Bacilos Gram (-) NF

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SEMINARIO RESISTENCIA-USB

Bacilos Gram (-)


No fermentadores
German Esparza, BLc. Mic
Comité de Pruebas de Susceptibilidad CLSI-USA
Asesor Programa de Microbiología PROASECAL
Comité de Resistencia Bacteriana ACIN
gesparza@javeriana.edu.co

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P. aeruginosa MDR

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Interpretación Clínica del Antibiograma en


P.aeruginosa
1. Conocer los mecanismos de resistencia de esta bacteria
2. Conocer la resistencia natural.
3. Utilizar la MIC para la selección del antibiótico y los
maximizar sus parámetros PK/PD.
4. Usar la información disponible para escoger terapia
combinada en infecciones severas por cepas MDR.

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RESISTENCIAS NATURALES EN P.aeruginosa


• Oxacilina
• Aminopenicilinas.
• Cefazolin/cefuroxime/cephradine.
• Ceftriaxone
• Cefotaxime.
• Ertapenem.
Ninguno de estos antibióticos debe
• Acido Nalidixico Informarse en cultivos de Pseudomonas
• Nitrofurantoína En NINGUNA circunstancia

• TMP-SMX
• Tigeciclina.
• Minociclina

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Antibióticos activos contra P.aeruginosa


Pip/tazo
Ceftazidime
Cefoperazone/sulb
Cefepime
Aztreonam
Imipenem
Meropenem
Doripenem
Ciprofloxacina
Amikacin
Gentamicin
Tobramycin
Polymyxin B/Colistin

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MECANISMOS DE RESISTENCIA
en P.aeruginosa

1. Impermeabilidad: cierre de
Porinas
2. Producción de Beta-Lactamasas (
AmpC )
3. Sistemas de expulsión/eflujo
4. Alteraciones en el sitio blanco

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Las Porinas y las bombas trabajan de forma


orquestada en Pseudomona

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Resistencia a Carbapenems en P.aeruginosa

Mediada de forma intrínseca por:


• Pérdida de porina OprD, que genera
resistencia a Imipenem.
• Bomba de Expulsión MexAB-OprM
que genera resistencia a Meropenem
Pip/tazo y Cefepime pueden verse aún
sensibles.

Mediada de forma adquirida por:


• Carbapenemasas clase A ( KPCs )
• Carbapenemasas clase B ( VIMs )

Pip/tazo y Cefepime se ven Resistentes, si es


clase B, Aztreonam puede verse aún S

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La importancia de Aztreonam para P.aeruginosa

• Es un antibiótico de alta potencia y


ANTIBIOTICO MIC INTERPRETACION buena estabilidad para P.aeruginosa.
Pip/tazo ≥128 R • Estable a las Metal-carbapenemasas
Cefepime ≥32 R
• Produce menor reacción alérgica
Amikacina ≥64 R
cruzada con otros Betalactámicos.
Aztreonam ≤8 S
• Menor efectos secundarios sobre el
Imipenem ≥8 R
Meropenem ≥8 R
riñón ( sobre todo en pacientes con
Doripenem ≥8 R insuficiencia, transplante, diabéticos
Tobramicina ≥8 R etc )
Ciprofloxacina ≥8 R • Menor presión selectiva porque no
Ceftazidime ≥64 R tiene actividad contra Gram (+) y
Colistina ≤2 S selecciona BLEEs en menor medida
por escaso paso biliar.

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Reglas de oro para la escogencia terapeutica del


antibiotico antiPseudomona

1. Conozca su epidemiologia local : Escoja el antibiótico


basado en la CIM + la menor población no-susceptible
y asocie un aminoglicosido si hay sepsis.
• Prefiera siempre Cefepime, Aztreonam o Pip/taz si son
sensibles para dejar los carbapenems para un paso
posterior.
• Si empieza con un Carbapenem y el cultivo reporta una
P.aeruginosa sensible a Cefepime, Aztreonam o Pip/taz,
DE-ESCALE
2. Inicie con dosis altas e infusiones prolongadas.

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Distribución de la CIM P.aeruginosa

Estrategia de acuerdo al Antibiograma:


• Si escoge Pip/taz que la CIM sea de
≤ 16 ug/mL y administre 4.5 g c/6h
• Si escoge Cefepime que idealmente la
CIM sea ≤ 4 ug/mL y administre 2g c /8h
• Si escoge Meropenem que la CIM sea
idealmente ≤ 1 ug/mL y administre 2g
c/8h

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Estando por encima de la CIM el tiempo requerido.

• Tiempo de infusión aumentado : Logra mantener la CIM el tiempo


necesario para evitar dosis sub-terapéuticas las cuales se
correlacionan con menor eficacia y selección de resistencia.
• Pip/taz : 4.5g c/6h infusión a 4h
32 • Cefepime y Meropenem: 2g c/8h infusión a 3h
• Doripenem: 1g c/8h en infusión a 4h
Concentracion

16
(mg/L)

8
4 CIM

2
1
0 2 4 6 8 10 12
Time Since Start of Infusion (h)
Crit Care. 2008;12 Suppl 4:S2. Nicolau DP.

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Piperacillin/Tazobactam by Continuous
vs Intermittent Infusion in VAP
Continuous Regimen: 4.5 g q6h over 360 minutes (after 4.5 g loading dose)
Intermittent Regimen: 4.5 g q6h over 30 minutes
Regimens combined with Tobramycin 7 mg/kg once daily (Hartford Nomogram)

Clinical Cure Rates per MIC Values


Clinical Cure Rates (%)

P = 0.001 MIC Continuous Intermittent P


(mg/L) Infusion Infusion value

4 90% 76% 0.20

8 89% 40% 0.02

16 88% 17% 0.02

Lorente L, et al. Int J Antimicrob Agents 2009; available


online doi:10.1016/j.ijantimicag.2008.10.025

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P.aeruginosa PDR
La estrategia puede basarse en:
1. Estratificar la infección ( severidad, localización,
etc )
ANTIBIOTICO MIC INTERPRETACION
2. Uso de dosis altas ( Doripenem 1g c/8h en infusión
Pip/tazo ≥128 R a 4h ó Meropenem 2g c/8h en infusión prolongada
Cefepime ≥32 R a 3h )
Amikacina ≥64 R 3. Combinar con:
• Colistina si la infección es ITU
Aztreonam ≥32 R
• Polimixina B si la infección es Sistémica.
Imipenem ≥8 R 4. Considerar para VAP colistina inhalada o
Meropenem ≥8 R Tobramicina inhalada
Doripenem ≥8 R
Tobramicina ≥8 R 5. Pseudomonas con sensibilidad al Aztreonam:
• Aztreonam 2g c/8h ( combinar con colistina o
Ciprofloxacina ≥8 R Polimixina B )
Ceftazidime ≥64 R
Colistina ≥8 R 6. Pseudomonas con MIC de Fosfomicina ≤ 128ug/mL
usar combinado con:
• Colistina
• Carbapenem
( hacer controles de electrolitos )

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A.baumannii
• La incidencia de infecciones por A.baumannii MR
continua en aumento.
• Estudios recientes en ptes en UCI con bacteremia
o quemados, infectados por A.baumannii -
carbapenem-resistente , tuvieron:
• 26%–68% mortalidad,
• mayor morbilidad y dias –estancia.
• Esta geneticamente dotado para seleccionar
resistencia a todos los antibioticos,. Ademas de
seleccionar resistencia con facilidad, su formacion
de biofilm juega un papel importante en su
sobrevivencia in-vitro e in-vivo .

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Problemas de Acinetobacter
• Transmisión entre pacientes por
las manos del personal.
• Clonalidad.
• Dificultades en la identificación
por parte del laboratorio.
• Persiste en lo inanimado
( mala desinfección ).
• Un gran colonizador , debe tenerse
precaución su aislamiento en
muestras no estériles.

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Antibióticos con actividad Sobre


Acinetobacter baumannii
• Ampicilina/Sulbactam.
• Cefoperazone/sulbactam
• Amikacina
• Imipenem
• Meropenem
• Doripenem
• Polimixina B/Colistin
• Tigecycline. Incluir en TODOS los reportes
De Acinetobacter spp

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NUEVOS PCs Acinetobacter

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El reto terapeutico para A.baumannii es


aun mayor

• Los antibióticos logran una muy baja Fracción acumulada de


respuesta ( Cumulative Fraction of Response = CFR )
durante el intervalo de tiempo requerido por encima de la CIM
de A.baumannii a las dosis terapéuticas usadas.
• Esto usualmente se correlaciona con fallas terapéuticas y
selección de resistencia.
• Multiresistencia hace muy limitada la escogencia terapeutica.
• Propuesta es usar SIEMPRE dosis altas, infusión prolongada y
terapia combinada

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Intravenous Antibiotic Pharmacodynamics against


Acinetobacter baumannii from TRUST 12
- Benefits of Prolonged Infusion
349 A. baumannii from 56 US hospitals
Antibiotic Dosing CFR (%) CFR (%)
Regimen Standard Infusions Prolonged Infusions
(0.5 – 1 hour) (3 – 4 hours)
Cefepime 2g q12h 52.9 -
2g q8h 60.9 64.0
Doripenem 0.5g q8h 60.3 67.5
1g q8h 66.4 72.8
2g q8h 73.7 80.6
Imipenem 1g q8h 66.8 71.6

Meropenem 1g q8h 64.4 68.9


2g q8h 69.6 74.9
Pip/tazo 3.375g q8h - 48.3
4.5g q6h 48.1 52.6
Levofloxacin 750mg q24h 47.8 -

Koomanachai P, et al. Clin Ther 2010;32:766-79

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Antimicrobial Treatment and Clinical Outcomes of Carbapenem-Resistant


A. baumannii Ventilator-Associated Pneumonia

Metodologia :
• Se describe el resultado clinico de la serie mas grande de casos reportados en un analisis retrospectivo de 55 ptes
con Acinetobacter CR causante de NAV entre Julio 2004 y Diciembre 2007.
• La variable principal de evaluacion fue respuesta clinica o erradicacion microbiologica.
• El criterio secundario de valoracion fue nefrotoxicidad asociada al tto , definida como ≥ 50% aumento de la Creat en
suero o ≥ 0.5 mg/dL de aumento durante el tto.
Resultados :
• 42 (76.4%) participantes tuvieron una respuesta clinica al final del tto. Respuesta clinica se logro en
• 60.0% en ptes con tto base-sulbactam :5 ptes ( 1 mono , 4 combination ),
66.7% con base- polymyxin : 9 ptes ( 6 EV, 2 Inh, 1 EV+Inh, 4 Montx, 5 CombTx) ,
77.8% con base- aminoglicosidos: 36 ptes ( 25 EV, 6 Inh, 5 EV+Inh, 5 MonoTx, 31 CombiTx) ,
80.6% con base- minocycline : 36 ptes ( 17 oral , 19 EV, 11 MonoTx, 25 CombiTx ), y
90.0% con base- tigecycline : 10 ptes ( 1 MonoTx, 9 CombiTX).
• Despues de excluir otras causas potenciales de toxicidad renal : hubo nefrotoxicidad en 6/ 30 (20.0%) y 4/ 7 (57.1%)
ptes que recibieron base- aminoglicosido o base-polymyxin respectivamente
• Disminucion de la sensiblidad a tigecycline emergio durante el tto demostrando la dificultad de estos tratamientos.
Jeannie D. Chan, PharmD, MPH, Joseph A. Graves and Timothy H. Dellit, MD. Journal of Intensive Care Medicine 2010; 25(6) 343-348.

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Sugerencia con Acinetobacter


• Estratificar al paciente sobre todo si se
aisla de sitio no estéril ( SOT )
• Tamizar todos los antibióticos con actividad
anti-Acinetobacter
• Usar infusiones prolongadas porque
aumentan el T > MIC.
• Usar terapia combinada para
Acinetobacter resistente a Carbapenems.
• Buena limpieza de equipos y superficies.
• Ojo con las interacciones y función
hepática con Rifampin

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Caso # 5
• Paciente 29 años, sexo F, 15 días hospitalizada en UCI por trauma
múltiple secundario a accidente de transito. Por deterioro clínico y
paraclínico se toman hemocultivos con resultado positivo para:
Acinetobacter baumannii
La estrategia debe basarse en:
1. Estratificar al paciente ( Presentación clínica,
ANTIBIOTICO MIC INTERPRETACION tipo de muestra y verificar si es colonización Vs
Ampicilina/sulb ≤8 S Infección )
2. Sitio de la infección.
Pip/tazo ≤ 16 S
3. Si es Acinetobacter MULTI Sensible utilizar
Ceftriaxone ≤1 S Ampicilina/sulbactam 3g c/6h ó
Ceftazidime ≤4 S Cefoperazone/sulbactam 2g c/8h.
Cefepime ≤8 S 4. Si es resistente a Ampi/sulbactam utilizar
Meropenem ≤1 S Meropenem 2g c/8h en infusión prolongada a
3h.
Imipenem ≤1 S
5. Si es resistente a Carbapenems utilizar
Ciprofloxacina ≤1 S Meropenem 2g c/8h en infusión prolongada a
Colistina ≤2 S 3h + Tigeciclina + Polimixina B.
Amikacina ≤ 16 S 6. Si es ITU, preferir Colistina y ajustar a función
Tigeciclina ≤2 S renal ( depuración de Cr ) a las 48h de la
terapia.

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Tamizaje de Cefoperazone/sulbactam para Acinetobacter


• Para el tratamiento de Acinetobacter baumanii
antes de un Carbapenem anti-Pseudomona
• La concentración de sulbactam es > alta que en
la combinación Ampi/sulbactam ( tanto en el
vial como en el disco ) , mayor facilidad para
calcular la dosis requerida de sulbactam.
• Racionalidad: Acinetobacter sensibles a
Ampi/sulbactam SON predictivamente sensibles
a Cefoperazone/sulbactam ( porque el
compuesto activo es el inhibidor )
SUL
• Acinetobacter resistentes a Ampi/sulbactam
75/30
pueden ser tamizados para
Cefoperazone/sulbactam
Halo de Inhibición ( mm )
No hay puntos de corte CLSI Sensible INT Resistente
Usar PC de Cefoperazona sola ≥21 16-20 ≤ 15

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A pharmacodynamic simulation to evaluate tigecycline


in treatment of nosocomial pneumonia caused by
multidrug-resistant Acinetobacter baumannii

Cummulative Fraction of response

Pak. J. Pharm. Sci., Vol.27, No.3, May 2014

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High dose tigecycline in critically ill patients with


severe infections due to multidrug-resistant bacteria

Aumento en la CIM para Tigecyclina año tras año


Pero ojo que el autor ha usado Vitek2

• En VAP, usar dosis de 200 carga y 100 c/12h se asocia con mejoría clínica superior a
la dosis estandar y es seguro para los pacientes.
• Mejores resultados con Enterobacteriacea que con Acinetobacter

Crit Care. 2014 May 5;18(3):R90

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Comentarios con el uso de altas dosis:

• En infecciones como Neumonía Nosocomial, emplear


200mg dosis de carga seguido de 100mg c/12 horas, logra
un CFR >90 % y es relativamente seguro para emplear en
pacientes de UCI . ( pero DEBE DARSE COMBINADO )
• Los estudios se deben analizar con precaución porque la
gran mayoría de los pacientes recibieron terapia
combinada. Hay que monitorear la coagulación
• La estrategia puede estar dirigida al manejo de pacientes
con Sepsis o Shock séptico de acuerdo a la CIM del
patógeno a Tigecyclina , la CIM del patógeno a otros
antibióticos, función renal etc.

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B.cepacia complex
Presenta multiresistencia intrínseca mediada por:
• Impermeabilidad.
• Betalactamasas inducibles.
• Carbapenemasas.
• Enzimas modificadoras de aminoglucósidos.
• Su presencia se asocia con estancia hospitalaria.
• Frecuente colonizador de pacientes con FQ.
• Se recomienda el antibiograma de disco
difusión, puede sobre expresar alginato

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SEMINARIO RESISTENCIA-USB

RESISTENCIAS NATURALES EN B.cepacia


• Aminopenicilinas.
• Cefalosporinas de primera y segunda generación
(incluyendo cefamicinas)
• Imipenem, Ertapenem
• Aminoglucósidos.
• Polipéptidos ( Polimixina B y Colistina )
• Cloramfenicol
• Acido nalidixico
Baja actividad:
• Cefotaxima, Ceftriaxona, quinolonas

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Antibióticos a probar en antibiograma para


B.cepacia complex

• Meropenem
• Ceftazidima
• Minociclina.
• Trimethoprim
Sulfametoxazol.

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SEMINARIO RESISTENCIA-USB

Supresión para B.cepacia


Suprimir TODO, excepto
• Ceftazidime
• Trimethoprim/sulfa
• Meropenem
• Minociclina
• Bloquear siempre Ciprofloxacina aunque se observe
sensibilidad in vitro.
• No hay evidencia con Tigeciclina , podría reportarse la MIC
en infecciones de piel y tejido blando o intra-abdominales
bajo solicitud medica expresa, en especial en cepas pan-R.
• NO reportar o informar como R el resultado de Polimixina B/
Colistina.
• No reportar por ahora Doripenem

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Caso Clínico
• Paciente de 78 años en día 34 de
estancia en UCI por ACV e
insuficiencia renal categoría severa.
La radiografía de thorax muestra
infiltrados y derrame pleural, por lo
que se toma muestra para cultivo
revelando:

Stenotrophomonas maltophilia

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Preguntas Caso Clínico

a) Stenotrophomonas no requiere antibiograma pues se


considera intrínsecamente sensible al
Trimethoprim/sulfa que es el tto de elección.
b) En S.maltophilia, las Quinolonas son una opción
terapéutica en pacientes con alergia o intolerancia a las
sulfas.
c) Los aminoglucósidos siempre deben reportarse en
S.maltophilia.
d) S.maltophilia no se considera un verdadero patógeno,
solo un colonizante.

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Stenotrophomonas
maltophilia
• Representa el paradigma de la resistencia
bacteriana.
• Se trabaja mucho en investigación para buscar
nuevos fármacos.
Mecanismos de resistencia:
• L1 (metaloenzima que hidroliza todos los
betalactámicos incluyendo a carbapenems, no
hidroliza aztreonam)
• L2: (Cefalosporinasa )
• Impermeabilidad.
• Enzimas modificadoras
• Bombas de expulsión.

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Resistencia a betalactámicos en
S.maltophilia

Fenotipos de resistencia
Mecanismo de
resistencia Frecuencia
Am Pip CTX Imip Aztre

Muy Infrecuente
S S S S S Ninguno
****
R R R R S Betalactamasa L-1 muy frecuente
R s R S R Betalactamasa L-2 Infrecuente
Betalactamasa L-1 +
R R R R R Muy Frecuente
Betalactamasa L-2

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Resistencia a aminoglucósidos en S.maltophilia

Fenotipos de resistencia

Mecanismo de resistencia Frecuencia


Genta Tobra Amika Strept
Muy
S S S S Ninguno
infrecuente
S S S R ANT (3´) 9 Infrecuente

S R R S AAC (6`) I2 Muy frecuente

R R R S Permeabilidad Muy Frecuente

No hay datos que demuestren que los aminoglucósidos son opciones terapéuticas
seguras para S.maltophilia y deben escogerse otras alternativas

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Fenotipos de resistencia a quinolonas


en S.maltophilia

Fenotipos de resistencia
Mecanismo de resistencia Frecuencia
Ac.
Ciproflo Levoflo
Nalidixico
S S S Ninguno Muy infrecuente

S R S Bomba de expulsión Frecuente


R R R Bomba de expulsión Frecuente

La quinolona de primera elección deberá ser Levofloxacina. Yo sugiero reportar la MIC de


Ciprofloxacina que pudiera usarse si es ≤ 1µg/mL en combinación con Trimethoprim/sulfa

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SEMINARIO RESISTENCIA-USB

Supresión para S.maltophilia


Suprimir TODOS los antibióticos , excepto
• Levofloxacina
• Trimethoprim/sulfa
• Minociclina
• Ciprofloxacina ( reportar MIC )

• Tigeciclina ( reportar si la MIC es


≤ 2µg/mL ) a solicitud del MD tratante
Puede ser útil para inf. De piel y tejido blando,
intra-abdominal

Hay controversia sobre el uso de Colistina, puede hacer parte de la terapia


combinada en inf. Graves por cepas R a TMP/SMX

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Puntos de Corte CLSI para S.maltophilia

Algunos antibióticos no tienen punto de corte para microdilución en caldo.


MONTAR SIEMPRE CONTROLES DE CALIDAD INTERNOS

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SEMINARIO RESISTENCIA-USB

S.maltophilia
Perfil usual:
ANTIBIOTICOS MIC I El core del tratamiento es
Amoxacilina/Clavulanico ≥32 R • Trimethoprim/sulfa : 15-20 mg/kg c/8h
Piperacilina tazobactam ≥128 R en infecciones graves.
Cefoxitina ≥32 R
Una opción complementaria es :
Ceftazidima ≥16 R
Ceftriaxona ≥4 R
Ciprofloxacina IV, si la CIM es ≤ 1µg /ml
Cefepime ≥16 R puede adicionarse a la terapia combinada
Aztreonam ≥16 R a dosis máximas 400mg c/8h IV.
Ertapenem ≥2 R
Imipenem ≥4 R Otras opciones: ( terapia combinada )
Meropenem ≥4 R
• Tigeciclina si la MIC es ≤ 2µg /ml
Amikacina ≥64 R
Gentamicina ≥16 R ( 100mg carga y pasar a 50mg c/12h )
Fosfomicina ≥128 R en infecciones de piel o abdominal.
Ciprofloxacina ≤1 S • Colistina si la MIC es ≤ 2µg /ml :
Tigeciclina 2 S
10mg/kg dosis de carga seguida de
Trimethoprim -sulfametoxazol ≤ 2/38 S
5mg/kg c/12h.

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SITUACION CLINICA
• Paciente 71 años, sexo M, hospitalizado en ICU por infeccion intra-
abdominal secundaria a divertículo perforado. A los 26 días de
estancia presenta deterioro clínico por lo cual se toman hemocultivos
y líquido peritoneal donde se aisla: Sphingomonas paucimobilis

ANTIBIOTICO MIC INTERPRETACION


Pip/tazo ≤ 16 S • Para BGNNF siempre bloquear
Ceftriaxone ≤8 S Ampicilina/sulbactam, Amoxa/Clav y las
Ceftazidime ≤8 S cefalosp de 1º y 2º generación.
Cefepime ≤8 S • CLSI tiene una tabla para BGNNF
Meropenem ≤4 S diferente a P.aeruginosa, Acinetobacter,
Imipenem ≤4 S Burkholderia o S.maltophilia.
Ciprofloxacina ≤1 S Colonia pigmentada
Colistina ≤2 S
En estos microorganismos siempre
Amikacina ≤ 16 S
correlacionar con la clínica del
paciente y revisar uso de
dispositivos invasivos

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SEMINARIO RESISTENCIA-USB

GRACIAS
gesparza@javeriana.edu.co

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