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TEMA 25. FARMACOLOGÍA GANGLIONAR

Farmacología General (Universidad Complutense Madrid)

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TEMA 25. FARMACOLOGÍA GANGLIONAR

Tanto la transmisión ganglionar como la transmisión en la placa motora van a estar mediadas por la
estimulación de receptores nicotínicos.

FARMACOLOGÍA GANGLIONAR

Se empezaron a estudiar los ganglios por dos motivos:

1. La accesibilidad a los ganglios es fácil y podrían ser una buena diana terapéutica. Mediante el
estudio de los ganglios se consiguió estudiar tanto la fisiología como la transmisión ganglionar y
permitió conocer la transmisión nerviosa a nivel periférico.

2. Sin embargo, se vio que no eran una buena diana por la cantidad de efectos adversos que
producen los fármacos dirigidos a los ganglios.

Los ganglios son la sinapsis de unas neuronas que parten del tronco cerebral y la médula espinal y
que sinaptan con unas neuronas postsinápticas que regulan todos los tejidos y órganos del cuerpo
exceptuando el músculo esquelético.

En estas fibras preganglionares se libera como NT la acetilcolina tanto si hablamos de ganglios

simpáticos como parasimpáticos. A nivel del ganglio la transmisión es bastante compleja porque la
despolarización de la neurona preganglionar primero genera un potencial postsináptico excitatorio
de tipo rápido de duracion de milisegundos (EPSP). Este EPSP se debe a que cuando se libera
acetilcolina esta se une a los receptores nicotinícos situados en la neurona postiganglionar. Cuando
se estimula el receptor nicotínico, que es un canal ionico activado por ligando, por la unión de la
acetilcolina se genera un aumento de la permeabilididad a iones sodio y calcio. Esto genera el EPSP
rápido.

Se ha visto que la estimulación de estos receptores nicotínicos es lo que va a regular en mayor medida
la transmisión ganglionar porque este potencial desaparece por los bloqueantes ganglionares. Una
vez producido el EPSP se produce un segundo potencial postsináptico inhibitorio de tipo lento con
duración de varios segundos (IPSP lento). Este se debe a que la acetilcolina se une a receptores
muscarínicos de tipo M2. Estos M2 se encuentran en la membrana postsináptica y en interneuronas,
lo que produce la liberación de NT como dopamina y noradrenalina. Estos NT se unen a sus
receptores de dopamina y α-adrenérgicos en la neurona postsináptica y esta unión hace que se
produzca una disminución de la permeabilidad al sodio y aumente la conductancia al potasio, se
hiperpolriza y esta hiperpolarización produce el IPSP.

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Una vez que tiene lugar este potenical, aparece un tercer potencial que es postsináptico excitatorio
lento, del orden de casi un minuto. La acetilcolina va a
reaccionar con receptores muscarínos de tipo M1
localizados en la membrana postsináptica. Se ha visto
que son de tipo M1 porque estas respuestas se
bloquean con un antagonista selectivo de M1 que es la
Piremcepina. Dentro de los agonistas muscarínicos, la
Pilocarpina producía una respuesta hipertensiva
anómala debida a la esitmulación de los M1 a nivel
ganglionar. Este EPSP lento se produce por disminución
de la permeabilidad a los iones potasio que aumenta la
permeabilidad al calcio.

Hay un cuarto potencial que es un potenical postsináptico excitatorio lento tardío (EPSP lento tardío)
que se debe a la liberación de otros NT de naturaleza peptídica que se unen a sus receptores como
son la sustancia P, angiotensina y vasopresina. En este cuarto potencial tardío se reduce la
conductancia al potasio y aumenta al calcio.

Por tanto, la transmisión ganglionar no es simple, intervienen diferentes tipos de receptores

(muscarínicos, peptídicos y nicotínicos). En esta transmisión la estimlación de los receptores
nicotínicos es el evento fundamental porque es el primero que se produce y el que produce una
respuesta más marcada. Las respuestas nicotínicas muchas veces enmascaran las respuestas
producidas por otros receptores. Estas respuestas tienen importancia cuando el receptor nicotínico
está bloqueado y se ponen de manifiesto.

ESTIMULANTES GANGLIONARES

Tienen interés aquellos que son selectivos a los receptores nicotínicos pero esta selectividad tampoco
es muy grande debido a que estos receptores están lcoalizados en ganglios tanto simpáticos como
parasimpáticos, en la médula de las cápsulas suprarrenales (se considera ganglio), en el músculo
estriado, en fibras sensitivas (la estimulación de estos receptores en fibras sensitivas detectan
cambios en la presión, en la temperatura, la tracción y el dolor), y en el SNC. Las respuestas que van
a producir van a ser bastante complejas.

En la placa motora, el estimulo de los receptores nicotínicos puede producir respuestas estimulantes
seguidas de respuestas de tipo depresor debido a que si el receptor nicotínico permanece estimulado
más tiempo del esperado, se hiperpolariza y deja de responder apareciendo una respuesta de tipo
bloqueante.

Los estimulantes ganglionares van a ser muy inespecíficos porque van a afectar a todos los órganos
excepto al músculo esquelético donde también hay receptores nicotínicos. Van a ser complejos
porque dependen del indiviudo. Determinadas situaciones patológicas van a hacer que en un
individuo se produzcan las respuestas y en otro no. También van a depender del tono, es decir, el
predominio del simpático o el parasimpático que varía con la edad. A veces también depende del
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sexo. En las mujeres hay un predominio del simpático mientras que en los hombres domina el
parasimpático.

Los efectos van a depender de la dosis también. Diferenciamos tres tipos de dosis:

- Dosis bajas de estimulantes ganglionares que no son suficientes para estimular los ganglios y
producen efectos a nivel central.

- Dosis que estimulan ganglios producen la fase estimulante ganglionar seguida de una fase
bloqueante ganglionar.

- Dosis muy altas producen un bloqueo a nivel central.

También influye la inervación del órgano. En los órganos donde hay una doble inervación, los
fármacos estimulantes ganglionares van a potenciar la inervación predominante. A nivel de corazón
hay un predominio del parasimpático, luego los estimulantes ganglionares van a potenciar esta
inervación.

Dependen también de los efectos reflejos que son mecanismos homeostáticos que regulan las
alteraciones que se producen en el organismo y muchas veces enmascaran el efecto de estos
estimulantes ganglionares.

Nicotina

El representante típico de los estimulantes ganglionares es la nicotina. Se trata de un alcaloide, una

amina terciaria que se extrae de la planta del tabaco y no tiene interés farmacológico pero sí
toxicológico porque produce una farmacodependencia como es el tabaquismo.

Estimula de forma generalizada todos los ganglios vegetativos tanto simpáticos

como parasimpáticos. Dosis bajas de nicotina que no son suficientes para actuar
sobre ganglios provocan efectos estimulantes a nivel central. Dosis altas van a
producir una estimulación ganglionar seguida de una fase de bloqueo ganglionar.

La nicotina produce fundamentalmente efecto a nivel cardiovascular donde produce sobre todo un
aumento de la presión arterial y efecto taquicardizante que se deben a que, por un lado, a nivel de
vasos no hay inervación parasimpática y potencia los efectos simpáticos (vasoconstricción) y por otro
lado, como se estimulan las glándulas suprarrenales se libera adrenalina al torrente circulatorio y es
esta adrenalina la que produce los efectos cardiovasculares.

También produce efectos a nivel del tubo digestivo, donde hay predominio del parasimpático. Esto
produce que se potencien las respuestas parasimpáticas, produciendo un aumento del peristaltismo,
de las secreciones, etc, porque se une a receptores de la musculatura lisa ejerciendo su efeco
estimulante.

También produce efecto a nivel del aparato respiratorio y depende de la dosis que utilicemos. Dosis
bajas producen efectos estimulantes indirectos porque activa receptores a nivel del cayado aórtico y
por respuestas reflejas produce efectos estimulantes. Si utilizamos dosis más elevadas atraviesa la
BHE y estimula el centro respiratorio. Dosis tóxicas producen la fase de bloqueo y depresión
respiratoria por efecto directo.

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A nivel de glándulas hay predomino del parasimpático y se verán aumentadas todas las secreciones
pero como esta fase va seguida de bloqueo, al final se produce una dimsinución de todas las
secreciones.

Como es una amina terciaria y atraviesa la BHE produce efectos a nivel central. A dosis altas produce
la aparación de náuseas y temblores y se producen vómitos por efecto periférico central. Estos
efectos van segiudos de una fase depresora. La nicotina acaba desarrollando tolerancia.

Al ser una amina terciaria, la absorción va a ser muy rápida tanto por vía respiratoria como por vía
percutánea. Se metaboliza a nivel hepático y pulmonar. Se elimina en la orina y la leche.

Los síntomas de intoxicación a nivel gastrointestinal son náuseas, vómitos, sialorrea, dolores
abdominales, diarreas, temblores, mareos, sudoración, confusión mental y convulsiones. La
intoxicación crónica se denomina tabaquismo.

Lobelina

Es un alcaloide natural extraído de la Lobelia inflata. Produce los mismos efectos que la nicotina pero
menos potentes. Es un potente estimulante respiratorio.

Tetrametilamonio (TMA) y Dimetil-fenil-piperazinio (DMPP)

No tienen función terapéutica pero se utilizan para estudiar el

sistema ganglionar. Son moléculas con un N cuaternario en su
estructura por lo que son estimulantes ganglionares pero no
atraviesan la BHE. Por tanto, el DMPP es una molécula que si
lo comparamos con la nicotina es más selectiva a receptores nicotínicos ganglionares pero carece de
los efectos centrales.

Otros estimulantes
ganglionares

Hay estimulantes
que lo que hacen es estimular el receptor muscarínico. Un ejemplo es la Pilocarpina que estimula los
receptores M1 promoviendo el potencial excitatorio lento. La propia muscarina también puede ser
estimulante ya que a dosis elevadas estimula receptores nicotínicos ganglionares pero no estimula
receptores nicotínicos en la placa motora.
Los anticolinesterásicos aumentan los niveles de acetilcolina y esta puede estimular la transmisión
ganglionar por estimulación de receptores muscarínicos produciendo EPSP lentos.

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La Atropina anula las respuestas tanto de la Pilocarpina como de la Muscarina, así como la de los
anticolinesterásicos.

BLOQUEANTES GANGLIONARES

Se puede bloquear la transmisión ganglionar por 3 mecanismos:

- Interferencia en la liberación de acetilcolina. Si esta no se libera no tiene lugar la respuesta

ganglionar. El Hemicolinio actúa en el transportador de colina. La colina es necesaria para la
síntesis de acetilcolina. La toxina botulínica produce una inhibición de la liberación de las
vesículas. El efecto va a ser poco selectivo porque vamos a producir tanto un bloqueo ganglionar
como a nivel de la placa motora. Los efectos adversos seran importantes.

- Despolarización continuada. La nicotina y la lobelina son estimulantes que en una fase siguiente
bloquean los ganglios. Tampoco es interesante desde el punto de vista farmacológico ya que va
precedido de una fase estimulante.

- Por interferencia con la acción postsináptica de la acetilcolina. Podemos utilizar sustancias que
compitan con la acetilcolina por la unión al receptor nicotínico que modula la transmisión del
ganglio, de manera que serían antagonistas competitivos de la acetilcolina, o bien, emplear
sustancias que bloqueen el canal iónico acoplado al canal nicotínico.

Los bloqueantes ganglionares utilizados inhiben los efectos postsinápticos. Vamos a encontrarnos
fármacos como el Hexametonio o la Pempidina que producen un antagonismo no competitivo
porque van a bloquear el canal de sodio acoplado al receptor nicotínico. Para que actúen, estos
fármacos necesitan que el receptor se active y se abra el canal para acceder a él.

Se diferencian en que el Hexametonio es un compuesto cuaternario por lo que no atraviesa BHE

mientras que la Pempidina es liposoluble y atravesará BHE teniendo efectos a nivel central.

Hay farmacos que actúan sobre el receptor de la acetilcolina como son el Trimetafán que no atraviesa
BHE y la Mecamilamina que sí atraviesa BHE y tiene efectos a nivel central.

Efectos

Cuando se utilizan estos bloqueantes ganglionares y administramos fármacos que actúen sobre otro
tipo de receptores como muscarínicos o adrenérgicos, observaremos respuestas que muchas veces
se van a intensificar por el bloqueo ganglionar. Otras veces, se revierten porque las respuestas
reflejas están anuladas. La noradrenalina estimula receptores α y β. La vasoconstricción hace que se
activen barorreceptores y por vía refleja se produce bradicardia. Cuando se han utilizado fármacos
que son bloqueantes ganglionares ya no vamos a ver la respuesta refleja. Por tanto, la noradrenalina
administrada por vía intravenosa produciría vasoconstricción y taquicardia.

A nivel cardiovascular, como el tono predominante a nivel de vasos es el simpático, si bloqueamos

esta respuesta simpática se produce una disminución de la presión arterial, vasodilatación y
diminución del retorno venoso periférico que produce hipotensión ortostática. Se están bloquenado
todas las respuestas reflejas.

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A nivel de corazón hay un predominio del parasimpático pero en jóvenes, sobre todo, predomina el
parasimpático y veremos taquicardia mientras que en niños y ancianos, en los que hay predominio
del simpático, se producirá bradicardia.

A nivel central solo producen efectos aquellos que atraviesan la BHE: temblor, sedación,
movimientos coreiformes y trastornos psíquicos.

Sobre la función sexual masculina, se bloquea tanto la eyaculación como la erección y se produce
impotencia.

A nivel muscular en los músculos ciliares hay inervación parasimpática y si está bloqueado se produce
una parálisis en la acomodación que es la que produce la cicloplejía. A nivel del iris el efecto es una
mezlca de las respuestas simpáticas y parasimpáticas porque el músculo del iris tiene inervación
parasimpática pero a nivel radial hay simpático que produce la midriaisis. Hay un
bloqueo de las dos pero como predomina el parasimpático se produce midriasis.

A nivel del tubo digestivo predomina el parasimpático y se disminuyen las

secreciones y se produce estreñimiento intenso debido a una disminución del tono y
la motilidad.

A nivel renal se produce retención urinaria porque en el músculo liso vesical predomina el
parasimpático.

Se produce una disminución de la sudoracion ya que a pesar de que las glándulas sudoríparas tienen
inervación simpática, liberan acetilcolina. Se diminuye la sudoración generando un aumento de la
temperauta corporal.
Aplicaciones terapéuticas

Fueron los primeros fármacos utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial. Produjeron

muchas reacciones adversas y ya no se utilizan. El Trimetafán se usa en el ámbito hospitalario contra
crisis hipertensivas.

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