Bloque II

U.P. 1 CITOLOGÍA CERVICO-VAGINAL NORMAL

HISTOLOGÍA Y BIOQUÍMICA

La vagina y el cuello del útero están tapizados por un epitelio plano estratificado
no queratinizado. La porción endocervical del cérvix está revestida por un epitelio
cilíndrico simple mucosecretor. El lugar anatómico de unión entre ambos epitelios,
denominado zona de unión escamo-columnar o zona de transformación, es asiento de
constantes cambios proliferativos y de remodelación.
El epitelio escamoso que tapiza exocervix y vagina está constituido por tres
zonas o capas cuyas células comparten similares características citomorfológicas. En la
mujer sexualmente madura, se distinguen en el epitelio escamoso de revestimiento una
capa basal y parabasal, un estrato intermedio y uno superficial.
La capa más profunda, en la que se presentan constantes cambios de tipo
regenerativo, está constituida por células basales que representan la capa germinativa y
que, a través de su alta actividad mitótica, contribuyen al crecimiento e integridad del
epitelio. Las células de esta capa revelan núcleos grandes con nucléolos y
cromocentros, y presentan frecuentes figuras de mitosis.
A medida que las células más profundas maduran hacia la superficie,
aumenta el citoplasma y el núcleo se reduce paulatinamente, volviéndose picnótico
en las células superficiales. Este proceso de maduración se lleva a cabo en un periodo
de cuatro días, periodo que puede verse acortado por la influencia de estrógenos y
prolongado por la progesterona, hormona capaz de inhibir la maduración de los estratos
intermedios y superficiales del epitelio provocando un aumento de la zona intermedia.
Por acción de esta hormona, las células intermedias adquieren la capacidad de acumular
glucógeno en su citoplasma.

Las células superficiales e intermedias expresan citoqueratinas (CK) 1, 4, 5, 6,

13, 14 y 15 del catálogo de Moll, mientras que la CK-19 es expresada por las células
más basales.
Existen dos tipos de CK: las de bajo peso, o CK ácidas de tipo I, y las de alto
peso o CK básicas o neutras de tipo II. Las CK epiteliales se encuentran generalmente
por parejas, una CK I y otra CK II. Cada tipo de CK tiene diferentes subtipos, siendo
los subtipos CK1 a CK9 pertenecientes a las CK II y los subtipos CK10 a CK20
pertenecientes a las CK I. La expresión de cada CK o grupo de CK es específica de
cada órgano o tejido (por ejemplo, la CK7 se expresa en el epitelio del tracto
genitourinario, mientras que la CK20 es más común en el tracto gastrointestinal), lo
que ayuda a los patólogos a determinar si una célula tumoral pertenece al tejido en la
que se observa o es producto de migración metastásica.

El epitelio está separado del estroma subyacente por la membrana basal,

representada por una banda acidófila que se continúa a lo largo del epitelio endocervical
y endometrial. Entre los componentes de la membrana basal se incluyen una gran
variedad de proteínas complejas como laminina, colágeno tipo IV y tipo V, fibronectina
y proteoglicanos.

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La mucosa endocervical está revestida por una sola hilera de células cilíndricas
mucosecretoras. El núcleo de estas células, localizado cerca de la membrana basal, es
ovoide, vesicular, de contornos lisos, con un pequeño nucléolo y de cromatina
finamente reticular o granular.

La mucosecreción tiene funciones específicas y está regulada por estrógenos y

progesterona, formando un tapón mucoide con efecto barrera que se cristaliza en el
periodo ovulatorio para permitir el paso de los espermatozoides.
En condiciones normales, el ovario es el principal productor de los estrógenos,
ya que la conversión de los precursores de andrógenos en otros tejidos es clínicamente
importante después de la menopausia y en algunas mujeres con trastornos de la función
ovárica.
Hay dos tipos de hormonas sexuales femeninas: los estrógenos y la
progesterona. Los estrógenos provocan principalmente proliferación de células
específicas en el cuerpo, siendo la causa del desarrollo de la mayor parte de los
caracteres sexuales secundarios en la mujer; la progesterona se relaciona casi
totalmente con la preparación del útero para el embarazo o de las mamas para la
lactancia. Además de estas dos hormonas, el ovario también produce otras como:
- Relaxina: producida por el cuerpo lúteo y la placenta durante el embarazo.
Se cree que ayuda a preparar el área del pubis y la matriz para preparar el
parto, relajando los ligamentos del cuerpo para hacerlos más elásticos.
- Inhibina: producida por el cuerpo lúteo, inhibe la secreción de GnRH
(hormona liberadora de gonadotropina –las gonadotropinas son una serie de
hormonas secretadas por la hipófisis implicadas en la regulación de la
reproducción; son la LH (hormona luteinizante), la FSH (hormona folículo-
estimulante) y la GCH (gonadotropina coriónica humana). LH es la
responsable de que se inicie la ovulación, FSH estimula el crecimiento del
folículo ovárico y GCH estimula la maduración del óvulo. Ésta última se
utiliza para diferenciar falsos embarazos que pueden constituirse en tumores
y para diagnosticar el cáncer de próstata, ya que también interviene en la
producción de testosterona en los testículos–, de FSH y de LH.
- Activina: péptido dimérico constituido por dos unidades β de inhibina que
estimula la secreción hipofisiaria de FSH.
- Folistatina: hormona antagonista de la activina, inhibe la secreción de FSH,
regula la diferenciación celular y tiene un importante papel en la
embriogénesis; también se une y neutraliza a diversos miembros de la
familia del TGF-β (factor transformador de crecimiento β).
- Prostaglandinas: son derivados de los lípidos de membrana. Intervienen en
procesos inflamatorios y en otras funciones clave relacionadas con la
resorción de hueso, la agregación plaquetaria, la fiebre o la modulación de
la secreción gástrica. Son una importante diana terapéutica de muchas
patologías relacionadas con los procesos en los que participan; debido a su
implicación en procesos inflamatorios que producen daño en el ADN se ha

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demostrado su vinculación con el cáncer y determinadas enfermedades
neurodegenerativas.
Las prostaglandinas proceden del ácido araquidónico, que a su vez procede
de un lípido de membrana, por acción de la enzima ciclooxigenasa. Hay
varios tipos de prostaglandinas, cada una con células diana y funciones
diferentes. La función más importante es la de mediador de la inflamación,
especialmente la prostaglandina D2, que actúa sobre las células
endoteliales de vasos sanguíneos provocando vasodilatación y aumento de
la permeabilidad y produciendo quimiotaxis de eosinófilos, basófilos y
linfocitos T. También actúan sobre células musculares lisas, estimulando su
contracción.
Todas estas células diana presentan receptores para las prostaglandinas;
los procesos inflamatorios, a través de prostaglandinas, citoquinas y
especies reactivas de oxígeno, entre otros mediadores de la inflamación,
pueden producir mutaciones en el ADN, lo que vincula a las prostaglandinas
con algunos procesos cancerosos y neurodegenerativos.
La mujer no embarazada secreta estrógenos en cantidades importantes
solamente por los ovarios, y en cantidad mínimas por las cortezas suprarrenales.
Durante el embarazo también se secretan cantidades enormes por medio de la placenta,
hasta 50 veces la cantidad secretada por los ovarios durante un ciclo normal.
Se han aislado del plasma sanguíneo de la mujer hasta seis estrógenos
naturales, pero solo tres en cantidades notables: β-estradiol, estrona y estriol:

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Tanto β-estradiol como estrona se hallan en grandes cantidades en la sangre
venosa de los ovarios; el estriol es un producto de oxidación proveniente de las dos
primeras. La conversión tiene lugar principalmente en el hígado, aunque también
puede darse en otros órganos.
Los estrógenos se requieren para la maduración normal de la mujer. Estimulan
la maduración de la vagina, el útero y las trompas en la pubertad, así como los
caracteres sexuales secundarios, inducen el desarrollo estrómico y el crecimiento de
los conductos de la mama, causan la fase de crecimiento acelerado, el cierre de las
epífisis de los huesos largos que se dan en la pubertad y alteran la distribución de la
grasa corporal para generar el contorno típico del cuerpo femenino (acumulación de
grasa alrededor de caderas y mamas). Altas cantidades estimulan el desarrollo de la
pigmentación en la piel, principalmente en las regiones del pezón, la areola y los
genitales.
Los estrógenos tienen una función importante en el desarrollo del recubrimiento
endometrial. La exposición continua a estrógenos durante periodos prolongados
provoca hiperplasia anormal del endometrio que suele relacionarse con metrorragias
anormales. Cuando la producción de estrógeno está coordinada con la producción de
progesterona durante el ciclo menstrual se presentan periodos regulares de sangrado y
eliminación del recubrimiento endometrial.
Los estrógenos parecen provocar en parte el mantenimiento de la estructura
normal de la piel y los vasos sanguíneos en mujeres, disminuyen el índice de resorción
ósea al antagonizar el efecto de la PTH (hormona paratiroidea), pero no estimulan la
formación de hueso; también tienen efectos importantes en la absorción intestinal, al
reducir la movilidad de éste órgano. Además de estimular la síntesis de enzimas que
causan crecimiento uterino, alteran la producción y actividad de muchas otras enzimas
en el cuerpo y aumentan la síntesis de proteínas de fijación y transporte en el hígado.
Los estrógenos pueden incrementar la coagulabilidad de la sangre. Se han
descrito cambios en los factores que influyen en la coagulación, incluso el aumento de
los valores circulantes de los factores II, VII, IX y X, la disminución de los valores de
antitrombina III y el aumento de plasminógeno y disminución de adhesividad de las
plaquetas.
Disminuyen la oxidación a cetonas de los lípidos del tejido adiposo e
incrementan la síntesis de triacilgliceroles. Las alteraciones en la composición de los
lípidos del plasma provocadas por estrógenos incluyen: aumento de las lipoproteínas
de alta densidad (HDL), discreta reducción en las lipoproteínas de baja densidad
(LDL), reducción de los valores de colesterol plasmático y aumento de los valores de
triacilgliceroles y depósitos de grasa.
Influyen en la líbido de humanos, facilitan la pérdida de líquido intravascular
hacia el espacio extracelular, produciendo edemas, y también modulan el control de la
función del músculo liso por el sistema nervioso simpático.
Por su parte, la progesterona afecta a la parte glandular del seno, induciendo
aumento de tamaño de la glándula, especialmente en los días previos a la
menstruación; estimula una moderada retención de líquidos y sales por parte del riñón,

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lo que se traduce en un discreto incremento del peso corporal y ac acumulación
umulación local de
líquido en senos, abdomen y miembros inferiores. Este efecto congestivo, más notorio
en la segunda mitad del ciclo, se ha llamado “síndrome de tensión premenstrual” y es
debido al predominio de progesterona en los días previos al sangrad
sangrado.
Gracias a su acción sobre el cerebro y el sistema nervioso central, la
progesterona puede influir sobre la temperatura del cuerpo al tiempo que estimula los
centros respiratorios, incrementando la frecuencia de la ventilación pulmonar. Algunos
experimentos
tos han mostrado que la progesterona también podría tener un efecto
depresor sobre la parte afectiva de la mujer, el cual suele ser más evidente también
durante la segunda fase del ciclo, es decir, en el periodo previo a la menstruación.

Las células de re reserva

serva no son fácilmente distinguibles en las secciones
histológicas. Estas células se localizan por debajo del epitelio columnar y tienen la
capacidad de multiplicarse y diferenciarse produciendo la denominada metaplasia
escamosa.

CÉLULAS NORMALES DE LA C
CITOLOGÍA CERVICO-VAGINAL
VAGINAL

El tracto genital femenino está tapizado por un epitelio escamoso no

queratinizado que reviste vulva, vagina y exocervix, un epitelio cilíndrico simple
endocervical y un epitelio endometrial. Durante el ciclo menstrual el epitelio escamoso
de la vagina y el epitelio glandular del endometrio se verán sometidos a distintos
cambios por influencia de las hormonas esteroideas.

CÉLULAS ESCAMOSAS
En el epitelio escamoso no queratinizado las células se agrupan formando
estratos o capas. Por
or tanto, en los extendidos citológicos procedentes de su exfoliación
se podrán encontrar los distintos representantes celulares que componen el epitelio.

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CÉLULAS SUPERFICIALES
Se originan de la capa superficial del epitelio escamoso no queratinizado, son las
más comunes de la fase preovulatoria y reflejan el mayor grado de madurez.
Estas células son grandes (40-60 µ), poligonales, de bordes citoplasmáticos bien
definidos e irregulares. El citoplasma es translúcido, homogéneo, preferentemente
eosinófilo y ocasionalmente puede mostrar gránulos de queratohialina (precursor de la
queratina) alrededor del núcleo.

Los núcleos son pequeños (5-7 µ), centrales y redondos, en su mayoría

picnóticos. Este es el criterio decisivo para la identificación de la célula superficial, la
picnosis, independientemente de la tinción del citoplasma. Las células superficiales son
las observadas durante la madurez sexual cuando el efecto estrogénico es más intenso
(fase ovulatoria) y en casos de acción hormonal hiperestrogénica (persistencia del
folículo y tumores funcionales entre otros).

En ocasiones las células superficiales pierden el núcleo, transformándose en

escamas anucleadas. Estas escamas se presentan plegadas, con citoplasmas
amarillentos o anaranjados como
consecuencia del alto contenido en CK
y pueden estar centradas por una zona
clara que coincide con la anterior
localización del núcleo. Esto, en gran
proporción, es un hallazgo patológico
que indica hipermaduración epitelial y
que puede observarse en casos de
prolapso uterino.

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CÉLULAS INTERMEDIAS
Se originan en el estrato medio del epitelio y son las células más frecuentes en la
fase postovulatoria. Representa la célula más constante y numerosa en los frotis
vaginales.

Son células también grandes (30-50 µ), aunque algo menos que las superficiales,
con citoplasma transparente, poligonal y de bordes plegados. La tinción suele ser pálida
verde-azulada (cianófila). Los núcleos son redondos u ovales, mayores que los de las
células superficiales (9-11 µ), de apariencia vesicular y cromatina fina. Ocasionalmente
muestran una barra o surco longitudinal en el que puede identificarse la cromatina
sexual o corpúsculo de Barr (cromosoma X inactivo en individuos hembra; es una
estructura plano-convexa de ≈1 µ de diámetro adherida a la cara interna de la membrana
nuclear).

Las células intermedias tienden a mostrar citolisis en la fase progestacional por

acción de la flora lactobacilar (bacilos de Döderlein).

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El glucógeno contenido en las células intermedias es convertido en ácido láctico
por acción de los bacilos de Döderlein. Este ácido láctico provoca un pH bajo, en torno
a 4, que servirá de protección contra otras bacterias e infecciones. Para que este efecto
se produzca, las células intermedias son destruidas por el bacilo de Döderlein
provocando un frotis citolítico. Estos frotis se caracterizan por la presencia de
abundantes bacilos de Döderlein y células intermedias, muchas de las cuales sufren un
grado variable de disolución de su citoplasma, mostrándose como núcleos desnudos.
Las células naviculares, llamadas así por Papanicolaou por aparentar una
característica forma de barca, son variantes de las células intermedias. En un principio
se las consideró exclusivas de la gestación. Debido a su alto contenido en glucógeno,
los citoplasmas pueden adquirir un color amarillento o verde-azulado pálido con
aumento de la densidad periférica. Los núcleos son excéntricos, de aspecto vesicular,
aunque en ocasiones pueden exhibir hipercromatismo o picnosis.

Generalmente, esta variante de célula intermedia se dispone en placas

constituidas por un número variable de ellas, frecuentemente por encima de diez. La
exfoliación de estas células ocurre en ciertas condiciones como el embarazo o la
menopausia, pero pueden observarse en todas las situaciones en las que se produzca un
buen desarrollo del estrato intermedio (fase luteínica del ciclo, quistes luteínicos, bajo
nivel de estrógenos,…).

CÉLULAS PARABASALES
La descamación de células parabasales originadas en el estrato profundo es poco
frecuente en la mujer normal, apareciendo de forma fisiológica en los estados atróficos
de la infancia y el climaterio. Las células son pequeñas (15-30 µ), poliédricas o
elípticas, con citoplasmas cianófilos y bordes celulares muy bien definidos. Los núcleos
son redondos u ovales, entre 8-12 µ, y
suelen ser vitales, es decir, con una
cromatina reconocible y uniformemente
distribuida. En ocasiones las células
parabasales pueden presentar citoplasmas
eosinófilos y núcleos pequeños y picnóticos
como consecuencia de una rápida
maduración provocada por una intensa
acción estrogénica o irritativa.

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CÉLULAS BASALES
Las células basales no aparecen en los frotis a menos que exista una hiperplasia
de las mismas. Son las células más pequeñas del epitelio vaginal (14-20 µ). Su
citoplasma es escaso e intensamente cianófilo con bordes lisos y definidos. El núcleo es
central, redondo, relativamente grande e hipercromático.

CÉLULAS ENDOCERVICALES
En los extendidos, las células del epitelio cilíndrico endocervical pueden
disponerse sueltas o formando hileras, empalizadas, grupos acinares o conglomerados.
La morfología depende de la perspectiva desde la que se las observe. Como
consecuencia de su marcada fragilidad citoplasmática las células endocervicales
aparecen frecuentemente como núcleos desnudos.

Habitualmente expresan una morfología columnar o alargada que conocemos

como disposición en empalizada (A). Si se observan desde arriba muestran una forma
poligonal o cúbica, adoptando cuando se agrupan una característica disposición en
panal de abeja (B).

Los citoplasmas son claros, microvacuolados o están ocupados por una gran
vacuola secretora. Ocasionalmente pueden observarse pequeños cilios en el extremo

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libre de la célula. Los núcleos ocupan una posición excéntrica, son redondos u ovales
con una estructura cromatínica regular y frecuentemente exhiben cromocentros,
micronucleolos y, en ocasiones, puede identificarse la cromatina sexual. Tienen un
tamaño similar al de las células intermedias o parabasales y no es raro observar células
bi y multinucleadas. Ocasionalmente, coincidiendo con la ovulación, los núcleos
desnudos de las células endocervicales revelan una herniación, prominencia o botón
nuclear en uno de sus polos (nipplelike). Los núcleos desnudos pueden adoptar también
una apariencia clara, que impide la identificación de la cromatina, y están enmarcados
por un anillo nuclear condensado (núcleos lavados).

CÉLULAS ENDOMETRIALES
Su aparición ocurre durante o inmediatamente después de la menstruación. Es
relativamente frecuente encontrar células endometriales durante los primeros diez días
del ciclo; superados estos días, excepto en los casos de mujeres con dispositivos
intrauterinos, su aparición se relaciona con patología endometrial, frecuentemente
hiperplasias y adenocarcinomas.
Entre los días 6º y 10º, los fragmentos de endometrio menstrual descamado
suelen adoptar una forma redondeada u oval y un tamaño variable. Estos fragmentos
pueden mostrar un núcleo central constituido por células estromales pequeñas,
elongadas, muy agrupadas, y una zona periférica formada por células glandulares que a
veces se ordenan concéntricamente alrededor del núcleo central de células estromales.

Otras veces pueden aparecer como grupos de células endometriales glandulares,

sin células estromales. Estos grupos son menos compactos y ofrecen la oportunidad de
observar individualmente estas células. Suelen adoptar una forma redondeada o
ligeramente alargada y frecuentemente revelan vacuolas citoplasmáticas que pueden
llegar a desplazar el núcleo hacia la periferia. Ocasionalmente estas vacuolas contienen
PMN. Los núcleos son regulares, redondos u ovales y albergan finos gránulos de
cromatina. Su tamaño nunca es mayor a los
núcleos de las células escamosas
intermedias o parabasales. Eventualmente,
las células endometriales se presentan
degeneradas, mostrando variaciones en el
tamaño nuclear más que en la forma, y la
cromatina puede estar condensada en la
periferia.

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Las células estromales que no se acompañan de células glandulares son difíciles
de identificar durante los tres o cuatro primeros días del ciclo. Sin embargo, durante el
quinto o sexto día, las células endometriales frecuentemente se rodean de pequeños
histiocitos, los cuales pueden ser tan numerosos que Papanicolaou los denominó éxodo.
La estrecha relación entre endometrio e histiocitos sugirió a Papanicolaou el probable
origen estromal de las células histiocitarias, evidencia apoyada por la propiedad de
fagocitosis de las células del estroma endometrial.

Las células de hábito histiocitario que acompañan a las células endometriales

suelen disponerse sueltas o en grupos laxos. Su forma es redondeada u ovalada, con
abundante citoplasma microvacuolado, núcleos redondos, habitualmente centrales,
cromatina finamente granular y frecuentes cromocentros prominentes.

MACRÓFAGOS O HISTIOCITOS
Los histiocitos son huéspedes habituales de los extendidos cervicovaginales.
Acompañan a la fase menstrual y principio de la folicular. Normalmente no se observan
después del día 10 del ciclo menstrual a menos que exista erosión del epitelio de
revestimiento del tracto genital. Presumiblemente, como ya se ha comentado, estas
células se originan en el estroma endometrial y su morfología es muy cambiante como
respuesta a las funciones de fagocitosis. Comúnmente, los histiocitos adoptan una forma
redondeada u oval con marcadas variaciones en el tamaño. El citoplasma es
microvacuolado y puede contener partículas extrañas, pigmento hemático y gotículas de
grasa. Con la tinción PAP se tiñe débilmente de color verde grisáceo. Los núcleos son
ovales o arriñonados, excéntricos, con cromatina finamente granular y membrana
nuclear fina pero bien definida. En ocasiones pueden presentarse formando células
gigantes multinucleadas de tipo cuerpo extraño.

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La presencia de histiocitos y células endometriales en citologías cervico-
vaginales de mujeres postmenopáusicas constituye un marcador de patología
endometrial. Sin embargo, la aparición aislada de histiocitos multinucleados en frotis
atróficos de la menopausia es relativamente frecuente y no es indicativo de patología
endometrial.

LEUCOCITOS
Los leucocitos, o PMN (polimorfonucleares), se observan comúnmente en los
frotis cervicovaginales. El número de PMN no siempre se correlaciona con inflamación,
se considera más un reflejo del ciclo menstrual. Un frotis con alto nivel estrogénico
aparece limpio y, tras la ovulación, el frotis se suele acompañar de una variable cantidad
de granulocitos.
Linfocitos y células plasmáticas raramente suelen observarse en frotis normales.

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