CÁLCULO DE PARÁMETROS FARMACOCINETICOS DE UNA ADMINSITRACIÓN

EXTRAVASCULAR

METODO DE RESIDUALES

Editado por: Percy Alberto Ocampo Rujel

Referencia: Aquiles Arancibia y col. Fundamentos de Farmacia Clínica. Universidad de Chile.

Biblioteca Digital de la Universidad de Chile. Tomado
desde: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cid
e01/cap2/2-2-1-1.html

Cuando se administra un fármaco por vía oral u otra vía que no sea la intravenosa, cabe suponer que
se realiza una transferencia de un compartimento a otro por un proceso cinético de primer orden. La
secuencia más simple de los procesos que ello entraña puede representarse por el esquema
siguiente:

en el cual A representa el fármaco que está siendo absorbido desde el tracto gastrointestinal; Q el
fármaco que aparece en la sangre; k a la constante de velocidad de absorción de primer orden; E y K
tienen el mismo significado mencionado en los modelos anteriores.

La velocidad con que desaparece el fármaco desde el tracto gastrointestinal puede ser descrita
mediante una expresión de primer orden:

Esto significa que la dosis administrada disminuye con el tiempo, en tanto que en la sangre la
concentración va aumentando hasta llegar a un máximo para luego comenzar a decrecer en forma
exponencial cuando toda la dosis es absorbida. En este caso, el paso desde el tracto gastrointestinal
a la sangre es irreversible, por lo que para t=infinito, el valor en el primero es nulo ya que la
transferencia es virtualmente completa.

La ecuación [2.78] integrada toma la forma:

[2.79]
o bien, en su forma logarítmica:
 [2.80]

en las cuales A t es la cantidad de fármaco que queda en el tracto gastrointestinal a tiempo t y A 0

sería la cantidad inicialmente administrada, es decir, la dosis si ésta hubiera sido totalmente
absorbida.

Estas ecuaciones expresan la disminución de A en función del tiempo y es muy difícil emplearlas para
determinar la constante de velocidad de absorción k a y la cantidad que va quedando, por la
imposibilidad de medir ésta en las condiciones normales de trabajo. Sólo es factible de emplearse en
casos de administración de compuestos con trazadores radiactivos o en trabajos con animales, por
ejemplo ratas, donde puede exponerse el estómago o el intestino, introducir una solución e ir
evaluando la cantidad remanente en función del tiempo.

La variación del fármaco en el compartimento sanguíneo es más compleja, pues representa el

balance entre lo que ingresa y lo que se elimina. Es decir, por un lado va llegando fármaco al torrente
circulatorio, pero por otro lado va siendo eliminado por diferentes mecanismos. Sin embargo, la
sangre tiene la ventaja de constituir un compartimento al cual se puede tener acceso: se toman
muestras sanguíneas y se evalúa la cantidad de fármaco en cualquier momento del experimento.

La variación de la cantidad de fármaco en la sangre está dada por la ecuación siguiente:

[2.81]

Estos dos procesos, el de absorción y el de eliminación del fármaco, corresponden a procesos

cinéticos de primer orden.

Al substituir en la ecuación [2.81] el valor de A dado en la ecuación [2.79], se obtiene:

[2.82]

La integración de esta ecuación conduce a:

[2.83]

Si se dividen ambos términos por el volumen de distribución aparente, se obtiene esta misma
ecuación expresada en términos de concentración. Como A 0 corresponde a la dosis administrada, es
preciso tomar en cuenta que no toda ella puede ser absorbida, como se ha explicado anteriormente.
Por ello, es más apropiado emplear el término "fracción de la dosis absorbida", FD. En una
administración oral, esta fracción adquiere valores inferiores a 1, por las razones antes anotadas.

Conforme a estas consideraciones, la ecuación [2.83] puede expresarse de la manera siguiente:

[2.84]
La mayoría de las veces k a posee un valor que es de mayor magnitud que K, por lo que a través del
-k t
tiempo, e a adquiere un valor nulo y la ecuación [2.84] se reduce a:

[2.85]

Ecuación que puede expresarse en forma logarítmica como:

[2.86]

Esta última ecuación expresa la evolución de la concentración plasmática respecto al tiempo una vez
que la absorción cesa y el único proceso de velocidad involucrado es el de eliminación, en tanto que
la ecuación [2.84] representa todo el proceso de absorción y de eliminación. Esto se encuentra
representado en la figura 2.13.

Fig. 2.13 Evolución de la concentración sanguínea de una fármaco que se introduce al organismo por
vía extravascular por un proceso cinético de primer orden.

Si a la ecuación [2.75] se le resta la ecuación [2.84], se obtiene la concentración residual C R ;

[2.87]

o bien:

[2.88]

Esto significa que el gráfico semilogarítmico de C versus t origina una línea recta cuya pendiente es
igual a –k a /2,303, de donde es posible calcular la constante de velocidad de absorción del fármaco.
Determinar la concentración residual implica conocer la concentración teórica en la recta de
extrapolación hacia el eje de las ordenadas de la fase de decrecimiento exponencial una vez que la
absorción cesa, a los mismos tiempos experimentales a los cuales se obtienen las concentraciones
sanguíneas y calcular la diferencia entre las concentraciones extrapoladas y las experimentales. La
diferencia C R se lleva a un gráfico semilogarítmico, como se indica en la figura 2.14.

Figura 2.14 Método de los residuales para obtener la constante de velocidad de absorción de primer
orden.

En este gráfico, A-a; B-b; C-c; D-d y E-e son las concentraciones residuales para los tiempos 1, 2, 3,
4 y 5, respectivamente.

Problema 2.5. Luego de la administración de un comprimido de 100 mg de un fármaco, se obtuvieron

los siguientes niveles plasmáticos.

t(hr) C t(hr) C
(mg/ml) (mg/ml)
1 0,20 9 0,54

2 0,26 13 0,53

3 0,32 15 0,49

5 0,42 18 0,40

7 0,48 22 0,30

25 0,21
Calcular la constante de velocidad de eliminación, la vida media de eliminación y la constante de
velocidad de absorción.

Respuesta: La constante de disposición total (o de velocidad de eliminación) puede determinarse de

la fase de eliminación exponencial, por ejemplo desde las 15 a las 25 horas.

-1
Esto da un K = 0,083 hr

luego, t 1/2 = 0693 = 8,35 hr

------------------ 0,083

En el gráfico de log C versus t, encontramos que los valores extrapolados son:

t(hr) C(mg/ml)C extrap. (mg/ml)C R

1 0,2 1,61 1,41

2 0,20 1,48 1,22

3 0,32 1,36 1,04

5 0,42 1,16 0,74

7 0,48 0,97 0,49

Un gráfico de log CR versus t da una pendiente

m = 0,0764

-1
luego k a = 0,0764 x 2,303 = 0,176 hr

Las ecuaciones [2.76] y [2.78] poseen el mismo intercepto. Sin embargo, cuando se administran
formas farmacéuticas sólidas, como comprimidos, grageas o cápsulas, estos valores no suelen
coincidir debido a una cesión retardada del fármaco y, por lo tanto, de su absorción, ya que se
necesita cierto tiempo para que la absorción comience. Este tiempo de latencia, t 0 , puede
determinarse sí sé conoce k a y K, a partir de la ecuación siguiente:

[2.89]

donde A es el intercepto de la ecuación [2.88] y B la de la ecuación [2.86].

En los casos donde se aprecia un tiempo de latencia, la ecuación que describe el proceso de
absorción y eliminación de un fármaco administrado por vía oral o por cualquier otra vía que implique
una absorción de primer orden es:

[2.90]

para t>t 0
Si se conociera la fracción de la dosis absorbida se podría calcular el volumen de distribución del
fármaco a partir del valor del intercepto (n), de la ecuación [2.86], ya que:

[2.91]

De la integración de la ecuación [2.74] de t=0 a t=infinito, se obtiene:

[2.92]

∞
en la cual ∫ 0 Cdt es el área bajo la curva de concentración sanguínea o plasmática de t=0 a t=infinito.

Por lo tanto, el Vd es igual a:

[2.93]

Desafortunadamente, suele ser difícil determinar la fracción absorbida a meros que se comparen las
áreas bajo la curva, luego de administrar una inyección intravenosa del fármaco. Por este motivo, en
el mejor de los casos sólo se consiguen aproximaciones del volumen de distribución cuando se
administra un fármaco por vía oral y se supone una absorción completa o casi completa como sucede
en el caso de administrar una solución del fármaco.

Como lo habíamos expresado anteriormente k a , la mayoría de las veces es de mayor magnitud que
K. En algunas oportunidades esto no se cumple y K es mayor que k a , lo cual da origen a un modelo
llamado "flip-flop". Cuando esto ocurre, en un gráfico de concentración versus tiempo, la fase terminal
representa la velocidad de absorción, en tanto que a través del método de los residuales se obtiene la
constante de velocidad de disposición total del proceso. Esto lo vemos ejemplificado en la figura 2.15.

Fig. 2.15. Modelo "flip-flop".

Este tipo de molo puede ser identificado al administrar una dosis intravenosa y una oral. La constante
de la fase terminal para la administración intravenosa no coincide con la obtenida de la fase terminal
de la administración oral, pero sí es coincidente con la constante obtenida de acuerdo a los
residuales.