AINES-AIES-Medicina 2017 ESCRITA

Fármacos anti-inflamatorios no
esteroidales (AINES) y fármacos anti-

inflamatorios esteroidales (AIES)

Farmacología,

Medicina 2017 Dr. Armando Rojas Rubio, UCM

Heterogeneidad química

Grupo Farmacológico

Salicílico

Pirazolonas

Una de las caracteristicas que tiene este grupo

Enólicos Pirazolidindionas
farmacologico es Diversidad quimica de los farmacos
que pertenecen a esta familia.

Oxicams los nombra por
Como grupo farmacologico hay AINES de naturaleza
acida y no acida encima

Indolacético

ACIDOS Pirrolacético

Acético

Fenilacético

Piranoindolacético

Propiónico

Antranílico

Nicotínico

NO ACIDOS Sulfoanilidas

Alcalonas

Para-aminofenoles

Farmacología,


Mediadores de la inflamación.

Este grupo de farmacos tiene centrado su modo de accion en uno de los mediadores solubles de la inflamación

que son los eucosanoides. Que son una familia de moleculas que derivan del catabolismo del AA.

– Mediadores

solubles

Aminas vasoactivas Sistema del complemento.

Sistema de las cininas.

Enzimas lisosomales
Sistema de coagulación

Eicosanoides importante

se centran aqui Sistema fibrinolitico.

Radicales libres

Citocinas.

• Neutrófilos

• Monocitos y macrófagos

– Componentes • Eosinófilos

celulares • Plaquetas y linfocitos

• Células endoteliales

Farmacología,


Eicosanoides: Protagonismo

en la Inflamación.

Eicosanoides:

Familia de moléculas

que derivan del ácido

araquidónico, con

estructuras de 20

átomos de carbonos,

y que tienen de 3-5

dobles enlaces.

generacion de inflamacion,calor,etc

Farmacología,


Principales acciones de los Eicosanoides

en la inflamación.

Regulación del tono vascular importante

Edema

Quimiotaxis mecanismo por el cual se reclutan mas celulas inflamatorias

Permeabilidad vascular causan desregulacion

Agregación plaquetaria

Dolor

Fiebre

Todos elementos importantes en la FP de la inflamación

Farmacología,


Síntesis de eicosanoides

La sintesis parte a partir de la transformacion, por medio de un

sistema enzimatico que es el Ara para formar acido araquidonico.

ORIGGEN

Toma una de las dos vias
distintas de catabolismo

PRECURSOR

Farmacología,


Vía de la cicloxigenasa

Intermediario de la prostaglandina G2 y finalmente los

pROSTACLIINA Y NO REGULADOR DE
derivados importantes del punto de vista de su actividad
biologica.

VASO
Recordemos que hay tromboxanos que derivan de la
formacion del primer derivado, pero tambien estan las

prostaciclinas, que recordemos que es uno de los mas
TXA2 AGONISTA PLAQUETARIO
importantes en el contexto de la regulacion del tono
POTENTE
vascular.
Y tambien la prostaglandina E2 que es un importante
mediador de acciones inflamatorias.
Farmacología,


Vía de la lipooxigenasa

Esta via genera mayoritariamente leucotrienos, pero tambien tiene una via
derivada de procesos de oxidación de derivados intermedios que son los
acidos hidroxiderivados, que en escencia generan compuestos que tambien
tienen algun tipo de actividad biologica pero que es relativamente

insignificante en comparacion con la potencia de los leucotrienos.
IMPORTANTE PARA DERIVADOS DE

LO QUE ESTA ABAJO?

HPETE:

ácidos hidroxiperoxieicosatetraenoicos
HETE:

ácidos hidroxieicosatetraenoicos
Farmacología,


Eucosaniodes tienen una diversidad tremenda de acciones biologicas, explicada por la diversidad de receptores
que hay para eucosanoides.
Subtipos de receptores y ligandos mas

activos.
Todos asociados a proteina G de

membrana
Farmacología,

Por muchos años se penso que la via de la COX estaba formada solamente por una enzima que era de naturaleza constitutiva y por tanto todos
los derivados era de pensar que esta enzima tenia un papel relevante. Se pensaba que era una enzima netamente homeostatica.
En la decada del 80 un grupo de cientificos norteamericanos reportan la existencia de una segunda enzima que era de naturaleza inducible (por
citocinas, TNF, etc) y prontamente se oriento hacia esa enzima esa isoforma la terapia.
Isoformas de COX. El concepto inicial.

COX ESTA FORMADA POR ISOFORMAS COX1 Y COX2

PERMANENTE NORMALMENTE APAGADA SE PRENDE POR

PARA EL FUNCIONAMIENTO DE ORG

Farmacología,


La realidad acerca de Cox-1 y Cox-2.

Tiene forma constitutiva tambien en

dependencia del tejido en el que se
En cualquier tejido es

encuentre.

constitutiva
AA

COX-1 COX-2

Inducible

Constitutiva Constitutiva
Al aparecer esta isoforma

constitutiva adquiere un papel DEPENDE DEL TEJIDO ESPECIFICO

importante en el contexto
fisiologico.

Hoy en dia se sabe que tiene

ambos papeles, patologico y Prostaglandinas

Prostaglandinas fisiologico

Patológico Fisiológico

Proteccion GI

Inflamación Función renal

Funcion Plaquetas Vascular
Dolor

Funcion Renal

Fiebre

pg PRODUCIDA POR ENDOTELIO ES PRODUCIDA POR COX2
SIN UNA INDUCCION DE MEDIADORES Esto explicara cuales seran las RAMS esperable spara farmacos

capaces de inhibir la enzima
Farmacología,


Características Diferenciales entre COX-1

y COX-2

COX-1 COX-2

Es constitutiva Es inducible (constitutiva en el algunos

Se encuentra en la

órganos; SNC).

mayoría de los

tejidos.(Plaquetas, Inducida por estímulos:

Estomago, Riñón.

inflamatorios (IL-1 y TNF-α)

Su expresión NO se

inhibe por
fisiológicos (fuerzas de cizalla del

glucocorticoides flujo sanguíneo- Endotelio vascular )

Macrófagos/monocitos. Sinoviocitos,

Muy representada en

Condrocitos, Fibroblastos, Células

endoteliales.

Expresión inhibida por glucocorticoides.

Fuerzas de cizalla son las responsables de mantener constante la

produccion de prostaciclinas por una COX 2 a nivel del endotelio
Farmacología,


AINES e inhibición de la síntesis de

prostaglandinas.

En 1971, Ferreira, Moncada y Vane reportan

que la aspirina y la indometacina eran capaces
de bloquear la síntesis de prostaglandinas

Nature 231:237-9, 1971 .

– Premio Nobel Medicina y Fisiología, 1982. (Sir John Vane).

Primera luz que se tenia del mecanismo de accion y ademas de las posibles RAMS asociadas.

Farmacología,


Capacidad que tiene de inhibir las ciclooxigenasa e impedir la transformacion del AA en eucosanoides inflamatoriamente activos.
AINES: Mecanismo de acción.

BLOQUEA COX

Farmacología,


ROL DE LAS PROSTAGLANDINAS

No solamente papel importante en contextod de inflamacion si no
tambien en contextos fisiológicos.

Citoprotector gástrico

S. Renal

Hemostasia

Fisiología Ovario–Útero
Dolor

Estimulo que gatillan los mecanismos de nocicepcion

Inflamación

Farmacología,


Es probablemente uno de los farmacos de mayor consumo a nivel mundial y no preescrito tambien.

AINES

La
categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de

fármacos con estructuras químicas diferentes, pero a pesar

de
esta diversidad estructural, comparten efectos

terapéuticos

y RAMs comunes

-A
nivel mundial : -70 millones de personas/día reciben prescripción

de AINES

-230 millones de personas/día toman AINES OTC
De venta

libre
-EEUU:

- Consumen 80 billones de tabletas de

aspirinas/año.

- 4 % de todas las prescripciones

Responsables

21-25 % de las reacciones de hipersensibilidad

a
fármacos

Farmacología,


EFECTOS FARMACOLOGICOS (explicados

mayoritariamente por la inhibición de la

síntesis de prostaglandinas)

– Antiinflamatorio

– Analgésico

– Antipirético

– Antiplaquetario

Farmacología,


Clasificación

de los AINES según su estructura
Hay dos elementos el metamizol y el paracetamol que si bien estan incluidos en esta familia de AINES, su actividad
química

antiinflamatoria es extraordinariamente baja. Por lo tanto su actividad esta centrada en la analgesia y la actividad antipiretica

Grupo Farmacológico Fármaco prototipo

Farmacos prototipo
Salicílico Ácido acetilsalicílico

Pirazolonas Metamizol

Enólicos Pirazolidindionas Fenilbutazona

Oxicams Piroxicam y meloxicam

Indolacético Indometacina

ACIDOS Pirrolacético Ketorolaco

Acético

Fenilacético Diclofenaco

Piranoindolacético Etodolaco

Propiónico Naproxeno

Antranílico Ácido mefenámico

Nicotínico Clonixina

NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida

Alcalonas Nabumetona

Paracetamol

Paraaminofenoles
Farmacología,


Indicaciones terapéuticas.

Desórdenes reumáticos

Tratamiento del dolor

Tratamiento de la inflamación no reumática

Fiebre

Dismenorrea

Enfermedad CV (AAS) Acido acetilsalisilico

Cáncer colorectal Tratamiento concomitante en quimioterapia.

Enfermedad de Alzheimer ( transcripción

de BACE1 (beta-secretasa).

Algunos AINES que son capaces disminuir los niveles de beta-secretasa, que es una de las
formas enzimaticas capaces de procesar el precursor de peptido amieloide, para formar el

amieloide toxico.

Farmacología,


Hay diferentes tipos de inhibicion por parte del farmaco hacia las isoformas de la COX hay unos que son irreversibles otros

competitivos y unos no competitivos.
AINES. Efecto antiinflamatorio

Principal punto en terminos de su capacidad antiinflamatoria

Inhibición de las Ciclooxigenasas. Cada

principio activo tiene su mecanismo de acción de

las enzimas (Inhibición irreversible, competitiva, no

competitiva)

El efecto antiinflamatorio se basa en:

– la inhibición periférica de la síntesis de PG

(PGE2). PGE2 Mediador inflamatorio muy transversal. PRINCIPAL

– Disminución de la la activación, quimiotaxis y

migración y liberación de enzimas lisosomales

de los neutrófilos. Inhibiendo expresión de

moléculas a adhesión FACTOR TRANSCRIPCIONAL DE GENES PROINFLAMATORIOS

– Inhibición activación NFkB.

Los AINES tambien tienen otras activdades que suman esfuerzo en su capacidad antiinflamatoria,
quimiotaxis, etc.

Farmacología,


AINES. Efecto analgésico.

El efecto analgésico se basa en el bloqueo de

la producción periférica y central de PGs.

Periférico:

– Impide la sensibilización de las

terminaciones nociceptivas.

Estabilizacion de la señalizacion del dolor es un proceso altamente dependiente de la producción de
prostaglandinas y precisamente esa sintesis es un elemento escencial en terminos de sensibilizar las

fibras para transmitir el estimulo doloroso.

Farmacología,


AINES. Efecto analgésico.

Central:

– Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal

y cerebral.

– Modificación de la transmisión de señales

dolorosas que vienen desde la periferia hacia el

SNC.

– Disminución en la transmisión de la señal

dolorosa desde la periferia hacia el SNC, por

activación vías 5HT en el asta posterior de la

médula. 5 hidroxitriptamina
(serotonina)

– Disminución de los receptores NMDA.

Farmacología,


Antipirético

Inflamación

IL-1, IL-6, TNF- CENTRAL
Regula los niveles de AMPc que mantiene

relativamente estable el punto de control de

temperatura del hipotalamo

Activación de COX-2 (PGE2) en células endoteliales

centro de control de la temperatura del hipotálamo

AINES

Activación por PGE2 de neuronas en la región

preóptica del hipotálamo

SE BLOQUEA LA PRODUCCION DE PGE2 Y POR LO TANTO SE

FIEBRE REGULA LA TEMPREATURA
Farmacología,


Efecto antiagregante plaquetario.

Los AINES son capaces de

inhibir de forma relevante la

isoforma COX 1 a nivel
plaquetario

Plaqueta

COX-1
X AINES

Tromboxano A2

Agonista de la
activación y agregacion

plaquetaria

Agregación plaquetaria

Farmacología,

Como la sintesis proteica de la plaqueta esta limitada (a pesar de que si sintetisan proteinas), y determinada por el pool endogeno de mRNA que
quedan en el citoplasma de este pedazo de citoplasma, al inhibir la COX 1 de forma irreversible , esta molecula no funciona mas.

AAS como antiagregante plaquetario

Es uno de los farmacos mas potentes en terminos
de su actividad como antiagregante plaquetario

Mediado por

Acetilación irreversible de un residuo de serina

en el sitio activo de la COX-1.

COX1 CON AAS INTERACTUAN--> NO FUNCIONARA MAS
Farmacología,


AINEs. Principales RAMs

Efectos Gastrointestinales

Si vemos esta diapositiva y nos vamos a

Efectos Renales donde estaba cual era el accionar en
terminos fisiológicos , de las

Efectos Cardiovasculares
prostaglandinas, evidentemente estaran

agrupados en esta categoria.

Efectos Hematológicos

Efectos Ginecológicos

Farmacología,


Tema bien emergente y con un numero notable de ensayos clinicos realizados y en curso

donde se abala la eficacia terapeutica del uso de AINES en algunos cancer, particularmente

colorectal o de pulmon tambien.
AINES y neoplasia.

Existe numerosas evidencias experimentales

clínicas entre la disminución de riesgo de

cáncer colorectal y consumo de AINES (misma

relación pero menor evidencia en cáncer de

pulmón) Empezaron a salir reportes que explicaban estos hallazgos clinicos y es el descubrimiento de un Gen
activado por AINES y que lo que hace es activar la muerte por apoptosis en celulas tumorales. Es un
mecanismo diferencial es un sistema enzimatico que esta solo en celulas tumorales y no las normales.

– NAG-1 (Nsaids-Activated Gene)

Actividad pro apoptótica en células

GEN

tumorales AINES DESPIERTA AL GEN PARA QUE SE GENERE
APOPTOSIS EN CELULA TUMORAL

Cancer Lett. 2014 May 1;346(2):217-24

Annu Rev Med. 2013;64:131-44

Farmacología,


Lesiones GI producidas por AINES

ESTOMAGO

•La mayoría de los AINE son ácidos débiles que, a pH bajo, son

solubles en lípidos y atraviesan las membranas plasmáticas de

las células de la superficie gastrointestinal. capaces de inhibir las COX
Cuando llegan a este contexto son

Es mas neutro o ligeramente
CUANDO YA ENTRARON particularmente dentro de la mucosa GI.

básico.

•A pH intracelular, los AINES se ionizan, pierden liposolubilidad

y son atrapados dentro de las células , daño a través de:

Hay otros procesos que tienen que ver con el efecto deletereo que tienen estos farmacos

sobre la mucosa GI que no tienen que ver con la inhibición de la sintesis de prostaglandina. SINTESIS DE ENERGIA

•Desacoplamiento de fosforilación oxidativa mitocondrial

•Pérdida de la integridad funcional del citosqueleto PERDIDA DE UNION

INTERCELULAR

•Aumento de la permeabilidad de la mucosa

•Pérdida de Na+ y K+ intracelular

Esto hace que empieze a retrodifundir desde la luz hacia
el interior de la ceula hidrogeniones y se acidifica el ph

intracelular

•Retrodifusión de H+ desde la luz gástrica

Todos estos proceso llevan al deterioro del tejido asociado a la mucosa gastrica
Farmacología,


Lesiones producidas por AINES

Inhibición de la ciclooxigenasas: La inhibición de la

síntesis de prostaglandinas deteriora mecanismos

citoprotectores gástricos:

– Secreción de moco

– Secreción de bicarbonato

– Favorece el desvío hacia la producción de

leucotrienos (lipooxigenasa) PORQUE SE INHIBE LA COX (REVISAR COSAS DE ANTES)

40 % de los pacientes bajo tratamiento de AINES

pueden tener lesiones erosiones, a veces

múltiples (sintomáticas o no).

Farmacología,


Comparación de la toxicidad

gastrointestinal de los diferentes AINEs.

Riesgo de complicaciones gastrointestinales serias

Fármaco

Riesgo relativo (IC 95%)

Ibuprofeno Uno de los AINES mejor tolerados en cuanto a
1,0
los sintomas GI

Fenoprofeno 1,6 (1,0 - 2,5)

Aspirina 1,6 (1,3 - 2,0)

Diclofenac 1,8 (1,4 - 2,3)

Sulindac 2,1 (1,6 - 2,7)

Diflunisal 2,2 (1,2 - 4,1)

Naproxeno 2,2 (1,7 - 2,9)

Indometacina 2,4 (1,9 - 3,1)

Tolmetina 3,0 (1,8 - 4,9)

Piroxicam 3,8 (2,7 - 5,2)

Ketoprofeno 4,2 (2,7 - 6,4)

Azapropazona 9,2 (4.0 - 21,0)
Farmacología,


Prevención úlceras inducidas por

AINEs

Debido a pacientes que necesitan uso cronico de AINES se han dilucidado aproximaciones
terapeuticas para poder prevenir las ulceras inducidas por los AINES

Misoprostol

Antihistamínicos H2

Omeprazol

Evitar uso indiscriminado

Usar los menos tóxicos: paracetamol-ibuprofeno

Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo

Pacientes de tercera edad, habito alcoholico, tabaquismo,etc.

Farmacología,


Prevención úlceras inducidas por AINEs:

Misoprostol: análogo sintético de PGE1

Buena eficacia MISOPROSTOL CAUSA

efecto protector demostrado. Diarrea (hasta

un 40% pacientes), puede conllevar al

abandono del tto.
MISOPROSTOL

Contraindicado en embarazo: puede

producir aborto.

Caracter abortibo que tiene la PGE1 y el impacto que tiene en la leiomusculatura del utero.

Farmacología,


Prevención úlceras inducidas por AINEs:

Antihistamínicos H2

– Eficacia: ranitidina (150mg/12h): reduce

incidencia de úlcera duodenal, pero no

gástrica. Más de la mitad de las úlceras

inducidas por AINEs son gástricas

Omeprazol Todos los inhibidores de bomba de protones son mucho mas efectivos en terminos
de prevención.
– 20 mg/día más efectivo que misoprostol y

ranitidina para la profilaxis.

Farmacología,


Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras

gastroduodenales asociados al uso de AINES:

Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo).

Edad >60 años (3,5 veces más riesgo y los >75años: 9

veces más riesgo de complicación ulcerosa)

Historia previa de úlceras. Ya se gastricas o duodenales

Uso concomitante de corticoesteroides CORTICOIDES EFECTO MAS ARRIBA

Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de más de un

AINES. Sobre todo en enfermedades osteoarticulares cronicas

Infección concomitante con Helicobacter pylori .

Habito de fumar

Consumo de alcohol.

Farmacología,


RAMS
Papel de las prostaglandinas

en el riñón. En el riñon estan presentes ambos COX 1 y COX 2
Acido Araquidónico

CATALIZADO POR

COX-1, COX-2

PGE2 PGI2

Estimula la liberación de renina

secreción de aldosterona

Disminuye la

+ K+ excreción
reabsorción de Na

Vasodilatación
RENAL

- GFR Tasa de filtración
glomerular

- Perfusión renal

Farmacología,


Efectos de AINES en la
fisiología renal

Es de esperar que si inhibimos con AINES RAMs
asociadas a este sistema.
AA. AINES

COX-1

COX-2

PGE2 PGI2

Insuficiencia

Retención de sodio Hiperkalemia

renal aguda
• Edema

• TA. TENSION ARTERIAL
Disfuncionalidad renal inducida por AINES

Farmacología,


Efectos de los AINES sobre la TA.

Tension arterial

En un individuo sano que toma AINES por un periodo de mas alla de 5
a 10 dias. Si hablamos de un individuo hipertenso tendra un impacto

notable esta elevacion de la presion arterial.

AINES elevan la TA en promedio 5.0 mm Hg

(diastólica y sistólica).

Farmacología,


La alerta fue reforzda en el año 2015, donde la FDA fortaleze la alarma sobre que los AINES de tipo no aspirina pueden causar infartos y
accidentes vasculares. Por lo tanto son 2 RAMs importantes en el termino de uso de AINES.
Farmacología,


Efectos cardiovasculares:

Tromboxano A2 vs. Prostaciclina

ACIDO ARAQUIDONICO

COX -1 COX -2

Plaqueta Endotelio

TXA2 PGI2
Inhibicion de tromboxano A2
Acciones detrimentales en terminos de
tiene un efecto notable en
controlar en tono vasomotor y
inhibir los procesos de disminuir la capacidad intrinseca del
vasoconstricción y la
endotelio de funcionar como
agregacion plaquetaria
antiagregante

Vasoconstricción Vasodilatación

Agregación plaquetaria Anti agregante
Farmacología,

Estas alertas se vieron reforzadas cuando empezaron a formarse farmacos con esa vision inicial de que la COX 2 solo participaba en la inflamación
sin saberse el papel que tenia en la fisiologia. Por esto se desarrollaron una serie de inhibidores COX-2 que son los famosos COX zips.

Inhibidores de COX-2 y riesgo de

eventos cardiovasculares

INHIBICION SELECTIVA DE

Aspirina (bajas dosis) COX-2 inhibidores

COX-1 Prostaciclina Tromboxano COX-2

Tromboxano Prostaciclina

COX 2

aumentan los

eventos CV

Desbalance producido entre los
derivados de los COX 1 y COX2

???????????

Disminución Incremento ??????????
?????
eventos CV
?|

eventos CV

Farmacología,

Aspirina es probablemente uno de los pocos AINES, y por el mecanismo de accion particular que posee ademas del blanco particular, que tiene
avalado este elemento de protección cardiovascular.
Inhibición del efecto protector

cardiovascular de la aspirina por otros

La aspirina es capaz de acetilar un residuo importante en el sitio activo de la enzima donde se deposita el AA para
AINES
ser catabolizado. Por esto es importante destacar que hay otros AINES que tambien son capaces de ocupar el

espacio de COX1 y que por lo tanto desplazan la capacidad del AAS de interaccionar y por lo tanto generar la

inhibicion irreversible de la COX 1 plaquetaria
ASPIRINA BAJA

DOSIS ES PARA
CARDIOPROTEC
TOR
ANTITROMBO

SE
CUANDO

PONEN IBUPRO
SE GENERA
UNA
RELACION

IRREVERSIBLE
EN EL SITIO

DE ACCION

DE ASPIRINA
Farmacología,

????????????????????

1/3 DE LA ACCION PROTECTORA DE ASPIRINA SE PIERDE CUANDO SE DA CN IBUPROFENO

Normalmente una dosis única de AAS

impacta la capacidad agregante por hasta

72 horas. DISMUNYTE LA CAPACIDAD AGREGANTE ????

La capacidad antiagregante de la aspirina se

restringe a 4-6 horas cuando se administra

conjuntamente con Ibuprofeno, dejando

una ventana de no protección contra la

agregación por 18-20 horas.

AAS

Acetila NOS III en plaqueta y aumenta su

actividad enzimática (2009)

Aspirina es capaz de aumentar la actividad enzimatica de la oxido
nitrico sintasa 3. La misma oxido nitrico sintasa que esta en el

endotelio, esa misma esta en la plaqueta y la acetilacion de la enzima
Farmacología,

Medicina 2017 a nivel plaquetario aumenta su actividad. Aumenta el oxido nitrico Dr. Armando Rojas Rubio, UCM
que es un antiagregante plaquetario muy notable

American heart association

Pautas AHA

AINES NO SELECTIVOS PARA COX 2

Aqui estan los COX

zips

http://www.medscape.com/viewarticle/582385_3

MATERIAL COMPLEMENTARIO
Farmacología,


Inhibidores de COX-2 retirados por

la FDA

Nombre genérico Nombre comercial

Rofecoxib Vioxx Retirado 2004

Valdecoxib Bextra Retirado 2005

Bajo escrutinio

Celecoxib (Celebrex)

VIGILANCIA BAJO EL OJO
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm124655.htm

Farmacología,


Farmacología,


Interacciones con otros fármacos

Aumenta la actividad de:

• anticoagulantes Efecto antiplaquetario

• hipoglucemiantes Por lo tanto la molecula biologicamente activa
queda libre

(AINEs ácidos desplazan hipoglucemiantes de la albúmina).

Disminuyen la actividad de:

• diuréticos Efecto a nivel renal
• antihipertensivos

• beta bloqueadores

Farmacología,


Aspirina y S. de Reye

Sintomatología parecida a la sepsis

Esta enfermedad grave parecida a una sepsis, aparece en

niños tratados con salicilatos en niños durante el transcurso

de una virosis.

En la actualidad, la hipótesis mas sólida sobre la

fisiopatología del S Reye, es que el AAS potencian las vías

de señales de inducción de la iNOS por interferón-γ

Oxido nitrico Que esta elevado por la virosis
sintasa inducible

Produccion excesiva de oxido nitrico es clave en la fisiopatologia
de la sepsis y el shock septico

Farmacología,


Pueden desencadenar crisis asmaticas

Precauciones en pacientes asmáticos

CUALQUIER AINES

Asma, evitar AAS y otros

AINEs riesgo de reactividad cruzada.

Pacientes que necesitan analgésico usar terapias

analgésicas no farmacológicas u opiáceos.

– Paracetamol no es seguro (casos de broncoespasmo)

Si necesita anti-inflamatorio: usar glucocorticoides

Si precisa antiagregante : clopidogrel o ticlopidina.

Farmacología,


Tema de tremenda discusion en la formulacion de AINES topicos.
AINES TOPICOS.

Los AINEs tópicos son fármacos OTC para diversas

condiciones articulares y músculo-esqueléticas.

Algunos AINES tópicos han demostrado que pueden ser

más efectivos que placebo, la calidad de esta evidencia

ha sido por años pobre.

Las evidencias son insuficentes para realizar un ranking

de eficacia de los diferentes preparados.

Los últimos estudios (2014) indican eficacia terapéutica

(diclofenaco en OA) OSTEOARTRITISEl unico DE RODILLA
que tiene evidencias cientificas serias sobre esto.

Pain Med. 2013 Dec;14 Suppl 1:S35-9

BMC Musculoskelet Disord. 2014 Jan 21;15:27.
Farmacología,


AINES mas utilizados/Paracetamol

El paracetamol es una buena droga analgésica y

antipirética pero carece de eficacia clínica como COX1

antiinflamatorio. Es un inhibidor muy débil de la COX PORQUE

en presencia de altas concentraciones de peróxidos en

sitios de inflamación.

CAPACIDAD DE PARACETAMOL DEPENDE DE

Produccion de ROS es un elemento basal en el desarrollo de un
LA CONCENTRACION DE PEROXIDOS EN
SITIO DE ACCION
proceso inflamatorio y en este contexto inflamatorio esas

concentraciones de ROS impiden al paracetamol accionar sobre
PIERDE LA CAPACIDAD DE INHIBIR COX

la COX.

Farmacología,


Paracetamol
Tiene alta biodisponibilidad por vía oral. Alcanza la Cmax
en aproximadamente 30 a 60 minutos.
Su distribución es uniforme en prácticamente todos los
líquidos corporales.
Su unión a proteínas plasmáticas es variable y sólo un 20
a 50%. Su t½ es de 2 horas
Mas del 90 % del fármaco, se encuentra en orina en las
primeras 24 hs; luego de haber sufrido conjugación
hepática con ácido glucurónico 60%.
Farmacología, Medicina 2017 Dr. Armando Rojas Rubio, UCM
Intoxicación aguda con Paracetamol

CYP2E1 y CYP3A4 transforman al paracetamol en N-

acetil-p-benzoquinonemina (NAPQI), un metabolito

intermedio altamente reactivo y electrofílico.

Aminoacido escencial en terminos de

SE UNE RAPIDO A GLUTATION HEPATICO
HIGADO QUEDA SIN GLUTATION Y DISMINUYTE SU DEFENSA DE ANTIOXIDANTES
detoxificacion de ROS

NAPQI es conjugado rápidamente con glutatión, como via

de detoxificación (Perpetuación de estrés oxidativo)
Las mismas vias de la COX y lipoxigenasa durante la formacionde eicosanoides

activos forman tambien derivados como los hidroxiderivados que durante su

sintesis se producen ROS, particularmente superoxido.

Uso concomitante de otras drogas que consuman glutatión

(por ejemplo, doxorrubicina). ¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡????????????????
?????????????????????????????????
Alcoholismo (se han reportado casos de muerte con

solamente 4 g de paracetamol).

Farmacología,


Salicilatos

Analgesia: Dolores leves a moderados. Su consumo a largo

plazo no produce tolerancia, adicción ni la toxicidad que

caracteriza a los opiáceos.

Antipiresis: Se consigue de forma rápida.

Antiagregación plaquetaria: A pesar de que todos los AINEs

ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente el AAS

tiene real aplicación terapéutica en la profilaxis de los

accidentes tromboembólicos (inhibición irreversible)

Farmacología,


Asma inducida por AAS

Reacción cruzada para otros AINES !!!

Farmacología,


Prostaglandina E 2 tiene un papel de autoregulacion sobre la 5 lipooxigenasa, para que precisamente si esta
funcionando una via no se vaya por la otra. Por lo tanto si disminuye por la inhibicion disminuye tambien la PGE2 y
si disminuye esta el AA se ira por la otra via. Detrimento del regulador negativo natural de la via de la lipooxigenasa.
Hay individuos que tienen

una isoforma leucotrieno
C4 sintasa que tienen una

actividad especifica muy

alta y que es capaz de

(-) LTC4 sintasa formar mas leucotrieno por
unidad de sustrato.

Bronco- *

LTC4 espasmo LTC4

Se ha descubierto un polimorfismo en la LTC4 sintasa con alta

actividad específica. Estos sujetos son los mas susceptibles de

desarrollar asma inducida por AAS.

Farmacología,


Indometacina

Se comporta como un inhibidor irreversible no selectivo de la

COX y disminuye la quimiotaxis de PMN.Actividad adicional independiente de la accion
sobre la COX

Su uso se encuentra limitado por su alta incidencia de efectos

adversos.

Uno de los usos más aceptados y vigentes es en neonatología

para controlar persistencia del ductus arterioso.

Proceso altamente dependiente de las

prostaglandinas

Como antiinflamatorio para el tratamiento del ataque agudo de

gota ocupa los primeros lugares.

Farmacología,


Indometacina-Farmacocinética

Se absorbe en forma rápida y casi completa por la vía

oral y alcanza Cmáx en 2 hs cuando se ingiere en

ayunas. La unión a proteínas plasmáticas es de 90%.

Las concentraciones en líquido sinovial son similares a

las plasmáticas a las 5 horas de su administración.

Util para patologias articulares

La concentración que alcanza en LCR es muy baja.

Practicamente no atraviesa la BHE

Farmacología,


Indometacina-RAMs

De un 40 a un 80% de los pacientes sufren de RAMs.

Un 20% debe abandonar su empleo. trastornos

gastrointestinales (náuseas, dolor abdominal, úlceras que

pueden evolucionar a la perforación).

Reacciones adversas hematológicas se encuentran:

neutropenia, trombocitopenia y en raros casos anemia

aplásica.

Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran

las erupciones, el prurito, la urticaria y crisis de asma. Los

pacientes con asma sensible a la aspirina pueden tener

reacciones cruzadas con indometacina.

Farmacología,


Diclofenaco

Es un inhibidor no selectivo de la COX, de

muy alta eficacia clínica que comparte la

mayoría de las acciones farmacológicas y

efectos adversos del resto de los AINEs.

Farmacología,


Diclofenaco. Farmacocinética

Se absorbe rápidamente (aunque los alimentos pueden

retardar el proceso) luego de su administración por vía

oral. Debe de espaciarse al menos 30 minutos la ingesta dl farmaco de la de

alimentos.

Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado

efecto de primer paso.

Su unión a las proteínas es del 99 % y su t½ plasmática es

una de las más cortas: 1,5 hs.

Acción terapéutica prolongada en lesiones articulares : Se

acumula en el líquido sinovial.

Farmacología,


Diclofenaco. RAMs

Además de compartir los efectos adversos

comunes al resto de los AINEs a nivel

gastrointestinal, se ha observado en el 10 a 20 %

de los pacientes tratados un aumento reversible de

las transaminasas.

Grado beningo de toxicidad

Farmacología,


Ketorolaco

Es un derivado del ácido acético con una

importante actividad antipirética y

analgésica; esta última de mayor nivel que

la antiinflamatoria.

Usado mayoritariamente por su actividad analgesica.
Farmacología,


Ketorolaco-Farmacocinética

Su biodisponibilidad oral del 80 %.

El 90 % de la droga se elimina por orina, la mayor

parte sin modificarse (60 %) y el resto en forma de

metabolitos conjugados con ac. glucurónico.

La t½ de 5 hs.

Farmacología,


Ketorolaco-Efectos adversos

Se han notificado efectos adversos

gastrointestinales graves que han ocasionado la

muerte en algunos pacientes por lo que no se

recomienda para el manejo crónico del dolor e

inflamación.

Su uso continuo se limita a un período total de

5 a 7 días.

Farmacología,


Ketorolaco-Indicaciones

Hasta el presente se ha utilizado como analgésico en

los postoperatorios y en patologías con dolor agudo

(por ejemplo cólico nefrítico).

Farmacología,


Derivados del ácido propiónico

Los derivados del ácido arilpropiónico forman un grupo de

antiinflamatorios no esteroideos que a diferencia de la aspirina

e indometacina y otros AINEs ácidos tienen una mejor

tolerancia gastrointestinal. Todos son inhibidores no selectivos

de la COX.

Todos son eficaces antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos.

Naproxeno, Ibuprofeno, Fenofrofeno, Ketoprofeno y

Flurbiprofeno.

Farmacología,


Ibuprofeno

El ibuprofeno es un compuesto quiral

constituido por S(+) ibuprofeno y R(-)

ibuprofeno.

El S(+) ibuprofeno es el enantiómero

responsable de la inhibición de la COX.

el R(-) ibuprofeno: acción inductora de

neutropenia y se biotransforma a S(+)

ibuprofeno a nivel hepático.

El tiempo que permanece como el enantiomero negativo en el plasma es relativamente bajo
Farmacología,


Ibuprofeno-Farmacocinética

Luego de su administración por vía oral alcanza

Cmax plasmática en 2 hs.

La unión a proteínas es del 99 %. Tiene

metabolismo hepático.

Eliminación vía renal.

Farmacología,


Ibuprofeno. RAMs

El ibuprofeno se encuentra en terapéutica desde hace

más de 20 años y es considerado uno de los AINEs más

seguros.

Sus efectos adversos más frecuentes trato GI: distensión

abdominal, dolor epigástrico, vómitos y pirosis.

No se recomienda su uso durante embarazo y lactancia.

Farmacología,


Ibuprofeno-Aplicaciones terapéuticas

El ibuprofeno se ha estudiado extensamente en un

elevado numero de patologías que cursan con

inflamación, dolor y/o fiebre.

Se tienen esquemas posológicos muy bien diferenciados

por edad y cuadro clínico.

Alta gama de formulaciones ya sea para uso pediatrico uso adulto, etc. Hay formulaciones desde los 200mg
hasta los 400 mg.
Farmacología,


Dipirona

La dipirona es un efectivo analgésico no opiáceo con

efectos antipiréticos pronunciados y escasa actividad

antinflamatoria.

Actúa tanto a nivel central como periférico.

La absorción no es influenciada por los alimentos.

Alcanza su concentración plasmática máxima entre 1 y 2 hs

después de administrada.

Tiene una t½ de eliminación variable (de 3 a 7 hs) según la

edad, función hepática y condición de acetilador lento o

rápido del paciente.

Farmacología,


Dipirona. RAMs
Desde el punto de vista que la mayoria de las causas de fiebres son infecciosas no seria muy

recomendable usar este farmaco debido a sus RAMs.

Presenta reacciones adversas importantes:

– agranulocitosis Muy malo si es que estamos cursando con una infeccion considerando que la linea
granulocitica es la primera linea de defensa contra una infeccion.

– Posibilidad de interferir con la activación de linfocitos T.

Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una

incidencia de efectos gastrointestinales similares a placebo y

a paracetamol.

En los estados unidos se retiro del mercado

The Lancet, Volume 361, Issue 9361, Pages 968 - 969, 15 March 2003

Farmacología,


Piroxicam

Se lo ha utilizado en el tratamiento a largo plazo en la

patología osteoarticular crónica.

Frente a indometacina tiene como ventaja su t½ de

eliminación particularmente larga, lo que permite la

administración de 1 toma diaria.

Además de la síntesis de PG, bloquea la proteoglucanasa y

colagenasa (degradación de cartílago)

Bloquea dos enzimas claves en la degradacion del cartilago en las enfermedades
osteoarticulares, lo que le da un plus ademas de su actividad antiinflamatoria.

Farmacología,


Piroxicam. RAMs

Sus principales efectos adversos son los

gastrointestinales (que ocasionan el abandono del

tratamiento en el 5 % de los pacientes).

Farmacología,


Derivados del ácido antranílico

También conocidos por fenamatos. Se les atribuye menor

eficacia como antiinflamatorios y analgésicos.

Rams superiores a los derivados del acido propiónico.

Son farmacos de mas bajo perfil en comparacion con la
otra familia

incluye los ácidos mefenámico, meclofenámico y niflúmico,

el talniflumato.

Las t½ son del orden de las 3 horas.

Farmacología,


Nimesulida Indicación particularmente importante en el caso de la artritis reumatoide

Mecanismo de acción: inhibición preferencial (no selectivo)

de COX-2.

También bloquea funciones de PMN tanto in vitro in
como

vivo producción de ROS.

También bloquean la actividad de la metaloproteínasas de

los condriocitos articulares.

Artritis reumatoide.

Farmacología,


Nimesulida-Farmacocinética

La nimesulida, administrada por vía oral se absorbe rápida

alcanzando la Cmax entre 3 y 4 hs.

La unión a proteínas plasmáticas es mayor del 95 % y su t½

de 4 horas.

Farmacología,


Nimesulida-RAMs

La incidencia de efectos adversos es del orden del

5 %. Recientemente se han descrito casos de

toxicidad hepática grave, algunos fatales.

– Suspendida en Israel 1999

– Suspendida en España y Finlandia -2002.

– Suspendida en Irlanda 2007.

– Suspendida en Argentina 2009.

– México 2012. Nunca logro la aprobacion de la FDA.
En chile todavia hay.

Farmacología,


Fármacos antinflamatorios

esteroidales.

Farmacología,


Corteza adrenal y adrenocorticoides

Proceso importante en terminos de la sintesis de los adrenocorticoides y dentro de estos se encuentran

los mineralocorticoides, los glucocorticoides y las hormonas sexuales.

Farmacología,


Vía de síntesis

MINEROCORTICOIDES

VIA COMUN

Farmacología,


Tipos de adrenocorticosteroides.

Mineralocorticoides:

– Zona glomerular de la medula suprarrenal.

Aldosterona, desoxiorticosterona.

– Responsables de la regulación del metabolismo

hidrosalino

Glucocorticoides:

– Zona fasciculada.

Cortisol-Cortisona

– Controlan el metabolismo de carbohidratos grasas

y proteínas

Farmacología,


Principales mineralocorticoides naturales.

HOH2C
CH2OH

O CH O DIFIEREN EN ESTE GRUPO

O

HO

O O

Aldosterona 11-desoxicorticosterona

Farmacología,


Principales glucocorticoides naturales.

OH OH

O O

HO

HO OH

O
O

Corticosterona

Cortisol (hidrocortisona) OH

Funcionan como reguladores naturales de los procesos inflamatorios

O

O OH

Cortisona
O

Farmacología,


Se depleta durante la noche y aumenta durante el dia
Ritmo circadiano de cortisol

CORTISOL PRIMERO EN SER
DESCRITO

Farmacología,


Control de la secreción de cortisol:

Potente regulación negativa.

CORTISOL CORESPONDE A UN A PARTE IMPORTANTE

EN EL FEEDBACK NEGATIVO

En Eje hipotalamo pituitaria y

glandula adrenal el cortisol es capaz
de bloquear este loop y tener un

impacto importante en terminos de

inflamacion funcionando como
supresor de varios procesos del

sistema inmune.

PAPEL IMPORTANTE EN FNCION INMUNO

SUPRESORA

Farmacología,


BLOQUEAN SISTEMA INMUNE

Farmacología,


Descubrimiento trascendental.

Inicialmente denotado compuesto

En 1948 (Clínica Mayo), se aplicó exitosamente un compuesto

purificado de glándulas adrenales bovinas (compuesto E,

posteriormente identificado como cortisona) en un paciente con

artritis reumatoide. Una mujer joven de unos 32 años que llevaba meses en cama sin ningun
tipo de movilidad y a la semana la señora estaba caminando sin ayuda.

(En 10 años procesaron 100 toneladas de glándulas adrenales

bovinas). Proc Staff Meet Mayo Clin. 1949 Apr 13;24(8):181-97.

Fue tal el impacto en la clinica y en la medicina que en solo 1 año se les

otorgo el nobel

En 1950, se otorga el premio Nobel de Medicina y Fisiología,

Edward Calvin Kendall, Tadeus Reichstein y Philip Showalter

Hench (Estados Unidos, Polonia, Estados Unidos) por el

descubrimiento de los corticosteroides y sus efectos biológicos.

Farmacología,


Uso terapéutico de los glucocorticoides.

Dos grandes vertientes.

EN ENFERMEDADES HORMONALES COMO

TERAPÉUTICA SUSTITUTIVA. DEFICIT RENAL,

IMPORTANTE DE LA GANLDULA SUPRA

– Insuficiencia adrenal, primaria o secundaria, hiperplasia

adrenal congénita (secundaria a déficit enzimáticos)

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO EN

ENFERMEDADES NO HORMONALES, en razón

de su efecto antiinflamatorio, inmunosupresor y

antialérgico

– artritis reumatoide, lupus eritematoso, enfermedades

alérgicas (asma bronquial), eczemas, leucemia linfoide,

colitis ulcerosa.

Farmacología,


Características farmacocinéticas

Molecula natural es el cortisol y todos los derivados

semisinteticos del cortisol tienen un perfil
farmacocinetico muy similar

Cortisol (parámetros muy similares para derivados

sintéticos).

CORTISOL PLASMATICO ES TRANSPORTADO POR

90 % unido a proteínas. Mayor afinidad sobre transcortina

(globulina ligante de cortisol: CBG).

Opciones de transporte cuando existeFUNCIONAN saturación de CBG:

albúmina o alfa1 glicoproteína ácida. GLUCOCORTICOIDES
COMO TRANSPORTADORES DE

Farmacología,


Es una de las familias de farmaco que mayor vias de administracion tiene. Existen

formulaciones para ser administrado por via sistemica, por via topica y en puﬀ o aerosol.

Glucocorticoides . Vías de administración.

Farmacología,


Parámetros Pk

CUANDO SE MODIFICA EL CORTISOL, LOS NUEVOS FARMACOS TIENE MEJOR BIODISPONIBILIDAD

Y TIENEN MEJORES PARAMETROS EN GENERAL

A ido aumentando

en cuanto al
derivado natural

NATURAL
Farmacología,


Metabolismo

Metabolismo hepático mayoritariamente.

Formación de esteres y derivados

glucorónicos
Derivados hidroxilados son excretados

en la orina.

Farmacología,


FORMULAS TRATAN DE DISMINUIR LA

BIODISPONIBILIDAD QUE SE ESCAPA A SISTEMA,

PARA DISMINUIR LOS EFECTOS ADVERSOS ???
Preparaciones inhaladas

Hay que considerar porcentajes de
farmacos que quedan en distintos lugares

Porcentaje del fármaco que alcanza las vías aéreas : Depósito

orofaríngeo (fracción oral), y otra parte alcanza el aparato

respiratorio (fracción pulmonar).
El objetivo de las camaras espaciadoras es
disminuir la fraccion oral.

Tipo de dispositivo inhalatorio empleado (cámaras espaciadoras

de gran volumen, dispensadores de polvo seco y nebulizadores)

condicionan la proporción relativa de cada una de estas

fracciones. CAMARAS ES PARA DISMINUIR LA CANTIDAD QUE QUEDA EN OROFARINGE
Biodisponibilidad sistémica del preparado

– Fracción oral, absorbida a través del sistema porta, (metabolismo de

"primer paso").

– La fracción pulmonar si se absorbe, se distribuye a través de la

circulación sistémica. Actualidad deposito en pulmón-acción local.

la biodisponibilidad sistémica = fracción oral que logra escapar

del metabolismo "primer paso" + fracción pulmonar distribuida
Esto es importante porque los corticoides, considerando que son analogos

por la circulación sistémica. sinteticos de una molecula natural, pueden tener efectos extraordinariamente

importantes si aumentan los niveles de concentración o aumenta la
Farmacología,

Medicina 2017 persistencia en el tiempo, en terminos
Dr. Armando Rojas Rubio, UCM

De su capacidad de inhibir esta respuesta regulada por el eje.

Estudios estructura-actividad
Descubrimiento de determinados lugares en la molecula que desde el punto de vista de la farmacologia se denominan

farmacoforos, que es el punto o la region de la molecula que es responsable de alguna forma de la actividad biologica de la
molecula. Se hace por estudios de modulacion computacional

– Modificaciones para las acciones anti-inflamatorias.

?????

Cortisol

CH2OH
Si nosotros modificamos los
carbonos 1,9,6 aumentamos las

propiedades antiinflamatorias

CO

Propiedades Anti-

HO

inflamatorias Modificar este carbono para no

16 provocar trastornos del equilibrio
hidrosalino.

1 9

Propiedades

6

O Mineralocorticoides

CH3
Farmacología,


MINEROCORTICOIDES

GRACIAS A ESTUDIOS ANTERIORES
Farmacología,


Muy importante de conocer que son las conocidas dosis antiinflamatorias equivalentes. Todas estas dosis tienen el mismo efecto.

????

ESTAS MEDIDAS SON EQUIVALENTES ENTRE
ELLAS

Farmacología,


Acciones anti-inflamatorias

Metabolismo acido araquidónico CUALES '???

PRECURSOR DE MOLECULAS DE INFLAMACION}

Citocinas

Quimiocinas

Complemento Si sumamos todo esto evidentemente es el
contexto ideal en terminos de accion

NO sintasa inducible
antiinflamatoria.

Moléculas de adhesión

poblaciones de linfocitos activados ( apoptosis).

Proliferación de fibroblastos

Farmacología,


Enzima que convierte los fosfolipidos de membrana en AA. Deja sin precursores a la via de la

cicloxigenasa y lipoxigenasa.

NO LO NOMBRE

Proteina soluble que atrapa a la IL-1, facilitando el clearence de

esta molecula

Farmacología,


Receptores de glucocorticoides

Molécula citoplasmática ES EL RECEPTOR

Normalmente unido a chaperonas moleculares

(hsp90, proteína ligante de FK) Proteina importante en terminos de
inmunosupresion

Único gen con splicing alternativo

2 Isoformas

– GR : Capaz de unirse a GC (90%)

– GR : Incapaz de unirse a GC. ( 10 %) NO SABEN FUNCION

Farmacología,


CORTICOIDES TIENEN EFECTOS SOBRE TRANSCRICION (GENOMICOS) Y OTROS QUE NO SON GENOMICOS

Efectos no genómicos:
Otros elementos importantes en terminos de accion no relacionada con transcripcion

de genes

Todos los mARN tienen una modificación que esta vinculada con el extremo 5' UTR y
que esas modificaciones son capaces de generar que un ARNm tenga vida media

mas larga que otro y si esto es asi producira mas proteina que el otro.

Modificación t1/2 media ARNm

Estabilidad, localización y eficiencia
translacional de los ARNm

?????????????

Farmacología,


OH OH

O O

HO OH HO OH

K+

O

O

GR GR
AC

Gi/o Gi/o

ATP

cAMP Ca2+

Otro efecto no genomico de los glucocorticoides es

AUMENTA CA ENTRADA Y SALIDA DE POTASIO

activar la adenilato ciclasa, activar el sistema de la
proteina kinasa C y activar canales de potasio que
permiten el eflujo de potasio de la celula
PKC
FAVORECE PRODUCCION DE GENES PROINFLAMATORIOS

ESTOS EFECTOS SON SECUNDARIOS¨????

EL EFECTO REAL ES DISMINUIR EL TIEMPO DE ARNm

EFECTOS NO GENÓMICOS DE LOS CORTICOIDES

Farmacología,

Inicialmente se pensaba que el proceso de accion de los corticoides estaba centrado netamente en la capacidad de controlar la transcripcion de
genes y hemos visto que esto ha cambiado notablemente en los ultimos años.
Evolución del conocimiento de los efectos

GENÓMICOS de los glucocorticoides

RECEPTORES

ESTABILIDAD LA GANA
HOMODIMERIZANDO

corticoides no necesitan MOLECULAS

PARA ENTRAR A LA CELULA
CAPACIDAD FUNCIONAL

ELEMENTOS DE RESPUESTA
A CLUCOCORTICOIDES

Farmacología,


Una visión mas actual…

Cuando los corticoides se unen con su receptor
pueden generar 3 mecanismos distintos de
regulacion genica.

Un mecanismo de transactivacion, centrado en las

principales acciones antiinflamatorias que tienen los
corticoides como por ej. El aumento de IKB alfa, el

aumento de annexina 1, inhibir el inhibidor de la

leucoproteasa secretora, inhibir MAP K tipo 1.

??????

Efectos adversos de

los corticoides Bajar la
inflamacion

SLPI: Secretory leukoprotease inhibitor

MKP-1: MAP cinasa

GILZ: Glucocorticoid-induced leucine zipper

POMC: Proopiomelanocortina

CRF-1: Corticotropin-releasing factor

Farmacología,


Alta acetilacion esta relacionada con una actividad transcripcional
alta y una baja acetilacion con un proceso de regulacion negativa

de la transcripcion

Patrón de acetilación de histonas

NO TRASCRIPCIÓN

TRASCRIPCIÓN

Farmacología,


Disminución de la transcripción de genes pro-

Hay descrito un mecanismo de la disminucion de la transcripcion de

elementos pro-inflamatorios simplemente modificando un elemento que es
inflamatorios (a bajas dosis)

escencial dentro del contexto de la acetilacion de histonas.
Estímulos inflamatorios

Activan factores

transcripcionales (NFkB) que

se unen a proteínas

coactivadoras

Unión a Dentro
GR,deltranslocacion a

núcleo. como CBP-HAT que es regula los niveles de acetilacion.
nucleo hay un sistema enzimatico que se conoce
CBP-HTA es un regulador negativo
de la HDAC2 que es una histona

– Inhibición CBP-HAT desacetilasa por lo que estariamos

(Histona acetiltransferasa)
promoviendo la represion genica

– Promoción actividad HDAC2
(histona deacetilasa)
??????

Deacetilación de histonas

acetiladas

Disminución de la

transcripción genes

proinflamatorios. GENES PRO
INFLAMATORI

O???

Farmacología,


Aumento transcripción de proteínas anti-

inflamatorias (altas dosis)

Moleculas coactivadoras solamente se unen cuando hay altas dosis de corticoides. Y esto produce un aumento de la acetilacion con un
consiguiente aumento de la transcripción de proteinas antiinflamatorias.

Unión a GR

Translocación al

núcleo.

Unión a moléculas co-

activadoras de CBP

HAT.

Aumento del patrón PROTEINA ACCESORIA

de acetilación.

Aumento

transcripción

proteínas anti-

inflamatorias

Farmacología,


Efectos adversos

El uso antinflamatorios esteroidales genera

dos grupos principales de RAMs:

– Aquellas generados por el uso continuo de dosis

supra fisiológicas. Cuando se prescribe un corticoide generalmente se generan dosis
obviamente suprafisiologicas.

– Aquellas que se generan por suspensión abruta

del tratamiento. Aguda

insuficiencia suprarrenal (anticipada en

pacientes reciban mas de 30 mg

hidrocotisona o 7.5 mg prednisolona o 0,75

mg dexametasona o equivalentes) día X 3

semanas
Si un paciente esta con ese esquema terpaeutico tendra completamente inhibido el eje y si

cortamos el tratamientonse generara una Insuficienca suprarrenal aguda.

Farmacología,


Farmacología,


Corticosteroides. RAMs.

Uso continuo de dosis suprafisiológicas

Dosis suprafisiologicas que debe esperarse en todos los pacientes que estemos administrando

corticoides exogenos. Muy frecuentes y que tienen que anticiparse en todos los pacientes.

Muy frecuentes y deben Frecuentes:

anticiparse en todos los

enfermos:

• Osteoporosis. • Miopatía.

• Aumento del apetito. • Osteonecrosis.

• Alteración de la POR FIBROBLASTOS • Hipertensión.

cicatrización de heridas. • Piel frágil, estrías.
• Riesgo de infección elevado.
INMUNODEPRIMIDO

• Edema.

• Supresión del eje hipotálamo- • Hiperlipidemia.

hipofisiario. • Diabetes Mellitus.

• Detención del crecimiento

normal en niños.

Farmacología,


Corticosteroides. RAMs

Poco frecuentes, pero importantes de

reconocer a tiempo:

• Glaucoma.

• Hipertensión endocraneana benigna.

• Perforación intestinal.

• Hemorragia gástrica.

• Alcalosis hipokalémica.

Raras: Menos de 0,1%

• Pancreatitis.

• Hirsutismo.

• Amenorrea secundaria.

• Impotencia.

• Alergia a esteroides sintéticos

Farmacología,


SINDROME DE CUSHING

Es la misma persona

Exógeno, por

administración de

glucocorticoides

Endógeno, por

producción excesiva

de cortisol

Farmacología,


SINDROME DE CUSHING

Manifestaciones clínicas

Obesidad

Debilidad muscular, osteoporosis

Fragilidad capilar, estrías

acné, hirsutismo.

Catabolismo proteico, Pérdida de

masa muscular

Hipertensión

Trastornos menstruales

Trastornos mentales

Hay una alteracion importante de la distribucion de

Diabetes la grasa corporal.
Farmacología,


Interacciones medicamentosas
Cualquiera de los dos osea AINES mas alcohol o AINES mas AIES aumentan el riesgo. Le

estamos quitando a la mucosa uno de los mecanismos de citoproteccion mas importante

que es la produccion de prostaglandinas.

Alcohol + AINES. Aumento del riesgo de úlceras

Disminución del efecto de anticoagulantes orales

Por su capacidad de inducir hiperglucemia, necesario el

ajuste de dosis de hipoglucemiantes. Inmunosupresor

Aumentan los efectos tóxicos de la ciclosporina

incrementa la posibilidad de arritmias o toxicidad de

glucósidos digitálicos. Cualquier farmaco que sea capaz de inducir alguna forma de
las cyp450

El uso de fármacos de tipo inductor hepático (barbitúricos,

carbamazepina, fenitoína, rifampicina etc, disminuyen los

efectos de los GC.

IncrementanToxoides los efectos adversos de las estatinas.

Vacunas y toxinas: Puede verse disminuida la respuesta

inmunitaria.

Farmacología,


Tema clinicamente importante. Hay pacientes que no responden a estas terapias.

Hay descritos 3 mecanismos distintos de resistencia a los GC.

Resistencia a la terapia con GC.

Mecanismo genetico. Hay una mutacion en el receptor alfa de GC que provoca que la afinidad este disminuida y por

tanto la capacidad de corticoides es baja o los individuos tienen un numero reducido de receptores.

Síndrome familiar resistencia a GC.

– GR afinidad disminuida RECEPTORES DE CORTICOIDES

– Número reducido de GR RECEPTORES DE CORTICOIDES

Aumento de los niveles de expresión

de GR- Recordar que se forma por un splicing alternativo a partir del mismo gen. Hay
individuos que tienen la forma predominante beta.
Anticuerpos anti- anexina I (Lipocortina

I, inhibidor de PLA2) Anexinna 1 es un inhibidor de la fosfolipasa

A2

Farmacología,

La disminucion de la actividad de esta enzima ha sido descrito se intensifica por el habito de fumar, la exposicion a contaminacion ambiental, pero
lo mas importante es que esta enzima es modificada por la produccion de peroxinitrito que es una especie reactiva que se forma por la interaccion
del oxido nitrico con el anion superoxido y eso es una condicion frecuente cuando hay una condicion inflamatoria basal, como ocurre en el asma y
en el EPOC.

Un nuevo enfoque

a la resistencia.
Si disminuyese la actividad de esta enzima tendriamos un
efecto notable de no tener el mecanismo clasico mediado a
traves de deacetilacion que media la represion genica.

HDAC2: Histona

deacetilasa-2.

– Deacetilar histonas

hiperacetiladas por

CBP-HAT.

?????

¿ Disminución actividad

HDAC2 ?
Una vez que esta enzima es modificada por peroxinitrito y se
nitrosa en posicion de tirosia es reconocida esta señal por el

sistema de ubiquitina proteosoma y la proteina es degradada a
nivel proteosomal.

Esto implicaria que aumentan los niveles de acetilacion y

aumenta la expresion de caracter netamente inflamatorio y
obviamente denota una baja respuesta a la terapia.
Farmacología,


Disminución de actividad HDAC-2

Asma y EPOC

RAMs según sus efectos
DEPENDIENTES DE SUS EFECTOS METABÓLICOS:

Hiperglucemia, glucosuria, Redistribución de grasa
(cara de luna llena, cuello de búfalo), debilidad
muscular (miopatía esteroidea). Riesgo de fracturas y
dificultad para su consolidación. Osteoporosis.
DEPENDIENTES DE SUS EFECTOS SOBRE
EQUILIBRO HIDROSALINO. Edemas, hipertensión,
agravamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva.
Menos los nuevos glucocorticoides. (Menor actividad
mineralocorticoide) + CORTICOIDES + RETENCION DE NA
Estas rams no se pescan en los nuevos glucocorticoides ya que tienen actividad mineralocorticoide 0.

RAMs según sus efectos
INCREMENTO DE SUSCEPTIBILIDAD a las

infecciones y agravamiento de las mismas.
TRASTORNOS PSÍQUICOS. Euforia, depresión,
aumento del apetito.
TRASTORNOS OCULARES: Cataratas e
incremento de la presión intraocular, sobretodo en
niños.
ALTERACIONES DIGESTIVAS: Dispepsia, riesgo
de úlcera gástrica, sobre todo en pacientes
predispuestos.

AINES-AIES-Medicina 2017 ESCRITA

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Fármacos anti-inflamatorios no

esteroidales (AINES) y fármacos anti-

Una de las caracteristicas que tiene este grupo

acida y no acida encima

Principales acciones de los Eicosanoides

Regulación del tono vascular importante

La sintesis parte a partir de la transformacion, por medio de un

Intermediario de la prostaglandina G2 y finalmente los

formacion del primer derivado, pero tambien estan las

Y tambien la prostaglandina E2 que es un importante

mediador de acciones inflamatorias.

acidos hidroxiderivados, que en escencia generan compuestos que tambien

tienen algun tipo de actividad biologica pero que es relativamente

IMPORTANTE PARA DERIVADOS DE

Subtipos de receptores y ligandos mas

Todos asociados a proteina G de

Isoformas de COX. El concepto inicial.

La realidad acerca de Cox-1 y Cox-2.

Tiene forma constitutiva tambien en

Características Diferenciales entre COX-1

Fuerzas de cizalla son las responsables de mantener constante la

AINES: Mecanismo de acción.

ROL DE LAS PROSTAGLANDINAS

Estimulo que gatillan los mecanismos de nocicepcion

fármacos con estructuras químicas diferentes, pero a pesar

- 4 % de todas las prescripciones

mayoritariamente por la inhibición de la

Enfermedad CV (AAS) Acido acetilsalisilico

AINES. Efecto antiinflamatorio

las enzimas (Inhibición irreversible, competitiva, no

El efecto antiinflamatorio se basa en:

moléculas a adhesión FACTOR TRANSCRIPCIONAL DE GENES PROINFLAMATORIOS

AINES. Efecto analgésico.

El efecto analgésico se basa en el bloqueo de

AINES. Efecto analgésico.

activación vías 5HT en el asta posterior de la

Efecto antiagregante plaquetario.

Los AINES son capaces de

Existe numerosas evidencias experimentales

relación pero menor evidencia en cáncer de

Actividad pro apoptótica en células

Lesiones GI producidas por AINES

y son atrapados dentro de las células , daño a través de:

•Pérdida de la integridad funcional del citosqueleto PERDIDA DE UNION

•Pérdida de Na+ y K+ intracelular

Lesiones producidas por AINES

Inhibición de la ciclooxigenasas: La inhibición de la

– Favorece el desvío hacia la producción de

40 % de los pacientes bajo tratamiento de AINES

Riesgo de complicaciones gastrointestinales serias

Piroxicam 3,8 (2,7 - 5,2)

Prevención úlceras inducidas por

Prevención úlceras inducidas por AINEs:

efecto protector demostrado. Diarrea (hasta

un 40% pacientes), puede conllevar al

Contraindicado en embarazo: puede

Prevención úlceras inducidas por AINEs:

– Eficacia: ranitidina (150mg/12h): reduce

incidencia de úlcera duodenal, pero no

– 20 mg/día más efectivo que misoprostol y