El fármaco multidireccional ivermectina: de agente anti-

parasitario a fármaco reposicionado contra el cáncer1

Mandy Juarez, Alejandro Schcolnik-Cabrera y Alfonso Dueñas-Gonzalez

Resumen
El reposicionamiento de fármacos es una estrategia alternativa muy estudiada para descubrir
y desarrollar fármacos contra el cáncer. Este enfoque de desarrollo de fármacos identifica nue-
vas indicaciones para compuestos existentes. La ivermectina pertenece al grupo de avermecti-
nas (AVM), una serie de compuestos de lactona macrocíclica de 16 miembros descubiertos en
1967 y aprobados por la FDA para uso humano en 1987. Ha sido utilizada por millones de per-
sonas en todo el mundo que exhiben un amplio margen de seguridad clínica. En esta revisión,
resumimos las evidencias in vitro e in vivo que demuestran que la ivermectina ejerce efectos
antitumorales en diferentes tipos de cáncer. La ivermectina interactúa con varios objetivos, in-
cluida la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MDR), las vías Akt/mTOR y WNT-TCF,
los receptores purinérgicos, la proteína PAK-1, ciertos desreguladores epigenéticos relacionados
con el cáncer como SIN3A y SIN3B, ARN helicasa, canal de cloruro receptores y se dirigen pre-
ferentemente a poblaciones similares a células madre cancerosas. Es importante destacar que
las actividades antitumorales in vitro e in vivo de la ivermectina se logran a concentraciones
que pueden alcanzarse clínicamente según los estudios farmacocinéticos humanos realizados en
pacientes sanos y parasitados. Por lo tanto, la información existente sobre la ivermectina podría
permitir su paso rápido a ensayos clínicos para pacientes con cáncer.

Introducción
El fármaco antiparasitario ivermectina se aprobó inicialmente en humanos en 1987 para tratar
por vía oral la oncocercosis, también conocida como ceguera de los ríos, causada por el parásito
Onchocerca volvulus transmitido por la mosca negra en poblaciones pobres de los trópicos, prin-
cipalmente en África occidental y central. En los seres humanos, su uso ha mejorado la nutri-
ción, la salud general y el bienestar de miles de millones de personas en todo el mundo desde
que se utilizó por primera vez para tratar la oncocercosis. No solo eso, sino que en veterinaria,
la ivermectina se usa para tratar miles de millones de ganado y mascotas en todo el mundo, lo
que ayuda a impulsar la producción de alimentos y productos de cuero, así como a mantener
saludables a miles de millones de animales de compañía, en particular perros y caballos. Hoy
en día, la ivermectina por sí sola ha producido ventas superiores a los mil millones de dólares
estadounidenses/año durante las últimas dos décadas y es consumida anualmente por cerca de
250 millones de personas.
La ivermectina pertenece al grupo de avermectinas (AVM), que es un grupo de compuestos de
lactona macrocíclica de 16 miembros descubiertos en 1967 en el Instituto Japonés Kitasato en
caldos de fermentación de cultivos de actinomicetos con el hongo Streptomyces avermitilis. Los
miembros de la familia AVM incluyen, entre otros, selamectina, abamectina, monóxidoctina e
ivermectina, todos los cuales difieren de las lactonas macrocíclicas antibacterianas y antifúngi-
cas de 16 miembros por poseer un sustituyente bisoleandrosiloxi en el C13. La ivermectina es el
compuesto más comúnmente empleado del grupo AVM, siendo una mezcla semisintética más
potente y segura de las dos AVM 22,23-dihidroavermectina-B1a y dihidroavermectina-B1b, en
una razón de 4:1, respectivamente. Desde 1981, la ivermectina se ha utilizado con fines agríco-
las, veterinarios y de acuicultura y está reconocida como nematocida, acaracida e insecticida.
La eficacia antiparasitaria de la ivermectina no se limita a la oncocercosis, ya que también es
eficaz para infecciones por filarias como las causadas por Wuchereria bancrofti, Brugia malayi,

1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5835698/
Loa loa, Mansonella perstans y Mansonella ozzardi. También erradica los parásitos gastroin-
testinales, incluidos Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Enterobius vermicularis,
Trichuris trichiuria y Ancylostoma duodenale. Además, se emplea para tratar la tripanosomia-
sis, la malaria, la leishmaniasis, la sarna y los piojos. En parásitos y helmintos, la ivermectina,
al igual que el resto de MAV, aumenta la actividad de los receptores del ácido γ-aminobutírico
(GABA) o de los canales iónicos de cloruro activados por glutamato (Glu-Cl), que bloquea la señal
entre neurona y músculo.
En los mamíferos, las neuronas sensibles a GABA están aseguradas por la barrera hematoen-
cefálica (BBB) dentro del sistema nervioso central (SNC), lo que protege a los vertebrados contra
los posibles efectos nocivos de las MAV. En apoyo de esta afirmación, la subpoblación de perros
collie que tiene una función defectuosa de la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MDR)
(comúnmente una deleción de 4 pares de bases del gen mdr-1 que produce un codón de parada),
que es una parte integral del La BHE y funciona como una bomba de transporte de fármacos en
la BHE, han aumentado la neurotoxicidad de la ivermectina. Por otro lado, los invertebrados
son sensibles a la dosis debido a la distribución generalizada de canales de Glu-Cl, en los que la
ivermectina induce la apertura de canales de Cl- regulados por GABA que genera un influjo de
Cl-. La hiperpolarización resultante impide la fosforilación de la cadena ligera reguladora de la
miosina II por PAK1, lo que promueve la parálisis de los músculos somáticos con el movimiento
descoordinado concomitante, la inanición debido a la inhibición del bombeo faríngeo y la muerte.
Ciertamente, la afinidad de la ivermectina por el parásito es 100 veces mayor que la del cerebro
de los mamíferos, pero al menos en la oncocercosis, la acción de la ivermectina se limita princi-
palmente a la etapa de microfilarias de Onchocerca volvulus ya que la forma de macrofilarias
no requiere bombeo faríngeo para sobrevivir. La tasa de reducción de gusanos microfilariales es
cercana al 98% con sólo dos semanas de administración de ivermectina, un efecto que se man-
tiene durante los siguientes 12 meses.
Uso actual y dosis como fármaco antiparasitario
En humanos, la dosis de ivermectina más utilizada para la oncocercosis, estrongiloidiasis y en-
terobiasis oscila entre 150 y 200 µg/kg, mientras que se utiliza en dosis más altas de 400 µg/kg
para la filariasis linfática. Es digno de mención el informe de un ensayo clínico sobre el uso de
ivermectina en pacientes con daño espinal y espasmos musculares en el que el fármaco se ad-
ministró hasta 1,6 mg/kg por vía subcutánea dos veces por semana durante 12 semanas.
Este compuesto tiene un amplio margen de seguridad en rumiantes, cerdos y equinos, así como
en la mayoría de las razas caninas. Se ha investigado la toxicidad aguda de la ivermectina en
varias especies de animales. Los signos de toxicidad fueron similares después de la administra-
ción oral e intraperitoneal en ratas y ratones, y los efectos consistieron en ataxia, temblores y
actividad reducida. En las primeras etapas del desarrollo, la ivermectina en dosis de 0,4-0,8
mg/kg en ratones, 10 mg/kg en ratas y 3-6 mg/kg en conejos, aumentó la incidencia de paladar
hendido, pero no se consideró embriotóxico. ya que la frecuencia de anomalías fue muy baja. Los
efectos tóxicos se han relacionado con su interacción con la glicoproteína P, lo que limita su
acceso al SNC. La ausencia de esta proteína determina la acumulación de ivermectina en el
cerebro de ratones transgénicos que no la expresan. Finalmente, en monos Rhesus adultos que
lo ingirieron diariamente durante 16 días a 1,2 mg/kg, no se detectaron efectos indeseables.
Hay varios informes toxicológicos de ivermectina en diferentes especies. La dosis letal 50 (DL50)
reportada en ratones es de 25 mg/kg administrados por vía oral, cuya dosis equivalente humana
(HED) es de 2,02 mg/kg. La DL50 aumenta hasta 30 mg/kg cuando este compuesto se administra
por vía intraperitoneal en ratones (HED 2,43 mg/kg). Para las ratas, la dosis letal promedio es
de 50 mg/kg por vía oral (HED 8,01 mg/kg) y 55 mg/kg por vía intraperitoneal (HED 8,91 mg/kg).
En conejos es de 406 mg/kg en aplicación tópica, mientras que en perros es de 80 mg/kg admi-
nistrados por vía oral (HED 43,24 mg/kg). Claramente, parece que cuanto mayor es la escala
filogenética, menor es la toxicidad de la ivermectina. Estos datos están de acuerdo con los ha-
llazgos de un artículo de revisión sobre intoxicación por avermectinas (14 sobre intento de sui-
cidio). En esta revisión retrospectiva, entre 18 pacientes expuestos a abamectina y uno a iver-
mectina, 15 fueron intoxicados por ingestión oral. Cuatro eran asintomáticos y 8 tenían sínto-
mas menores con una ingestión media de 23 mg/kg (rango en 4,2 - 67 mg/kg). Siete pacientes
manifestaron síntomas graves, como coma (siete), aspiración con insuficiencia respiratoria (cua-
tro) e hipotensión (tres), después de una ingestión media de 100,7 mg/kg de avermectina (15,4
mg/kg de ivermectina y 114,9 mg/kg de abamectina). Los siete pacientes recibieron cuidados de
apoyo intensivos; Un paciente murió 18 días después como resultado de una falla orgánica múl-
tiple.
En humanos se considera que la ivermectina genera bajos niveles de toxicidad porque sus blan-
cos están confinados dentro del SNC. De hecho, la mayoría de los pacientes tratados con iver-
mectina no tienen otros efectos secundarios que los causados por las respuestas inmunes e in-
flamatorias contra el parásito, como fiebre, prurito, erupciones cutáneas y malestar, y cuando
están presentes, aparecen en 24 -48 h después del tratamiento.
Ciertamente, síntomas moderados como artralgia, mareos, fiebre, edema cutáneo, disnea e hi-
potensión pueden estar más relacionados con la carga de microfilarias en el paciente que con la
toxicidad intrínseca de la ivermectina. En la literatura se pueden encontrar informes sobre casos
de encefalopatía en pacientes coinfectados con oncocercosis y filariasis linfática después de 48 h
de tratamiento con ivermectina, pero se cree que esta reacción adversa se debe a la obstrucción
de la microcirculación del cerebro por la acumulación de parásitos muertos o paralizados, lo que
conduce a una embolia cerebral.
En conclusión, la inmensa cantidad de pacientes que han sido tratados con ivermectina demues-
tra que es un fármaco seguro y bien tolerado. Más allá de los efectos secundarios atribuibles a
la reacción inmunológica e inflamatoria provocada por parásitos moribundos o de muerte, exis-
ten signos simpáticos relacionados con la intoxicación por ivermectina, que incluyen temblores,
midriasis, sialorrea, incoordinación motora y coma.
Farmacocinética
La farmacocinética de la ivermectina se ha estudiado ampliamente en varios mamíferos, inclui-
dos los seres humanos; es un compuesto liposoluble, con un volumen de distribución de 46,9 L;
tiene un nivel plasmático máximo medio de ~ 4 h después de la administración oral con un
segundo pico a las 6-12 h debido al reciclaje enterohepático, y posee un aclaramiento oral de 1,2
L/h. Con una unión a proteínas plasmáticas del 93%, este fármaco experimenta una baja bio-
transformación dentro del organismo. La concentración máxima en plasma se alcanza 4-5 h
después de su administración oral; su vida media es de aproximadamente 19 h y es metabolizada
en el hígado por los complejos del citocromo CYP1A y CYP3A4, generando 10 metabolitos, en su
mayoría desmetilados e hidroxilados. Su excreción se realiza principalmente por las heces y solo
el 1% se excreta en la orina.

Reutilización de fármacos en el cáncer

La reutilización de fármacos, la redirección de fármacos o la modificación del perfil de fármacos
se definen como la identificación de usos novedosos de fármacos existentes. Tanto los riesgos
como los costes de desarrollo, así como los fallos relacionados con la seguridad, se reducen con
este enfoque porque dichos fármacos tienen un desarrollo de formulaciones bien conocido, un
cribado in vitro e in vivo, así como perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos. Además, las
primeras fases clínicas de muchos fármacos se han completado y se pueden omitir para reducir
varios años de desarrollo. Por lo tanto, la reutilización de fármacos tiene el potencial de reducir
todo el proceso hasta 3-12 años y, en consecuencia, el posible reciclaje de compuestos hacia una
nueva indicación es una oportunidad atractiva para los pacientes que lo necesiten. La relevancia
del reposicionamiento de fármacos en la investigación se demuestra con el hecho de que, desde
la primera publicación del tema en 2004, existen más de 500 artículos al respecto hasta 2013,
al menos en PubMed. Sin embargo, la mayoría de los agentes reposicionados se descubrieron
antes de comenzar con esfuerzos sistemáticos en 2006 para identificar fármacos con un uso adi-
cional potencial, lo que sugiere una detección fortuita. Actualmente, otras formas de identificar
compuestos con potencial de reposicionamiento son conocimientos informados y plataformas es-
tablecidas para identificar oportunidades de reposicionamiento in silico. Además, con el montaje
reciente de Drug Repurposing Hub, una biblioteca de reutilización en línea que clasifica siste-
máticamente una colección de compuestos clínicamente probados de bases de datos existentes,
ahora es posible buscar y ver medicamentos fácilmente según su estado clínico, indicaciones de
medicamentos o mecanismo. de acción, lo que permite encontrar rápidamente agentes para una
evaluación adicional.
Se han realizado importantes esfuerzos para el reposicionamiento de fármacos en el cáncer.
Pantziarka y col. han resumido recientemente sobre este tema. Informan de al menos 235 me-
dicamentos no oncológicos con actividad antitumoral comprobada, ya sea in vitro o in vivo, y
entre estos, 67 (29%) están en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) y 176 (75%) están fuera de patente. 133 (57%) tenían datos humanos en
pacientes con cáncer. Cuatro se enumeraron en las guías clínicas, a saber, talidomida, ácido
retinoico trans, ácido zoledrónico y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Es de
destacar que al menos 3 fármacos han mostrado un beneficio de supervivencia en ensayos alea-
torizados: cimetidina (cáncer colorrectal), progesterona (cáncer de mama) e itraconazol (cáncer
de pulmón). Pocos ejemplos de análisis de redes de fármacos objetivo muestran que tanto la
simvastatina como el ketoconazol son compuestos antiproliferativos en el cáncer de mama,
mientras que los perfiles de expresión genética sugieren que el topiramato se puede utilizar
para tratar el cáncer de pulmón de células pequeñas y que el sirolimus puede ser útil Leucemia
linfocítica aguda resistente a glucocorticoides.
Por otro lado, los medicamentos que se formularon por primera vez para tratar el cáncer tam-
bién podrían ser útiles para tratar enfermedades no malignas. Ese es el caso de los inhibidores
de las enzimas histonas desacetilasas que están aprobados para el linfoma de células T, pero
son posibles objetivos de la malaria, la leishmaniasis y la tripanosomiasis.
Ivermectina como inhibidor del fenotipo de resistencia a múltiples fármacos (MDR)
Los primeros informes sobre la posible actividad antitumoral de la ivermectina aparecieron hace
casi 20 años, y de alguna manera se relacionaron con la base recientemente descubierta para el
fenotipo MDR en ese momento. Gros P y col. en 1986 informaron del aislamiento de clones de
ADN complementarios a las transcripciones de ARN mensajero celular de genes MDR, y mos-
traron que la expresión de alto nivel de un clon de ADN complementario de longitud completa
en una célula por lo demás sensible a fármacos confiere un fenotipo MDR completo. Posterior-
mente, Didier y Loor demostraron mediante un ensayo a corto plazo la inhibición de la función
de la glicoproteína P, que mide la restauración de la retención de dos sondas de glicoproteína P
en las células MDR en sus células parentales, concluyendo que la ivermectina también es un
sustrato y un inhibidor de la glicoproteína P. Aunque no se denominó ivermectina, la avermec-
tina IB1 mostró la capacidad de reducir el crecimiento tumoral in vivo en un 50% el día 5 a una
dosis de 1 mg/kg (HED 81 μg/kg) en ratones macho SHK con un carcinoma de Ehrlich sólido.
Además, a la misma dosis inhibe el crecimiento de la línea celular de carcinoma 755 (ratones
machos C57/BL6), y el valor de inhibición del crecimiento tumoral alcanzó un máximo cuando
se inyectó avermectina B1 el día 3 después de la inoculación del tumor. Basándose en el hecho
de que la ivermectina inhibe la resistencia a múltiples fármacos en los tumores, se probó aver-
mectina IB1 con vincristina en el carcinoma de Ehrlich, con resultados que indican que el efecto
antitumoral de la vincristina aumenta considerablemente cuando se administra avermectina
1B1 después de la vincristina. Ningún estudio adicional ha aprovechado el efecto anti-MDR de
la ivermectina. No obstante, continúa la búsqueda de estrategias novedosas y/o de optimización
del cronograma de los inhibidores de MDR, lo que sugiere que todavía hay espacio para investi-
gar las funciones de la ivermectina para revertir o prevenir el desarrollo del fenotipo de MDR.
Ivermectina como fármaco ionóforo
El término “ionóforo” se utilizó por primera vez en 1967 en referencia a la capacidad de las
moléculas orgánicas para unirse a cationes metálicos y formar complejos liposolubles que faci-
litan su transporte a través de las membranas celulares. Por tanto, los ionóforos pueden difun-
dirse de un lado a otro entre los espacios extracelular e intracelular, o pueden permanecer en la
membrana plasmática como su transporte de iones metálicos entre los espacios intracelulares y
extracelulares. Los antibióticos ionóforos actúan generando poros en las membranas biológicas
que alteran drásticamente el hogar iónico de las células. La salinomicina es un ejemplo de un
antibiótico ionóforo que genera estructuras similares a canales iónicos que exhiben una fuerte
selectividad por K +, pero también se conducen otros cationes monovalentes (por ejemplo, Na +
y H +). Tradicionalmente, se cree que la actividad destructora de células de los antibióticos io-
nóforos se origina en la ósmosis profundamente desregulada, así como en los efectos citotóxicos
directos del paisaje bioquímico alterado. Se sabe que las células malignas tienden a regular al
alza los canales de cloruro, lo que potencialmente podría marcarlas como más sensibles a las
alteraciones en el flujo de cloruro, y que un desequilibrio en las concentraciones de cloruro in-
tracelular afecta los niveles de Ca2 + intracelular, así como el pH y el volumen celular, lo que
puede conducir a la apoptosis en la célula afectada.
De acuerdo con estas afirmaciones, en una pantalla de una pequeña biblioteca química de anti-
bióticos y reguladores metabólicos para identificar compuestos antileucémicos, Sharmeen et al.
encontraron que la ivermectina induce la muerte celular a concentraciones micromolares bajas
(IC50 de 10 μM) en líneas celulares de leucemia mieloide aguda HL60, KG1a y OCI-AML2, así
como en muestras primarias de pacientes. La muerte celular dependía de la caspasa y, curiosa-
mente, las células hematopoyéticas normales eran mucho menos sensibles a la ivermectina, ya
que no inducía la apoptosis a concentraciones de hasta 20 µM. Se observaron efectos similares
cuando se analizaron la leucemia y las células normales para determinar la clonogenicidad.
También mostraron que el aumento de la afluencia de cloruro se correlacionaba con la muerte
celular y los cambios tanto en el tamaño celular como en la hiperpolarización celular, ya que
estos efectos eran mucho más marcados en las células leucémicas sensibles en comparación con
las células normales. Curiosamente, hubo una interacción sinérgica o aditiva en OCI-AML2 y
U937, pero no en células normales, cuando se trataron con ivermectina más citarabina o dau-
norrubicina.
(...)

Conclusiones
Está aumentando el reconocimiento de que el reposicionamiento de fármacos es una oportuni-
dad inteligente para acelerar el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Hasta ahora, al menos
235 fármacos no cancerígenos aprobados clínicamente han demostrado actividad antitumoral in
vitro, in vivo o incluso clínicamente. Entre estos, la ivermectina, un compuesto antiparasitario
de amplio uso en medicina veterinaria y humana, es claramente un fuerte candidato para el
reposicionamiento, basado en el hecho de que:
1. Es muy seguro, y casi no causa efectos secundarios distintos a los causados por el sistema
inmunológico y respuestas inflamatorias contra el parásito en pacientes infectados, y
2. Ha demostrado actividad antitumoral en estudios preclínicos.
Por otro lado, ahora es evidente que el uso de fármacos “no dirigidos” muy selectivos se asocia
comúnmente con el desarrollo temprano de resistencia por parte de las células cancerosas, por
lo que es importante explorar el uso de fármacos “sucios” o “multidireccionales”. En este sentido,
la ivermectina tiene este potencial ya que modula varias dianas como la proteína de resistencia
a múltiples fármacos (MDR), las vías Akt/mTOR y WNT-TCF, los receptores purinérgicos, la
proteína PAK-1, ciertos desreguladores epigenéticos relacionados con el cáncer como como
SIN3A y SIN3B, la actividad ARN helicasa, mientras que estimula los receptores de los canales
de cloruro que conducen a la hiperpolarización celular, y regula a la baja los genes de madre
para dirigirse preferentemente a la población de células madre cancerosas, al menos en el cáncer
de mama. Es importante destacar que las actividades antitumorales in vitro e in vivo de la
ivermectina se logran a concentraciones que pueden alcanzarse clínicamente según los estudios
farmacocinéticos humanos realizados en pacientes sanos y parasitados. Por lo tanto, la informa-
ción existente sobre la ivermectina podría permitir su paso rápido a ensayos clínicos para pa-
cientes con cáncer.