Revisión

Enfoques farmacológicos para el tratamiento

de la diabetes
Recomendaciones de la American Diabetes Association de 2019 para el tratamiento y
estándares de atención.
Título original: Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetesd2019.
Cita: Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes 2019. Diabetes
Care 2019;42(Suppl. 1):S90–S102.
Fuente: American diabetes Association:
URL: https://doi.org/10.2337/dc19-S009.

Tratamiento farmacológico para la posible, es beneficioso estimar el contenido graso y

proteico de las comidas para la dosificación prandial.
diabetes tipo 1
Últimamente se ha concluido que la terapia con bom-
Tratamiento con insulina ba tiene escasas ventajas para disminuir la A1C y re-
ducir la hipoglucemia severa en niños y adultos, aun-
Debido a que el sello distintivo de la diabetes tipo 1 es
que no hay consenso para orientar cómo administrar
la ausencia o casi ausencia de células ß funcionantes,
la insulina. El advenimiento del monitoreo continuo de
es esencial el tratamiento con insulina. La provisión in-
la glucosa en la práctica clínica ha demostrado ser be-
suficiente de insulina ocasiona no solo hiperglucemia
neficioso en circunstancias específicas. La reducción
sino también trastornos metabólicos sistemáticos (hi-
de la hipoglucemia nocturna en personas con diabe-
pertrigliceridemia, cetoacidosis, catabolismo tisular).
tes tipo 1 utilizando bombas de insulina con sensores
En los últimos 30 años se ha acumulado evidencia de
de glucosa ha mejorado la suspensión automática
que las inyecciones múltiples diarias de insulina o la
del suministro de insulina en un nivel de glucosa pre-
administración subcutánea continua, a través de una
establecido. En EE. UU. también se aprobó el primer
bomba de insulina, mejora los resultados.
sistema de bomba híbrida de circuito cerrado, cuya
En general, el requerimiento de insulina se puede es- seguridad y eficacia también han sido confirmadas
timar en función del peso, variando entre 0,4 y 1,0 U/ para adolescentes y adultos con diabetes tipo 1. En
kg/día . La dosis requeridas son mayores durante la pacientes seleccionados se debe considerar el ma-
pubertad, el embarazo y las enfermedades médicas. nejo intensivo de la diabetes usando la ICIS y moni-
toreo continuo de glucosa. La terapia intensiva con
La secreción fisiológica de insulina varía con la gluce- múltiples inyecciones diarias o ICIS redujeron la A1C
mia, la cantidad de comida y las demandas tisulares y se asoció con mejores resultados a largo plazo, pero
de glucosa. Para compensar esta variabilidad, actual- también con una tasa más elevada de hipoglucemia
mente se usan dosis prandiales acordes a las necesi- grave. En vez de insulina humana de acción corta o
dades previstas. Por lo tanto, es importante educar a larga, se han desarrollado análogos de la insulina que
los pacientes sobre cómo ajustar la insulina prandial se asocian con menos hipoglucemia, menor aumento
teniendo en cuenta la ingesta de carbohidratos, la de peso y una A1C más baja. En pacientes con diabe-
glucemia preprandial y la actividad anticipada. Si es tes tipo 1, los análogos de acción prolongada basales

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(glargina U-300 o degludec) pueden generar un riesgo Tratamientos sin insulina para la dia-
de hipoglucemia más bajo comparado con la glargina
U-100. Ya está disponible la insulina inhalada de ac- betes tipo 1
ción rápida para ser utilizada antes de las comidas. y
en estos pacientes puede reducir las tasas de hipo- Se ha estudiado la eficacia de los hipoglucemiantes
glucemia. orales y los medicamentos inyectables para reducir la
glucosa, como adjuntos al tratamiento con insulina en
Las glucemias posprandiales pueden controlarse me- la diabetes tipo 1. El agregado a la insulina de pramlin-
jor ajustando el momento en que se administra la do- tida, un amilopéptido de células ß de origen natural
sis de insulina prandial, el cual varía según el tipo de aprobado para ser usado en adultos con diabetes tipo
insulina utilizado (análogo regular, de acción rápida, 1, reduce la A1C (0–0,3%) y el peso corporal (1–2 kg),
inhalada, etc.), la glucemia, el calendario de comidas pero es variable. Lo mismo sucede con otros agentes
y el consumo de carbohidratos. Por lo tanto, las dosis aprobados solamente para el tratamiento de la dia-
betes tipo 2. El agregado de metformina a los adultos
recomendadas de insulina deben ser personalizadas.
con diabetes tipo 1 logró pequeñas reducciones en el
peso corporal y los niveles de lípidos, pero no mejoró
Técnica de la inyección de insulina la A1C. Se ha comprobado que la adición a la insulina
de agonistas del receptor del péptido 1 símil gluca-
Los pacientes y/o cuidadores deben conocer la técni- gón (GLP-1), liraglutida y exenatida, provocó pequeñas
ca correcta de inyección de la insulina. Es importan- reducciones (0,2%) de la A1C comparados con la in-
te que la insulina se inyecte en el tejido adecuado y sulina sola en personas con diabetes tipo 1, y redujo
de la manera correcta, es decir, en áreas corporales el peso corporal. Del mismo modo, la adición de un
apropiadas, rotando el sitio de la inyección, con el cui- inhibidor del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2)
dado apropiado para evitar infecciones u otras compli- se asoció con mejoras en A1C y el peso corporal en
caciones. Se debe evitar la vía intramuscular, siendo comparación con la insulina sola; sin embargo, el uso
preferible la vía subcutánea. Sitios recomendados: de inhibidores de SGLT2 también está asociado con
abdomen, muslo, glúteos y parte superior del brazo. más eventos adversos, incluyendo la cetoacidosis.
Debido a que la absorción de la insulina inyectada en El inhibidor dual SGLT1/2 sotagliflozina, todavía sin
el músculo difiere según la actividad del músculo, la aprobación de la FDA, sería el primer complemento
inyección intramuscular involuntaria de puede llevar a terapéutico oral para la diabetes tipo 1. Los riesgos y
una absorción de insulina impredecible y a efectos va- beneficios de los agentes complementarios, más allá
riables sobre la glucosa, con hipoglucemia frecuente de la pramlintida en la diabetes tipo 1, continúan en
e inexplicable. El riesgo de la administración intramus- evaluación del proceso regulatorio; sin embargo, en
cular aumenta en los pacientes más jóvenes y delga- este momento, estos agentes complementarios no
dos, cuando se inyecta en las extremidades y no en
están aprobados para la diabetes tipo 1.
tórax o abdomen y cuando se usan agujas más largas.
Las agujas de 4 mm son eficaces y bien toleradas,
incluso en obesos. La rotación del sitio de la inyección Tratamiento quirúrgico de la
es necesaria para evitar la lipohipertrofia y la lipoatro-
fia. La lipohipertrofia puede contribuir a la absorción diabetes tipo 1
errática de la insulina, con aumento de la variabilidad
glucémica y episodios de hipoglucemia inexplicables. Trasplante de páncreas e islotes
Este punto merece una educación adecuada de los El trasplante de islotes de páncreas normaliza los niveles
pacientes y/o cuidadores. La técnica adecuada de la de glucosa pero requiere inmunosupresión durante toda
inyección de insulina puede conducir a un uso más la vida, con el objeto de prevenir el rechazo del injerto y la
efectivo de esta terapia y, como tal, tiene el potencial recurrencia de la destrucción autoinmune de los islotes.
para mejorar los resultados clínicos. Debido a los posibles efectos adversos de los inmuno-
supresores, el trasplante de páncreas debe reservarse
para los pacientes con diabetes tipo 1 sometidos simul-
táneamente al trasplante renal, post trasplante renal o,
para aquellos con cetoacidosis recurrente o hipogluce-
mia grave a pesar del manejo glucémico intensivo.

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El informe de la Americana Diabetes Association/Eu- terapia combinada dual para lograr su A1C objetivo.
ropea Association for the Study of Diabetes sobre el La insulina tiene la ventaja de ser efectiva cuando
manejo de la hiperglucemia en la diabetes de tipo 2, otros agentes no lo son y debería ser considerada
de 2018 recomienda un enfoque centrado en el pa- como parte de cualquier régimen combinado, cuando
ciente para elegir el tratamiento farmacológico apro- la hiperglucemia es grave, especialmente si tiene ca-
piado, considerando la eficacia y los factores clave del racterísticas catabólicas (pérdida de peso, hipertrigli-
paciente: 1) comorbilidades importantes (enfermedad ceridemia, cetosis). Se puede iniciar tratamiento con
cardiovascular aterosclerótica (ECVA) , enfermedad re- insulina cuando la glucemia es ≥300 mg/dl o la A1C
nal crónica (IRC), insuficiencia cardíaca (IC); 2) riesgo es ≥10% o, si el paciente tiene síntomas de hiperglu-
de hipoglucemia; 3) efectos sobre el peso corporal; 4) cemia (poliuria o polidipsia), incluso en el momento
efectos colaterales; 5) costo y, 6) preferencias del pa- del diagnóstico o una vez comenzado el tratamiento.
ciente. Se debe enfatizar sobre las modificaciones de Como la toxicidad de la glucosa se resuelve, a menu-
estilo de vida que mejoran la salud para acompañar a do se hace posible simplificando el régimen y/o cam-
cualquier terapia farmacológica. biando los agentes orales.

Terapia inicial Tratamiento combinado

En el momento del diagnóstico de la diabetes tipo 2 Un metaanálisis sugiere que cada nueva clase de
se debe comenzar con metformina, a menos haya son agente no insulínico añadido a la terapia inicial suele
contraindicaciones; para la mayoría de los pacientes, reducir la A1C aproximadamente 0,7–1,0%. Si la A1C
será en monoterapia junto con las modificaciones de objetivo no se alcanza después de unos 3 meses y el
estilo de vida. La metformina es efectiva, segura y paciente no tiene ECVA o IRC, se puede combinar met-
económica, y puede reducir el riesgo de eventos car- formina por cualquiera de las 6 opciones terapéuticas
diovasculares y muerte. Está disponible en forma de preferidas: sulfonilurea, tiazolidinediona, dipeptidilo
liberación inmediata, para 2 tomas/día o en liberación inhibidor de la peptidasa 4 (DPP-4), inhibidor SGLT2,
extendida, que puede administrarse 1 vez/día. como agonista del receptor GLP-1, o insulina basal; la elec-
terapia de primera línea, comparada con las sulfonilu- ción de cuál agente agregar se basa en los efectos
reas, la metformina tiene efectos beneficiosos en la específicos del fármaco y de los factores del paciente.
A1C, el peso y la mortalidad cardiovascular; hay poco En los pacientes con ECVA, IC o IRC, la mejor opción
datos disponibles para otros agentes orales para el para un segundo agente es un agonista GLP-1 o un
tratamiento inicial de la de diabetes tipo 2. Sus princi- inhibidor del receptor SGLT2, pues reducen el riesgo
pales efectos secundarios son la intolerancia gastroin- cardiovascular, después de considerar los factores
testinal (distensión, molestias abdominales y diarrea). específicos del fármaco y del paciente. Para los pa-
Se elimina por filtración renal y los niveles circulantes cientes sin ECVA o IRC establecidas, la elección de un
muy elevados (por ej., debido a una sobredosis o a segundo agente para agregar a la metformina aún no
una insuficiencia renal aguda) se han asociado con está avalada por evidencia empírica sino que se basa
acidosis láctica. Sin embargo, actualmente, la apari- en evitar los efectos secundarios, particularmente la
ción de esta complicación es muy rara, y la metformi- hipoglucemia, el aumento de peso, costo, y las prefe-
na puede ser utilizada en forma segura en pacientes rencias del paciente. Para el agregado de un tercer
con índice de filtrado glomerular estimado reducido agente para lograr los objetivos glucémicos; también
(≥30 ml/min/1,73 m2). Se ha comprobado que la met- hay muy poca evidencia. En todos los casos, los regí-
formina se asocia con deficiencia de vitamina B12 y menes terapéuticos necesitan ser revisados continua-
empeoramiento de los síntomas de las neuropatías. mente por su eficacia, efectos secundarios y carga del
Un estudio sugiere hacer determinaciones periódicas paciente. En algunos casos, los pacientes requerirán
de vitamina B12. la reducción o suspensión de la medicación siendo
las razones más comunes la ineficacia, los efectos
Para los pacientes con contraindicaciones o intole- colaterales intolerables, el costo o un cambio en los
rancia a la metformina, la terapia inicial debe basarse objetivos glucémicos.
en los factores del paciente y considerar otra clase
de fármaco. Cuando la A1C es ≥1,5% por encima del Aunque la mayoría de los pacientes prefieren los me-
objetivo glucémico, muchos pacientes requerirán una dicamentos orales a los inyectados, es común la even-

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tual necesidad de la mayor potencia de los medica- insulinoterapia. La educación integral sobre el auto-
mentos inyectables. La adición de insulina basal a los control de la glucemia, la dieta y evitación, y el trata-
regímenes de agentes orales, ya sea NPH humana o miento adecuado de la hipoglucemia son críticamente
uno de los análogos de la insulina de acción prolonga- importantes en cualquier paciente que use insulina.
da, es un enfoque bien establecido y efectivo. Por otra
parte, la evidencia apoya la utilidad de los agonistas
del receptor GLP-1 en pacientes que no alcanzan sus
Insulina Basal
objetivos glucémicos con los agentes orales. Los ago-
La insulina basal sola es el régimen de insulina inicial
nistas del receptor GLP-1 tienen menor riesgo de hi-
más conveniente y se puede agregar a la metformina
poglucemia y efectos beneficiosos en el peso corporal
y otros agentes orales. Las dosis iniciales se pueden
comparados con la insulina, pero mayorees efectos
estimar en función del peso corporal (por ej., 10 U/
gastrointestinales. Los estudios de investigación han
día o 0,1–0,2 U/kg/día) y el grado de hiperglucemia,
comprobado que los agonistas del receptor GLP-1 son
con titulación personalizada durante días a semanas,
la opción preferida para los pacientes que requieren
según sea necesario. La acción principal de la insulina
la mayor potencia de una terapia inyectable para el
basal es restringir la producción de glucosa hepática,
control de su glucemia. Sin embargo, hay problemas
para mantener la normoglucemia nocturna y entre
con los altos costos y la tolerancia. comidas. El control de la glucemia en ayunas se pue-
de lograr con insulina humana NPH o un análogo de
la insulina de acción prolongada (glargina o detemir
Investigación de los resultados U-100), que reducen el riesgo de hipoglucemia sin-
cardiovasculares tomática y nocturna en comparación con la insulina
NPH, aunque estas ventajas son generalmente mo-
Las investigaciones muestran que el uso de empagli-
destas y pueden no ser persistentes. Los análogos ba-
flozina, canagliflozina, liraglutida y semaglutida tuvo
sales de acción más prolongada (glargina o degludec
efectos beneficiosos sobre índices compuestos. Los
U-300) pueden asociarse a un riesgo menor de hipo-
pacientes enrolados en los estudios tenían una A1C
glucemia comparados con la glargina U-100, cuando
≥7% y el 70% tomaba metformina. Los más beneficia-
se usa en combinación con agentes orales. Sin em-
dos fueron los sujetos con mayor impacto de ECVA,
bargo, a pesar de que en los estudios clínicos el riesgo
Por lo tanto, estos resultados pueden ser aplicados
de hipoglucemia es menor, en la práctica, estos análo-
mejor a los pacientes con diabetes tipo 2 y ECVA es-
gos pueden no afectar el desarrollo de hipoglucemia
tablecida que requieren una reducción adicional de
comparados con la insulina NPH. El creciente costo
la glucemia, más allá de la metformina y las modifi-
de la insulina contribuye a una carga significativa para
caciones del estilo de vida. Para estos pacientes, se
el paciente, y es causante de la falta de adherencia
puede incorporar un inhibidor de SGLT2 o un agonista
al tratamiento. Por lo tanto, cuando se habla de efec-
del receptor GLP-1.
tividad terapéutica hay que tener en cuenta el costo
del tratamiento. Para muchos pacientes con diabetes
tipo 2 (por ej., personas con metas relajadas de A1C,
Tratamiento con insulina
bajas tasas de hipoglucemia y prominente resistencia
Muchos pacientes con diabetes tipo 2 finalmente re- a la insulina, así como aquellos con problemas de cos-
quieren y se benefician de la terapia con insulina. A tos), la insulina humana (NPH y regular) puede ser la
los pacientes y prestadores se les debe explicar la na- elección adecuada, y los médicos deben estar familia-
turaleza progresiva de la diabetes tipo 2, regular y ob- rizados con su uso.
jetivamente, evitando mencionar el uso de la insulina
como una amenaza o un signo de fracaso personal o
castigo. Más bien, se debe enfatizar la utilidad e im- Insulina prandial
portancia de la insulina para mantener la glucemia y
Los Individuos con diabetes tipo 2 pueden requerir
controlar la progresión de la enfermedad cuando ya
insulina antes de cada comida, además de la insulina
los agentes orales no son eficaces. La instrucción de
basal. Las dosis de insulina inicial recomendadas a la
los pacientes para la autotitulación de la dosis de in-
hora de comer es 4 U o 10% de la dosis basal para
sulina basada en el monitoreo de la glucemia mejora
cada comida. La titulación se basará en el monitoreo
el control glucémico en quienes necesitan iniciar la
glucémico domiciliario o la A1C. El agregado de dosis

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importantes de insulina prandial, particularmente en la como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva
cena, la dosis de insulina basal debe ser disminuida. crónica, y no se recomienda en pacientes fumadores
o que recién hayan dejado de fumar. Antes y después
de comenzar la insulina inhalada se recomienda ha-
Insulina premezclada cer una espirometría para identificar la potencial en-
La insulina premezclada está constituida por un com- fermedad pulmonar.
ponente basal y otro prandial, lo que permite cubrir
las necesidades basales y prandiales con una sola
inyección. La insulina premezclada NPH/regular está
Terapia inyectable combinada
compuesta por 70% de insulina NPH y 30% de insulina Si la insulina basal se ha titulado a un nivel aceptable
regular. El uso de los productos de insulinas premez- de glucemia en ayunas (o si la dosis es de 0,5 U/kg/
clada tiene ventajas y desventajas, como se verá más día) y la A1C permanece por encima del objetivo, con-
adelante. siderar la terapia inyectable combinada con una ago-
nista del receptor GLP-1 agregado a la insulina basal
o, dosis múltiples de insulina. La combinación de insu-
Productos de insulina concentrada lina basal y un agonista del receptor GLP-1tiene una
potente acción hipoglucemiante y menor aumento de
Actualmente existen varias preparaciones de insulina
peso e hipoglucemia que los regímenes de insulina in-
concentrada. La insulina regular U-500 es, por defini-
tensificados. Dos productos de combinación fija-dual
ción, 5 veces más concentrada que la insulina regular
de 1 vez/día contienen insulina basal más un agonista
U-100. La primera tiene distinta farmacocinética, con
del receptor GLP-1: insulina glargina más lixisenatida
un inicio tardío y de acción más prolongada, más bien
e insulina degludec más liraglutida. La intensificación
como una insulina de acción intermedia. La glargina
del tratamiento con insulina puede hacerse agregan-
U-300 y el degludec U-200 son 3 y 2 veces más con-
do dosis de insulina basal prandial. Comenzando con
centradas, respectivamente, que las formulaciones de
una dosis prandial sola en la comida más grande del
U-100 y permiten administrar dosis más elevadas de
día es simple y efectivo, y puede incrementarse hasta
insulina basal por volumen usado. La glargina U-300
llegar a un régimen con múltiples dosis prandiales, si
tiene acción más prolongada que la glargina U-100
es necesario. Alternativamente, en un paciente con
pero una eficacia ligeramente menor por unidad ad-
insulina basal a quien se desea agregar una dosis adi-
ministrada. En EE. UU., La FDA también ha aprobado
cional prandial, el régimen puede convertirse en 2-3
un formulación concentrada de acción rápida, la insu-
dosis de insulina premezclada. Cada enfoque tiene
linlispro U-200 (200 U/ml). Estas preparaciones con-
sus ventajas y desventajas. Por ejemplo, el régimen
centradas pueden ser más convenientes y cómodas
basal/prandial ofrece mayor flexibilidad para los pa-
para que los pacientes se inyecten y pueden mejorar
cientes con horarios irregulares. Por otra parte, dos
la adherencia de aquellos con resistencia a la insulina
dosis de una insulina premezclada es una manera
que requieren grandes dosis. Mientras que la insulina
simple y conveniente de distribuir la insulina a lo lar-
regular U-500 está disponible tanto en lapiceras pre-
go del día. En general, las formulaciones de insulina
llenadas como en viales, otras insulinas concentradas
NPH/Regular (70/30) son una alternativa menos cos-
están disponibles solo en lapiceras prellenadas, para
tosa que los análogos de la insulina.
minimizar el riesgo de errores de dosificación.
Cuando se inicia la terapia combinada inyectable, la
metformina debe mantenerse, no así las sulfonilureas
Insulina inhalada
y los inhibidores de DPP-4. En los pacientes con mal
Esta insulina se puede usarse prandial, con un rango control glucémico o que requieren grandes dosis de
de dosificación limitado. Un estudio piloto halló evi- insulina, se puede agregar tiazolidinediona o un inhi-
dencia de que, comparada con la insulina inyectable bidor SGLT2, con el fin de reducir la cantidad de insu-
de acción rápida, las dosis suplementarias de insulina lina necesaria, aunque teniendo en cuenta sus efec-
inhalada posprandial mejora la glucemia sin ocasio- tos adversos. Una vez iniciado el régimen de insulina
nar hipoglucemia o aumento de peso, pero se requie- basal es importante establecer la dosis, con ajustes
ren investigaciones confirmatorias. Está contraindica- para las comidas e insulina basal, sobre la base de la
da en pacientes con enfermedad pulmonar crónica, glucemia y el conocimiento del perfil farmacodinámico

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de cada formulación. Como las personas con diabetes 13. Nathan DM, Cleary PA, Backlund J-YC, et al.; Diabetes Control
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