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Epidemiología e historia natural de la enfermedad del hígado graso no alcohólico

Yousef Fazel, Aaron B. Koenig, Mehmet Sayiner, Zachary D. Good- man,

Zobair M. Younossi

PII:S0026-0495(16)00027-5
DOI:doi: 10.1016/j.metabol.2016.01.012
Referencia: YMETA 53371

De aparición en: Metabolism

Fecha de recepción :22 de septiembre de 2015

Fecha de revisión :15 de enero de 2016
Fecha de aceptación :25 de enero de 2016

Por favor, cite este artículo como: Fazel Yousef, Koenig Aaron B., Sayiner Mehmet,
Goodman Zachary D., Younossi Zobair M., Epidemiología e historia natural de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico, Metabolismo (2016), doi:
10.1016/j.metabol.2016.01.012

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aplican a la revista.
 MANUSCRITO
ACEPTADO
Epidemiología e historia natural de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico

Yousef Fazel†, 1, Aaron B. Koenig†, 1, Mehmet Sayiner1, Zachary D. Goodman1 , 2, Zobair

M. Younossi*, 1, 2

1. Centro de Investigación Integrada Betty y Guy Beatty, Sistema de Salud Inova, Falls
Church, VA, EE.UU.
2. Centro de Enfermedades Hepáticas Departamento de Medicina, Inova Fairfax Hospital,
Falls Church, VA, USA

*Autor corresponsal:
Zobair Younossi, MD, MPH
Centro Betty y Guy Beatty de Investigación Integrada
Edificio Claude Moore de Educación e Investigación
Sanitaria 3300 Gallows Road, Falls Church, VA 22042
Tel: +1 (703)776-2540
Fax: +1 (703)776-4386
Correo electrónico: [email protected]

No hay conflictos de intereses para ninguno de los autores. El estudio se realizó con el uso de
fondos internos exclusivamente.

1
RESUMEN

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) forma parte del espectro de la enfermedad del hígado

graso no alcohólico (HGNA) que conduce a una enfermedad hepática progresiva y supone un

reto creciente para la salud pública. Debido al aumento de la prevalencia del síndrome

metabólico y la obesidad, la HGNA y la EHNA se han expandido de forma considerable. En los

pacientes con EHNA, la fibrosis avanzada es el principal factor predictivo de la morbilidad y la

mortalidad relacionadas con el hígado, por lo que es obligatorio un diagnóstico preciso de

EHNA. Aunque actualmente no se dispone de una prueba validada de biomarcadores séricos

para diagnosticar la EHNA, y la evaluación histológica con una biopsia hepática sigue siendo el

patrón de oro, se recomienda el cribado de la fibrosis en los pacientes con sospecha de EHNA.

Los modelos de predicción clínica y los biomarcadores séricos para la fibrosis avanzada tienen

un valor predictivo negativo relativamente bueno y pueden ser útiles para el cribado. Además,

la elastografía transitoria está cada vez más disponible para estimar la fibrosis en la EHNA. Por

lo tanto, debido a la falta de una modalidad de diagnóstico no invasiva fiable y aceptada,

actualmente no se recomienda el cribado de la EHNA en la población general. Es necesario

conocer mejor la historia natural de la EHNA para evaluar la utilidad y la rentabilidad del

cribado.

Palabras clave: HGNA, EHNA, epidemiología, fibrosis, cribado, diagnóstico no invasivo

Abreviaturas:

NAFLD: Enfermedad del hígado

graso no alcohólico NASH:
Esteatohepatitis no alcohólica FDFT1:
Farnesil transferasa 1
NAS: Puntuación de actividad de NAFLD
ALT, AST:Alanina aminotransferasa (ALT); aspartato aminotransferasa
(AST) DM: Diabetes mellitus
HCC: carcinoma hepatocelular
ESTADOS: Estados Unidos
NPI:Índice predictivo de EHNA
Modelo HAIR : Hipertensión, ALT elevada (>40 U/L) e índice de
resistencia a la insulina >5 IMC: Índice de masa corporal
FIB4: Puntuación de la fibrosis
ELF: Aumento de la fibrosis hepática
INTRODUCCIÓN

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA) es una causa común de enfermedad

hepática crónica en todo el mundo. Las directrices estadounidenses para el tratamiento de la

HGNA definen esta enfermedad como a) esteatosis con una infiltración de grasa ≥5% en las

imágenes o la histología y b) sin esteatosis inducida por el alcohol, los fármacos o los virus [1].

Además, el diagnóstico de HGNA requiere la exclusión de otras enfermedades hepáticas, como

la hepatitis alcohólica, la hepatitis viral y la enfermedad de Wilson. La hepatitis alcohólica debe

descartarse mediante una historia completa de consumo de alcohol. Las directrices actuales

también sugieren una definición de consumo significativo de alcohol como el consumo continuo

o reciente de 21 o 14 bebidas promedio por semana o menos para hombres y mujeres,

respectivamente. Los pacientes con HGNA pueden presentar una elevación de las enzimas

hepáticas [2].

La mayor parte del riesgo de progresión a cirrosis, carcinoma hepatocelular y trasplante de

hígado se da en pacientes con HGNA y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). La EHNA es

un problema creciente en los países desarrollados, ya que la prevalencia de la obesidad está

aumentando. En los pacientes con EHNA establecida, se estima que la supervivencia a 10

años es de alrededor del 60-70% [3, 4]. Esta revisión proporcionará la información más

actualizada sobre la presentación clínica, la epidemiología, la historia natural y las

modalidades de diagnóstico de la HGNA y la EHNA.

Presentación clínica

Los indicadores iniciales de la presencia de HGNA incluyen una elevación leve y asintomática

de las enzimas hepáticas. Algunos pacientes pueden presentar un malestar leve, fatiga y

molestias en el cuadrante superior derecho. Aunque las enzimas hepáticas pueden fluctuar
con el tiempo, los pacientes con HGNA con enfermedad hepática avanzada pueden presentar

unas enzimas hepáticas completamente normales. No obstante, es importante tener en cuenta

que los pacientes con HGNA que padecen diabetes de tipo 2, tienen una edad avanzada y una

relación AST/ALT>1 tienen un mayor riesgo de padecer EHNA y fibrosis [2-14].

Ha habido importantes controversias sobre la conveniencia y el modo de realizar el cribado de

los pacientes para detectar la EHNA. En general, los programas de cribado pretenden producir

beneficios para la salud pública. Hay una serie de cuestiones que deben considerarse antes de

adoptar el cribado de cualquier enfermedad, incluida la EHNA. En primer lugar, la enfermedad

objeto del cribado debe tener importancia médica. Además, la enfermedad debe ser común en

la población general. Además, la enfermedad debe tener una historia natural bien caracterizada

y contar con una intervención con beneficio de tratamiento [5]. Asimismo, debe ser fácil de

administrar una prueba de cribado fácilmente disponible con un buen rendimiento de la prueba.

Aunque la EHNA es una enfermedad crónica importante y muy común en la población general,

se dispone de poco o ningún tratamiento. Además, no se dispone de una prueba de cribado de

EHNA fácil de administrar y precisa. Por lo tanto, en 2015 no se recomienda el cribado de

EHNA en la población general; sin embargo, en el caso de aquellos que presentan factores de

riesgo, puede estar justificada la investigación de la presencia de HGNA/EHNA [1].

Prevalencia

América del Norte

La prevalencia de la HGNA en toda Norteamérica es similar y se estima que oscila entre el 27%

y el 34% en la población general [4, 6, 10]. Sin embargo, en ciertas subpoblaciones la

prevalencia estimada de HGNA es significativamente mayor. De hecho, la prevalencia de

HGNA en los obesos mórbidos oscila entre el 75% y el 92%, mientras que la prevalencia en los

pacientes con diabetes de tipo 2 se estima entre el 60% y el 70% [10-16]. Además, se han

notificado diferencias étnicas en la prevalencia de la HGNA. En este contexto, los

hispanoamericanos tienen la prevalencia más alta, del 45%, mientras que los afroamericanos

tienen la prevalencia más baja, del 24%, y los europeos tienen una prevalencia del 33% [17-19].

Además, se estima que aproximadamente el 3-5% de la población estadounidense tiene EHNA,

que es la forma progresiva de la HGNA [1]. Dado el requisito de confirmación histológica de

EHNA, no se dispone de la verdadera prevalencia de EHNA en la población general.

Europa y Asia:

La prevalencia de la HGNA en Europa también es elevada, ya que se estima que una cuarta

parte (25%) de la población europea en general padece HGNA. La prevalencia de la HGNA en

Europa varía según la región, con una tasa de prevalencia baja del 8% en Rumanía y una

prevalencia alta del 45% en Grecia [20-23]. Al igual que los datos norteamericanos, la

prevalencia de HGNA en los pacientes europeos con diabetes también es alta y oscila entre el

42,6-69,5% [20-23]. En los últimos años, ha habido varios estudios que informan de una

prevalencia relativamente alta de HGNA en los países asiáticos. En Asia, se estima que la

prevalencia de HGNA se sitúa entre el 15% y el 20% [23- 29]. Estas tasas son más altas en

las zonas urbanas que en las rurales. Además, existen diferencias en las tasas notificadas

entre los países asiáticos. En concreto, China tiene una tasa de prevalencia de HGNA del 20%,

con un rango del 6 al 38%. Por otro lado, Japón declara una tasa del 15%, mientras que Corea

declara un rango del 16-22% y Hong Kong y Taiwán una tasa del 27%. La tasa de prevalencia

de HGNA notificada en la India oscila entre el 8% y el 30%, mientras que las tasas notificadas

en Sri Lanka, Malasia e Indonesia oscilan entre el 15 y el 20% [23-29].

Incidencia:

No existen datos precisos sobre las tasas de incidencia de la HGNA. Esto se debe en parte a

que la HGNA suele ser una enfermedad silenciosa que se descubre de forma incidental. No

obstante, dado que la prevalencia de la obesidad en los adultos casi se ha duplicado desde

principios de los años 60 (1962- 48% frente a 2010- 75%), es casi seguro que la incidencia de

la HGNA relacionada con la obesidad ha aumentado [30-32].

En Asia, unos pocos estudios han informado de una incidencia anual del 3-5%; sin embargo, no

se dispone de las tasas exactas de incidencia de la HGNA en diferentes regiones del mundo [33].

Historia Natural
La HGNA está estrechamente asociada a los componentes del síndrome metabólico,

especialmente a la obesidad visceral. Se calcula que entre 40 y 45 millones de adultos en

Estados Unidos padecen HGNA, asociada a la

La alta prevalencia de la obesidad [6]. Aunque se desconoce la prevalencia exacta de la EHNA

en la población general, se calcula que alrededor del 3-5% de la población adulta de EE.UU.

tiene EHNA [1, 9]. Es casi seguro que la prevalencia es mayor en determinadas

subpoblaciones, como las que padecen diabetes de tipo 2 [7-13]. De hecho, la EHNA es

actualmente la segunda causa más común de trasplante de hígado, mientras que el HGNA y la

EHNA son las segundas causas más comunes de carcinoma hepatocelular [7, 8, 34-36].

Hay una serie de factores de riesgo asociados al desarrollo de EHNA y a su progresión hacia

la cirrosis. Los factores de riesgo para desarrollar EHNA incluyen la presencia de diabetes,

hipertensión, dislipidemia y obesidad [1, 3, 4, 14, 37-41]. Además, estudios anteriores han

demostrado que la EHNA es el resultado de una anomalía en la señalización de la

transducción de la insulina. La NAFLD activa la vía NF-κB intrahepática y facilita la secreción

de citoquinas inflamatorias, como la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral alfa y la

interleucina-1β, y da lugar a un aumento de la resistencia sistémica a la insulina [42-44].

También se ha demostrado la existencia de agrupaciones familiares de HGNA y EHNA, lo que

sugiere una contribución genética al riesgo de progresión de la enfermedad. Los loci genéticos

que son factores de riesgo de EHNA pueden distinguirse en función de si predisponen a la

inflamación o a la fibrosis. El genotipo PNPLA3 I148M es un factor de riesgo genético bien

caracterizado tanto para la presencia de EHNA como para la gravedad de la fibrosis. La

progresión de la enfermedad en pacientes con EHNA también se ha relacionado con la farnesil

transferasa 1 (FDFT1), una proteína que participa en la biosíntesis del colesterol.

Otro gen asociado a la inflamación lobular es el EFCAB4B [45]. En el futuro, los marcadores

genéticos podrían formar parte de los criterios de cribado para identificar a los pacientes

susceptibles de padecer EHNA. Además de las pruebas genéticas y genómicas, los

antecedentes familiares del paciente pueden proporcionar pistas sobre la progresión de la

enfermedad. Un estudio reciente descubrió que los pacientes con HGNA con antecedentes

familiares de diabetes
tienen un mayor riesgo de progresar a EHNA [45]. Teniendo en cuenta estos posibles factores

genéticos, no es de extrañar que el origen étnico también esté relacionado con la progresión de

la enfermedad en pacientes con EHNA [10, 46].

Pronóstico de la EHNA

La mayoría de los estudios a largo plazo han sugerido que la presencia de EHNA histológica

predispone a los pacientes a un tipo de enfermedad hepática potencialmente progresiva. De

hecho, en un estudio con más de 10 años de seguimiento, los investigadores determinaron que

aproximadamente el 20% de los pacientes con EHNA pueden desarrollar cirrosis y el 8%

pueden morir por causas relacionadas con el hígado [47]. Aunque la presencia de fibrosis en la

EHNA se ha asociado sistemáticamente con la diabetes y la edad, sólo la fibrosis hepática

significativa (estadio>2) ha sido predictiva de la mortalidad relacionada con el hígado [9, 47-49].

La HGNA/EHNA, incluida la EHNA no cirrótica, se encuentra ya entre las causas más comunes

de carcinoma hepatocelular (CHC) en Estados Unidos y se espera que supere a la hepatitis

vírica como etiología más común de CHC [7, 8, 34-36]. Un estudio retrospectivo en pacientes

con EHNA que desarrollaron CHC descubrió que el CHC se produjo sin cirrosis en 43 de 87

pacientes [36]. Del mismo modo, Reddy et al. descubrieron que los pacientes con EHNA y CHC

tenían menos probabilidades de presentar fibrosis o cirrosis en puente que los pacientes con

hepatitis C o enfermedad hepática alcohólica [50]. Parece probable que otros factores de riesgo

no identificados, incluidas las variantes genéticas, puedan contribuir al desarrollo de CHC en

los pacientes con HGNA.

Los pacientes con HGNA también corren el riesgo de sufrir otras complicaciones metabólicas.

Dada la coincidencia de factores de riesgo, los pacientes con EHNA tienen un mayor riesgo

de padecer enfermedades cardiovasculares, diabetes de tipo 2 y enfermedad renal crónica

[38]. Aunque la progresión de la EHNA conduce a la cirrosis, la fibrosis y, potencialmente, al

carcinoma hepatocelular, la mayoría de las muertes en los pacientes con HGNA son

causadas por eventos cardíacos [27]. Además, se ha demostrado que los pacientes con

HGNA tienen el doble de probabilidades de desarrollar una enfermedad renal crónica [8].

Otros síndromes asociados a la HGNA menos reconocidos son la apnea del sueño, los

cánceres colorrectales, la osteoporosis, la psoriasis y las endocrinopatías [51].

Diagnóstico de HGNA y EHNA

Antes de hablar de las modalidades de diagnóstico de la EHNA, es esencial describir

brevemente la patogénesis de la HGNA y la EHNA para comprender los puntos fuertes y las

limitaciones de cada prueba diagnóstica. Existen varias vías que pueden conducir a la

acumulación de grasa hepática.

Entre ellos se encuentran el aumento de la lipogénesis hepática, la disminución de la expulsión

de las reservas de lípidos hepáticos y o la disminución de la oxidación de los ácidos grasos

libres en el hígado [1, 39, 52-57]. Estos procesos promueven el depósito de lípidos en el interior

del hepatocito, lo que conduce al desarrollo de esteatosis macrovesicular.

Sin embargo, este proceso de esteatosis hepática no es suficiente por sí solo para causar una

lesión hepática progresiva. A continuación, el daño es provocado por una serie de impactos

adicionales, como el estrés oxidativo, responsable de la peroxidación lipídica en la membrana

celular [1, 39, 52-57]. Los daños en los hepatocitos activan la inflamación y la liberación de

citoquinas que, con el tiempo, pueden conducir a la fibrosis. Aunque el estrés oxidativo puede

ser una vía importante, otros procesos que pueden servir de "segundo golpe" en la patogénesis

de la EHNA incluyen el aumento de la permeabilidad intestinal, las adipocitoquinas, el estrés

del retículo endoplásmico y otros cambios asociados a la resistencia a la insulina. De hecho, se

han identificado varias adipoquinas y citoquinas asociadas al tejido adiposo blanco y, más

concretamente, al tejido adiposo visceral. Se cree que éstas desempeñan un papel

proinflamatorio en la patogénesis de la EHNA y su progresión hacia la fibrosis [1, 39, 52-57].

Las modalidades de diagnóstico no invasivas se han centrado en estas vías para desarrollar

una prueba precisa de EHNA. Otros se han centrado en la fibrosis y están desarrollando

métodos no invasivos para estimar con precisión la fibrosis hepática. En los siguientes

párrafos, revisaremos algunas de las técnicas de laboratorio, patológicas y de imagen

utilizadas para el diagnóstico de HGNA y EHNA.

Pruebas de enzimas hepáticas

Las aminotransferasas (ALT, AST) se utilizan habitualmente para detectar enfermedades

hepáticas. Los valores de referencia de ALT y AST dependen del sexo y la edad. Dado que

estas enzimas tienden a fluctuar, puede haber una enfermedad hepática significativa en

pacientes con enzimas hepáticas "normales". Se sugiere entonces repetir las mediciones de

aminotransferasa para confirmar las lecturas elevadas o en pacientes con factores de riesgo

de NAFLD con resultados normales. Una vez confirmados los resultados elevados de las

enzimas hepáticas, es necesario realizar un estudio diagnóstico para excluir otras causas de

enfermedad hepática y confirmar el diagnóstico [58-63].

Biopsia de hígado

Aunque la biopsia hepática sigue considerándose el patrón de oro para el diagnóstico de

EHNA, presenta varias limitaciones debido a lo invasivo del procedimiento y a la precisión

necesaria para obtener la cantidad de tejido requerida para un diagnóstico preciso. Además, el

84% de los pacientes experimentan molestias o dolores leves tras una biopsia hepática, y en el

0,3% de los casos se producen complicaciones graves como dolor extremo, hemorragias

importantes que requieren una transfusión de sangre, infecciones y la muerte [64-66]. En los

pacientes con obesidad mórbida puede recomendarse la biopsia transyugular por su seguridad

(tasa de complicaciones del 1,3 al 6,5%), y una mayor tasa de éxito en comparación con la

biopsia percutánea [67].

Aunque en la investigación clínica de la EHNA se han utilizado varios criterios patológicos,

ninguno es muy útil en la práctica clínica. De hecho, en la práctica clínica, el diagnóstico de

EHNA lo realizan los patólogos cuando hay evidencia histológica de esteatosis hepática,

inflamación lobular y otras evidencias de lesión hepática de forma centralizada [68]. (Figura 1).

En los ensayos clínicos de EHNA, la puntuación de actividad de la EHNA (NAS) se ha utilizado

como posible criterio de valoración de la eficacia. Es importante señalar que la NAS no se

desarrolló como una "herramienta de diagnóstico" para la EHNA. Las puntuaciones del NAS no
siempre se correlacionan con la progresión de la fibrosis en estudios de repetición de biopsias y

no predicen la mortalidad [39, 69]. La importancia clínica del NAS radica en su capacidad para

proporcionar una evaluación cuantitativa del cambio histológico durante la progresión de la

enfermedad, después de una intervención

o en los ensayos clínicos como criterio de valoración alternativo a la resolución de la

esteatohepatitis, ya que la fibrosis hepática significativa es la única característica histológica que

predice la mortalidad relacionada con el hígado [49, 70-72].

Diagnóstico no invasivo de EHNA

Los modelos de diagnóstico no invasivos para la EHNA no han sido validados en estudios a

largo plazo; sin embargo, existe una variedad de marcadores no invasivos para ayudar a los

clínicos en su proceso de toma de decisiones y diagnóstico. Las características de rendimiento

de estas pruebas no invasivas se resumen en la Tabla 1.

Modelos de predicción clínica

Los modelos clínicos predicen la EHNA utilizando datos antropométricos y resultados de

laboratorio evaluados de forma rutinaria en la clínica; sin embargo, deben utilizarse para

complementar la toma de decisiones clínicas para el cribado posterior. Estos modelos incluyen

el HAIR, el índice predictivo de EHNA y el sistema de puntuación clínica de EHNA para la

obesidad mórbida, desarrollado mediante la asociación de variables clínicas (características del

síndrome metabólico) con las características histológicas de la EHNA [73]. El HAIR se evalúa

en pacientes con obesidad mórbida asignando un punto a cada uno por la presencia de

hipertensión, ALT elevada (>40 U/L) e índice de resistencia a la insulina >5. El sistema de

puntuación clínica de la EHNA (puntuaciones para la diabetes, la hipertensión, la elevación de

la AST (≥27 U/L), la elevación de la ALT (≥27 U/L), la apnea del sueño y la raza) también se

utiliza para los pacientes con obesidad mórbida, y tuvo un Área Bajo la Curva Operativa del

Receptor (AUROC, que mide la precisión de la prueba, con los valores cercanos a 1

representan una prueba perfecta) de 0,8, una sensibilidad del 22% y una especificidad del 99%

[74, 75]. El Índice Predictivo de EHNA incorpora la edad, el IMC, el HOMA-IR, la AST, la ALT y

el sexo (femenino), y produjo un AUROC de 0,86, una sensibilidad del 56% y una especificidad

del 100% [75, 76].

Biomarcadores NASH

Varios investigadores están investigando el uso de biomarcadores para distinguir la EHNA

mediante la detección de marcadores séricos de actividad específica de la enfermedad, incluidas

las proteínas asociadas a la necrosis,

fibrogénesis y las citocinas, adipocinas, resistencia a la insulina y marcadores de apoptosis

asociados a la patogénesis de la EHNA [77-81]. Sin embargo, hasta ahora ninguno de los

biomarcadores disponibles de EHNA ha demostrado superar a los modelos de predicción

clínica en la detección o el descarte de EHNA, lo que hace difícil justificar el tiempo y el coste

adicionales de las pruebas de biomarcadores [41, 82].

Evaluación de la fibrosis

Un elemento clave a la hora de evaluar a los pacientes con HGNA es determinar la gravedad

de la fibrosis, que se ha considerado predictiva de la mortalidad general y específica de la

enfermedad. Las puntuaciones de fibrosis pueden estimarse mediante modalidades no

invasivas, como los modelos de predicción clínica, los paneles de biomarcadores y la

elastografía. En la figura 2 se sugiere un algoritmo de detección de EHNA-fibrosis en pacientes

con sospecha de HGNA.

Predictores clínicos de la fibrosis

Entre los diferentes predictores clínicos de fibrosis se encuentran el FIB-4, el índice de Lok, la

puntuación discriminante de cirrosis de Bonacini, el cociente de AST a ALT y la puntuación de

fibrosis de NAFLD [79, 83-87]. La prueba con la mayor puntuación AUROC es la FIB-4, que

utiliza la edad, la ALT, la AST y el recuento de plaquetas. Para la detección de la fibrosis

avanzada, el AUROC fue de 0,86. El FIB-4 tiene una sensibilidad del 74%, una especificidad

del 87%, un valor predictivo positivo del 61% y un valor predictivo negativo del 92% para

detectar la fibrosis en estadio F3 [86]. La puntuación de fibrosis de NAFLD (NFS) utiliza la

edad, la glucosa en ayunas, el IMC, el recuento de plaquetas, la albúmina y la ALT/AST y es el

marcador clínico de fibrosis más ampliamente validado. Tiene un AUROC de 0,82, una

sensibilidad del 82%, una especificidad del 77%, un valor predictivo positivo del 56% y un

valor predictivo negativo del 93% [87]. Sin embargo, hasta ahora el FIB-4 ha sido el más

prometedor para descartar la fibrosis avanzada en pacientes con sospecha de HGNA. Los
pacientes con resultados positivos o dudosos en los modelos de predicción clínica pueden ser

evaluados posteriormente mediante elastografía y/o biopsia.

Biomarcadores de fibrosis
También existen diversas pruebas bioquímicas para detectar la fibrosis [78, 88-92]. Dos de las

principales pruebas son la Fibrosis Hepática Reforzada (ELF) y el FibroTest. El ELF utiliza

hialuronato, péptido aminoterminal del procolágeno II e inhibidor tisular de la metaloproteinasa

de la matriz 1. El ELF F≥3 tiene un AUROC de 0,90, una sensibilidad del 80%, una

especificidad del 90%, un valor predictivo positivo del 71% y un valor predictivo negativo del

94% [90]. El FibroTest utiliza la α2-macroglobulina, la GGT, la apolipoproteína A1, la

haptoglobina, la bilirrubina total, la edad y el sexo. Para el F≥3 FibroTest tiene un AUROC de

0,88, una sensibilidad del 92%, una especificidad del 71%, un valor predictivo positivo del 33%

y un valor predictivo negativo del 98% [83].

Elastografía

La elastografía transitoria utiliza ondas sonoras para medir la rigidez del tejido hepático. El

rendimiento global de la elastografía transitoria mejora con el aumento de la cantidad de fibrosis

en el hígado [93]. La elastografía transitoria ha sido validada como herramienta de cribado de la

fibrosis avanzada en la HGNA, con un alto valor predictivo negativo del 97%; sin embargo, no

puede utilizarse para descartar la inflamación del hígado [94]. El uso de la elastografía transitoria

presenta varias advertencias, ya que produce resultados menos precisos en pacientes con una

esteatosis superior al 33% y los pacientes obesos requieren el uso de sondas de mayor tamaño

para que el procedimiento tenga éxito [95, 96].

La elastografía por RM utiliza la resonancia magnética para capturar imágenes de la

propagación de las ondas de cizallamiento en el hígado, produciendo un elastograma que

mapea los valores de rigidez del hígado con alta resolución [97]. La elastografía por RM

puede distinguir con éxito a los pacientes con HGNA con fibrosis avanzada de aquellos con

fibrosis en estadio 0-2, con un AUROC de 0,924, una sensibilidad del 86% y una

especificidad del 91%, y puede tener una tasa de fracaso menor en pacientes obesos que la

elastografía transitoria, aunque se requiere un equipo especializado y la formación del

operador [4, 98].

CONCLUSIÓN

Actualmente, la prevalencia mundial de la HGNA oscila entre un mínimo del 8% y un máximo del

45%. Dada la epidemia de obesidad, la incidencia de NAFLD y su forma progresiva (NASH) es

se espera que crezca. Del espectro de la HGNA, los pacientes con EHNA tienen riesgo de

padecer una enfermedad hepática progresiva, incluida la cirrosis. Aunque la tasa de progresión

puede ser del 15-20%, el gran número de pacientes con EHNA ya ha convertido a esta

enfermedad en la segunda indicación más común de trasplante de hígado y en la segunda

etiología más común de CHC. A pesar de su creciente carga clínica, no existen pruebas no

invasivas validadas para la EHNA. Además, existen muy pocas opciones de tratamiento para

estos pacientes. No obstante, la carga epidemiológica y los posibles resultados adversos de la

EHNA hacen que el desarrollo de mejores pruebas y de un tratamiento eficaz sea de máxima

urgencia para los médicos, los fabricantes de medicamentos, las empresas de dispositivos y los

responsables políticos.
Agradecimientos

†Los autores contribuyeron a partes iguales

Los autores desean agradecer a Linda Henry y a la Dra. Pegah Golabi su gran apoyo durante la

elaboración de este manuscrito.

Este estudio fue financiado internamente; no se aceptó ninguna subvención

o fondo externo. Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses

en este estudio.

Contribuciones de los autores: Yousef Fazel y Aaron B. Koenig: los autores contribuyeron a

partes iguales al concepto y diseño del estudio, a la adquisición de datos y a la redacción del

manuscrito; Mehmet Sayiner: redacción del manuscrito, revisión crítica del manuscrito por

contenido intelectual importante; Zachary D. Goodman: diseño del estudio, revisión crítica del

manuscrito por contenido intelectual importante; Zobair M. Younossi: diseño del estudio,

adquisición de datos, revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual importante.
Referencias

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Títulos de las figuras

Figura 1: Histología del hígado con EHNA

Figura 2: Algoritmo para detectar la fibrosis avanzada en pacientes con sospecha de HGNA

Leyendas de las figuras

Figura 1. En este ejemplo de histología hepática de EHNA, las flechas del resumen señalan

los focos inflamatorios. También es visible la esteatosis macrovesicular. El recuadro muestra

hepatocitos abombados con flechas que señalan los cuerpos de Mallory-Denk.

Tabla 1. Modelos de predicción clínica y paneles de biomarcadores para el diagnóstico de

EHNA o fibrosis avanzada

Variables clínicas, AUROC Sensibilid Especifici Valor Valor

demográficas y de ad (%) dad (%) predictivo predictivo

biomarcadores positivo negativo

puntuadas (%) (%)

NASH

Zein et al., Índice predictivo de 0.86 56% 100% -— -—

2007 EHNA: Edad, IMC,

MANUSC
HOMA-IR,

AST, ALT, Sexo

-—

RIPCIÓN
(femenino)
Campos y Sistema de puntuación 0.8 22% 99% -—

otros, clínica de EHNA (en

2008 pacientes con

obesidad mórbida):

diabetes, hipertensión,

AST elevada (≥27

UI/L),

ALT elevada (≥27

UI/L), apnea del sueño

y raza (no negra).

Feldstein et CK-18 0.93 87 100 100 86

al., 2009

Poynard et Edad, sexo, IMC, 0.79 29 98 91 71

al., 2006 triglicéridos,
 Variables clínicas, AUROC Sensibilid Especifici Valor Valor

demográficas y de ad (%) dad (%) predictivo predictivo

biomarcadores positivo negativo

puntuadas (%) (%)

colesterol,

macroglobulinas

alfa-2, gamma-GT,

AST, ALT,

haptoglobina,

apolipoproteína

A1, bilirrubina

total
Palekar et Edad≥50, mujer, 0.76 74 66 68 71

al., 2006 AST≥45, AST/ALT

ratio≥0,8, BMI≥30,

hialuronato≥55mcg/L

Shimada et Adiponectina 0.76 94 74 94 74

al., 2007 sérica, nivel de

colágeno 7s tipo IV,

HOMA-IR
Tamimi et Panel de apoptosis: 0.93 88 89 -— -—

al., 2011 fragmentos séricos de

CK 18, FAS soluble en

suero, ligando FAS

soluble en suero

Fibrosis (para F≥3 en NASH)

 Variables clínicas, AUROC Sensibilid Especifici Valor Valor

demográficas y de ad (%) dad (%) predictivo predictivo

biomarcadores positivo negativo

puntuadas (%) (%)

McPherson FIB-4: edad, ALT, AST, 0.86 74 87 61 92

y otros, recuento de plaquetas

2010
93
Angulo et Puntuación de 0.82 82 77 56

al., 2007 fibrosis NAFLD: edad,

glucosa en ayunas,

IMC, recuento de

plaquetas, albúmina,

ALT/AST
Ratziu et FibroTest: 0.88 >0.3: 92 >0.3: 71 >0.3: 33>0 .3: 98

al., 2006 Bilirrubina total, >0.7: 25 >0.7: 97 >0.7: 60>0 .7: 89

GGT, α2-

macroglobulina,

apolipoproteína

A1, haptoglobina,

edad, sexo
Guha et ELF: Hialuronato, 0.90 80 90 71 94

al., 2008 péptido

aminoterminal del

procolágeno II,

inhibidor tisular de la

metaloproteína de la
matriz 1
Figura 1
Figura 2