INCOMPATIBILIDAD SANGUÍNEA MATERNO-FETAL - ENFERMEDAD HEMOLÍTICA PERINATAL

La isoinmunización se define como la inmunización de un individuo debido a la formación de isoanticuerpos mediante antígenos
obtenidos de otros individuos de su misma especie. Se puede presentar en la especie humana cuando se realizan trasplantes de
órganos, transfusiones de sangre no compatible y durante el embarazo, cuando la sangre fetal pasa al torrente sanguíneo materno, lo que
produce la enfermedad hemolítica perinatal (EHP), que, según el tipo de antígeno, se clasifica en tres categorías:

1. EHP debida a sensibilización por antígenos del sistema Rh.

2. EHP por incompatibilidad ABO.
3. EHP debida a sensibilización por antígenos atípicos: Kidd, Kell, Duffy, etc.

En la Enfermedad Hemolítica Perinatal la madre es Rh negativo con una pareja Rh positivo con un feto Rh positivo, se desencadena por la
inmunización de los isoanticuerpos IgG ya que atraviesan la barrera placentaria debido a su peso molecular y por lo tanto producen la
activación del sistema inmunológico de la madre. Los anticuerpos IgM también están implicados en la patología de la enfermedad, pero
como son de alto peso molecular no atraviesan la barrera hematoplacentaria.

ASPECTOS HISTÓRICOS

 Año 1609: la prensa popular francesa reseña el nacimiento de gemelos de sexo diferente. La niña estaba hidrópica y murió
rápidamente y el niño se puso ictérico y falleció pocos días más tarde.
Si bien se describen muchos casos similares de este cuadro, en ningún momento se relacionó la hidropesía con la ictericia
porque se consideraban como dos entidades separadas debido al desconocimiento de los grupos o factores sanguíneos.
 Diamond, Blackfan y Baty en 1932 encontraron que la presencia de eritroblastos en la circulación era una característica común
de tres cuadros: ictericia, anemia congénita del recién nacido e hidropesía fetal determinaron que el problema era de tipo
sanguíneo.
 Darrow determina en 1938 que la enfermedad se produce por una destrucción masiva de eritrocitos fetales.
 Landsteiner en 1940 descubrió el Factor Rh
 Wallerstein hace la primera exanguinotransfusión y logra reducir la mortalidad hasta esa época del 50% al 5%.
 Liley realizó con éxito la primera transfusión intrauterina en 1963 y baja esa mortalidad de 5% a casi 1%.

Actualmente esta patología no se ve, sin embargo, la patología por Grupo ABO si se consigue en el servicio de pediatría. Esos niños son
colocados en fototerapia para estimular el hígado y revertir el cuadro. Cuando hay una incompatibilidad por ABO entre la madre y el padre
y hay a su vez una incompatibilidad Rh, la ABO en el primer embarazo da cierta protección; porque es la que se presenta más y es la
menos dañina; esa protección no se va a cumplir en el segundo embarazo.

EL SISTEMA RH

El factor Rh es una mucoproteína específica que se encuentra recubriendo los glóbulos rojos, pero que no constituye un antígeno único
sino un conjunto antigénico extraordinariamente complejo. Los antígenos Rh están asociados, en forma única, a la estructura de la
membrana del glóbulo rojo, aunque existen estudios que describen su presencia en el trofoblasto humano. En contraposición, los
antígenos A y B están presentes en el plasma, secreciones y en muchas otras células aparte de los eritrocitos.

En relación genética, los locus genéticos donde están implicados D, E, C, c, e, Du, siendo de éstos el más estudiado el “Du”, el cual nos
va a confirmar si una paciente es Rh positivo o Rh negativo. Si tenemos una paciente:

1. Rh Negativo con Du Positivo esa paciente se comporta como Rh Positivo.

2. Rh Positivo con Du Negativo esa paciente se comporta como Rh Negativo.
3. Rh Negativo con Du Negativo esa paciente se comporta como Rh Negativo Puro.

El 85% de la raza humana tiene el antígeno de superficie D y un alto porcentaje tiene DD. Se ve más o menos en 15% de la raza
caucásica que sea Rh Negativo, 7% en la raza negra y 0,1% en la raza asiática. El problema entonces es que hay dos individuos con Rh
distintos y de ocurrir la isoinmunización se tiene la enfermedad activa en el recién nacido. Entonces el problema en sí, es cuando hay
administración de sangre Rh+ a una madre Rh- que generalmente durante el embarazo, hay paso de hematíes Rh+ del feto al torrente
sanguíneo; pero es durante el trabajo de parto donde más intercambio ocurre de productos líquidos entre el feto y la madre.

Las primeras inmunoglobulinas que se activan son las M pero estas son muy pesadas para pasar por la placenta, las inmunoglobulinas G
si atraviesan la placenta y son las que van a condicionar una respuesta. Ellas van a activar un sistema de memoria (casi un 100% de las
mujeres Rh- no tendrán problemas durante el primer embarazo) entonces en el segundo embarazo si no reciben tratamiento empezaran
los problemas con el feto, se presentará hemólisis y se va a instalar lo que se conocía anteriormente como Eritroblastosis Fetal (EBF) y
que hoy en día se conoce como Enfermedad Hemolítica Perinatal (EHP).

ASPECTOS ETIOPATOLÓGICOS

Hemorragia transplacentaria
El paso transplacentario de glóbulos rojos fetales Rh+, a la circulación de una madre Rh- , ocurre en diversas situaciones tales como:
 La amniocentesis representa un riesgo de HTP, sobre todo cuando la localización placentaria es anterior; es por ello que la
introducción de la ecografía ha contribuido a reducir el riesgo de isoinmunización.

 Los abortos, tanto espontáneos como provocados, existe la posibilidad de isoinmunización debido a que los antígenos Rh ya
están bien formados en los primeros 30 días de gestación, lo cual no ocurre con el sistema ABO. El riesgo es mayor en los
abortos provocados que en los espontáneos y la posibilidad de isoinmunización aumenta en la medida que aumenta la edad
gestacional.
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 Complicaciones obstétricas y procedimientos que llevan implícitos el riesgo de una HTP más severa, como son: hemorragia
anteparto, hipertensión inducida por el embarazo, cesárea, extracción manual de anexos ovulares y versión externa.
En cuanto a las madres susceptibles a presentar sensibilización, se han descrito dos tipos: las que desarrollan la respuesta inmune 6
meses después del parto del primer niño Rh positivo, ABO compatible, y las que presentan la respuesta en un próximo embarazo Rh
positivo, pero que no presentaron anticuerpos Rh detectables 6 meses después del primer parto. Esto es debido a que la respuesta
inmune durante el primer embarazo fue inadecuada para producir anticuerpos detectables, pero suficiente para producir una respuesta
inmune secundaria en un embarazo Rh positivo subsecuente.

ASPECTOS INMUNOLOGICOS

 Respuesta materna primaria

La exposición inicial al antígeno Rh conduce a la producción materna de inmunoglobulina M que, por su gran tamaño, no es capaz de
atravesar la placenta y que por tanto no produce hemólisis. Esta reacción puede tardar en aparecer hasta seis meses y su lento desarrollo
es debido a la respuesta inmune deprimida de la mujer embarazada y a la destrucción de los eritrocitos fetales Rh positivo en la
circulación materna.

 Respuesta materna secundaria

Las exposiciones posteriores al mismo antígeno generan la producción materna de inmunoglobulina G (IgG) que, a diferencia de la M, es
de menor tamaño y capaz de atravesar la placenta. Esta reacción es muy rápida y fuerte, incluso con pequeñas cantidades del antígeno.
Intervalos prolongados entre exposiciones a eritrocitos Rh positivo se asocian, a menudo, con respuestas secundarias muy marcadas y
una mayor avidez del anticuerpo por el antígeno Rh, lo cual condiciona que mayor cantidad del mismo se une a la membrana eritrocitaria y
produce una enfermedad más severa.

Existen dos tipos de IgG: IgG1 e IgG3. La IgG1 es la primera inmunoglobulina que atraviesa la placenta, mientras que la IgG3 se
desarrolla más tardíamente, aunque tiene mayor capacidad hemolítica. En consecuencia, la severidad del cuadro se correlaciona bien con
el tipo de IgG presente en la madre.
 La IgG1 causa un cuadro de hemólisis prenatal más intenso, pero con un curso postnatal más benigno. Los hijos de madres que
portan este anticuerpo nacen con un nivel de hemoglobina más bajo y una bilirrubina más alta en el cordón lo que sugiere un
período más largo de destrucción crónica de eritrocitos. Se asocia con daños neurológicos.

 La IgG3 condiciona una hemólisis intrauterina de menor intensidad, pero con un curso postnatal clínicamente más acentuado.
Los recién nacidos tienen una hemoglobina alta y una bilirrubina baja en el cordón umbilical; sin embargo, la elevación postnatal
de bilirrubina es acelerada, lo que indica un mayor potencial hemolítico. Se asocia a espasticidad, hipotonía y problemas de
motricidad.

Durante la primera gesta entre 30-40% de las embarazadas se van a sensibilizar durante el embarazo y 70-80% durante el parto. Es
necesario al menos 0,1ml de sangre fetal Rh+ para sensibilizar a la madre y que ocurra una respuesta primaria mediada por IgM. En
una segunda gestación va a ver una activación de las inmunoglobulinas G donde están comprometidas la IgG1 y la IgG3.

Hay ciertas situaciones terapéuticas que puede condicionar o agravar una enfermedad hemolítica perinatal: Amniocentesis,
Cordocentesis. Cada vez que se va a realizar alguno de estos procedimientos debería aplicarse 50 microgramos de la mal llamada
vacuna, o sea el tratamiento a base de inmunoglobulinas. La vacuna trae 300 microgramos y esa es la dosis estándar que se coloca
a las 28 semanas o en el trabajo de parto.

ASPECTOS FISIOPATOLOGICOS

Fetales
El mecanismo básico de la EHP es la destrucción de los glóbulos rojos fetales Rh positivos por los anticuerpos Rh materno (IgG anti-D).
Los glóbulos rojos fetales sensibilizados por el anticuerpo de la madre son eliminados por el sistema retículo endotelial fetal mediante
fagocitosis. Esta destrucción de glóbulos rojos produce anemia fetal, que estimula una mayor producción de hematíes y altas
concentraciones de eritropoyetina fetal.

El paso de una eritropoyesis medular a una extra medular a expensas del bazo y del hígado trae como consecuencia una infiltración de
ese tejido y se desencadena una hipertensión portal en el feto. La afectación hepática conlleva a alteraciones metabólicas que disminuyen
los factores de la coagulación y se produce también hipoalbuminemia. La pérdida de proteínas extravascular es debida a un defecto
endotelial, posiblemente de origen hipóxico, es lo que se conoce como la “teoría del daño endotelial hipóxico”. Estas dos alteraciones
conducen a la aparición del cuadro conocido como “hidropesía fetal” que tiene las siguientes manifestaciones.
1. Edema generalizado con ascitis, derrame pleural y pericárdico, edema de miembros y edema de cuero cabelludo.
2. Hepatoesplenomegalia y daño hepatocelular.
3. Insuficiencia cardíaca congestiva que contribuye a la anasarca.
4. Placenta aumentada de tamaño con edema de vellosidades placentarias y trastornos de la perfusión placentaria.

La hidropesía fetal puede ocurrir cuando la reserva funcional del sistema cardiovascular fetal no puede compensar. Un signo indirecto de
EHP es la PLACENTOMEGALIA.

Recién nacido
Después del nacimiento persiste la hemólisis, pero el niño no dispone de los mecanismos de excreción placentaria de bilirrubina, lo cual
agrava la situación. Sobre todo, en los prematuros, debido a que los sistemas de metabolismo hepático son aún inmaduros. A medida que
aumenta la bilirrubina en el plasma, pasa de la circulación y luego a los tejidos, causando la ictericia que ocurre con niveles de bilirrubina
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sérica de 4 a 6 mg/100 ml. La bilirrubina indirecta es insoluble en agua pero soluble en lípidos y, por tanto, circula en la sangre unida a la
albúmina. Cuando se satura la capacidad de transporte de la albúmina, la bilirrubina indirecta libre pasa hacia los tejidos con gran
contenido de lípidos, como la membrana celular neuronal, se satura el tejido celular subcutáneo y el sistema nervioso central comienza a
absorber el pigmento, el cual debido a su toxicidad conduce a la aparición del cuadro conocido como ictericia nuclear, encefalopatía
bilirrubínica o Kernicterus, que aparece con niveles de bilirrubina indirecta superior a 20 mg/100 ml.

CLASIFICACIÓN DE LA EHP

HB en cordón Bilirrubina en cordón

(g/dl) (mg/100ml)
Leve > 12 a 14 < 3,0 a 3,5 No es necesario ningún tratamiento.
Moderad 8 a 13 3,5 a 5,0 Se caracteriza por ascenso rápido de la bilirrubina, hepatoesplenomegalia
a moderada e ictericia severa con riesgo de Kernicterus, a menos que sean
tratados después de nacer.
Severa <8 >5,0 a 6,0 Se caracteriza por la presencia de hidropesía fetal y la mitad de los niños lo
desarrollan antes de la semana 34.

ASPECTOS CLÍNICOS

Anamnesis, en un porcentaje elevado ayuda a predecir la severidad de la enfermedad hemolítica por Rh.

Estudio hematológico de la pareja, donde se va a determinar el factor Du.

El Genotipo de ese Rh.
Test de Coombs indirecto, en la madre: si es NEGATIVO; se puede repetir por seguridad a la semana 24, luego en la 28; 32;
36. Cabe destacar que están exentas de esto las primigestas que a la semana 28 recibieron la profilaxis con la vacuna de 300
microgramos.

¿Qué debemos hacer al momento de parto?: Tomar sangre del cordón, determinar el grupo de sangre, el factor Du y un Coombs
directo; diferenciando que el Coombs directo se le hace al feto y el Coombs indirecto se le hace a la madre.

La exploración ecográfica, nos ayuda para establecer: la edad gestacional, presencia de malformaciones congénitas y si hay:

- Signos directos de afectación como: el doble halo cefálico, cardiomegalia, hepatoesplenomegalia, ascitis, derrame pericárdico,
hidrocele y anasarca

- Signos indirectos: el volumen de la placenta, placentomegalia, hidramnios y grosor del cordón umbilical y signo ecosonográfico de
anemia el eco-Doppler de la arteria cerebral media después de la semana 20, y se determinara midiendo el flujo medio de esta arteria y
si esta 2 desviaciones estándar por debajo de la media para la edad gestacional, se encuentra anémico el feto, recordemos que mientras
menos elementos formes tenga la sangre es más fluida y más rápido circula a través de las arterias.

Espectrofotometría del líquido amniótico basado en la curva de Liley, se determinó que podíamos hacer un Coombs entre
las semanas 22 y 24 y si esta en 1/16 el feto no está en peligro si está en 1/32 el feto ya se encuentra en peligro y debemos
estar pendientes si hace una falla cardiaca o de otro tipo. También el propone que se puede hacer entre la semana 28 y 30 si no
hay antecedentes de enfermedad hemolítica perinatal. En base a los estudios que él realizó hizo una gráfica que consta de 3
zonas: I, II y III

– Zona I: no hay peligro para el feto y el embarazo puede llegar a término,

– Zona II: la dividió a su vez en 2 zonas una baja y un alta, en la zona baja el feto puede llegar a las 36 o 37 semanas sin peligro;
pero ya en la zona alta al igual que la Zona III el feto corre inminente peligro que si el médico no toma conductas; el feto puede
hacer una muerte intrauterina.

Características de las gráficas:

 Línea recta en descenso
 Determinó que en los embarazos no complicados la Bilirrubina disminuye.
 Embarazos complicados a nivel del pico 450, Densidad Óptica de la bilirrubina; en ese pico o por encima de este; hay más
hemólisis.
 Determinó que cuando se hacían estos procedimientos; también debían hacerse Registros Cardiotocográficos y Funiculocentesis
para determinar el grado de anemia fetal.
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TRATAMIENTO

El manejo depende de la gravedad de la enfermedad:

- En casos leves a moderados; en la zona I y II baja puede ser OBSERVACIÓN.

- En casos severos se hacen pruebas de tipo ELISA, donde se determina que con 0,8 microgramos de IgG ya hay afectación del feto.
- En la zona II alta y en la III cuando el DELTA esta en 450 milimicrones debemos hacer una cordocentesis (o funiculocentesis) para
corregir la anemia (para corregir cada 10 gr; se debe hacer una transfusión fetal intrauterina con sangre Rh que puede ser de 30 a
100 ml de sangre), procedimiento realizado por los perinatólogos o hacer transfusiones vigilando siempre la frecuencia cardiaca del feto y
las posibles complicaciones:

COMPLICACIONES DE LAS TRANSFUSIONES INTRAUTERINAS (TIU)

MATERNAS FETALES TEMPRANAS FETALES TARDIAS
- Infección - Muerte fetal - Hernias umbilicales o inguinales
- Trabajo de parto pretérmino - Sobretransfusión - Rechazo a la sangre transfundida.
- Ruptura prematura de membrana - Lesión de un órgano fetal
- Desprendimiento prematuro de placenta - Taponamiento cardiaco
- Hepatitis - Infección fetal.
- Lesión de Vejiga o útero.

Centros prefieren la administración de dosis alta de gammaglobulina inespecífica desde las primeras semanas de gestación mediante
plasmaféresis, pero esta es una técnica muy costosa y no esta estandarizada a nivel mundial. ACTUALMENTE luego de identificar cuál
es el momento del parto y la vía más adecuada se debe hacer prevención con la inmunoglobulina anti D (“Vacuna” conocida como
RhoGam) que protege a las mujeres Rh – de las células fetales Rh + con DU +.

PROTOCOLO DE INMUNIZACIÓN
1. La inmunoglobulina anti-D debe ser administrada a toda mujer Rh negativo, Coombs indirecto negativo con un hijo Rh positivo, en
las 72 horas que siguen al nacimiento, independiente del estado ABO del niño.
2. Si no se administra dentro de las primeras 72 horas, se puede administrar hasta 14 días después del nacimiento.
3. Se puede administrar inmunoglobulina anti-D, cuando la sangre del cordón de un bebé Rh positivo ABO incompatible, presenta
una prueba de Coombs directa débilmente positiva y en el último análisis de la madre no había anticuerpos anti-Rh.
4. No se recomienda la profilaxis en mujeres Rh negativas inmunes débilmente al factor Rh, demostrable a través de un Coombs
indirecto. Si se administra inmunoglobulina antiD, la paciente debe ser informada que la inmunoglobulina puede no ser protectora.
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¿A Quién se le coloca la RhoGam?
1. A PACIENTES NO SENSIBILIZADAS
2. Madre con bebé Rh+ incompatibilidad ABO y Coombs directo débil y madre sin anticuerpos anti Rh.
3. Madres Rh– inmunes débilmente al factor Rh demostrado por Coombs indirecto
4. Cuando nace el feto muerto
5. Traumatismos abdominales
6. Transfusión de componentes sanguíneos de donantes Rh+ a pacientes Rh– no sensibilizada
7. Manejo no farmacológico:
– Se deben evitar las maniobras de versión.
– El parto instrumental debe estar plenamente justificado.
– Se debe liberar el cabo placentario del cordón umbilical inmediatamente después del parto, evitar la tracción y la expresión en
forma retrógrada del cordón.
– No se debe hacer expresión del útero hasta que no se haya separado la placenta y la extracción manual de la placenta sólo
debe hacerse bajo estricta indicación.
– No se deben administrar oxitócicos sino hasta después de la expulsión del feto.
– Se debe evitar que la sangre del cordón y de la placenta caiga en la cavidad peritoneal o episiorrafia y hacer un lavado generoso
de la cavidad peritoneal durante la cesárea.
– Evitar en lo posible la anestesia general.
– Se debe colocar a la paciente en posición de Fowler durante el parto.

PROFILAXIS
1. Mujeres Rh– no sensibilizada con pareja Rh+ a la semana 28 se le puede colocar 300microgramos.
2. En el posparto.
3. Cuando haces Amniocentesis, Cordocentesis o Biopsia Corial; mínimo se debe colocar 50 microgramos.
4. Cuando hay Aborto, Amenaza de Aborto, Embarazo Ectópico y Embarazo Molar.
5. Cuando hay algún tipo de Hemorragia Transplacentaria; como un desprendimiento prematuro de placenta (DPP).

¿Por qué hay pacientes que siendo primigestas, sin antecedentes de abortos, transfusión; está sensibilizada?

“TEORÍA DE LA ABUELA”; así se conoce la sensibilización intrauterina; donde la mujer embarazada Rh negativa pudo haber sido
sensibilizada, si estuvo expuesta a los glóbulos rojos Rh positivo de su madre en el momento del parto. Es un evento raro, que ocurre en
menos del 2% de los casos y se presenta desde el primer embarazo.

NOTA:

ISOINMUNIZACIÓN POR ANTÍGENOS ATÍPICOS O IRREGULARES

El anti-Kell rara vez produce eritroblastosis tan severa como el anti-D porque casi siempre es producido por transfusiones y el 90% de los
maridos de tales mujeres son Kell negativo. El manejo de los productos afectados por estos antígenos es el mismo que para la
isoinmunización Rh,

ISOINMUNIZACIÓN POR GRUPO ABO

Con frecuencia ocurre desde el primer embarazo y no es problema para el obstetra porque no produce hidropesía y no está indicada la
amniocentesis, TIU, ni la inducción; aunque pueden requerir de fototerapia y exanguinotransfusión al nacer. Ocurre cuando la madre es
grupo O y el producto es A o B. La eritroblastosis que produce es usualmente más leve que la producida por Rh, c, Kell y otros antígenos
atípicos. Los motivos de esta eritroblastosis leve son los siguientes:

1. El menor número de sitios antigénicos en la membrana eritrocitaria del recién nacido.

2. La mayor parte de anti-A y anti-B es IgM y no atraviesa la barrera placentaria.
3. La pequeña cantidad de IgG, que sí atraviesa la placenta, tiene una multitud de sitios antigénicos A y B en las demás células no
eritrocitarias a las cuales pueden unirse, por lo que queda una pequeña cantidad de anticuerpos para adherirse al antígeno de la
membrana eritrocitaria con un Coombs directo débilmente positivo.