TEMA 11

Escriba el texto aquíde fármacos: hepáticos, extra hepáticos.

Metabolismo
Metabolismo del primer paso.

Mgtr. Q.F. Pablo A, La Serna La Rosa

LOS PROSESOS FARMACOCINETICOS
ABSORCION
METABOLISMO
DISTRIBUCION
EXCRESION
 OBJETIVOS

• Conocer las funciones del hígado y su metabolismo de

fármacos.
• Reconocer las fases del metabolismo hepático.
• Contextualizar los procesos farmacocinéticos y
farmacodinamicos.
• Reconocer las funciones que cumple el citocromo P450 en
el organismo.
Escriba el texto aquí
 PROCESOS DE
BIOTRANSFORMACIÓN
Transformación del fármaco en otra forma química, que recibe el
nombre de metabolito, debido a la acción de enzimas presentes en el
organismo
CONSECUENCIAS :
• InactivaciónDE LA MOLECULA
• Activación (profármacos)
• Potenciación
• Toxicidad
 Definición
DEL METABOLISMO

Conjunto de modificaciones químicas que sufren

los fármacos en el organismo por la acción de
diferentes enzimas. Escriba el texto aquí
 Generalidades
• Los xenobióticos (compuestos extraños a la bioquímica normal de un
organismo, como cualquier medicamento o veneno) se metabolizan
por las vías enzimáticas y sistemas de transporte del organismo.

• Proceso dependiente de la dotación enzimática de cada individuo.

• Tiene la finalidad de aumentar la hidrosolubilidad, el peso molecular

para facilitar la excreción.

• Reacciones que pueden producir activación, cambio de actividad

(toxicidad) o inactivación del compuesto original.
 Sitios del metabolismo de fármacos

• En la mayoría de tejidos del organismo. GRACIAS A LAS ENCIMAZ

• Las mayores concentraciones enzimáticas se

encuentran el tubo GI (Hígado, intestino delgado y colón).

• Casi todos los fármacos que se absorben en el intestino

Primer Paso (acción combinada de las enzimas
gastrointestinales y hepáticas).

• La mucosa nasal y el pulmón realizan primer paso, de

fármacos que se suministran en forman de aerosol.
METABOLISMO
 TIPO DE REACCIONES METABÓLICAS

• FASE I: Escribaeleltexto
Escriba textoaquí
aquí

Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que introducen en

la estructura un grupo reactivo que lo convierte en químicamente
más activo, cambio de actividad o inactivación

• FASE II:
Suelen ser reacciones de conjugación que por lo general inactivan el
fármaco. Suele actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase I.
Escriba el texto aquí
 Fases del metabolismo de fármacos
FASE I FASE II
Reacciones de oxidación, reducción e
Reacciones de conjugación
hidrolisis

Enzimas:
Oxigenasas Enzimas :
-Citocromo P450 : CYP Transferasas
-Monooxigenasas con flavina (FMO) -Sulfotransferasas (SULT)
-Hidrolasas epóxido ( mEH, sEH) -UDP-glucuroniltrasnferasas (UGT)
-Glutation-S-transferasas (GST)
Reductasas -N-acetiltransferasas (NAT)
-Deshidrogenasas de alcohol -Metiltransferasas (MT)
-Deshidrogenasas de aldehído
-Oxido reductasa de NADPH-Quinona (NQO).

Convertir metabolitos procedentes de la fase I

Añade sustituyentes a la molécula
en productos finales.
(-OH, -COO, -SH, -O-, NH2 ) ó se liberan
grupos funcionales.
Facilitar la excreción
-Aumentar peso molecular.
- ionización e hidrosolubilidad.
-Incrementar más la hidrosolubilidad.
-Inactivar ó activar (profármaco)
-Activar más un producto (benéfico o tóxico).
Por lo general inactivando el fármaco.
FASES DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS
 REACCIONES EN FASE I
OJO PARA EL EXAMEN
Las reacciones de
biotransformación de los
fármacos se clasifican en:
A) REACCIONES DE FASE
I: Son reacciones de
hidrólisis y de óxido-
reducción. Son mediadas
por enzimas ubicadas en
el retículo endoplásmico
y generalmente
ocasionan pérdida de la
actividad farmacológica.
 FASE I
Biotransformación microsomal

Sistema más utilizado en el metabolismo de fármacos, Los microsomas hepáticos son

vesículas del RE, que catalizan transformaciones metabólicas en su mayor parte, por
enzimas del retículo endoplasmático. Estos microsomas contienen función oxidasa que
depende del Citocromo P450.
 CITOCROMO P 450 ENCIMAZ

• Esta formado por 2 proteínas una de función oxidasa y la otra reductasa.

• Enzimas identificadas con el prefijo CYP
 Las principales enzimas involucradas en la biotransformación de fármacos son:
CYP1A2, CYP2C, CYP2D6 y CYP3A4. CYP3A4/5
 Metabolizan más del 50% de medicamentos en práctica clínica.
 FASE MITICONDRIAL CITOCROMO P 450
ESTADO FERRICO
1. Fármaco en forma reducida se une a citocromo p450 (Fe3+) y
forma complejo citocromo p450(Fe3+)-fármaco reducido.
2. Se transfiere un electrón al complejo por NADPH.FERROSO
3. El complejo se reduce a citocromo p450(Fe2+)-fármaco
reducido se combina con Oxígeno para formar oxígeno-
citocromo p450(Fe2+)-fármaco reducido. Escriba el texto aquí
4. El complejo terciario acepta otro electrón y un protón para
producir complejo peroxidado.
5. Adición de otro protón rompe complejo produciendo agua y
libera el fármaco oxidado
 FASE I

Biotransformación no microsomal
• No involucra reacciones catalizadas por enzimas del citocromo P450.

Reacciones microsomales :
• Reducciones: Se lleva a cabo en el sistema microsomal hepático o en otros
tejidos. Las bacterias del lumen intestinal también producen enzimas
reductoras de fármacos.

• Hidrólisis: Se producen por hidrolasas de localización microsomal

hepática, en los eritrocitos, plasma y otros tejidos.
 Reacciones en el metabolismo
FASE I
Tipo Nombre Reacción y función

Hidroxilación Se produce un alcohol que luego puede pasar a aldehído. Ejemplo:

alifática Pentobarbital (anticonvulsivante).
Reacciones oxidativas microsómicas

Hidroxilación Formación del fenol. Ejemplo: Propranolol (Antihipertensivo)

aromática

(N,O y S)- Se retiran los radicales alquílicos unidos al oxígeno o al azufre o al

Desalquilación nitrógeno. Ejemplo de
O- desalquilación de la codeína.
Tipo Nombre Reacción y función
Sulfoxidación Se introduce un O en el radical tioéter, formándose el
correspondiente sulfóxido. Cloropromazina (antipsicótico)
Reacciones oxidativas microsómicas

Desulfuración Consiste en la sustitución de S por O. Ejemplo: Paratión

(insecticida poco tóxico) a paraoxón (muy tóxico)

Epoxidación Supone la adición enzimática de O mediante la escisión de un doble enlace,

se convierte rápidamente a fenol
Tipo Nombre Reacción y función

Oxidación del Se induce la reacción entre mismas moléculas para generar

alcohol un alcohol y un ácido carboxílico.
Reacciones oxidativas no microsómicas

Desaminación El oxígeno sustituye a un grupo NH2 para generar como

oxidativa producto un NH3. Ejemplo: anfetamina

Oxidación Convierte moléculas liposolubles a un elemento más polar y más

alifática hidrosoluble. Ejemplo: tiopental, pasa a
Ácido tiopental carboxílico.
Tipo Nombre Reacción y Función

Azorredución Mediada por nitrorreductasas y azorreductasas (vía no enzimática), la

puede realizar citocromo P-450, NADPH citocromo c-reductasa,
xantinooxidasa (N) (vía enzimática).
reducción
Reacciones

Nitrorreducción
de

SULFAS

Tipo Reacción y Función

Se producen por hidrolasas , que se encuentran en microsomas hepáticos, hematíes, plasma
sanguíneo y otros tejidos. Según el enlace hidrolizado pueden ser estearasas, amidasas,
glucosidasas o peptidasas. Ejemplo: Aspirina
hidrólisis
Reacciones
de

ACDO SALICILICO
 REACCIONES EN FASE II

B) REACCIONES DE FASE II:

Son reacciones de
conjugación, en las que el
compuesto original se une a
ácido glucorónico, sulfato,
aminoácidos, glutatión, etc.
Las enzimas involucradas en
estas reacciones se hallan en
el citosol de las células.
FACE I MICROSOMAL
FACE 2 SINTETICAS O CONJUGACIONES
 FASE II
Tipo Nombre Reacción y Función
Con ácido Medicamentos menos polares pasan a ser más polares, menor capacidad
glucurónico de reabsorberse y ello facilita la eliminación renal o biliar. UDPGA (ácido
uridindifosfoglucurónico) sirve como donador de ácido glucurónico, el cual
se trasnfiere a átomo ricos en electrones O, N, S
Reacciones de fase II o sintéticas
o conjugaciones

Con ácido acético Mediada por acetiltransferasa y el donador de acetilos es acCOA. Los
fármacos tienen radicales amino o carboxilo. Proceso determinado
genéticamente hay poblaciones de acetiladores lentos y acetiladores
rápidos, causando variación en la respuesta de un fármaco
 Tipo Nombre Reacción y Función
Con sulfatos Ocurre en el hígado por sulfotransferasas y el donador de sulfatos es el
3’fosfoadenosin -5’fosfosulfato (PAPS) . Mecanismo principal de
desintoxicación de fenoles y hormonas sexuales.

Reacciones de fase II o sintéticas o

Con Lo más común es conjugación con Glicina con ácidos carboxílicos

conjugaciones

aminoácidos aromáticos, se forman amidas y se inactiva el compuesto.

Con metilo El donador de metilos es S-adenosilmetionina y la enzima que lo

trasfiere es la metiltransferasa. Se da en el hígado principalmente,pero
no es de tipo microsomal.
ELIMINACIÓN DE FARMACOS
El hígado ocupa un lugar estratégico para un órgano involucrado en la eliminación
de sustancias extrañas al organismo, pues constituye un verdadero filtro que debe
de ser sobre pasado porto dos los compuestos absorbidos a nivel gastrointestinal
antes de pasar a la circulación sistémica.
 INDICE DE EXTRACCIÓN HEPATICA

• Flujo sanguíneo hepático

• Concentración sanguínea del fármaco
que lega al hígado.
Depende • Afinidad por las proteínas del plasma
.
• Capacidad del sistema enzimático
para metabolizarlo.
 Sistema Hepático - biliar

• El sistema hepatobiliar es el segundo mas importante como vía

de excreción.
• Los fármacos con peso molecular alto son los eliminados por
medio de este sistema .
• Las pequeñas moléculas liposolubles pasan al sistema biliar por
medio de difusión simple en transporte activo .
 Descomponen algunos
fármacos liposolubles , el
resto que es absorbido por
el intestino, después de ser
mezclado con las proteínas
y nutrientes pasarían al
sistema circulatorio con
Medicamentos
menor peso molecular y
luego excretados por el
Sales biliares sistema renal .
 EFECTOS DE LAS HEPATOPATIAS EN LA ELIMINACIÓN

1. Disminución en la cantidad y en la actividad de las

enzimas hepáticas involucradas en el metabolismo de las
drogas.(teoría de la célula enferma ).

2. La eliminación hepática de drogas se altera porque

ocurren cambios anatómicos en los sinusoides, como la
alteración del endotelio y formación de membrana basal.
 FACTORES QUE AFECTAN EL
METABOLISMO
1.FACTORES ENDÓGENOS
2. FACTORES EXÓGENOS:
*Fisiológicos
➢ Especie *Dieta Inducció
n
➢ Edad *Factores ambientales enzimáti
➢ Sexo *Otros fármacos ca.

➢ Factores genéticos
*Patológicos
 EDAD
-Embrión: A las 8 semanas tiene presencia
del citrocromo P-450.

-Prematuro: Elevada inmadurez

metabólica, pero se puede realizar una
inducción enzimática.

-Neonato: Capacidad biotransformante es

inferior a la del adulto, presenta
inmadurez renal.

-Anciano:
de la dotación enzimática hepática.
del flujo hepático.
de la función renal.
 SEXO Y HORMONAS

Diferencias entre los niveles plasmáticos

y semividas de fármacos entre mujeres y
varones.

-Efecto más intenso en la mujer aumento

de la proporción de tejido adiposo,
menos activo metabólicamente.

-Estado hormonal: Influye en la actividad

de enzimas microsómicas (activación o
inhibición).
Ejemplos: Progesterona. Embarazo
 FACTORES GENÉTICOS
*Muerte de una niña con trastorno
Polimorfismo genético: psiquiátrico de 9 años debido a
intoxicación por fluoxetina.
-El fenotipo más raro de Test genético confirmó que era
determinado factor genético se metabolizadora lenta de fluoxetina.
observa en más del 1% de la
población.
Ejemplo. Polimorfismo en las
CYP. *Una mujer con tratamiento antidepresivo
que sufrió durante 10 años efectos
-CYP2D6 Supresión de fármacos secundarios graves hasta que se cambió la
(debrisoquina) y uso cauteloso medicación; se administró un fármaco sin
de fármacos (ecainida). polimorfismo genético.
 FACTORES PATOLÓGICOS

-Enfermedades Hereditarias.
-Insuficiencia Hepática.
-Deficiencia en la Dotación
Enzimática.
 DIETA

-D.Hiperprotéica:
Aumenta el contenido de C-P450 y el peso
de hígado, aumenta el proceso oxidativo.

-D.Deficiente en proteínas y exceso de

carbohidratos:
Disminuye la actividad enzimática
microsomal, el flujo renal y eliminación de
los fármacos.

-Verduras inductoras C-P450:

Coles, nabos, rábanos; aumentan reacciones
de oxidación y conjugación. Café, teofilina,
tabaco, chocolate, carnes asadas aceleran
metabolismo.
 INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
Fármacos inductores:
➢ Fenobarbital
➢ Dexametasona
➢ Fenitoína
Incremento en la ➢ Omeprazol
capacidad de ➢ Rifampicina
➢ Tacrólimus
biotransformación de ➢ Isoniazida
fármacos debido a un
aumento en la cantidad /
actividad de una o varias Consecuencias:
➢ Reducción de la eficacia (lo más
enzimas como frecuente)
consecuencia de la ➢ Riesgo de toxicidad
exposición a una sustancia (profármacos)
➢ Desarrollo de tolerancia
inductora.
 Fármacos inhibidores:
➢ Ketoconazol
➢ Eritromicina
INHIBICIÓN ENZIMÁTICA ➢ Fluconazol
➢ Cimetidina
➢ Verapamilo
➢ Troleandomicina

Tipos de inhibición:
Disminución del metabolismo ➢ Competitiva (la más frecuente)
de fármacos debido al efecto ➢ No competitiva
de otras sustancias , incluidos
otros fármacos. Consecuencias:
➢ Toxicidad (por aumento de la concentración
del fármaco inhibido)
➢ Disminución de la eficacia (profármacos)
LICENCIADA POR