Rev Actualidad en La Farmacologia Rev 3 Vol 13

actualidad en
farmacología
aft
y terapéutica VOL.13 Nº4
REVISTA
TRIMESTRAL
Nintedanib, un nuevo fármaco antifibrótico para el tratamiento

de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI)
F U N D A C I Ó N E S P A Ñ O L A D E F A R M A C O L O G Í A
F U N D A C I Ó N T E Ó F I L O H E R N A N D O
actualidad en
farmacología
aft FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE
FARMACOLOGÍA
c/ Medes, 4-6, Local.
FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDO
Dpto. de Farmacología y Terapéutica
Facultad de Medicina, UAM.
Barcelona 08023 Avda. Arzobispo Morcillo, 4.
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de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Secretaria: Elvira Piera http://www.ifth.es
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Junta Directiva de la SEF Tesorero:
SEF
Presidenta: Juan Manuel Duarte Pérez
María Jesús Sanz Ferrando Vocales:
Vicepresidente: Mª Concepción Peiró Vallejo
María Isabel Loza García Núria Godessart Marina
Secretario: Juan José García Vieitez
Ricardo Caballero Collado Josep Eladi Baños Díez
FUNDACIONES
F U N D A C I Ó N T E Ó F I L O H E R N A N D O FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDO FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍA
Consejo de Patronato (Fundación Española de Farmacología)
Presidente: Consejo de Patronato
actualidad en Pedro Sánchez García Presidenta:
farmacología
Vicepresidente: María Jesús Sanz Ferrando
Antonio García García Vicepresidente: Patronos:
Director: María Isabel Loza García Teresa Millán Rosillo
y terapéutica
Arturo García de Diego Secretario: Catalina Alarcón de la Lastra
Secretario: Amadeu Gavaldà Monedero Josep Vergés Milano
Manuela García López Tesorero: Ricardo Caballero Collado
Patronos: José Antonio González Correa Regina Revilla Pedreira
Francisco Abad Santos
Mercedes Salaices Sánchez
director José María Arnaiz Poza
Clara Faura Giner
Luis Gandía Juan
Antonio García García Regina Múzquiz Vicente-Arche
Luis Hernando Avendaño
redactor Jefe Juan López Belmonte
María Hernando Avendaño
Luis Gandía Juan Paloma Hernando Helguero
subdirectores
Francisco Abad Santos Comité de farmacólogos
COMITÉS MÉDICOS
Manuela García López Almudena Albillos Martínez (Madrid), Mª Jesús Ayuso González (Sevilla), José Manuel Baeyens Cabrera (Gra-
nada), Juan José Ballesta Payá (Alicante), Julio Benítez Rodríguez (Badajoz), Ricardo Borges Jurado (Tenerife),
consejo de redacción Mª Isabel Cadavid Torres (Santiago), José Mª Calleja Suárez (Santiago), Ana Cárdenas (Chile), Raimundo Carlos
Jesús Miguel Hernández Guijo García (Granada), Juan Ramón Castillo Ferrando (Sevilla), Valentín Ceña Callejo (Albacete), Diego M. Cortés
Cristóbal de los Ríos Salgado Martínez (Valencia), Asunción Cremades Campos (Murcia), Joaquín del Río Zambrana (Pamplona), José Antonio
Durán Quintana (Sevilla), Juan Esplugues Requena (Valencia), Juan Vicente Esplugues Mota (Valencia), Clara
Mercedes Villarroya Sánchez Faura Giner (Alicante), Jesús Flórez Beledo (Santander), Javier Galiana Martínez (Cádiz), Manuel García Morillas
Pilar DÓcón Navaza (Granada), Juan Gibert Rahola (Cádiz), Carmen González García (Albacete), José A. González Correa (Málaga)
Clara Faura Giner Agustín Hidalgo Balsera (Oviedo), José F. Horga de la Parte (Alicante), José Jiménez Martín (Granada), Joaquín
Jordán Bueso (Albacete), Aron Jurkiewicz (Brasil), Baldomero Lara Romero (Córdoba), Jordi Mallol Mirón (Reus),
Manuel Vázquez Carreras Elisa Marhuenda Requena (Sevilla), Rafael Martínez Sierra (Córdoba), Juan Antonio Micó Segura (Cádiz), Fran-
José Antonio Gonzalez Correa cisco Javier Miñano Sánchez (Sevilla), Carmen Montiel López (Madrid), Julio Moratinos Areces (Salamanca),
consejo asesor Esteban Morcillo Sánchez (Valencia), Alfonso Moreno González (Madrid), Concepción Navarro Moll (Granada),
Ángel Pazos Carro (Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio Rodríguez Artalejo (Madrid), Fran-
José Aznar López cisco Sala Merchán (Alicante), Mercedes Salaíces Sánchez (Madrid), Mª Adela Sánchez García (Córdoba), Luis
Rosario Calvo Dúo Sanromán del Barrio (Salamanca), Mª Isabel Serrano Molina (Sevilla), Juan Tamargo Menéndez (Madrid), Andrés
Alfonso Carvajal García-Pando Torres Castillo (Córdoba), Alfonso Velasco Martín (Valladolid), Ieda Verreschi (Brasil), Pedro Zapater Hernández
(Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).
Julio Cortijo Gimeno
José Pedro de la Cruz Cortés Comité de especialistas médicos
Jesús Frías Iniesta Anestesiología y reanimación: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gómez Luque (Málaga). Cirugía General: Luis
Amadeu Gavaldà Monedero García Sancho (Madrid); José Hernández Martínez (Murcia). Dermatología: Amaro García Díez (Madrid). Diges-
tivo: Agustín Albillos Martínez (Madrid); José Mª Pajares García (Madrid). Endocrinología y Metabolismo: Rafael
Jesús Honorato Pérez Carmena Rodríguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid). Geriatría y Gerontología: José Manuel Ribera Casado
Francesc Jané Carrencá (Madrid); Leocadio Rodríguez Mañas (Madrid); Antonio Ruíz Torres (Madrid). Hematología: José María Fernán-
edición y producción dez (Madrid), Manuel Fernández (Madrid). Hepatología: Raul Andrade (Málaga); Ricardo Moreno (Madrid). Me-
dicina Interna: José Luis Aranda Arcas (Madrid); Juan Martínez López de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar
Infarmex, S.L. (Barcelona), José María Segovia de Arana (Madrid). Microbiología, enfermedades infecciosas y antibioterapia:
diseño y maquetación Diego Dámaso López (Madrid); Joaquín Gómez (Murcia). Nefrología: Luis Hernando Avendaño (Madrid); Joaquín
Infarmex, S.L. Ortuño (Madrid). Neumología: Julio Ancochea Bermúdez (Madrid), José Villamor León (Madrid). Neurología:
Juan José Zarranz Imirizaldu (Bilbao); Manuel Martínez Lage (Pamplona), Justo García de Yébenes (Madrid),
publicidad Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia y Ginecología: Juan Troyano Luque (Tenerife); José Antonio Usandizaga
Arturo García de Diego Beguiristain (Madrid). Oftalmología: Jorge Alió (Alicante). Oncología: Manuel González Barón (Madrid). Oto-
Teléfono: 911 923 700 rrinolaringología: Javier Gavilán Bouza (Madrid); Pediatría: Florencio Balboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco
Quirós (Valladolid). Psiquiatría: Jesús Valle Fernández (Madrid). Reumatología: José Mª Alvaro Gracia (Madrid);
Correo-e.: [email protected]
Gabriel Herrero Beaumont (Madrid). Urología: Eloy Sánchez Blasco (Mérida); Remigio Vela Navarrete (Madrid).
distribución
Estrella García de Diego AFT se distribuye a los socios de la SEF, a los profesionales del medicamento, preferentemente.
Teléfono: 911 923 700 AFT es una revista independiente y abierta a todas las opiniones, pero no se identifica necesariamente con
Correo-e.: [email protected] todas las opiniones publicadas.
ISSN: 1698-4277
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft volumen 13 Nº4 - 243 -

actualidad en
farmacología
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y terapéutica
Vol 13 Nº4
VOL.13 Nº4
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Índice
247 247 EDITORIAL DE LA PRESIDENTA

Balance del primer año y futuros proyectos
249 EDITORIAL DEL DIRECTOR

Propuestas de pausas agradables para 2016
251 EDITORIAL INVITADO

¿Fármacos en supermercados?
249 253 FARMACOTERAPIA

Nintedanib, un nuevo fármaco antifibrótico para el
tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI)
255 FARMACOVIGILANCIA
Notas de la AEMPS
263 CASOS FARMACOTERÁPICOS
251 Síndrome de secreción inadecuada de

hormona antidiurética relacionado con el uso de
antidepresivos
- 244 - volumen 13 Nº4 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

aft
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253 267 ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS

Seguridad cardiovascular de la sitagliptina en
diabetes tipo 2
Hazte socio de la SEF
SOLICITUD DE ADMISIÓN COMO MIEMBRO
271
Sociedad Española de Farmacología
DATOS PERSONALES
NOMBRE
ERRORES DE MEDICACIÓN
DOMICILIO
LICENCIATURA/GRADO: AÑO DOCTORADO:
POBLACIÓN CÓDIGO POSTAL
TELÉFONO CORREO-E
FIRMA FECHA
273
DATOS BANCARIOS PARA EL COBRO DE LA CUOTA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍA
(para la Secretaría de la SEF)
BANCO O CAJA DE AHORROS
FRONTERAS EN TERAPÉUTICA
276
ENTIDAD OFICINA D.C. Nº CUENTA
AGENCIA CALLE
Nº C.P. POBLACIÓN
PROVINCIA TITULAR DE LA CUENTA
DNI
Ruego a ustedes se sirvan tomar nota de que hasta nuevo aviso deberán adeudar a mi cuenta en esta entidad el recibo
que anualmente a mi nombre les sea presentado para su cobro por la SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍA.
Les saluda atentamente:
276
NOMBRE FIRMADO
LA SEF INFORMA
FECHA
CONDICIONES PARA INGRESAR COMO SOCIO DE LA SEF

• Enviar al Secretario solicitud por escrito acompañada de un breve "curriculum vitae" o certificado acreditativo y
avalada por dos Numerarios y/o de Honor. En caso de no contar con los mencionados avales, nosotros mismos
278. La Comisión de Jóvenes Investigadores

te avalamos.
• Ser aceptado por la Junta Directiva.
Cuotas anuales:
Socio:........................................................................40 Euros Socio Joven (hasta 30 años) :...............................20 Euros
Remitir a: Sociedad Española de Farmacología. C/ Girona nº 52, pral. 2ª. 08009 - Barcelona.
([email protected])
informan
280. 36º Congreso de la SEF. Premio Fundación
Dr. Esteve
284. 36º Congreso de la SEF. Premio Dr. Antonio
Zarzuelo Zurita
280 298 NORMAS PARA LOS AUTORES

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EDITORIAL DE LA PRESIDENTA DE LA SEF
Balance del primer año

Balance
y futurosdel primer año y
proyectos
futuros proyectos
Mª
Mª Jesús
Jesús Sanz
Sanz
Catedrática
Catedrática de
del
Departamento
Departamento de de
Farmacología.
Farmacología. Universidad
Universidad Queridos amigos: to ubicados en nuestro país como en el
de
de Valencia.
Valencia. extranjero, de tal manera que más de
En primer lugar Feliz 2016. Que rápido una decena de grandes instituciones de
pasa el tiempo, si, un año desde mi pri- diferentes países se dieron cita en nues-
mera Editorial. tra reunión. El ambicioso programa del
Congreso y el elevado número de po-
La Junta Direc- Empezamos este año haciendo balance nentes invitados suponían un reto orga-
tiva agradece a de lo hitos alcanzados en el pasado. A nizativo y económico que se ha podido
los miembros de lo largo de este corto espacio de tiem- superar con éxito gracias al gran apoyo
po, la actual Junta Directiva ha tenido de la Industria Farmacéutica y de otras
la anterior Junta mucho trabajo y poco a poco, pero sin instituciones nacionales e internaciona-
Directiva y a los pausa, está intentando acometer todos les tanto públicas como privadas.
los objetivos que se planteó en su pro-
socios que han grama. En el pasado año, también se procedió
participado en a la renovación de las comisiones y la
Primeramente, apostamos por la inter- activación de nuevas. Como todos sa-
las anteriores nacionalización cubriendo dos ámbitos béis, la participación en las comisiones
comisiones, la fundamentales Europa y Latinoaméri- de nuestra Sociedad es voluntaria y está
ca. Por orden cronológico, la Sociedad abierta a todos los socios de la SEF. Una
labor prestada a Española de Farmacología participó de las nuevas comisiones es la de Co-
lo largo de estos en el Congreso Internacional “Immu- municación. Los componentes de esta
nopharmacology 2015” organizado comisión están haciendo un increíble
años por la IUPHAR y la Sociedad Cubana de esfuerzo en la actualización de la pági-
Farmacología y celebrado en Varadero, na web que esperamos se vea plasma-
Cuba, con dos ponencias que contaron do en un corto espacio de tiempo. Otra
con elevada audiencia y suscitaron inde las comisiones activas ha sido la de
teresantes discusiones. En el seno del docencia que está afrontado uno de los
Congreso también se celebró la reunión retos más relevantes. En el seno del úl-
anual de la Asociación Latinoamericana timo congreso de la SEF celebrado en
de Farmacología (ALF) a la que fue in- Valencia, se evidenció la necesidad de
vitada nuestra Sociedad. En ella, dimos revisar, actualizar y homogeneizar las
nuestro apoyo a la actual Presidenta, la competencias en Farmacología en los
Profa. Maria Christina Avellar, Presiden- grados en los que se imparte esta asig-
ta de la Sociedad Brasileña de Farmaco- natura. Como consecuencia de ello, el
logía y esperamos contribuir activamen- pasado mes de noviembre tuvo lugar en
te a la potenciación de la Farmacología Barcelona la primera reunión del grupo
en Latinoamérica. En septiembre, Valen- de trabajo sobre competencias en Far-
cia albergó el congreso anual de nuestra macología, auspiciado por la Fundación
Sociedad y se contó con la presencia de Dr. Antonio Esteve y bajo la coordina-
ponentes de prestigio internacional tan- ción de Josep-E Baños (UPF), Maria Car-

EDITORIAL DE LA PRESIDENTA DE LA SEF
men Davó (UA) y Fèlix Bosch (Fundación Dr. Por otro lado y debido a que pretendemos
Antonio Esteve y UPF) con la participación ahondar no solo en aspectos docentes, in-
de más de una treinta profesores de Farma- vestigadores o asistenciales de la Farmaco-
cología de Medicina, Farmacia, Enfermería, logía sino que también creemos que nuestra
Biología, Veterinaria y Odontología de die- Sociedad se debe erigir en un auténtico líder
ciséis universidades. Su objetivo fue delimi- de opinión en lo que respecta al medicamen-
tar las competencias propias de la materia to y su entorno, hemos comenzado una ron-
en los diversos ámbitos donde se imparte. da de conversaciones con la industria farma-
Otra comisión que se ha renovado es la de céutica. Dado que este año no se celebrará
“Jóvenes SEF”, en este número de la revista nuestro Congreso anual debido a que que-
se recoge su escrito de presentación. Apro- remos la máxima participación de nuestros
vecho también estas líneas para, en nombre socios en el Congreso de la EPHAR, vamos
La SEF organi- de todos los miembros de la Junta Directiva, a intentar organizar desde la SEF un simpo-
trasmitir nuestro agradecimiento a los com- sio junto con la Industria Farmacéutica, para
zará un simposio ponentes de la anterior Junta directiva que abordar y dar máxima difusión a los nuevos
en el seno del en septiembre cesaron en su cargo y a los retos en la Investigación Farmacológica y la
socios que han participado en las anteriores Innovación Terapéutica.
Congreso de la comisiones, la labor realizada a lo largo de
EPHAR titulado estos años, el entusiasmo puesto y la dedica- Podéis comprobar que tenemos unos fantás-
“Targeting in- ción prestada. Sin embargo, las renovaciones
siempre son buenas y relevantes, permiten
ticos retos que abordar este año y esperamos
la ayuda y colaboración de todos los socios.
flammation in que el entusiasmo se mantenga vivo. Asimis- En breve os iré detallando el desarrollo de
disease” mo, esto no excluye vuestra continuidad en las distintas iniciativas puestas en marcha.
la colaboración con la SEF o incluso vuestra
participación en la misma u otras comisio- Un afectuoso saludo,
nes.
María Jesús Sanz
¿Qué nos espera en 2016? Mucho. En el
ámbito de la internacionalización la SEF va a
organizar un simposio en el seno del Congre-
so de la EPHAR que se celebrará en Estam-
bul, Turquía, en junio. El título del simposio
será “Targeting inflammation in disease” y
se aboradará este tema en distintas patolo-
gías. Las charlas serán imaprtidas por el Prof.
Juan Tamargo (Universidad Complutense de
Madrid), el Prof. Juan Carlos Leza (Universi-
dad Complutense de Madrid), el Prof. Julio
Gálvez (Universidad de Granada) y la Profa.
María Isabel Loza (Universidad de Santiago
de Compostela). Asimismo, en la reunión de
la Fundación de la Sociedad Española de Far-
macología, se acordó incrementar el importe
de las bolsas de viaje para que muchos de
nuestros jóvenes puedan asistir a esta im-
portante cita. Igualmente, esperamos pre-
sentar un simposio en el XXI Latinamerican
Congress of Pharmacology que tendrá lugar
en Iguassu, Brasil en octubre. En este caso,
ya nos hemos puesto en contacto con la So-
ciedad Portuguesa de Farmacología para in-
tentar hacerlo conjunto.

EDITORIAL DEL DIRECTOR
EDITORIAL INVITADO
Propuestas
Ejemplos dedepausas
pausas
Neurociencia y Poesía en
agradables para 2016
la UIMP
Antonio
XXXXX García García
Catedrático
XXXXXX del
Departamento de
Farmacología. Jefe de
Servicio de Farmacología
Clínica del Hospital Uni-
Universitario dePrincesa.
versitario de la
la Princesa.
Director del Director
Instituto del
Teó- En el descansillo de la escalera, en la clínica improvisada por las cuatros doc-
Instituto TeófilodeHernando
filo Hernando I+D del planta 8 del Hospital Universitario de La toras fue una llamativa experiencia.
de I+D del Medicamento,
Medicamento, Universidad Princesa, hay una máquina de café que
Universidad
Autónoma de Autónoma
Madrid de tiene un atractivo reclamo publicitario Mi actividad docente con los estudian-
Madrid que así reza: “Una pausa agradable”. tes de medicina me ha proporcionado
Acudo con frecuencia a esa máquina un sinfín de pausas agradables a lo lar-
provisto de una tarjeta que la casa co- go de cuatro décadas. Disfruté de una
mercial nos facilita a los trabajadores escuchando hace unas semanas a cua-
del bullicioso hospital, lleno de añosos tro estudiantes de quinto curso de me-
pacientes apretados en los ascensores o dicina que exponían un seminario sobre
Comento aquí en las salas de espera de las consultas. El los sesgos que se producen en el diseño,
eslogan de la máquina da que pensar ya ejecución, publicación e interpretación
algunas curiosas que el día a día de la vida, a poco que nos de los ensayos clínicos. Lo ilustraron con
actividades que propongamos, nos ofrece pausas agra- varios ejemplos pero el más curioso se
dables que me gusta aprovechar. relacionaba con un estudio sobre el so-
he vivido en 2015 lanezumab, un anticuerpo monoclonal
en mi hospital Por ejemplo, el otro día fuí a buscar el anti-amiloide-beta, publicado en 2014
universitario La café de media mañana. En la máquina en el New England Journal of Medicine.
del descansillo de la escalera había cua- El estudio concluye que el tal anticuerpo
Princesa tro doctoras charlando animadamente y no modifica el curso de la enfermedad
sirviéndose un café. Al verme esperando, de Alzheimer. Sin embargo, un sub-aná-
una de ellas me saludó cortésmente y lisis posterior reveló que el solanezumab
me ofreció el café con leche que acababa frenó un 30% la progresión del alzhei-
de salir de la máquina. Puedo esperar, le mer en pacientes en estadio leve, a los
dije, no tengo prisa. Pero ella insistió; es 18 meses del tratamiento. Estos datos
que estamos en “sesión clínica” comen- se presentaron en el congreso mundial
tando el estado de un paciente, mientras de alzheimer de julio de 2015; la BBC, y
tomamos este café. Como vamos a tar- otros medios de comunicación de todo
dar, le ruego que acepte el café con le- el mundo, airearon que el monoclonal
che, insistió. ¿Es así como lo quiere, no?, de la historia podría ser el principio del
me preguntó. Era así, pero sin azúcar fin de la enfermedad. La sociedad recibe
(pensé). Hice un gesto para pagarlo pero con frecuencia estas noticias que crean
me indicó que el café de las máquinas falsas expectativas terapéuticas. Solo un
costaba solo 50 céntimos y que me invi- estudio prospectivo fase III en al menos
taba. Pero lo interesante no era el precio 1000 pacientes de alzheimer leve, con 3
del café; el gesto de cortesía y la sesión años de seguimiento, podrá despejar la

EDITORIAL DEL DIRECTOR
duda sobre si el solanezumab de Ely Lilly frena una revolución en el diagnóstico oftalmológico
el imparable avance de la enfermedad, conclu- de la neuropatía óptica tóxica, el glaucoma, la
yeron sensatamente los estudiantes de quinto maculopatía asociada a la edad, la uveítis o la
curso Candela Delgado, Ana Marta Fernández, retinosquisis, según comentaron las doctoras
Ignacio Cernerero y Haridian Helena de Armas. Sonia Aparicio y Silvia Iglesias; y otro viernes
tuve el privilegio de escuchar una estupenda
Hace unas semanas invité una treintena de es- presentación que el doctor Renán J. Otta Us-
tudiantes de medicina a degustar unas croque- hiro hizo sobre la investigación que lleva a cabo
tas, unos pinchos de tortilla y unos calamares, el Servicio de Urología sobre los exosomas en
en la Cervecería Alemana, en la multicolor y el cáncer de vejiga. Lástima que los horarios
animada madrileña Plaza de Santa Ana. Des- académicos de nuestros estudiantes de medi-
pués nos fuimos al recién reinaugurado Teatro cina coincidan con los de las sesiones; ¡podrían
de la Comedia, para ver y sentir las palabras aprender tanto si asistieran a las mismas!
intemporales que Pedro Calderón de la Barca
puso en boca de los personajes de su inmortal También es interesante que se hable de investi-
obra “El alcalde de Zalamea”. Al terminar la es- gación médica aquí y acullá. Por ejemplo, sobre
tupenda interpretación de la Compañía Nacio- sensores de oxígeno en la isquemia miocárdica
nal de Teatro Clásico, charlamos un rato sobre y cerebral, un tema presentado por el doctor
la trama de la obra, ambientada en el español Julián Aragonés en el marco de los Semina-
En la Princesa Siglo de Oro. ¿Es el honor, eje central de la rios de Neurociencia programados por el Área
las actividades obra, un valor actual?, pregunté a los estudian-
tes. La directora Helena Pimenta comenta en el
2 del Instituto de Investigación Sanitaria de la
Princesa; u otro sobre la conducta suicida en
asistenciales, programa que la obra hace referencia al abuso población general y población psiquiátrica, im-
docentes y cientí- de unos seres humanos sobre otros y que el al- partido por el profesor José Luis Ayuso; y aún
calde Pedro Crespo (interpretado por Carmelo otro sobre RMN en el alzheimer, que impartió
ficas forman una Gómez) pone su honor por encima de las nor- la doctora Alba Sierra de la Fundación CIEN.
trilogía dificil de mas militares y sociales de la época: << Al rey,
la vida / y la hacienda se han de dar; / pero el La víspera de Nochebuena de 2015 me reuní
separar. honor es patrimonio del alma, / y el alma solo con un grupo de 13 estudiantes de La Prince-
es de Dios >>. Los estudiantes entendieron que sa en el literario histórico Café Gijón. Con unos
la dignidad y el respeto hacia nuestros seme- canapés y chocolate con picatostes, estuvimos
jantes tienen hoy tanto valor como en el siglo recitando una selección de poesías entresaca-
XVII y que su condición de futuros médicos les das del Recetario Poético de los Estudiantes de
obliga a cultivar ese respeto, con devoción es- Medicina de la UAM, edición de 2015. El Rece-
pecial hacia sus futuros pacientes. tario-1 recoge un largo centenar de poesías de
todos los tiempos, la mayoría en lengua espa-
Durante los últimos 21 años, las sesiones clí- ñola, escritas por poetas españoles e iberoame-
nicas “Dr. Jesús Hurtado” de La Princesa, que ricanos. También recitamos algunas poesías
se celebran cada viernes me han mantenido al nuevas, seleccionadas por algunos estudiantes,
día en los avances médicos, quirúrgicos, diag- para su inclusión en el emergente Recetario-2.
nósticos y farmacoterápicos más llamativos. Pasamos dos horas de risas, poemas, aplausos
Un viernes reciente, la doctora Berta María y debatiendo algún que otro tema de política y
Obispo Portero nos ilustró sobre el peor pro- sociedad.
nóstico del cáncer de mama HER2 positivo y su
eficaz tratamiento con trastuzumab-docetaxel; Estas pausas agradables, frecuentes en mi tra-
otro viernes, el radiofísico don Gustavo Pozo y bajo docente y científico, constituyen un bálsa-
la doctora Laura Fernández Banda nos pusie- mo en medio de tanto conformismo, frivolidad,
ron al día sobre las sofisticadas técnicas radio- falta de valores y sobra de mediocridad. Sirven
terápicas VMAT (“Volumetric Modulated Arc para recibir el 2016 con cierto optimismo.
Therapy”), la radioterapia guiada por imagen,
que reduce las dosis de radiación y es más uni-
forme; y aún otro viernes ví los espectaculares Antonio G. GARCÍA
avances de la tomografía de coherencia óptica, Director

EDITORIAL INVITADO
¿Fármacos en
supermercados?
Dr. Juan Sabater-Tobella

European Specialist in
Clinical Chemistry and
Laboratory Medicine
(EC4)Presidente de Euge- La Comisión Nacional de los Mercados y de la Competencia (CNMC) propone,
nomic® en teoría para favorecer al consumidor, que los medicamentos sin receta puedan
venderse en los supermercados.
La CNMC parte de una premisa falsa, dos los laboratorios farmacéuticos, que
que todos los medicamentos OTC son en tres años debían retirar del mercado
inocuos y todo el mundo los puede to- todos sus preparados de paracetamol,
mar. Voy a poner un ejemplo que afecta con más de 325 mg/dosis, y en 2014 ha
al paracetamol, el segundo medicamen- confirmado su retirada (2) advirtiendo a
to más vendido en España, más de 32 “todos los profesionales de la sanidad”,
millones de envases al año. Supongamos que no se debe tomar de una vez más
El farmacéutico, que una persona va al supermercado y de 325 mg, y además que se aconseje,
coge una caja de paracetamol de un gra- que no se tome más de dos veces al día
el profesional que mo porqué tiene lumbago; pasará por pues, no se mejora la analgesia y por el
tiene como obli- caja, se lo embolsará o no, pagará y sin contrario aumenta el riesgo de lesión del
más se irá. Vamos a suponer que otra hígado (3). También se debe informar,
gación velar por persona hace lo mismo y va a una ofici- que no se consuma alcohol mientras se
la salud de sus na de farmacia, el farmacéutico le dará está tratando con este medicamento,
clientes y debe la caja, se la embolsará o no, el cliente ya que activa la enzima que transforma
pagará y se irá. Si esto funciona así, en- el 10% de la dosis de paracetamol, en
por tanto con- tonces hay que darle la razón a la CNMC. la molécula tóxica. Esta es la diferencia
trolar y asesorar entre “vender en el supermercado” y
El supermercado vendió una caja de “dispensar en la farmacia”. Así, podría
profesionalmente paracetamol y el farmacéutico también poner centenares de ejemplos.
su “dispensa- “vendió” una caja de paracetamol, pero
la obligación del farmacéutico es “dis- Una mayoría de los medicamentos de
ción”, no su sim- pensarla” como acto de un profesio- venta sin receta, son los que precisa-
ple venta. nal universitario especialista del me- mente no se deberían liberalizar su venta
dicamento. Debería haberle indicado fuera de las farmacias. Evidentemente,
al cliente, que el paracetamol no tiene los de venta con receta tampoco, pero
efecto positivo sobre el lumbago y que en éstos hay un médico que se respon-
mejor otro analgésico (1), también infor- sabiliza de que su prescripción, pero en
marle, que el paracetamol tiene un alto los fármacos sin receta ha de ser preci-
riesgo de producir daño en el hígado, samente el farmacéutico, el profesional
que no se debe tomar en ayunas, me- que tiene como obligación velar por la
jor después de las comidas, y que en salud de sus clientes y debe por tanto
USA la FDA el año 2011 comunicó a to- controlar y asesorar profesionalmente
aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA volumen 13 Nº4 - 251 -

EDITORIAL INVITADO EDITORIAL INVITADO
su “dispensación”, no su simple venta. a través de un eficiente ejercicio profesional,

no defendiendo derechos corporativos.
Pero mi pregunta es: ¿se hace esto realmente
en todas las farmacias? Afortunadamente su- Pero volviendo a la dispensación del paraceta-
pongo que en muchas sí, pero algunas quizás mol, o del ibuprofeno, de la aspirina, de laxan-
únicamente “venden” medicamentos y éstas tes, antigripales, o de otros tantos, la otra pre-
son las que están dando la razón al CNMC. gunta es ¿por los pocos céntimos de margen
bruto que deja esta venta, se puede ofrecer
Me permito otras preguntas, con ánimo cons- todo este asesoramiento profesional?
tructivo a mis colegas farmacéuticos. Desde
el día que abrieron su oficina de farmacia, ¿a Se me podrá objetar que el ejemplo que he
cuántos cursos de reciclaje en farmacología y puesto del paracetamol, son normativas de la
terapéutica han asistido? ¿Cuántos libros de FDA en USA y en España la AEMPS no ha dicho
actualización en farmacología han estudiado? nada al respecto. Mi experiencia es que cuando
¿Cuánto tiempo destinan al día a revisar alar- la FDA publica algo, se tardan dos años o más
mas y advertencias de la FDA, EMA (Agencia en que lo ratifique la EMA, y por lo menos otro
Europea del Medicamento), AEMPS (Agencia año más la AEMPS, pero la realidad es que el
La exclusiva de Española de Medicamentos) sobre interaccio- paracetamol, al igual que otros muchos fár-
la dispensación nes, contraindicaciones, efectos adversos y macos, son los mismos en USA que en España
en farmacias ha Farmacogenética de los medicamentos? ¿Ad- y las personas son tan vulnerables allí, como
vierten de forma habitual a sus clientes sobre aquí.
de justificarse estas contingencias? ¿Se han preocupado de
a través de un ponerse al día en Farmacogenética? ¿Consul-
tan algún software de Farmacogenética que
eficiente ejerci- informe sobre las internaciones con diversos Trabajos citados:
cio profesional, principios activos? y por tanto informan a los
pacientes de la conveniencia de estudiar sus (1) Efficacy of paracetamol for acute low-back
no defendiendo genes cuando, con receta o sin receta, solicita pain: a double-blind, randomised controlled
derechos corpo- determinados medicamentos?. trial.
(2) All manufacturers of prescription combina-
rativos. Solamente si se responde que sí a la mayoría tion drug products with more than 325 mg of
de estas preguntas se podrá justificar que los acetaminophen have discontinued marketing.
medicamentos se sigan “dispensando” sólo en (3) FDA reminds health care professionals to
las oficinas de farmacia, y no se permita “ven- stop dispensing prescription combination drug
derlos” en los supermercados. La exclusiva de products with more than 325 mg of acetami-
la dispensación en farmacias ha de justificarse nophen.
--252
252-- volumen
volumen13
13Nº4
Nº4 ACTUALIDAD
aft - ACTUALIDAD
EN FARMACOLOGÍA
EN FARMACOLOGÍA
Y TERAPÉUTICA
Y TERAPÉUTICA
- aft
FARMACOTERAPIA
Nintedanib, un nuevo fárma-

Tamara ALONSO, Claudia
VALENZUELA
Servicio de Neumología.
co antifibrótico para el trata-
miento de la fibrosis pulmo-
Hospital Universitario de La
Princesa
nar idiopática (FPI)

La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) es Nintedanib (BIBF 1120) es un potente in-
una enfermedad pulmonar crónica fibro- hibidor intracelular de receptores de ti-
sante, de etiología desconocida, que se rosinkinasas que ejerce su acción sobre
caracteriza por un deterioro clínico y fun- los receptores de VEGF, PDGF y FGF.
cional progresivo con una supervivencia Tradicionalmente, había sido empleado
media de entre 2 y 5 años desde el inicio como terapia antineoplásica, si bien su
de los síntomas. efecto inhibidor de dianas pro-fibróticas,
ha impulsado su desarrollo como trata-
En las dos últimas décadas han sido nu- miento para la FPI.
merosos los avances en el conocimiento
de la patogenia de la FPI. Las teorías ac- La experiencia preclínica se realizó en
tuales postulan que la enfermedad se de- un estudio con un modelo en ratón de
sarrolla como consecuencia de un proce- fibrosis pulmonar inducida por bleomici-
so de cicatrización aberrante, que se pro- na, utilizando un análogo de nintedanib,
duce en respuesta a un daño alveolar re- el BIBF 1000. Se demostró que la dosis
Nintedanib petido en individuos genéticamente sus- de 50 mg/kg de este análogo atenuaba
ceptibles. Esto conlleva la proliferación y el proceso fibrótico reduciendo el depó-
(BIBF 1120) diferenciación incontrolada de fibroblas- sito de colágeno y, en estudios in vitro,
es un potente tos a miofibroblastos con depósito exage- bloqueaba la transformación de fibro-
rado de matriz extracelular y acumulación blastos a miofibroblastos.
inhibidor excesiva de colágeno en el intersticio pul-
intracelular de monar, todo ello dirigido por numerosos El estudio TOMORROW es un ensayo
clínico fase II a 12 meses, aleatorizado
receptores de factores de crecimiento y sus vías de se-
y controlado con placebo, que evaluaba
ñalización intracelular.
tirosinkinasas la eficacia y seguridad de cuatro dosis
Este nuevo enfoque ha permitido desa- de nintedanib (50 mg diarios, 50 mg dos
que ejerce su rrollar ensayos clínicos con diferentes veces al día, 100 mg dos veces al día o
acción sobre fármacos que actúan frente a mediado- 150 mg dos veces al día) en 432 pacien-
res pro-fibróticos específicos como el tes con FPI. El objetivo primario de efica-
los receptores factor de crecimiento transformador beta cia fue la tasa anual de disminución de la
de VEGF, (TGF-β), el factor de crecimiento deriva- capacidad vital forzada (CVF) y los ob-
do de plaquetas (PDGF), el factor de cre- jetivos secundarios incluían: cambio ab-
PDGF y FGF. cimiento vascular endotelial (VEGF) o el soluto de la CVF, capacidad de difusión
factor de crecimiento fibroblástico (FGF). del monóxido de carbono (DLCO) y dis-
En 2011, y como resultado de algunos tancia recorrida en la prueba de la mar-
de estos ensayos, la Agencia Europea cha de los seis minutos (PM6M); tasa
del Medicamento aprobaba pirfenidona de exacerbaciones agudas y calidad de
como el primer tratamiento antifibrótico vida medida por el cuestionario de St.
para la FPI leve-moderada. George (SGRQ). El estudio demostró,

FARMACOTERAPIA
en los pacientes que recibieron la dosis características demográficas, clínicas y

más alta (150 mg dos veces al día), una funcionales basales similares. Los resul-
tendencia positiva en la reducción en el tados concluyeron que nintedanib reduce
descenso de la CVF, con menos exacer- significativamente frente a placebo el des-
baciones agudas, mejoría de la calidad de censo de la CVF, lo que se traduce en un
vida y un perfil de seguridad aceptable. enlentecimiento de la progresión de la FPI
leve-moderada, siendo la diarrea el efec-
Con el objetivo de determinar la eficacia to adverso más frecuente. En cuanto a los
y seguridad de nintedanib a dosis de 150 objetivos secundarios, los resultados fue-
mg dos veces al día en pacientes con FPI, ron discordantes en los dos ensayos. En
se realizaron dos estudios confirmatorios INPULSIS-1 no se objetivaron diferencias
(INPULSIS-1 e INPULSIS-2) idénticos, estadísticamente significativas en el tiem-
aleatorizados y controlados con placebo. po hasta la primera exacerbación aguda
Se incluyeron pacientes mayores de 40 ni en el cambio en la puntuación total del
años, con diagnóstico de FPI dentro de SGRQ, mientras que en INPULSIS-2 sí
los 5 años previos a la aleatorización. se encontraron diferencias significativas
Cabe destacar que en estos estudios tan- en estos dos criterios. En cuanto a la mor-
to el patrón radiológico como el histológi- talidad, no se demostraron diferencias es-
co por biopsia pulmonar quirúrgica, si es- tadísticamente en el grupo de nintedanib
taba disponible, debían ser consistentes comparado con placebo.
con el diagnóstico de FPI según evalua- A la luz de estos resultados, la Agencia
ción de revisores centrales. En cuanto a Estadounidense del Medicamento (FDA)
las características funcionales basales, en octubre de 2014 y la Agencia Euro-
los pacientes debían tener una CVF igual pea del Medicamento (EMA) en enero de
o mayor al 50% del valor predicho y una 2015, concedieron la autorización de co-
DLCO entre 30–79% del valor predicho. mercialización de nintedanib para el trata-
Se aleatorizaron 1066 pacientes, 515 en miento de la FPI.
INPULSIS-1 y 551 en INPULSIS-2, con
REFERENCIAS
1. Xaubet A, Ancochea J, Bollo E, Fernández-Fabre- 4. King TE, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan
llas E, Franquet T, Molina-Molina M, et al. Normati- EA, Glaspole I, Glassberg MK, et al. A phase 3 trial
va SEPAR sobre el diagnóstico y tratamiento de la of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary
fibrosis pulmonar idiopática. Arch Bronconeumol fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2083-92.
2013; 49: 343-53. 5. Richeldi L, Costabel U, Selman M, Kim DS, Hansell
2. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr DM, Nicholson AG et al. Efficacy of a tyrosine Kina-
J, Brown KK, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT se Inhibitor in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl
statement: Idiopathic pulmonary fibrosis: Evidence J Med 2011; 365: 1079-87.
based guidelines for diagnosis and management. 6. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824. KK, Costabel U et al. Efficacy and safety of ninteda-
3. Chaudhary I, Roth GJ, Hilberg F, Müller-Quernheim nib in idiopathic pulmonary fibrosis. N EngJ Med
J, Prasse A, Zissel G, et al. Inhibition of PDGF, VE- 2014; 270: 2071-82.
GF and FGF signaling attenuates fibrosis. Eur Res-
pir J 2007; 29: 976-85.

FARMACOVIGILANCIA
Antonio García García
Catedrático del
Departamento de
Farmacología. Jefe de
La Farmacología
Vacunas y los
frente al virus del papiloma Far-los
humano:
datos no apoyan su relación con los síndromes
macólogos Españoles esta-
Servicio de Farmaco-
logía Clínica del Hospi-
tal Universitario de
la Princesa. Director del
CRPS y POTS
mos de enhorabuena
Instituto Teófilo Hernando
Resumen de la nota informativa de la AEMPS publicada con fecha 5 de noviembre de
Universidad Autónoma de
Madrid 2015. Ref: MUH (FV), 10/2015
Los datos dispo- • El Comité para la Evaluación de Riesgos Es una entidad mal definida que ha tenido di-
en Farmacovigilancia europeo (PRAC) ha ferentes denominaciones.
nibles no apo- concluido que los datos disponibles no
yan que la admi- apoyan que la administración de la vacuna
El PRAC ha evaluado los casos notificados que
nistración de la frente al virus del papiloma humano (VPH)
se han presentado posteriormente a la admi-
pueda causar el síndrome de dolor regio-
vacuna frente al nal complejo (CRPS) ni el síndrome de ta-
nistración de la vacuna frente a VPH y los ha
comparado con los casos que podrían esperar-
virus del papi- quicardia postural ortostática (POTS).
se en la población femenina de edad similar
loma humano (unos 150 casos anuales por millón, tanto de
(VPH) pueda Tal como se informaba en la nota MUH (FV) CRPS como de POTS). Dicho análisis no apoya
8/2015, el Comité para la Evaluación de Ries- que ocurran más casos con posterioridad a la
causar el sín- gos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) ha vacunación aun teniendo en cuenta la posi-
drome de dolor revisado los datos disponibles con objeto de ble infranotificación de casos. Tampoco se ha
clarificar si existe vinculación entre la admi- apreciado la existencia de un patrón temporal
regional com- entre la administración de la vacuna y la apari-
nistración de estas vacunas y la aparición de
plejo (CRPS) ni dos síndromes: el síndrome de dolor regional ción de los síntomas.
el síndrome de complejo (en inglés CRPS) y el síndrome de ta-
quicardia postural ortostática (en inglés POTS)
taquicardia pos- (1), a raíz de la notificación de varios casos,
En relación a los casos sugerentes de POTS,
algunos de los síntomas notificados podrían
tural ortostática particularmente en algunos países (Dinamar- corresponder a un síndrome de fatiga crónica.
ca, Japón). Un estudio de base poblacional no ha encon-
trado asociación entre la vacuna frente al VPH
El síndrome de dolor regional complejo (CRPS) y el síndrome de fatiga crónica (2).
es un cuadro de dolor crónico desproporcio-
El balance be- nado respecto a la causa desencadenante, que El PRAC analizó también la información proce-
neficio-riesgo de afecta a una extremidad, se acompaña de ma- dente de otras fuentes incluyendo los ensayos
estas vacunas nifestaciones disautonómicas y ocurre gene- clínicos y la bibliografía científica. Adicional-
ralmente tras un traumatismo e inmovilización
se sigue consi- del miembro. Su diagnóstico es habitualmente
mente ha evaluado la información proporcio-
nada por expertos en los referidos síndromes
derando positi- tardío tras el inicio de los síntomas. y por representantes de mujeres afectadas y
vo y no se han El síndrome de taquicardia postural ortostá- no ha encontrado datos que sugieran una re-
tica (POTS) se manifiesta típicamente con ta-
recomendado quicardia persistente tras ortostatismo en au-
lación causal de los mismos con la administra-
ción de la vacuna frente al VPH.
cambios en sus sencia de hipotensión y se acompaña de otras El PRAC ha concluido, por tanto, que los datos
condiciones de manifestaciones sistémicas inespecíficas (sín- disponibles no apoyan que la vacuna del VPH
cope, astenia, cefalea, mareo, palpitaciones).
uso autorizadas. pueda causar CRPS o POTS. El balance benefi-

FARMACOVIGILANCIA
cio-riesgo de estas vacunas se sigue conside- bado de detección precoz del cáncer de cuello
rando positivo y no se han recomendado cam- uterino, como la vacunación frente al VPH, se
bios en sus condiciones de uso autorizadas. consideran estrategias clave para la reducción
de su incidencia a largo plazo (3).
Hasta la fecha se han vacunado frente al VPH
más de 80 millones de mujeres en todo el La Agencia Española de Medicamentos y Pro-
mundo, en España se han distribuido alrede- ductos Sanitarios seguirá realizando una vigi-
dor de 6 millones de dosis. El cáncer de cérvix lancia y evaluación continuada de la nueva evi-
es la cuarta causa de muerte por cáncer en dencia que pueda generarse, en colaboración
mujeres, y las medidas de prevención, inclu- con la red europea de agencias.
yendo tanto una adecuada cobertura del cri-
REFERENCIAS
1. CRPS: http://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/sin- 3. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igual-

drome_de_dolor_regional_complejo.htm). POTS: dad. Recomendaciones de la Ponencia del Progra-
http://www.ninds.nih.gov/disorders/postural_tachy- ma y Registro de Vacunaciones sobre cambios en
cardia_syndrome/postural_tachycardia_syndrome. el programa de vacunación frente a virus del papilo-
htm). ma humano. Disponible en: http://www.msssi.gob.
2. Donegan K, Beau-Lejdstrom R, King B, Seabroke es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacu-
S, Thomson A, Bryan P. Bivalent human papilloma- naciones/docs/PapilomaVPH.pdf
virus vaccine and the risk of fatigue syndromes in
girls in the UK. Vaccine. 2013 Oct 9; 31 (43): 4961-
7.

FARMACOVIGILANCIA
Dimetilfumarato (Tecfidera®): nuevas

recomendaciones de uso para prevenir el riesgo de
leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
Resumen de la nota informativa de la AEMPS publicada con fecha 26 de noviembre de
2015. Ref: MUH (FV), 11/2015
Dimetilfumarato Dimetilfumarato (Tecfidera®) está autorizado • Antes de iniciar el tratamiento:

para el tratamiento de pacientes adultos con • Informar a los pacientes acerca del
(Tecfidera®) está esclerosis múltiple remitente-recurrente. riesgo de desarrollar LMP así como de
autorizado para los síntomas sugestivos de la misma.
Hasta el momento y desde que se iniciara su
el tratamiento comercialización en el año 2013, se han iden-
• Realizar un hemograma completo y
disponer de una resonancia magnéti-
de pacientes tificado a nivel mundial tres casos de leucoen-
ca (RNM) cerebral a modo de referen-
cefalopatía multifocal progresiva (LMP) aso-
adultos con ciados al tratamiento con Tecfidera®. Ninguno
cia (realizada durante los tres meses
esclerosis múl- de estos pacientes había recibido tratamiento
previos).
tiple remitente- previo con medicamentos asociados con un
• Una vez iniciado el tratamiento:
riesgo de LMP y todos ellos tuvieron anti-
recurrente. cuerpos anti-VJC positivos en el momento del • Realizar hemogramas completos cada
diagnóstico de LMP. La aparición de linfopenia tres meses.
grave y prolongada (recuentos linfocitarios in- • Considerar la posible interrupción del
feriores a 0,5x109/l a lo largo de más de seis tratamiento si el paciente desarrolla
meses) durante el tratamiento con dimetilfu- linfopenia grave y prolongada. En caso
marato ha sido identificada como un posible de que se considere pertinente conti-
factor de riesgo para el desarrollo de LMP. nuar administrando el medicamento,
se deberá informar al paciente acerca
La LMP es una enfermedad desmielinizante del incremento de riesgo de desarro-
que afecta al sistema nervioso central, causa- llar LMP y valorar conjuntamente si
da por el virus John Cunninghan (virus JC), el dicho riesgo potencial supera los be-
cual suele estar presente en la población ge- neficios. Si conjuntamente se decide
neral, pero que sólo origina LMP si el sistema continuar el tratamiento, se recomien-
inmunitario se encuentra debilitado. Se trata da realizar RNM con mayor frecuen-
Siempre que se de una enfermedad rara pero grave que pue- cia, con el objeto de llevar a cabo una
de llegar a provocar la muerte o la discapaci-
sospeche LMP vigilancia más estrecha del paciente.
dad severa del paciente. • En cualquier caso, siempre que se
deberá suspen- sospeche LMP deberá suspenderse
derse inme- Con el objeto de intentar reducir el riesgo de inmediatamente el tratamiento con
LMP asociado a la administración de dimetil- dimetilfumarato hasta descartar el
diatamente el fumarato y de detectar precozmente su apa- diagnóstico.
tratamiento con rición, la Agencia Española de Medicamentos
y Productos Sanitarios (AEMPS) recomienda a
dimetilfumarato los profesionales sanitarios:
hasta descartar
el diagnóstico.
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft volumen 13 Nº4 -257 -

FARMACOVIGILANCIA
Crizotinib (▼Xalkori): Inclusión de una nueva

advertencia relativa al desarrollo de insuficiencia
cardiaca
Xalkori (crizotinib) se encuentra indicado para revisión se ha concluido que existe riesgo de
el tratamiento de adultos con carcinoma de insuficiencia cardiaca asociada al uso de este
pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, po- medicamento por lo que se recomienda vigilar
sitivo para la quinasa del linfoma anaplásico a los pacientes en tratamiento con crizotinib
(ALK), previamente tratado. por si presentan signos y/o síntomas de insufi-
ciencia cardiaca. De aparecer estos, se deberá
Recientemente ha tenido lugar una revisión considerar la adopción de medidas apropiadas
acerca del perfil de seguridad de crizotinib tales como interrupción de la administración,
basada en datos procedentes de ensayos clíni- reducción de la dosis o suspensión definitiva
cos y de notificaciones espontáneas. En dicha del tratamiento.
Vemurafenib (▼Zelboraf): Potenciación de la

toxicidad asociada al tratamiento radioterápico
Zelboraf (vemurafenib) es un medicamento Esta conclusión se basa en el análisis de 20 ca-

indicado para el tratamiento del melanoma sos de lesiones producidas por radiación. En
no resecable o metastásico con mutación de la mayoría de los 20 casos mencionados se
BRAF V600 positiva. produjeron reacciones dermatológicas si bien
algunos de los pacientes sufrieron afectación
Se ha llevado a cabo un análisis de las reac- visceral.
ciones adversas relacionadas con la radiación,
notificadas con el uso de vemurafenib y tras A la luz de la información actualmente dis-
Vemurafenib dicho análisis se ha concluido que este prin- ponible Zelboraf debe usarse con precaución
cipio activo puede potenciar la toxicidad del cuando se administre antes, durante o tras tra-
puede poten- tratamiento radioterápico. tamiento radioterápico.
ciar la toxicidad
del tratamiento
radioterápico.

FARMACOVIGILANCIA
Dispositivos intrauterinos de cobre (Nova T 380) y

sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel
(Mirena y ▼aydess): Información actualizada acerca
del riesgo de perforación uterina
Se pretende informar a los profesionales sa- el riesgo de perforación uterina fueron

nitarios acerca de los resultados del estudio que la mujer se encontrase en periodo de
European Active Surveillance Study for In- lactancia en el momento de la inserción y
trauterine Devices (EURAS-IUD), un estudio que la inserción hubiese tenido lugar du-
prospectivo, comparativo, observacional de rante las 36 semanas posteriores al parto.
cohortes, realizado en mujeres usuarias de • El estudio confirmó que los beneficios de
anticonceptivos intrauterinos, incluyendo el los anticonceptivos intrauterinos conti-
sistema de liberación intrauterina de levonor- núan superando a los riesgos para la ma-
La tasa de per- gestrel con una tasa de liberación inicial de 20 yoría de las mujeres, incluidas aquellas
mcg/24 horas (Mirena) y el DIU de cobre, en
foraciones de el que la variable principal fue la perforación
que están en periodo de lactancia o que
han dado a luz recientemente.
útero obser- uterina.
En base a los resultados del mencionado es-
vada con los El estudio EURAS-IUD puso de manifiesto lo tudio, se recomienda a los profesionales sa-
anticonceptivos siguiente: nitarios antes de insertar un anticonceptivo
intrauterinos fue intrauterino, informar a las mujeres acerca
• La tasa de perforaciones de útero obser- del riesgo de perforación que existe, explicán-
baja, ocurriendo vada con los anticonceptivos intrauterinos doles con detalle cuales son los síntomas su-
en aproximada- fue baja, ocurriendo en aproximadamente gestivos de la misma. Asimismo, se les debe
1 de cada 1.000 inserciones. explicar cómo verificar los hilos de extracción
mente 1 de cada e informarles acerca de la necesidad de tener
• Independientemente del tipo de anticon-
1.000 insercio- ceptivo intrauterino insertado, los facto- que someterse a un examen médico en caso
nes. res más importantes que incrementaron de no poder palparlos.
Anakinra (Kineret): Riesgo de trombocitopenia
Kineret es un medicamento indicado: tes a partir de los 8 meses de edad, con un

peso corporal de 10 kg o superior, para el
• En adultos para el tratamiento de los sig- tratamiento de los síndromes periódicos
nos y síntomas de la artritis reumatoide asociados a criopirina (SPAC) a saber: en-
(AR) en combinación con metotrexato, en fermedad inflamatoria multisistémica de
aquellos pacientes que no hayan respon- inicio neonatal / síndrome articular, cutá-
dido bien a la administración de meto- neo y neurológico infantil crónico, síndro-
trexato en monoterapia. me de Muckle-Wells, síndrome autoinfla-
• En adultos, adolescentes, niños y lactan- matorio familiar por frío.

FARMACOVIGILANCIA
Anakinra se La posible asociación de anakinra con trombo- En los ensayos clínicos realizados para AR y
citopenia se identificó inicialmente mediante SPAC fueron notificados casos de tromboci-
puede asociar los casos recibidos por notificación espontá- topenia en un 1,9% de los pacientes tratados
con la aparición nea de sospechas de reacciones adversas. En con Kineret frente al 0,3% de los pacientes
de trombocito- base a los casos notificados, la plausibilidad tratados con placebo. Se trataban de casos de
biológica por el mecanismo de acción de ana- trombocitopenia leve (recuentos plaquetarios
penia. kinra y el hecho de que otros medicamentos >75x109/L). Durante la experiencia poscomer-
con el mismo mecanismo de acción se asocian cialización del medicamento también han sido
con el riesgo potencial de trombocitopenia, notificados casos (ocasionalmente de trombo-
se llevó a cabo una revisión detallada de los citopenia severa con recuentos plaquetarios
datos procedentes de ensayos clínicos para <75x109/L).
ambas indicaciones, notificación espontánea
de sospechas de reacciones adversas y de li- El posible mecanismo causal de la trombocito-
teratura científica. La conclusión de la revisión penia asociada a la administración de Kineret
de todos los datos disponibles ha sido que parece estar asociado con la inhibición de la
anakinra se puede asociar con la aparición de interleucina-1ß, de la que es conocido su efec-
trombocitopenia. to positivo sobre la producción de plaquetas.
Talidomida (Thalidomide Celgene®): reducción de la

dosis inicial de talidomida cuando se administra en
combinación con melfalán en pacientes mayores de
75 años
Se pretende informar a los profesionales sani- • Asimismo, en los pacientes >75 años de
tarios acerca de las nuevas recomendaciones edad se debe utilizar una dosis inicial re-
posológicas ajustadas según la edad basadas ducida de melfalán cuando se administre
en los resultados de un estudio de fase III pa- en combinación con talidomida.
trocinado por Celgene (CC-5013-MM-020) y El perfil global de reacciones adversas notifi-
que están en consonancia con el estudio IFM cadas en pacientes >75 años tratados con 100
La dosis inicial 01/01, realizado por el Intergroupe Franco- mg de talidomida una vez al día fue similar al
phone du Myélome.
de talidomida observado en pacientes ≤75 años tratados con
200 mg de talidomida una vez al día. Sin em-
recomendada Nuevas recomendaciones:
bargo, los pacientes >75 años tienen un riesgo
en pacientes >75 • La dosis inicial de talidomida recomenda- potencial de presentar una mayor frecuencia
años es de 100 da en pacientes >75 años es de 100 mg/ de reacciones adversas graves.
día.
mg/día.

FARMACOVIGILANCIA
Fingolimod (▼Gilenya): recomendaciones sobre los

riesgos relacionados con su efecto inmunosupresor
Resumen de la nota informativa de la AEMPS publicada con fecha 21 de diciembre de 2015
Ref: MUH (FV), 12/2015
Debido a su Fingolimod (Gylenya) es un medicamento in- test no descarta la posibilidad de una infección
munosupresor autorizado en monoterapia posterior por el VJC.
mecanismo de como tratamiento modificador del curso de la
acción, fingo- enfermedad en la esclerosis múltiple remiten- • Carcinoma cutáneo de células basales y
te recurrente muy activa. linfoma: se han notificado casos de carci-
limod produce noma de células basales. Estos casos pro-
una reducción Debido a su mecanismo de acción, fingolimod ceden tanto de los ensayos clínicos como
produce una reducción importante de los lin- de la notificación espontánea de sospe-
importante de focitos circulantes con un efecto inmunosu- chas de reacciones adversas después de la
los linfocitos presor que puede predisponer a reacciones comercialización. Adicionalmente, se han
circulantes con adversas graves. notificado casos de linfoma en pacientes
tratados con fingolimod. El uso de fingoli-
un efecto inmu- Tras la revisión periódica de los datos de far-
mod está contraindicado en pacientes con
nosupresor que macovigilancia, se ha identificado el riesgo de
enfermedad maligna activa.
algunas reacciones adversas graves relacio-
puede predispo- nadas con su carácter inmunosupresor como
ner a reacciones son: Basándose en los datos disponibles y con ob-
jeto de prevenir los riesgos asociados a fin-
adversas graves. • Infecciones oportunistas, incluyendo leu- golimod, relacionados con su efecto inmuno-
coencefalopatía multifocal progresiva supresor, se recomienda a los profesionales
(LMP): el efecto inmunosupresor de fin- sanitarios:
golimod aumenta el riesgo de infecciones
virales (herpes simple, varicela zoster), • Considerar la posible aparición de LMP e
fúngicas (por ejemplo meningitis cripto- informar a los pacientes de los síntomas
cócica) o bacterianas (micobacterias atí- sugestivos de la misma, recomendándoles
picas). Los datos recogidos hasta la fecha que busquen atención médica en el caso
muestran que se ha notificado un número de que estos aparezcan.
elevado de infecciones, algunas de ellas • Antes de iniciar el tratamiento con fingo-
graves. limod debe disponerse de una resonancia
En relación con la LMP, se han notificado casos magnética (RNM) cerebral de referencia
de LMP en pacientes tratados con fingolimod (realizada durante los tres meses previos).
a nivel mundial, concretamente 3 casos con- • Prestar atención durante las resonancias
firmados en pacientes sin tratamiento previo magnéticas rutinarias a la posible apari-
con natalizumab y otros 17 casos sopechosos ción de lesiones que sugieran LMP, y sus-
de LMP en los que el paciente había recibido pender el tratamiento en caso de sospe-
Antes de iniciar
previamente con natalizumab. cha y hasta esta se haya descartado.
el tratamiento • No iniciar el tratamiento con fingolimod
La LMP es una enfermedad desmielinizante de
con fingolimod frecuencia rara pero grave, que puede llegar
en pacientes con infección grave activa
debe disponerse a provocar la muerte o la severa discapacidad
hasta su completa resolución y valorar la
suspensión del mismo en el caso de apa-
de una resonan- del paciente, causada por el virus John Cun-
rición de infección grave. Deben reconsi-
ningham (VJC). Se desconoce la influencia de
cia magnética la linfopenia en la exactitud del test de anti-
derarse los beneficios y riesgos antes de
(RNM) cerebral reiniciar el tratamiento con fingolimod.
cuerpos frente al VJC, adicionalmente se debe
• Continuar vigilando la posible aparición de
de referencia. considerar que un resultado negativo en este

FARMACOVIGILANCIA
infecciones después de la suspensión del tra- Finalmente, se recuerda que antes de iniciar
tamiento ya que el tiempo de eliminación de el tratamiento con fingolimod se debe dispo-
fingolimod puede prolongarse hasta dos meses. ner de un hemograma reciente con objeto de
• Vigilar la aparición de lesiones cutáneas, llevan- descartar el efecto inmunosupresor de trata-
do a cabo una evaluación dermatológica al ini- mientos previos, realizándose además contro-
cio del tratamiento y, al menos, anualmente a lo les periódicos (p. ej. cada tres meses) y en caso
largo del mismo. de signos de infección.
Riesgo de descompensación e insuficiencia hepática

tras la administración de ▼Viekirax®
Resumen de la nota informativa de la AEMPS publicada con fecha 23 de diciembre de 2015.
Ref: MUH (FV), 13/2015
Viekirax® y Exviera® son dos medicamentos • En aquellos pacientes Child-Pugh B ac-

antivirales indicados, en combinación con tualmente en tratamiento, se recomienda
otros medicamentos, para el tratamiento de la vigilar la posible aparición de descompen-
hepatitis C crónica en adultos. Viekirax® con- sación hepática como se indica a continua-
tiene ombitasvir, paritaprevir y ritonavir y Ex- ción para los pacientes con cirrosis hepá-
viera® dasabuvir. tica.
• En pacientes con cirrosis a los que se les
Se han notificado casos de descompensación
vaya a administrar Viekirax®, concomitan-
e insuficiencia hepática en pacientes tratados
con Viekirax® como único tratamiento antiviral temente o no con Exviera®, se deberá:
o en combinación con Exviera® o con ribaviri- • Vigilar la aparición de signos o sínto-
No se recomien- na. La mayor parte de los casos graves tuvie- mas de descompensación hepática du-
da administrar ron lugar en pacientes que antes de comenzar rante el tratamiento.
el tratamiento antiviral ya presentaban cirrosis • Monitorizar la función hepática me-
Viekirax®, sólo o avanzada o descompensada. diante pruebas analíticas (entre las
en combinación que se incluirán determinaciones de
Tras la evaluación europea de la información
con Exviera®, en disponible y teniendo en cuenta el mecanis-
bilirrubina directa) antes de comenzar
el tratamiento, durante las primeras 4
pacientes con mo de acción de los antivirales implicados, se semanas después de instaurado éste
insuficiencia he- ha concluido que, aunque la propia enferme- y posteriormente cuando esté clínica-
dad hepática subyacente dificulta la evalua-
pática moderada ción de los casos notificados, el riesgo poten-
mente indicado.
• En los pacientes en los que se produzca
(Child-Pugh B) cial de lesión hepática de estos medicamentos descompensación hepática clínicamente
y permanece no puede excluirse. relevante deberá suspenderse el trata-
contraindicado En base a ello, la Agencia Española de Medica- miento inmediatamente.
Se recuerda la importancia de notificar todas
en pacientes mentos y Productos Sanitarios (AEMPS) infor-
las sospechas de reacciones adversas al Centro
ma a los profesionales sanitarios acerca de lo
con insuficiencia siguiente: Autonómico de Farmacovigilancia correspon-
hepática grave diente del Sistema Español de Farmacovigilan-
• No se recomienda administrar Viekirax®, sólo o cia, pudiéndose notificar también a través del
(Child-Pugh C). en combinación con Exviera®, en pacientes con formulario electrónico disponible en la web
insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y https://www.notificaram.es/.
permanece contraindicado en pacientes con in-
suficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

CASOS FARMACOTERÁPICOS
Rosa Ana Serrano

Síndrome de secreción in-
adecuada de hormona anti-
Benavente1 , Ana Pérez Ruiz1,
Esther Martín Aurioles2.
1
Medico adjunto de la UGC
de Urgencias y Cuidados
diurética relacionado con el

Críticos del HOSPITAL
COMARCAL DE LA AXAR-
QUIA. Vélez Málaga. Málaga.
2Directora UGC La Roca,
Distrito Sanitario Málaga-
Guadalhorce, Málaga.
uso de antidepresivos
HISTORIA CLÍNICA:
DESCRIPCIÓN CASO 1: Juicio clínico: Síndrome de Secreción

Anamnesis: Mujer de 68 años, con hiperten- Inadecuada de Hormona antidiurética
sión arterial, dislipemia, Insuficiencia renal secundario a mirtazapina.
crónica leve. En tratamiento con: carvedi- Evolución: Durante su ingreso se inició
lol 6,25 mg 1cp/12h , atorvastatina 20mg tratamiento con sueroterapia hipertónica;
1cp/24h, fosinopril 20mg/ hidroclorotiazida
12,5mg 1cp/24h, mirtazapina 30mg 1cp/24h. restricción hídrica y reajuste de tratamiento
Acude a su médico de familia hace 15dias por habitual. Durante su ingreso (6 días)
Debido a la cuadro depresivo iniciándose tratamiento con presentó buena evolución. Al alta la paciente
hiponatremia mirtazapina. En los días siguientes existe un estaba asintomática con Sodio 131 mEq/L,
asociada al empeoramiento progresivo con apatía, bra-
procediéndose a suspender la mirtazapina e
dipsiquia, somnolencia y anorexia. Se solicita
uso de ISRS analítica completa donde se observa Na 107 hidroclorotiazida.
se debe tener mEq/L y se deriva al hospital.
precaución Exploración física: TA: 103/53, FC:62 lpm, HISTORIA CLÍNICA:
cuando se SAT 02: 98%. Afebril.
prescriben es-
Aceptable estado general. Eupneica. Palidez DESCRIPCIÓN CASO 2:
tos fármacos
cutánea. Bradipsiquia con movimientos
a pacientes de lentos sin focalidad neurologica. Resto de Anamnesis: Mujer de 89 años, con
edad avanzada exploración normal. hipertensión arterial, fibrilación auricular
y a tratados permanente no anticoagulada, portadora
simultánea- Pruebas complementarias: ECG: Ritmo si- de marcapasos por bloqueo completo,
mente con nusal a 60 lpm
artritis reumatoide deformante,
diuréticos. Analítica: Creatinina 1,87 mg/dL, Sodio 111 hipertiroidismo, síndrome depresivo. En
mEq/L, Potasio 4,4 mEq/L, Osmolalidad tratamiento con: bisoprolol 5 mg 1 cp/24
plasmática 223 mOsm/Kg, Osmolaridad orina h, adiro 100 mg 1 cp/24 h , pantoprazol
191 mOsm/L, Sodio orina 42 mEqu/L/día, 20 mg 1 cp/24h, carbimazol 5 mg 1 cp/24
resto normal incluida TSH y cortisol.
h, amlodipino 5 mg/ valsartan 160 mg/
Radiografía de tórax y TAC craneal: normal.
hidroclorotiazida 12,5 mg 1 cp/24 h (desde
hace 1mes), venlafaxina 75 mg 1 cp/día.
Acudió a su médico de familia, 15 días

antes, por presentar cuadro de apatía, astenia y Sodio de 129 mEq/L; se suspendió el tratamiento
perdida de apetito, aumentándose el tratamiento de con venlafaxina e hidroclorotiazida.
venlafaxina de 75 mg a 150 mg al día. Un mes antes se
había añadido a su tratamiento habitual amlodipino
5 mg/ valsartan 160 mg/ hidroclorotiazida 12,5 mg DISCUSIÓN:
por descontrol de cifras de tensión arterial. En los

días siguientes; se evidenció un empeoramiento El cuadro descrito en los 2 casos anteriores es
progresivo de su estado general, objetivándose compatible con Síndrome de Secreción Inadecuada
bradipsiquia y somnolencia, por lo que su médico la de Hormona antidiurética (SIADH), con hiponatremia,
deriva a urgencias para valoración. hiposmolalidad plasmática, aumento de excreción
urinaria de sodio, aumento de osmolalidad urinaria;
Exploración física: TA: 163/93 mmHg, FC: 62 lpm, en ausencia de hipovolemia, fallo cardiaco, nefropatía,
SAT 02: 98%. Afebril. hepatopatía, enfermedad adrenal o tiroidea.
Aceptable estado general. Eupneica. Palidez
cutánea. Bradipsiquia sin focalidad neurológica. Los inhibidores selectivos de la recaptación de
Nerviosismo con temblor intencional. serotonina (ISRS) son fármacos de fácil manejo, buena
Tórax: Tonos arrítmicos a 60 lpm, murmullo vesicular tolerancia en general y seguros en caso de sobredosis.
conservado. Todo ello, ha contribuido a convertirlos en fármacos de
Abdomen: normal. EEII: pulsos simétricos, no signos primera elección en el tratamiento de las depresiones
de trombosis. leves-moderadas y de los trastornos por ansiedad.
Su baja incidencia de efectos indeseables también
Pruebas complementarias: ECG: Ritmo de ha hecho que los ISRS sean un grupo de fármacos
marcapasos a 60lpm muy empleados en el tratamiento de la depresión
Analítica: Glucosa 187 mg/dL, Creatinina 0,93 en el anciano. Sin embargo, son fármacos que en
mg/dL, Sodio 106 mEq/L, Potasio 4,1 mEq/L, ocasiones pueden causar algunos efectos adversos
Osmolalidad plasmática 223 mOsm/Kg, Calcio 9,3 graves, como la hiponatremia, diagnóstico que es
mg/dL, Osmolaridad orina 382 mOsm/L, Sodio orina más prevalente en ancianos. En algunos estudios se
73 mEq/L/día, resto normal incluida TSH y cortisol. recoge que este efecto adverso aparece en un 9% de
Radiografía de tórax: cardiomegalia, resto normal. pacientes ancianos, independientemente del tipo de
TAC craneal normal. antidepresivo y la duración del tratamiento.
Juicio clínico: Síndrome de Secreción Inadecuada de La notificación de casos de hiponatremia provocada

Hormona antidiurética secundario a venlafaxina por antidepresivos aumentó con la aparición de
los ISRS y hay estudios que apuntan un mayor
Evolución: Durante su ingreso se inició tratamiento riesgo de hiponatremia con los ISRS frente a otros
con sueroterapia hipertónica y posteriormente, antidepresivos. La hiponatremia suele aparecer
ante correccion iónica, se procedió a restricción durante las primeras semanas tras el inicio del
hídrica y reajuste de su tratamiento habitual. Tras tratamiento y no existe relación con la dosis.
permanecer ingresada una semana, la paciente
al alta se encontraba asintomática con niveles de

La hiponatremia se define como una concentración tratamiento concomitante con diuréticos tiazídicos,
plasmática de sodio (natremia) inferior a 136 presenten bajo peso, niveles basales de sodio en
mEq/L. Los síntomas clínicos suelen aparecer con sangre bajos o aparezca un deterioro general.
cifras inferiores a 130 mEq/L y se considera un Estos controles deberían realizarse especialmente
cuadro grave que requiere ingreso cuando las durante las 3-4 primeras semanas de tratamiento
cifras son inferiores a 125 mEq/L. En el rango de y mantenerlos posteriormente más espaciados en
125-130 mEq/L, los síntomas mas frecuentes son el tiempo.
gastrointestinales y con cifras por debajo de 125
mEq/L predominan los síntomas neuropsiquiátricos. CONCLUSIONES:
La patogénesis de la hiponatremia en pacientes Debido a la hiponatremia asociada al uso de ISRS se

tratados con antidepresivos no se conoce bien, debe tener precaución cuando se prescriben estos
se cree que es debida a un síndrome de secreción fármacos a pacientes de edad avanzada y a tratados
inadecuada de hormona antidiurética (SIADH). Su simultáneamente con diuréticos. El incremento
mecanismo de producción se desconoce, aunque sostenido del consumo de ISRS puede seguirse de
estudios en animales han apuntado al papel de la un incremento del número de pacientes con esta
serotonina en la síntesis y liberación de la hormona reacción adversa potencialmente grave, por lo que
antidiurética. Por ese motivo se ha propuesto es necesario mantener un alto grado de sospecha
que la estimulación serotoninérgica, inducida y considerar esta posibilidad ante un paciente con
por los ISRS, contribuiría a un incremento de la síntomas inespecíficos atribuibles a hiponatremia.
liberación de esta hormona. Se ha estimado que Recordar que la sintomatología neurológica
el riesgo de hiponatremia en pacientes tratados de la hiponatremia se puede confundir con
con algún antidepresivo es de más del doble que empeoramiento del estado de ánimo y confundir
en los no tratados, y que este riesgo se multiplica con un agravamiento del cuadro depresivo.
por 4 entre los tratados con antidepresivos con
acción serotoninérgica (ISRS, clomipramina y
Tabla 1. Medicación asociada a SIADH
venlafaxina), antidepresivos muy utilizados en
la población anciana por su potencial seguro en Antipsicóticos
Benzodiacepinas
sobredosificación, fácil manejo y buena tolerancia.
Antiepilépticos (carbamazepina, oxcarbazepina, val-
proato, fenitoína)
Se han descrito factores de riesgo que favorecen Antiparkinsonianos
la hiponatremia tras el tratamiento con ISRS como Analgésicos opiáceos
Diuréticos (d. de asa, tiazídicos, antagonistas de la al-
son: sexo femenino (3:1), edad avanzada (> 65 dosterona)
años), toma concomitante de diuréticos (sobre Beta-bloqueantes
todo tiazidas), bajo peso corporal y niveles basales IECA
de sodio en el límite bajo de la normalidad. Nitritos
Calcioantagonistas
La recomendación que parece razonable tras la
Clofibrato
revisión de la literatura sería realizar controles AINE
periódicos de los niveles de sodio en sangre a los Hipoglucemiantes orales
ancianos que inicien tratamiento con ISRS y estén en Inhibidores de la bomba de protones

Figura 1: Diagnóstico di-

ferencial de la hipona-
tremia sin alteración del
volumen. Modificada de
Amoako AO et al. Syn-
drome of inappropriate
antidiuretic hormone se-
cretion: a story of duloxe-
tine-induced hyponatrae-
mia. BMJ Case Rep 2015.
doi:10.1136/bcr-2014-
208037.(GC: glucocorti-
coides; SIADH: síndrome
de secreción inadecuada
de hormona antidiurética;
ADT: antidepresivos tri-
cíclicos; ISRS: inhibidores
selectivos de la recapta-
ción de serotonina; ISRN:
inhibidores selectivos de
la recaptación de nora-
drenalina; EPOC: enferme-
dad pulmonar obstructiva
crónica; HSA: hemorragia
subaracnoidea; ACV: acci-
dente cerebrovascular).
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antidiurética. Los antagonistas de los receptores de la vasopresina en el tratamiento de los trastornos del agua. Nefrología
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hyponatraemia. BMJ Case Rep 2015. doi:10.1136/bcr-2014-208037.
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ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS
Estudio WISDOM: retirada

Magnussen H, Disse
B, Rodriguez-Roisin
Seguridad cardiovascular de
Green JB, Bethel MA,
R, Kirsten A,PW
Armstrong Watz H,
et al.
Tetzlaff K et al.
de corticosteroides inhala-
(TECOS Study Group
Withdrawal of inhaled
- Trial Evaluating Car-
glucocorticoids and exa-
la sitagliptina en diabetes
diovascular Outcomes
cerbations of COPD.
with Sitagliptin). Effect of
dos en EPOC
N Engl J Med 2014; 371:
Sitagliptin on Cardiovas-
1285-94.
cular Outcomes in Type
tipo 2
2 Diabetes. N Engl J Med
2015 Jul 16; 373 (3):232-
42
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad obstante, han generado alarmas en relación
crónica producida por un defecto en la secre- con la seguridad cardiovascular a largo plazo
La sitagliptina, ción o la acción de la insulina. Su prevalencia debido a un posible riesgo elevado de hospi-
en España ha pasado de 5,3% en 2001 a 10,6% talización por insuficiencia cardíaca. Un meta-
un inhibidor de en el 2014. Sin embargo, podría ser mayor que análisis de ensayos clínicos controlados y alea-
la dipeptidil- la declarada ya que se estima un 6% de casos torizados sugiere un incremento del 24-25%
peptidasa 4 al con DM no diagnosticada (1). La DM se asocia en dicho riesgo (4,5).
con una mayor tasa de mortalidad y morbili-
prolongar la dad: aumenta el riesgo de cardiopatía y acci- El objetivo de este ensayo clínico es evaluar
la seguridad cardiovascular a largo plazo de la
duración de las dente cerebrovascular, neuropatía, retinopa-
adición de sitagliptina al tratamiento habitual,
tía y enfermedad renal.
hormonas incre- comparada con placebo, en pacientes con
tinas endóge- Dentro de los fármacos utilizados para mejorar DM2 y enfermedad cardiovascular estableci-
el control glucémico en pacientes adultos con da.
nas produce un DM tipo 2 (DM2) encontramos a la sitagliptina,
aumento en la un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-
síntesis y secre- 4) que, al prolongar la duración de las hormo-
Métodos
nas incretinas endógenas (péptido similar al
ción de insulina. glucagón 1 y el polipéptido insulinotrópico de- En este ensayo clínico fase III, aleatorizado,
pendiente de la glucosa), produce un aumento doble ciego y controlado con placebo, en el
en la síntesis y secreción de insulina, con un que participaron 673 centros en 38 países, se
consiguiente descenso en las concentraciones incluyeron 14671 pacientes, a quienes se adi-
de glucagón y el mejor control de la glucemia cionó sitagliptina o placebo a su tratamiento
(2, 3). habitual.
La sitagliptina esta autorizada para uso en mo- El ensayo fue diseñado y desarrollado inde-
noterapia, en terapia oral doble (en combina- pendientemente por el Instituto de Investi-
ción con metformina, sulfonilurea, o un ago- gación Clínica de Duke (DCRI) y la Unidad de
nista del receptor g activado de proliferador de Ensayos de Diabetes (Diabetes Trials Unit) de
peroxisoma [PPARg]), o terapia oral triple (en la Universidad de Oxford en colaboración con
combinación con sulfonilurea y metformina, Merck Sharp & Dohme.
o un agonista PPARg y metformina). Además, Se eligieron pacientes adultos ≥50 años, con
Coordinado por
Gina Mejía Abril esta indicada como terapia adicional a insulina DM2 y enfermedad cardiovascular conocida,
Servicio de Farmacología (con o sin metformina).(3) con valores de HbA1c entre 6,5 y 8%, y que
Clínica. Hospital Universitario
En dos estudios recientes realizados con fár- estuviesen recibiendo dosis estables de 1 o
de La Princesa C/ Diego de
León, 62 9ªpl. macos inhibidores de la DPP-4, no se demos- 2 fármacos: metformina, pioglitazona, sulfo-
28006- Madrid tró aumento o disminución en el número de nilurea e insulina (con o sin metformina). Se
correo-e.:
eventos adversos cardiovasculares graves. No definió enfermedad cardiovascular conocida
[email protected] como historia de enfermedad coronaria grave,

patología cerebrovascular isquémica o enfer- eGFR, requerimiento de fármacos antidiabéti-

medad arterial ateroesclerótica periférica. cos adicionales o insulinoterapia a largo pla-
zo, y frecuencia de episodios de hipoglucemia
Se excluyeron aquellos pacientes que hubie- grave.
sen recibido tratamiento en los últimos 3 me-
ses con un fármaco inhibidor DDP-4, agonista
del receptor GLP-1 (exenatida) o tiazolidindio-
na (excepto pioglitazona), presentaran histo- Resultados
ria de 2 o más episodios de hipoglucemia gra- Se aleatorizaron 14735 pacientes desde di-
ve en los últimos 12 meses, o con un filtrado ciembre de 2008 a julio de 2012. De estos pa-
glomerular estimado (eGFR) menor a 30 mL/ cientes, 14671 se incluyeron en la población
min/1,73 m2. con intención de tratar (7332 incluidos en el
grupo de sitagliptina y 7339 pacientes en el
Los pacientes fueron aleatoriamente asigna- grupo placebo). El estudio finalizó en marzo
La sitagliptina dos en una proporción 1:1 para recibir sita- de 2015, tras completarse el requisito de 1300
no fue inferior al gliptina 100 mg/día (50 mg/día si eGFR <50 eventos de la variable cardiovascular primaria
mL/min/1,73 m2) o placebo. Esta pauta se compuesta.
placebo para la mantuvo durante todo el periodo de segui-
variable cardio- miento, realizando ajustes predefinidos de la Durante un seguimiento de 3 años en prome-
dosis según la evolución de la función renal. dio (2,3–3,8; máximo 5,7 años), 95,1% de los
vascular prima- pacientes asignados al grupo de sitagliptina y
Se retiró del estudio a aquellos pacientes que
ria compuesta presentaran 2 o mas episodios de hipogluce- 94,1% del grupo placebo completaron el es-
mia entre las visitas de seguimiento pese al tudio. Un 26,1% y 27,5% respectivamente,
ajuste de los otros fármacos antidiabéticos. abandonaron la medicación del estudio pre-
maturamente.
Considerando el efecto normoglucemiante de
la sitagliptina, y por tanto, un valor esperado Las características demográficas y la utilización
de HbA1c menor en los pacientes del grupo de fármacos antidiabéticos y utilizados para
experimental, se permitió desenmascarar la prevención cardiovascular secundaria, estu-
rama del tratamiento cuando se considera- vieron bien balanceadas entre los dos grupos.
se necesario con el propósito de alcanzar los La media del valor de HbA1c fue 7,2±0,5% y
objetivos glucémicos en todos los pacientes. los pacientes habían sido diagnosticados de
Este enfoque permite minimizar los factores DM desde hace 11,6±8,1 años en promedio.
confusores potenciales de un distinto control
Hubo una pequeña diferencia en los niveles de
glucémico.
hemoglobina glicada entre los dos grupos (di-
La variable de valoración principal cardiovas- ferencia de las medias para sitagliptina frente
cular (CV) compuesta se definió como el tiem- a placebo: -0.29%, IC95%, -0,32 a -0,27). Los
po transcurrido desde la aleatorización hasta pacientes en el grupo experimental recibieron
el primer evento CV compuesto confirmado: menos fármacos antidiabéticos adicionales
muerte relacionada con evento CV, infarto de respecto al grupo control (1591 vs. 2046 pa-
miocardio no mortal, accidente cerebrovascu- cientes; HR 0,72; IC 95%, 0,68-0,77; p<0,001),
lar no mortal o angina inestable que requie- y tuvieron una menor probabilidad de iniciar
ra hospitalización. La variable secundaria CV insulinoterapia a largo plazo (542 vs. 744 pa-
compuesta fue el primer evento confirmado cientes; HR 0,70; IC 95%, 0,63-0,79; p<0,001).
de muerte de origen CV, infarto de miocar-
Globalmente, la variable primaria evaluada en
dio no mortal y accidente cerebrovascular no
la población con intención de tratar, ocurrió
mortal.
en 839 pacientes en el grupo de sitagliptina
Otras variables secundarias incluyeron la pre- (11,4%; 4,06 por 100 personas-año) y 851 pa-
sentación de componentes individuales de la cientes en el grupo placebo (11,6%; 4,17 por
variable principal CV: infarto de miocardio, 100 personas-años). La sitagliptina no fue in-
accidente cerebrovascular, muerte de cual- ferior al placebo para la variable cardiovascu-
quier causa y hospitalización por insuficiencia lar primaria compuesta (ver tabla 1).
cardiaca. Las variables adicionales incluyeron
cambios en el valor de hemoglobina glicada y

Tabla 1. Principales resultados del ensayo*

Hazard Ratio Valor
Sitagliptina (n=7332) Placebo (n=7339)
(IC 95%) p
Objetivo principal CV
839 (11,4%) 851 (11,6%) 0,98 (0,89–1,08) 0,65
compuesto
Objetivo secundario CV
745 (10,2%) 746 (10,2%) 0,99 (0,89–1,10) 0,84
compuesto
Hospitalización por
228 (3,1%) 229 (3,1%) 1,00 (0,83–1,20) 0,98
insuficiencia cardiaca
La tasa de hos- Hospitalización por IC
538 (7,3%) 525 (7,2%) 1,02 (0,90–1,15) 0,74
pitalización por o muerte CV
Pancreatitis aguda 23 (0,3%) 12 (0,2%) 1,93 (0,96–3,88) 0,07
insuficiencia Cáncer pancreático 9 (0,1%) 14 (0,2%) 0,66 (0,28–1,51) 0,32
cardíaca no fue Hipoglucemia grave 160 (2,2%) 143 (1,9%) 1,12 (0,89–1,40) 0,33
diferente entre * Análisis de la población con intención de tratar
los dos grupos

La tasa de hospitalización por insuficiencia glucémico, no afecta la tasa de eventos car-
cardíaca no fue diferente entre los dos grupos: diovasculares ateroescleróticos graves, hos-
228 pacientes (3,1%) en el grupo de sitaglip- pitalización por insuficiencia cardíaca u otros
tina y 229 pacientes (3,1%) en el grupo con- efectos adversos. El tratamiento con sitaglip-
trol (HR [IT] 1,00; IC 95%, 0,83-1,20; p=0,98). tina no modifica la tasa de muerte de origen
La variable compuesta de hospitalización por cardiovascular o debida a cualquier causa.
insuficiencia cardiaca o muerte de origen car-
diovascular ocurrió en 538 pacientes (7,3%) Se ha comunicado una posible asociación en-
del grupo de sitagliptina y 525 pacientes tre las terapias dirigidas a las incretinas y efec-
La adición de (7,2%) del grupo control (HR [IT] 1,02; IC95%, tos adversos pancreáticos. Aunque el diagnós-
0,90–1,15; p=0,74). tico de pancreatitis aguda en este ensayo fue
sitagliptina poco común, se presentó un número mayor
al tratamien- En la valoración de la seguridad no se demos- de episodios en el grupo tratado con sitaglip-
tró diferencia significativa entre los dos grupos tina, aunque la diferencia no fue significativa.
to habitual en respecto a la incidencia global de infecciones, Igualmente, el diagnóstico de cáncer pancreá-
pacientes con cáncer, insuficiencia renal, o episodios de hi- tico fue poco frecuente pero ocurrió con más
equilibrio glucé- poglucemia severa. Tampoco hubo diferencias frecuencia en el grupo placebo, pero sin dife-
significativas entre los grupos en las tasas de rencia significativa.
mico, no afecta pancreatitis aguda o cáncer de páncreas (ta-
la tasa de even- bla 1). El tratamiento con sitagliptina no se asoció
con cambios en las tasas de hospitalización
tos cardiovascu- La diferencia promedio del filtrado glomerular por insuficiencia cardiaca, como habían su-
lares ateroescle- a los 48 meses respecto a la visita basal fue gerido ensayos clínicos previos realizados con
róticos graves, superior en el grupo de la sitagliptina que en otros inhibidores de la DPP-4. La diferencia
el grupo control: -4,0±18,4 y -2,8±18,3 mL/ de estos resultados podría estar relacionada
hospitalización min/1,73 m2 respectivamente. Esta discre- con las características de los pacientes inclui-
por insuficiencia ta disminución del filtrado glomerular en el dos en cada ensayo, el cuidado habitual que
grupo que recibió sitagliptina fue consistente reciben, la definición y registro de los eventos
cardíaca u otros durante el desarrollo del ensayo, con una dife- cardiovasculares, diferencias farmacológicas
efectos adver- rencia promedio de -1,34 mL/min/1,73 m2 (IC intrínsecas entre los inhibidores de la DPP-4,
sos. 95%; -1,76 a – 0,91; p<0,001). o simplemente con el efecto del azar en los
hallazgos previos.
Entre las fortalezas de este estudio destacan el
Discusión tamaño muestral y la duración del seguimien-
En este ensayo clínico realizado en pacientes to. Además, considerando que se incluyeron
con DM2 y enfermedad cardiovascular es- pacientes con una distribución global en el
tablecida, la adición de sitagliptina al trata- ámbito de su atención sanitaria habitual, exis-
miento habitual en pacientes con equilibrio

La sitagliptina te la posibilidad de generalizar los resultados. Los resultados del estudio muestran que la si-
No obstante, se debe considerar que solo se tagliptina puede ser utilizada en diversos gru-
puede ser uti- incluyeron pacientes con hiperglucemia mo- pos de pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2
lizada en di- derada y se excluyeron aquellos que presen- quienes presentan un riesgo cardiovascular
taran insuficiencia renal grave. Además, se de- elevado, sin incrementar las tasas de compli-
versos grupos ben tener en cuenta sesgos potenciales como caciones cardiovasculares. Sin embargo, estos
de pacientes son los posibles factores confusores asociados resultados no excluyen los posibles beneficios
con Diabetes a la pequeña diferencia entre los grupos de la o riesgos con tratamientos más prolongados
HbA1c y el mayor número de fármacos anti- o en pacientes con comorbilidades más com-
Mellitus tipo 2 diabéticos en el grupo placebo. plicadas.
quienes presen-
tan un riesgo
cardiovascular
elevado.
Referencias
1. Informe de Utilización de Medicamentos: Uti- 4. Udell JA, Cavender MA, Bhatt DL, Chatterjee
lización de medicamentos antidiabéticos en S, Farkouh ME, Scirica BM. Glucose-lowering
España durante el periodo 2000-2014. Agencia drugs or strategies and cardiovascular outco-
Española de Medicamentos y Productos Sanita- mes in patients with or at risk for type 2 diabe-
rios, 3 de septiembre de 2015. tes: a meta-analysis of randomised controlled
trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3:356-
2. Flórez JC. Insulina y fármacos antidiabéticos. En 66.
Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacología
Humana. 6ª edición. Barcelona: Elsevier Espa- 5. Clifton P. Do dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV)
ña, S.L.; 2014. p. 859. inhibitors cause heart failure? Clin Ther 2014;
36:2072-9.
3. Ficha técnica o resumen de las características
del producto: Sitagliptina. www.aemps.gob.es/
cima

Antonio García García
Catedrático del
Coordinado
Departamento
Dr.
por:
de
Francisco Abad.
Farmacología.
Servicio Jefe de
de Farmacología
La Farmacología y los Far-
Error en la Españoles
macólogos vía de esta-
ServicioHospital
Clínica, de Farmacología
Univer-
Clínicade
sitario dellaHospital
Princesa,
Universitario Autónoma
Universidad de la de
Princesa.Instituto
DirectorTeó-
del
administración
Madrid.
mos de enhorabuena
Instituto
filo TeófilodeHernando
Hernando I+D del
Medicamento; Departa-
Universidad
mento Autónoma de
de Farmacología
Madrid
y Terapéutica, Facultad
de Medicina, Universidad
Autónoma de Madrid.
MEDICAMENTO IMPLICADO inicio desabastecimiento: 14/01/2015).

FLUDROCORTISONA 0,1 mg La fecha prevista de restablecimiento de sumi-
nistro es el 29/01/2016.
El medicamento que contiene este principio
activo es dispensado en la Sección de Medica- El nombre comercial del medicamento extran-
mentos Extranjeros de la Comunidad de Ma- jero que actualmente se está dispensando en
drid (Calle Sagasta 6) como consecuencia del esta Sección es el siguiente: CORTINEFF 0,1
desabastecimiento del medicamento español mg 20 comprimidos (país de origen: Polonia).
ASTONIN® TABLETAS, 40 comprimidos (fecha
INDICACIONES AUTORIZADAS
ASTONIN® 0,1 mg (med español) CORTINEFF® 0,1 mg (med extranjero)
Hipotensión esencial acompañada de molestias,
como mareos, náuseas, disminución de la capaci- Deficiencia corticosuprarrenal primaria
dad de concentración y trabajo, dificultades matuti- (enfermedad de Addison)
El medica- nas para iniciar la jornada.
mento no Síndrome ortostático tras infecciones, intervencio-

nes quirúrgicas, convalecencias, estados de debili- Deficiencia corticorsuprarrenal secundaria
puede ser dad, climaterio.
dividido. Enfermedad de Addison. Síndrome genitosuprarrenal con pérdida de sal
DOSIS RECOMENDADA
ASTONIN® 0,1 mg (med español) CORTINEFF® 0,1 mg (med extranjero)
Se iniciará el tratamiento con 3 comprimidos dia- De 1 a 3 comprimidos
rios, repartidos en dos tomas, 2 por la mañana, y 1 (de 100 a 300 microgramos) diarios
al mediodía.
En casos benignos, o al experimentarse mejoría,
podrá reducirse la dosis a 2 o bien a 1 comprimido De 2 a 3 comprimidos
(de 200 a 300 microgramos) cada 2 ó 3 días
al día.
En la enfermedad de Addison, la dosis será de
1 a 2 comprimidos al día.

Hemos tenido conocimiento de la utilización Esta práctica no debe recomendarse y así está
en varios pacientes de una dosis más baja de expresamente contemplado en la ficha técni-
la recomendada en la ficha técnica del medica del medicamento extranjero.
camento, lo que obliga a fraccionar estos com-
primidos. En el caso del medicamento español ha sido
Los comprimi- confirmado con el laboratorio comercializador
Este aspecto se ha observado tanto en la pre- que tampoco deben fraccionarse los compri-
dos de fludro- sentación del medicamento extranjero como midos.
cortisona NO en el español.
Los comprimidos de fludrocortisona NO de-
deben divi- ben dividirse
dirse RECOMENDACIONES A LOS PROFESIONALES
• En la prescripción: Realizar la prescripción ajustándose a la posología autorizada en ficha
técnica y que en ningún caso debe ser una fracción de un comprimido completo.
• En la dispensación: Advertir al paciente en la dispensación que el medicamento no puede
ser dividido.
Error de medicación por etiquetados similares: bupivacaína

epidural y suero glucosalino al 2,5%
CARACTERÍSTICAS DEL ERROR El cuestionario de autoevaluación de la seguri-

dad, incluye en dos criterios esenciales medi-
Hemos tenido conocimiento, a través de una das a adoptar para evitar errores relacionados
Unidad Funcional de Gestión de Riesgos de con el etiquetado de los medicamentos:
Atención Especializada, de un error de medi-
cación ocurrido en la etapa de la dispensación • Establecer medidas para reducir la posi-
en un Servicio de Farmacia de Hospital. El error bilidad de que ocurran errores con medi-
se produjo al confundir los medicamentos BU- camentos que tienen nombres parecidos,
PIVACAÍNA EPIDURAL Y SUERO GLUCOSALINO o etiquetados y envasados confusos o de
AL 2,5%, que habían sido preparados y etique- apariencia similar.
tados previamente en el Servicio de Farmacia.
El error fue debido, fundamentalmente, a la • Los envases y dispositivos con medica-
apariencia similar de las etiquetas identificati- mentos estarán etiquetados con etiquetas
vas adheridas a los medicamentos, producién- bien diseñadas y legibles que identifican
dose un error de dispensación, y posterior- claramente los medicamentos que contie-
mente un error de administración al paciente. nen, y permanecerán etiquetados hasta el
Concretamente se administró, a un paciente momento de la administración. Se estan-
pediátrico, una bolsa de bupivacaína epidural darizará el contenido y el formato del eti-
por vía intravenosa cuando se le debía haber quetado de los medicamentos y de la hoja
administrado un suero glucosalino al 2,5%. de registro de administración de medica-
Como consecuencia el paciente sufrió convul- mentos de enfermería y se diseñarán para
siones que fueron rápidamente relacionadas asegurar que son claros y distintivos y que
con un error de medicación, que se resolvió no tienen abreviaturas que puedan dar lu-
con el tratamiento adecuado posteriormente. gar a errores.
RECOMENDACIONES:
• Revisar los etiquetados de los medicamentos que se preparan en el Servicio de Farmacia con
objeto de identificar aquellas que puedan dar lugar a error de medicación por ser similares y
proceder a cambiarlas y/o diferenciarlas para evitar errores de medicación.
• Se debe revisar la medicación antes de su administración para evitar errores de administración.

¿Podría haber una asocia-

Derivados de Benzimidazol
Coordinado por:
Dr. Cristóbal
Dra. MercedesdeVillarroya
los Ríos
ción entre la talasemia y el

Sánchez
Instituto Teófilo Hernando
Instituto
Departamento
Teófilo de
Hernando
Far-
Departamento
macología, Facultad
macología,
Medicina, UAM.c.e.:
de Far-
de
Facultad de
como nuevos inhibidores de
[email protected]
Medicina, UAM.
desarrollo de tumores óseos
PI3Kd
c.e.:
[email protected]
malignos?
Las fosfoinositol-3-cinasas (PI3K) son enzimas mación. Ambas familias mostraron inhibición
capaces de regular numerosas funciones bio- de manera dependiente de la fosforilación
La optimización lógicas mediante la generación de segundos de AKT en células B de ratón estimuladas con
mensajeros. PI3Kd y PI3Kg han sido identifi- anti-IgM. Además, como consecuencia de la
de nuevos deri- cadas como prometedoras dianas terapéuti- inhibición de la actividad PI3K, los compues-
vados de benzi- cas para el tratamiento de enfermedades del tos producen la inhibición del antígeno espe-
midazol permite sistema inmune, como artritis reumatoide, cífico IgG e IgM después de la inmunización
lupus eritematoso sistémico y neoplasias he- con KLH.
inhibir PI3Kd de matológicas.
manera potente Por tanto, estos autores han descrito una
Shin et al, en un artículo reciente, han publi- síntesis y optimización de derivados de ben-
y selectiva. cado la síntesis y optimización de derivados zimidazol inhibidores potentes y selectivos
de benzimidazol como potentes y selectivos de PI3Kd, que además presentan buenas ca-
inhibidores de PI3Kd y su potencial aplicación racterísticas farmacocinéticas. El estudio de
en el tratamiento de enfermedades inflama- sus propiedades farmacológicas los presenta
torias. La nueva familia de compuestos fue como prometedores compuestos para un po-
diseñada introduciendo un resto 4-amino- tencial tratamiento de enfermedades infla-
piridina-5-carbonitrilo que favorece la inte- matorias.
racción con un bolsillo específico de la diana.
Este sustituyente además mejora la selectivi-
dad sobre la isoforma PI3Kb. Por otro lado, la Raquel LÓPEZ ARRIBAS
sustitución del anillo de quinolina por el de
imidazol mejora significativamente la selec-
tividad sobre PI3Kg. Los estudios de relación
estructura-actividad han permitido optimizar
los derivados de benzimidazol descritos por
este grupo de investigación: AM-8508 y AM-
9635.
Los análogos de ambos compuestos son más
potentes y selectivos por PI3Kd que por otras
isoformas de PI3K y otras cinasas. Las dos
familias presentan además adecuadas pro-
piedades farmacocinéticas evaluadas in vivo:
buena biodisponibilidad oral y solubilidad, y
además no inhiben CYP3A4. Gracias a estas
características, se evalúan sus propiedades
farmacológicas en modelos animales de infla-

Un nuevo análogo del pép-

tido similar al glucagón 1
(GLP-1) para el tratamiento
de la diabetes tipo 2
Tras la ingesta de alimento, los niveles de dación de GLP-1), agonistas del receptor de
Semaglutide glucosa en sangre son controlados por la li- GLP-1, etc.
induce pérdida beración de insulina por parte de las células
Novo Nordisk, una compañía danesa de cui-
de peso gracias β pancreáticas, lo que favorece su captación.
dados sanitarios, ha completado reciente-
La diabetes tipo 2 se caracteriza por apare-
a la reducción cer una insensibilidad a la insulina y por la mente algunos estudios llevados a cabo con
del apetito e incapacidad de las células β pancreáticas semaglutide, un nuevo análogo de GLP-1 que
para producir suficientes cantidades de esta puede ayudar a personas con diabetes tipo 2
ingesta. a mantener niveles adecuados de glucosa en
hormona. En consecuencia, aparece una ele-
vación inapropiada de los niveles de gluco- sangre con un bajo riesgo de hipoglucemia.
sa en sangre (hiperglucemia), dando lugar a Además, semaglutide induce pérdida de peso
diversas complicaciones, tales como el daño gracias a la reducción del apetito e ingesta
vascular y las enfermedades cardiovascula- de comida. Este fármaco se encuentra en
res, las retinopatías, las neuropatías o la in- ensayos clínicos de fase 3. Semaglutide está
suficiencia renal. siendo estudiado dentro del programa SUS-
TAIN, el cual incluye seis ensayos globales de
El péptido similar al glucagón 1 o GLP-1 (por semaglutide administrado por vía subcutá-
sus siglas en inglés) es secretado por las cé- nea una vez por semana, que abarca más de
lulas L del intestino tras la ingesta. Entre sus 7000 personas con diabetes tipo 2. En uno de
funciones principales se encuentra la de esti- estos estudios se propuso realizar un ensayo
mular la secreción de insulina, ayudando así a de eficacia y seguridad de 56 semanas de se-
limitar los incrementos de glucosa postpran- maglutide frente a sitagliptina (un inhibidor
dial. También parece ser un regulador fisioló- de la dipeptidil peptidasa-IV) una vez al día
gico del apetito y de la ingesta de alimentos. como complemento a la metformina y/o TZD
en 1231 personas con diabetes tipo 2.
Los pacientes con este tipo de diabetes pre-
sentan un grado de obesidad variable. Así, un La eficacia de una estrategia de tratamiento
tratamiento para la diabetes tipo 2 se basa en de la diabetes es evaluada por el grado de
diferentes pautas: seguimiento de un plan de control glucémico logrado a largo plazo y se
alimentación equilibrado, práctica de ejerci- evalúa por el nivel de hemoglobina glucosila-
cio físico regular y tratamiento farmacológico da (HbA1c). La diabetes se diagnostica cuando
personalizado. La intervención farmacológica los niveles de HbA1c superan el 6,5%. El 69%
comienza normalmente con metformina, un de los pacientes tratados con 0,5 mg de se-
antihiperglicemiante, y puede continuar con maglutide y el 78% de las personas tratadas
otros fármacos reductores de los niveles de con 1,0 mg de semaglutide obtuvieron unos
glucosa, como son las sulfonilureas, tiazolidi- niveles de HbA1c por debajo del 7%, compa-
nedionas (TZD), inhibidores de la dipeptidil rado con el 36% de los pacientes tratados con
peptidasa-IV (enzima encargada de la degra- 100 mg de sitagliptina.

Además, los pacientes tratados con semaglutide

experimentaron una pérdida de peso estadística-
mente significativa y mayor (4,3 Kg y 6,1 Kg en pa- BIBLIOGRAFÍA
cientes tratados con 0,5 mg y 1,0 mg de semaglu-
tide, respectivamente) que los pacientes tratados 1. Filippakopoulos P, Qi J, Picaud S, et al. Selective inhibition of BET bro-
modomains. Nature 2010; 468: 1067-73.
con 100 mg de sitagliptina (1,9 Kg).
2. Campbell RM, Tummino PJ. Cancer epigenetics drug discovery and
development: the challenge of hitting the mark. J Clin Invest 2014;
Semaglutide es bien tolerado y parece tener un
124: 64-9
perfil seguro. El efecto adverso observado más co-
mún fue la aparición de náuseas, que fueron dismi-
nuyendo con el paso del tiempo.
Semaglutide se encuentra entre los primeros nue-
vos fármacos peptídicos para el tratamiento de la
diabetes tipo 2 desde la aparición de la insulina. Es-
tos fármacos presentan unas cualidades atractivas
desde el punto de vista del desarrollo farmacéuti-
co, ya que poseen una amplia ventana terapéutica
y una potencia a nivel subnanomolar.
Carmen PÉREZ DE NANCLARES

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que anualmente a mi nombre les sea presentado para su cobro por la SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACOLOGÍA.
Les saluda atentamente:
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• Enviar al Secretario solicitud por escrito acompañada de un breve "curriculum vitae" o certificado acreditativo y
avalada por dos Numerarios y/o de Honor. En caso de no contar con los mencionados avales, nosotros mismos
te avalamos.
• Ser aceptado por la Junta Directiva.
Cuotas anuales:
Socio:........................................................................40 Euros Socio Joven (hasta 35 años) :...............................20 Euros
Remitir a: Sociedad Española de Farmacología. C/ Medes, 4-6, Local. 08023 - Barcelona.

([email protected])
LA SEF INFORMA
la SEF informa LA SEF INFORMA
Sociedad Española
de Farmacología
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C/ Girona nº 52, pral. 2ª
Barcelona 08009
Telf./Fax: 93 487 41 15
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BIOIBERICA · GRUPO FERRER · INNOVACIÓN IPSEN · MSD · LILLY ·
LABORATORIOS ROVI

LA SEF
LA COMISIÓN DE JÓVENES INVESTIGADORES
LA SEF INFORMA
INFORMA
INFORMAN…
Estimados socios y amigos, la Comisión será Concha Peiró Vallejo, vocal

Comisión de Jóvenes
de la Junta Directiva, que actuará como
Investigadores
Nos complace anunciaros que, desde el puente de unión entre la Junta Directiva y
Mª Luisa Castejón, Aida
Collado, Patrice Marques, pasado mes de diciembre, se ha renovado los miembros más jóvenes de la SEF. Debido
Sergio Montserrat, Mari- la Comisión de Jóvenes Investigadores a la diversidad de los jóvenes investigadores
ella Ramos, Azahara Ro- de la Sociedad Española de Farmacología socios, se ha intentado que esta comisión este
dríguez y Miguel Romero (CJI-SEF). La Junta Directiva, en su última compuesta por investigadores pertenecientes
[email protected] reunión, aceptó las solicitudes de los nuevos a los distintos periodos y ámbitos de la carrera
integrantes de la CJI-SEF. La responsable de científica. Los nuevos integrantes son:.
Mª Luisa Castejón Martínez: Graduada en Farmacia. Actualmente

se encuentra desarrollando su Tesis Doctoral en el Departamento de
Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla.
Mª Luisa representa a aquellos jóvenes investigadores pre-doctorales.
"Si tienes dudas de cómo encontrar una beca para iniciar tu doctorado
o cómo enfocar tus estudios una vez acabada la carrera, contacta
conmigo”. [email protected]
Aida Collado Sánchez: Licenciada en Biotecnología. Actualmente se

encuentra desarrollando su Tesis Doctoral en el Departamento de
Farmacología de la Universidad de Valencia. Debido a su formación como
biotecnóloga aportará otra perspectiva a esta comisión, representando a
aquellos jóvenes investigadores que buscan salidas profesionales distintas a
la carrera académica. "Si tienes cualquier duda sobre el papel del biotecnólogo
en el mundo de la Farmacología, contacta conmigo" [email protected]
Patrice Marques: Graduado en Farmacia por la Universidad de Porto (Portugal).

Actualmente se encuentra desarrollando su Tesis Doctoral en el Departamento
de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Valencia. Debido
a su experiencia personal, Patrice representa a aquellos jóvenes investigadores
interesados en asuntos relacionados con programas de movilidad en el
extranjero. “Si piensas hacer una estancia en el extranjero como investigador y
tienes dudas, contacta conmigo” [email protected]
Sergio Montserrat de la Paz: Licenciado en Farmacia. Becario pre-doctoral FPI en

el Instituto de la Grasa (CSIC), actualmente se encuentra desarrollando su Tesis
Doctoral en el Departamento de Farmacología de la Universidad de Sevilla. Sergio
representa a aquellos jóvenes investigadores con espíritu emprendedor después
de la defensa de la Tesis Doctoral. “Si tienes alguna duda sobre la normativa de los
programas de doctorado, la preparación y defensa de la Tesis Doctoral, y no sabes
qué hacer después de la Tesis, contacta conmigo" [email protected]

LA COMISIÓN DE JÓVENES INVESTIGADORES INFORMAN…
LA SEF INFORMA
Mariella Ramos González: Titulada en Medicina Veterinaria por la Universidad

Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Perú. Becaria pre-doctoral por el Gobierno
de Perú, actualmente se encuentra desarrollando sus estudios de doctorado en
Farmacología y Fisiología en la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de
Madrid. Mariella representa a aquellos jóvenes investigadores extranjeros que quieren
desarrollar su labor investigadora en España. “Si tienes alguna duda sobre la normativa
de los programas de doctorado, la preparación y solicitud de ayudas no nacionales para
realizar la Tesis Doctora en España, contacta conmigo” [email protected]
Azahara Rodríguez Luna: Licenciada en Farmacia. Actualmente se

encuentra desarrollando su Tesis Doctoral en el Departamento de
Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla.
Azahara representa a aquellos jóvenes investigadores que están a punto
de defender su Tesis Doctoral y quieren dar visibilidad a su currículum a
través de las redes sociales profesionales. "Si tienes dudas de cómo enfocar
tú currículum de forma profesional y darle visibilidad en la red una vez
acabada la Tesis Doctoral, contacta conmigo”. [email protected]
Miguel Romero Pérez: Licenciado en Farmacia y Doctor en Farmacología.

Actualmente es investigador contratado por la Red de Investigación Cardiovascular
del Instituto de Salud Carlos III, desarrollando su labor en el Departamento de
Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Granada. Miguel
representa a aquellos jóvenes investigadores que se encuentran más cerca de
conseguir la tan ansiada estabilidad en la carrera universitaria. "Si tienes dudas de
cómo desarrollar tu carrera académica y te gustaría saber qué pasos seguir y cómo
encontrar financiación para tus proyectos, contacta conmigo”. [email protected]
Nos puedes encontrar también en Facebook comunicación, asesoramiento y cooperación

(Jóvenes Investigadores en Farmacología) y en entre los socios más jóvenes de la SEF.
Twitter (@JovenesSEF).
Un cordial saludo,
Así mismo, os animamos a todos a colaborar
con vuestras sugerencias o aportaciones a
seguir mejorando la CJI-SEF, cuyo objetivo La Comisión de Jóvenes Investigadores de la
principal es favorecer la información, Sociedad Española de Farmacología.

LA SEF INFORMA
36º Congreso de la Sociedad Española de Farmacología

PREMIO FUNDACIÓN Dr. ANTONIO ESTEVE
(Design service-learning
Diseño de proyectos aprendizaje-
projects in the Pharmacy
Degree of the University of
Valencia) MC Recio y ML
servicio (ApS) en el grado de Far-
Ferrándiz. Departament de
Farmacologia, Facultat de
Farmàcia, Universitat de
macia de la Universitat de València
València, Valencia
INTRODUCCIÓN población. Es decir, a los objetivos clásicos

La metodología de Aprendizaje-Servicio de la formación universitaria se añaden otros
(ApS) tiene como novedad que el aprendizaje que relacionan su actividad profesional con
del estudiante se realiza en un contexto de su formación ciudadana.
necesidades reales del entorno, tratando de Esta metodología nos va a permitir trabajar
mejorarlo. Es decir, los estudiantes ofrecen desde un entorno más real las competencias
un servicio en su comunidad que se conecta específicas de la asignatura de Farmacia
directamente a su trabajo académico y la Clínica y Atención Farmacéutica, que
comunidad ofrece una experiencia educativa se imparte en el 5º curso del Grado en
para el estudiante (1,2). De este modo, los Farmacia de la Universitat de València, así
estudiantes trabajan en necesidades reales como reforzar el desarrollo de competencias
de su entorno, preferiblemente relacionadas transversales que hagan de nuestros
con su formación académica, desarrollando estudiantes ciudadanos sensibles a los
sus competencias científicas, técnicas y problemas sociales ligados a lo que será
humanísticas, que les involucra, como un su futuro profesional y de servicio a la
compromiso social, en el mantenimiento y comunidad (Figura 1).
mejora de la salud y la calidad de vida de la
Figura 1. Esquema de la actividad de Aprendizaje-Servicio (ApS)

LA SEF INFORMA
Esta experiencia piloto se realizó dentro necesidad que hubieran detectado en su

de las actividades organizadas para los entorno, definiendo el servicio a realizar
Seminarios de dicha asignatura. Como se así como los objetivos de aprendizaje
trata de una materia compartida con otros que conseguirían con dicha actividad. Era
dos Departamentos, solo disponíamos de imprescindible que la necesidad fuera real y
2 h. Esto hizo que solo abordáramos la fase no supuesta o incluso inventada.
de diseño de un proyecto ApS. En la primera En la segunda sesión de Seminario, cada
sesión, los 190 estudiantes (curso 2014-15) grupo de estudiantes presentó el proyecto
se agruparon en equipos 5 personas y se les diseñado, contestando a las preguntas que
hizo una breve introducción a la metodología suscitara el mismo entre sus compañeros
ApS, explicándoles el trabajo que debían de y profesoras. La calidad del proyecto, así
realizar y presentar en la segunda sesión: como la habilidad de presentación del mismo
“Diseñar un proyecto de ApS”. Para ello, fue evaluada por todos contestando a una
supervisados por las profesoras involucradas encuesta que valoraba aspectos tales como la
en la experiencia, debían seleccionar una realidad y la viabilidad del mismo (Figura 2).
Figura 2. Cuestionario de evaluación de proyectos ApS

LA SEF INFORMA
Figura 3. Ejemplos representativos de los proyectos ApS presentados
Además, elaboraron un dossier más Esta actividad tuvo muy buena acogida por
completo incluyendo otros aspectos como parte de los estudiantes según reflejaron
la financiación, permisos necesarios, tiempo las encuestas de satisfacción, comprobando
que dedicarían a la realización y gestión, etc. como la mayoría (83% de los estudiantes)
Las necesidades por ellos detectadas se hubiera deseado llevar a la práctica su
relacionaban con problemas de medicación, proyecto, al considerar que sin lugar a duda
educación sanitaria, nutrición, etc. en grupos esto hubiera reforzado el aprendizaje de la
de población tan diversos como ancianos, Atención Farmacéutica. Los estudiantes se
niños y adolescentes, asociaciones de sintieron muy atraídos por esta actividad
familiares de enfermos crónicos, etc. Así, porque podían poner en práctica algunos
fueron capaces de diseñar 38 proyectos que conceptos adquiridos de modo teórico
presentaron y defendieron en la segunda relacionados con el Uso Racional del
sesión de Seminarios, mostrando el servicio Medicamento o con Educación Sanitaria y
que realizarían y los aprendizajes que de ello reforzaba el papel del farmacéutico/a y su
derivarían. Algunos ejemplos se resumen en relación directa con los pacientes y con sus
la Figura 3. problemas de salud.

LA SEF INFORMA
Del trabajo realizado se desprenden que permitido que en el presente curso (2015-
el diseño de proyectos ApS ayuda a los 16) se haya puesto en marcha un proyecto
estudiantes a revisar los objetivos de de ApS “Taller de Educación para la Salud”
aprendizaje relacionados con la materia dirigido a mujeres jóvenes y sin recursos, de
Farmacia Clínica y Atención Farmacéutica, lo barrios marginales de Burjassot (población
que mejora la adquisición de conocimientos donde se ubica la Facultat de Farmàcia de la
y competencias específicas. Además, Universitat de València) en colaboración con
esta actividad ayuda a los estudiantes a el Hogar de la Amistad y los servicios sociales
reflexionar e implicarse en las necesidades del Ayuntamiento de dicho municipio.
de su entorno más próximo relacionadas Creemos que sería muy positiva la
directamente con su futura profesión. incorporación de esta metodología docente
Este proyecto de innovación docente a nivel universitario al posibilitar, además,
representa la introducción del aprendizaje- la evaluación real de la adquisición de
servicio en las Ciencias de la Salud, en competencias específicas y transversales
concreto en los estudios del Grado en en los diferentes Grados de Ciencias de la
Farmacia en la Universitat de València, y ha Salud.
BIBLIOGRAFÍA
2. Miquel Martinez eds., Aprendizaje
1. Puig J. M.; Batlle, R.; Bosch, C. y Palos, J. servicio y responsabilidad social, (2010),
(2006), Aprenentatge servei, Barcelona,
Octaedro ICE].
Octaedro.
AGRADECIMIENTOS
Las autoras queremos agradecer a la Fundación del Dr. A. Esteve la concesión del Premio a la Mejor Comunicación
en Docencia (C060) en el 36 Congreso Nacional de la Sociedad Española de Farmacología celebrado en Valencia. Por
supuesto, quisiéramos agradecer a los estudiantes de Farmacia Clínica y Atención Farmacéutica del curso 2014-2015,
por su disponibilidad, motivación y buen trabajo en la realización de este proyecto piloto.

LA SEF INFORMA
Marta Toral1, Miguel

Romero1,2, Rosario Jimé-
nez1,2,3, Alba Rodríguez-No-
gales1,3, Francesca Algieri1,3,
PREMIO DR. ANTONIO ZARZUELO ZURITA
Natalia Chueca-Porcuna4,
Manuel Sánchez1, Fran-
cisco Pérez-Vizcaíno5, Julio
El consumo de Lactobacillus fer-
Gálvez1,2,3 y Juan Duarte1,2.
1
Departmento de
Farmacología, Facultad de
mentum CECT5716 mejora la hi-
Farmacia, Universidad de
Granada, Granada, España.
2
Instituto de Investigación
pertensión y disfunción endotelial
Biosanitaria de Granada
(Ibs.GRANADA), Granada,
España.
inducida por Tacrólimus: Papel de
3
Centro de Investigación
Biomédica, Universidad de Células T.
Granada, España.
4 Hospital Universitario San
Cecilio. Granada, España.
5 Departamento de
Farmacología, Facultad INTRODUCCIÓN regulada mediante la administración de
de Medicina, Universidad Tacrólimus es un macrólido que se emplea bacterias probióticas. Distintos estudios
Complutense de Madrid;
Ciber Enfermedades para el mantenimiento de un estado de (Olivares et al., 2006; Díaz-Ropero et al.,
Respiratorias (Ciberes) and inmunosupresión en pacientes que han sido 2007) han puesto de manifiesto que la
transplantados. Su acción inmunosupresora modulación de la flora bacteria mediante
Sanitaria Gregorio Marañón
(IISGM), Madrid, España. se basa en la inhibición de la fosfatasa el uso de probioticos es capaz de regular el
dependiente de calcio calcineurina en las sistema inmune, provocando cambios en la
células T, lo que suprime el sistema inmune polarización de células T, aumentando las
previniendo la transcripción génica de Treg, lo que podría ser útil para prevenir
citocinas proinflamatorias y la proliferación las alteraciones vasculares inducidas por
de células T. Una de las grandes limitaciones tacrólimus.
del uso continuado de éste fármaco es la
aparición de daño renal, hipertensión y OBJETIVO
disfunción endotelial. El objetivo de este estudio fue analizar
Recientemente se ha demostrado que los efectos del probiótico Lactobacillus
tacrólimus puede causar hipertensión y fermentum CECT5716 (LC40) en los cambios
disfunción endotelial por reducción de de la presión arterial y función endotelial
células T reguladoras (Treg) y aumento inducida por tacrólimus en ratones,
de células Th17 (Chiasson et al., 2011). En centrándose en la participación de células T.
territorio vascular, las Treg ejercen efectos
antiinflamatorias y antioxidantes mediante la MATERIALES Y MÉTODOS
producción de interleucina (IL)-10, mientras Se han utilizado ratones macho C57BL/6J, de
que las células Th17 son consideradas diez semanas de edad. Los animales fueron
potentes agentes proinflamatorios y divididos de forma aleatoria en dos grupos
prooxidantes, a través de la potente citocina experimentales (n=20 ratones por grupo):
proinflamatoria IL-17. Esta polarización grupo control, grupo control tratado con
de células T a favor de Th17 podría ser LC40, que recibieron el probiótico a la dosis

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de 5x108 unidades formadoras de colonias μM). La incubación con el mimético de la

(CFU) día-1. Tras una semana de tratamiento, superóxido dismutasa, tempol, suprimió el
a diez animales de cada grupo se les empeoramiento en la relajación a acetilcolina
administró intraperitonealmente tacrolimus inducida por tacrólimus, lo que sugiere la
(1 mg kg-1 día-1) o el vehículo correspondiente participación de aniones superóxido en esta
durante siete días. Los valores de presión alteración vascular. Además, el tratamiento
arterial fueron determinados semanalmente con el probiótico restauró el aumento de los
mediante pletismografía en la cola. Al final niveles vasculares de superóxido derivados
del tratamiento se realizaron estudios de la actividad del sistema NADPH observado
de poblaciones de linfocitos en nódulos en el grupo tacrólimus, así como el aumento
mesentéricos por citometría de flujo, de en la expresión génica de sus principales
reactividad vascular en aorta torácica subunidades catalíticas, NOX1 y NOX4.
montada en un sistema convencional de baños Por otra parte, tacrólimus aumentó la
de órganos, de estado oxidativo (mediante fosforilación de IκBα y la expresión génica
fluorescencia in situ con dihidroetidio) y TNFα y IL-6 mientras redujo la expresión
análisis cuantitativo de la expresión génica de IL-10, acompañada de una reducción
(por RT-PCR) y proteica (mediante western en la expresión proteica del marcador de
blot) a nivel vascular. Treg FOXP3+. Tacrólimus también redujo el
porcentaje de células Treg y aumentó el de
RESULTADOS Th17 en nódulos mesentéricos, mientras que
El tacrolimus aumentó la presión arterial el tratamiento con LC40, fue capaz de prevenir
sistólica en, aproximadamente, 50 mmHg. El la activación de la vía NFκB, aumentar IL-10
tratamiento con el probiótico LC40 fue capaz y FOXP3+ y restaurar el desequilibrio entre
de reducir significativamente el desarrollo de Th17/Treg inducido por tacrólimus.
hipertensión arterial inducida por tacrolimus.
LC40 previno la disfunción endotelial CONCLUSIÓN
observada en el grupo tacrólimus, estudiada LC40 previene el aumento en la presión
a través de la respuesta vasodilatadora arterial sistólica y la disfunción endotelial
dependiente de endotelio y de óxido nítrico inducida por tacrólimus, efectos que parecen
(NO) inducida por acetilcolina en anillos estar asociados con una reducción del estrés
de aorta. Esta relajación fue suprimida por oxidativo e inflamación vascular, como
la incubación con el inhibidor de la eNOS, resultado de una disminución en Th17 y un
N-nitro-L-arginina metilester (L-NAME, 100 aumento en la polarización de células Treg.

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Figura 3. Esquema representativo de los mecanismos involucrados en la disfunción endotelial inducida por
tacrólimus y mecanismo propuesto del efecto protector de L. fermentum
BIBLIOGRAFÍA isolated from breast milk, differently

modulate the immune response. J Appl
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Collado A1, Escudero P1,
Rius C1, Marques P1, Pi- MEJOR COMUNICACIÓN ORAL
queras L2, Sanz MJ1,2
1
Departamento de
Farmacología, Universidad
Estudio del papel de CXCL16 en la

de Valencia – aida.
[email protected]
2
inflamación vascular inducida por

Sanitaria-INCLIVA, Valencia.
Angiotensina-II
El aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una enfermedad degenerativa vascular que
se caracteriza por una dilatación progresiva de las tres capas de la pared del vaso y su
posterior ruptura [1]. Afecta principalmente a varones mayores de 65 años, alcanzando
una prevalencia de hasta el 9% [2]. Algunos de los factores de riesgo asociados a
esta patología, además de la edad y el sexo masculino, son la hipertensión arterial, la
hipercolesterolemia, la presencia de enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis,
la existencia de antecedentes familiares donde se hayan producido fallecimientos o
intervenciones por AAA y especialmente el tabaquismo [1, 3].
La principal causa de muerte es el riesgo de es prácticamente desconocido. Por ello, se

ruptura del AAA, que se ve aumentado con ha evaluado el efecto de un antagonista
Desequilibrios el tamaño del mismo [4], siendo algunas
de las posibles causas la formación de
del receptor AT1 de angiotensina-II (Ang-II),
losartán, y la posible implicación de CXCL16,
en el sistema nuevos vasos sanguíneos, quizás debida al en un modelo experimental de AAA.
aumento de expresión de quimiocinas pro-
renina- angiogénicas y de metaloproteasas [5].
angiotensina A pesar de ello, actualmente existe un
MATERIALES Y MÉTODOS
(RAS) gran desconocimiento de los mecanismos Para llevar a cabo el protocolo experimental
responsables de la iniciación, propagación y in vivo se emplearon ratones deficientes
parecen estar ruptura del AAA, pero en los últimos años en apolipoproteína E (apoE-/-) que fueron
asociados con se ha visto que desequilibrios en el sistema sometidos a una dieta rica en grasa y
estimulados durante 28 días con Ang-II (500
renina-angiotensina (RAS) parecen estar
la patogénesis asociados con la patogénesis y desarrollo de ng/kg/min). Algunos animales fueron tratados
con losartán a dos dosis: 10 y 30 mg/kg/
y desarrollo esta enfermedad [6].
día. Tanto el vehículo como Ang-II y losartán
del aneurisma Por otro lado, CXCL16 es una quimiocina que
se expresa de dos formas: unida a membrana
fueron administrados mediante minibombas
osmóticas por vía subcutánea. Durante el
aórtico o tras ruptura proteolítica, en forma soluble. tratamiento se midió la presión sanguínea y,
La primera es capaz de producir la adhesión
abdominal (AAA) firme de las células que expresan su receptor,
tras el sacrificio, se determinó el diámetro de
la aorta abdominal, se llevaron a cabo estudios
CXCR6. La forma soluble actúa como factor histológicos y se midieron los niveles de
quimiotáctico para células CXCR6 positivas expresión de Monocyte Chemotactic Protein-1
[7]. Su expresión es inducida por citocinas (MCP-1), Vascular Endotelial Growth Factor
pro-inflamatorias como el factor de necrosis (VEGF), CXCL16 y CXCR6 mediante RT-PCR.
tumoral α (TNFα) e interferón γ (IFNγ) [8].
Si bien su papel en aterosclerosis es un In vitro se emplearon cultivos celulares
tanto controvertido [9], su papel en AAA primarios de células endoteliales de arteria y

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Figura 3. La administración crónica de losartán redujo la

Figura 1. La administración crónica de losartán inhibió de forma dosis- infiltración células CXCR6+ en ratones apoE-/- sometidos a dieta
dependiente la incidencia de AAA (A y B) y el diámetro de la arteria (C) rica en grasa y estimulados con Ang-II. Se muestran imágenes
en ratones apoE-/- sometidos a dieta rica en grasa y estimulados con representativas de la tinción de CXCR6 a lo largo de la sección
Ang-II. Se muestran imágenes representativas de las aortas de ratones aórtica de ratones apoE-/- estimulados o no con Ang-II y tratados
apoE-/- estimulados o no con Ang-II y tratados o no con losartán a 10 y o no con losartán a 10 y 30 mg/kg/día (A). Las barras representan
30 mg/kg/día (A). La incidencia de AAA (%) (B) y el diámetro de la aorta el área de células CXCR6+ normalizada con respecto al área total
(mm) (C). Los resultados están expresados como la media ± ESM de n=5- de la arteria (B). Los resultados están expresados como la media
7 animales por grupo. *p<0,05 o **p<0,01 relativo a valores en el grupo ± ESM de n=4 animales por grupo. *p<0,05 o **p<0,01 relativo
control; +p<0,05 relativo a valores en los animales estimulados con Ang- a valores en el grupo control; +p<0,05 relativo a valores en los
II y sin tratamiento. animales estimulados con Ang-II y sin tratamiento.
vena de cordón umbilical humano (HUAEC y HUVEC)

estimuladas durante 24 horas con Ang-II (1 μM) o
IFNγ (20 ng/ml). Algunos pocillos se preincubaron
con EXP3174 (100 μM), antagonista del receptor
AT1 y metabolito activo de losartán. Posteriormente,
se midió la expresión proteica de CXCL16 mediante
inmunofluorescencia indirecta y citometría de flujo.
Por último, para estudiar las interacciones leucocito
mononuclear-endotelio bajo condiciones de flujo,
las HUAEC y HUVEC se estimularon con Ang-II (1
µM) durante 24 h. 10 minutos antes de realizar el
experimento, las células fueron incubadas con un
anticuerpo irrelevante (MOPC-21), empleado como
control o con un anticuerpo monoclonal neutralizante
de la función CXCL16, para bloquear el dominio
extracelular de la misma, ambos a una concentración
de 5 µg/ml.
Figura 2. La administración crónica de losartán disminuyó la infiltración

de macrófagos, linfocitos T así como la neovascularización en ratones
RESULTADOS
apoE-/- sometidos a dieta rica en grasa y estimulados con Ang-II. Se
Los animales no tratados pero sí estimulados con
muestran imágenes representativas de la tinción de macrófagos (células
Mac-3+), linfocitos T (células CD3+) y microvasos (CD31+) a lo largo de la Ang-II mostraron mayor incidencia de AAA y diámetro
sección aórtica de ratones apoE-/- estimulados o no con Ang-II y tratados de la aorta (Figura 1). También se pudo observar un
o no con losartán a 10 y 30 mg/kg/día (A). Las barras representan el área incremento de la infiltración de macrófagos, linfocitos
con infiltración de macrófagos (Mac-3+) normalizada con respecto al área CD3+, células CXCR6+ y neovascularización (Figuras
total de la arteria (B). Las barras muestran el número de células CD3+ en 2 y 3). Estos efectos fueron acompañados de un
la lesión (C) y el número de neovasos (CD31+) por mm2 de arteria (D). incremento en la lesión de la expresión de ARNm
Los resultados están expresados como la media ± ESM de n=4 animales de MCP-1/CCL2, VEGF y CXCL16, así como de CXCR6
por grupo. *p<0,05 o **p<0,01 relativo a valores en el grupo control;
(Figura 4). Losartán, a una dosis de 30 mg/kg/día,
+p<0,05 relativo a valores en los animales estimulados con Ang-II y sin
tratamiento.
logró reducir todos estos eventos. Cuando células
endoteliales de arteria y vena de cordón umbilical

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Figura 6. Efecto de un anticuerpo neutralizante de CXCL16

sobre la adhesión de leucocitos mononucleares humanos
a HUAEC y HUVEC inducida por Ang-II. HUAEC y HUVEC se
estimularon con Ang-II (1 µM) durante 24 h. Algunas células
se pretrataron con un anticuerpo irrelevante (MOPC-21) o un
Figura 4. El tratamiento crónico con losartán disminuyó la expresión
anticuerpo frente a CXCL16, 10 min antes de la perfusión de las
de ARNm de MCP-1/CCL2, VEGF, CXCL16 y CXCR6, en animales apoE-/-
células. Los leucocitos mononucleares aislados (1 x 106 células/
sometidos a dieta rica en grasa y estimulados con Ang-II. La expresión
ml) se perfundieron sobre la monocapa de células endoteliales
del ARNm de MCP-1/CCL2 (A), VEGF (B), CXCL16 (C) y CXCR6 (D) en el
durante 5 min, a una presión de 1 dina/cm2, y se cuantificó la
AAA de ratones apoE-/- estimulados o no con Ang-II y tratados o no con
adhesión leucocitaria. Los resultados están expresados como la
losartán a 10 y 30 mg/kg/día. Los resultados están expresados como la
media ± ESM de n=5-7 experimentos independientes. *p<0,05
media ± ESM de n=5 animales por grupo. *p<0,05, relativo a valores en
o **p<0,01 relativo a los valores del medio. +p<0,05 relativo a
el grupo control; +p<0,05 relativo a valores en los animales estimulados
los valores del grupo estimulado con Ang-II (1 µM).
con Ang-II y sin tratamiento.
humano (HUAEC y HUVEC) se estimularon con Ang-

II (1 μM), se detectó un aumento en la expresión de
CXCL16 (Figura 5), aunque la neutralización de su
actividad sólo inhibió significativamente la interacción
de leucocitos mononucleares a HUAEC en un 49%,
pero no a HUVEC (Figura 6).
DISCUSIÓN
Los hallazgos presentados demuestran que el bloqueo
de la acción de Ang-II a través de su receptor AT1
provoca una clara disminución de la inflamación y la
angiogénesis asociadas al AAA. Concretamente, la
administración de losartán redujo la infiltración de
macrófagos, linfocitos CD3+ y células CXCR6+. Estos
Figura 5. Ang-II induce la expresión de CXCL16 en HUAEC y HUVEC. efectos fueron acompañados de una clara diminución
Las células fueron estimuladas durante 24 h con Ang-II (1 μM) o IFNg en la expresión del ARNm de las quimiocinas MCP-1/
(20 ng/ml). Algunos pocillos fueron pretratados con el antagonista del CCL2 y CXCL16, así como de VEGF en la lesión, que
receptor AT1 de Ang-II, EXP3174 (100 μM), durante 1 h y posteriormente podrían explicar la menor infiltración leucocitaria en
estimuladas con el péptido. La expresión de CXCL16 se determinó los animales tratados con una dosis de 30 mg/kg/
mediante citometría de flujo (A y B) e inmunofluorescencia (C). Los
día. Paralelamente, también se detectó una menor
resultados están expresados como la media ± ESM de n=5-7 experimentos
independientes. Se muestra el incremento en CXCL16 como la intensidad
neovascularización. Estudios in vitro con muestras
media de fluorescencia (IMF). *p<0,05 o **p<0,01 relativo a los valores humanas asimismo demostraron el aumento de
del medio. +p<0,05 relativo a los valores del grupo estimulado con expresión de la quimiocina CXCL16 en el endotelio
Ang-II (1 µM). Asimismo, se visualizó la expresión de CXCL16 en HUAEC arterial y venoso estimulado con Ang-II. Sin embargo,
mediante inmunofluorescencia indirecta (color verde). Los núcleos se ven mientras que la neutralización de la actividad de
contrastados con DAPI (color azul). Los resultados son representativos de CXCL16 redujo significativamente la adhesión de
n=3 experimentos para cada tratamiento. leucocitos mononucleares al endotelio arterial, careció

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de efecto sobre la acontecida en el endotelio hormona peptídica. Por tanto, estos resultados
venoso. obtenidos in vivo e in vitro colectivamente
sugieren la existencia de un claro papel
Estudios recientes sugieren la existencia funcional de CXCL16 en el reclutamiento
de una interconexión entre inflamación y inapropiado de células mononucleares en la
angiogénesis [10], procesos claves en el AAA. disfunción endotelial arterial ocasionada por
Así se ha comprobado cómo la acumulación Ang-II.
e infiltración de células inflamatorias, como
macrófagos y linfocitos, provoca los estímulos Por otro lado, la formación de nuevos vasos
necesarios para activar este proceso [11]. Dos sanguíneos podría facilitar el continuo
quimiocinas implicadas en el reclutamiento reclutamiento de células inflamatorias las
leucocitario y angiogénesis son MCP-1/ cuales podrían liberar al mismo tiempo
CCL2, al interactuar con su receptor CCR2 diferentes quimiocinas pro-angiogénicas
[12], y CXCL16, con el receptor CXCR6 [13]. y factores de crecimiento vascular como
Aunque MCP-1/CCL2 ha sido ampliamente VEGF, los cuales, a su vez, amplificarían el
asociada al desarrollo del AAA [14], sólo un proceso angiogénico [10]. De hecho, es
estudio publicado ha detectado la expresión conocida la capacidad angiogénica de Ang-
de CXCL16 en esta patología mediante II al interaccionar con su receptor AT1 [19,
análisis por microarrays [15]. Sin embargo, 20] y estudios previos han demostrado que
estudios previos han demostrado que la la estimulación de células endoteliales con
El bloqueo del quimiocina CXCL16, y su receptor CXCR6, Ang-II desencadena la síntesis y liberación
pueden estar implicados en la regulación de diversas quimiocinas pro-angiogénicas
eje CXCL16/ del proceso angiogénico, especialmente como MCP-1 y RANTES/CCL5 además de
CXCR6 podría cuando la quimiocina es escindida de la VEGF [18-21].
superficie celular por metaloproteasas [8],
constituir una actuando como sustancia quimioatrayente

nueva estrategia para células que expresan el receptor CXCR6. CONCLUSIONES
En el presente estudio hemos comprobado
terapéutica en que la mayor expresión de ARNm de CXCL16 En conclusión, hemos aportado evidencias que
el tratamiento en los animales que desarrollan AAA, se sugieren que CXCL16 puede desempeñar un
correlaciona con una mayor expresión del relevante papel en la infiltración leucocitaria
del AAA ya que ARNm del receptor CXCR6, mayor infiltración y angiogénesis en el AAA inducido por Ang-
parece estar de células CXCR6+ y un incremento en la II en ratones apoE-/- sometidos a dieta grasa.
neovascularización. Es más, el bloqueo de la Estudios in vitro llevados a cabo con cultivos
implicado en acción de Ang-II con losartán a una dosis de primarios de células endoteliales arteriales
la infiltración 30 mg/kg/día, dosis en el rango empleado indican que esta quimiocina participa
previamente en roedores [16], disminuyó activamente en el reclutamiento de leucocitos
leucocitaria y drásticamente todos estos efectos. A día mononucleares inducido por Ang-II. Si bien la
angiogénesis de hoy no tenemos constancia de estudios administración de antagonistas del receptor
previos que hayan abordado la implicación AT1 de Ang-II parece eficaz en la reducción de
asociadas al de- del eje CXCL16/CXCR6 en el desarrollo del la incidencia del AAA en este modelo animal,
sarrollo de esta AAA inducido por Ang-II. es también posible que el bloqueo del eje
CXCL16/CXCR6 pueda constituir una nueva
patología Estas observaciones nos llevaron a investigar estrategia terapéutica en el tratamiento de
el efecto del péptido sobre la expresión enfermedades cardiovasculares asociadas a
endotelial de CXCL16, y así hemos demostrado la activación del sistema renina-angiotensina.
por primera vez que Ang-II produce la
expresión endotelial de esta quimiocina
asociada a membrana. Sin embargo, su
funcionalidad difirió entre el endotelio
arterial y venoso. Mientras que en el territorio
arterial la expresión de esta quimiocina
estuvo claramente implicada en la adhesión
y reclutamiento de células mononucleares,
probablemente CXCR6+, en el venoso, es
factible que la expresión de otras moléculas
de adhesión y quimiocinas [17, 18] sea más
relevante que CXCL16 en el reclutamiento
de células mononucleares inducido por esta

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Luisa María Hueso1 ,
Sara Martorell1, Elena PÓSTER PREMIADO
Sanmartin1, Francesca
Urbani1, María Jesús Sanz1,2
y Laura Piqueras1 El Calcitriol inhibe la adhesión Leu-
cocito-Endotelio y la liberación de
1
Fundación Hospital Clínico
Universitario de Valencia-
INCLIVA
quimiocinas inducidas por angioten-

2
Departamento de
Farmacología de la
Universidad de Valencia
sina-II en células endoteliales hu-

manas.
La angiogénesis se define como la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de
las vénulas postcapilares preexistentes. Ésta tiene un papel central en diversos pro-
cesos tanto de desarrollo como patológicos, incluyendo la embriogénesis, el cáncer y la
inflamación crónica (1). El proceso de angiogénesis se encuentra regulado por la expre-
sión de factores proangiogénicos, o angiogénicos, y antiangiogénicos, o angiostáticos.
Un balance correcto entre ambos tipos de factores conlleva el desarrollo del proceso de
angiogénesis en condiciones fisiológicas relacionadas con el desarrollo normal mien-
tras que un exceso de factores proangiogénicos da lugar al aumento de la angiogénesis
implicada en procesos patológicos (2, 3).
La angiotensina-II La angiotensina-II (Ang-II) es el principal acuerdo a la presencia de tres aminoácidos,

péptido efector de sistema renina- denominados ELR (ácido glutámico-
media sus efectos angiotensina (RAS) y se ha implicado leucina-arginina), entre el N-terminal y la
inflamatorios tanto en la inflamación vascular como primera cisteína. Esta secuencia corta de
en la angiogénesis ya que se ha visto que aminoácidos parece ser necesaria, aunque
interactuando promueve la migración de las células no suficiente, para aquellas quimiocinas
con un receptor endoteliales e induce factores angiogénicos que activan y estimulan los neutrófilos y
(4). La angiotensina-II media sus efectos se sugiere que es esencial para la unión y
específico de inflamatorios interactuando con un receptor activación de sus receptores: los receptores
la membrana específico de la membrana plasmática de las de quimiocinas CXCL de tipo 1 y 2 (CXCR1 y
células endoteliales, el receptor AT1. CXCR2). Las quimiocinas CXC que poseen ELR
plasmática son la interleucina 8 (IL-8/CXCL8), el oncogén
de las células La acumulación local de leucocitos, regulado por el crecimiento-alfa (GRO-α/
característica de procesos inflamatorios, es
endoteliales, el un mecanismo complejo que requiere de la
CXCL1), denominado quimiocina derivada
de queratinocitos (KC/CXCL1) en ratón, el
receptor AT1. interacción entre los leucocitos y las células oncogén regulado por el crecimiento-beta
endoteliales de la microvasculatura y que (GRO-β/CXCL2), el oncogén regulado por
está controlado fundamentalmente por las el crecimiento-gamma (GRO-γ/CXCL3), el
moléculas de adhesión celular (MACs) y por péptido activador 78 de neutrófilos derivado
distintos factores quimiotácticos, capaces de células epiteliales (ENA-78/CXCL5), la
de dirigir el movimiento de los leucocitos proteína quimiotáctica de granulocitos-2
al foco inflamado. De entre estos factores (GCP-2/CXCL6) y la proteína activadora de
quimiotácticos destacan las quimiocinas. neutrófilos 2 (NAP-2/CXCL7). La mayoría son
A su vez, la subfamilia de quimiocinas potentes quimioatrayentes y activadoras de
CXC se puede dividir en dos grupos de

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los neutrófilos, y además, angiogénicas. Sin embargo, de 1.106 celulas/ml en HBSS y se perfundieron sobre
existen otras quimiocinas CXC que, a pesar de la las HUVEC durante 5 min a una presión de 0,5 dinas /
presencia de la secuencia ELR, no poseen actividad cm2, y a continuación se determinaron las medidas
quimiotáctica. Por su parte, aquellas que carecen del de adhesión leucocitaria.
motivo ELR, activan específicamente linfocitos T y
monocitos, y son angiostáticas (5). 2.3 Ensayo de diferenciación de células
endoteliales
El calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D3) es la forma
activa de la vitamina D3 y además de participar en Las HUVEC se sembraron en Matrigel (BD Biosciences)
la homeostasis del calcio actúa sobre el sistema tal y como se detalla en estudios previos como se
inmune y cardiovascular (6, 7). El calcitriol se une había descrito previamente(10) . Se determinaron
al receptor de vitamina D (VDR) que es un miembro el número de estructuras tubulares tras 24 h de
de la superfamilia de receptores nucleares y forma incubación con los diferentes tratamientos.
heterodímeros con otros receptores nucleares, 2.4. Detección de quimiocinas y VEGF mediante ELISA
incluyendo RXR (3). De hecho, estudios previos han
demostrado que la activación de VDR ejerce efectos Las quimiocinas MCP-1 (CCL2), RANTES (CCL5) y
anti-inflamatorios y antiangiogénicos (7). Además, GRO-alfa (CXCL1) y VEGF se determinaron en los
existen evidencias de la vitamina D3 es un potente sobrenadantes de cultivo de HUVEC utilizando kits
regulador endógeno del sistema renina angiotensina DUOSET kits (R&D Systems , Abingdon, U.K).
(8).
2.2. Transfección con RNA de interferencia
Por tanto el objetivo de este estudio ha sido
Las HUVEC fueron transfectadas con siRNA control o
caracterizar el papel funcional del calcitriol, agonista
siRNA para RXRa (Dharmacon, Lafayette, CO, EE.UU.)
del receptor VDR, en la inflamación vascular inducida
utilizando lipofectamina RNAiMAX (Invitrogen,
por la Ang-II.
Carslbad, CA, EE.UU.) durante 48h (11).
2.3. Estudio de inmunofluorescencia
MATERIALES Y MÉTODOS
Se llevaron a cabo estudios de inmunofluorescencia
2.1. Cultivos de células endoteliales. indirecta en HUVEC mediante el empleo de anticuerpo
específicos para RXRa y VDR marcados con diferentes
Se obtuvieron las células endoteliales de vena fluorocromos.
de cordón umbilical humano (HUVEC) a partir de
cordones umbilicales humanos por el método de
la colagenasa (9). Las células se resuspendieron en
RESULTADOS
medio endotelial específico EBM-2 suplementado
con medio de crecimiento endotelial (EGM-2) y 10% 3.1 El calcitriol inhibe las interacciones leucocito-
de suero fetal bovino (FBS). endotelio y la angiogénesis inducida por Ang-II en
HUVEC
2.3. Estudio de las interacciones leucocito-endotelio
bajo condiciones de flujo La estimulación con Ang-II induce un aumento
significativo en la adhesión de leucocitos
Para este estudio se utilizó la técnica de cámara de
mononucleares a las células endoteliales El
flujo ya que permite la visualización de la adhesión
pretratamiento con calcitriol (1-100 nM) durante 24 h
celular bajo condiciones dinámicas de flujo y de este
disminuyó de manera concentración dependiente la
modo se consigue emular las condiciones humanas
adhesión de células mononucleares a HUVEC (Figura
de flujo sanguíneo sobre el endotelio. Paralelamente,
1 A). Asimismo, tal y como se muestra en la Figura
se recogió sangre entera de voluntarios sanos, y se
1B, el calcitriol inhibió de una manera concentración
aislaron los leucocitos mononucleares, mediante
dependiente la formación de estructuras tubulares
centrifugación por gradiente de Ficoll-Paque. Una
inducidas por la Ang-II(Figura 1B).
vez aislados se resuspendieron a una concentración

LA SEF INFORMA
Figura 1. El calcitriol (D3) disminuyó las interacciones células mononucleares endoteliales (A), la tubulogénesis (B) y la liberación de
quimiocinas (C-F) inducidas por Angiotensina-II en HUVEC.
Las HUVEC fueron incubadas con vehículo (0,01% DMSO) o calcitriol (0,1 -100 nM) 24 h antes de la estimulación con Ang-II (1 µM, 24
h). (A) Las células mononucleares humanas (106 células ml-1) se perfundieron a través de la monocapa de células endoteliales durante
5 minutos a 0.5 dyn/cm2, y se cuantificó la adhesión de los leucocitos. Los resultados muestran la media ± SEM de n = 5 experimentos
independientes. P <0,05 en relación con el grupo de vehículo, † P <0,05 con respecto a las células estimuladas con Ang-II. (B) El ensayo
de diferenciación endotelial se realizó en Matrigel. El gráfico representa la media ± SEM del número de estructuras tubulares formadas
en 5 campos (n=5 experimentos) *P<0.01 vs vehículo; †P<0.05 vs Ang-II. Se muestran microfotografías representativas. El calcitriol
disminuyó la liberación de (C) CCL2, (D) CCL5 y (E) CXCL1 y (F) VEGF en las células endoteliales estimuladas con Ang-II. La liberación
de quimiocinas y la de VEGF se determinaron por ELISA en el sobrenadante libre de células. Los resultados se expresan como la
concentración en pM. Los resultados se expresan como la media ± SEM de n = 5 experimentos independientes hecho en triplicado.* P
<0,05 en relación con el grupo de vehículo, † P <0,05 con respecto a la Ang-II células estimuladas.
3.2 El calcitriol inhibe la liberación de las quimiocinas 3.3 El silenciamiento de RXR bloquea la inhibición del
CCL2, CCL5, CXCL1 y el factor de crecimiento VEGF calcitriol sobre las interacciones leucocito endotelio
inducida por Ang-II en HUVEC y la angiogénesis inducida por Ang-II en HUVEC
Se detectó un aumento significativo en los niveles Con el fin de investigar los mecanismos intracelulares
de CCL2, CCL5, CXCL1 y VEGF en los cultivos de que median los efectos del calcitriol, se llevaron a
HUVECs estimulados con Ang-II durante 24 h. El cabo estudios de RNA de interferencia con el fin de
pretratamiento con calcitriol (100 nM) disminuyó de silenciar RXRa en las células endoteliales. Se observó
manera significativa dicho aumento en los niveles de una reducción en la expresión RXRa mayor del 75%
CCL2, CCL5, CXCL1 y VEGF en un 52%, 48%, 66% y en las HUVEC transfectadas con un siRNA RXR (Figura
35%, respectivamente (Figura 1 C-F). 2A, P <0,05). El silenciamiento con RXR bloqueó
los efectos inhibitorios de calcitriol (100 nM) en la
adhesión leucocitaria (Figura 2B), la tubulogénesis
(Figura 2C) y la liberación de citoquinas (Figura 2 D-G)
inducidas por Ang-II en HUVEC.

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Figura 2. El silenciamiento de RXR por siRNA bloqueó el efecto supresor de calcitriol sobre la adhesión de células mononucleares
inducidas por Ang-II, también (B) la formación de tubulos (C). Las HUVECs fueron transfectadas con control, RXR específicos de siRNA.
48 h después de la transfección las células fueron pretratadas con calcitriol (D3, 100 nM) durante 24 h. Posteriormente, las células
fueron estimuladas con Ang-II (1 µM, 24h). (A) Tras 48 h de la transfección mediante el empleo de un siRNA control o un siRNA
específico de RXRα se midió la expresión de proteínas por western blot. La cuantificación de proteínas se realizó por densitometría y
los niveles de proteína se normalizaron con ß-actina. Los resultados son la media ± SEM (n = 5 experimentos independientes). (B) El
ensayo de diferenciación endotelial se realizó en Matrigel. El gráfico de barras representa la media ± SEM del número de estructuras
tubulares (n=5 experimentos independientes hechos en triplicado) *P<0.01 vs vehículo; †P<0.05 vs Ang-II.
3.4 Los efectos de calcitriol están mediados a través la degradación progresiva de la matriz extracelular y el
de la interacción VDR-RXR en HUVEC aumento de la neovascularización (12).
A continuación, se realizó un análisis de Evidencias experimentales y clínicas demuestran
inmunofluorescencia utilizando anticuerpos para VDR la importancia del sistema renina-angiotensina en
y RXR. En condiciones basales ambos receptores VDR la patogénesis del AAA (13). Además, la capacidad
y RXR se localizaron en el citoplasma de las HUVEC. angiogénica de Ang-II al interaccionar con su receptor AT1 es
Sin embargo, la incubación con calcitriol resultó en conocida (14, 15). Investigaciones previas han demostrado
una translocación de VDR y RXR al núcleo (Figura 3A). que la estimulación in vitro de células endoteliales con
Además, los experimentos de inmunoprecipitación Ang-II desencadena la síntesis y la liberación de VEGF y
revelan una interacción de RXRα/VDR en presencia diversas quimiocinas proangiogénicas (14-17).
de calcitriol (Figura 3B).
Los hallazgos presentados en este trabajo demuestran
DISCUSIÓN que la terapia con calcitriol provoca una notable
disminución de la angiogénesis y la inflamación
En numerosos estudios la deficiencia de vitamina D3 se ha inducida por Ang-II. Asimismo, se observó una clara
asociado como un factor de riesgo en el desarrollo de algunas reducción de la expresión de las quimiocinas GRO-α/
enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, la CXCL1, MCP-1/CCL2 y RANTES/CCL5 y del factor de
aterosclerosis y aquellas cuyas características patológicas crecimiento vascular VEGF.
incluyen la inflamación crónica vascular de la pared aórtica,

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Figura 3. El calcitriol indujo la translocación de VDR y RXR del citoplasma al núcleo de las células endoteliales. (D) El análisis
por inmunofluorescencia indirecta muestra la localización de los receptores nucleares VDR y RXR en las células endoteliales con los
diferentes tratamientos. La inmunoreactividad se visualizó utilizando anticuerpos secundario Alexa Fluor 633 (VDR, rojo) y anticuerpo
secundario Alexa Fluor 488 (RXR, verde). Los núcleos se tiñeron con DAPI (azul). (E) La interacción VDR / RXRα se evaluó mediante
inmunoprecipitación. Las bandas son representativas de n = 5 experimentos.
Estudios recientes sugieren la existencia de una En nuestro estudio hemos utilizado el ARN de interferencia
interconexión entre inflamación y angiogénesis (18). Esto, para silenciar la expresión endotelial de RXR en un intento
a su vez, puede relacionarse con la disminución de la conocer si este receptor es el responsable de los efectos
angiogénesis provocada por calcitriol ya que la formación observados del calcitriol. Es importante destacar que, al
de nuevos vasos sanguíneos promueve el reclutamiento de disminuir la expresión de RXR se revirtieron los efectos
células inflamatorias, responsables, además, de la liberación inhibitorios mediados por calcitriol en inducida por Ang-II en
de gran variedad de quimiocinas que a su vez amplifican el la adhesión leucocito endotelio y la tubulogénesis. Además,
proceso angiogénico (18). En este contexto, las quimiocinas los estudios de inmunofluorescencia e inmunoprecipitación
analizadas en el presente estudio han demostrado estar revelaron una clara interacción entre VDR y RXR en las
implicadas en el proceso angiogénico. Concretamente, la células endoteliales humanas tratadas con calcitriol. Dado
quimiocina de tipo CXC-ELR+ KC/CXCL1, quimiotáctica de que en estudios previos realizados por nuestro grupo
neutrófilos, posee actividad angiogénica al actuar a través demostramos que la activación RXRα inhibe la inflamación
de su receptor CXCR2 (19), y las quimiocinas de tipo CC vascular y la angiogénesis (11, 23), parece probable que los
MCP1/CCL2 y RANTES/CCL5 han sido relacionadas con la efectos de calcitriol este mediados a través de la activación
neovascularización a través de su unión con los receptores del heterodímero VDR / RXRα .
CCR2 y CCR5, respectivamente (20, 21).
Por tanto, a partir de este estudio se puede concluir que
Tras la interacción con calcitriol, el receptor VDR actúa como el tratamiento con calcitriol, puede constituir una nueva
un factor de transcripción a través de su unión a diferentes diana terapéutica eficaz en el tratamiento de la inflamación
elementos de respuesta (VDREs), probablemente a través vascular asociada a desordenes cardiometabólicos donde el
de la formación de heterodímeros con receptores RXR (22). sistema renina-angiotensina desempeña un papel crítico.

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AGRADECIMIENTOS
Este estudio ha sido posible gracias a los proyectos CPII13/00025, PI012/01271 y SAF2011-23777 financiados por
el Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad, Ministerio de Economía y Competitividad y cofinanciado por
Fondos (European Regional Development Fund)

Normas para los autores de colaboraciones
Basadas en las “normas uniformes para los originales enviados a Texto: El texto del trabajo debe iniciarse en hoja aparte y redac-
las revistas biomédicas”, redactadas por el Comité Internacional tarse siguiendo una secuencia lógica en hojas consecutivas. Se
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Actualidad en Farmacología y Terapéutica (AFT) es una revis- Resumen: Se iniciará su redacción en hoja aparte y su extensión
ta de educación continuada que persigue informar y formar a los no será superior a las 200 palabras. Esta página debe ir al final,
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de la farmacoterapia. Por ello, publica solo artículos de revisión
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dades de los fármacos, siempre en el contexto de su aplicación lativa, según el orden de aparición en el mismo. En la relación
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tará en estudios serios y objetivos y se apoyará siempre en el texto, SIN ALFABETIZAR. Las citas bibliográficas deben selec-
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pecificará que el trabajo no ha sido publicado, ni está en fase de beta-hemolytic streptococci utilizing a two-disk technique. Jour-
publicación, en ninguna otra revista. nal of Clinical Microbiology, 1979; 10: 80-84.
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tarse en su confección a las normas dadas más abajo y redac- del autor o autores en su totalidad, título, editor/es la (si lo hay),
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mo propiedad de los editores y no podrán ser reimpresos sin au-
torización de los mismos. Asimismo, los editores se reservan el Sabath, L.D.; Masten, J.M.: Análisis de los agentes antimicrobia-
derecho de realizar los cambios necesarios para conseguir una nos. En: Lennette, E. H.; Spaulding, E. H.; Truant, J. (ed.): Manual
mayor homogeneidad en lo referente a la corrección, expresión de Microbiología Clínica. Salvat, Barcelona, 1981, pp. 437-440.
y claridad idiomática de los mismos. En los trabajos sólo se uti-
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cocinética y pautas terapéuticas. Las referencias a la descripción gital (jpeg, tiff, eps), separados del artículo, en un archivo de ima-
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gina inicial, a lo sumo); el protagonista debe ser el medicamento
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interés del trabajo e inducirá a su lectura. Se escribirá en hoja Tlfo.: 91 497 53 96 Fax: 91 497 31 20
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- 298 - volumen 13 Nº4 aft - actualidad en farmacología y terapéutica

Nuestro compromiso:
transformar el futuro en presente
Sebastián Ferreira, sin título
Obra procedente de las National Art Exhibitions of the Mentally Ill Inc.
En Janssen tenemos un compromiso firme con la innovación. Innovar

para aportar soluciones en áreas terapéuticas clave como neurociencia,
PHES/CMN/0215/0023 • Abril 2015
enfermedades infecciosas, oncología, inmunología, cardiovascular y

metabolismo. Campos donde la frontera entre la vida y la muerte se
estrecha, donde sólo el valeroso es valioso. Así es como acercamos
nuevas respuestas a nuestros pacientes. Personas que, como nosotros,
creen en el futuro. En el valor de innovar. Ese es nuestro compromiso.
Transformar incógnitas en respuestas. Futuro, en presente.

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Nintedanib, un nuevo fármaco antifibrótico para el tratamiento

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ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft volumen 13 Nº4 - 243 -

Nintedanib, un nuevo fármaco antifibrótico para el tratamiento

247 247 EDITORIAL DE LA PRESIDENTA

249 EDITORIAL DEL DIRECTOR

251 EDITORIAL INVITADO

249 253 FARMACOTERAPIA

263 CASOS FARMACOTERÁPICOS

251 Síndrome de secreción inadecuada de

- 244 - volumen 13 Nº4 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

253 267 ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS

LICENCIATURA/GRADO: AÑO DOCTORADO:

POBLACIÓN CÓDIGO POSTAL

PROVINCIA TITULAR DE LA CUENTA

CONDICIONES PARA INGRESAR COMO SOCIO DE LA SEF

278. La Comisión de Jóvenes Investigadores

Socio:........................................................................40 Euros Socio Joven (hasta 30 años) :...............................20 Euros

280 298 NORMAS PARA LOS AUTORES

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft volumen 13 Nº4 - 245 -

Nintedanib, un nuevo fármaco antifibrótico para el tratamiento

- 246 - volumen 13 Nº4 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Balance del primer año

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft volumen 13 Nº4 - 247 -

- 248 - volumen 13 Nº4 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft volumen 13 Nº4 - 249 -

- 250 - volumen 13 Nº4 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Dr. Juan Sabater-Tobella

aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA volumen 13 Nº4 - 251 -

su “dispensación”, no su simple venta. a través de un eficiente ejercicio profesional,

Nintedanib, un nuevo fárma-

nar idiopática (FPI)

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft volumen 13 Nº4 - 253 -

en los pacientes que recibieron la dosis características demográficas, clínicas y

- 254 - volumen 13 Nº4 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft volumen 13 Nº4 - 255 -

1. CRPS: http://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/sin- 3. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igual-

- 256 - volumen 13 Nº4 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Dimetilfumarato (Tecfidera®): nuevas

Dimetilfumarato Dimetilfumarato (Tecfidera®) está autorizado • Antes de iniciar el tratamiento:

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft volumen 13 Nº4 -257 -

Crizotinib (▼Xalkori): Inclusión de una nueva

Vemurafenib (▼Zelboraf): Potenciación de la

Zelboraf (vemurafenib) es un medicamento Esta conclusión se basa en el análisis de 20 ca-

- 258 - volumen 13 Nº4 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Dispositivos intrauterinos de cobre (Nova T 380) y

Se pretende informar a los profesionales sa- el riesgo de perforación uterina fueron

Anakinra (Kineret): Riesgo de trombocitopenia

Kineret es un medicamento indicado: tes a partir de los 8 meses de edad, con un

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft volumen 13 Nº4 -259 -

Talidomida (Thalidomide Celgene®): reducción de la

- 260 - volumen 13 Nº4 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Fingolimod (▼Gilenya): recomendaciones sobre los

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft volumen 13 Nº4 -261 -

Riesgo de descompensación e insuficiencia hepática

Viekirax® y Exviera® son dos medicamentos • En aquellos pacientes Child-Pugh B ac-

- 262 - volumen 13 Nº4 aft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA