TEMA 4.

PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA
1. DESCRIPCIÓN CLÍNICA DE LA PSICOSIS
1.1. Correspondencia síntoma-circuitos cerebrales
- Síntomas positivos: Mesolímbico

- Síntomas negativos: cortex mesocortical prefrontal y circuito de recompensa del núcleo

accumbens.

- Síntomas afectivos: córtex profrontal ventromedial

- Síntomas agresivos: córtex orbifrontal y amígdala

- Síntomas cognitivos: córtex profrontal dorsolateral

2. NEUROTRANSMISORES IMPLICADOS EN LA ESQUIZOFRENIA

- Dopamina y Glutamato
2.1. Síntesis de Dopamina (DA)
- Tirosina -> Dopa -> Dopamina -> Almacén en vesículas sinápticas

2.2. Eliminación de Dopamina

- Bomba de recaptación de DA o transportador presináptico

- MAO A y MAO B: interior de la célula

- COMT: exterior de la neurona

- Transportador de noradrenalina (NET)

2.3. Receptores de Dopamina

- Transportado vesicular de monoaminas (VMAT2)

- Bomba de recaptación de DA o Transportador presináptico (DAT): elimina el exceso en la

sinapsis
- Postsinápticos: D1, D3, D4, D5

- Autorreceptor presináptico D2: regula la liberación de DA - inhiben la liberación

- Su ocupación produce retroalimentación negativa: cuando están ocupados
inhiben DA y cuando están libres liberan DA.
2.4. Vías dopaminérgicas en esquizofrenia
- Mesolímbica: área tegmental ventral -> núcleo accumbens
- síntomas positivos ->hiperactiva
- Mesocortical: área ventral tegmental -> córtex prefrontal dorsolateral/ventromedial
- Hipoactividad

- Nigroestriada: sustancia negra -> Ganglios basales o estriado

- Regula movimientos motores

- Actividad normal en esquizofrenia

- Déficit de DA: parkinsonismo, acatasia, o distonía

- Exceso de DA: hiperquinesia (tics, discinesis, corea)

- Tuberoinfundibular: hipotálamo -> Hipófisis anterior

- Regula la secreción de prolactina, inhibe la secreción de prolactina

- En esquizofrenia no tratada su actividad es normal

- DA inhibe la secreción de prolactina y la serotonina la libera

2.5. Glutamato
- Aminoácido, neurotransmisor más importante del SNC.

- Sintetizado: enzima glutaminasa en las neuronas glutamatérgicas, a partir de la

glutamina de las células gliales.

- Reciclado al interior de las células gliales a través de TAAE.

- Cotransmisores del Glutamato (necesarios para que funcione NMDA):

- Glicina: sintetizada en neuronas productoras de glicina o a en células gliales a partir

de la L-Serina.
- D-Serina: sintetizada en células gliales a partir de la L-Serina.

- Receptores de Glutamato
- Metabotrópicos (acoplados a proteina G): Grupo 1 (postsinápt.), 2 y 3 (presinapt.)

- Ionotrópicos (regulados por ligando-postsinap, y acomplados a un canal iónico):

NMDA, AMPA y KAINATO

2019-2020 1 Eva de la Coba

 - Receptor NMDA
- Para que se produzca la neurotransmisión glutamatérgica a través del receptor
NMDA (canal de calcio) se tienen que dar tres condiciones:

1. Que el glutamato se una al receptor NMDA

2. Que esté presente el cotransmisor Glicina o D-Serina.

3. Que el modulador alostérico negativo Magnesio se retire de su unión al

receptor NMDA, al despolarizarse la neurona.

- Produce potenciación a largo plazo: aprendizaje, sinaptogénesis

- Receptores AMPA y KAINATO

- No necesitan cotransmisor

- Permite que el sodio entre en la neurona y se despolarice

- Producen neurotransmisón excitadora rápida

- La unión mantenida del glutamato produce una desensibilización del receptor,

cerrando el canal y cesando la respuesta.

2.6. Vías glutamatérgicas

- Vía córtico-troncoencefálica: actúa como freno en la vía dopaminérgica mesolímbica

2.7. Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia

- Zona de disfunción: sinopsis de NMDA deficiente en interneuronas GABA en el córtex
prefrontal.

- Las interneuronas GABA defectuosas contienen la proteína Parvalbúmina y dejan de

funcionar bien.

- No se inhiben las principales neuronas piramidales glutamatérgicas en el córtex prefronal

y en el hipocampo ventral, haciendo que estas neuronas se vuelvan hiperactivas y
liberando cantidades excesivas de glutamato.

2019-2020 2 Eva de la Coba

 TEMA 5. ANTIPSICÓTICOS
1. ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONALES (clásicos, típicos o de 1º generación)

- Dos principales:
- Clorpromacina: baja potencia (dosis más altas), + somnolencia y - SEP

- Haloperidol: alta potencia (dosis más bajas), - somnolencia y + SEP - baja acción
anticolinérgica
- Características:
- Acción antagonista D2
- Bloqueo del mismo número de receptores D2 en todas las áreas del cerebro.

- Es necesario un grado de unión a los receptores de la vía mesolímbica del 80%.

- Grado superior al 80% en el estriado y en la hipófisis -> síntomas extrapiramidales e

hiperprolactinemia.

- Actúan sobre diferentes tipos de receptores:

- Dopaminérgico D2 -> Alta potencia, más SEP (Exceso de ACH)

- Colinérgico Muscarínico M1

- Histamínico H1

- α1 adrenérgico

- Efectos secundarios de los antipsicóticos convencionales

- Neurolepsis (Síndrome deficitario inducido por neurolépticos)

- Bloqueo D2 en vía mesolímbica (síntomas + y sistema de recompensa) y

mesocortical (sintomas -, afectivos y cognitivos)

- Apatia, anhedonia, falta de motivación, disminución de la interacción social y

empeoramiento de los síntomas -, afectos y cognitivos.

- Mayor incidencia de tabaquismo y abuso de drogas.

- Síntomas extrapiramidales (SEP)

- Bloqueo crónico y excesivo de D2 en vía nigroestriatal
- La DA inhibe la liberación de ACH en la vía nigroestriatal, al bloquearse el D2
disminuye la dopamina y aumenta ACH lo que provoca trastornos del movimiento
similares al parkinson.

- Discinesia tardia
- Bloqueo crónico de D2 en vía nigroestriatal
- Los receptores se regulan al alza para superar el bloqueo del fármaco.

- Movimientos hipercinéticos faciales, lineales y de extremidades

- 5% de pacientes cada año, 25% si son ancianos en el primer año.

- Si el bloqueo se retira a tiempo la discinesia puede revertir

- Puede haber un genótipo específico que sea factor de riesgo.

- El riesgo de aparición puede disminuir después de 15 años de tratamientos con

antipsicóticos.
- Síndrome neuroepiléptico maligno
- Raro pero mortal.

- Bloqueo D2 en vía nigroestriatal.

- Rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma o muerte.

- Hiperprolactinemia
- La DA inhibe la secreción de prolactina

- Bloqueo D2 en vía tuberoinfundibular

- El antagonismo 5HT2A reduce la hiperprolactinemia

- Galactorrea, amorrena, desmineralización ósea, disfunción sexual o aumento de peso.

- Bloqueo de receptores colinérgicos muscarínicos M1

- Estreñimiento, retención de orina, visión borrosa, boca seca y somnolencia.
- A más propiedades anticolinérgicas menos SEP (+M1 -> + SEP)

- A menos propiedades anticolinérgicas más SEP (-M1 -> - SEP)

- El bloqueo de M1 reducen los SEP causado por el bloqueo de D2 en la vía

nigroestriatal (se compensa el aumente de ACH)
- Bloqueo de receptores histamínicos H1: aumento de peso y somnolencia

- Bloqueo de α1 adrenérgico: hipotensión ortostática, mareos y somnolencia

2019-2020 3 Eva de la Coba
2. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
- Características
- Antagonismo D2: inhibe DA
- Antagonismo 5HT2A: receptor de serotonina, estimula la liberación de DA
- Agonismo parcial 5HT1A y D2 - estimula la liberación de DA en el estriado
- Acciones equivalentes a los equivalentes, pero menos SEP e hiperprolactinemia.

- Serotonina 5HT
- Se sintetiza a partir del aminoacido precursor del Triptófano

- Se acumula en las vesículas sinópticas de las neuronas serotoninérgicas a través del

VMAT2.

- Eliminación:

- Fuera: MAO-A y MAO-B

- Dentro: MAO-B

- El transportador de serotonina (SERT) la recapta de nuevo a la neurona presináptica.

- Receptores 5HT2A (postsinápticos) - reducen DA

- Fomentan la liberación de glutamato en las neuronas gabaérgicas, que libera GABA
inhibitorio que bloquea la liberación de DA en el estriado.

- La unión directa de serotonina a los receptores 5HT2A en neuronas dopaminérgicas del

estriado reducen la liberación de DA.

- La unión directa de serotonina a los receptores 5HT2A en neuronas GABAérgicas de

sustancia negra y estriado reducen la liberación de DA.

- Antagonismo 5HT2A - aumentan DA

- En la via nigroestriatal estimula la liberación de DA en el estriado que compite
con los antagonistas D2 y la ocupación de los receptores disminuye al 60% (antes
estaba al 80%) por lo que se mitigan los síntomas extrapiramidales.

- En la vía tuberoinfundibular disminuyen la liberación de prolactina, ya que la

serotonina estimula la liberación de prolactina y la DA la inhibe. Mitiga la
hiperprolactinemia.

- Receptores 5HT1A - aumentan DA (AGONISTAS)

- Postsinápticos en el córtex: agonismo parcial 5HT1A, inhiben el glutamato y se inactiva
el GABA inhibitorio, por lo que aumenta la liberación de dopamina en el estriado.

- Presinapticos (autorreceptores) en el rafe: retroalimentación negativa, las neuronas

serotoninérgicas desactivadas, no se libera serotonina, no se estimulan los receptores
5HT2A ni GABA y no se inhibe la liberación de dopamina en el estriado.
- Receptores 5HT 1B/D: autorreceptores presinápticos, situados en el terminal axónico y su
ocupación bloquea la liberación de DA.
- Receptores 5HT2C: bloquean DA
- Postsinápticos
- Regulan la liberación de DA y norapinefrina

- El bloqueo de receptores 5HT2C en interneuronas GABA estimula la liberación de DA

y Norepinefrina en el corte prefrontal. Propiedades procognitivas y antidepresivas.

- La estimulación de receptores 5HT2C bloquea la liberación de DA en la vía

mesolímbica y tiene propiedades antipsicóticas.

- Receptores 5HT7: inhiben serotonina

- Postsinápticos
- Estimulación de 5HT7 (AGONISMO): inhibición de serotonina en el córtex prefrontal e
inhibición de la liberación de glutamato en las neuronas piramidales

- Bloqueo de 5HT7 (ANTAGONIMO): aumenta la liberación de serotonina y acciones

antidepresivas. Aumenta la liberación de glutamato en las neuronas piramidales.

- Receptores α1: disminuye DA

- Estimulación de α1: disminuye la liberación de DA en el estriado

- Bloqueo de α1: aumenta la liberación de DA en el estriado

- Agonismo parcial D2

- Puede hacer que un antipsicótico sea atípico

- Estabilizan la neurotransmisión dopaminérgica en un estado entre el antagonismo y la

plena estimulación.

- Permiten acciones antipsicóticas, sin SEP.

2019-2020 4 Eva de la Coba

3. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ANTIPSICÓTICOS CONCRETOS

NOMBRE RECEPTOR CARACTERÍSTICAS EFECTOS 2º

Clozapina Antagonismo - Atípico prototipo

- Agranulocitosis
D2 y 5HT2A - Mayor eficacia - Sedación

- No se pone de inicio (sobre todo con - Aumento de peso

violencia) - de 2º linea

- Pocos SEP

- Disminuye el suicidio
Olanzapina Antagonismo - No SEP a altas dosis
- Sedación

5HT2C y H1 - Mejora el humor en esquizofrenia, - Aumento de peso

bipolaridad y depresión
- Riesgo
- Altas dosis anticolinérgicas cardiometabolico

Quetiapina Antagonismo - No SEP ni hiperprolatinemia

- Aumento de peso
5HT7, 5HT2C Y - Aprobada para la depresión

α2
- Según dosis: (imp)

Parcial 5HT1A - 800mg: Antipsicótico

- 300mg: Antidepresivo
- 50mg: hipnótico-sedante
- Metabolito activo: norquetapina
Aseptina Antagonista - Acciones antipsicóticas, antimaniacas y - Sedación
5HT2C antidepresivas.

- No SEP ni aumento de peso

- A demanda: fórmula sublingual

Zotepina - No hay evidencia de su efectividad - Eleva la prolactina

- Prolonga el intervalo de QTC en % a la - Convulsiones

dosis dependiente - Aumento de peso y

- No disponible en EEUU sedación.

Risperidona - Altas dosis reduce SEP

- Aumenta prolactina
- Esquizofrenia y bipolaridad a dosis - Aumento de peso
moderadas.

- Demencia a dosis bajas

- Autismo en niños y adolescentes
Paliperidona Antagonista - Metabolito activo de la risperidona
- Aumento de peso

5HT2A y D2 - Liberación prolongada - Aumento de prolactina

- Menos sedación y SEP

- Insulina

- Disponible en DEPOT - Diabetes

Ziprasidona - No aumento de peso - Prolonga el intervalo

- Poca asociación con dislipemia
QTC, aunque no de
- Puede bajar de peso o disminuir los forma dosis-
triglicéridos
dependiente.
- Administración 2 veces al día con
comida más de 500 calorías

Iloperidona Antogonismo - Muy bajo nivel de SEP

- Hipotension ortostática

α1 - Bajo nivel de dislipemia - Sedación

- Moderado aumento de peso

- Prolonga el intervalo
- Dosificación lenta QTC dosis-dependiente

Lurasidona Antagonismo - Eficacia antidepresiva - Antag. 5HT7

5ht2A y D2 - SEP moderados

- Mejor administrarse por la noche

2019-2020 5 Eva de la Coba

Aripiprazol Agonista - Efectivo en mania y esquizofrenia

parcial 5HT1A - Refuerzo en la depresión mayor

y antagonista resistente
5HT2A - Aprobado en niños y adolescentes

- Esquizofrenia: +13 años

- Mania aguda: + 10 años
- Irritabilidad TEA: + 6 años
- No sedación

- No aumento de peso

- No aumento de prolactina
Bexpiprazol Antagonista D2 - Actividad antipsicótica y antimaníaca

y 5ht2a - Mejor tolerabilidad que el aripiprazol

- Acciones antidepresivas

- Efectivo para la agitación y demencia

Caripracina Agonista - Dos metabolitos activos de muy larga

parcial D2 duración.

- Depot

- Bajos SEP

- Altas dosis: mania y esquizofrenia

- Bajas dosis: depresión

Sulpirida - A dosis bajas eficacia en síntomas - A dosis altas causa

negativos y depresión. SEP y elevación de
prolactina.

Amisulprida - Mejora síntomas negativos a dosis - Prolongación de QTC

bajas. dosis-dependiente

4. CÓMO CAMBIAR DE ANTIPSICÓTICO (PINA -> 2 SEMANAS / DONA -> 1 SEMANA)

- No interrumpir de forma abrupta el primer antipsicótico

- No permitir desfases entre la administración de los dos antipsicóticos

- Iniciar el segundo antispicótico a plena dosis

- Ajuste cruzado: mientras baja la dosis del 1º antipsicótico, aumenta la del 2º para evita
efectos secundarios o rebote. Aunque mejore con el ajuste cruzado, se ha de seguir el
plan original hasta dejar el último fármaco en monoterapia.

Cambio de: Hacia:

Dona: retirada durante 1 semana Pina: ajuste al alza durante 2 semanas

Pina: retirada durante 2 semanas Dona: ajusta al alza durante 1 semana

Pina: retirada durante 1 semana Pina: ajusta al alza durante 1 semana

Dona: retirada durante 1 semana Dona: ajusta al alza durante 1 semana

Dona: retirada durante 1 semana Aripripazol: comenzar a dosis media 1 semana

Pina: retirada durante 2 semanas Aripripazol: dosis media y dosis efectiva 3-7 días

Aripripazol: retirada inmediata Dona: ajusta al alza durante 1 semana

Aripripazol: retirada inmediata Pina: ajuste al alza durante 2 semanas

Clozapina: retirada lenta durante 4 semanas Otro: cuando se ha retirado completamente la

clozapina

2019-2020 6 Eva de la Coba

5. RESISTENCIA AL TRATAMIENTO Y VIOLENCIA

- Psicosis resistente al tratamiento: síntomas + que no responden a dosis estándar de varios

ensayos con antipsicóticos convencionales o atípicos individuales.

- Uso de Clozapina
- Causas de la resistencia o violencia:

- Fallos farmacocinéticos:
- Absorción, distribución, metabolismo y eliminación. No hay ocupación del 60%
receptores D2 en el estriado ni del 80% en el mesolimbico.

- No hay efectos terapéuticos ni secundarios.

- Hay que medir los niveles plasmáticos del fármaco y aumentar la dosis.

- Fallos farmacodinámicos
- No logran respuesta clínica a pesar de la adecuada ocupación de receptores D2.

- Perturbación afectiva: añadir estabilizador del ánimo o antidepresivo.

- Lenta respuesta a la ocupación del D2: dar más tiempo

- Necesitan más del 60% de ocupación en el estriado: aumentar la dosis

- Agresividad instrumental en sociopatia o trastorno de la personalidad.

2019-2020 7 Eva de la Coba

 TEMA 6. TRASTORNOS DEL HUMOR
1. EL ESPECTRO BIPOLAR
- Bipolar 1/4: estabilizadores de ánimo + antidepresivo
- Bipolar 1/2 (trastorno esquizoafectivo): tratamiento para la esquizofrenia o tratamientos
para el trastorno bipolar (estabilizadores del ánimo)

- Bipolar 1 y 1/2: estabilizadores del humor

- Bipolar 2 y 1/2: cuidado con antidepresivos en monoterapia porque pueden inducirles un

episodio maníaco.

- Bipolar 3: no monoterapia con antidepresivos

- Bipolar 3 y 1/2 (abuso de sustancias)

- Bipolar 4: estabilizadores del humor

- Bipolar 5: estabilizadores del humor, cuidado con antidepresivos

- Bipolar 6: estabilizadores del humor o antipsicóticos atípicos

2. NEUROTRANSMISORES EN LOS TRASTORNOS DEL HUMOR

- Dopamina
- Serotonina
- Norepinefrina (NE) TOH DDC DBH

- Producción: Tirosina (precursor aminoacido) -> Dopa ->Dopamina -> Norepinefrina

- Eliminación: transportador de NET que la almacena en la neurona presináptica, COMT

(fuera de la neurona), MAO A y MAO B (dentro y fuera de la neurona)

- Receptores noradrenérgicos:

- NET

- VMAT2

- Postsinapticos: alfa 1 y ß1, 2 y 3 - incrementan la liberación de 5TH

- Autorreceptores presinápticos: α2 (IMPORTANTE)

- Axónicos o somatodendríticos

- Retroalimentación negativa: cuando reconocen la NE interrumpen la liberación

- Antagonistas α2: aumentan la liberación de NE

2.1. Regulación noradrenérgica de la liberación de serotonina (IMPORTANTE)

- Neuronas NE del locus coeruleus van hacia el rafe y liberan NE sobre los receptores α1:
Estimula la serotonina

- Neuronas de los terminales axónicos, la NE se libera sobre receptores α2 y frena la

serotonina.
2.2. Proyecciones dopaminérgicas
- Vias ascendentes desde el tallo, relacionadas con el movimiento, el placer y recompensa,
la cognición, la psicosis y la activación del sueño.

2.3. Proyecciones noradrenérgicas

- Vías ascendentes: humor, activación y cognición

- Vías descendentes: dolor

2.4. Proyecciones serotoninérgicas

- Vías ascendentes: humor, ansiedad y sueño

- Vías descendentes: dolor

3. HIPÓTESIS CLÁSICA MONOAMINÉRGICA DE LA DEPRESIÓN
- La deficiencia de neurotransmisores monoaminérgicos (NE, 5HT y DA) producen la
depresión.

- Muy simplista, basada en la observación de la acción de fármacos. Sin evidencias claras.

4. HIPÓTESIS DEL RECEPTOR MONOAMINÉRGICO EN LA DEPRESIÓN

- Disminución de neurotransmisores monoaminérgicos hacen que se sobreregule al alza los
receptores monoaminérgicos postsinápticos, lo que ocasiona la depresión.

- Estudios postmortem, muestran incremento en el nº de receptores de 5HT2 en el córtex

prefrontal en pacientes que se han suicidado, aunque no hay evidencias claras.

2019-2020 8 Eva de la Coba

5. HIPÓTESIS NEUROTRÓFICA EN LA DEPRESIÓN
- Reducción de las síntesis de proteínas implicadas en la neurogénesis y la plasticidad
sináptica.

- Disminución del BDNF que se encarga de la viabilidad neuronal, debido a la disminución

de las monoaminas.

6. ESTRÉS Y DEPRESIÓN

- El estrés puede reducir los niveles de 5HT y puede aumentar de manera aguda, y después
agotar, tanto la NE como la DA. Además, el estrés disminuye el BDNF y las monoaminas,
produciendo atrofia y apoptosis neuronal en el hipocampo y córtex prefrontal.

- Los antidepresivos restauran las cascadas de transducción de señales relacionadas con

monoaminas -> aumentan el BDNF y otros factores tráficos y restauran las sinapsis
perdidas.

- En el hipocampo se pueden llegar a reemplazar algunas neuronas perdidas por

neurogenésis.

- Estrés y entorno: determinados tipos de estrés, como el abuso infantil, pueden sensibilizar
los circuitos cerebrales y hacerlos vulnerables a futuros factores de estrés, pudiendo
aparecer síntomas psiquiátricos.

- En exposiciones de estrés a corto plazo se puede desarrollar resistencia, por lo que la

exposición a futuros factores de estrés activará el circuito cerebral pero no dará síntomas.

- La sensibilizaron al estrés, puede construir un estado “presintomático” para algunos

síntomas psiquiátricos.

- Estrés y vulnerabilidad genética: gen SERT (transportador de serotonina)

- Genotipo SERT l: riesgo bajo de desarrollar depresión, menor reactivada amigdalar

- Genotipo SERT s: riesgo alto, mal respuesta a ISRS/ISRN

7. SÍNTOMAS Y CIRCUITOS EN DEPRESIÓN

- Los pacientes con síntomas de ambos grupos pueden requerir tratamientos de triple
acción que potencien los 3 neurotransmisores monoaminérgicos.

- Disfunción DA y NE: Afecto positivo reducido

- Disfunción 5HT y NE: Afecto negativo aumentado
8. SÍNTOMAS Y CIRCUITOS EN MANIA
- Los tratamientos de la manía normalmente reducen o estabilizan la regulación
trimonoaminérgica de los circuitos asociados con los síntomas.

- Córtex prefrontal: pensamiento acelerado, grandiosidad, distracción, verborrea, humor.

- Prosencéfalo basal: activación, disminución del sueño.

- Amígdala: humor

- Hipotálamo: activación, disminución del sueño.

- Tálamo: activación, disminución del sueño.

- Estriado: motor, agitación

- Núcleo Accumbens: pensamiento acelerado, grandiosidad, actividad dirigida a un objetivo.

2019-2020 9 Eva de la Coba

 TEMA 7. ANTIDEPRESIVOS
1. PRINCIPIOS GENERALES DE LA ACCIÓN ANTIDEPRESIVA

1.1. Objetivos del tratamiento

- Conseguir la completa remisión de los síntomas

- El manteniendo de la remisión completa

- Estos dos objetivos no se suelen alcanzar con el primer tratamiento de antidepresivo.

1.2. Conceptos (RECUperación -> RECUrrencia / REmisión -> REcaida)

- Respuesta: mejora de al menos el 50% de los síntomas.

- Remisión: cuando el tratamiento consigue eliminar todos los síntomas, en los primeros
meses.

- Recuperación: pasados 6-12 meses desde la eliminación de los síntomas.

- Recaída: la depresión reaparece antes de la remisión completa o en los primeros meses

tras una remisión completa de los síntomas.

- Recurrencia: cuando la depresión reaparece tras la recuperación.

1.3. Antidepresivos en el mundo real

- En los ensayos con antidepresivos en el mundo real se incluyen los excluidos en los
ensayos comerciales.

- Ensayos STAR*D (alternativas de tratamiento secuenciado)

- 1/3 (33%) remiten con su primer antidepresivo

- Tras un año de tratamiento, con una secuencia de 4 antidepresivos (12 semanas cada
uno), 2/3 alcanzan la remisión.

- Si no se logra la remisión, los síntomas que suelen persistir son: insomnio, fatiga, dolor
físico, problemas de concentración, falta de interés o motivación.

- Suele mejorar: humor depresivo, ideación suicida y retraso psicomotor.

- Tasa de recaída
- Menor para los pacientes que alcanzan la remisión.

- Probabilidad mayor cuantos más tratamientos han sido precisos para que el
paciente remita. 4 tratamientos, tasa de recaída a los 6 meses es del 70%, tanto para
los que han remitido como para los que no han remitdo.

- Mejor respuesta entre 25-64 años.

- Peor riesgo/beneficio entre 6 y 12 años.

- Mayores de 65 años responden peor que los adultos y más efectos secundarios.

- Menores de 25 años más riesgo de intento de suicidio al ser tratados con antidepresivos.

2. CURSO DE ACCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS

1. El antidepresivo bloquea la recaptación, por lo que aumentan las monoaminas (y

aparecen los efectos secundarios)

2. Alteraciones Génicas
-> Desensiblizacion de receptores (regulación a la baja)

- Presinapticos 5HT1A: Efectos clínicos

- Postsinápticos 5HT: Tolerancia de efectos secundarios

-> Aumento de BDNF

3. CLASES DE ANTIDEPRESIVOS

1. INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACION DE SEROTONINA (ISRS)

- Tratan más que la depresión: trastorno premenstrual, disfórico, ansiedad, alimentarios…

- Todos inhiben o bloquean el transportador de serotonina (SERT)

- Al inicio del tratamiento se aumenta mucho la 5HT en el área somatodendrítica del

rafe, donde se encuentran los autorreceptores 5HT1A, por lo que se produce una
regulación a la baja de esos autorreceptores, así como su desensibilización.
- Al estar desensibilizados no se inhibe la liberación de 5HT, se libera mucha serotonina e
incrementa el flujo de impulso neuronal.

2019-2020 10 Eva de la Coba

 - Los antidepresivos no aportan una remisión inmediata, la acción terapéutica comienza
con la desensibililzación de los autorreceptores.
- Los efectos clínicos se corresponden con los cambios adaptativos en la
sensibilidad del receptor.
- Además, también se producen la desensibilizaron de los receptores postsinapticos, y
esta desensibilizaron coincide con la tolerancia a los efectos secundarios, por tanto
se mitigan o desaparecen cuando se regulan la baja los receptores
serotoninérgicos postinapticos.

CLASES DE ISRS

- Antagonismo - Es activadora, más adecuada Menos adecuada para:

5HT2C
para:
- Agitación
- Altos niveles • Afecto + reducido - Insomnio
bloquea NET
• Hipersomnia - Ansiedad
- Vida larga 2-3 • Retraso psicomotor
FLUOXETINA días
• Apatia y fatiga
- Menos - Junto con OLANZAPINA:

abstinencia
• Depresión unipolar

- Metabolito • Bipolaridad

activo + 2 - Aprobado para bulimia.

semanas
- Inhibidor del - Mejora la energía, motivación y - Puede dar
DAT concentración.
sobreactivación con
- Unión con σ1 - Efectos ansiolíticos y ataques de pánico.
SERTRALINA
antipsicóticos. - Requiere ajuste de
- Eficaz para la DEPRESIÓN dosis más lento con
ATÍPICA y ansiedad ansiedad.
- Inhibición de - Tranquilidad y sedación - Disfunción sexual

DAT
- Adecuado para la ansiedad - Abstinencia ante la
- Unión con σ1 - Acciones muscarínicas retirada brusca
PAROXETINA
anticolinérgicas (inquietud, molestias
gastrointestinales o
mareo)
- Unión con σ1
- Útil para TOC, ansiedad social
FLUVOXAMINA - Acción y depresión psicótica
prolongada
- Enantiómero R: - Para ancianos
- Aumento intervalo QTC
propiedades - Requiere incremento de dosis
antihistamínima
CITALOPRAM s débiles
- Enantiómero S:
mejor
Enantiómero S - No propiedades
antihistamínicas

ESCITALOPRAM - Dosis más bajas

- No QTC

- Mejor tolerado

2. AGONISTAS PARCIALES 5HT1H/INHIBIDORES DE LA RECAPTACION 5HT (SPARI)

- Recuperación inmediata de la mitad del SERT y la mitad de receptores 5HT1A

- El agonismo 5HT1A refuerza la liberación de dopamina

- Menos disfunción sexual

- VILAZODONA
2019-2020 11 Eva de la Coba
 3. INHIBIDORES RECAPTACIÓN DE SEROTONINA-NOREPINEFRINA (IRSN)

- Sólida inhibición del transportador de serotonina (SERT)

- Diversos grados de inhibición del transportador de norepinefrina (NET)

- No sólo estimula la 5HT y NE en todo el cerebro, sino también la DA SOLO en el

córtex prefrontal a través de la inhibición del NET. -> Dos mecanismos y medio

- Mayor eficacia que los ISRS en: síndromes de dolor múltiple y síntomas vasomotores
perimenopáusicos.

CLASES DE IRSN

- Inhibición - Trastornos de ansiedad - Sudoración

de SERT a - Aumento de la tension

dosis bajas
y nauseas

VENLAFAXINA - Inhibición - Abstinencia

de NET a
dosis altas.

- Mayor - Metabolito activo de la

inhibición Venlafaxina.

NET que la - Eficacia para reducir síntomas

DESVENLAFAXINA
venlafaxina. vasomotores en mujeres
premenopáusicas, con o sin
estrógenos

- Mayor - Eficaz en síndromes de dolor - Menor hipertensión

inhibición del asociados o no a depresión.

- Abstinencia más
DULOXETINA
SERT - Síntomas cognitivos de suave.
depresión geriátrica

- Más - Eficaz: síntomas dolorosos de - Sudoración

MILNACIPRAN
inhibición NET la depresión o fibromialgia - Problemas de micción

4. INHIBIDORES DE RECAPTACION DE NOREPINEFRINA-DOPAMINA (NDRIs)

- Mecanismo de acción: inhibición del transportador de dopamina (DAT) y del

transportador de Norepinefrina (NET).

- En el córtex prefrontal el bloqueo de NET aumenta NE y DA

- El en estriado el bloque de DAT aumenta la DA

- BUPROPION
- Metabolitos activos con acciones potentes (radafaxina)

- Efectivo en el tratamiento de la adicción a nicotina, debido a la inhibición del DAT en

el estriado y el núcleo accumbens.

- En depresión mejora el afecto positivo reducido.

- Es activador
- No produce disfunción sexual.

5. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE NOREPINEFRINA (ISRN)

Inhibe NET - Realmente selectivo

- No aprobado para
REBOXETINA - Aprobada para la depresión ansiedad

Inhibe NET - Primero en EEUU

- No ansiedad
ATOMOXETINA - Aprobado para TDAH
Inhibe NET - En fase de ensayo como reguero de
EDIVOXETINA
ISRS en depresión

2019-2020 12 Eva de la Coba

 6. INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN/ANTAGONISTAS DE SEROTONINA (SARIs)

- Inhibición de la recaptación de serotonina

- Antagonista 5HT2A y 5HT2C

- Mejora el insomnio, la ansiedad y sin disfunción sexual

- TRAZADONA
- Acción antidepresiva: satura el transportador de serotonina, dosis 150-600mg
(liberación prolongada)

- Acción hipnótica: más hipnótico que antidepresivo, se toma por la noche. No satura
el transportador de 5HT, dosis 25-150mg (liberación inmediata)

7. INHIBIDORES DEL IMAO

- Efectivos en trastornos del pánico y ansiedad social.

- Inhibición selectiva de MAO-B: no útil como antidepresivo, SÍ en Parkinson

- Inhibición selectiva de MAO-A: útil como antidepresivo
- Inhibición conjunta de MAO-A y MAO-B: potentes efectos antidepresivos.
- Para prescribir IMAO hay que tener en cuenta:
- No tomar dieta rica en tiramina: crisis hipertensiva

- Interacciones farmacológicas:

- Simpaticomiméticos: descongestivos, pueden causar hipertensión.

- Anestésicos: cambios en la tensión arterial

- Serotoninérgicos: síndrome serotoninérgico fatal. No combinar con SSRI,

SNRI y Clompramina
- Periodo de lavado:
- Para cambiar de un fármaco serotoninérgico a un IMAO: interrumpir el serotoninérgico
y esperar 5-7 días antes de introducir el IMAO (con fluoxentina 5 semanas)

- Para cambiar de un IMAO a un serotoninérgico: interrumpir el IMAO y esperar 14 días

para introducir el serotoninérgico.

- FENELCIDINA
- TRANILCIPROMINA
- ISOCARBOXAZIDA
- SELEGILINA

8. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

- Bloquean la bomba de recaptación de norepinefrina (NET) o los de norepinefrina y

serotonina.

- No se utilizan demasiado por sus efectos secundarios y su potencial letalidad en

sobredosis. Son de 2º linea en el tratamiento para la depresión.

- Eficaces en: depresión, toc, trastorno de pánico (a dosis antidepresivas) y dolor

neuropático y lumbalgia (a dosis bajas)
- CLOMIPRAMINA
- IMIPRAMINA
- AMITRIPTILINA
- DESIPRAMINA

2019-2020 13 Eva de la Coba

 9. OTROS ANTIDEPRESIVOS

- Agonista de receptor de - Resincroniza el ritmo circadiano.

melatonina 1 y 2 - Invierte el desfase de la

AGOMELATINA - Antagonista 5HT2C y 5HT2B depresión

- Disminuye el glutamato
- Antagonista alfa 2 - Sedación

MIRTAZAPINA - Aumenta NE y 5HT

- Aumento de peso
- Ansiolítico y antidepresivo
- Antagonista alfa 2 - Igual que la mirtrazapina pero es
antagonista alfa 1

MIANSERINA - Sedación

- Aumento de peso

4. COMO ELEGIR UN ANTIDEPRESIVO

- Basado en la evidencia: se cambia cuando no hay respuesta o no se toleran los efectos

secundarios. Se potencia con otro fármaco cuando hay una respuesta parcial.

- Basado en los síntomas:

SINTOMAS -> CIRCUITOS CEREBRALES -> NEUROTRANSMISORES -> FÁRMACO

5. DEPRESION A LO LARGO DEL CICLO VITAL

- Los cambios en los estrógenos están asociados a la depresión.

- Las mujeres tienen la misma frecuencia de depresión que los hombres antes de la pubertad
y después de la menopausia. Sin embargo, durante los años fértiles la depresión es 2-3
veces mayor en mujeres.

- El periodo postparto y perimenopáusico son de especial vulnerabilidad para primeros

episodios o recurrencias depresivas.

- En el tratamiento de la depresión en mujeres postmenopáusicas, los ISRS parecen más

eficaces cuando existe una terapia de sustitución estrogénica.

- En el hombre la incidencia aumenta en la pubertad y se mantiene constante a lo largo de la

vida.

5.1. Tratamiento durante el periodo fértil y embarazo

- Valorar el riesgo/beneficio para la madre y el feto

- En depresiones leves suficiente psicoterapia y apoyo psicosocial

- Folato y L-metilfolato como vitaminas prenatales.

5.2. Tratamiento durante el postparto y la lactancia

- Valorar el riesgo/beneficio

- Uso de Terapia de Sustitución estrogénica en fase experimental

- Con depresión postparto: si no se trata riesgo de recurrencia del 67% en próximo

embarazo y solo una décima parte si se trata.

- Mayor riesgo en las primeras 4 semanas

6. COMBINACION DE ANTIDEPRESIVOS

- Combo triple acción: ISRS o IRSN + IRND

- Combustible para cohetes de California: IRSN + Mirtazapina

- Combos activantes: IRSN + Estimulante

2019-2020 14 Eva de la Coba

 TEMA 8. ESTABILIZADORES DEL HUMOR
1. FUNCIONES DE LOS ESTABILIZADORES
- Tratar/Estabilizar desde arriba: reducir síntomas y prevenir recaídas y recurrencias de la
manía.

- Tratar/Estabilizar desde abajo: reducir síntomas y prevenir recaídas y recurrencias de la

depresión

- No todos los fármacos que han demostrado funcionar tienen las 4 acciones terapéuticas.

2. TIPOS DE ESTABILIZADORES DEL HUMOR

- Litio

- Anticonvulsivos

- Antipsicóticos atípicos

- Antidepresivos

- Benzodiacepinas

3. EL LITIO
- No se conoce bien su mecanismo de acción, se sospecha que afecta a la transducción de
señal.

- Efectividad en: episodios maniacos, prevención de recurrencias (maniacos y en menor

medida, depresivos) y prevención del suicidio. Menor eficacia para depresión bipolar.

- Administración 1 vez al día y a dosis menores si se combina con otros estabilizadores.

- Afectos adversos:
- Grastrointestinales
- Aumento de peso
- Caída del cabello, acné
- Temblor
- Sedación, reducción de la función cognitiva
- Descoordinación.
- A largo plazo afecta al tiroides y riñón.
- Estrecho marco terapéutico

- Requiere monitorización de los niveles plasmáticos.

4. ANTICONVULSIVOS CON EFICACIA DEMOSTRADA: ÁCIDO VALPROICO, CARBAMACEPINA Y LAMOTRIGINA

4.1. Ácido Valproico

- No se conoce su mecanismo exacto de acción. Posible disminución del exceso de la
neurotransmisión.

- Inhibición de canales de sodio sensibles a voltaje.

- Potenciacion del GABA

- Regulación de la transducción de señal.

- Inhibición de canales de calcio sensibles a voltaje

- Bloqueo de Glutamato.

- Eficaz para:

- Mania, tanto en fase aguda como prevención de su recurrencia.

- En casos de ciclación rápida y episodios mixtos de manía: en combinación con otro

estabilizador (litio+valproico)

- Migraña

- No eficaz para episodios depresivos

- Efectos secundarios: alopecia, aumento de peso y sedación.

- Efectos de exposición crónica: alteraciones hepáticas y pancreáticas, toxicidad fetal,

amorrea y ovarios poliquísticos en edad fértil.

4.2. Carbamacepina
- Eficaz para la fase maníaca y dolor neuropático

- Mecanismo de acción: bloqueo de canales de sodio -> potencia GABA

2019-2020 15 Eva de la Coba

 - Efectos secundarios: supresión de la médula ósea, inducción de la enzima 3A4, sedación
y toxicidad fetal.

4.3. Lamotrigina
- Mecanismo de acción: disminuye la liberación del excitador de glutamato y bloquea
canales de sodio.

- Eficaz para: prevención recurrencia de mania y depresión, tratamiento de primera linea

para la depresión bipolar. Eficacia para estabilizar el ánimo bajo.

- Efectos secundarios: rash cutáneao -> ajuste lento.

- El valproato eleva los niveles de lamotrigina -> usarse con precaución

5. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
- El antagonismo 5HT2A (que disminuye el glutamato) puede explicar la reducción de los
síntomas maníacos no psicóticos y de los síntomas depresivos.

- La mayoría están aprobados para la manía, sólo la Quetiapina está aprobada para la
depresión bipolar a dosis de 300.

- Cada vez es más común tratar el trastorno bipolar con dos o más agentes y que uno de
ellos sea un antipsicótico atípico.

6. BENZODIACEPINAS
- Actúan sobre los receptores GABA.

- No aprobadas como estabilizadores del humor

- Tratamiento coadyuvante debido a sus propiedades: anticonvulsivas, ansiolíticas, sedantes

e hipnóticas. Usarse en situaciones de emergencia por su acción rápida tranquilizadora.

7. MODAFINILO Y ARMODAFINILO
- Mecanismo de acción: bloqueo recaptación de Dopamina

- Resultados positivos en depresión bipolar como coadyuvantes a antipsicóticos atípicos o

lamotrigina.

8. HORMONAS Y PRODUCTOS NATURALES

- Ácidos grasos omega 3

- Inositol: refuerzo en depresión bipolar.

- L-Metilfolato: como suplemento

- Hormona Tiroidea (T3): controvertido

9. ANTIDEPRESIVOS
- Evitados en monoterapia para el trastorno bipolar. Mejor usar:

- Lamotrigina

- Litio

- Antipsicótico atípico en monoterapia o combinación

- Depresión unipolar: si el antidepresivo produce síntomas de activación -> adición de un

antipsicótico atípico mejor que interrumpir el antidepresivo.

10. ESTABILIZADORES DEL HUMOR EN LA PRACTICA CLÍNICA

- Muchas monoterapias demuestran ser efectivos para una o más fases del trastorno bipolar,
pero pocos pacientes se pueden mantener en monoterapia.

- El trastorno bipolar es altamente recurrente, sobre todo en depresión.

- Tratamientos de primera línea para el trastorno bipolar

- Evitar antidepresivos en monoterapia

- Lamotrigina, antipsicótico atípico o combinación de ambos.

- Tratamientos de primera línea para la manía leve

- Valproato

- Litio

- Antipsicótico atípico en monoterapia o en combinación.

- Combinaciones:

- Con mayor grado de evidencia:

- Litio + antipsicótico atípico

- Valproato + antipsicótico atípico

2019-2020 16 Eva de la Coba

 TEMA 9. TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLÍTICOS
1. DIMENSIONES SINTOMÁTICAS EN LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD
- Síntomas nucleares: miedo (amígdala) y preocupación excesiva (circuito-córtico-estriado-
talámico CETC)

- Igual que en la depresión: alteraciones del sueño, problemas de concentración, fatiga y

síntomas psicomotores.

2. LA AMIGDALA Y EL MIEDO
- El miedo como sentimiento se producen una HIPERACTIVACIÓN:

- Amigdala <-> Córtex cingulado anterior

- Amigdala <-> córtex orbifrontal

- Las respuestas motoras del miedo (lucha, huida y parálisis) está producidas por una
HIPERACTIVACIÓN de: amígdala <-> sustancia gris periacuaductal

- Producción endocrina del miedo

- El miedo produce cambios endocrinos a raíz de una HIPERACTIVACION por la amígdala
del EJE HIPOTALÁMICO-PITUITARIO—ADRENAL. -> Aumento de cortisol
- Producción respiratoria del miedo
- Hiperactivación de la amígdala del núcleo parabraquial, que produce: aumento del
índice respiratorio, dificultades respiratorias, exacerbación del asma y sensación de
asfixia.

- Producción autonómica del miedo: HIPERACTIVACIÓN del circuito amígdala -> locus
coeruleus -> incremento en la frecuencia cardiaca y tensión arterial.

- Reexperimentación en el TEPT

- Las memorias traumáticas almacenadas en el HIPOCAMPO activan la Amígdala que

activa otras regiones que producen miedo.

2.1. Neurotransmisores implicados en el miedo

- Serotonina

- Norepinefrina

- Glutamato

- Acido aminobutírico GABA

- Factor de liberación Corticotropina CRF

3. CIRCUITO CORTICO-ESTRIADO-TALÁMICO-CORTICAL Y PREOCUPACIÓN

- La preocupación implica una HIPERACTIVACIÓN del circuito CETC que se origina y
finaliza en el Córtex Prefrontal Dorsolateral.
3.1. COMT y factores de estrés vitales
- La enzima COMT regula a la baja los niveles de DA en el córtex prefrontal. Dos variantes
genéticas del COMT:

- VAL: mayor activad y DA disminuye. Peor procesamiento cognitivo.

- MET: menor activad y DA aumenta. Mayor riesgo de ansiedad.

3.2. Neurotransmisores implicados en la preocupación

- Serotonina

- Norepinefrina

- Glutamato

- GABA

- Dopamina

4. GABA Y BENZODIACEPINAS
4.1. Producción del GABA
- Principal neurotransmisor inhibidor del cerebro.

- Papel regulador inhibiendo la actividad de muchas neuronas.

- GLUTAMATO -> GABA -> Almacén en vesículas sinápticas

4.2. Eliminación de GABA

- Transportador presináptico de GABA (GAT): Bomba de recaptación.

2019-2020 17 Eva de la Coba

 - GABA transaminasa (GABA-T): convierte al GABA en una sustancia inactiva, dentro de la
neurona.

4.3. Receptores del GABA

- GAT (Transportador presináptico de GABA)

- VIAAT
- GABA A: objetivo de bionzepadinas, sedantes, hipnóticos, barbitúricos y alcohol. Se
unen a los canales irónicos regulados por ligando.

- GABA B: dolor, memoria, ánimo y otras funciones del SNC. Ligados a proteína G y se
unen a canales de calcio y potasio.

- GABA C: no está claro su papel fisiológico. Se unen a canales iónicos regulados por
ligando.

4.4. Estructura del GABA A

- Formado por 5 subunidades unidas con un canal de cloro en el centro.

- Cada subunidad de un receptor GABA A tiene 4 regiones transmembrana.

- Hay subtipos diferentes de receptores GABA A dependientes de las subunidades que lo
formen. -> Las funciones del receptor GABA A pueden variar según el subtipo.

- Receptores GABA A insensibles a benzodiacepinas

- Con subunidades

- No se unen a benzodiacepinas, ni participan en la disminución de la ansiedad.

- Son extrasinapticos

- Median la inhibición tónica (continua). Captan el GABA extracelular que escapa de

la sinapsis.
- Se unen a otros moduladores alostéricos: neuroesteroides endógenos, alcohol y
anestésicos generales.

- Receptores GABA A sensibles a benzodiacepinas

- Se localizan postsinapticamente

- Median un tipo de inhibición en la neurona postsináptica que es fásica (a fases).

Captan el GABA liberado en la sinapsis.

- Ejercen efectos ansiolíticos.

- Subunidades α1: sueño

- Subunidades α2 y α3: ansiedad
- Las benzodiacepinas disponibles no son selectivas para las diferentes subunidades.

4.5. Benzodiacepinas como moduladores alostéricos positivos (PAMs)

- Las BZD actúan como agonistas en el sitio modulador alostérico de la unión GABA.

- La combinación de BZD+GABA incrementa la apertura del canal del cloro produciendo

mayor inhibición y mayor efecto ansiolítico.
- Las acciones agonistas de las BZD pueden ser revertidas por su antagonista
FLUMACENILO: administración endovenosa, corta acción y puede revertir sobredosis o
sedación por BZD. También puede provocar abstinencia o convulsiones en pacientes
dependientes a BZD.

4.6. Benzodiacepinas como ansiolíticos

- Aumentan las acciones del GABA a nivel de la amígdala y el córtex prefrontal en el
CETC para aliviar la ansiedad.

- La actividad excesiva de la amígdala se reduce aumentando las acciones fásicas

inhibitorias de las BZD en los receptores GABA A postsinápticos, debilitando las
respuestas asociadas al miedo.

- En el CETC refuerza las acciones de interneuronas inhibitorias GABA reduciendo la

preocupación.

5. LIGANDOS α2 y COMO ANSIOLÍTICOS

- Gabapentina y pregabalina
- Se unen a la subnidad α2 de los subtipos presinápticos N y P/Q de los canales de
calcio sensibles a voltaje.
- Bloquean la liberación de neurotransmisores excitatorios como el glutamato, cuando la
neurotransmisión es excesiva.

- Eficaces en el Trastorno de Ansiedad Social y Trastorno de pánico. También como

anticonvulsivo y para la fibromialgia

2019-2020 18 Eva de la Coba

6. SEROTONINA Y ANSIEDAD
- La serotonina inerva la amígdala y el CSTC regulando el miedo y la preocupación.

- Los antidepresivos que incrementan la 5HT (ISRS y IRSN) reducen los síntomas de miedo y
ansiedad.

- Los agonistas parciales 5HT1A (Buspirona) son ansiolíticos generales pero no

reconocidos para el tratamiento de los subtipos de trastornos de ansiedad.

7. HIPERACTIVIDAD NORADRENÉRGICA EN ANSIEDAD

- Una producción excesiva de norepinedrina puede producir:

- Hiperactivación autonómica
- Síntomas de ansiedad y miedo: pesadillas, hiperalerta, flashbacks, ataques de pánico.

- Preocupación al reducir la eficiencia del procesamiento de la información.

- Se produce una entrada excesiva de NE en los receptores adrenérgicos α1 y ß1 de la

amígdala y el córtex prefrontal.

- Los síntomas pueden reducirse mediante:

- Bloqueadores α1 adrenérgicos (prozosina)
- Inhibidores de la recaptación de NE: desensibilizan los receptores ß1.
- Los inhibidos de la recaptación de NE pueden empeorar los síntomas de ansiedad al inicio.

- En cuanto se regulan a la baja o se desensibilizan los receptores de NE postsinápticos ß1 se

reducen los síntomas de miedo y preocupación.

8. CONDICIONAMIENTO DEL MIEDO VS. EXTINCIÓN DEL MIEDO

8.1. Condicionamiento del miedo
- El miedo se aprende durante experiencias estresantes asociadas a traumas emocionales.

- La amígdala interviene en recordar los estímulos asociados con una situación

atemorizante a través del incremento de la eficiencia de la neurotransmisión de las
sinapsis glutamatérgicas de la amígdala lateral.

- Los estímulos amenazantes asociados al miedo son recordados por una potenciación a
largo plazo y reestructuración sinápticas a través de la potenciación de sinopsis
glutamatérgicas en los receptores NMDA de la amígdala.

8.2. Extinción del miedo

- Es la progresiva reducción de respuesta a un estimulo atemorizante

- Ocurre cuando une estímulo se presenta repetidamente sin consecuencias adversas.

- Es una nueva forma de aprendizaje con cambios sinápticos adicionales en la amigdala.

Estos cambios pueden suprimir síntomas de ansiedad e inhibir (no retirar) el anterior
aprendizaje de miedo.

- Si predomina el circuito de condicionamiento del miedo habrá respuesta de miedo.

- Si predomina el circuito de extinción del miedo no habrá respuesta.

- La extinción del miedo es hábil y tiende a revertir.

- El condicionamiento puede volver si el antiguo miedo se presenta en un contexto diferente.

2019-2020 19 Eva de la Coba

 8.3. Reconsolidación del miedo
- Estado en el que la reactivación de un recuerdo consolidado del miedo lo hace hábil y
requiere una síntesis de proteína para mantener el recuerdo intacto.

- Los bloqueadores ß1 adrenérgegicos y los opioides interrumpen la reconsolidación de los

recuerdos del miedo así como la formación del condicionamiento del miedo.

9. TRATAMIENTOS PARA LA ANSIEDAD

Trastorno de
Estrés post-
Ansiedad Trastorno de pánico Ansiedad social
traumático
Generalizada
- SSRI / SNRI
- SSRI / SNRI
- SSRI/SNRI
- SSRI / IRSN
1º - BZD (Alivio rápido)
- BZD
- Ligados
Linea - Buspirona
- Ligados
- Ligandos
- Antidepresivos - ATC
- BZD
- ATC

triciclicos (ATC)
- Mirtrazapina
- ß-Bloqueantes - Ligados

2º - -
Trazadona
Trazadona
(ansiedad leve o por - BZD

Linea - - -
Vilazadona IMAO rendimiento)
IMAO
- IMAO
- Hipnóticos
- Hipnóticos
- Hipnóticos
- Hipnóticos

- Antipsicóticos - Antipsicóticos - Antipsicóticos - Antipsicóticos

atípicos
atípicos
atípicos
atípicos

- Terapia Cog-Cond. - Terapia Cog-Cond. - Acamprosato

- Naltrexona

3º - Naltrexona
- Acomposato

Linea - Terapia Cog-Cond. - Mirtrazapina

- Antagonista α1
(pesadillas)

- Terapia Cog-Cond.

2019-2020 20 Eva de la Coba

 TEMA 11. TRASTORNOS DEL SUEÑO Y DE LA VIGILIA
1. NEUROBIOLOGIA DEL SUEÑO Y DE LA VIGILIA
1.1. El espectro de la activación
- Se considera que el insomnio y la somnolencia diurna excesiva aparecen a lo largo de un
espectro que va desde el estado de activación deficiente al de activación excesiva.

- Insomnio: estado de hiperactivación durante la noche

- Somnolencia diurna excesiva: estado de hipoactivación diurna.

- Neurotransmisores implicados -> sistema reticular activador ascendente (regula el

estado de activación de forma gradual)

- Histamina

- Dopamina

- Noradrenalina

- Serotonina

- Acetilcolina

1.2. El interruptor del sueño/vigilia

- Regula el estado de activación de forma discontinua.
- Promotor del despertar -> encendido -> núcleos tuberomamilares del hipotálamo ->
HISTAMINA
- Promotor del sueño -> apagado -> núcleos preópticos ventrolaterales del
hipotálamo -> GABA
- Reloj interno del cerebro -> núcleo supreaquiasmáticos
- Otros dos mecanismos que regulan el sueño/vigilia son:

- Neuronas de orexina/hipocretina en el hipotálamo lateral: estabilizan la vigilia.

- Neuronas sensibles a melatonina del núcleo supraquiasmático: reloj interno del

cerebro que regula los ciclos circadianos de sueño/vigilia.

- La alteración del ciclo circadiano puede producir trastorno por:

- Fase retrasada: el promotor del sueño y el interruptor se activa demasiado tarde -> se
despiertan tarde -> Si se administra luz matinal o melatonina nocturna se logra
reajustar el reloj circadiano en el núcleo supraquiasmático, lo que hace que la persona
se despierta antes.

- Fase avanzada: el promotor del sueño y el interruptor se activan demasiado pronto ->
se despiertan pronto. -> si se administra luz nocturna o melatonina matinal se logra
reajustar el reloj circadiano en el núcleo supraquiasmático, lo que hace que la persona
se despierta más tarde.

1.3. Histamina
- La histamina es uno de los nuerotransmisores reguladores principales de la vigilia. Si
se bloquea produce somnolencia.
- Modulador alostérico del receptor NMDA

- Producción: HISTIDINA -> HISTAMINA -> ALMACÉN EN VISÍCULAS SINÁPTICAS

- Eliminación dentro de la neurona por MAO-B: HISTAMINA -> N-metil-histamina ->

Ácido N-metil-indolacético (inactivo)

- Eliminación fuera de la neurona: la enzima Diamina oxidasa puede inactivar la

histamina. No hay bomba de recaptación de histamina

- Receptores de Histamina:

- H1, H2 y H4: postsinápticos

- Receptores H3: autorreceptores presinápticos, cuando la histamina se une a estos

receptores, se produce un descenso de su liberación. Los antagonistas desinhiben la
liberación de histamina, por lo que podrían reforzar la activación y la cognición.

- Receptor NMDA: Sinapsis de glutamato, modulador alostérico en el emplazamiento

de la poligamia. Modifica la acción del glutamato en los receptores NMDA.

- Receptores H1: Activan proteina G y actúan por segundos mensajeros (fosfatidil

inotisol y factor de transcripción cFOS) -> Vigilia, alerta y actividad precognitiva.
- Proyecciones histaminérgicas: la histamina sólo se produce en el núcleo
tuberomamilar del hipotálamo y las neuronas histaminérgicas se proyectan hacia
muchas zonas.

2019-2020 21 Eva de la Coba

2. INSOMNIO E HIPNÓTICOS
2.1. Insomnio
- Causas: trastornos del sueño y trastornos psiquiátricos

- Puede influir en el inicio, agravamiento o recaídas de trastornos psiquiátricos.

- Está asociado a diversas disfunciones médicas.

- Insomnio primario: estado de activación excesiva tanto de noche como de día. Puede
evolucionar a un Trastorno Depresivo Mayor.

2.2. Insomnio crónico

- El insomnio puede ser crónico y requerir un tratamiento crónico.

- Los hipnóticos utilizados de forma crónica deben tener un inicio de acción rápido y
niveles en plasma por encima de la concentración mínima efectiva, sólo hasta la hora de
despertarse (vida media corta, unas 6 horas)

- Zolpidem CR: tolerancia mínima

- Eszopliclona: se han desarrollado mucho estudios, demostrando mínima tolerancia,
dependencia o abstinencia en su uso durante meses.
- Doxepina
- Trazadona
- Quetiapina
VIDA MEDIA MUY
FLURAZEPAM Pueden acumularse y producir deterioro
PROLONGADA (+24h)

ESTALOZAM

VIDA MEDIA No se eliminan hasta horas después de levantarse, producen resaca (sedación,
OLANZAPINA

MODERADA (13-30 h) problemas de memoria)

MIRTAZAPINA

TRIAZOLAM

ZALEPLON

VIDA MEDIA
ZOLPIDEM
Pueden eliminarse antes de despertar, provocando despertares nocturnos.
ULTRACORTA (1-3 h)
RAMELTEÓN

MELATONINA

2.3. Hipnóticos Benzodiacepínicos

- Considerados de segunda linea en su uso como hipnóticos, sobre todo en el insomnio
asociado a enfermedades psiquiátricas o médicas.

- A corto plazo pueden ser eficaces.

- Lugar de unión en el receptor GABA A -> Subunidades α 1-2-3-5

- A largo plazo pueden producir tolerancia, abstinencia o insomnio de rebote.

2.4. Moduladores Alostéricos Positivos GABA A (Fármacos Z)

- Refuerzan la acción del GABA

- A corto plazo son efectivos

- A largo plazo no producen tolerancia ni abstinencia.

- Especifidad de los subtipos de receptores GABAA:

- α1 (Zaleplon y Zolpidem): sedación, efecto anticonvulsivo, posible amnesia.

- α2 y α3: ansiolítico, relajante muscular, potenciador del alcohol.

- α5: funciones cognitivas

2.5. Insomnio psiquiátrico

- El insomnio es un síntoma residual común de los trastornos psiquiátricos.

- El insomnio tratado con Eszopiclona, asociada a un ISRS, mejora los síntomas del TAG
y de la depresión, logrando un alto grado de remisión y una mínima o ninguna tolerancia.

2.6. Hipnóticos Melatoninérgicos

- La melatonina es el neurotransmisor secretado por la glándula pineal y actúan como
núcleo supraquiasmático para regular los ritmos circadianos.

Actúa sobre receptores MT1, Hipnóticos efectos para el inicio del sueño.
MELATONINA
MT2 y MT3

Agonista MT1 y MT2 Facilita la conciliación del sueño.

RAMELTEON
Individuos sin depresión, pero con desfase.

Agonista MT1 y MT2

Cambia los ritmos circadianos en sujetos deprimidos con
AGOMELATINA
Antagonista 5HT2B Y 5HT2C desfase.

2019-2020 22 Eva de la Coba

 - Receptor MT1: media la inhibición del núcleo supraquismático, atenuando los signos
activadores y mejorando el sueño.

- Receptor MT2: media los cambios de fase y los efectos de los ritmos circadianos en el
ciclo normal sueño/vigilia

- Receptor MT3: es la enzima quinona oxirreductasa 2 (NRH) y probablemente no

participan en la fisiología del sueño.

2.7. Hipnóticos serotoninérgicos (TRAZADONA)

- Antidepresivo sedante.

- Vida media 6-8 horas. Tratamiento de segunda elección.

- Efectivo como hipnótico cuando se da a dosis bajas (25-150 mg) por la noche.

- Antihistanimico H1, antagonista α1 adrenérgico y antagonista 5HT2A

2.8. Antihistamínicos H1 (DIFENILHIDRAMINA)

- Efecto sedante, facilita el sueño.

- Acciones: antihistamínico H1 (evita la formación de segundos mensajeros) y antagonista

muscarínico M1 (efectos anticolinérgicos)

2.9. Antagonistas Específicos H1 (DOXEPINA)

- A dosis altas (150-300mg): antidepresivo tricíclico

- A dosis bajas (1-6 mg): antagonista H1 específico: inducción rápida del sueño que se
mantiene toda la noche, sin efectos al día siguiente ni tolerancia ni aumento de peso.

2.10. Movimientos periódicos de las extremidades

- Ocurren durante el sueño, no parece sensación imperiosa mientras se está despierto.

- Déficit de dopamina y hierro

- Se diagnostica por polisomnografía.

- Algunos pueden padecer síndrome de las piernas inquietas.

2.11. Síndrome de las piernas inquietas

- Necesidad de mover las piernas que aumenta con la inactividad y se alivia con el
movimiento. La mayoría presentan movimientos periódicos de las extremidades.

- Empeora por la noche e impide o retrasa el sueño.

- Se activa con el alcohol, la nicotina o la cafeina.

- Déficit de DA o hierro.

- Puede ser idiopático o sintomático

- Tratamiento de 1º linea: agonistas de DA (ROPINIROL y PRAMIPEXOL), suplementos de

hierro y levodopa.

- Tratamiento de 2º linea: Ligandos (GABAPENTINA Y PREGABALINA), BZD, GABA A y

opiáceos (propoxifeno o codeína)

2.12. Regulación del sueño de onda lenta-Delta (fase 3 y 4)

- Reducción del sueño reparador y aparición de cansancio diurno.

- Puede empeorar los síntomas de dolor o depresión.

- Pueden interferir en el sueño lento: antidepresivos serotoninérgicos y estimulantes.

- Pueden mejorarlo:

- Ligandos (GABAPENTINA Y PREGABALINA)

- Inhibidor GABA (TIAGABINA)

- Antagonistas 5HT2A y 5HT2C (TRAZADONA)

- Oxibato de sodio: refuerzo GABA B

2.13. Orexina o Hipocretina

- Las neuronas de orexina se localizan en el hipotálamo y forman los neurotransmisores
orexina A (receptor de orexina 1 y 2) y orexina B (receptor de orexina 2) liberados en
los centros neurotransmisores monoaminérgicos del tallo cerebral.

- La falta de orexina produce narcolepsia.

- Receptores de la Orexina (postsinápticos y acoplados a proteina G) - producen vigilia

- Orexina 1: alta expresión en el locus coeruleus (NE). Median la vigilia, alerta,
alimentación y recompensa. Función adicional en la regulación de sueño/vigilia.

- Orexina 2: alta expresión en el núcleo tuberomamilar (Histamina). Regula sueño.

- Antagonistas de Orexina:

- DORA: Duales, de orexina 1 y 2 (SUVOREXANT): mejora el inicio y mantenimiento del

sueño sin efectos secundarios.

- SORA 2: sencillo de orexina 2: uso como hipnóticos

- SORA 1: sencillo de orexina 1: se usa en el ansia de drogas o alimentación.

2019-2020 23 Eva de la Coba
3. SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVA Y AGENTES QUE FOMENTAN LA VIGILIA
3.1. Hipersomnia
- La causa más frecuente de la somnolencia diurna excesiva es la privación de sueño y
su tratamiento consiste en dormir.

- Otras causas: problemas de sueño nocturno, trastornos psiquiatricos, alternaciones del

ritmo circadiano, fármacos o enfermedades médicas.

- Evaluación: entrevista directa con el paciente y su pareja, cuestionarios subjetivos y

pruebas objetivas (polisomnografia nocturna, test de lactancia múltiple del sueño y test
de mantenimiento de la vigilia)

- Consecuencias: dificultad para mantener activo el córtex prefrontal dorsolateral:

dificultades cognitivas.

3.2. Agentes que fomentan la vigilia

- Optimizan en incrementan la acción de la DA en los circuitos del córtex prefrontal
dorsolateral.

- MODAFINILO: agente promotor de la vigilia.

- Principal acción: inhibidor débil del transportador de DA (DAT) -> Aumento de

activación tónica que desencadena la liberación de Histamina de los núcleos
tuberomamilares y activa la liberación de Orexina en el hipotálamo lateral.

- ARMODAFINILO: enantiómero R del Modafinilo.

- Necesita un largo periodo para llegar a niveles pico.

- Vida media más larga.

- Alcanza niveles más altos en plasma hasta 6-14 horas después de su administración.

- Consigue una mayor liberación fásica de DA, no necesita una segunda dosis.

- ESTIMULANTES: incrementan la eficacia sináptica de la DA y NE.

- METILFENIDATO: inhibidor del DAT y bloqueo del NET

- D-ANFETAMINA: inhibidor competitivo y sustrato para el DAT, inhibidor de TVMA2,

liberador de DA y Bloque del NET.

- CAFEINA: actúa sobre neurotransmisores endógenos llamados PURINAS (adenosina).

- Las purinas endógenas reducen la unión de DA a los receptores D2.

- La cafeína es antagonistas de los receptores de adenosina, aumenta la acción de DA y

produce un efecto estimulante.

- GHB (GAMMAHIDROXIBUTIRATO, OXIBATO DE SODIO, XYREM)

- Producto endógeno con sus propios receptores.

- Formado a partir del GABA y actúa sobre los receptores GABA B como agonista
parcial.

- Aprobado para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva por narcolepsia y

cataplexia.

- Actúa sobre el sueño de ondas lentas.

- Potencial riesgo de abuso.

- Fuera de ficha se usa en casos refractarios de fibromialgia.

2019-2020 24 Eva de la Coba

TEMA 14. IMPULSIVIDAD, COMPULSIVIDAD Y ADICCIÓN
1. CONCEPTOS

1.1. Impulsividad
- Actuación sin prever las consecuencias. Incapacidad para posponer la recompensa y de
inhibición motora.

- Comienza en el estriado ventral.

1.2. Compulsividad
- Acciones inadecuadas para determinadas situaciones que persisten (hábitos) y resultan
en consecuencias no deseadas.

- Incapacidad de adaptar la conducta tras un feedback negativo.

- Reduce la tensión y la abstinencia

- Comienza en el estriado dorsal.

- El fallo de equilibro entre la inhibición de arriba-abajo y los impulsos de abajo-arriba es
el mecanismo neurobiológico subyacente común de la impulsividad y la compulsividad.

- Las conductas impulsivas pueden llegar a ser compulsivas debido a cambios

neuroplasmáticos, desplazándose los impulsos desde el circuito ventral al dorsal.

2019-2020 25 Eva de la Coba

2. EL CIRCUITO MESOLÍMBICO DOPAMINÉRGICO
- La vía dopaminérgica mesolímbica (área tegmental ventral -> núcleo accumbens) es la vía
fina común de refuerzo y recompensa.

- Todos los fármacos que pueden provocar adicción aumentan la dopamina en el núcleo
accumbens (estriado ventral).

- Subidones naturales: logros personales, disfrutar de placeres.

- Mediados por sustancias endógenas: endorfinas (heroína), anandamina (marihuana),

acelticolina (nicotina) y dopamina (cocaína).

- Producen refuerzo normal a las conductas adaptativas.

- Puede haber liberación de DA en la vía mesolímbica más explosiva y placentera debido a

drogas de abuso, conductas maladaptativas (compras, apuestas, internet, comida).

- Puede provocar una cascada de neuroadaptación en el circuito del estriado ventral dando
lugar a un círculo vicioso: abuso, adicción, dependencia, tolerancia y abstinencia.

- Con la administración repetida, según se desarrollan hábitos, el aumento de la DA migra al

estriado dorsal y aparece la compulsividad.
2.1. Dopamina y efectos de refuerzo
- El uso agudo de una droga causa liberación de DA en el estriado.

- Se produce un aumento abrupto y amplio de DA, bloqueando el transportador de DA y

produciendo activación fásica de DA.

- La tasa de captación de droga depende de la vía de administración: la vía intravenosa

e inhalada produce una absorción más rápida, seguida de la vía esnifada.

- La absorción más rápida produce mayor refuerzo.

3. ADICCIONES A SUSTANCIAS
- Algunas drogas pueden ser intrínsecamente más adictivas que otras y algunos individuos
pueden ser más impulsivos por naturaleza o tener un sistema de recompensa
genéticamente disfuncional.
- Cuanto más rápido entre una droga en el cerebro, más fuertes son sus efectos de refuerzo,
la DA se activa rápidamente de forma fásica relacionado con la recompensa y la saliencia.

- La forma más rápida de llevar sustancias al cerebro es fumándolas.

- El tabaco tiene la mayor probabilidad de desarrollar dependencia al probar una sola vez la
sustancia (32%), seguido de la heroína (23%), la cocaína (17%), el alcohol (15%), etc. Los
inhalantes son los que menos probabilidad tienen (4%).

3.1. Estimulantes (METILFENIDATO, ANFETAMINAS Y COCAINA)

- Los efectos de refuerzo y abuso de los estimulantes están dirigidos a los circuitos de
recompensa, especialmente a la liberación de DA desde las neuronas dopaminérgicas
mesolímbicas en el núcleo accumbens.

- Metilfenidato y anfetaminas: inhibidos del DAT y NET

- Cocaína: inhibidor del DAT, NET y SERT.

- Altas dosis de estimulantes pueden provocar: temblores, habilidad emocional,

irritabilidad, pánico y conductas estereotipadas repetitivas.

- Dosis repetitivas más altas: paranoia y alucinaciones, hipertensión y taquicardia.

- Sobredosis: fallo cardíaco agudo, apoplejía y convulsiones.

- Baja dosis de liberación prolongada vía oral no son reforzadores, sino terapéuticos.
- Tratamiento a la adicción de estimulantes: no hay tratamiento probado. Posibles en un
futuro (vacuna para la cocaína, naltrexona y buprenorfina)

3.2. Nicotina
- Actúa sobre los receptores colinérgicos nicotínicos en los circuitos de recompensa (área
tegmental ventral)

1. La activación de receptores postsinápticos de nicotina α4 y ß2 en las neuronas

dopaminérgicas provoca la liberación de DA en el núcleo accumbens.

2. La activación de receptores presinápticos de nicotina α7 en las neuronas

glutamatérgicas provoca la liberación de glutamato y la liberación de DA en el
núcleo accumbens.

2019-2020 26 Eva de la Coba

 3. Desensibiliza los receptores postsinápticos de nicotina α4 y ß2 en las interneuronas
inhibitorias GABAérgicas, provocando la desinhibición de neuronas dopaminérgicas
mesolímbicas y liberación de DA en el núcleo accumbens.

- A largo plazo la nicotina desensibiliza los receptores α4 y ß2 dejando de reaccionar

frente a la nicotina o la ACH -> cuando los receptores se desensibilizan se inicia el
craving y síndrome de abstinencia por falta de DA.

- Con la desensibilización crónica los receptores α4 y ß2 se regulan al alza para

compensar -> se amplifica el craving cuando los receptores extra se resensibilizan.

- Las acciones de la nicotina sobre los receptores postsinápticos α7 en el córtex

prefronal pueden estar ligadas a las acciones procognitivas y de alerta mental pero no a
acciones adictivas.

- Tratamiento de la dependencia a la Nicotina:

- Nicotina por una vía de administración diferente a la fumada: liberación constante

de nicotina y desensibilizan receptores nicotínicos resensibilizados.

- Vareniclina: agonista parcial selectivo del receptor nicotínico α4 y ß2 estabiliza los

canales en une estado abierto con menor frecuencia, sin desensibilizarse.

- Bupropion: reduce el craving inhibiendo la recaptación de DA y NE.

3.3. Alcohol
- Mecanismos de acción

1. Aumenta la neurotransmisión inhibitoria en la sinapsis GABAérgicas, aumentando

la liberación GABA debido al bloque de receptores GABAB presinápticos.

2. Reduce la neurotransmisión excitatoria en la sinapsis glutamatérgicas, actuando

en los receptores glutamatérgicos metabotrópicos presinápticos y en los canales de
calcio regulados por voltaje presinápticos.

3. Aumenta la DA actuando sobre receptores opiáceos µ o liberando opioides

endógenos (encefalina) en la sinapsis opioides del circuito de recompensa
mesolímbica.

- Tratamiento de la dependencia al alcohol

- Naltrexona: bloquea los receptores µ, disminuyendo la euforia y subidón tras el
consumo. La formulación intramuscular una vez al mes fuerza la adherencia al
tratamiento durante un mes.

- Acamprosato: bloquea los receptores glutamatérgicos metabrotópicos y los NMDA.

Reduce el craving y la necesidad de alcohol, mitiga la hiperactividad del glutamato y la
deficiencia o hipoactividad del GABA. Acciones bloqueares directas en los receptores
mGlu 5 y 2.

- Disulfiram: inhibidor irreversible de la aldehído deshidrogenasa.

- Otros agentes experimentales: Topiramato, antagonistas 5HT3, antagonistas del

receptor cannabinoide CB1 y nalmefeno.

- En los alcohólicos crónicos que inician una retirada de alcohol, se producen

adaptaciones en los receptores glutamatérgicos y GABAérgicos que genera un estado de
sobreactivación glutamatérgica e hipoactividad GABAérgica.

3.4. Hipnóticos sedantes

- Se unen en lugares modulador alostérico positivo en receptores GABA A

- Las BZD y barbitúricos actúan en los receptores GABA A subnidades α1, α2, α3 y α5

- Los barbitúricos son menos seguros en caso de sobredosis y causan más dependencia,
con reacciones de abstinencia más peligrosas.

- En caso de abstinencia hay que reintroducirlos y retirarlos progresivamente.

3.5. Opioides
- Actúan sobre los receptores µ, ∫ y k
- Los opioides endógenos -> precursores: POMC, proencefalina y prodinorfina.

- Las endorfinas, encefálicas y dinorfinas se almacenan en las neuronas opioides y se

liberan durante la neurotransmisión para mediar el refuerzo y el placer.
- Opiáceos exógenos (analgésicos, heroina) actuan como agonistas de los receptores
opioides, particularmente en el µ e inducen euforia.
- Administrados crónicamente, crean con facilidad tolerancia y dependencia.

- En sobredosis pueden producir depresión respiratoria y coma.

2019-2020 27 Eva de la Coba

 - Tratamiento de la dependencia a opioides:
- Naloxona y Naltrexona: antagonistas opiáceos -> revierten acción aguda

- Clonidina: agonista α2 adrenérgico, disminuye la hiperactividad autonómica durante la

abstinencia y ayudar en el proceso de desintoxicación.

- Metadona: en la desintoxicación, vía oral y con reducción progresiva.

- Naloxona + Buprenorfina (agonista parcial µ, via sublingual) con retirada progresiva.

- Naltrexona de liberación prolongada intramuscular: paciencias sin abstinencia grave.

3.6. Marihuana
- Al fumar se liberan cannabinoides que interactúan con los receptores cannabinoides
CB1, desencadenando la liberación de DA en el sistema de recompensa mesolímbico.

- El receptor CB1 también puede mediar el refuerzo del alcohol y otras sustancias
psicoactivas.

- La anandamina es un cannabionoide endógeno.

- El Rimonabant es un antagonista selectivo del receptor CB1.

3.7. Alucinógenos

- LSD, MDMA, Mescalina, Psilocibina

- Actúan en la sinapsis serotoninérgica del sistema de recompensa.
- La rápida tolerancia clínica y farmacológica que suelen producir los alucinógenos es por
la desensibilizan de los receptores 5HT2A.
- Principal acción como agonista 5HT2A.
- También actúan sobre receptores 5HT1A y 5HT2C, y receptores de NE y DA.
- El MDMA es un potente inhibidor del transportador de serotonina SERT y liberador de
serotonina.

- Pueden producir tolerancia tras una única dosis y por la desensibilización de los
receptores 5HT2A.

3.8. Drogas de discoteca

Puede causar:

- Acciones estimulantes

Antagonista del receptor NMDA - Acciones depresoras,

Inicialmente como anestésico.

- Marcha tambaleante

FENCICLIDINA en la sinapsis del glutamato en

el sistema de recompensa. - Nistagmus vertical

- Alucionaciones

- Sobredosis: coma
- Se usa como anestésico.
- Causa menos
Antagonista del receptor NMDA - Perfusiones subanestésicas: experiencias
QUETAMINA en la sinapsis del glutamato en
reducen sintomas depresivos psicomiméticas o
el sistema de recompensa.
e ideación suicida. alucinatorias.

GAMMA Agonista de sus receptores GHB - Tratamiento de narcolepsia o cataplexia

HIDROXIBUTIRATO GHB y GABA B - Usado para colocarse o en abusos sexuales.

INHALANTES Pueden liberar DA en el núcleo accumbens directamente.

- Agitación y Paranoia

Estimulantes sintéticos que pueden contener MPDV, mefedrona o - Conducta suicida

SALES DE BAÑO
Mehilona. - Dolor torácico.

4. LA OBESIDAD COMO TRASTORNO IMPULSIVO-COMPULSIVO

- Obesidad -> IMC mayor o igual a 30 o 27 si tiene diabetes, hipertensión o dislipidemia.

- No todas las personas obesas tienen compulsividad alimentaria

- Trastornos impulsivos-compulsivos: formas de obesidad impulsadas por una excesiva

inclinación motivaciones por la comida y mediadas por circuitos de recompensa.

- Reducen el apetito: estimulantes, nicotina, bupropion, naltrexona, topiramato y zonisamida.

- La base neurológica del comer y el apetito está relacionado con el hipotálamo y sus
conexiones con las vías de recompensa.
- Las personas con obesidad tienen mayor activación cerebral en áreas anatómicas que
procesan la palatabilidad y menor activación de los circuitos de recompensa.

- El antagonismo de H1 + antagonismo 5HT2C -> estimula el apetito

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 4.1. Tratamiento para la obesidad
- FENTERMINA + TOPIRAMATO ER
- Mecanismo de acción:
- La Fertermina bloquea el transportador de DA y NE en el hipotalamo.

- Estimula las neuronas proopiomelanocortina en las vías de supresión del apetito.

- Aumenta la liberación de la hormona estimulada del melanocito α-MSH

- Se une a los receptores de melanocortina

- Estimula la via de supresión del apetito.

- La Fentermina puede crear tolerancia, riesgo de abuso y problemas cardiovasculares.

- Si se administra con Topiramato permite reducir la dosis sin efectos secundarios.

- El Topiramato potencia las acciones inhibitorias GABA y reduce las acciones

excitadoras del glutamato -> inhibe la vía de estimulación del apetito.

- BUPROPION + NALTREXONA
- El bupropion:

- Inhibe la recaptación de NE y DA en el hipotálamo suprimiendo el apetito a través

de las neuronas POMC

- Activa una vía de feedback negativo mediado por ß-endorfina que limita la
activación de las neuronas POMC.

- La Naltrexona puede eliminar el feedback opioide negativo y potenciar el bupropion.

- LORCASERINA
- Agonista selectivo 5HT2C

- Activa la vía de supresión del apetito en neuronas POMC -> supresión del apetito y
pérdida de peso.

- Otros tratamientos:
- Zonisamida + Naltrexona

- Agonistas MC4R de acción directa

- Inhibidores triples de recaptacion de 5TH, NE y DA

- Antidiabéticos orales -> METFORMINA

- ORLISTAT: inhibe la absorción de grasas

- Cirugía Bariátrica

5. TRASTORNOS IMPULSIVOS-COMPULSIVOS DE LA CONDUCTA

- Son conductas que pueden causar refuerzo y adicción.

- Muchos impulsos pueden convertirse en trastornos impulsivos-compulsivos cuando tienen

lugar en exceso: ludopatía, internet, piromanía, cleptomanía o parafilias.

- Los trastornos del neurodesarrollo pueden tener síntomas de impulsividad/compulsividad:

TDAH, manía, Sdr. Tourette, trastornos por tics.

- Puede haber violencia impulsiva en trastornos psicóticos, manía bipolar, trastorno de

personalidad, trastorno explosivo intermitente, trastorno oposicionista desafiante.

- Los trastornos antisociales pueden mezclar agresividad manipuladora y planificada con

agresividad impulsiva.

- El trastorno negativista desafiante en niños suele estar relacionado con actos impulsivos.

5.1. El trastorno obsesivo-compulsivo

- Las compulsiones más comunes son de comprobación y limpieza
- Falta de procesamiento eficiente de info. en el córtex orbitofrontal y una falta de
flexibilidad cognitiva, no pueden inhibir sus respuestas y hábitos compulsivos.

- Tratamiento de 1º linea: ISRS

- Si fracasa con varios ISRS: probar dosis muy altas de un ISRS o reforzar con
antipsicótico atípico, BZD, litio o buspirona.

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