Segunda Reunión Virtual: Agenda

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Segunda Reunión Virtual

Red Nacional de Centros de Información de


Medicamentos

AGENDA:
1. Desarrollo del taller N° 01: Lectura critica de un
ensayo clínico, con la participación de todos los
asistentes (60min)
2. Otros (10min)
25 de Junio de 2013
Lectura crítica de
ensayos clínicos

Mg. Roselly Robles Hilario


25 de Junio de 2013
Contenido
1. Aproximaciones a la lectura critica de
un ensayo clínico
2. Estructura de la publicación de un
ensayo.
3. Listas de comprobación.
4. Taller de lectura crítica: CASPe.
1. Evaluar si un ensayo publicado está escrito de
forma adecuada.
¿Contiene toda la información relevante necesaria
para su correcta interpretación? DECLARACIÓN
CONSORT

2. Analizar un ensayo clínico desde el punto de


vista de su aplicación en la práctica clínica.
¿Creeré lo que me dicen y voy a poder aplicarlo?
CASPe
Estructura de la publicación de un ensayo
clínico
 En todo ensayo publicado se diferencia fácilmente:
1. Título y resumen
2. Introducción
3. Métodos
4. Resultados
5. Discusión
Listas guías de comprobación
• OBJETIVO
Obtener de los autores una exposición transparente de la
investigación para que tanto sus lectores como sus
evaluadores comprendan su diseño, realización, análisis e
interpretación. Definen iniciativas para mejorar la
realización y publicación de los diferentes estudios.

• EJEMPLOS
AGREEE, CONSORT, PRISMA, STROBE, etc.

Eva Rocío Alfaro Lara


Farmacéutica Especialista en Farmacia Hospitalaria
HU Virgen del Rocío
Listas guías de comprobación

http://www.espanol.equator-network.org/
Listas guías de comprobación
Listas guías de comprobación: Declaración
CONSORT
• CONsolidated Standards Of Reporting Trials
• Surge en 1996, dos revisiones (2001, 2010).
• Lista de comprobación de 25 ítems que se consideran
críticos y deben constar en los EC de grupos paralelos.
• Diagrama, para ilustrar el flujo de individuos participantes a
lo largo del ensayo.
• Esta herramienta también favorece la lectura crítica de los
ensayos, aunque su objetivo es mejorar la calidad de la
información en las publicaciones de los EC.
• Existen varias extensiones del CONSORT para otros tipos de
ensayos aleatorizados, que se pueden encontrar en el
portal de CONSORT (www.consort-statement.org).
Eva Rocío Alfaro Lara
Farmacéutica Especialista en Farmacia Hospitalaria
HU Virgen del Rocío
Listas guías de comprobación
Estructura de la publicación de un ensayo clínico
Estructura de la publicación de un ensayo clínico

Declaración CONSORT 2010: actualización de la lista de comprobación para informar


ensayos clínicos aleatorizados de grupos paralelos. Med Clin (Barc). 2011;137(5):213–215
Taller de lectura crítica: CASPe
• Critical Apraisal Skills programe, programa de habilidades en
lectura crítica.
• Programa de docencia práctica creado en el Institute of Health
Sciences de Oxford, para enseñar habilidades en la lectura crítica
de la literatura científica a los decisores del Servicio de Salud
Británico.
• En España existe una red CASP (CASP España - CASPe) con
múltiples nodos distribuidos por el territorio y una sede
coordinadora ubicada en Alicante.
• CASPe forma parte de una organización internacional llamada
CASP Internacional.
Taller de lectura crítica: CASPe

http://redcaspe.org/drupal/
Taller de lectura crítica: CASPe
Preguntas básicas que deben ser contestadas por el
estudio
VALDEZ
 ¿Son válidos los resultados INTERNA
de este estudio?
MAGNITUD DEL
 ¿Cuáles son los resultados? EFECTO

 ¿Puedo usar estos


resultados en el cuidado de VALIDEZ
mi paciente? EXTERNA
Ensayo
Clínico

N Engl J Med 2008;358:2776-86..


¿Son validos los resultados?
 La validez habla de la "veracidad" de la información.

 la validez o veracidad de la información se encuentra


principalmente en la metodología del estudio.

 Un estudio es válido si el modo en que ha sido diseñado y


realizado hace que los resultados no sean SESGADOS y,
por tanto, nos permitan una buena estimación de la
eficacia real de la intervención del estudio.
OBJETIVO
Pág. 2777

Pág. 2778
1. ¿Se orienta el ensayo a una pregunta
claramente definida?

Una pregunta debe definirse en términos de:


- La población de estudio.
- La intervención realizada.
- Los resultados considerados.
Pacientes

Pág. 2777
Intervención - Comparación

I Intervención

C Comparación
Pág 2777
Resultados de interés (Outcomes)

Resultado primario compuesto

Pág 2777
Resultados de interés
(Outcomes)

Resultados
secundarios

Pág 2777-2778
2. ¿Fue aleatoria la asignación de los
pacientes a los tratamientos?
- ¿Se mantuvo oculta la secuencia de
aleatorización?

 Asignación aleatoria (azar)

Cada paciente tiene la


misma probabilidad a
priori de recibir uno u otro
tratamiento

Evita SESGO de SELECCIÓN


¿Se mantuvo oculta la secuencia de
aleatorización?

 Ocultar la secuencia de aleatorización: Mecanismos


para evitar que los reclutadores, pacientes e investigadores
puedan sospechar a qué tratamiento corresponde cada
grupo.

 Ocultamiento de la asignación se puede hacer mediante el


uso de un centro de llamadas a distancia para la inclusión
de pacientes o con el uso de sobres opacos con las tareas.

 Evita SESGO de DETECCIÓN consciente o inconsciente.


Asignación de los pacientes a los grupos de
estudio de manera aleatoria

Pág. 2777
3. ¿Fueron adecuadamente
considerados hasta el final del
estudio todos los pacientes que
entraron en él?

- ¿El seguimiento fue completo?


- ¿Se interrumpió precozmente el estudio?
- ¿Se analizaron los pacientes en el grupo al
que fueron aleatoriamente asignados?
3. ¿Fueron adecuadamente considerados hasta
el final del estudio todos los pacientes que
entraron en él?
 Evita SESGOS de SEGUIMIENTO.

 Análisis de sensibilidad: Comparar los resultados obtenidos


suponiendo que los pacientes perdidos en cada rama
presentaron ocurrencia de un resultado o no lo presentaron. Si la
estimación del efecto en ambos casos es muy diferente, las
pérdidas suponen un sesgo que cuestiona la validez de los
resultados.
 Análisis por Intención de Tratar: Cada paciente es analizado en
el grupo al que fue inicialmente asignado, aunque no haya
tomado la medicación prescrita.

Eva Rocío Alfaro Lara


Farmacéutica Especialista en Farmacia Hospitalaria - HU Virgen del Rocío
ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR

OBJETIVO
 Evitar la disminución de la validez interna del ensayo por
perdidas importantes después de la aleatorización.
 Análisis de los resultados en condiciones más reales.

VENTAJAS
 Preserva los beneficios de la aleatorización.
 Menor sesgo de la magnitud real del efecto.
 Admite la existencia de situaciones no ideales.

Exigido en los ensayos de Superioridad


Eva Rocío Alfaro Lara
Farmacéutica Especialista en Farmacia Hospitalaria - HU Virgen del Rocío
ANÁLISIS POR PROTOCOLO
 Consiste en incluir en el análisis a los pacientes que cumplan
las siguientes condiciones:
 Cumplen todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión.
 Han recibido un % mínimo del medicamento en investigación.
 Se dispone de al menos una valoración sobre la variable principal de
eficacia.
 No han sufrido ninguna desviación mayor al protocolo.

 OBJETIVO
El análisis POR PROTOCOLO tiende a medir la eficacia de la intervención, para
cuya evaluación conviene incluir sólo a los pacientes que han estado
realmente expuestos a los tratamientos planificados

Exigido para ensayos de no inferioridad


Eva Rocío Alfaro Lara
Farmacéutica Especialista en Farmacia Hospitalaria - HU Virgen del Rocío
ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR
MODIFICADO
 Consiste en un subconjunto de la población ITT, permite la
exclusión de algunos sujetos asignados al azar, de una manera
justificada.
 No existen unas directrices claras para su aplicación, por lo que
puede ser interpretado como un análisis irregular y arbitrario.
SITUACIONES EN LAS QUE ESTARÍA JUSTIFICADO
 No disponemos del diagnóstico de la enfermedad antes de la
randomización o del comienzo del tratamiento.
 Cuando el período entre la aleatorización y comienzo de la medicación es
largo.
 Cuando los pacientes inician el tratamiento.
Eva Rocío Alfaro Lara
Farmacéutica Especialista en Farmacia Hospitalaria - HU Virgen del Rocío
N° pac. TEV
sintomático
Población
análisis de
seguridad

N° pac. TEV
grave
Población análisis por
intención a tratar
modificado
N° pac. TEV Total
(Análisis de superioridad)

N° pac. TEV Total


Población
(Análisis de no inferioridad) análisis por
protocolo
¿Por qué estas diferencias en el número de
pacientes?
Número de pacientes evaluados para TEV sintomático: 1201
Todos los pacientes valorables para un TVP sintomática, es decir todos los
aleatorizados y operados.

Número de pacientes evaluados para TEV grave (Resultado secundario): 908


Pacientes aleatorizados, operados y a quienes se les pudo practicar una
flebografía bilateral proximal para detectar una posible TVP asintomática.

Número de pacientes evaluados para TEV Total (Resultado primario): 824


Pacientes aleatorizados, operados y a quienes se les pudo practicar una
flebografía bilateral proximal y distal para detectar una posible TVP
asintomática.
Número de pacientes que cumplieron el protocolo de estudio y fueron
evaluados para TEV Total (Resultado primario): 783
Para análisis de NO INFERIORIDAD.
¿Por qué estas diferencias en el número de pacientes?

Total de
pacientes NO
incluidos en al
análisis de
eficacia:
36.8% en
Rivaroxaban y
34.4% en
Enoxaparina
4. ¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento
los pacientes, los clínicos y el personal
del estudio?
 Cegamiento significa que las personas involucradas en el
estudio no saben qué tratamiento se les dio a los
pacientes.

 Evita SESGO de REALIZACIÓN.


Se mantiene un diseño ciego.

Diseño DOBLE CIEGO,


DOBLE SIMULACIÓN
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Doble-Ciego (Double-blind):
Tanto el sujeto como el médico desconocen la
asignación a los grupos de tratamiento.

Doble simulación (Double-dummy):


Procedimiento para mantener el carácter doble-
ciego, que consiste en la administración de un
placebo de características externas iguales a las
de uno o varios tratamientos activos, en
situaciones en las cuales la forma de presentación
y/o pauta posológica (dosis, vía de administración
y frecuencia) sea diferente en el grupo
experimental y en el grupo control

Cegamiento de
análisis de datos
Pág 2777
5. ¿Fueron similares los grupos al comienzo
del ensayo?
En términos de otros factores que pudieran tener
efecto sobre el resultado: edad, sexo, etc.

 Las características basales de ambos grupos


deben ser similares para todas las características
pronósticas excepto si recibieron o no el
tratamiento experimental.

 Es una buena manera de comprobar que la


asignación al azar dio lugar a grupos similares.
En el número de
pacientes mujeres existe
diferencia significativa
entre los dos grupos
(p<0.03)
6. ¿Al margen de la intervención en
estudio los grupos fueron tratados de
igual modo?

 Valorar las co-intervenciones.

 Evita el SESGO de REALIZACIÓN.


Grupos tratados de la misma manera

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Sesgo (Bias)
 Error sistemático.
 Problema del diseño del estudio que produce una
tendencia a obtener resultados “desviados” del
auténtico o verdadero.
 Este error es de mayor repercusión sobre la
veracidad de los datos, dado que aleja los
resultados de la verdad y hace que la
investigación concluya equivocadamente
asociaciones que no son ciertas.
Tipos de Sesgo
¿Son los resultados de este estudio
válidos?
 Sí. Esta metodología de estudio parece estar en
buen estado y los resultados sean válidos.

Puntos clave para la validez de estudios de


tratamiento
Aleatorización
Ocultamiento de la asignación
Características basales similares
Enmascaramiento (diseño ciego)
Seguimiento completo
Análisis por Intención de tratar modificado
¿Cuáles son los resultados?
7. ¿Es muy grande el efecto del tratamiento?
¿Qué resultados se midieron?
Analizar en que forma se comunican los resultados, su adecuación y magnitud del
efecto:
 RR, OR, RAR, NNT, en el caso de variables binarias (TVP si/no, etc).
 Diferencia de medias, de medianas etc. en el caso de variables continuas
(tiempo de supervivencia libre de enfermedad, puntuación escala calidad de
vida, etc.).

8. ¿Cuál es la precisión de este efecto?


¿Cuáles son sus intervalos de confianza (IC 95%)?
RESULTADOS
Reducción absoluta del riesgo (RAR):
 También llamada reducción atribuible del riesgo, o
riesgo atribuible.
 Es la diferencia entre el riesgo del grupo control y el
riesgo del grupo tratado.

RAR = RA control – RA experimental


 RAR = 0: no existen diferencias entre los
tratamientos.
Diferencia absoluta de riesgo
(DAR) = RA intervención – RA control
 DAR < 0 la intervención reduce el riesgo.
 DAR > 0 la intervención aumenta el riesgo.
María Dolores Vega Coca
Especialista en Farmacia Hospitalaria - Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA)
Número Necesario a Tratar (NNT)
 Numero de pacientes que deberían recibir el tratamiento
experimental, en lugar del tratamiento control, para que
un paciente adicional obtenga beneficio (o evite el
perjuicio).
 Mide el “grado de esfuerzo” para conseguir una unidad
adicional de eficacia. Útil para cálculos
farmacoeconómicos.

 Se redondea al numero entero superior.


RESULTADOS
Rivaroxabán Enoxaparina
10 mg/24h 40 mg/24h
Resultados evaluados en el RRA NNT
No con evento / No con evento / P
estudio RECORD 3 (IC 95%) (IC 95%)
No Total No Total
(%) (%)
- Resultado principal
TEV total
TVP proximal + TVP distal +
Embolismo Pulmonar (EP) 79/824 166/878
-9,2% 11
confirmado no mortal + (9,6%) (18,9%) <0,001
(-12.3% a -6.0%) (8 a 17)
Mortalidad no asociada a TEV

- Resultados secundarios
TEV major” o grave “
TVP proximal + EP + Mortalidad 9/908 24/925 -1,6% 62
0,01
asociada a TEV (1%) (2,6%) (-2.8% a -0.4%) (36 a 250)

TEV sintomático (hasta día


17) 8/1201
24/1217 -1,3% 77
TVP proximal sintomática + TVP (0,7%) 0,005
(2%) (-2.4% a -0.4%) (46 a 250)
distal sintomática + EP
sintomática mortal o no mortal.
Calcular el RR, OR, NNT con la calculadora CASPe
TEV TOTAL (resultado primario)
TEV MAJOR O GRAVE (resultado secundario)
Resultados de Seguridad (1)
Resultados de Seguridad (2)
Aplicabilidad del ensayo clínico
Validez externa

¿Puedo usar estos resultados en el


cuidado de mi paciente?
9. ¿Pueden aplicarse estos resultados
en tu medio o población local?
 ¿Son los pacientes del estudio suficientemente
similares a los de nuestro centro?
Ver criterios de inclusión/exclusión y tabla de
características basales de los pacientes.

 ¿Son las pautas de tratamiento estudiadas y la forma


de seguimiento adecuadas para realizarlas en mi
centro con los medios de que dispongo?
10. ¿Se tuvieron en cuenta todos los
resultados de importancia clínica?
 ¿Se comunican en el artículo resultados de todos los
aspectos que consideras importante conocer en tus
pacientes, incluyendo los efectos secundarios adversos de
los tratamientos?
En caso negativo, ¿puede su desconocimiento afectar
tu toma de decisiones?.
 Cada vez es más frecuente encontrar al final de un ensayo
clínico, tal como establece el acuerdo CONSORT, una
declaración de conflicto de intereses. Los autores deben
indicar quién patrocina el ensayo, las ayudas recibidas y el
papel del promotor (Pág 2785).
11. ¿Los beneficios a obtener justifican los
riesgos y los costos?
 La experiencia personal y el conocimiento del medio
profesional propio es muy importante para responder a
esta ultima pregunta.

El estudio demuestra que en tromboprofilaxis después del


reemplazo total de rodilla, Rivaroxaban oral a la dosis de 10
mg una vez al día durante 14 días, fue superior a
Enoxaparina en la prevención del tromboembolismo venoso
(resultado primario), con tasas similares de hemorragia.

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