Rev Clin Esp.

2016;216(1):38---46

Revista Clínica
Española
www.elsevier.es/rce

SIMPOSIO. INSUFICIENCIA CARDÍACA

Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca aguda:

un mundo por conocer
M. Sánchez-Marteles a,b,∗ , J. Rubio Gracia a,b e I. Giménez López c,d

a
Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
b
Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón), Zaragoza, España
c
Departamento de Farmacología y Fisiología, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, España
d
Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud, Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón, España

Recibido el 17 de julio de 2015; aceptado el 22 de septiembre de 2015

Disponible en Internet el 2 de noviembre de 2015

PALABRAS CLAVE Resumen La comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la insuficiencia cardiaca (IC)
Insuficiencia cardiaca ha evolucionado mucho en los últimos años, pasando de una visión meramente hemodinámica
aguda; a un concepto de afectación sistémica y multifactorial en la que interaccionan y se concatenan
Fisiopatología; múltiples mecanismos, con efectos más allá del propio corazón, en órganos de vital importancia
Síndrome como el riñón, el hígado o el pulmón. A pesar de lo anterior, la fisiopatología de la IC aguda
cardiorrenal; presenta todavía aspectos que escapan a una profunda comprensión.
Congestión venosa; La sobrecarga hemodinámica, la congestión venosa, los sistemas neurohormonales, los pép-
Inflamación; tidos natriuréticos, la inflamación, el estrés oxidativo y su repercusión sobre el remodelado
Remodelado cardiaco y vascular se consideran hoy actores principales en la IC aguda.
Partiendo del concepto de IC aguda, en esta revisión se actualizan los distintos mecanismos
implicados en la misma.
© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Todos los
derechos reservados.

KEYWORDS Pathophysiology of acute heart failure: a world to know

Acute heart failure;
Pathophysiology; Abstract Our understanding of the pathophysiological mechanisms of heart failure (HF) has
Cardiorenal changed considerably in recent years, progressing from a merely haemodynamic viewpoint to
syndrome; a concept of systemic and multifactorial involvement in which numerous mechanisms interact
Venous congestion; and concatenate. The effects of these mechanisms go beyond the heart itself, to other organs
Inflammation; of vital importance such as the kidneys, liver and lungs. Despite this, the pathophysiology of
Remodelling acute HF still has aspects that elude our deeper understanding.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: [email protected] (M. Sánchez-Marteles).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.09.010
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Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca aguda: un mundo por conocer 39

Haemodynamic overload, venous congestion, neurohormonal systems, natriuretic peptides,

inflammation, oxidative stress and its repercussion on cardiac and vascular remodelling are
currently considered the main players in acute HF.
Starting with the concept of acute HF, this review provides updates on the various mechanisms
involved in this disease.
© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). All rights
reserved.

Introducción y concepto de insuficiencia presencia no solo de síntomas y signos de IC con una fracción
cardiaca aguda de eyección del VI (FEVI) mayor del 50%, sino de la demostra-
ción ecocardiográfica o, mejor aún, hemodinámica de una
disfunción diastólica, lo que no siempre se consigue1,5,6 . Por
La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome clínico, común
otro lado, se ha comprobado cómo FEVI por debajo del 50%
a distintas enfermedades, en el que por mecanismos no com-
no siempre se corresponden con una disfunción sistólica.
pletamente conocidos se produce una merma de la función
Esto ocurre especialmente en el rango de FEVI del 40-50%,
cardiaca. Como consecuencia de ello, no se pueden cubrir
que quedaría como una «zona gris» en la que se valora el
las necesidades metabólicas de los tejidos, o si se hace es
trasfondo del paciente (isquémico vs. hipertensivo) para asi-
a costa de un aumento del ritmo cardiaco, de un volumen
milarlo a una tipología u otra de IC1 .
diastólico anormalmente alto o de ambos1,2 .
Por estos motivos, en una aproximación más pragmática,
Alrededor del 1-2% de la población adulta en los países
ya aceptada en las guías tanto europeas como americanas
desarrollados sufre IC, porcentaje que se eleva con la edad
de IC se ha adoptado la nomenclatura IC con FEVI reducida
y alcanza a más del 10% de la población por encima de los
o preservada (ICFEP)1,2 , designando esta última a la inicial-
70 años y hasta casi al 20% por encima de los 80 años. La
mente categorizada como IC diastólica. Aunque en ocasiones
evolución natural de este síndrome es la aparición progre-
se asimila la ICFEP a la IC diastólica, en rigor, no son términos
siva de síntomas y signos que producen un declinar de la
equiparables.
capacidad vital y funcional del paciente, con ingresos hos-
Los distintos fenotipos de IC, en función de la frac-
pitalarios por descompensaciones y, finalmente, la muerte
ción de eyección, detectados en los registros poblacionales
por IC refractaria, fallo de bomba o arritmia ventricular1,2 .
recientes, han llevado en los últimos años a una profunda
Algunos registros poblaciones han llegado a cifrar en un 20%
investigación de la fisiopatología y al debate, no resuelto,
las tasas de reingreso en los 30 días posteriores al alta, y la
acerca de si se trata de uno o 2 síndromes distintos5,7,8 .
mortalidad anual en el 30%3 . Todo esto convierte a la IC en
En el presente artículo se revisan los aspectos básicos
un problema sanitario y económico creciente y de primera
y conocidos de la IC aguda, referida a la descompensación
magnitud.
aguda de una IC crónica.
Las diferencias entre IC aguda y crónica se basan en la
Los mecanismos que subyacen en la IC aguda son com-
rapidez con que se instauran los síntomas. A pesar de ser
plejos y aún no completamente conocidos. A la visión
términos ampliamente utilizados en la clínica, no existen
meramente hemodinámica, en la que la IC se concebía como
definiciones precisas sobre cuál es el tiempo que debe utili-
un fallo de bomba, se añadió el conocimiento de los meca-
zarse para separar ambos conceptos. En 2010, la American
nismos neurohormonales, a partir del cual surgieron algunos
Heart Association y el American College of Cardiology defi-
fármacos que constituyen la piedra angular del tratamiento:
nieron la IC aguda como aquella que se desarrollaba en el
inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y anta-
plazo de 24-48 h4 . En sus últimas guías, como novedad, indi-
gonistas de los receptores de angiotensina ii9 .
vidualizan además distintos subgrupos de IC aguda, como
Otros fenómenos, como la congestión, la afectación del
los producidos en el síndrome coronario agudo, la urgencia
intersticio y la modificación de la matriz extracelular, la
hipertensiva, el fallo ventricular derecho súbito, el shock
inflamación, el remodelado, la genética y la biología mole-
y las descompensaciones en pacientes con IC crónica ya
cular y la interacción multiorgánica, adquieren cada vez
conocida2 . En la misma línea, la Sociedad Europea de Car-
con más fuerza una posición importante en la fisiopatología
diología diferencia las descompensaciones de una IC crónica
de la IC y obligan a pensar en una visión integradora en la
de la IC «de novo»1 .
que participan todos ellos en mayor o menor proporción10,11
Desde el punto de vista fisiológico, clásicamente se ha
(fig. 1).
dividido la IC en 2 tipologías: la IC sistólica y la diastó-
lica. Esta distinción se refiere a si la principal anomalía en
el corazón es la incapacidad del ventrículo izquierdo (VI) Sobrecarga y adaptación hemodinámica
para contraerse normalmente y expulsar suficiente sangre
(IC sistólica) o, si por el contrario, el problema es la dificul- La visión inicial y clásica de la IC se basa en la necesidad por
tad en la relajación y el llenado ventricular (IC diastólica). parte del organismo de mantener un gasto cardiaco ade-
Sin embargo, la aplicación de esta clasificación en la prác- cuado que cubra las necesidades metabólicas de los tejidos.
tica clínica no ha resultado sencilla. En primer lugar, existen En situaciones de déficit miocárdico (pérdida de la
problemas diagnósticos. Según la Sociedad Europea de Car- contractilidad, problemas intrínsecos del miocardio o insufi-
diología, diagnosticar una IC como diastólica exigiría de la ciencia valvular), se produce una disminución de la fracción
40 M. Sánchez-Marteles et al.

Sobrecarga y
adaptación
hemodinámica Sobrecarga
Hipoxemia,
del ventrículo
hipoperfusión
derecho

Congestión
Remodelado
sistémica
patológico
Insuficiencia
cardiaca

Daño Sistema Disminución de

Disminución
inflamatorio neurohormonal llenado de
del gasto
y y ventrículo
cardiaco
estrés péptidos izquierdo
oxidativo natriuréticos

Figura 1 Fenómenos implicados en la fisiopatología de la insu-

ficiencia cardiaca. Figura 2 Alteraciones hemodinámicas de la disfunción aguda
del ventrículo derecho.

de eyección y un aumento del volumen telediastólico y de El papel regulador del VD es importante. De hecho, su
la presión telediastólica del VI, que provoca un aumento de disfunción se está revelando en los últimos años como un fac-
la contracción auricular con el fin de aprovechar la reserva tor fisiopatológico y pronóstico clave, especialmente en los
cardiaca. Asimismo, se pone en marcha en pocos minutos pacientes con ICFEP14 . A pesar de la dificultad que supone el
el mecanismo de Frank-Starling, junto con una activación estudio de las alteraciones del VD, existen ya datos significa-
del sistema simpático y, en consecuencia, un aumento de tivos, tanto poblacionales15 como en cohortes seleccionadas
la contractilidad que revertiría en una mejora inmediata de pacientes, sobre su valor pronóstico16,17 . Un ejemplo de
de las condiciones generadas por la agresión inicial9,12 . ello es un estudio reciente caso-control en pacientes con IC
Cuando esta situación se perpetúa en el tiempo, la respuesta y FEVI preservada, en el que se comprobó cómo el aumento
adaptativa se vuelve adversa y conduce a cambios en la de presiones, la disfunción y los cambios en las dimensiones
forma y función del VI, fenómeno conocido como remo- del VD se relacionaban de forma directa con la mortalidad16 .
delado ventricular. El remodelado altera la conducción En los pacientes con ICFEP los cambios histopatológi-
eléctrica y la función ventricular y conduce finalmente al cos del árbol circulatorio pulmonar (hipertrofia de la íntima
desarrollo de la IC9 . y fibrosis de la adventicia en los pequeños vasos) y el
Esta explicación hemodinámica es sencilla y útil, pero engrosamiento de la membrana alvéolo-capilar, junto con
se ciñe básicamente a la disfunción ventricular y peca de fenómenos inflamatorios, provocarían a largo plazo hiper-
simplista. El miocardio y, con él, ambos ventrículos deben tensión pulmonar y modificaciones estructurales, con la
verse como un «continuum» que interacciona y en el que consiguiente disfunción del VD18 .
la disfunción o sobrecarga de uno repercute en el otro.
El ventrículo derecho (VD) difiere del izquierdo en algu-
nas características: su pared es más fina (8-11 vs. 2-3 mm); La congestión sistémica
estructuralmente existe distinta proporción de alfa miosina
en las miofibrillas; y la respuesta ante el estímulo adre- La presencia de signos y síntomas como disnea, ortop-
nérgico y la irrigación coronaria son distintas. Todo ello nea, edemas, ingurgitación yugular, ascitis, hepatomegalia
le confiere una gran capacidad adaptativa, convirtiéndose o crepitantes pulmonares, durante un episodio de IC aguda,
en el gran «amortiguador» de los cambios de volumen y traducen la presencia de congestión. La congestión refleja
del retorno venoso que continuamente se producen por un aumento de la presión venosa central (PVC) y del volumen
modificaciones de la presión arterial o la postura, reple- circulante, cuyo reservorio más importante, por su implica-
ción vascular, respiración o maniobras de Valsalva, entre ción en la IC aguda es la circulación venosa esplácnica19---21 .
otros13 . Existen 2 teorías fundamentales que explicarían la géne-
La sobrecarga aguda del VD (p. ej., taponamiento, sis de la congestión en la IC aguda. La teoría clásica justifica
tromboembolia pulmonar, valvulopatía aguda) impide un la congestión por la retención de sodio y agua, que conlleva
adecuado llenado ventricular izquierdo, que se traduce en la una acumulación de líquido extracelular, y un aumento del
reducción del gasto cardiaco. Esto conlleva, a su vez, hipo- peso y del volumen circulatorio efectivo con disfunción renal
xemia y mala perfusión del VD, que aumenta su disfunción prominente10 . La segunda interpretación, más reciente,
y genera un círculo vicioso patológico, que puede conducir explica la congestión como consecuencia de un desplaza-
con rapidez a la muerte13 (fig. 2). miento brusco del reservorio esplácnico a la circulación
Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca aguda: un mundo por conocer 41

general, debido al aumento de la estimulación simpática

Insuficiencia cardiaca
propio de la descompensación cardiaca. La estimulación sos- Congestion venosa
tenida del sistema nervioso simpático, consecuencia de la
hipoperfusión tisular, se acompaña de una disminución o
agotamiento de la respuesta inhibitoria de los barorrefle- Deterioro de la Alteraciones en el
función renal endotelio vascular
jos carotídeos. En este contexto un pequeño incremento del
tono simpático al inicio de una descompensación cardiaca
movilizaría un volumen de sangre muy cuantioso desde el
reservorio esplácnico a la circulación general, lo que justi-
ficaría la sobrecarga de volumen y los síntomas congestivos.
Activación neurohormonal
Según esta segunda teoría no hay retención de líquido exó- Reducción de la Actividad simpática Estímulo inflamatorio
geno ni se produce aumento de peso precediendo a las perfusión renal Vasocontricción intrarrenal (IL-6, TNF-α, No, etc.)

descompensaciones10 . Aumento de la presión venosa

La congestión venosa no es solo una consecuencia del

fallo cardiaco asociada con un peor pronóstico, sino que Figura 3 Congestión y disfunción renal.
constituye en sí misma un factor fisiopatológico importante, Il-6: interleucina 6; NO: óxido nítrico; TNF-␣: factor de necrosis
especialmente para la génesis del daño renal durante las tumoral ␣.
agudizaciones de la IC22 .
La influencia negativa de la congestión venosa en la
función renal se conoce desde hace más de un siglo. En 8 mm Hg se han relacionado con una mayor incidencia de
experimentos de 186023 se demostró que la oclusión parcial DFR. A todo ello se añade que la perfusión renal no depende
de la vena renal ocasionaba una disminución inmediata del únicamente del flujo y la presión en la arteria renal, sino de
flujo sanguíneo renal, el filtrado glomerular y la excreción la llamada presión de perfusión transrenal resultante de la
de sodio que se resolvían tras la descompresión de la vena. diferencia entre la PVC y la presión arterial. Modificaciones
A pesar de aquellos trabajos iniciales, el papel fisiopa- en ambas, frecuentes en la IC aguda, influirán por tanto en
tológico de la congestión venosa pasó desapercibido hasta el filtrado renal27 .
hace poco tiempo y se interpretó como un mero epife- Sin embargo, más allá de su influencia sobre la disfun-
nómeno del fallo retrógrado del corazón secundario a la ción renal, los datos existentes en la actualidad indicarían
disminución del gasto cardiaco. Sin embargo, investigacio- que la congestión sistémica y la PIA, per se, desempeñan un
nes recientes han puesto el foco de atención en la congestión papel fundamental y aún no completamente conocido en la
venosa como un factor nuclear en la incidencia de síndrome fisiopatología de la IC10,21,28,29 . Parece, además, que habría
cardiorrenal y en la propia IC aguda24 . una compleja red en la que estarían imbricados e interaccio-
Mullens et al. en uno de estos estudios demostró que nando, entre otros, fenómenos proinflamatorios, de estrés
los pacientes con IC con FEVI reducida en los que se oxidativo, neurohormonales y hemodinámicos30,31 (fig. 3).
desarrollaba deterioro funcional renal (DFR) tenían una PVC La medición precisa de la congestión sistémica es toda-
basal y tras tratamiento diurético intensivo mayor que aque- vía problemática. Parece que la combinación de signos y
llos en los que no se produjo DFR24 . Además, el DFR fue síntomas de congestión, como los edemas, la ascitis o la
raro entre los pacientes que redujeron su PVC por debajo ingurgitación yugular, junto con los parámetros ecocardio-
de 8 mm Hg y la relación entre PVC y riesgo de DFR se man- gráficos relacionados (FEVI, medición del diámetro y colapso
tuvo independientemente del resto de las características de la vena cava inferior o estimación de la presión sistólica
de los pacientes (presión arterial, presión enclavada pul- arterial pulmonar), se asocian con una mayor mortalidad y
monar, índice cardiaco y filtrado glomerular). Los autores reingresos en estos pacientes, aun sin que se desarrolle DFR.
concluyeron que el factor hemodinámico que más predis- La medición y uso de estos parámetros podrían ser de utili-
pone al DFR en la IC agudizada es la congestión venosa dad en la identificación precoz de aquellos pacientes con IC
medida por la PVC, fenómeno para el que sugirieron el tér- y riesgo de desarrollar insuficiencia renal32 .
mino de «fallo renal congestivo»24 . Existen algunos datos Con relación al uso de biomarcadores para estimar la
procedentes de registros epidemiológicos amplios, como congestión sistémica, el que parece tener un perfil más ade-
el ADHERE, que avalan esta interpretación25 . El 50% de cuado es el antígeno carbohidrato 125 (CA125)33 . El CA125
los pacientes de este registro, ingresados en el hospital es una glucoproteína sintetizada por las células epiteliales
por descompensación de su IC, tenían presiones arteria- serosas, con una estructura compleja y de alto peso molecu-
les sistólicas por encima de 140 mm Hg mientras que solo lar, que se utiliza ampliamente en el seguimiento del cáncer
en el 2% se registraron cifras inferiores a 90 mm Hg25 . de ovario. Además de en el cáncer de ovario, las concen-
Este hallazgo reflejaría la importancia de la congestión, en traciones séricas de CA125 pueden elevarse en la cirrosis
este caso pulmonar, en detrimento del descenso del gasto hepática, el síndrome nefrótico, la enfermedad inflamato-
cardiaco26 . ria pélvica y la tuberculosis. En la IC se postula como un
Por otro lado, el flujo sanguíneo renal está también marcador útil por su correlación con parámetros pronósti-
determinado por la presión de perfusión abdominal, que se cos y de congestión32 . Los mecanismos fisiopatológicos por
relaciona de forma directa con la presión arterial e inversa- los que se incrementan las concentraciones de CA125 en
mente con la presión intraabdominal (PIA). La PIA normal la IC aguda no se conocen, aunque se postulan factores
está en torno a 5-7 mm Hg. La distensión intestinal, la inflamatorios que activarían su producción por parte de las
ascitis, la retención urinaria o la propia obesidad, pueden serosas en respuesta a la congestión y acúmulo de fluido
condicionar un aumento de la PIA. Presiones mayores de intersticial34 .
42 M. Sánchez-Marteles et al.

Sistema neurohormonal y péptidos de la superficie de filtración, y tienen acciones directas

natriuréticos sobre el túbulo contorneado distal. La consecuencia final
de todo ello es un aumento de la diuresis y de la natriuresis
efectiva44,45 .
Además de las modificaciones de presión y contractili- Datos recientes sugieren que, además de la liberación
dad, el estrés miocárdico pone en marcha la activación de del péptido, el estrés miocárdico provocaría una reacción en
distintas vías neurohormonales para contrarrestar la conges- cascada que aumentaría la deglicosilación del BNP y la pro-
tión vascular y la hipoperfusión generada por la disfunción ducción de furina, una de las enzimas fundamentales para
miocárdica35,36 . la escisión del propéptido en su forma activa y su fracción
La activación del sistema simpático permite aumentar aminoterminal46 , favoreciendo de esta manera una acción
la contractilidad, la frecuencia cardiaca y la vasoconstric- biológica más rápida.
ción a través de la liberación de noradrenalina, y favorece,
además, la liberación de renina. Sin embargo, una concen-
tración elevada y mantenida de noradrenalina se asocia con Daño inflamatorio y estrés oxidativo
un peor pronóstico y un aumento de la mortalidad12,35 .
Otro sistema de respuesta fundamental es el sistema Los trastornos hemodinámicos (hipoperfusión y congestión)
renina angiotensina aldosterona. Se activa como respuesta pueden ser considerados la consecuencia primaria de la IC, a
a la hipoperfusión renal, produciendo un aumento de la los que siguen, en un intento por contrarrestar sus efectos,
renina y, consiguientemente, de la angiotensina ii, con una las alteraciones neurohormonales. Sin embargo, la cronifi-
vasoconstricción de la arteriola eferente que incrementa cación de la IC y la afectación simultánea de otros órganos
la fracción de filtración y mantiene un filtrado glomeru- activa la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción
lar mínimo. Simultáneamente, se produce una elevación de endotelial, que contribuyen a la fisiopatología de la IC27,47 .
las concentraciones de aldosterona que se traduce en una La proteína C reactiva fue la primera molécula inflama-
retención de agua y sodio. Este sistema, aunque efectivo a toria en relacionarse con la IC, cuyo pronóstico empeora
corto plazo, cuando se perpetúa en el tiempo aumenta la en aquellos pacientes que muestran concentraciones eleva-
disfunción miocárdica y la mortalidad. das y mantenidas de proteína C reactiva 35 . Posteriormente,
La aldosterona tiene un papel más allá de la retención se han ido implicando otras moléculas inflamatorias como
hídrica, con importantes acciones sobre las metalopro- el factor de necrosis tumoral ␣ y algunas interleuci-
teinasas y, con ello, sobre la fibrosis y el remodelado nas (principalmente IL-1, IL6 e IL-18), que actuarían en
ventricular35,37 Hace ya algunas décadas nacieron los fár- el miocardiocito, activando mecanismos de apoptosis y
macos que hoy son la base del tratamiento de la IC con necrosis35 .
FEVI reducida: inhibidores de la enzima conversora de angio- El endotelio desempeña un papel central en la respuesta
tensina, antagonistas de los receptores de angiotensina ii y inflamatoria, puesto que su respuesta a la congestión incluye
bloqueantes del receptor mineralcorticoide cuya eficacia ha la producción de radicales libres (estrés oxidativo) y la libe-
quedado demostrada en numerosos ensayos clínicos12,36,38 . ración de factores proinflamatorios y péptidos vasoactivos27 .
En la IC aguda también se produce la secreción de En estudios recientes sobre modelos de congestión venosa
vasopresina u hormona antidiurética. El aumento de la en humanos, se ha podido demostrar que aumentos breves
osmolaridad provocado por la absorción de sodio que genera (75 min) de la presión venosa de 30 mm Hg sobre la presión
la aldosterona, tiene como consecuencia directa la libera- normal son suficientes para activar el endotelio e incremen-
ción de hormona antidiurética. La hormona antidiurética es tar la liberación de citocinas inflamatorias (IL-1␤, factor
un péptido neurohipofisario que interviene en la absorción de necrosis tumoral-␣ e IL-6), péptidos vasoactivos (ET-1,
de agua libre, controlando así el volumen sanguíneo y la ATII), moléculas de adhesión endotelial (VCAM-1, ICAM-1) y
presión arterial12,35,39,40 . factores de la coagulación (vWF)31,47 .
Por último, en esta compleja red neurohormonal, los El estado inflamatorio larvado y sistémico se acompaña
péptidos natriuréticos tienen un papel fundamental y de un aumento del estrés oxidativo. El incremento en la
compensador. La familia de los péptidos natriuréticos com- producción de especies reactivas de oxígeno y la dismi-
prende al menos 5 subtipos: el péptido natriurético atrial nución en los sistemas de detoxificación («scavengers»)
(tipo A), el péptido natriurético cerebral («brain natriu- de radicales libres, como la glutatión peroxidasa, pro-
retic peptide» [BNP] o tipo B), y los tipos C, D y V41 . Los ducen estrés oxidativo48,49 . Una consecuencia importante
más conocidos desde el punto de vista fisiopatológico son el del estado inflamatorio mantenido es la reducción de la
péptido natriurético atrial y el BNP. Ambos se liberan ante biodisponibilidad del óxido nítrico (NO), potente agente
situaciones de estrés sobre la pared auricular o ventricu- vasodilatador. Además, el exceso de especies reactivas de
lar, respectivamente, desencadenadas por estímulos como oxígeno y la disminución de NO favorecen la aparición de
la sobrecarga de volumen o la isquemia, en el caso del BNP. un fenotipo proinflamatorio y profibrótico, que intensifica
Su rapidez de acción es variable y producen una pléyade de la necrosis miocárdica12,35 y favorece el remodelado50,51 .
acciones sobre el riñón, y los sistemas vascular y simpático El resultado es un círculo vicioso por el que se perpe-
que se traducen en una vasodilatación venosa y arterial. La túan las alteraciones hemodinámicas y neurohormonales,
vasodilatación en la arteriola aferente renal y vasoconstric- con efectos perjudiciales para el propio corazón (fig. 3) y
ción en la eferente, junto con complejas interacciones en la consecuente progresión de la IC5 .
el intersticio y los túbulos renales, provocan un aumento de A su vez, el estrés oxidativo se intensifica por la disfun-
la filtración glomerular42,43 . Actúan también sobre el guano- ción de otros órganos y algunos trastornos metabólicos. Los
sin monofosfato cíclico mesangial, favoreciendo un aumento aumentos del ácido úrico sérico incrementan la actividad
 Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca aguda: un mundo por conocer
Tabla 1 Estrategias para tratar la disfunción endotelial
Diana terapéutica Agente terapéutico Mecanismo de acción Efectos Ensayos Estatus clínico Limitaciones
en curso*
Agonistas NO Nitratos orgánicos y Aumento intracelular Vasodilatación, V-HeFT II En uso (nitroprusiato, Tolerancia,
donantes NO GMPc antioxidante, A-HeFT isosorbide dinitrato) resistencia,
antiinflamatorio Combinado con formación de
hidralazina peroxinitrito
Inhibición Sildenafil Aumento niveles Vasodilatación, Negativos Uso no generalizado. Fracaso en estudios
fosfodiesterasa 5 intracelulares de GMPc antioxidante, En indicaciones multicéntricos
(PDE-5) antiinflamatorio especiales
Agonistas guanilato Estimulantes sGC Sensibilizan sGC al NO Potentes DILATE-1
ciclasa soluble (sGC) (riociguat) vasodilatadores, SOCRATES*
cardio- y
renoprotección
Activadores sGC Activación directa de Potentes Negativo Excesiva hipotensión
(cinaciguat) sGC vasodilatadores,
renoprotección
Inhibidores neprilisina AHU377 Aumenta Natriuresis, diuresis, PARADIGM-HF
LCZ 696 (combinación biodisponibilidad de vasodilatación, PARAMOUNT
de AHU377 con péptidos natriuréticos relajación miocardio PARAGON-HF*
valsartán) (LCZ 696)
Agonistas relaxina-2 Serelaxina (relaxina-2 Activación de Vasodilatación, RELAX-AHF
humana receptores RXFP del reducción precarga
recombinante) sistema cardiovascular
y riñón, liberación de
NO, reducción ET-1
Ejercicio físico Aumenta HF-ACTION fue Baja adherencia
biodisponibilidad NO negativo
por estrés
hemodinámico
Mejora metabolismo
Agonistas neuregulin-1 NRG-1 humana Estimulación vía Mejora función Varios en curso Activación de vías
(NRG1) recombinante NRG-1, incluye ventricular y neoplásicas
liberación NO, remodelado
inotropismo negativo
A-HeFT: African-American Heart Failure Trial; AHU377: sacubitril; ET-1: endotelina 1; GMPc: guanosin monofosfato cíclico; LCZ 696: combinación de sacubitril y valsartán; NO: óxido
nitrico; RXFP: relaxin family peptide; V-HeFT I: Vasodilator Heart Failure Trial.
Fuente: Lim et al.51 .

43
44 M. Sánchez-Marteles et al.

enzimática de la xantin-oxidasa e intensifican el estrés proteolíticos (TIMP) produciría una menor degradación del
oxidativo52 . Además de la reducción de NO, el estatus proo- colágeno con acentuación de la fibrosis en pacientes con
xidante puede provocar una mayor oxidación lipídica. Tang ICFEP37,55 .
et al. demostraron que las concentraciones de isoprostanoi- En cuanto a los cardiomiocitos, su rigidez se ha relacio-
des se correlacionan con la gravedad de la IC y son un factor nado con una de las proteínas del citoesqueleto, la titina.
predictivo independiente de muerte52 . La titina tiene 2 isoformas, la N2B (más rígida) y la N2BA
La extensión de la inflamación y la activación del (más distensible). Como resultado del grado de fosforila-
endotelio en diferentes territorios explicarían, además del ción y el estrés oxidativo, predominaría la expresión de una
deterioro del propio miocardio, la afectación de otros órga- u otra isoforma, lo que conduciría a un distinto remode-
nos que acompaña a la agudización de la IC53 . lado cardiaco5 . También se está estudiando la influencia
En el riñón, la inflamación y el estrés oxidativo genera- de las variaciones en el plegado y los puentes de unión
dos en el endotelio se traduce en reducciones de la filtración y fosforilación de la miosina en la función diastólica y el
glomerular, daño tubular y mayor liberación de renina. En el inotropismo56---58 .
pulmón, además de favorecer la hipertensión pulmonar y la Un paso más allá en toda esta compleja red de acción
aparición de síntomas congestivos, los factores inflamato- y expresión proteica son las chaperonas, que parecen tener
rios probablemente se comparten con la fisiopatología de la un papel importante en la IC. Son una clase de proteínas que
enfermedad pulmonar obstructiva crónica en los pacientes participan en la regulación del plegado proteico y mantie-
en los que ambas situaciones están presentes54 . nen un adecuado equilibrio entre la síntesis y degradación de
La participación del endotelio en la fisiopatología de la IC las proteínas celulares. Son ya varias las familias de chapero-
descompensada y sus complicaciones ha promovido la bús- nas implicadas en alteraciones del miocardio. Por ejemplo,
queda de nuevas dianas terapéuticas (tabla 1) que, en su la Grp78 (78 kDa glucose-regulated protein) interviene en
mayoría, tratan de restaurar los efectos beneficiosos del NO. el plegado proteico y aumenta su expresión en los pacien-
Sin embargo, los ensayos cuyo objetivo era demostrar un tes con IC; o la sobreexpresión de HspB8/Hsp22 (heat shock
efecto positivo de la administración de antioxidantes han 22 kDa protein 8) conduce a una hipertrofia concéntrica y
tenido resultados negativos o contradictorios48 . su anulación, por el contrario, lleva al desarrollo de una
dilatación ventricular59 . Sin embargo, los estudios son fun-
damentalmente in vitro y su correlación exacta con la clínica
El remodelado patológico es poco conocida.
En algunas miocardiopatías, como el fenotipo cardiaco
Las alteraciones estructurales del miocardio en la IC son de la enfermedad de Fabry, se han administrado chapero-
bien conocidas. El remodelado cardiaco es el proceso por el nas como terapia experimental, con buenos resultados. Esto
que cambios morfológicos o estructurales se acompañan de lleva a pensar en su posible utilidad en la IC y las convierte
una alteración funcional. Así, ante situaciones perpetuadas en atractivas dianas terapéuticas en el futuro60 .
de hipertensión arterial se produce hipertrofia ventricular
izquierda; y las lesiones isquémicas agudas que ocasionen
necrosis y posterior fibrosis se siguen de un adelgazamiento Conclusiones
de la pared ventricular, que puede llevar finalmente a la
miocardiopatía dilatada9,10,12 . La fisiopatología de la IC aguda integra una red de meca-
Sin embargo, este concepto clásico se ha visto superado nismos que, iniciándose a nivel molecular e interaccionando
a lo largo de los últimos años por las investigaciones en las entre sí, configuran una respuesta hemodinámica y humo-
ciencias básicas. Así, se sabe que el llamado «remodelado ral que pretende restaurar la correcta perfusión tisular. Los
patológico» va más allá de lo macroscópico. En él se produ- mecanismos son complejos y aún no totalmente conocidos.
cen alteraciones en la matriz extracelular, en las moléculas La profundización en el conocimiento de estos mecanismos
que la regulan, en los miocitos y sus miofibrillas, en las conducirá con seguridad a una mejor comprensión de los
proteínas reguladoras del plegado y, probablemente, en la fenómenos clínicos y, con ello, a posibles nuevas dianas
genética, convirtiéndolo en un campo en plena exploración terapéuticas.
y futura diana terapéutica en los pacientes con IC.
Existen 2 elementos fundamentales que mantienen y
regulan la rigidez ventricular: la matriz extracelular y los
Conflicto de intereses
cardiomiocitos. La matriz extracelular está básicamente
conformada por colágeno, especialmente del tipo i. En la Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de
síntesis y degradación del colágeno intervienen distintas intereses.
enzimas proteolíticas, llamadas metaloproteinasas, y sus
inhibidores (TIMP), conformando un complejo equilibrio de Bibliografía
síntesis y degradación del procolágeno y colágeno tipo i en
la matriz extracelular5,37,55 .
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