Nuevas alternativas terapéuticas

en la poliquistosis renal
autosómica dominante:
Experiencia con tolvaptan.
Estudio REPRISE
Dr Jose Luis Gorriz
Servicio de Nefrologia. Hospital Universitario Dr Peset.
Departamento de Medicina. Universidad de Valencia.

Córdoba, 7 de Abril de 2017

 Patogénesis de la enfermedad quística

Vasopresina
AMPc en nefrona distal

Como consecuencia de alteración en las policistinas, los quistes se desarrollan en

forma de dilataciones de túbulos renales. A medida que aumenta su tamaño las
conexiones con los túbulos desaparecen y se convierten en sacos aislados.
Grantham JJ et al. (2011). Nat Rev Nephrol. 7(10): 556-66.
 http://joycehuiart.com/featured02.ph
p
• Dibujos buenisimos

Cysts are dynamic, proliferative, secretory tumors.

Damage results from both structural compression, tubular obstruction, inflammation and fibrosis .
Cyst development and growth over decades destroy the structure and function of kidneys
GFR decline becomes evident at late stage when most of the tissue has been destroyed
 Patogénesis PQRAD y tolvaptán

• Tolvaptán se ha mostrado eficaz en retrasar el deterioro renal

en pacientes con PQRAD en el estudio TEMPO1.

• Vasopresina Cistogénesis  Alteración arquitectura renal

 daño irreversible y la fibrosis en modelos animales2-3.

• Tolvaptán es un antagonista del receptor V2 renal de la

vasopresina.

1.- Torres V. N Engl J Med 2012;367:2407-18

2. -Wang X et al. (2008). J Am Soc Nephrol. 19(1): 102-8.
PQRAD: poliquistosis renal autosomica dominante 3.- Grantham JJ et al. (2011). Nat Rev Nephrol. 7(10): 556-66.
 AVP en un riñón normal

Reducido en PKD
Aumentado en PKD TÚBULO COLECTOR RENAL
Agua PC1
Canales de agua
(acuaporina 2) PC2
PC1
PKA PC2

• AVP se une a los RV2, elevándose los niveles Ca2+

de AMPc intracelular y activando la PKA.
• PKA induce la fosforilación de los canales de AMPc
agua acuaporina 2, permitiendo la ATP AMP
reabsorción de agua. AC6
Gi Gs
RV2

CIRCULACIÓN
PKA: proteína quinasa A. AVP
AVP: Arginina-vasopresina Torres and Harris. Kidney Int, 2009; 76:149-168.

La generación de estas proteínas anómalas PKD1-PKD2 (ciliopatía) dará lugar a una

entrada insuficiente de ↓Ca2+ intracelular.
Esta reducción en la entrada de Ca2+ dará lugar a un incremento de ↑AMPc y
↑ PKA dando lugar a proliferación celular y formación de quistes.
 Tolvaptan Decreases Fluid Secretion, Cell
Proliferation and Cyst Development1-5
Tolvaptan inhibits the production of cyclic AMP at the mains sites of renal cystogenesis5

V2R, V2 vasopressin receptor; PC1, polycystin 1 ;PC2, polycystin 2; PKD, polycystic kidney disease.
1. Torres VE et al. (2012). N Engl J Med. 367(25): 2407-18. 2. Baur BP et al. (2014). Pharmacotherapy. 34(6): 605-16.
3. Torres VE. (2008). Semin Nephrol. 28(3): 306-17. 4. Tolvaptan FDA Briefing document. 2013. 5. 1Reif GA et al. (2011). Am J
Physiol Renal Physiol. 301(5): F1005-13.
 PQRAD. Dianas Terapéuticas.
NORMAL PQRAD
↑ Ca intracelular ↓ Ca intracelular

Inhibición AMPc Estimula AMPc

Bajo Ca intracelular puede causar una respuesta

PROLIFERATIVA a los niveles elevados de AMPc. AMPc
elevado tb papel imp en la SECRECIÓN de fluido.
AMPc facilita la migración
de la Acuaporina 2 a la
mb apical (aumenta
permeabilidad de la mb).
 Launch of the European ADPKD Forum Report:
Translating science into policy to improve ADPKD care

http://www.pkdinternational.org/eaf_adpkd_forum_policy_report_2015/
http://www.senefro.org/contents/webstructure/noticias/LIBRO_PQRAD.pdf
 Tratamiento farmacológico de la PQRAD
• Hasta ahora, no se habían realizado intervenciones para
retrasar le progresión de la PQRAD. El tratamiento ha sido
sintomático, con el objetivo de reducir la mortalidad y las
complicaciones asociadas a la enfermedad1.

• El estudio TEMPO 3:4 demostró la eficacia en la reducción de

la tasas de crecimiento del TKV (end-point 1º) en un 49 % (de
5.5% to 2.8% por año) durante un seguimiento de 3 años2.

• La tasa de reducción de deterioro en al función renal fue

similar a la que mostraron los estudios IDNT y RENAAL (15 %).

1.-Chapman AB. KDIGO Guidelines Kidney Int 2015; 88: 17–27

2.- Torres VE. N Engl J Med 2012; 367: 2407–2418
Inclusión: TKV ≥ 750 ml & eGFR ≥60
Objetivo 1º: cambios en TKV
Objetivos 2º: :WRF, dolor renal, HTA, albuminuria, tasa deterioro renal

Torres V. N Engl J Med 2012;367:2407-18

 TEMPO 3:4 Study Design: Patients Randomized
to Tolvaptan or Placebo Over a 3-Year Period

• In TEMPO 3:4, 1,445 patients were randomised (2:1) to tolvaptan (at the highest of three twice-
daily dose regimens that the patient found tolerable) or placebo.

TLV: tolvaptan Torres VE et al. N Engl J Med. 2012; 367(25): 2407-18.

 TEMPO 3:4. Eficacia. Endpoint primario.
Tolvaptan 2.8%/yr
Tolvaptan 2.8%/yr

-1
-1-
-2.6(mg/ml)
Tolvaptan -2.6 (mg.ml) /

Change in Reciprocal Serum Creatinine (mg/ml)

Tolvaptan
Placebo 5.5%/yr
5.5%/yr 20

Baseline
Placebo 20 -3.8(mg/ml)
Placebo -3.8
Placebo (mg/ml)-1/
40
40

Tamaño Renal Total (TKV)

el basal
10
10
from
desde 20
20
00
Change
% Cambio

00 -10
-10
Percent

-20
-20
-20
-20 P<0.0001
P<0.0001
-1 -1
Difference 1.2
Difference 1.2(mg/ml)
(mg/ml)/yr/yr

Baseline
Baseline
Basal
0 12
12
370 24
24
740 36
36
1110 1 414 828 12
12 16
2 163 20
3 24
20 24
4
Month
Months
Meses Month
Months

TKV aumentó 2.8%/año con Tolvaptan vs 5.5%/año con Placebo (p˂0.0001),

en 3 años.
Torres V. N Engl J Med 2012;367:2407-18
 TEMPO 3:4 trial:
Efecto sobre el retraso del inicio de terapia sustitutiva renal

O´Reilly K et al. ERA-EDTA, 2015

15
 TEMPO 4:4 Study Design: Subjects Outside of
Japan Received 2 years of Open-Label Treatment

Screening Baseline Treatment Off-drug

-6 WEEKS DAY 0 Minimum 24 months
TO
-1 WEEK
90/30 mg
All subjects
All eligible 7-day
completing 60/30 mg
subjects follow-up
TEMPO 3:4*
except Japan
45/15 mg
Entry criteria Initial treatment
871 patients Assigned at the lowest dose
• Complete enrolled
TEMPO 3:4 trial May 2010 and titrated up to last tolerated
• eGFR ≥30 to dose in TEMPO 3:4
Oct 2013 Ongoing treatment
mL/min/1.73m2
Assigned to current dose
• Excluded Japan Interim
analysis July
2013 data Up and down titration allowed
cut at any time after Month 1

*In TEMPO 4:4, patients had received placebo or tolvaptan

eGFR, estimated glomerular filtration rate#.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01214421?term=TEMPO+4%3A4&rank=1
16
 TEMPO 4:4: Effect of Tolvaptan on Kidney
Function Seen in TEMPO 3:4 Was Maintained
Trial Duration (Months)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63
0
Tolvaptan - Tolvaptan
Change in eGFR (mL/min/1.73m2)

Placebo - Tolvaptan
-5

-10

-15

Off treatment
-20

-25 Double-blind Placebo-controlled RCT Open-label Tolvaptan Tx

TEMPO 3:4 TEMPO 4:4
La pendiente de eGFR se ralentizó tras el cambio de Placebo a Tolvaptan, a pesar de ser más avanzando
el estadio CKD en TEMPO 4:4 que en TEMPO 3:4.

1. Torres VE., et al. (2014). J Am Soc Nephrol. 25: SA-OR038. 18

Percentage change in TKV from TEMPO
3:4 baseline to TEMPO 4:4 Month 24 visit

Torres V. Nephrol Dial Transplant 2017; 1-13

19
Slope of TKV and eGFR from baseline to Month
24 in TEMPO 4:4

Torres V. Nephrol Dial Transplant 2017; 1-13

21
 Temp 4:4. Conclusiones

• Los resultados de TEMPO 4: 4 apoyan un efecto de

modificación de la enfermedad sostenido de tolvaptan en
FGe.

• La falta de una diferencia sostenida en el tratamiento de la

TKV (end-point 1º) puede explicarse por las limitaciones del
diseño del ensayo, incluida la pérdida de la asignación al azar
y los desequilibrios iniciales tras TEMPO 3: 4.

• El perfil de seguridad fue similar al observado en TEMPO 3: 4

(Elevación de transaminasas > 3 vn: 3.8 % vs 2.5 % (ttos
nuevos vs tto previo)

Torres V. Nephrol Dial Transplant 2017; 1-13

22
 Centro Investigador

H. La Paz R. Peces
H. Bellvitge M. Hueso
H. Ciudad Real J. Nieto
H. 12 Octubre M. Praga
H. Dr Peset JL Górriz

N= entre 750- 1500 pacientes

Características del estudio REPRISE
• Objetivos:
– Eficacia de tolvaptan (18 meses) en la redución de la tasa de
progresión renal (medida por eGFR slope)
– Analizar seguridad a largo plazo:
• Elevación ALT/AST con o sin  bilirrubina
• Variabilidad del Na (excursiones)

• Ensayo clínico (tolvaptan vs placebo)

 Criterios de inclusión
1. Edad y FG
– Edad 18-55 a. FGe entre 25-65 ml/min/1.73 m2.
– Edad entre 55-66 a, FGe entre 25-44 ml/min/1.73 m2.
2. Diagnostico de PRRAD por criterios modificados de Pei-
Ravine:
– Diagnostico de PQRAD por criterios modificados de Pei-Ravine:
• Con Hª familiar:
– ≥3 quistes por riñón (eco) o
– ≥5 por RMN o TAC
• Sin Hª familiar: ≥10 quistes por riñón (por cualquier técnica)
REPRISE Study
156-13-210
Data Base Lock

12 May 2017
 REPRISE TEMPO 3:4
Num. ptes 1733 1445
Edad 18-55 a 18-50 a
Duración 24 meses 36 meses
Criterios de inclusión FG 25-65 ml/min/1.73 m2 TKV ≥750 y FG> 60
Objetivo 1º Comparar eficacia de tolvaptán Tasa anual de cambio en
sobre progresión renal respecto a TKV
placebo en PQRAD
Objetivo 2º Compara seguridad general y Variable compuesta
hepática de tolvaptán vs placebo (tiempo de progresión,
dolor abd, agravamiento
HTA/albuminuria)
Estratificación FGe >45 <
Edad >55 <
TKV >2000<
 Indicación de tolvaptan (Jinarc®)

• Basado en los resultados del estudio TEMPO 3:4, la EMA

aprobó en Mayo de 2015 el uso de tolvaptan (JINARC®) para la
poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD).

• Indicación en Ficha Técnica:

– Jinarc está indicado para ralentizar la progresión del
desarrollo de quistes y la insuficiencia renal asociada a
PQRAD en adultos con nefropatía crónica en estadio 1 a 3
al inicio del tratamiento y con signos de enfermedad de
progresión rápida*.

*probablemente mejor relación beneficio/riesgo

Jinarc®, ficha técnia
 Tolvaptan: Efectos adversos

• Efectos acuaréticos:
– Poliuria, polidipsia, sed, nicturia, poliaquiuria

• Alteración en enzimas hepáticos

• Otros:
– ácido úrico
– Filtrado glomerular
– Diabetes
 TEMPO 3:4. Seguridad. AEs más frecuentes.

% de pacientes
3,5
Polidipsia 10,4
Tolvaptan (n=961)
8,7
Mareo 11,3 Placebo (n=483)
11
Diarrea 13,3
12,2
Sequedad boca 16
5,4
Poliaquiria 23,2
13
Nicturia 29,1
17,2
Poliuria 38,3
20,5
Sed 55,3

0 10 20 30 40 50 60

%
Adaptado de Torres V. N Engl J Med 2012;367:2407-18
 TEMPO 4:4. Seguridad. AEs más frecuentes.

% de pacientes
16,2
Polidipsia 11 Tto previo (n=557)
Tto nuevo (n=314)
10,2
Mareo 3,2
14
Sequedad boca 8,1
34,1
Nicturia 25,5
55,1
Poliuria 41,1

50,3
Sed 46,7

0 10 20 30 40 50 60

%
Adaptado de Torres V. N Engl J Med 2012;367:2407-18
 TEMPO 3:4: Adherence and Compliance in
Tolvaptan-treated Patients Was High
Adherence and compliance in patients treated with tolvaptan was high

Tolvaptan Placebo
Patients, n (%) (n = 961) (n = 484))
Randomized 961 (100.0) 484 (100.0)
Completed 36-mo visit on
740 (77.0) 417 (86.2)
treatment
Discontinued study
221 (23.0) 67 (13.8)
treatment*
AE 148 (15.4) 24 (5.0)
Patients withdrew
50 (5.2) 30 (6.2)
consent
Lost to follow-up 15 (1.6) 8 (1.7)
Other 8 (0.8) 5 (1.0)

* Solo el 7.4 % suspendieron la medicación por causa del efecto acuarético en el brazo de tto

1. Torres VE et al. (2012). N Engl J Med. 367(25): 2407-18. 32

 Tolvaptán:
Efectos derivados de la
acuaresis

[.33.]
 Tolvaptán:
Efectos 2º derivados de la acuaresis
• Bloqueo del receptor V2 (vasopresina) (90-30 mg/d):
– Poliuria de 5-6 litros/dia
– Sed, boca seca
– Poliuria, nicturia, polidipsia, poliaquiria, disconfort en el sueño
– Peso (1.6 %)
– Natremia (1.1 %)
– Agua total estimada 1.1 %
– No hay cambios en Hto, PA, albúmina, prot totales.

• Solo el 7.4 % de los pacientes del estudio TEMPO 3:4

suspendieron la medicación por causa del efecto acuarético.
La mayoría en los tres primeros meses de tratamiento.
Irazabal MV. Kidney Int 2011; 80, 295–301
Torres V. N Engl J Med 2012;367:2407-18
 ¿Por qué estos efectos acuaréticos de tolvaptán
tienen tan escaso impacto en el paciente?

• No hay estudios con test sobre calidad de vida y aspectos

psicológicos tras tolvaptán.
• Pacientes altamente motivados.
• Experiencia de la evolución de sus familiares.
• Ilusionados con una esperanza para una enfermedad
“incurable”
• Estudio REPRISE: Solo se incluyeron aquellos pacientes que
tras el periodo de run-in sean capaces de tolerar tolvaptan 60-
30 o 90-30 mg/dia "para el resto de su vida"

Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant. 2016 Mar;31(3):337-48

 Recomendaciones para evitar problemas
derivados de la acuaresis (I)
• Beber suficiente y siempre ante el mínima sensación de sed
para evitar deshidratación e hipernatremia, excesiva sed y
para evitar incremento reflejo de la vasopresina.
• Necesidad de realizar cambios en el estilo de vida.
• Fácil acceso a la ingesta de agua.
• Ingesta diaria de al menos 5-6 litros de agua. 2 vasos de agua
al ir a dormir.
• Descartar uropatía obstructiva. (HB próststa)- Riesgo RAO.
• Informar de la necesidad de suspender tolvaptan si presenta
alguna causa que favorezca la deshidratación: diarrea,
vómitos, sudación excesiva.
Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant. 2016 Mar;31(3):337-48
Irazabal MV. Kidney Int 2011; 80, 295–301
European Medicines Agency. Summary of Medicinal Product Characteristics Jinarc
 Recomendaciones para evitar problemas
derivados de la acuaresis (II)
• Muy importante informar al paciente acerca de:
– Necesidad de ingesta de fluidos
– Conocimiento básico del mecanismo de la medicación
(educación y adherencia sobre efectos acuaréticos).
– Conocer situaciones en las que debe suspender
transitoriamente la medicación (depleción aguda).

• Tratamiento pautado y monitorizado por médicos

familiarizados con el fármacos, sus riesgos, monitorización y
con la PQRAD.

Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant. 2016 Mar;31(3):337-48

Irazabal MV. Kidney Int 2011; 80, 295–301
European Medicines Agency. Summary of Medicinal Product Characteristics Jinarc
 Otros efectos secundarios de tolvaptan
• Tolvaptan e hiperuricemia:
– Aclaramiento de ácido úrico
– niveles de ácido úrico en sangre
– ¿Por procesos de reabsorción /secreción tubular?
– Gota en tto con tolvaptan (2.9 % ) vs placebo (1.4 %)

• Filtrado glomerular / creatinina (7-10 %)

– En las 2 primeras semanas
– Reversible tras suspensión del fármaco
– Na en mácula densa supresión del feedback glomerulotubular
• Hiperglucemia:
– Receptor V2compensatorio de la vasopresina  producción de
glucosa via receptor V1

Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant. 2016 Mar;31(3):337-48

Irazabal MV. Kidney Int 2011; 80, 295–301
Baur BP. Pharmacotherapy 2014;34(6):605–616
SAEs comunicados en el estudio REPRISE
(durante el primer cuatrimestre)

N=86 en 1733 pacientes. 4.8 %

 Alteración en los
enzimas hepáticos y
tolvaptan

[.40.]
 AEs Hepáticos estudio TEMPO 3:4
Tolvaptan has been associated with idiosyncratic and reversible elevations of blood
alanine and aspartate aminotransferases (ALT and AST) with infrequent cases of
concomitant elevations in total bilirubin.

Tolvaptan Placebo

Abnormality Subjects Subjects % Subjects Subjects Meeting %

Meeting Criteria Criteria
ALT >3x ULN 958 42 4.4 484 5 1.0

ALT >3x ULN with 957 2 0.2 484 0 0

bilirubin >2x, but
ALP <2x ULN
(Hy’s laboratory
criteria)
Death or liver failure 0 0 0 0

• Todos los pacientes que sufrieron lesiones hepáticas se recuperaron al retirar el tratamiento
• No se han registrado casos de insuficiencia hepática
• Plan de Manejo de Riesgos, el cual se trata de medir las enzimas hepáticas mensualmente los
18 primeros meses tras el inicio de tratamiento

ALP, alkaline phosphatase; ALT, alanine aminotransaminase; ULN, upper limit of normal
Watkins PB. Drug Saf (2015) 38:1103–1113
1. Data on file. 2. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/UCM174090.pdf (accessed 17 December 2014)
Time to first elevation of alanine aminotransferase to >3 x upper
limit of normal in adjudicated subjects (TEMPO 3:4 study)

Watkins PB. Drug Saf (2015) 38:1103–1113

 TEMPO 3:4 y TEMPO 4:4.
Riesgo de elevación de ALT.
Tras los primeros 18 meses de tratamiento, el riesgo de elevación de enzimas hepáticas no es
diferente al que existe con placebo.
2,5 TEMPO 3:4 PLC

TEMPO 3:4 TOL

2 TEMPO 4:4* Prior PLC

% de pacientes

1,5

0,5

0
0-9 meses 9-18 meses 18-27 meses 27-36 meses

Torres V. N Engl J Med 2012;367:2407-18

Torres VE., et al. (2014). J Am Soc Nephrol. 25: SA-OR038.
 TEMPO 4:4 After 18 Months, No Difference in Liver
Enzyme Elevations Between Treatment Groups

10
Tolvaptan

Placebo
8
% of Subjects

0
0-18 months 18-36 months 36-54 months

Torres VE., et al. (2014). J Am Soc Nephrol. 25: SA-OR038.

Paciente de 55 a. PQRAD.
Creat: 1.39 mg/dl
FG: 44 ml/min/1,73
Inicia tto con tolvaptan
Elevación de transaminasas en paciente
incluido en estudio REPRISE
29/12/2015 - 01/02/2016 02/02/2016 - 04/05/2016
tolvaptán tolvaptán/placebo

Medicación de estudio

140
127
127

120 119
Valores de transaminasas (UI/L)

95 106
100 96
91
92
88
80 90

74 67
67
63
60 63
56
42
39
36 34
40 33 31
25 25
29 34 35 31
22 30 ALT (U/L)
20 24 23
AST (U/L)

0
5

6
6

6
/1

/1

/1

/1

/1

/1
/1

/1

/1

/1

/1

/1

/1

/1
12

6
/1

/2

/3

/3

/4

/4

/5

/5
/1

6/

3/

2/

8/
20

17

16

30

13

27

11

25
9/

23

Fecha
 Paciente de estudio REPRISE
Tolvaptán vs placebo Tolvaptán vs placebo Tolvaptán
90mg/30mg 90mg/30mg 90mg/30mg
180

160

148
140 141
Valores de transaminasas (UI/L)

ALT (U/L) AST (U/L) Medicación

127 127
120 119

103 103 104

100
95 96 96
90 91 92
88 88 89
80 81
78
74
67 67
63 63
60 60
56 54
52
42 44 42
40 39
36
34 35 34 36
33 31 31
29 30 30
28 29 30
24 25 25
23 24
20 22 22 21 21
16 17 16 18
15 13 15
11

0
09/12/2 10/12/2 15/12/2 28/12/2 11/01/2 25/01/2 02/03/2 30/03/2 02/05/2 04/05/2 12/05/2 18/05/2 23/05/2 27/05/2 03/06/2 09/06/2 21/06/2 29/06/2 07/07/2 21/07/2 02/08/2 30/08/2 29/09/2 28/10/2 29/11/2 28/12/2 25/01/2 14/02/2 22/03/2 24/03/2 27/03/2 03/04/2
015 015 015 015 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 016 017 017 017 017 017 017

Fecha
Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant. 2016 Mar;31(3):337-48

Kidney Int 2015; 2015 Jul;88(1):17-27

¿Qué pacientes se benefician mas
del tratamiento con tolvaptan?

Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant. 2016 Mar;31(3):337-48

 Necesidad de modelos de progresión en la
PQRAD

• Clasificación de Mayo
– Basado en VTR y edad

• PRO-PKD score
– Basado en genotipo, sexo, edad, inicio de HTA y
complicaciones urológicas

• Tamaño renal por Eco >16,5 cm en < 45 años.

Irazabal MV. J Am Soc Nephrol 26: 160–172, 2015

Cornec-Le Gall E. J Am Soc Nephrol 2015
Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant. 2016 Mar;31(3):337-48
Algoritmo para establecer la
iniciación de tratamiento de
la PQRAD

Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant. 2016 Mar;31(3):337-48

 Predicting renal outcome: The Mayo Clinic Model

376 PKD patients from the Mayo Cohort

1- Use of ellipsoid method for TKV (MRI)

- Excellent correlation with stereologic method
- 7 minutes versus 45-60 minutes

2- Stratification of the patients according to

estimated kidney growth rate per year: 3- multivariable longitudinal linear mixed-
- Theoretical starting HtTKV of 150ml/m effects model based on:
- Height-adjusted TKV sex, age, HtTKV, eGFR
1E > 6 %

1D 4,5-6 %

1C 3-4,5 %

1B 1,5-3 %

1A ≤1,5 %

CRISP study Irazabal MV. J Am Soc Nephrol 26: 160–172, 2015

Cortesía Dras T. Martí y R. Torra . F Puigvert. Barcelona
 Score PRO-PKD para valorar la progresión
de la PQRAD
Condición Puntos
Sexo Varón 1
HTA antes de los 35 años 2
Primera complicación urológica (hematuria macroscópica, 2
hematuria, dolor en flanco o de quiste) antes de los 35 años).
Mutación PKD2 0
Mutación PKD1 (no truncantes) 2
Mutación PKD1 (truncante) 4

Resultados
Score ≤ 3 Se excluye progresión a IRCT antes de los 60 a (VPN 81.4%)
Score > 6 Predice rápida progresión a IRCT antes de los 60 a (VPP 90.9%)
Score 4-6 Pronóstico incierto

Cornec-Le Gall E. J Am Soc Nephrol 2015

Algoritmo para establecer la
iniciación de tratamiento de
la PQRAD

Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant. 2016 Mar;31(3):337-48

Cumulative incidence of patients having a first
kidney pain event in tolvaptan
(Tempo 3:4 study)

36 % reduction in risk of renal pain

P=0.0071
HR: 0,642
95% CI: 0.466 -0,887)

Casteleijn Am J Kidney Dis 2016 (A head of print)

Tolvaptan decreased the incidence of kidney pain
events and other complications

Casteleijn Am J Kidney Dis 2016 (A head of print)

Experiencia en REPRISE: Tolvaptan disminuye el
dolor abdominal y la hematuria post-running
 Ficha técnica Jinarc: Discontinuación por
elevación enzimas hepáticas

• Las directrices recomendadas para la interrupción

permanente son:

 ALT o AST > 8 veces el LSN

 ALT o AST > 5 veces el LSN durante más de 2 semanas
 ALT o AST > 3 veces el LSN y BT > 2 veces el LSN o el Cociente
Normalizado Internacional (INR) > 1,5
 ALT o AST > 3 veces el LSN con síntomas persistentes de daño
hepático indicados anteriormente

Jinarc. Ficha técnica

European Medicines Agency. Summary of Medicinal Product Characteristics Jinarc
 Jinarc®:
Plan de Gestión de
Riesgos

[.61.]
 Plan de gestión de riesgos Jinarc®
• Realización de se análisis de sangre que incluyan
transaminasas y bilirrubina antes de iniciar el
tratamiento con Jinarc® y mensualmente durante los
18 primeros meses.
• Posteriormente cada 3 meses.
• Monitorizar los síntomas indicativos de daño
hepático:
– fatiga, anorexia, náuseas, molestias en la parte superior
derecha del abdomen, vómitos, fiebre, erupción cutánea,
prurito, orina oscura o ictericia.

Ficha técnica Jinarc

 Requerimientos de la EMA y AEM
• Necesidad de presentar informes de seguridad.

• Por requerimiento de la EMA y de la AEM, el tratamiento

debe ser tutelado por un nefrólogo que haya recibido
formación sobre el manejo de fármaco.
• El paciente recibirá información sobre ef 2º.

• La petición llegará al distribuidor (hospital) y constará el

nombre del nefrólogo que solicita el tratamiento de cada
paciente y el hospital (problema!!!!)

• Probablemente habrá un registro.

Ficha técnica Jinarc
 ¿Cuantos nos toca tratar por hospital?

Tratamiento H. Dr Peset Otros hosp Total

Si 4 4 8
Posible 3 3 9
No 38 33 71
45 40 85

Tratar entre 8 y 17 pacientes por centro

Base de datos Hospital Universitario Dr Peset

 Otros tratamientos
• Análogos de la somatostatina (octreotido):
– flujo quistes.
– Ensayo con muy pocos pacientes

• mTor-inh:
– Inhiben la profliferacion celular
– No diferencia en progresion renal
– Ef 2º: trombopenia, leucocitipenia, dislipemia y proteinuria
• Genética como diana terapéutica
 Conclusiones
• Hasta ahora, el tratamiento de la PQRAD era sintomático y de las
complicaciones. Tolvaptán es el primer tratamiento
farmacológico aprobado para retrasar la progresión de PQRAD.
• Tolvaptán, para el tratamiento de la PQRAD, presenta un buen
perfil de tolerancia, y una alta tasa de adherencia, a pesar de su
efecto acuarético.
• Un escaso porcentaje de pacientes tratados con tolvaptán
presentaron durante los primeros meses una elevación de las
enzimas hepáticas entre 3-4 veces las detectadas en el grupo
placebo, sin presentar consecuencias clínicas y fueron de
carácter reversible que se recuperaron al retirar el tratamiento.
• Quedamos en espera de mas estudios que nos garanticen la
completa seguridad del fármaco.
66
Valencia

Dr

Gracias por su atención

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