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La inflamación crónica en la etiología de las enfermedades

Autor: David Furman, Judith Campisi, Eric Verdin Nature Medicine | VOL 25 | December 2019 | 1822–1832

Introducción

Uno de los descubrimientos médicos más importantes de las dos últimas décadas ha sido que el sistema inmunológico y los procesos inflamatorios están involucrados no solo en unos pocos trastornos específicos sino también en una amplia
variedad de problemas de salud física y mental que dominan la morbilidad y la mortalidad actuales, en todo el mundo.

En efecto, las enfermedades inflamatorias crónicas han sido reconocidas como la causa más importante de muerte en el mundo actual: Más del 50% de todas las muertes son atribuibles a enfermedades relacionadas con la inflamación,
como la cardiopatía isquémica, el accidente cerebrovascular, el cáncer, la diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica, la hepatopatía grasa no alcohólico y las afecciones autoinmunes y neurodegenerativas.

Cada vez hay más evidencia de que el riesgo de desarrollar inflamación crónica se puede rastrear hasta muy temprano en la vida, y ahora se sabe que sus efectos persisten toda la vida y afectan la salud en la edad adulta y el riesgo de
mortalidad.

Inflamación

La inflamación es un proceso conservado evolutivamente, caracterizado por la activación de células inmunológicas y no inmunológicas que protegen al huésped de las bacterias, virus, toxinas e infecciones, al eliminar los patógenos y
promover la reparación y recuperación de los tejidos.

Dependiendo del grado y la extensión de la respuesta inflamatoria, ya sea sistémica o local, metabólica y neuroendocrina, pueden ocurrir cambios para conservar la energía metabólica y asignar más nutrientes al sistema
inmunológico activado.

Por tanto, los efectos bioconductuales específicos de la inflamación incluyen una constelación de conductas de ahorro de energía conocidas comúnmente como "conductas de enfermedad" tristeza, anhedonia, fatiga, disminución de
la libido y de la ingesta de alimentos, alteraciones del sueño y abstinencia social-conductual, así como hipertensión arterial, resistencia a la insulina y dislipidemia.

Los cambios pueden ser críticos para la supervivencia en los momentos de lesiones físicas y amenaza microbiana.

La respuesta inflamatoria normal se caracteriza por la regulación al alza de la actividad inflamatoria, temporalmente restringida, que se produce en presencia de una amenaza, lo que se resuelve cuando la amenaza ha desaparecido.

Sin embargo, la presencia de ciertos factores sociales, psicológicos, ambientales y biológicos ha sido relacionada con la afectación de la resolución de la inflamación aguda y, a su vez, con la promoción de un estado de inflamación
crónica no infecciosa de bajo grado, ("estéril"), que se caracteriza por la activación de los componentes inmunológicos que suelen ser distintos de los que participan durante una respuesta inmune aguda.

Los cambios en la respuesta inflamatoria de corta a larga duración pueden causar un colapso de la tolerancia inmunológica y provocar importantes alteraciones en todos los tejidos y órganos, así como en la fisiología celular normal, lo
que puede aumentar el riesgo de diversas enfermedades no transmisibles, tanto en jóvenes como en adultos mayores.

La inflamación crónica sistémica (ICS) también puede deteriorar la función inmunológica normal, lo que aumenta la susceptibilidad a las infecciones y tumores y una respuesta deficiente a las vacunas. Por otra parte, la ICS durante el
embarazo y la infancia pueden tener consecuencias graves para el desarrollo, que incluyen el aumento del riesgo de enfermedades no transmisibles a lo largo de la vida.

Inflamación crónica sistémica y riesgo de enfermedades no transmisibles

Aunque la respuesta inflamatoria aguda comparte algunos mecanismos comunes con la ICS, ambas difieren.

Lo más notorio es que la respuesta inflamatoria aguda se inicia típicamente durante el proceso infeccioso, por la interacción entre los receptores de reconocimiento de patrones, expresados en las células inmunológicas innatas y las
estructuras conservadas evolutivamente en los patógenos. Estos patrones se denominan patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP).

La respuesta inflamatoria aguda también puede ser activada por patrones moleculares asociados al daño (PMAD), que se liberan en respuesta a sustancias nocivas físicas, químicas o, a estímulos metabólicos, es decir, agentes "estériles"
durante el estrés o daño celular. Después de la infección, la producción de moléculas como lipoxinas, resolvinas, maresinas y proteínas contribuyen a la resolución de la inflamación.

Por el contrario, en ausencia de una agresión infecciosa aguda o la activación de PMAP, la ICS suele estar provocada por PMAD. A menudo, la ICS aumenta con la edad, como lo indican los estudios que muestran que las personas mayores
tienen niveles más elevados de citocinas, quimiocinas y proteínas de fase aguda circulantes, así como mayor expresión de genes implicados en la inflamación. Por otra parte, a lo largo del tiempo, finalmente la ICS de bajo grado y persistente
causa daños colaterales de los tejidos y órganos, por inducción del estrés oxidativo.

Las consecuencias clínicas del daño provocado por la ICS pueden ser graves e incluyen un riesgo mayor de síndrome metabólico (hipertensión, hiperglucemia y dislipidemia); diabetes tipo 2; hepatopatía aguda no alcohólica; hipertensión; enfermedad cardiovascular;
enfermedad renal crónica; varios tipos de cáncer; depresión; enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes; osteoporosis y sarcopenia.

La evidencia empírica de que la inflamación interviene en el inicio o la progresión de la enfermedad es más fuerte para el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular. De hecho, un metaanálisis de más de 160.000
personas participantes de 54 estudios prospectivos a largo plazo, mostró que los niveles de PCR circulante se asociaron con un aumento relativo del riesgo de enfermedad coronaria y mortalidad por enfermedad cardiovascular.

Inflamación aguda versus inflamación crónica sistémica

Inflamación aguda Inflamación crónica sistémica
PMAP (infección)
Precipitante PMAD (exposoma, disfunción metabólica. Daño tisular)
PMAD (estrés celular, trauma)
Duración Corto plazo Persistente, no se resuelve
Magnitud Alto grado Bajo grado
Resultados Cicatrización, remoción del precipitante, reparación tisular Daño colateral
Relacionado con la edad No Si
Biomarcadores IL-6; TNF-α; IL.-1ß; PCR PCR Silente - no biomarcadores canónicos estándar
PMAP:. Patrón molecular asociado al patógeno; PMAD (patrón molecular asociado al daño

La evidencia más convincente de una asociación entre la ICS y el riesgo de enfermedad proviene de ensayos controlados aleatorizados que han probado fármacos o productos biológicos dirigidos a citocinas proinflamatorias específicas, como
la IL-1β y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α. Un metaanálisis reciente de 8 estudios aleatorizados y controlados halló que el tratamiento con inhibidores del TNF-α para a reducir significativamente la resistencia a la insulina en pacientes
con artritis reumatoidea y mejoró su sensibilidad a la insulina.

El riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer también fue significativamente menor entre los pacientes con artritis reumatoidea tratados con el inhibidor de TNFα etanercept. Por otra parte, un estudio aleatorizado y controlado
reciente, doble ciego, del inhibidor de IL1β canakinumab, que evaluó a más de 10,000 adultos con antecedentes de infarto de miocardio y niveles elevados de PCR circulante, mostró que los pacientes tratados con canakinumab por vía
subcutánea cada 3 meses tuvieron tasas más bajas de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte por enfermedad cardiovascular, comparados con los tratados con placebo, a pesar de no tener cambios en el
colesterol LDL, que es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Otro estudio inglés reciente, con las mismas características, halló una combinación de marcadores inflamatorios basaos en PCR (>10 mg/l), albúmina (>35 mg/l) y recuento de neutrófilos, predijo la mortalidad global durante 8 años, además
de la mortalidad por cáncer y enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.

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Se
han identificado varias causas de inflamación crónica sistémica (LME) de bajo grado y sus consecuencias. Como se muestra a la izquierda, los desencadenantes más comunes de LME (en sentido antihorario) incluyen infecciones
crónicas, inactividad física, obesidad (visceral), disbiosis intestinal, dieta, aislamiento social, estrés psicológico, sueño alterado y ritmo circadiano alterado, y exposición a xenobióticos como contaminantes del aire, productos de desecho
peligrosos, químicos industriales y fumar tabaco. Como se muestra a la derecha, las consecuencias de la SCI (en el sentido de las agujas del reloj) incluyen síndrome metabólico, diabetes tipo 2, enfermedad del hígado graso no alcohólico
(NAFLD), enfermedad cardiovascular, cáncer, depresión, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas, sarcopenia, osteoporosis y inmunosenescencia.

Biomarcadores de inflamación crónica sistémica

A pesar de la evidencia que relaciona la ICS con el riesgo de enfermedad y mortalidad, actualmente no hay biomarcadores estándar que indiquen la presencia de inflamación crónica, perjudicial para la salud. Algunos estudios han
demostrado que los biomarcadores canónicos de inflamación aguda predicen la morbilidad y mortalidad, tanto en estudios transversales como en longitudinales y, por lo tanto, pueden ser utilizados para indexar la ICS relacionada con la
edad.

Este enfoque tiene notables limitaciones, por ej., en lo referente a la relación con los monocitos y las citocinas, por sus resultados contradictorios. Existe evidencia de que en la edad avanzada se asocia con mayor actividad inflamatoria, pero
esto no es así con todos los marcadores inflamatorios, y es posible que esas asociaciones se deban, al menos en parte, al aumento de las enfermedades crónicas y la fragilidad que con frecuencia se asocian con la edad más que con la biología
del envejecimiento en sí.

Para abordar las limitaciones asociadas con la evaluación de solo unos pocos biomarcadores inflamatorios seleccionados, algunos investigadores han empleado un enfoque multidimensional que implica analizar grandes números de
marcadores inflamatorios y luego combinarlos en índices más confiables, representantes de una mayor actividad inflamatoria. En uno de esos estudios, se hizo el análisis del componente principal para identificar a los marcadores pro y
antiinflamatorios y a la respuesta del sistema inmunológica innata que predijeron significativamente el riesgo de diversas enfermedades crónicas, además de la mortalidad.

Más recientemente, se ha aplicado un enfoque multiómico para examinar los vínculos entre la ICS y el riesgo de enfermedad. Los investigadores hicieron el seguimiento longitudinal de 135 adultos y establecieron un perfil molecular
profundo de la expresión génica de la sangre total de los participantes, denominado transcriptoma; proteínas inmunológicas por ej., citocinas y quimiocinas denominadas inmunomas y, frecuencias de subconjuntos de células, como los
subconjuntos de células T CD8+, monocitos, células asesinas naturales, células B y subconjuntos de células T CD4+.

Esto permitió construir una trayectoria de alta dimensión del envejecimiento inmunológico, que resultó ser mejor que la edad cronológica para describir cómo funciona la inmunidad de las
personas.

Esta nueva métrica, a su vez, predijo con precisión todas las causas de mortalidad, lo que en el futuro podría servir para identificar el riesgo de los pacientes en entornos clínicos. Estos enfoques integradores, multinivel, destinados a
caracterizar la ICS son muy prometedores, pero todavía, dicen los autores, estamos en una etapa preliminar.

Fuentes de inflamación crónica sistémica

Se cree que en las personas mayores, el estado de la médula espinal se debe, en parte, a un proceso complejo denominado senescencia celular, caracterizada por la detención de la proliferación celular y el desarrollo de un fenotipo secretor
multifacético asociado a la senescencia.

Una característica destacada de este fenotipo es el aumento de la secreción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y otras moléculas proinflamatorias celulares. A su vez, las células senescentes expresadas por este fenotipo pueden
promover numerosas enfermedades crónicas, incluyendo la resistencia a la insulina, las enfermedades cardiovasculares, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el enfisema, las enfermedades de Alzheimer y
Parkinson, la degeneración macular, la artrosis y el cáncer.

No se conoce por completo cómo las células senescentes adquieren el fenotipo secretor asociado a la senescencia, pero se cree que es una combinación de factores endógenos y de riesgos sociales, ambientales y del estilo de vida. Entre las
causas endógenas conocidas de este fenotipo se encuentran: daño del ADN, telómeros disfuncionales, alteración epigenómica, señales mitogénicas y estrés oxidativo.

Se cree que los contribuyentes no endógenos incluyen: infecciones crónicas, obesidad inducida por el estilo de vida, disbiosis del microbioma, dieta, cambios sociales y culturales y, tóxicos ambientales e industriales. El hecho de que las
diferencias existen en la medida en que los adultos mayores presentan ICS, se cree que es indicativo de las diferencias interindividuales en la exposición a esos y otros factores proinflamatorios relacionados, aunque hay pocos estudios que
documenten las asociaciones de cada persona con estos factores de riesgo y la ICS.

Sin embargo, las diferencias en las enfermedades no transmisibles asociadas a la ICS son evidentes entre diferentes culturas y países. Es muy notorio que las tasas de enfermedades relacionadas con la ICS han aumentado dramáticamente,
tanto en las personas mayores como en las más jóvenes que viven en países industrializados y que siguen un estilo de vida occidental, pero son relativamente raras en los individuos de poblaciones no occidentalizadas, quienes
adhieren a dietas, estilos de vida y nichos ecológicos que más se asemejan a los que estuvieron presentes en gran parte de la evolución humana.

Por otra parte, la dieta y el estilo de vida, así como la exposición a variados contaminantes pueden aumentar el estrés oxidativo, regular hacia arriba las vías de señalización mitogénicas y provocar perturbaciones genómicas y epigenómicas
que pueden inducir el fenotipo secretor asociado a la senescencia.

“La exposición se refiere a que, a lo largo de su vida, la persona se expone a elementos físicos, químicos y biológicos desde el período prenatal en adelante”.

> Infecciones crónicas

Aún es tema de controversia si las infecciones por citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis C y otros agentes infecciosos sobre la ICS, a lo largo de la vida, provoca la desregulación inmunitaria. Desde el punto de vista del
envejecimiento, la infección crónica por citomegalovirus se ha asociado con el denominado fenotipo de riesgo inmunológico, lo que en varios estudios ha sido predictivo de mortalidad temprana.

Por otra parte, la infección crónica por el VIH provoca un envejecimiento prematuro del sistema inmunológico y se asocia con alteraciones cardiovasculares y esqueléticas precoces; estos efectos se atribuyen en gran parte a la acumulación de

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células T CD8+ senescentes que elevan los mediadores proinflamatorios.

Aunque varios estudios han informado asociaciones entre infecciones crónicas y enfermedades autoinmunes, ciertos cánceres, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades cardiovasculares, las infecciones crónicas parecen interactuar
sinérgicamente con factores ambientales y genéticos que influyen en estos resultados de la salud.

De hecho, los seres humanos evolucionaron junto con una variedad de virus, bacterias y otros microbios y, mientras las infecciones crónicas parecen contribuir a la ICS, probablemente no sean ellos los
principales conductores.

Por ejemplo, las poblaciones de cazadores-recolectores y otras sociedades no industrializadas existentes, como los cazadores-recolectores de la Amazonía ecuatoriana, los recolectores-horticultores de Tsimané en Bolivia, los cazadores-
recolectores de Tanzania, los agricultores de subsistencia de las zonas rurales de Ghana y los horticultores tradicionales de Kitava (Papua Nueva Guinea)—que están mínimamente expuestos a entornos industrializados pero altamente
expuestos a variados microbios)—exhiben tasas muy bajas de enfermedad crónica relacionada con la inflamación y fluctuaciones sustanciales en los marcadores inflamatorios, que no aumentan con la edad.

> Estilo de vida y entorno social y físico

Los individuos de las poblaciones mencionadas tienen una esperanza de vida relativamente corta en promedio, lo que significa que algunos mueren antes de mostrar signos de envejecimiento avanzado. Sin embargo, en estas poblaciones, la
ausencia relativa de problemas de salud relacionados con la ICS no ha sido atribuida a la genética o a tener una esperanza de vida más corta sino, más bien, a factores del estilo de vida y de los entornos sociales y físicos que habitan esas
personas.

Sus estilos de vida, por ejemplo, se caracterizan por niveles más elevados de actividad física, dietas compuestas principalmente por alimentos frescos o mínimamente procesados, y menor exposición a los contaminantes del medio
ambiente. Por otra parte, las personas que viven en estos entornos suelen tener ritmos circadianos más estrechamente sincronizados con las fluctuaciones diurnas en la exposición a la luz solar y los estresores sociales que experimentan
son diferentes de aquellos presentes en los entornos industrializados.

Se cree que estas características sociales y ambientales predominaron durante la mayor parte de la historia evolutiva de los homínidos, hasta que llegó la industrialización. Ésta confirió muchos beneficios, incluida la estabilidad social; la
reducción del trauma físico; el acceso a la tecnología médica moderna y a mejores medidas de salud pública, como saneamiento, políticas de cuarentena y vacunación, todo lo cual disminuye significativamente las tasas de mortalidad infantil
y aumenta la expectativa de vida promedio.

Sin embargo, estos cambios también causaron cambios radicales en la dieta y el estilo de vida, con resultados muy diferentes de los que dieron forma a la fisiología humana durante la mayor parte de la evolución. Se cree que esto ha creado
un desajuste evolutivo en los seres humanos, caracterizado por una separación cada vez mayor de su nicho ecológico, y este desajuste, a su vez, ha dado lugar a la hipótesis de que es una causa importante de ICS.

> Actividad física

Se cree que la industrialización ha provocado una disminución general significativa de la actividad física. Un estudio mostró que, en todo el mundo, el 31% de las personas son físicamente inactivas, con niveles de inactividad más elevados en
los países de ingresos altos.

El músculo esquelético es un órgano endócrino que produce y libera citocinas y otras proteínas pequeñas (miocinas) al torrente sanguíneo. Esto ocurre particularmente durante la contracción muscular y puede tener el efecto de
reducir sistémicamente la inflamación. Por tanto, se ha comprobado que la actividad física está directamente relacionada con el aumento de la resistencia anabólica y los niveles de PCR y citocinas proinflamatorias en individuos sanos, como
también en los sobrevivientes de cáncer de mama y en pacientes con diabetes tipo 2.

Estos efectos pueden, a su vez, promover varias alteraciones fisiopatológicas relacionadas con la inflamación, que incluyen resistencia a la insulina, dislipidemia, disfunción endotelial, hipertensión arterial y pérdida de masa muscular
(sarcopenia), las que aumentan el riesgo de diversas enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, hígado graso no alcohólico, osteoporosis, distintos cánceres, depresión, demencia y enfermedad de Alzheimer, en personas crónicamente
inactivas.

De acuerdo con estos efectos, existe una fuerte evidencia de que hay una relación entre la inactividad física y el mayor riesgo de enfermedades relacionadas con la edad y la mortalidad. En un importante estudio, la actividad aeróbica de
intensidad moderada (50 minutos por semana) se asoció con menor riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2.

Finalmente, la inactividad física puede aumentar el riesgo de contraer diversas enfermedades no transmisibles, porque está relacionada con la obesidad y, en particular, el exceso de tejido adiposo visceral (TAV), que es un desencadenante
importante de la inflamación. El TAV es un órgano endocrino, inmunológico y metabólico activo, compuesto por varias células (por ej., inmunitarias, como los macrófagos residentes) que se expande principalmente a través de la hipertrofia
de los adipocitos, pudiendo generar zonas de hipoxia e incluso muerte celular, provocando inactivación del factor-1α inducible, hipoxia, mayor producción de especies reactivas de oxígeno y liberación de patrones celulares asociados al daño
(por ej., ADN libre de células).

Estos eventos pueden inducir la secreción de numerosas moléculas proinflamatorias: adipocinas, citocinas (por ej., IL-1β, IL-6, TNF-α) y quimiocinas (especialmente la proteína quimioatrayente de monocitos 1) por adipocitos, células
endoteliales e inmunológicas del tejido adiposo residente (por ej, macrófagos). Esto, a su vez, conduce a la infiltración de varias células inmunes en el TAV, incluidos monocitos, neutrófilos, células dendríticas, células B, T y asesinas
naturales, linfocitos y, la reducción de las células T reguladoras, aumentando de este modo la inflamación, la cual, en algunos individuos, finalmente puede prolongarse y hacerse sistémica.

Por otra parte, TNF-α y otras moléculas pueden causar resistencia a la insulina de los adipocitos, lo que aumenta la lipólisis, dando lugar al excedente de lípidos en otros órganos, como el páncreas y el hígado, donde pueden contribuir a
la disfunción de las células ß, resistencia hepática a la insulina e hígado graso. Por tanto, la obesidad visceral acelera el envejecimiento y aumenta el riesgo de enfermedades cardiometabólicas, neurodegenerativas y autoinmunes, así como
varios tipos de cáncer.

Se sabe que estas dinámicas ocurren en adultos y pueden promover el riesgo de enfermedades relacionadas con la edad, pero surgen por primera vez durante la niñez. Por tanto, la epidemia de obesidad infantil podría estar desempeñando
un papel clave en la promoción del riesgo de inflamación y enfermedades relacionadas con la edad en todo el mundo.

> Disbiosis del microbioma

La obesidad también puede conducir a la ICS a través de mecanismos intestinales mediados por los microbiomas. En los adultos mayores, los cambios en la microbiota intestinal parecen influir en el resultado de múltiples vías
inflamatorias. La obesidad, que está fuertemente relacionada con los cambios en el microbioma intestinal, también se ha asociado con un aumento de la permeabilidad paracelular intestinal y la endotoxemia.

Por otra parte, se sospecha que esta última es una causa de inflamación, a través de la activación del patrón de receptores de reconocimiento, como los receptores tipo Toll, en las células inmunitarias, y de afecciones metabólicas mediadas
por la inflamación, como la resistencia a la insulina. Curiosamente, las concentraciones séricas de zonulina, una proteína que aumenta la permeabilidad intestinal, parecen estar elevadas en niños y adultos obesos, y en personas con
diabetes tipo 2, hepatopatía grasa no alcohólica, enfermedad coronaria, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades autoinmunes y cáncer.

Más recientemente, se ha descubierto que las concentraciones séricas de zonulina elevadas predicen la inflamación y la fragilidad física. En términos más generales, se ha planteado la hipótesis de que existe un equilibrio complejo en el
ecosistema intestinal que, si se interrumpe, puede comprometer su función e integridad y, a su vez, causar ICS de bajo grado.

Por lo tanto, puede ser importante identificar los posibles desencadenantes de disbiosis e hiperpermeabilidad intestinal, que podrían incluir el uso excesivo de antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la bomba de
protones; falta de exposición microbiana inducida por higiene excesiva y reducido contacto con animales y suelos naturales, que es un fenómeno muy reciente en la historia de la evolución y la dieta humanas.

> Dieta

La dieta típica que se ha adoptado ampliamente en muchos países en los últimos 40 años es relativamente baja en frutas, verduras y otros alimentos ricos en fibra y prebióticos y ricos en cereales refinados, alcohol y alimentos
ultraprocesados, en particular, los que contienen emulsionantes.

Estos factores dietéticos pueden alterar la composición intestinal y la función de la microbiota, y están vinculados al aumento de la permeabilidad intestinal y los cambios epigenéticos del sistema inmunológico, causando por fin, una
endotoxemia de bajo grado e ICS. Sin embargo, la influencia de la dieta sobre la inflamación no se limita a estos efectos.

Por ejemplo, los productos finales de la lipoxidación y la glicación avanzada, absorbidos por vía oral y formados durante el procesamiento de alimentos, o cuando los alimentos se cocinan a temperaturas elevadas y en condiciones de baja
humedad, aumentan el apetito y están relacionados con el exceso de alimentación y, por tanto, obesidad e inflamación.

Por otra parte, los alimentos con alto contenido glucémico, como los azúcares aislados y los granos refinados, que son ingredientes comunes en la mayoría de los alimentos ultraprocesados, pueden causar un estrés oxidativo mayor, que
activa los genes inflamatorios.

Otros componentes dietéticos que se cree que influyen en la inflamación son los ácidos grasos trans y la sal dietética. Por ejemplo, se ha demostrado que la sal inclina a los macrófagos hacia un fenotipo proinflamatorio caracterizado por el
aumento de la diferenciación de células T CD4 + naive, células T auxiliares (TH)-17, que son altamente inflamatorias y disminuyen la expresión y actividad antiinflamatoria de las células T reguladoras.

Por otra parte, la ingesta elevada de sal puede provocar efectos adversos en la composición de la microbiota intestinal, coincidiendo con los efectos perjudiciales para la salud esperados, por el consumo de alimentos con alto contenido de
grasas trans y sal.

Hay otros factores nutricionales que también pueden promover la inflamación y contribuir potencialmente al desarrollo de la ICS. Estos factores incluyen las deficiencias en micronutrientes como el zinc y el magnesio, que son causadas por
consumir alimentos procesados o refinados, que son bajos en vitaminas y minerales, y tienen niveles subóptimos de omega-3, lo que afecta la fase de resolución de la inflamación.

Los ácidos grasos omega-3 de cadena larga, especialmente los ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico, modulan la expresión de los genes implicados en el metabolismo y la inflamación. Más importante aún es que son precursores
de moléculas como las resolvinas, maresinas y proteinas que intervienen en la resolución de la inflamación. Los principales contribuyentes a la creciente incidencia mundial de niveles bajos de omega-3 son una baja ingesta de pescado y una
elevada ingesta de aceites vegetales, que tienen cantidades elevadas de ácido linoleico, que desplaza a los ácidos grasos omega-3 en los fosfolípidos de la membrana celular.

A su vez se ha comprobado que la suplementación con ácidos grasos omega-3 reduce la inflamación y, por tanto, puede promover la salud. La evidencia que vincula la dieta y la mortalidad es sólida, demostrada en diferentes estudios. En

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2017, un análisis sistemático que estudió la dieta de 195 países comprobó que el principal factor de riesgo de muerte era la deficiencia de la dieta y la excesiva ingesta de sodio, siendo responsable de más de la mitad de las muertes
relacionadas con la dieta.

Finalmente, cuando se combina con poca actividad física, el consumo de alimentos procesados hiperpalatables, con alto contenido de grasa, azúcar, sal y aditivos aromatizantes, puede provocar cambios importantes en el metabolismo celular
y conducir a una mayor producción (y eliminación defectuosa) de los orgánulos disfuncionales, como las mitocondrias, y a la pérdida de moléculas endógenas mal plegadas y oxidadas.

Estas moléculas alteradas, que aumentan con la edad, pueden ser reconocidas por las células inmunes innatas como patrones celulares asociados al daño.

Esas células, a su vez, activan la maquinaria del inflamasoma, amplifican la respuesta inflamatoria y contribuyen a un estado biológico que ha sido denominado "inflammaging" (N. del T: envejecimiento inflamatorio), definido como el
resultado a largo plazo de la estimulación fisiológica crónica del sistema inmunológico innato, que ocurre con la edad avanzada.

Es decir, la inflamación implica cambios en numerosos sistemas de órganos, como en el cerebro, intestino, hígado, riñón, tejido adiposo y músculo, y es impulsado por una variedad de mecanismos relacionados con la edad molecular que han
sido denominados "los Siete Pilares del Envejecimiento":

1. adaptación al estrés
2. epigenética
3. inflamación
4. daño macromolecular
5. metabolismo
6. proteostasis
7. células madre y regeneración

> Cambios sociales y culturales

Además de la inactividad física y la dieta, la revolución industrial y la era moderna han introducido cambios en las interacciones sociales y la calidad del sueño, que pueden promover ICS y resistencia a la insulina, lo que a su vez aumenta
el riesgo de obesidad, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y mortalidad global.

Por otra parte, los estresores psicológicos que están presentes de manera persistente en algunos entornos laborales contemporáneos pueden causar cambios fisiológicos que interrumpen la capacidad reguladora de los glucocorticoides,
con elevación del cortisol, dando lugar a ICS y mala salud.

Otra característica de la sociedad moderna de reciente aparición en la historia evolutiva humana es el aumento de la exposición a la luz artificial, especialmente del espectro azul, en momentos biológicos atípicos. Esta exposición,
especialmente después de la puesta del sol, aumenta la excitación y el estado de alerta por la noche y, por lo tanto, causa interrupción del ritmo circadiano, lo que promueve la inflamación y es un riesgo de múltiples enfermedades
relacionadas con ella.

> Tóxicos ambientales e industriales

El rápido aumento de la urbanización en los últimos 200 años trajo consigo un aumento sin precedentes de la exposición de los seres humanos a diversos xenobióticos, incluido los contaminantes del aire, productos de desecho peligrosos
y químicos industriales que promueven la ICS.

En EE. UU. el programa Tox21 ha probado más de 9.000 productos químicos utilizando en más de 1.600 ensayos y ha demostrado que algunos de ellos tienen relación con la alteración de las vías de señalización molecular que subyacen a la
inflamación, en las personas expuestas, y con los riesgos de enfermedades relacionadas con la inflamación.

Estos productos químicos son: ftalatos, perfluoroalquilo y polifluoroalquilo, bisfenoles, hidrocarburos aromáticos policíclicos y retardantes de llama. Estos compuestos y otros promueven la actividad inflamatoria a través de múltiples
mecanismos, es decir, pueden ser citotóxicos, causar estrés oxidativo o actuar como disruptores endocrinos, comenzando en el útero.

Por lo tanto, se sospecha que estos productos químicos desempeñan un papel causal en los cánceres hormono-dependientes, síndrome metabólico, diabetes tipo 2, hipertensión, enfermedad cardiovascular, alergia y asma, y enfermedades
autoinmunes y neurodegenerativas.

El tabaquismo es otra fuente de xenobióticos que se ha asociado con una variedad de enfermedades relacionadas con la inflamación.

La inflamación crónica sistémica y su origen durante el desarrollo

El origen de la ICS también puede estar relacionado con el desarrollo. Está bien establecido que los sucesos infantiles impactan significativamente en las respuestas metabólicas e inmunológicas en la vida posterior, lo que a su vez promueve
la ICS en la edad adulta. La obesidad infantil, por ejemplo, está fuertemente asociada con importantes cambios en el tejido adiposo y la disfunción metabólica causantes de ICS relacionada con el metabolismo, o la denominada
metainflamación.

Debido a que los niños obesos suelen convertirse en adolescentes y adultos obesos, el riesgo de desarrollar un fenotipo proinflamatorio también persiste con frecuencia en esos niños hasta la edad adulta. Otro ejemplo de ICS influenciada por
circunstancias en la vida temprana es que la mayor exposición microbiana en la infancia se asocia con un riesgo reducido de inflamación crónica en la edad adulta, según las hipótesis de la higiene, o de los "viejos amigos" (N. del T.:
microbios vitales que han estado presentes en la existencia humana como infecciones latentes toleradas).

Por otra parte, hay evidencia de que la exposición al estrés psicológico en los primeros años de vida (abuso, negligencia, maltrato, intimidación o vivir en un entorno socioeconómico de nivel bajo) puede aumentar las respuestas
neuronales a las amenazas, pudiendo regular hacia arriba la actividad inflamatoria, alterar la inmunocompetencia y provocar ICS durante todo el ciclo de vida.

Hay datos que muestran que aún más temprano en el desarrollo, sistema inmunológico está programado durante la etapa prenatal y puede verse afectado por cambios epigenéticos inducidos por exposiciones ambientales maternas (agentes
infecciosos, dieta, estrés psicológico y xenobióticos) durante la vida intrauterina, e incluso antes de la concepción, cuando los factores paternos también pueden tener efectos epigenéticos. Juntos, estos efectos crean el potencial para la
transmisión intergeneracional del riesgo de ICS.

En resumen, se cree que la inflamación materna durante el embarazo transmite a la descendencia un "código" inflamatorio mediante modificaciones epigenéticas, que dará lugar a mayor riesgo de ICS en la infancia y edad adulta y, por lo
tanto, es más probable la aparición de una amplia variedad de problemas de salud relacionados con la inflamación.

Inflamación crónica y respuesta inmunitaria a insultos agudos

A pesar de la observación de que la ICS suele aumentar aumenta con la edad, la mayoría de los adultos mayores experimentan una regulación a la baja de los componentes de la respuesta inmune, que conduce a una mayor susceptibilidad
a las infecciones virales y respuestas debilitadas a las vacunas. Esta aparente paradoja puede ser explicada por varios mecanismos.

Específicamente, una ICS muy marcada puede provocar una activación constitutiva basal de bajo grado de varias vías de señalización, como la cinasa de Janus/señales transductoras y activadoras de la transcripción (JAK–STAT) en los
leucocitos, lo que debilita la respuesta aguda a múltiples estímulos en las células inmunológicas de los adultos mayores con inflamación crónica, debido a la reducción del doble aumento en los niveles de fosforilación de estas proteínas, tras
la estimulación celular.

También se ha demostrado que una ICS intensa predice la baja respuesta a la vacuna contra la hepatitis B en seres humanos. Además, hay evidencia que ciertos biomarcadores inflamatorios, como la PCR, se correlacionan inversamente con
la respuesta de los adultos mayores a otras vacunas, como la vacuna contra el herpes zóster. Curiosamente, dicen los autores, esto también parece ser cierto para individuos más jóvenes.

Direcciones futuras

Esta investigación evidencia que la ICS se asocia a un riesgo más elevado de desarrollar diversas enfermedades crónicas que dominan la morbilidad y mortalidad. Se requieren más estudios que recopilen datos sobre múltiples factores que
afectan la ICS, para tener una imagen más completa de cómo las exposiciones y experiencias identificadas en diferentes niveles del análisis se combinan para afectar la ICS y el riesgo de enfermedades relacionadas con la inflamación.

Se necesitan con urgencia biomarcadores integradores de ICS robustos, que van más allá de la combinación de algunos biomarcadores canónicos de inflamación. Los biomarcadores existentes, que han incluido principalmente PCR,
IL-1β, IL-6 y TNF-α, han sido útiles para demostrar que la actividad inflamatoria está relacionada con el riesgo de enfermedad y mortalidad, pero solo proporcionan información mecánica limitada y no abordan las vías reguladoras
antiinflamatorias que también pueden ser importantes para influir en el riesgo de enfermedades relacionadas con la inflamación.

Por tanto, la investigación futura debería centrarse en otros biomarcadores que tengan una variabilidad sustancial entre individuos, como los subconjuntos de células T CD8+, monocitos, células NK, células B y subconjuntos de células T
CD4+. También se requieren marcadores moleculares, transcripcionales y proteómicos de ICS.

Se necesitan biomarcadores que integren la información de diversas fuentes de datos y niveles de análisis para representar la actividad inflamatoria y la regulación y desregulación inmunológica, al igual que la aplicación de enfoques
multiómicos, modelado computacional e inteligencia artificial para estudiar cómo los mecanismos relacionados con la ICS, tanto cambian como predicen los cambios en el estado clínico de los individuos a lo largo de la vida.

Dada la dificultad asociada con la experimentación mediante la manipulación de factores como la dieta, el sueño y los niveles de estrés que afectan la inflamación, la mayoría de los estudios realizados hasta ahora han recopilado datos de
biomarcadores inflamatorios en condiciones basales que no han desafiado al sistema inmunológico.

Finalmente, aunque muchos de los factores promotores de ICS aquí mencionados son al menos parcialmente modificables, incluida la inactividad física, la dieta pobre, la exposición nocturna a la luz azul, el tabaquismo, el medio ambiente y
la exposición a sustancias tóxicas industriales y estrés psicológico, el número de estudios que se han centrado con éxito en estos factores de riesgo y las reducciones correspondientes de los niveles de ICS son limitados.

Esto ha ocurrido a pesar de que actualmente se reconoce la asociación entre la inflamación y las enfermedades crónicas y los sistemas de salud tienen graves problemas debido al enorme costo de tratar a una población mundial que padece
una fuerte carga de enfermedades crónicas relacionadas con la inflamación crónica sistémica. Por lo tanto, ha llegado la hora de empezar a estudiar seriamente cómo prevenir y tratar el riesgo de enfermedades relacionadas con la

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inflamación crónica sistémica en los niños y adultos.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

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