Acta Pediátrica de México

ISSN: 0186-2391
[email protected]
Instituto Nacional de Pediatría
México

Vázquez Tsuji, Oscar; Martínez Barbabosa, Ignacio; Campos Rivera, Teresita

Criptococosis. Historia natural y estado actual del tratamiento
Acta Pediátrica de México, vol. 26, núm. 1, enero-febrero, 2005, pp. 18-28
Instituto Nacional de Pediatría
Distrito Federal, México

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 Acta Pediatr Mex 2005;26(1):18-28

Artículo de revisión

Criptococosis. Historia natural y estado actual del tratamiento

Dr. Oscar Vázquez Tsuji,1,2 Dr. Ignacio Martínez Barbabosa,3 Dra. Teresita Campos Rivera4

RESUMEN

La criptococosis es una enfermedad micótica oportunista grave causada por Cryptococcus neoformans un hongo levaduriforme y
encapsulado. Sus dos variedades; Cryptococcus neoformans var. neoformans (serotipos A y D) y Cryptococcus neoformans var.
gattii (serotipos B y C) son responsables de enfermedad en el hombre. La infección ocurre por inhalación del microorganismo presente
en el excremento principalmente de las palomas. Produce una infección pulmonar inicial desde donde se disemina a otros órganos sobre
todo meninges y sistema nervioso central causando una meningoencefalitis; puede diseminarse a piel y vísceras.1 La criptococosis
afecta con mayor frecuencia a personas inmunosuprimidas, en especial pacientes con SIDA. En este trabajo se revisa el estado actual de
la enfermedad, con atención especial a los cuadros clínicos, el abordaje diagnóstico y el tratamiento.
Palabras clave. Criptococosis, Cryptococcus neoformans, meningoencefalitis, micosis oportunista, palomas.

ABSTRACT

Cryptococosis is a severe opportunistic mycotic disease caused by Cryotococcus neoformans, an encapsulated, yeast-like fungus. The
two varieties Cryptococcus neoformans var. neoformans (serotypes A and D) and Cryptococcus neoformans var. gatti (serotypes B
and C) are responsible for human disease. It occurs by inhalation of the microorganism present mainly in pigeon’s stools. It causes a
pulmonary infection and disseminates to other organs, meninges and central nervous system causing meningoencephalitis; it can also
affect skin and other viscera 1. Cryptococosis affects immunosupressed patients, especially patients with AIDS. This paper reviews the
present state of the disease with special attention to the clinical features, diagnostic approach and treatment.
Key words: Cryptococosis, meningoencephalitis, mycosis, Cryptococcus neoformans, pigeons.

L
os primeros informes de infección en designación neoformans se refiere a que puede ser
humanos causada por Cryptococcus causante de cáncer o de tumor. Casi simultá-
neoformans datan de 1894, Buschke 1 y neamente Sanfelice aisló una levadura encapsulada
Busee (citados por Rippon 1) notificaron por del jugo de un durazno, con la que provocó lesiones
separado el aislamiento del hongo en la tibia en animales. Vuillemin en 1901, lo denominó como
(osteomielitis) de una paciente de 31 años. La Cryptococcus hominis y señaló que no formaba
ascosporas. En 1970 Lodder y Kreger-Van Rji fueron
1
Profesor-Investigador adscrito al Laboratorio de Biología quienes primero usaron el nombre Cryptococcus
Molecular y Microscopia Electrónica. Facultad Mexicana de neoformans. Benham describió cuatro serotipos de
Medicina Universidad La Salle. México.
2
Jefe del Servicio Clínico de Parasitología y Micología. Instituto Cryptococcus neoformans: A, B, C y D. Existen dos
Nacional de Pediatría. variedades: Cryptococcus neoformans var. neofor-
3
Jefe del Laboratorio de Parasitología y Micología. Departa-
mento de Atención a la Salud. Universidad Autónoma Metro- mans (serotipos A y D) y Cryptococcus neoformans
4
politana. Xochimilco. var. gattii (serotipos B y C). Emmons en 1955, aisló
Médico adscrito al Servicio Clínico de Parasitología y Micología.
Instituto Nacional de Pediatría. el hongo en las heces de palomas y gallinas, que son
la fuente principal de infección. Desde su des-
Correspondencia: Dr. Oscar Vázquez Tsuji. Departamento de
Parasitología y Micología. Instituto Nacional de Pediatría. Insur-
cripción inicial la criptococosis fue considerada
gentes Sur 3700-C. Col. Insurgentes Cuicuilco. Delegación como una infección mortal. La mayoría de los
Coyoacán, México, D F C.P. 04530. Tel: 10 84 09 00 Ext. 1336. E- informes se refería a pacientes con cáncer, con
mail [email protected]
Recibido: octubre, 2004. Aceptado: diciembre, 2004. enfermedades sistémicas o con infección meníngea.
Antes del descubrimiento de la anfotericina B, la
La versión completa de este artículo también está disponible en
internet: www.revistasmedicas.com.mx mortalidad era de 80 a 90%.1,2

18 Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 1, enero-febrero, 2005

 Criptococosis

EPIDEMIOLOGIA Cryptococcus neoformans var. gattii se ha relacionado

más con infecciones en individuos inmunocom-
La criptococosis es infrecuente en el hombre; afecta petentes, y existe en zonas tropicales y subtropicales.6,8
preferentemente a criadores de palomas, aficionados Entre los criadores de palomas, trabajadores de
a las aves y a trabajadores de laboratorio. La aparición establos y gallineros no es más frecuente la enfer-
del VIH ha incrementado considerablemente su medad; sólo tienen títulos elevados de anticuerpos
frecuencia. En adultos el SIDA es el principal factor específicos. 1
predisponente en más del 80 % de los casos.1 El CDC Los individuos inmunocomprometidos que pueden
(Center for Disease Control ) de Atlanta indica que desarrollar la infección padecen desnutrición,
sólo el 1 % de la población infantil menor de 13 años sarcoidosis, enfermedades de la colágena como lupus
infectada por el VIH contrae la enfermedad. 3,4 eritematoso sistémico, leucemia, linfoma, diabetes o
El Cryptococcus neoformans se ha aislado de frutas han recibido trasplante. Sin embargo, también hay
cítricas, verduras, leche, excremento de palomas y casos sin compromiso inmunológico. De nueve casos
otras aves. Las excretas de las palomas contienen los de criptococosis no asociada a SIDA, tratados en el
serotipos A o D (C. neoformans var. neoformans), Hospital de Infectología del C.M. La Raza (México)
mientras que el C. neoformans var. gatti se ha aislado de 1992 a 1997, cuatro procedían del Valle de México,
de los desperdicios que rodean a los eucaliptos de las y los restantes de los Estados de México, Querétaro,
especies Eucalyptus camaldulensis y Eucalyptus tereti- Puebla, Hidalgo y Tamaulipas. En siete pacientes no
cornis; las cepas aisladas son del serotipo B. había patología de fondo que condicionara o
Las palomas y otras aves son reservorios del hongo predispusiera el desarrollo de la criptococosis; en dos
y fuentes de infección, ya que albergan en su pacientes existían patologías crónicas causantes de
organismo al C. neoformans sin desarrollar la inmunosupresión; uno de ellos sufría lupus eritema-
enfermedad debido a que su elevada temperatura toso generalizado tratado con prednisona; otro caso
corporal es de aproximadamente 42° C. En estas había recibido trasplante renal 14 años antes y recibía
condiciones el microorganismo sobrevive pero no se terapia inmunosupresora: azatioprima y prednisona.4
desarrolla. 1,5,6 La viabilidad de las levaduras Actualmente, debido al VIH, el grupo más afectado
encapsuladas en las excretas de las aves se debe a es el de pacientes con SIDA: se infectan 5 a 10% de los
factores como la humedad, la alcalinidad y presencia adultos y el 90% de éstos desarrolla meningitis.
de productos nitrogenados, lo que les permite La infección ocurrió en 6.2% de 274,150 casos con
permanecer viables hasta más de dos años. Por ese SIDA informados al CDC hasta septiembre de 1993.
motivo se ha aislado el C. neoformans var. neoformans Es más frecuente en hombres y en pacientes con SIDA,
de sitios donde se acumula el excremento de las con relación de 4:1, tal vez debido a la mayor
palomas, como cornisas, cúpulas y áticos de edificios exposición de los hombres a este microorganismo.6,9,10
viejos, en pajares de establos y segadoras de heno.1,5,6 En niños el CDC señala que sólo el 1 % de la
A pesar de que el criptococo se ha aislado de la leche población menor de 13 años infectada por el VIH
y sus productos, y de algunas frutas cítricas, su contrae la enfermedad.11,12
ingestión no representa un problema clínico; en el caso
de la leche es destruido por el proceso de pasteu- MECANISMO DE INFECCION
rización.1,7
En México, el hongo se ha aislado en el 20.7% de La infección se adquiere por inhalación de las
las muestras de excrementos de palomas colectados levaduras desecadas que existen en la naturaleza y
en áreas urbanas; en menor proporción de verduras, llegan fácilmente a los espacios alveolares. La
frutas y excremento de otras aves.1 transmisión de persona a persona no existe, pero sí
El Cryptococcus neoformans es responsable de la ocurre a través de órganos trasplantados. No se
mayoría de las infecciones, principalmente en conocen casos de transmisión directa de los animales
pacientes inmunocomprometidos. En cambio el al hombre1

Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 1, enero-febrero, 2005 19

Vázquez Tsuji O y cols.

AGENTE CAUSAL PATOGENIA

El género Cryptococcus incluye varias especies de las El curso de la criptococosis en un paciente depende
que sólo C. neoformans es patógeno para el humano. de la cantidad del inóculo, de su estado inmunológico
El Cryptococcus laurentii y el Cryptococcus albidus y de la virulencia de la cepa infectante.
producen enfermedad únicamente en pacientes La patogenicidad está determinada por la cápsula
inmunodeprimidos. que impide la fagocitosis por la activación del sistema
Los criptococos son levaduras esféricas, redondas del complemento y por la enzima fenil-oxidasa que
u ovales, de 3 a 8 µm de diámetro; con la cápsula, contribuye al neurotropismo del hongo. La presencia
llegan a medir hasta 20 µm. Se reproducen por del criptococo en los alvéolos pulmonares desenca-
gemación única; se caracterizan por tener un cuello dena una respuesta de la inmunidad celular y humoral
estrecho entre la célula madre y la hija. Excepcional- del huésped, que en condiciones normales es suficiente
mente se observa gemación múltiple, con formas para controlar la infección. La resistencia a la infección
alargadas y seudohifas. La cápsula, de naturaleza depende principalmente de la activación de los
polisacárida, es responsable de la virulencia del hongo macrófagos y los neutrófilos por los linfocitos
ya que lo protege contra la fagocitosis. El tamaño de sensibilizados; además es necesaria una buena
la levadura varía dependiendo de la cepa y del medio respuesta humoral con participación de anticuerpos
de cultivo que se utilice para su aislamiento. 1,12 opsonizantes de la clase IgG e IgM. La infección se
En la composición de la cápsula del C. neoformans, resuelve por sí sola en el 90% de los casos.
existen cuatro serotipos: A, B, C y D. Los serotipos A y D Los pacientes más susceptibles a la infección por
se identifican como C. neoformans var. neoformans y los B criptococo tienen alteraciones de la inmunidad celular
y C como C. neoformans var. gattii. Hay marcadas o humoral, razón por la que el microorganismo no es
diferencias entre las dos variedades, tanto desde el punto eliminado por los mecanismos de defensa apropiados
de vista patogénico como de distribución geográfica, de cuando penetra en las vías respiratorias; de tal manera,
tal manera que C. neoformans var. neoformans se ha la infección progresa, invade el pulmón, se disemina
relacionado con la infección en pacientes inmuno- por vía hematógena y llega al sistema nervioso central
deprimidos y su distribución es mundial. El C. neoformans (SNC). No se conoce bien el tropismo. Para explicar
var. gattii se ha descrito en infecciones de pacientes este fenómeno se han planteado las siguientes
inmunocompetentes y su distribución se limita a países hipótesis: a) El LCR facilita el crecimiento del hongo,
tropicales y subtropicales. La fase sexual de C. neoformans ya que carece de los efectos inhibidores que tiene la
corresponde a Filobasidiella neoformans.8,13 sangre. b) El alto nivel de dopamina en el SNC puede
También hay diferencias bioquímicas entre los promover la virulencia del hongo pues sirve como
serotipos: los B y C, asimilan los ácidos málico, sustrato para la producción de melanina por el
fumárico y succínico; producen un pigmento verde microorganismo. c) La producción local de manitol por
cuando se cultivan en agar Níger y en agar con L- el hongo puede contribuir al edema cerebral e inhibir
cavanina-glicina-azul de bromotimol; utilizan la la fagocitosis.14-16
glicina como fuente de carbono. Los serotipos A y D, La respuesta inflamatoria cerebral es de magnitud
no presentan estas reacciones. También existen variable pero de menor intensidad a la que ocurre en
diferencias genéticas demostradas mediante hibrida- la meningitis bacteriana. En el infiltrado inflamatorio
ción de DNA. Por último, la distribución en la predominan los mononucleares, mientras que los
naturaleza es diferente: los serotipos A y D se polimorfonucleares son escasos. Las alteraciones
encuentran en las deyecciones de palomas y otros patológicas son las de una meningitis granulomatosa.
pájaros, mientras que los otros dos serotipos se han Pueden formarse granulomas pequeños y quistes en
encontrado en distintas especies de eucaliptos la corteza cerebral; ocasionalmente los granulomas y
(Eucaliptus calmadulensis, Eucaliptus rudis) y en los los nódulos quísticos son de gran tamaño. Los quistes
koalas de Australia.13 están constituidos por un material gelatinoso con gran

20 Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 1, enero-febrero, 2005

 Criptococosis

número de levaduras encapsuladas en su interior. malestar general y pérdida de peso. Más tarde la fiebre
También pueden aparecer nódulos sólidos formados se vuelve continua, hay ataque al estado general,
por fibroblastos, células gigantes, agregados de astenia, adinamia, pérdida de peso, y tos productiva
levaduras y zonas de necrosis.17 con expectoración mucoide, rara vez hemoptoica.
En la criptococosis pulmonar fulminante hay fiebre
MANIFESTACIONES CLINICAS continua elevada, consolidación pulmonar y dificultad
respiratoria que evoluciona hacia la insuficiencia
El cuadro clínico de la criptococosis es diferente en respiratoria. Las lesiones pulmonares pueden afectar
pacientes con SIDA y en los no infectados con el VIH. un solo lóbulo o ser bilaterales.
En individuos inmunocompetentes la infección es Al examen físico se detecta hipoventilación,
autolimitada y poco sintomática. La enfermedad disminución de los movimientos de amplexión y
diseminada ocurre en huéspedes con alteraciones amplexación, disminución del ruido respiratorio
inmunológicas o con enfermedades debilitantes como alveolar, submatidez o matidez a la percusión y en
linfomas, leucemias, lupus eritematoso sistémico, algunos casos, roce pleural. La sintomatología es
diabetes mellitus descompensada y especialmente en similar a la de una neumonía lobar. En la criptococosis
pacientes son SIDA. Se presenta en forma aguda en miliar se pueden detectar estertores crepitantes en el
pacientes con VIH, en pacientes bajo tratamiento con ápice y en la base del pulmón.1,6,9
corticoides o en pacientes con neoplasias hemato- Radiografía de tórax. Se observan infiltrados
lógicas. En otro tipo de enfermos la infección puede intersticiales con tendencia a la organización; también
tener una evolución crónica. La mayoría de los puede observarse linfadenopatía hiliar. Si curan, estas
pacientes tiene síntomas inespecíficos como cefalea, lesiones desaparecen o forman un pequeño granuloma
fiebre y malestar general. Los hallazgos físicos son que a veces se calcifica.1
escasos y no orientan el diagnóstico; los signos Al progresar la enfermedad, aparece un infiltrado
meníngeos, los signos neurológicos focales o las más amplio y difuso que afecta las áreas apicales y
convulsiones son infrecuentes. Es importante que el basales pulmonares. Se observan claramente los vasos
médico mantenga una alta sospecha de esta enfer- y sombras nodulares. En enfermos con SIDA o
medad para llegar al diagnóstico. De acuerdo al órgano inmunocomprometidos, la infección se exacerba; se
afectado la enfermedad puede ser pulmonar, cerebral, extiende a todo el pulmón y puede causar una
cutánea, ósea o diseminada neumonía intersticial bilateral. Otros pacientes tienden
hacia la consolidación segmentaria o cavitaria, o bien
Criptococosis pulmonar a la producción de derrame pleural. Los infiltrados
En pacientes inmunocompetentes la infección peribronquiales son extensos; la producción de fibrosis
pulmonar puede progresar, remitir espontáneamente es mínima; la necrosis por caseificación y las
o permanecer estable y asintomática por períodos calcificaciones son excepcionales. En los enfermos con
prolongados. En pacientes inmunodeprimidos, la linfomas y leucemia la criptococosis miliar se asemeja
enfermedad puede variar desde asintomática a grave. a la tuberculosis. Las lesiones están formadas por
Las infecciones asintomáticas sólo se descubren por pequeños gránulos gelatinosos en todo el campo
rayos X. En estos casos las lesiones son pequeñas y pulmonar. Posteriormente pueden formar granu-
pueden pasar inadvertidas; además, algunas lesiones lomas.1,6,9
curan sin formar granulomas. En los enfermos de SIDA la criptococosis puede
Sólo 5 a 25% de los pacientes con SIDA padecen tos cursar concomitantemente con neumonía producida
y disnea. Algunos tienen dolor pleural y alteraciones por Pneumocystis carinii. 17
radiológicas. En estos pacientes la mortalidad puede
llegar hasta 42%. Solamente el 5% de los pacientes son Criptococosis del Sistema Nervioso Central (SNC)
asintomáticos, y sólo sufren molestias que semejan un La infección del SNC es la complicación más grave de
cuadro gripal con febrícula o fiebre, tos, dolor pleural, la criptococosis. Se presenta usualmente como

Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 1, enero-febrero, 2005 21

Vázquez Tsuji O y cols.

meningitis o meningoencefalitis subaguda o crónica; En la TAC de cráneo se puede observar atrofia

en ocasiones con lesiones granulomatosas ( criptoco- subcortical, edema cerebral y dilatación moderada del
coma) o seudoquistes intraparenquimatosos. La sistema ventricular.
meningitis se presenta en el 97% de los casos; la El criptococoma o granuloma coccidoidal es
meningoencefalitis en el 2% y los criptococomas en infrecuente. Se localiza en el cerebro y puede causar
el 1%. 17-20 cefalea, náusea, vómito, somnolencia, diplopía, visión
Las manifestaciones clínicas de la criptococosis del borrosa, fotofobia, nistagmo, vértigo, deterioro mental
SNC difieren entre los pacientes con VIH y los que no variable, desde irritabilidad hasta psicosis, estado de
lo tienen. Los pacientes sin SIDA generalmente tienen coma y hemiparesia.1,17,19,20,22-25
sintomatología crónica, incluso varios meses antes de El diagnóstico clínico es difícil debido a lo
que se realice el diagnóstico. En el 70 a 90% de los inespecífico de la sintomatología. Debe sospecharse
pacientes, la criptococosis se presenta como una en pacientes inmunocomprometidos que presenten
meningitis subaguda o una meningoencefalitis. EL cefalea, fiebre y signos y síntomas neurológicos. En
paciente puede sufrir cefalea de predominio frontal, pacientes inmunocompetentes debe sospecharse
temporal o retroocular; puede ser pulsátil y acompa- cuando tengan un cuadro clínico sugestivo de
ñarse de visión borrosa; fiebre intermitente de 38°C meningitis subaguda o crónica y el antecedente de
acompañada de escalofrío y sudación que dura el tener contacto con aves, principalmente palomas.26
mismo tiempo que la cefalea; síndrome de hipertensión Se debe realizar una punción lumbar para el
intracraneana con cefalea, papiledema, diplopía, náusea diagnóstico definitivo por la presencia de criptococos.
y vómito. También puede haber alteraciones de la La medición de presión de apertura y el examen
conciencia como alucinaciones, desorientación, minucioso del LCR con tinta china permite establecer
irritabilidad, pérdida de la memoria y convulsiones. el diagnóstico en el 50% de los pacientes. En los
Datos neurológicos al evolucionar la enfermedad: pacientes con SIDA la sensibilidad de la prueba
rigidez de nuca, hipersensibilidad del cuello; signos de aumenta al 75%. 26 La presión de apertura en la
Brudzinski, Babinski y Kernig positivos. mayoría de los casos se encuentra marcadamente
Los cambios de personalidad, pérdida de la elevada. En los pacientes con VIH es superior a 200
memoria, letargia y coma se desarrollan en promedio mm de agua. Las células del LCR en pacientes con
en cuatro a seis semanas.17,21 Hay casos sin cefalea, SIDA son muy escasas: 0 a 50 células/mm3 y en
náusea, vómito, ni datos de irritación meníngea; rara pacientes sin SIDA se elevan de 20 hasta 200 células
vez ocurre parálisis de los nervios craneales. Ocasio- /mm3, con predominio de mononucleares.26
nalmente la lesión meningovascular se manifiesta en La glucosa en el LCR se encuentra en límites
forma de pequeños eventos vasculares cerebrales muy normales o ligeramente disminuida. La hipertensión
semejantes a los de la sífilis meningovascular. endocraneana puede evidenciarse de manera indirecta
La afectación ocular se expresa por neurorretinitis: en la TAC por el borramiento de surcos y cisternas,
fotofobia, diplopía, nistagmus y estrabismo. En que son signos de los mecanismos de compensación,
algunos pacientes la sintomatología de hipertensión es decir, salida de LCR hacia el espacio subaracnoideo
intracraneana se acompaña de depresión de espinal.26
conciencia, que no responde al tratamiento médico y El diagnóstico concluyente se basa en el cultivo del
que rápidamente lleva a la muerte. Si los pacientes microorganismo en el LCR. El resultado es positivo
logran recuperarse, generalmente quedan con secuelas en 90% de pacientes sin SIDA. El cultivo se realiza
de diverso grado de severidad. Por eso es importante con unos 5 mm 3 de LCR. Las levaduras tardan tres a
realizar el diagnóstico lo antes posible. cuatro días en desarrollarse en el medio de cultivo.2,14,26
El examen de LCR muestra hiperproteinorraquia; Si se hacen varias pruebas de laboratorio, aumenta
pleocitosis de más de 100 leucocitos/mL con la sensibilidad diagnóstica. Así sucedió en 380
predominio de monocucleares; el promedio de pacientes con SIDA del Hospital de Infectología del
proteínas puede ser de 160 mg/dL. Centro Médico La Raza del IMSS de México, atendidos

22 Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 1, enero-febrero, 2005

 Criptococosis

entre el 1 de enero de 1984 y el 30 de noviembre de ficiales, y son focos secundarios de otros focos de
1988: se diagnosticaron 23 casos de criptococosis, 22 infección.1
(95.6%) mediante cultivo y tinción con tinta china, y
en uno se demostró criptococemia mediante Criptococosis cutánea secundaria
hemocultivo.4 Es más común que la primaria; se presenta por
La detección de antígeno capsular de criptococo en diseminación hematógena a partir de un foco
LCR tiene una sensibilidad de 90% en pacientes con meníngeo o pulmonar.
SIDA y es discretamente menor en los pacientes sin Afecta principalmente cara, cuello y miembros. Las
SIDA. La prueba debe realizarse cuantitativamente lesiones son ulceraciones superficiales con necrosis y
con diluciones seriadas. Los títulos de dilución son formación de escaras, o bien lesiones trombóticas
directamente proporcionales a la cantidad de hongos profundas muy destructivas; se inician como un
en el organismo. La prueba es útil para valorar el absceso frío que se desarrolla en un área amplia y
resultado del tratamiento y para predecir recaídas en profunda de necrosis con formación de costras
pacientes sin SIDA, pero no en pacientes con SIDA. y esfacelo. Las lesiones deben diferenciarse de la
Los pacientes con SIDA con hemocultivos positivos celulitis bacteriana y de las lesiones herpéticas. En los
para C. neoformans deben ser sometidos a una punción pacientes con SIDA las lesiones aparecen en la cara y el
lumbar para descartar infección en el SNC. cuello; tienen el aspecto de molusco contagioso.1, 6, 24,25-29.
Imagenología. La TAC y la RM deben realizarse
antes de la punción lumbar. Puede detectarse hidro- Criptococosis ósea
cefalia que requiere la colocación de una derivación Esta forma clínica, es secundaria a la diseminación de
aurículoventricular. También se pueden detectar un foco pulmonar, un foco meníngeo o de ambos.
granulomas en el parénquima cerebral. Como en otras enfermedades micóticas, los criptococos
tienen predilección por las prominencias óseas, los
Criptococosis cutánea primaria huesos del cráneo y las vértebras. En la radiología se
Este padecimiento ocurre en forma regular en detectan lesiones múltiples, discretas, ampliamente
pacientes inmunosuprimidos. Suele ser una manifes- diseminadas, destructivas, de evolución crónica.30
tación de la enfermedad diseminada y sucede en 10 a Los síntomas más frecuentes son inflamación y
15% de los casos. En algunos pacientes la vía de dolor de la zona afectada. Una lesión ósea aislada
entrada del microorganismo es por una solución de puede ser la única manifestación de la enfermedad.
continuidad en la piel.1 Puede haber periostitis, osteofibrosis y osteolisis.
Las lesiones se desarrollan alrededor de una herida Ocasionalmente se ven fístulas que drenan material
de donde el criptococo puede diseminarse mucoide o seropurulento hacia la piel. 1,29
internamente. Tienen forma de pápulas, pústulas Examen histopatológico. Si no se demuestra la
acneiformes o abscesos que con el tiempo se ulceran. presencia de levaduras encapsuladas mediante
En pacientes inmunocompetentes las lesiones son tinciones especiales, la infección puede confundirse
chancriformes y limitadas; generalmente involucionan con un sarcoma osteógeno o con enfermedad de
espontáneamente; en otros casos dejan lesiones Hodgkin debido a lo similar de la imagen histológica.
nódulo-granulomatosas.1
En pacientes con SIDA, esta forma se ve en el 10% Criptococosis diseminada
de los que cursan con criptococosis diseminada. Las Es una forma infrecuente que generalmente es
lesiones se desarrollan especialmente en el cuello y en secundaria a un foco infeccioso pulmonar. Los sitios
la cabeza; pueden ser similares a las producidas por que más afecta son los ojos, el corazón, la próstata y
el virus del Molluscum contagiosum. los testículos; menos frecuentemente el hígado, donde
La criptococosis mucocutánea es menos frecuente el dolor puede simular un abdomen agudo. La
que la cutánea. Las lesiones se presentan en forma de infección masiva de las suprarrenales puede dar signos
nódulos, granulomas o úlceras profundas o super- de enfermedad de Addison. La coriorretinitis

Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 1, enero-febrero, 2005 23

Vázquez Tsuji O y cols.

criptococósica puede ocurrir por diseminación El medio de cultivo habitual es el agar Sabouraud.
hematógena o por extensión directa a partir del espacio También puede utilizarse el de extracto de levadura y
subaracnoideo.1,28,29,31,32 el medio de infusión cerebro-corazón (BHI). En estos
La próstata puede ser un reservorio de C. neoformans medios, las colonias se desarrollan en 48 a 72 horas;
y ser causa de recidivas en pacientes tratados tienen aspecto mucoso brillante, convexo, color blanco
aparentemente con éxito con anfotericina B. Menos del amarillento que recuerda la «leche condensada». Otras
10% de los enfermos con SIDA presenta fungemias veces pueden tener color rosado o marrón muy pálido;
aisladas. Hay pacientes con cultivos negativos y con se ven poco elevadas y con borde continuo. El examen
antígeno positivo. Rara vez, ciertas lesiones extra- microscópico de la colonia muestra levaduras
neurales pueden deberse a la inoculación directa de encapsuladas redondeadas con diámetro de 7 a 15
esta levadura, incluyendo la linfadenitis esporotri- micrómetros, algunas en gemación.33-35
cócica, la queratitis o la peritonitis como complicación El medio de alpiste negro es selectivo para C.
de una diálisis peritoneal. neoformans. Las colonias que se desarrollan son de color
El diagnóstico clínico es difícil porque las formas café marrón. No debe sembrarse en medio de micosel
de presentación son inespecíficas; en consecuencia, el debido a que la cicloheximida inhibe el desarrollo de
diagnóstico definitivo es el microbiológico. Esto es C. neoformans. 8,33,34
especialmente cierto en casos de meningitis en El cultivo de LCR en serie es el estándar de oro para
pacientes con SIDA, cuyo líquido cefalorraquídeo afirmar que se ha logrado la curación micológica de
(LCR) no suele mostrar alteraciones o si las hay, son una criptococosis cerebral
mínimas. La muestra adecuada debe seleccionarse de El C. neoformans crece muy bien en todos los medios de
acuerdo a la localización de la criptococosis: LCR, cultivo, en los que forma colonias mucosas, de color
sangre, secreciones de la vía respiratoria, piel, orina, variable: crema, ocre, rosa, amarillo, que viran a tonos más
etcétera. oscuros conforme envejecen. Las cepas con una cápsula
muy pequeña, forman colonias similares a las del género
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Candida. El hongo posee un metabolismo aerobio, por lo
que no son organismos fermentadores; producen ureasa
Las levaduras de Cryptococcus neoformans se y utilizan varios hidratos de carbono. Las especies de
identifican por el examen directo de laminillas en criptococos se diferencian por una o varias características:
fresco, contraste con tinta china: en LCR, en expecto- crecimiento a 37ºC, asimilación de la sacarosa, lactosa,
ración, en lavado bronco-alveolar o en orina. En el galactosa, melobiosa, celobiosa, rafinosa, trealosa, dulcitol,
caso de LCR la prueba debe hacerse con el sedimento utilización de KNO3 y producción de ureasa y fenil-
centrifugado cuando se sospeche meningitis. La oxidasa.1,12 El estudio histopatológico se hace con tinciones
prueba con tinta china es positiva en más de la mitad de hematoxilina-eosina o mucicarmín de Mayer para
de los casos en una sola muestra; puede ser mayor observar las levaduras.
en los pacientes con SIDA. La reacción inflamatoria es mínima. En la fase
En algunos laboratorios se agrega a la laminilla una aguda se observan lesiones gelatinosas (mucilagi-
gota de fucsina básica, durante un minuto y después nosas) que semejan espuma de mar, debido a la
la tinta china; se observa la levadura de color rosa, presencia de un gran acúmulo de cápsulas. En la
rodeada de un halo blanco que corresponde a la enfermedad crónica las lesiones son granulomatosas,
cápsula y el fondo de la preparación se ve negro.33-35 con linfocitos y células epiteliales. 8,33
Puede haber resultados falsos positivos en Otras tinciones como la de metenamina-plata o la
levaduras de los géneros Rhodotorula y Candida; de del ácido peryódico de Schiff (PAS), permiten
otras especies de criptococos; de Klebsiella pneumoniae, identificar el C. neoformans por el tamaño y la gemación
así como por artefactos. La técnica requiere personal con base estrecha.
entrenado. El diagnóstico inicial debe confirmarse con La prueba de elección para diagnosticar cripto-
el cultivo para un dictamen definitivo. cocosis es la que permite detección del antígeno

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 Criptococosis

capsular de C. neoformans. Puede realizarse en LCR, en 24-48 h. Entre los semiautomáticos hay: el Microscan
suero, orina y exudado de las vías respiratorias. La Yeast Identification Panel (Microscan-Dade), Vitek AMS-
especificidad es alta y la sensibilidad es de 90 a 95%. Yeast Biochemical Card (bioMérieux), RapID Yeast Plus
Aproximadamente el 5% de las pruebas darán (Innovative Diagnostic System), etc.
resultado falso positivo debido a la presencia del factor En la mitad de los pacientes sin SIDA la concentración
reumatoide, o en casos de infección por Trychosporon de glucosa en LCR es baja. Los niveles de proteínas suelen
beigelii, Capnocytophaga canimorsus. Lo mismo ocurre ser altos y frecuentmente existe pleocitosis linfocitaria.
en el suero de enfermos con septicemia o neoplasias. Las alteraciones en el LCR son menos notorias en
La determinación cuantitativa de antígeno del C. pacientes con SIDA, aunque el examen con tinta china
neoformans es útil para vigilar la evolución de la es positivo con más frecuencia. Aproximadamente el 90%
enfermedad; el título desciende si la respuesta de los pacientes con meningoencefalitis criptococócica,
terapéutica es buena y aumenta días antes de una incluidos los que tienen un examen de LCR con tinta
recaída, especialmente en el LCR. china positivo, tienen antígenos capsulares en el LCR o
La inmunoflurescencia indirecta (IFA) y la prueba en el suero, detectables con la técnica de aglutinación en
de fijación del complemento detectan anticuerpos látex. Los resultados falsos positivos requieren un cultivo
anticriptococo en el suero. Debido a que hay falsos para que la prueba sea concluyente. El C. neoformans
positivos o falsos negativos es muy importante la también puede cultivarse en la orina de pacientes con
correlación clínica con el resultado de laboratorio.34,35 criptococosis del SNC.
La intradermorreacción (IDR) sólo tiene valor para El hongo existe en la sangre periférica del 10 al 30%
fines epidemiológicos. de los casos y en los pacientes con criptococemia, lo
Entre las pruebas diagnósticas especiales para la que es más frecuente en pacientes con SIDA.
criptococosis está la de ureasa (medio de Christensen), El cultivo de la expectoración es positivo en el 10%
que es positiva cuando el color original vira a rosa o de los casos y la detección de antígeno en suero, en
rojo, debido a la alcalinización del medio. Esta prueba una tercera parte de los casos.
también es positiva en Proteus y Rhodotorula spp. En el citoquímico de LCR se encuentra un líquido
La prueba de asimilación de inositol debe incubarse claro; la cuenta celular no pasa de 800 células/mL;
durante 5 a 7 días. Es positiva cuando hay abundante linfocitosis; proteínas elevadas; cloruros y glucosa
crecimiento sobre la superficie del medio. El disminuidos.
Trichosporon cutaneum también asimila el inositol, pero
la diferenciación se realiza con la caracterización TRATAMIENTO
morfológica de las levaduras.
Para identificar la especie, se usa el auxonograma, Meningitis criptococósica en pacientes inmunocom-
que evalúa la capacidad del germen de asimilar petentes
determinados azúcares. Se evidencia por la turbidez La meningitis por Cryptococcus spp. no tratada siempre
que aparece en el medio líquido o por el crecimiento es fatal. Todos los pacientes con meningitis deben
del hongo alrededor de los discos impregnados con recibir tratamiento antifúngico. Entre 60 y 70% de los
diferentes azúcares. En el zimograma que evalúa la pacientes sin SIDA responden favorablemente. Antes
capacidad de fermentar azúcares, la prueba es de la aparición del SIDA, la anfotericina B a dosis de
negativa debido a que el Cryptococcus no fermenta los 0.4 mg/kg/día, durante 10 semanas eran eficaces en
azúcares.1,8,33,35 68% de los pacientes.36-38
Otra forma de identificar la especie es con los El mejor tratamiento es con anfotericina B sola o
métodos convencionales de asimilación y fermen- combinada con fluocitosina. La anfotericina B sola se
tación de azúcares, que requieren hasta 14 días de administra a dosis de 0.5 a 0.7 mg/kg/día. Cuando la
incubación. También pueden utilizarse sistemas anfotericina B se combina con fluocitosina, se
comerciales automáticos o semiautomáticos que administran 0.3 a 0.5 mg/kg/día de la primera y 150
identifican la mayor parte de las levaduras patógenas mg/kg/día de la segunda. Con este esquema el tiempo

Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 1, enero-febrero, 2005 25

Vázquez Tsuji O y cols.

de tratamiento es de seis semanas y con menos efectos Los pacientes inmunocompetentes no requieren
tóxicos de ambos fármacos. tratamiento supresivo crónico.14,26 Los factores que
Un estudio del National Institute of Allergy and sugieren recaídas son la inmunosupresión, anormali-
Infectious Disease-Sponsored Mycosis Study Group dades clínicas neurológicas, cuenta de leucocitos en
(MSG) concluyó que el tratamiento más adecuado es el LCR inferior a 20 células/mL y títulos de antígenos
la combinación de anfotericina B a dosis de 0.3 mg/ en LCR mayor de 1:32. Después de cuatro semanas de
kg/día más fluocitosina durante cuatro semanas. Este tratamiento, un LCR con tinta china positivo y un
esquema se acepta en pacientes sin factores de riesgo antígeno positivo con títulos mayores de 1:8 también
con alta frecuencia de recaídas. La fluocitosina se son sugestivos de recaída. La MSG sugiere que estos
administra inicialmente, de 100 mg/kg/día, dividida pacientes requieren tratamiento prolongado. Los
en cuatro dosis, durante seis a diez semanas en pacientes sin factores de riesgo responden con
pacientes con función renal normal. Existen esquemas de cuatro semanas.4
normogramas para corregir la dosis de fluocitosina si
hay insuficiencia renal, pero la mejor manera de evitar Infección criptococócica en pacientes con SIDA
los efectos tóxicos es medir con frecuencia los niveles El esquema más adecuado es la anfotericina B a la
séricos del fármaco para mantenerlos entre 50 y 100 dosis de 0.7 mg/kg/día por dos a tres semanas para
mg/mL.37,38 una dosis total de 750 a 1000 mg con o sin fluocitosina,
Los pacientes sensibles a la anfotericina B pueden 100 mg/kg/día, seguidos de manejo de consolidación
tener reacciones secundarias como mialgias, con fluconazol 400 mg diarios en adultos o 6 a 12 mg/
insuficiencia renal e hipokaliemia severa que no mejora kg/día en niños durante 6 a 12 meses.36
con suplementos de potasio parenteral. Estas En los pacientes con SIDA el tratamiento no erradica
alteraciones desaparecen al suspender el medica- la infección; la meta es lograr la remisión clínica y
mento. administrar tratamiento supresivo crónico para
Los pacientes que no toleran la anfotericina B, prevenir recaídas.
pueden tratarse con fluconazol más fluocitosina El tratamiento crónico de mantenimiento en
durante seis semanas. 14,26,27 Debe realizarse punción pacientes con SIDA que recaen debido a su estado
lumbar de control a las dos semanas del tratamiento. grave de inmunosupresión, se realiza con fluconazol
La anfotericina B intratecal se emplea en pacientes que a dosis de 3 mg/kg/día
no responden a su administración intravenosa y que El tratamiento de consolidación puede ser con
no toleren los azoles. Quienes tienen lesión del itraconazol a dosis de 200 mg dos veces al día en adultos
parénquima responden bien al tratamiento; rara vez y de 2 a 5 mg/kg/día/dosis en niños con un primer
requieren resección quirúrgica. Se pueden agregar episodio o recurrencia de criptococosis cada 12 a 24 h.
esteroides si existe marcado edema perilesional.14,26,27 El tratamiento de consolidación con itraconazol no es
La anfotericina a dosis altas se utiliza en prepara- el más recomendable, ya que permite un gran número
ciones de tipo lipídico. La mayor experiencia es con de recaídas a diferencia del fluconazol.36
Ambisome a dosis de 4 mg/kg/día. Hay estudios El fluconazol y el itraconazol pueden utilizarse en
comparativos que han demostrado eficacia similar a enfermedad no meníngea con sintomatología
la de la anfotericina B.39 moderada; la anfotericina se reserva para casos severos.
La eficacia del fluconazol se ha probado en estudios Para terapia supresiva de mantenimiento de por
comparativos con anfotericina B de pacientes con vida, el fluconazol es la droga de elección a dosis de
SIDA; tienen eficacia similar. Sin embargo, la 200 mg diarios, en pacientes con SIDA y criptococosis.
esterilización del líquido cefalorraquídeo tarda más El tratamiento supresivo de mantenimiento está
tiempo con el fluconazol que con anfotericina B.40 indicado en pacientes con SIDA y meningitis
Pese a la pobre penetración del itraconazol en el criptococócica. El riesgo de recaídas puede reducirse
líquido cefalorraquídeo, se ha utilizado con buenos de 25% hasta 3% con fluconazol administrado
resultados en meningitis criptococócica. 41 diariamente.36

26 Acta Pediátrica de México Volumen 26, Núm. 1, enero-febrero, 2005

 Criptococosis

En adultos con SIDA que no toleran la anfotericina Por esto muchos clínicos recomiendan 0.7 mg/kg/día
B, se pueden usar dosis elevadas de fluconazol, de como terapia inicial.36
400 a 800 mg diarios, por diez semanas combinado Los casos de SIDA, con antígeno positivo en suero
con 100 mg/kg/día de fluocitosina por cuatro que se haya realizado en búsqueda de enfermedad
semanas. Debe continuarse con terapia supresiva diseminada, deben recibir 200 mg diarios de
crónica de anfotericina B liposomal a 4 mg/kg/día. fluconazol como terapia supresiva crónica.
En niños se dan 6 a 10 mg/kg/día de fluconazol.36 Actualmente se llevan a cabo estudios para definir
La duración del tratamiento en cualquiera de los los parámetros que permitan descontinuar la terapia
casos, depende de la evolución de cada paciente. supresiva de por vida en pacientes con SIDA, quienes
La duración óptima del tratamiento en pacientes hayan conseguido la restauración de su estado
con SIDA se basa en el resultado negativo del cultivo inmunológico gracias a la potente terapia antirre-
de LCR obtenido cada semana. Un tratamiento de seis troviral.
semanas puede bastar en pacientes cuyo cultivo de El fluconazol o el itraconazol reducen la frecuencia
LCR con tinta china (2 a 4 mL) sea estéril al menos de criptococosis sistémica; sin embargo, no se
cuatro semanas y cuyas cifras de glucosa hayan vuelto recomiendan como profilaxis primaria para la
a la normalidad. criptococosis por los efectos adversos de las drogas y
Para determinar la curación micológica en casos la potencial resistencia de C. neoformans a éstos;
de meningitis y valorar la suspensión del tratamiento, además, no mejora la supervivencia.
se debe tomar en cuenta la negativización de los El voriconazol es más activo que el fluconazol
cultivos de LCR y nunca únicamente la negativi- contra C. neoformans y atraviesa la barrera hematoen-
zación de la prueba de tinta china, ya que ésta puede cefálica. No se han realizado estudios aleatorizados
seguir siendo positiva por semanas o meses después en meningitis con este fármaco.
de la curación.
El descenso en los títulos de antígeno en LCR PRONÓSTICO
también ofrece cierta garantía sobre el éxito; en cambio,
los títulos de antígeno en el suero no son de utilidad Los pacientes inmunocompetentes generalmente
para evaluar respuesta al tratamiento. tienen buen pronóstico. No lo tienen los que padecen
En todos los pacientes se debe medir la presión cáncer o SIDA. El riesgo de mortalidad aumenta en
intracraneal diariamente. Si la presión de apertura es pacientes inmunocomprometidos. 14,28
>240 mm/H2O, se deberán extraer 30 mL de LCR. Si
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