La epidermis y membrana basal epidérmica contienen gran cantidad de proteínas y colágenos organizados en forma de

uniones celulares, de ahí su gran resistencia y capacidad de unión.

La ausencia, defecto o poca cantidad de alguna de estas proteínas o colágeno causa inestabilidad y la formación de las
ampollas. Se sabe que las mutaciones de los componentes de la membrana basal son la causa de las diferentes formas y
pueden identificarse por secuencia de genes; se conocen 20 genes de los cuales depende cada tipo y subtipo, y se han
documentado más de 1 000 mutaciones.

NIVEL DE LA
TIPO GEN PROTEÍNA AFECTADA
AMPOLLA
KRT5 y KRT14 Citoqueratinas 5 y 14
EA simple Intraepidérmica
PLEC1 Plectina (placa hemidesmosómica interna)

LAMA3
LAMB3 Laminina 332 (membrana basal)
LAMC2 Subepidérmica al
EA de unión nivel de la lámina
ITGA6 lúcida.
Integrina 64
ITGB4
COL17A1 Colágeno XVII
Colágeno tipo VII (componente principal de las Subepidérmica, bajo
EA distrófica COL7A1
fibrillas de anclaje) la lámina densa
Mixta Klindina 1 (estabiliza la unión dermoepidérmica al Cualquier nivel
KIND1 o
(Síndrome de unir los microfilamentos de actina del citoesqueleto
FERMT1
Kindler) con la matriz extracelular)

Se distinguen entre sí gracias a la secuenciación de genes y microscopía de inmunofluorescencia.

El síndrome de Kindler es causado por mutaciones en el gem FERMT1, que codifica para la kindlerina (kindlin-1). La
kindlerina es un componente del citoesqueleto que interviene en la unión, mediante contactos (uniones) focales, en la
actina con la matriz extracelular.

Kindlin-1 es una proteína adaptadora intracelular de los contactos focales. Funcionalmente, las uniones focales establecen
uniones fuertes entre las células y la matriz extracelular. Las uniones focales unen a las células con diversos tipos de
matrices extracelulares gracias a otro tipo de integrinas que en su dominio intracelular contacta con los filamentos de
actina.

La kindlerina se expresa en tejidos de origen ectodérmico y endodérmico, en particular en los queratinocitos, tejidos
periodontales, epitelio intestinal y riñones.

Dado que la kindlerina es una proteína intracelular, intuitivamente se esperaría un plano de clivaje ubicado en el
polo basal de los queratinocitos basales. Sin embargo, la pérdida de la kindlerina afecta la expresión y distribución de
proteínas de los complejos de adhesión interconectados, incluida la integrina α6β4, el colágeno XVII y el colágeno VII,
que probablemente sea la razón de la formación de divisiones de la unión y dérmicas.

Se considera el síndrome de Kindler como la primera genodermatosis causada por un defecto en la unión actina-matriz
extracelular.

FOTOSENSIBILIDAD.

La fotosensibilidad es otra característica distintiva del síndrome de Kindler que no ocurre en otros
tipos de epidermólisis ampollar.
No se tiene claro el mecanismo exacto, pero estudios han arrojado algunos datos:

Zhang et al found that FERMT1 knockdown impaired DNA repair, as indicated by the increased detection of
ΥH2AX and cyclobutane pyrimidine dimers 24 hours after UVB radiation. Kindlin-1 deficiency sensitized
keratinocytes to cytokine and UV-induced NF-_B and c-Jun N-terminal kinase activation, while genetic or
pharmacological c-Jun N-terminal kinase inhibition and
NF-_B inhibition markedly reduced cyclobutane pyrimidine dimers-positive cells [17]. Maier et al. showed
that the pro-inflammatory cytokines, IL-1ß, IL-6 and TNF-_, are upregulated in KS skin and in UV-B
irradiated KS keratinocytes. These cytokines are dependent on p38 activation, which is increased in the
absence of kindlin-1 and induced by higher levels of reactive oxygen species. Important for therapies, low
levels of kindlin-1 are sufficient to relieve or rescue this feature, while overexpression of kindlin-2, has no
compensatory effect [18, 19]. Together, these results indicate that kindlin-1 is important for the suppression of
UV-induced inflammation and DNA damage.

Zhang et al encontraron que un defecto en FERMT1 alteraba la reparación del ADN, como lo indica
la mayor detección de dímeros de pirimidina de ciclobutano 24 horas después de la radiación UVB.
La deficiencia de Kindledina sensibiliza a los queratinocitos a citocinas y a la activación de la
quinasa N-terminal NF- _B y c-Jun inducida por UV, mientras que la inhibición genética o
farmacológica de la quinasa c-Jun N-terminal y la inhibición de NF-_B redujo notablemente las
células positivas a dímeros de ciclobutano pirimidina [17].

Maier y col. demostraron que las citocinas proinflamatorias, IL-1ß, IL-6 y TNF-_, están reguladas
positivamente en la piel con SK y en los queratinocitos de KS irradiados con UV-B. Estas citocinas
dependen de la activación de p38, que aumenta en ausencia de kindlin-1 y es inducida por niveles
más altos de especies reactivas de oxígeno. Importante para las terapias, los niveles bajos de
kindlin-1 son suficientes para aliviar o rescatar esta característica, mientras que la sobreexpresión de
kindlin-2 no tiene un efecto compensatorio [18, 19]. Juntos, estos resultados indican que kindlin-1
es importante para la supresión de la inflamación inducida por los rayos UV y el daño del ADN.

Several studies have shed some light on the molecular mechanisms underlying photosensitivity in
KEB:

●In a mouse model study, FERMT1 knockdown impaired DNA repair, as indicated by the

increased detection of gamma-H2AX and cyclobutane pyrimidine dimers 24 hours after
ultraviolet B (UVB) radiation [21]. Kindlin-1 deficiency sensitized keratinocytes to cytokine
and ultraviolet (UV)-induced nuclear factor (NF)-kappa-B and c-Jun N-terminal kinase
activation, while genetic or pharmacologic c-Jun N-terminal kinase inhibition and NF-kappa-
B inhibition markedly reduced cyclobutane pyrimidine dimers-positive cells [21].  
●Proinflammatory cytokines interleukin (IL)-1-beta, IL-6, and tumor necrosis factor (TNF)-
alpha are upregulated in KEB skin and in UVB-irradiated KEB keratinocytes [22]. Expression
of these cytokines depends on p38 activation, which is increased in the absence of kindlin-1
and by increased levels of reactive oxygen species. Low levels of kindlin-1 are sufficient to
rescue this feature, while overexpression of kindlin-2 has no compensatory effect [23].
●Kindlin-1 is required to fully activate extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling
after oxidative damage, and ERK activation protects cells from DNA damage following
oxidative stress [24].
 ●Keratinocytes from KEB patients have significantly reduced expression levels of the EGFR,
resulting in defective EGF-dependent signaling. Kindlin-1 can associate directly with EGFR
in vitro in an EGF-dependent, integrin-independent manner, and formation of this complex is
required for EGF-dependent migration. Moreover, kindlin-1 acts to protect EGFR from
lysosomal-mediated degradation [18].

Dermal fibrosis resulting from lack of kindlin-1 has been clarified, at least in part.
- Kindlin-1-deficient keratinocytes respond to cell stress (eg, UV irradiation) by upregulating
the expression of proinflammatory and profibrotic cytokines such as IL-20, IL-24,
transforming growth factor (TGF)-beta-2, platelet-derived growth factor-beta (PDGFB),
connective tissue growth factor (CTGF), and matrix metalloproteinases. These cytokines
initiate an inflammatory response in the dermis, resulting in the activation of fibroblasts and
their differentiation to myofibroblasts, which secrete and deposit increased amounts of
extracellular matrix proteins. Repeated cycles of epidermal cell stress, cytokine secretion,
dermal inflammation, and profibrotic processes underlie the mucocutaneous fibrosis in
KEB.
Recientemente se ha identificado el gen responsable del síndrome de Kindler a nivel del brazo corto del cromosoma 20
(20p12.3), y se han descrito mutaciones en un nuevo gen, KIND1, que codifica una proteína formada por 677
aminoácidos, denominada kindlin-1 (kindlerina). La kindlerina es un componente del citoesqueleto presente en los
queratinocitos basales y que interviene en la unión, mediante contactos focales, en la actina con la matriz extracelular. Así,
la mutación con pérdida en la función de este gen origina despegamientos entre los queratinocitos, fenómenos de
reduplicación de la lámina densa, varios niveles de clivaje en la unión dermoepidérmica y alteraciones en las fibras
elásticas 4-6. Todas estas alteraciones serían las responsables de las manifestaciones clínicas del síndrome, pero aún se
desconoce el mecanismo exacto por el que las mutaciones originan la fotosensibilidad y la poiquilodermia  5. Se considera
el síndrome de Kindler como la primera genodermatosis causada por un defecto en la unión actina-matriz extracelular a
diferencia de la epidermolisis ampollosa, en la que se producen mutaciones en genes que codifican para filamentos
intermedios de las queratinas 5 o 14