Diseño de Fármacos Asistidos por Computadora, Primera EVALUACIÓN LARGA

(6-QUI-A) – 2021-I

Nombre : …………………………...……………………….
Documento : …………………………...………………………
Tiempo limite : Fecha: 16/03/2021
Profesor : Diego Vicente Moreno Rodríguez
No escriba en esta tabla
Pregunta: 1 2 3 4 Total
Puntos: 1.25 1.25 1.25 1.25 5.0
Nota:
Instrucciones para la prueba: Esta es una prueba de las prácticas que hemos llevado a cabo estas últimas semanas, La evaluación sólo tendrá en cuenta
los resultados que usted entregue, no los que intentó llevar a cabo. Tiene mas que tiempo suficiente para indagar e intentar completar esta prueba, La
solución de todos los puntos de esta prueba se puede lograr enteramente con lo que se ha trabajado en clase.
Los resultados de esta prueba se deben enviar vía teams antes del 23 de marzo a las 23:59h del presente como plazo final, recuerde que si es enviado
después de esa fecha, se tomará como retardo y su nota será reprobatoria. Recuerde enviar también los archivos que SE LE SOLICITAN GUARDAR.
Debe construir un documento incluir su nombre, el procedimiento y los resultados, que le lleven a la solución del problema propuesto, además de
imágenes de la pantalla con secciones durante el procedimiento (las puede obtener con la tecla imprimir pantalla).

El trabajo es INDIVIDUAL, por lo tanto no deben existir dos trabajos idénticos.

1. Empleando el programa PYMOL obtenga la estructura molecular de la BRD4 1 bromodominio con N-metilpirrolidina-2-ona (NMP) (con
código 6VUC, de esta estructura obtenga las coordenadas del ligante con código RLS, ( (4R)-1-metil-4-{4-[(piperidin-1-
il)sulfonil]fenil}pirrolidin-2-ona). Salve las coordenadas del ligante únicamente en formato PDB, con el nombre RLS.pdb. Una vez obtenidas
las coordenadas puede cerrar el programa- Ahora abra el archivo en CHIMERA, adicione los hidrógenos y las cargas, salve el archivo con el
formato que le recomiendan (mol2) con el nombre RLS.mol2.
2. Diferencia de energía torsional para la estructura ligada del RLS, para llevar a cabo el cálculo de esta energía considere que la energía torsional
para la estructura ligada (ΔEtrl) con la siguiente ecuación:
Δ E trl=E lig − Eopt
donde, Elig es la energía del ligante en la conformación que tiene en el sitio activo (la estructura que acaba de procesar en CHIMERA) y E opt la
energía de la estructura con las coordenadas optimizadas. Obtenga ΔEtrl para el ligante RLS con el campo de fuerza MMFF94 y con el campo
de fuerza GAFF, ambos los obtiene como opción en el programa Avogadro. Compare las diferencias de energía presentando los resultados en
una tabla donde aparezca la ΔEtrl con cada campo de fuerza y con MOPAC1. Recuerde que para encontrar la Eopt es con la energía de la
estructura optimizada con cada campo de fuerza, para obtener las energías con MOPAC, debe abrir el archivo de salida (el archivo .out) de
MOPAC y buscar el “FINAL HEAT OF FORMATION“ (si está en linux) abra el gestor de archivos (alt+F2 y escribir archivos) y haga click
sobre el archivo de salida, de manera predeterminada lo abrirá con un editor de textos sencillo, (si lo hace en windows use notepad como editor
para abrir la salida) luego puede buscar la energía del calor de formación

.
3. Es posible determinar la preferencia conformacional y correspondiente estructura en equilibrio para una molécula, por ejemplo, en la figura de
arriba, se muestra el estudio conformacional para el etano, que sabe experimentalmente es 2.9 kcal/mol, las energías en las diferentes
conformaciones se obtienen rotando un metilo (CH 3), teniendo como eje el enlace molecular. Vamos a estudiar las barreras rotacionales
(torsionales), para el bromobutano, para este ejercicio considere la rotación a lo largo del enlace C2-C3 (es decir rote C3-C4 a lo largo del
enlace C2-C3, note la figura de más abajo, note cuales son los átomos que rotan) del bromobutano, construya y optimize la estructura del
bromobutano y haga sucesivas rotaciones, (cambie el ángulo, similar al ángulo f, que aparece en la figura de arriba), empleando la herramienta

1 Para encontrar la energía de RLS sin optimizar en Mopac, debe seleccionar “Energía en un punto” (o single point energy) en la
selección de “cálculo” de la ventana para crear archivos para Mopac en avogadro.
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manipulación (la herramienta que parece una mano) cada vez que haga un cambio, calcule la energía y mida el ángulo entre los C1 y C4,
recuerde que tiene que seleccionar 3 átomos (pueden ser C1,C2,C4) para medir el ángulo. Al finalizar tiene un conjunto de ángulos y energías,
grafique estos ángulos y determine cual es el conformero más estable, también determine la o las barreras rotacionales, Obtenga una gráfica
similar a la de arriba en donde se muestra la relación entre la energía y el ángulo, explique el comportamiento observado y relacione con lo que
usted ha aprendido en los primeros cursos de Química Orgánica.

4. Construcción de moléculas y comparación de parámetros estructurales según el método de cálculo, lo que se espera aquí es que pueda
reconocer las diferencias estructurales entre la mecánica molecular y los métodos semiempíricos a continuación va a encontrar dos tablas que
contienen estructura, propiedad (por ejemplo distancia interatómica) y su valor experimental. Debe generar las estructuras de las tablas
optimizar las estructuras con dos campos de fuerza (MMFF94 y GAFF) y dos métodos semiempíricos implementados en MOPAC (MNDO y
PM6), Debe construir dos tablas con los resultados de las propiedades y las estructuras, también debe reportar el porcentaje de la desviación,
respecto al valor experimental de cada método (mecánica molecular y semiempíricos). Observe que las estructuras en cada tabla son diferentes
unas son carbocationes (estados de transición) y otras reactivos o productos, según sus resultados que puede decir de cada método.

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