Notas de Curso Inmuno 2018FINAL

FACULTAD DE QUÍMICA
LICENCIATURA EN
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO
INMUNOLOGÍA
NOTAS DE CURSO
Dr. Victor Ermilo Arana Argáez

Dr. Guillermo Valencia Pacheco
Curso Agosto-Diciembre 2018

MANUAL DE OPERACIONES DE LAS NOTAS DE CURSO DE
INMUNOLOGÍA, DE LA LICENCIATURA EN QUÍMICO
FARMACEÚTICO BIÓLOGO DEL SEPTIMO SEMESTRE
El presente manual de notas tiene como objetivo proporcionar una

descripción bibliográfica de los temas de la asignatura de Inmunología,
con la finalidad de profundizar en el grado de comprensión y
aprendizaje que adquirirá el alumno.
En las notas de curso se presenta la planeación didáctica y la

descripción bibliográfica de los temas en cada unidad los cuales se
presentarán y evaluarán a lo largo de 98 horas divididas en 48 horas
presenciales y 48 horas no presenciales.
La planeación didáctica presenta una breve introducción acerca de los

aspectos generales de la respuesta inmune, contiene los criterios de
evaluación que se aplicarán en el curso, los temas que abarca el curso,
las estrategias de enseñanza-aprendizaje para cada unidad, las
estrategias de evaluación que se realizarán en cada unidad y las
referencias bibliográficas básicas que pueden consultarse para la
comprensión de cada uno de los temas del curso, así como las normas
relacionadas con la asistencia y aprobación del curso.
La primera sección contiene la primera unidad “Introducción a la

Inmunología” la cual tiene una duración de 5 horas presenciales
divididas en 2 sesiones. Al final de la unidad el alumno Identificará los
diversos acontecimientos en el campo de la inmunología, así como la
importancia de esta ciencia dentro del área biomédica, El tema abarca
aspectos históricos relevantes en el campo de la inmunología, su
relación con el área biomédica, y su importancia en el área clínica e
investigación.

La segunda sección contiene la segunda unidad “Características de la
respuesta inmune” la cual tiene una duración de 11 horas presenciales
divididas en 4 sesiones. Al final de la unidad el alumno describirá los
conceptos básicos de inmunidad, así como la clasificación y
componentes del sistema inmune involucrados en los mecanismos de
defensa. El primer tema abarca conceptos básicos en inmunología, en
donde el alumno explicará los conceptos y características generales de
la respuesta inmune, así como las propiedades estructurales de los
antígenos y anticuerpos de manera fundamentada. El segundo tema
comprende la organización y clasificación del sistema inmune, en
donde el alumno describirá la clasificación y organización del sistema
inmune, así como los órganos, células y moléculas que lo conforman.
La tercera sección contiene la tercera unidad “Respuesta inmune

innata” la cual tiene una duración de 16 horas presenciales divididas
en 5 sesiones. Al final de la unidad el alumno describirá los
componentes celulares y moleculares, y los mecanismos efectores que
forman parte de la respuesta inmune innata en la defensa contra
microorganismos patógenos, de manera crítica y coherente. El primer
tema abarca los elementos físico-químicos y mecánicos de la respuesta
inmune innata, donde el alumno describirá la participación de las
barreras físico-químicas y mecánicas en la defensa innata en contra de
microorganismos patógenos de manera clara y coherente. El segundo
tema abarca los componentes celulares y moleculares del sistema
inmune innato, en donde se revisarán las células fagocíticas
(macrófagos, neutrófilos, células dendríticas) y células NK, los
componentes moleculares como el sistema de complemento y
citocinas, y la respuesta inflamatoria, que participan en la defensa
innata en contra de microorganismos patógenos de manera crítica y
coherente. El tercer tema abarca los mecanismos de reconocimiento de
patógenos en la respuesta inmune innata, en donde el alumno

identificará los patrones moleculares asociados a patógenos, los
patrones moleculares asociados a daño, y los receptores de
reconocimiento de patrones involucrados en la respuesta inmune
innata de manera crítica y fundamentada.
La cuarta sección contiene la cuarta unidad “Respuesta inmune

adquirida” la cual tiene una duración de 16 horas presenciales
divididas en 5 sesiones. Al final de la unidad el alumno describirá los
componentes celulares y moleculares, y los mecanismos efectores que
forman parte de la respuesta inmune adquirida en la defensa contra
microorganismos patógenos, de manera crítica y coherente. El primer
tema abarca Componentes celulares y mecanismos de reconocimiento
antigénico del sistema inmune adquirido, donde el alumno describirá
los receptores de reconocimiento antigénico de linfocitos T y B, la
generación de receptores de reconocimiento antigénico de linfocitos T
y B, el desarrollo de linfocitos T y B, y la presentación de antígenos a
los linfocitos T y B, de manera clara y coherente. El segundo tema
abarca los mecanismos efectores del sistema inmune adquirido, en
donde se revisarán los mecanismos de la respuesta inmune celular, y
respuesta inmune humoral, y la teoría de la selección clonal de manera
crítica y coherente. El tercer tema abarca los mecanismos de regulación
de la respuesta inmune adquirida, en donde se revisarán las moléculas
de coestimulación, la polarización de los linfocitos T a las
subpoblaciones Th1/Th2/Th17, y las células reguladoras, de manera
crítica y fundamentada.
UNIDAD I. INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA
Competencia: Identifica los diversos acontecimientos en el

campo de la inmunología, así como la importancia de esta
ciencia dentro del área biomédica, haciendo énfasis en el
diagnóstico clínico e investigación, de manera clara y
coherente.
TEMA
1.1. Historia de la inmunología y su relación con el área de

la salud

1.1. Antecedentes históricos de la Inmunología y su relación con el
área de la salud
La palabra inmunología deriva del latín immunitas, que era un término
con el que se denominaba a quienes estaban "protegidos" de pagar
impuestos. Dicha palabra sigue vigente en términos sociales y es
aplicada, por ejemplo, a los embajadores, que están exentos de
someterse a las leyes que rigen sobre el resto de los ciudadanos
(inmunidad diplomática) o a los legisladores, que no pueden ser
juzgados tan fácilmente al detentar fueros, también llamados
"inmunidad".
La Inmunología es la ciencia que estudia el sistema inmune, un

conjunto de órganos, tejidos, células y factores solubles que tienen
como objetivo, fundamentalmente, la defensa antimicrobiana del
individuo. El primer reporte escrito conocido de una infección viral
(3700 a.C.) es un jeroglífico hecho en Menfis, capital del antiguo Egipto,
que representa a un sacerdote llamado Ruma mostrando signos
clínicos típicos de poliomielitis paralítica. También se tienen registros
de enfermedades y epidemias en los documentos épicos de Babilonia
(Gilgamesh) de 2000a.C. En la cultura china, mil años antes de Cristo,
ya se utilizaba material desecado de las vesículas de enfermos de
viruela -considerada endémica- para inoculárselo a personas sanas y
conferirles inmunidad. A este procedimiento se le dio el nombre de
variolación. Hipócrates (460-377 a.C), considerado Padre de la
Medicina, propuso como causa de las enfermedades las alteraciones en
el sistema de los cuatro humores -sangre, flema, bilis amarilla y bilis
negra-, y la fuerza curativa de la naturaleza. De acuerdo con su teoría,
un humor maligno sería responsable de la peste.

En medicina se define como inmunología a la ciencia que estudia todos
los mecanismos fisiológicos de defensa de la integridad biológica de un
organismo. A su vez, estos sistemas de defensa se dividen en dos
grandes grupos: la inmunidad innata, que defiende al organismo
rápidamente y de forma inespecífica, y la inmunidad adaptativa, que es
específica contra los agentes agresores y actúa de forma mediata.
Si bien la inmunidad ha acompañado al ser humano en su evolución,

los primeros testimonios humanos de su existencia fueron plasmados
por Tucídides en las Guerras Del Peloponeso (431 a.C.). En esta obra, el
general griego describe una gran epidemia que azota a Atenas.
Remarca que los únicos que no contraían la enfermedad, y de esa
forma podían atender a los afectados, eran aquellos que ya habían
padecido el cuadro clínico. Por otro lado, y no menos importante,
también describe la relación entre el sistema inmune y el estado
afectivo del paciente, decayendo "las defensas del hombre" cuando se
apoderaba de éste la desesperanza.
En el siglo XVI, los ingleses descubren que turcos y chinos evitaban la

aparición de la viruela al realizar pequeños injertos de costras
pulverizadas en la piel de los pobladores, así como también mediante
la inhalación de este polvo (práctica realizada desde el año 200 a.C.).
Dicha forma de protección fue importada al Reino y utilizada para
tratar, previo ensayo clínico en reos, a los aristócratas de la época.
Finalmente, fue prohibida por la Iglesia.
En 1796 Edward Jenner observó que los ordeñadores que habían

padecido la viruela de las vacas no padecían la viruela humana.
Introduce la inmunización contra la viruela humana, comenzando la
etapa experimental y científica de la Inmunología (Figura 1 ). En 1880
Louis Pasteur descubre la atenuación bacteriana y lo utiliza en la

inmunización frente a algunas enfermedades infecciosas como la rabia
y el carbunco. Introduce el término vacunación en honor de Jenner. Al
estudiar in vitro lo que les ocurría a las bacterias expuestas a
leucocitos o al suero, Elie Metchnikoff en 1882 reconoce el significado
del fenómeno de la fagocitosis en tejidos animales, enunciando la
"Teoría de la Inmunidad Celular". El descubrimiento de la capacidad
antimicrobiana de algunas sustancias contenidas del suero llevó en
1890 a E. Behringy S. Kitasato al desarrollo de la "Teoría de la
Inmunidad Humoral".
Figura 1. El 14 de mayo de 1796, Jenner probó su hipótesis inoculando

a James Phipps, un niño de ocho años, hijo del jardinero de Jenner.
Raspó el pus de las ampollas de la viruela en las manos de Sarah
Nelmes, una lechera infectada de la viruela vacuna por una vaca
llamada Blossom (cuya piel ahora cuelga en la pared de la biblioteca de
la escuela de medicina de San Jorge, en Tooting). Phipps fue el
decimoséptimo caso descrito en el primer artículo de Jenner sobre
vacunación.
En el siglo XIX, Louis Pasteur llevó a la práctica los trabajos de Jenner y

observó que al aplicar cultivos viejos (que debían haber perdido
virulencia) en conejos, estos no enfermaban cuando se les inoculaban
cultivos nuevos y muy virulentos. En honor a Jenner, Pasteur denomino
a esta técnica “vacuna”, derivado de la palabra latina vacca, ya que

Jenner hizo su descubrimiento a partir de un tipo de viruela que
sufrían las vacas y las granjeras que las ordeñaban (Figura 2).
Figura. 2. Experimentos clásicos de Louis Pasteur en donde se

desmiente la teoría de la generación espontánea.
Tras años de enconadas luchas científicas entre los partidarios de

ambas teorías, la reconciliación de las dos teoría tuvo lugar al
demostrarse que la opsonización facilitaba la fagocitosis. A partir de
estos estudios se estableció que el alto grado de especificidad
inmunológica que se producía tras la inmunización se debía
fundamentalmente a la formación de anticuerpos específicos, que en el
hospedador infectado neutralizarían las toxinas producidas por los
microorganismos y harían a los microorganismos más sensibles a la
fagocitosis. Como resultado de esto, la inmunidad específica se estudió
fundamentalmente en términos de la formación de anticuerpos, y la
terapia y profilaxis de las enfermedades infecciosas se concebía como
la administración al hospedador de anticuerpos específicos para el
microorganismo infectante (sueroterapia) o de una inmunización
diseñada a inducir la formación de esos anticuerpos por el propio
hospedador.
A pesar de la cantidad de estudios enfocados hacia el estudio de los

anticuerpos y el papel que jugaban en la reacción inmunológica,
algunos trabajos se realizaron sobre las células que sintetizan los
anticuerpos, demostrándose el papel de las células plasmáticas/
linfocitos B en la producción de gammaglobulinas, como efectores de
la respuesta humoral. También fue puesta de manifiesto la existencia
de unos órganos centrales inmunitarios, señalando Good y Miller en
1960 el papel fundamental del timo en la respuesta inmune, y Glick y
colaboradores en 1956 el de la bolsa de Fabricio en las aves. Aunque se
creía que la función fundamental de la respuesta inmune específica en
animales superiores era la defensa contra los microorganismo del
ambiente, también se empezó a pensar que el sistema inmune podría
desarrollar otras importantes funciones, sobre todo en relación con la
eliminación de células tumorales y el rechazo de trasplantes. Los
trabajos sobre los trasplantes llevaron a profundizar el estudio de la
tolerancia inmunológica y al descubrimiento de los antígenos de
histocompatibilidad. La presencia de estos antígenos sobre los
leucocitos hizo posible la tipificación mediante histocompatibilidad,
creándose centros internacionales para la tipificación de la
histocompatibilidad humana. Los avances en Inmunologia durante los
últimos años han sido espectaculares, consolidando a está como una
ciencia independiente, con su conjunto propio de paradigmas, ya
relativamente escindida de su tronco originario microbiológico. Entre
los hitos recientes hay que citar la técnica de producción de
anticuerpos monoclonales a partir de hibridomas, desarrollada
originalmente por Cesar Milstein y Georges Köhler en 1975, y que
presenta una enorme gama de aplicaciones en biomedicina, o en el
desentrañamiento de los fenómenos de reorganización genética
responsables de la expresión de los genes de inmunoglobulinas, por
Susumu Tonegawa.
Luego, en diversos experimentos que llegaron a obtener el premio

Nobel, se vio que esta propiedad de transmitir protección también se
podía adquirir transfundiendo distintos componentes de la sangre de
animales protegidos a los no protegidos. Esto puso en evidencia que
tanto las células sanguíneas como el suero podían dar inmunidad.
Aparecen, en consecuencia, dos términos, primero antagónicos y hoy
complementarios: inmunidad humoral e inmunidad celular.
Hoy en día, la inmunología es una ciencia que ha tenido avances

portentosos y que ha permitido no solamente desarrollar vacunas sino
también tratar las distintas patologías que pueden afectar a este
sistema. Al ser una especialidad tan compleja, se la suele subdividir en
ramas: inmunología clásica, clínica, diagnóstica, inmunoterapia e
inmunología evolutiva. Es de hacer notar que estas no actúan
independientemente una de otra en la práctica clínica, sino que se
encuentran en constante interacción.
La inmunología clásica se considera parte de la epidemiología (estudio

de la incidencia de las enfermedades en una población) y es la rama
que se encarga de comprender la relación entre los patógenos, el
organismo humano y la inmunidad para así entender concretamente
las distintas interacciones físicas, químicas y biológicas que hay entre
agentes externos e internos. Por otro lado, tenemos la inmunología
clínica, que es la rama que estudia las enfermedades que se presentan
como consecuencia de diversos trastornos en el sistema inmune. Estas
se pueden clasificar en:
· Enfermedades que disminuyen la eficacia de los componentes

inmunitarios (Inmunodeficiencias). Entre estas encontramos, por
ejemplo, al Sida.
· Enfermedades que provocan que el sistema inmunitario reconozca a

los propios tejidos como extraños y los ataque (enfermedades
autoinmunes). Las más comunes son la diabetes tipo 1, el lupus
eritematoso sistémico, la artritis reumatoidea, la anemia perniciosa, la
esclerosis múltiple, la tiroiditis de Hashimoto, la esclerodermia, entre
otras.
· Enfermedades en las que la respuesta del sistema inmune es

exagerada (hipersensibilidad). Aquí encontramos las alergias y el asma.
La antes mencionada inmunoterapia es aquella rama que se encarga de

desarrollar diversos tratamientos que estimulen o repongan al sistema
inmunológico, para que este actúe frente a distintas enfermedades
como pueden ser el cáncer, las infecciones, las inmunodeficiencias,
ectétera. Puede tener fines profilácticos o terapéuticos. Encontramos
aquí los anticuerpos monoclonales y las vacunas.
La inmunología evolutiva es la encargada de estudiar el sistema

inmunológico de seres tanto vivientes como extintos. La intención es
encontrar explicaciones acerca de la evolución del mismo y de los seres
humanos en general. Finalmente existe la inmunología diagnóstica, que
busca identificar posibles trastornos en el sistema inmunológico a
través de diversas tecnologías especialmente diseñadas para ello. Por
ejemplo, la utilización de radio-marcadores, de enzimas reveladoras o
incluso marcadores fluorescentes son algunos de los métodos
empleados para la detección de trastornos o enfermedades de esta
índole.

La inmunología es una ciencia que ha crecido fuertemente en los
últimos años gracias al desarrollo tecnológico del siglo XXI y de fines
del siglo XX, lo que le ha permitido consolidarse como una rama
independiente de la microbiología. Debido a esto, se ha logrado no solo
entender por qué existen ciertas enfermedades, sino también encontrar
soluciones y tratamientos a estas para mejorar la salud de muchas
personas alrededor del mundo. Es, sin duda, una de las especialidades
médicas que más futuro tiene, y promete seguir avanzando a pasos
agigantados con sus insospechados hallazgos. Vale mencionar que el
descubrimiento de los anticuerpos monoclonales, que le valió el
premio Nobel de medicina en 1984 al químico argentino César Milstein,
ha sido uno de los grandes avances inmunológicos de los últimos
tiempos.
Referencias:
1. Abbas, A., Lichtman, A., Pillai, S. Inmunología celular y molecular,

8ª ed. Elsevier Saunders: España, 2015. ISBN 8490229090,
9788490229095
2. Delves, P., Martin, S., Burton, D., Roitt, I. Roitt. Inmunología:
fundamentos, 12ª ed. Editorial Médica Panamericana: Buenos
Aires, 2014. EAN: 9786077743934
3. Lenin Pavón Romero, María C. Jiménez Martínez, María E. Garcés
Álvarez. Inmunología molecular, celular y traslacional. 1er ed.
Walter Kluwer, 2016. ISBN 978841600486
UNIDAD II. CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA

INMUNE.
Competencia: Describe los conceptos básicos de inmunidad,

así como la clasificación y componentes del sistema inmune
involucrados en los mecanismos de defensa, de manera clara
y coherente.
TEMAS
2.1. Conceptos básicos en inmunología
2.2. Organización del sistema inmune

2.1. CONCEPTOS BÁSICOS EN INMUNOLOGÍA
Aunque los seres humanos estamos constantemente expuestos a agentes

infecciosos, en la mayoría de los casos, somos capaces de resistir a estas
infecciones y es nuestro sistema inmune el que se encarga de esta función. El
sistema inmune está compuesto de dos principales subdivisiones, el sistema
innato o no-específico y el sistema adaptativo o específico. El sistema inmune
innato es la primera línea de defensa contra organismos invasores mientras
que el sistema inmune adaptativo actúa como la segunda línea de defensa y
pero además ofrece protección contra re-exposiciones al mismo patógeno.
Cada una de las principales subdivisiones del sistema inmune cuenta con
componentes celulares y humorales los cuales llevan a cabo su función
protectora. Además, el sistema inmune innato tiene también características
anatómicas que actúan como barreras a la infección. Aunque estas dos ramas
del sistema inmune tienen distintas funciones, existe una importante
interacción entre los dos sistemas (los componentes del sistema inmune
innato influyen en el sistema inmune adaptativo y viceversa) (Figura 3).
Figura 3. El sistema inmune es responsable de la defensa del organismos en

contra de multiples agentes infecciones y no infecciosos.
Si bien la función de ambos sistemas innato y adaptativo es la de protegernos

contra organismos invasores, estos difieren en ciertos aspectos. El sistema
inmune adaptativo requiere tiempo para reaccionar a un organismo invasor,
mientras que el sistema inmune innato incluye defensas que, en su mayor

parte, se encuentran presentes constitutivamente y listas para ser
movilizadas durante la infección. Segundo, el sistema inmune adaptativo es
específico para el antígeno y reacciona solo con el organismo que indujo la
respuesta. En contraste, el sistema innato no es específico del antígeno y
reacciona igualmente bien contra una variedad de organismos. Finalmente, el
sistema inmune adaptativo posee memoria inmunológica. Es decir, “recuerda”
que previamente se ha encontrado con un agente invasor y reacciona más
rápidamente a la exposición subsecuente con el mismo organismo. En
contraste, el sistema inmune innato no tiene memoria inmunológica.
Todas las células del sistema inmune tiene su origen en la medula ósea y
estas incluyen a las células mieloides (neutrófilos, basófilos, eosinófilos,
macrófagos y células dendríticas) y a las células linfoides (linfocitos B,
linfocitos T y células natural killer), las cuales se diferencian a lo largo de
distintas vías. La célula progenitora mieloide (célula madre) en la médula ósea
da lugar a los eritrocitos, plaquetas, neutrófilos, monocitos/macrófagos y
células dendríticas mientras que la célula progenitora linfoide da lugar a las
células asesinas naturales (NK), células T y células B. Para el desarrollo de las
células T se requiere que células precursoras de T emigren al timo en donde
se diferencian en dos distintos tipos de células T, las células T cooperadoras
CD4+ y las células pre-citotóxicas CD8+. Dos tipos de células T cooperadoras
se producen en el timo, las células TH1, que ayudan a diferenciarse a las
células pre-citotóxicas CD8+ en células T citotóxicas, y las células TH2, que
ayudan a las células B a diferenciarse en células plasmáticas, que secretan los
anticuerpos.
La principal función del sistema inmune es la discriminación de lo propio/no

propio. Esta habilidad para distinguir lo propio de lo no propio es necesaria
para proteger al organismo de invasores patógenos y para eliminar células
propias modificadas o alteradas (vg. células malignas). Ya que los patógenos
se pueden replicar intracelularmente (virus y algunas bacterias y parásitos) o
extracelularmente (la mayoría de las bacterias, hongos y parásitos), los
diferentes componentes del sistema inmune han tenido que evolucionar para
protegernos de estos diferentes tipos de patógenos. Es importante recordar

que la infección con un organismo no necesariamente significa enfermedad,
ya que en la mayoría de los casos el sistema inmune es capaz de eliminar la
infección antes de que ocurra la enfermedad. La enfermedad se presenta solo
cuando el tamaño de la infección es alto, cuando la virulencia del organismo
invasor es grande o cuando la inmunidad está comprometida. Aunque el
sistema inmune, en su mayor parte, tiene efectos benéficos, puede haber
efectos nocivos también. Durante la inflamación, producida en respuesta a un
organismo invasor, puede haber irritación local y daños colaterales a los
tejidos sanos como resultado de los productos tóxicos producidos por la
respuesta inmune. Además, en algunos casos la misma respuesta puede
dirigirse hacia los tejidos propios resultando en una enfermedad autoinmune.
Antigenos
Un antígeno ("anti", del griego αντι- que significa 'opuesto' o 'con propiedades
contrarias' y "geno", de la raíz griega γεν, generar, producir [que genera o crea
oposición]) es una sustancia que desencadena la formación de anticuerpos y
puede causar una respuesta inmunitaria. La definición moderna abarca todas
las sustancias que pueden ser reconocidas por el sistema inmune adaptativo,
bien sean propias o ajenas. Los antígenos son usualmente proteínas o
polisacáridos. Esto incluye partes de bacterias (cápsula, pared celular,
flagelos, fimbrias, y toxinas), de virus y otros microorganismos. Los lípidos y
ácidos nucleicos son antigénicos únicamente cuando se combinan con
proteínas y polisacáridos. Los antígenos no-microbianos exógenos (ajenos al
individuo) pueden incluir polen, clara de huevo, y proteínas de tejidos y
órganos trasplantados, o proteínas en la superficie de glóbulos rojos
transfundidos. La definición moderna abarca todas las sustancias que pueden
ser reconocidas por el sistema inmunitario adaptativo, bien sean propias o
ajenas (Figura 4).
Figura 4. Un antígeno ("anti", del griego αντι- que significa 'opuesto' o 'con
propiedades contrarias' y "geno", de la raíz griega γεν, generar, producir; que
genera o crea oposición) es una sustancia que desencadena la formación de
anticuerpos y puede causar una respuesta inmunitaria.
Cada antígeno está definido por su anticuerpo, los cuales interactúan por
complementariedad espacial. La zona donde el antígeno se une al anticuerpo
recibe el nombre de epítopo o determinante antigénico, mientras que el área
correspondiente de la molécula del anticuerpo es el paratopo.
Clásicamente se ha definido antígeno como toda sustancia capaz de unirse

específicamente a un anticuerpo. En la naturaleza existe una gran variedad de
moléculas que son antigénicas, incluyendo moléculas simples tales como
algunos carbohidratos, lípidos y hormonas y macromoléculas complejas tales
como carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucléicos y proteínas. Las
macromoléculas complejas son capaces de generar una respuesta inmune por
lo que se denominan inmunógenos. Las moléculas simples o haptenos
pueden generar respuestas inmunes siempre que se unan a macromoléculas
complejas durante la inmunización.
La zona de las macromoléculas antigénicas que se une específicamente a

anticuerpos se denomina determinante antigénico o epitopo.
Los microorganismos y otras estructuras complejas presentes en el medio

ambiente son consideradas desde el punto de vista de su antigenicidad como
mosaicos antigénicos (a). Los componentes de membrana, cilios, organelos y
otras estructuras (b), son de diversa naturaleza química y constituyen
macromoléculas con múltiples epitopos. Cada epitopo es capaz de generar

una respuesta inmune específica. En esta respuesta, los linfocitos T
reconocen secuencias peptídicas (c) con restricción genética MHC clase I o II.
Los linfocitos B reconocen directamente una conformación en las moléculas
inmunogénicas (d).
De acuerdo al tipo de respuesta que los antígenos provocan se consideran las

categorias de inmunógeno y tolerógeno. Los primeros dan origen a una
respuesta efectora consistente en células y moléculas capaces de neutralizar
o eliminar al antígeno. Los tolerogenos, al interactuar especificamente con las
células del sistema inmune, originan una respuesta de memoria negativa, vale
decir, ante un posterior contacto con el mismo antígeno en calidad de
inmunógeno, no hay respuesta efectora.
Tolerógeno: Antígeno que invoca una no-respuesta inmune específica debido

a su forma molecular. Si su forma molecular es cambiada, un tolerógeno
puede convertirse en inmunógeno.
Alérgeno: Un alérgeno es aquella sustancia que causa una reacción alérgica.

La acción resultante puede producirse luego de la ingestión, inhalación,
inyección, o contacto con la piel.
Clasificación de los antígeno según su origen.

Antígenos Exógenos, son antígenos que han entrado al cuerpo desde el
exterior, por ejemplo mediante inhalación, ingestión o inyección. Estos
antígenos son tomados en las células presentadoras de antígenos
mediante endocitosis o fagocitosis, (CPAs) y procesadas en fragmentos.
Las CPAs entonces presentarán esos fragmentos a linfocitos T
colaboradores (CD4+ ) con ayuda de moléculas de histocompatibilidad
de clase II en su superficie. Algunos linfocitos T pueden reconocer de
manera específica la dupla péptido:CMH. Es entonces cuando son
activados y comenzarán a secretar citoquinas. Las citoquinas son
sustancias que a su vez pueden activar linfocitos T citotóxicos (CD8+ ),
células productoras de anticuerpos o linfocitos B, macrófagos, y otras
partículas.
Antígenos Endógenos, son aquellos antígenos que han sido generados

al interior de una célula, como resultado del metabolismo celular
normal, o debido a infecciones virales o bacterianas intracelulares. Los
fragmentos de esos antígenos son presentados sobre la superficie
celular en un complejo con moléculas MHC de clase I. Si son
reconocidos por linfocitos T citotóxicos (CD8+ ) activados, éstos
comenzarán a secretar varias toxinas que causarán la lisis o apoptosis
(muerte celular) de la célula infectada. Para prevenir que las células
citotóxicas destruyan células normales que presenten proteínas
propias del organismo, éstos linfocitos T autoreactivos son eliminados
del repertorio como resultado de la tolerancia (también conocida como
selección negativa).
Auto-antígenos, se refiere a una proteína o complejo de proteínas

normal (algunas veces ADN o ARN) que es reconocido por el sistema
inmune. Ocurre en pacientes que sufren de alguna enfermedad
autoinmune específica. Estos antígenos no deberían, en condiciones
normales, activar el sistema inmune, pero debido principalmente por
factores genéticos y ambientales, se ha perdido una correcta tolerancia
inmunológica en esos pacientes.
Antígenos tumorales o neoantígenos son aquellos antígenos que son

presentados por moléculas MHC I o MHC II (del complejo mayor de
histocompatibilidad) que se encuentran en la superficie de células
tumorales. Cuando este tipo de antígenos son presentados por células
provenientes de un tumor, en este caso serán llamadas antígenos
tumorales específicos (TSAs por sus siglas en inglés) y generalmente,
son resultado de una mutación específica. Más comúnmente existen los
antígenos que son presentadas por células normales y tumorales,
llamados antígenos asociados a tumores (TAAs por sus siglas en

inglés). Los linfocitos T citotóxicos que reconocen esos antígenos son
capaces de destruir la célula tumoral antes de que prolifere o haga
metástasis. Los antígenos tumorales también pueden estar en la
superficie de un tumor, formando por ejemplo, un receptor mutado, en
cuyo caso será reconocido por linfocitos B.
Antígenos nativos es un antígeno que aún mantiene su forma original

y no ha sido procesado por una CPA en partes más pequeñas. Los
linfocitos T no se pueden unir a los antígenos nativos, ya que necesitan
de la ayuda de CPAs para que los procesen, mientras que los linfocitos
B sí pueden ser activados por esta clase de antígenos.
La mayoría de los antígenos es estructuralmente compleja y contiene

muchos epítopos distintos, y el sistema inmunitario suele reaccionar
produciendo anticuerpos contra varios de los epítopos presentes en el
antígeno. Es decir, varias clonas distintas de células B son estimuladas
y proliferan.
Inmunogenicidad y Antigenicidad
Inmunógeno: Antígeno. Sustancia u organismo capaz de producir una
respuesta inmune.
Inmunogenicidad: capacidad de inducir una respuesta inmune
humoral o mediada por células.
Antigenicidad: Capacidad de combinarse de manera específica con
anticuerpos, receptores de células T, o ambos.
“Todas las moléculas que tienen inmunogenicidad tienen

anteginicidad, pero no todas las que tienen antigenicidad tienen
inmunogenicidad”

Haptenos: Moléculas pequeñas, que son antigénicas pero son incapaces
de inducir por sí mismas una reacción inmunitaria. Carecen de
inmunogenicidad. Sustancias que pueden funcionar como haptenos:
Fármacos Hormonas peptídicas Hormonas esteroides (Figura 5)
Figura 5. Las moléculas hapténicas debido a su bajo peso molecular no

es capaz de generar una respuesta inmune, a menos que se adhiera a
una molécula acarreadora y modifique su estructura.
La inmunogenicidad depende de cuatro propiedades: Alteridad,

Tamaño molecular, Composición y complejidad química, Capacidad de
ser procesado y presentado con una molécula de MHC en la superficie
de una célula presentadora de antígeno o una célula propia alterada.
Alteridad: Con el objeto de inducir una respuesta inmunitaria, el

sistema inmune debe reconocer una molécula como ajena. El lado
opuesto a la capacidad de reconocer lo ajeno es la tolerancia a lo
propio, es decir, una falta de respuesta específica a los antígenos
propios. Gran parte de la capacidad de tolerar antígenos propios surge
durante el desarrollo de los linfocitos, cuando los linfocitos inmaduros
se exponen a componentes propios. Las células que reconocen
componentes propios durante este proceso son desactivadas. Las
sobrevivientes del proceso se liberan. Los antígenos que no se

expusieron a linfocitos inmaduros durante este periodo crítico pueden
ser reconocidos más tarde como ajenos o extraños por el sistema
inmunitario. Cuando se introduce un antígeno en un organismo, su
grado de inmunogenicidad depende de su grado de alteridad.
Tamaño molecular: Existe correlación entre el tamaño de una

macromolécula y su inmunogenicidad. Los inmunógenos más activos
tienden a presentar una masa molecular de 100 000 daltons (Da) o
más. Por lo regular, las sustancias con un peso menor de 5000 a 10 000
Da son inmunógenos deficientes.
Composición y complejidad química: El tamaño y la alteridad no son,

por sí mismos, suficientes para que una molécula sea inmunógena. En
esta propiedad, por ejemplo, los homopolímeros sintéticos (polímeros
compuestos por múltiples copias de un a.a. o un azúcar simple)
tienden a carecer de inmunogenicidad no importa su tamaño. Los
heteropolímeros suelen ser más inmunógenos que los homopolímeros.
Esto demuestra que la complejidad química contribuye a la
inmunogenicidad y es notable que los cuatro niveles de las proteínas
(primario, secundario, terciario y cuaternario) contribuyen a la
complejidad estructural de una proteína y por lo tanto a su
inmunogenicidad.
Susceptibilidad al procesamiento y presentación del antígeno: El

desarrollo de respuestas inmunitarias humorales (mediadas por
anticuerpos) y mediadas por células T requiere la interacción de células
T con un antígeno procesado y presentado junto con moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Las macromoléculas
insolubles, grandes, son casi siempre más inmunógena que las
solubles, pequeñas, ya que las primeras se fagocitan y se procesan con
mayor facilidad. Las macromoléculas que no pueden degradarse y

presentarse con moléculas de MHC son inmunógenos deficientes.
Otros factores biológicos que contribuyen a la inmunogenicidad

incluyen: el genotipo del hospedador, la forma en que se presenta el
material, y el uso de sustancias (adyuvantes) que acentúan la
inmunogenicidad.
Adyuvantes: sustancias que cuando se mezclan e inyectan junto con

un antígeno aumentan la inmunogenicidad de ese antígeno. Se emplean
con frecuencia para reforzar la respuesta inmunitaria de antígenos que
tienen baja inmunogenicidad o que se encuentran en bajas cantidades.
Los coadyuvantes ejercen uno o más de los siguientes efectos:
prolongación de la persistencia del antígeno, intensificación de señales
coestimuladoras, aumento de la inflamación local, y estimulación de la
proliferación inespecífica de linfocitos.
Por lo general, los inmunógenos experimentales se administran por vía

parenteral (por otras vías distintas a la oral) como la Intravenosa (IV):
dentro de una vena Intradérmica (ID): dentro de la piel Subcutánea (SC):
debajo de la piel Intramuscular (IM): en un músculo Intraperitoneal (IP):
dentro de la cavidad peritoneal. El sulfato potásico de aluminio
(alumbre) es el único adyuvante aprobado para uso general en seres
humanos. Prolonga la persistencia de antígenos.
Anticuerpos
Son glucoproteínas formados por dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos
cadenas pesadas (H). Cada cadena ligera está unida a una cadena pesada por
un enlace disulfuro y por interacciones no covalentes (puentes salinos,
enlaces de H e interacciones hidrófobas). Las dos combinaciones idénticas de
cadena pesada y ligera (H-L) están unidas entre sí por interacciones no
covalentes similares y por puentes disulfuro para formar la estructura de

anticuerpo básica de cuatro cadenas (H-L)2.
En las cadenas ligeras existen dos regiones: una Variable: región amino
terminal (100 a 110 a.a.), y una Constante: región carboxilo terminal (2
secuencias básicas de a.a.), lo que llevo a reconocer que habían dos tipos de
cadena ligera: kappa (κ) y lambda (λ). En el humano 60% es kappa y 40%
lambda. Una molécula de anticuerpo solo puede tener cadenas ligeras kappa
o lambda, nunca ambas. En las cadenas pesadas existen dos regiones: una
Variable: similar a la de cadena ligera (100 a 110 a.a.), y una Constante: región
carboxilo terminal (5 secuencias básicas de a.a.), lo que llevo a reconocer 5
diferentes regiones constantes de cadena pesada (µ,δ,γ,ε y α). Cada una de
estas cadenas se conoce como isotipo. Las cadenas pesadas de una molécula
de anticuerpo determinan la clase de ese anticuerpo: IgM (µ), IgG (gamma) IgA
(alfa) IgD (delta) IgE (épsilon). Cada una de estas cadenas puede aparearse con
una cadena ligera kappa o lambda. En el ser humano hay dos subisotipos de
cadenas pesadas α (α1 y α2) por tanto IgA1 e IgA2, y cuatro subisotipos de
cadenas pesadas γ (γ1, γ2, γ3 y γ4) por tanto IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 (Figura 6).
Figura 6. Estructura general de las inmunoglobulinas.
La estructura primaria, la secuencia de a.a., da lugar a las regiones variable y

constante de las cadenas pesada y ligera. La estructura secundaria consta del
pliegue de la cadena polipeptídica extendida sobre sí misma en una serie de
láminas plegadas B (beta) antiparalelas. En algunos casos la unión de antígeno
induce cambios de conformación en el anticuerpo, el antígeno o ambos. Las
cadenas pesadas gamma, delta y alfa, contienen una secuencia peptídica

extendida entre los dominios CH1 Y CH2 (constante de cadena pesada (h =
heavy) y se llama región en bisagra, es rica en residuos de prolina y es
flexible, por lo que suministra a IgG, IgD e IgA flexibilidad segmentaria. Dos
a.a. prominentes en la región de bisagra son prolina y cisteína.
La estructura general de la molécula de anticuerpo consta de tres regiones

relativamente compactas unidas por una región bisagra más flexible. La
región bisagra es en particular susceptible a división proteolítica por la
enzima papaína. La división con papaína resuelve la molécula de anticuerpo
hacia dos fragmentos idénticos que retienen la especificidad de unión a
antígeno (antigen-binding) del anticuerpo original y la región restante de la
molécula, que consta de la porción no de unión a antígeno. Esta última
región, que es idéntica para todos los anticuerpos de una clase dada, se
cristaliza fácilmente y, así, se llama la región Fc (fragmento cristalizable).
Cada región Fab y región Fc de los anticuerpos media sus propias funciones
particulares durante una respuesta de anticuerpos a un antígeno. Las
regiones Fab se unen al antígeno, y la región Fc del anticuerpo unido a
antígeno se une a los receptores Fc sobre células fagocíticas o citolíticas, o a
moléculas efectoras inmunitarias. De esta manera, los anticuerpos sirven
como puentes fisiológicos entre un antígeno presente en un agente patógeno,
y las células o moléculas que finalmente lo destruirán. Hay una familia de
receptores Fc; cada receptor Fc se expresa sobre una gama distinta de células,
y se une a una clase diferente de anticuerpos.
La secuenciación de aminoácidos de cadenas ligeras de anticuerpos reveló

que la mitad amino terminal (alrededor de 110 aminoácidos) de la cadena
ligera era en extremo variable, mientras que la secuencia de la mitad
carboxilo terminal podía clasificarse en una de dos tipos de secuencias
principales. Así, la mitad N terminal de cadenas ligeras se denomina región
variable, o VL, de la cadena ligera, y la parte menos variable de la secuencia se
llama región constante, o CL. Las dos secuencias principales de región
constante de cadena ligera se denominan cadenas κ (kappa) o λ (lambda).
Conforme se generaron más secuencias de cadena ligera, quedó de manifiesto
que las secuencias de la región constante de la cadena λ podían subdividirse

en cuatro subtipos —λ1, λ2, λ3 y λ4— con base en sustituciones de
aminoácido en algunas posiciones. En seres humanos, las cadenas ligeras
están divididas de manera bastante uniforme entre las dos clases de cadena
ligera; 60% de las cadenas ligeras de ser humano es κ, mientras que sólo 40%
es λ. En ratones, la situación es bastante distinta: sólo 5% de las cadenas
ligeras de ratón es del tipo de cadena ligera λ. Todas las cadenas ligeras
tienen un peso molecular de aproximadamente 22 kDa.
El análisis adicional de secuencias de cadena ligera demostró que, incluso

dentro de las regiones variables de la cadena ligera hubo regiones de
hipervariabilidad. Dado que pudo mostrarse que estas regiones hipervariables
interactúan con el antígeno unido, se renombraron las regiones
determinantes de la complementariedad o CDR.
Los lectores con conocimiento en genética identificarán de inmediato un

problema: ¿cómo es posible codificar una cadena proteínica única con
algunas regiones que son en extremo diversas y otras regiones que son
relativamente constantes, mientras se mantiene esa distinción a través de
millones de años de deriva evolutiva. La solución a este enigma comprende la
codi- ficación de una región variable de anticuerpo única en múltiples
segmentos genéticos que después se unen entre sí en diferentes
combinaciones en cada célula productora de anticuerpos individual.
Hay cinco clases principales de cadenas pesadas de anticuerpo. Al usar

anticuerpos dirigidos hacia la región constante de inmunoglobulinas, y la
secuenciación de aminoácidos de inmunoglobulinas derivadas de células
tumorales de plasmacitoma, ciertos investigadores descubrieron que las
secuencias de las regiones constantes de cadena pesada caen dentro de cinco
patrones básicos. Estas cinco secuencias básicas se han llamado con las letras
griegas: µ (mu), δ (delta), γ (gamma), ε (épsilon) y α (alfa). Cada región
constante de cadena pesada diferente se denomina isotipo, y el isotipo de las
cadenas pesadas de una molécula de anticuerpo dada determina su clase. Así,
los anticuerpos con una cadena pesada del isotipo µ son de la clase IgM;
aquellos con una cadena pesada δ son IgD; aquellos con γ, IgG; aquellos con є,
IgE, y aquellos con α, IgA. La longitud de la región constante de las cadenas

pesadas es de 330 residuos de aminoácidos (para las cadenas γ, δ y α) o de
440 aminoácidos (para las cadenas µ y ε). De modo correspondiente, los pesos
moleculares de las cadenas pesadas varían de acuerdo a su clase. Las cadenas
pesadas de IgA, IgD e IgG pesan alrededor de 55 kDa, mientras que los
anticuerpos IgM e IgE son aproximadamente 20% más pesados (Figura 7).
Figura 7. Tipos de inmunogloguninas presente en el sistema inmune del ser

humano.
Diferencias menores en las secuencias de aminoácidos de grupos de cadenas

pesadas α y γ llevaron a subclasificación adicional de esas cadenas pesadas en
subisotipos y, por ende, sus anticuerpos correspondientes, hacia subclases.
Hay dos subisotipos de la cadena pesada α, α1 y α2, y, así, dos clases de IgA,
IgA1 e IgA2. De modo similar, hay cuatro subisotipos de las cadenas pesadas
γ, γ1, γ2, γ3 y γ4, con la formación correspondiente de las cuatro subclases de
IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. En ratones, los cuatro subisotipos de cadena γ
son γ1, γ2α, γ2β y γ3, y las subclases correspondientes de anticuerpos IgG de
ratón son IgG1, IgG2a, IgG2b e IgG3, respectivamente.
El análisis adicional reveló que el número exacto de enlaces disulfuro entre

las cadenas pesadas de anticuerpos, y las posiciones precisas de dichos
enlaces, varían entre anticuerpos de distintas clases y subclases (Figura 7).

Funciones mediadas por los anticuerpos.
Además de fijar antígeno, los anticuerpos participan en diferentes
actividades biológicas. En la defensa contra una enfermedad, hay que
recordar que los anticuerpos casi nunca destruyen o eliminan
patógenos con sólo unirse a ellos. Los anticuerpos no sólo deben
reconocer antígeno, sino también activar reacciones (funciones
efectoras) que tienen como resultado la eliminación del antígeno y la
muerte del patógeno.
Existen cuatro funciones efectoras principales mediadas por dominios

de la región constante. El anticuerpo promueve la opsonización, esto es
la promoción de la fagocitosis de antígenos por macrófagos y
neutrófilos. Es un factor importante en las defensas antibacterianas. En
las superficies de macrófagos y neutrófilos se encuentran moléculas
proteínicas llamadas receptores Fc (FcR), que pueden unir la región
constante de moléculas de Inmunogobulina. La unión de receptores del
fagocito por varias moléculas de anticuerpo que forman un complejo
con el mismo antígeno blanco, como una célula bacteriana produce una
interacción que fija el agente patógeno a la membrana del fagocito.
Dentro del fagocito, los patógenos se constituyen en el blanco de
varios procesos destructores que incluyen digestión enzimática, daño
oxidativo y efectos desorganizadores de la membrana de péptidos
antibacterianos.
Los anticuerpos activan el complemento. La IgM y en el ser humano

casi todas las subclases de IgG, pueden activar un conjunto de
glucoproteínas séricas llamado sistema del complemento, son
proteínas capaces de perforar las membranas celulares. El anticuerpo
actúa como un receptor recién adquirido que permite que la célula
atacante reconozca y destruya la célula blanco (Figura 8).
Algunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por transcitosis.

El transporte de anticuerpo a las superficies mucosas de las vías
respiratorias, digestivas y urogenitales y su exportación a la leche
materna, requiere el paso de Inmunoglobulina a través de capas
epiteliales proceso conocido como transcitosis. La IgA es la principal
especie de anticuerpo que lleva a cabo este proceso, aunque también
IgM puede transportarse a superficies mucosas. Se transfieren
cantidades considerables de la mayor parte de las subclases de IgG de
la madre al feto. Esta transferencia de IgG es una forma de
inmunización pasiva, que es la adquisición de inmunidad por la
recepción de anticuerpos preformados en lugar de la producción activa
de anticuerpos después de la exposición a antígeno.
Clases de anticuerpos y sus actividades biológicas.

Inmunoglobulina G (IgG). Clase más abundante en el suero. Constituye
alrededor del 80% del total de las Inmunoglobulinas séricas. Consta de
dos cadenas pesadas gamma y dos ligeras kappa o lambda. Existen
cuatro subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. IgG1, IgG3 e IgG4 cruzan con
facilidad la placenta y tienen un papel en la protección del feto durante
el desarrollo. IgG3 es el activador del complemento más eficaz, seguida
de IgG1; la IgG2 es menos eficiente y la IgG4 no es capaz de activar
complemento en lo absoluto. IgG1 e IgG3 se unen con gran afinidad a
receptores Fc en células fagocíticas y, por consiguiente, median la
opsonización (Figura 7).
Inmunoglobulina M (IgM). La IgM monomérica se expresa como un

anticuerpo unido a membrana en células B. La IgM pentamérica es
secretada por las células plasmáticas. La IgM en pentámero tiene 10
sitios de unión a antígeno en la periferia de la molécula. Es la primera

clase de Inmunoglobulina que se produce en una respuesta primaria al
antígeno. Es la primera Inmunoglobulina que sintetiza el recién nacido
Inmunoglobulina A (IgA). Predomina en secreciones externas como la

leche materna, saliva, lágrimas y moco de las vías bronquiales,
genitourinarias y digestivas. En el suero, existe sobre todo como un
monómero. La IgA de secreciones externas es la llamada IgA secretoria.
Su producción diaria es mayor que la de cualquier otra clase de
Inmunoglobulina. Las células plasmáticas que secretan IgA están
concentradas a lo largo de superficies mucosas. Todos los días, un
humano libera 5 a 15 g de IgA hacia secreciones mucosas. La IgA
secretoria tiene una función efectora relevante en las superficies
mucosas, que son los principales sitios de entrada de la mayor parte de
los microorganismos patógenos.
La IgA secretoria puede formar enlaces cruzados con antígenos

grandes que poseen múltiples epítopos. La unión de IgA secretoria a
antígenos de superficie bacterianos y víricos impide la fijación de los
patógenos a las células mucosas e inhibe, en consecuencia, las
infecciones víricas y la formación de colonias bacterianas. Estos
complejos “IgA secretoria-antígeno” quedan atrapados con facilidad en
el moco, y luego son eliminados por las células epiteliales ciliadas de
las vías respiratorias o por el peristaltismo intestinal. La leche materna
contiene IgA secretoria y muchas otras moléculas que ayudan a
proteger al recién nacido contra infecciones durante el primer mes de
vida. Debido a que el sistema inmunitario de los lactantes no funciona
a plenitud, la lactancia materna tiene un papel esencial en la
conservación de la salud de los recién nacidos.
Inmunoglobulina E (IgE). Su concentración sérica promedio es en

extremo baja (0.3 Kg/ml). Se une a receptores Fc en las membranas de
basófilos sanguíneos y células cebadas de los tejidos. El enlace de
moléculas de IgE unidas al receptor induce a los basófilos y las células
cebadas a llevar sus gránulos a la membrana plasmática y liberar su
contenido en un ambiente extracelular lo que se conoce como
desgranulación. Se libera una diversidad de mediadores
farmacológicamente activos y aparecen manifestaciones alérgicas. La
desgranulación de células cebadas también suele liberar mediadores
que facilitan la acumulación de diversas células necesarias para la
defensa antiparasitaria. Induce la activación de células cebadas,
eosinófilos y basófilos.
Inmunoglobulina D (IgD). Constituye el 0.2% de la Ig total en suero.

Junto con la IgM, la IgD es la principal Inmunoglobulina unida a
membrana que expresan células B maduras. Aún no se identifica una
función biológica efectora de la IgD.
Determinantes antigénicos en las Inmunoglobulinas:

Los anticuerpos son glucoproteínas, pueden funcionar por sí mismos
como inmunógenos potentes para inducir una reacción de anticuerpo.
Los determinantes antigénicos o epítopos en las moléculas de Ig
corresponden a tres categorías principales:
Isotipo: Los isotipos son determinantes de región constante que en

conjunto definen cada clase y subclase de cadena pesada y cada tipo y
subtipo de cadena ligera dentro de una especie. Un gen de una región
constante separado codifica cada isotipos, y todos los miembros de
una especie llevan los mismos genes de región constante (que pueden
incluir múltiples alelos). Dentro de una especie, cada individuo normal

expresa todos los isotipos en el suero. Las diferentes especies heredan
genes de región constante distintos y por consiguiente expresan
diferentes isotipos. Así, cuando se inyecta el anticuerpo de una especie
a otra, se reconocen los determinantes isotípicos como extraños e
inducen una reacción de anticuerpo a los determinantes isotípicos del
anticuerpo extraño.
Alotipo: Aunque todos los miembros de una especie heredan el mismo

conjunto de genes de isotipos, existen múltiples alelos para algunos
genes. Estos alelos codifican diferencias sutiles de a.a., llamadas
determinantes alotípicos. La suma de los determinantes alotípicos
individuales que muestra un anticuerpo
Idiotipo: La secuencia de a.a. única de los dominios Vh y Vl de un

anticuerpo determinado puede funcionar no sólo como un sitio de
unión de antígeno, sino también como un grupo de determinantes
antigénicos. Los determinantes idiotípicos se forman a partir de la
secuencia de las regiones variables de las cadenas pesada y ligera. Cada
determinante antigénico individual de la región variable se conoce
como idiotopo. La suma de todos los idiotopos individuales se
denomina idiotipo.
El receptor de célula B (BCR) es un complejo proteínico

transmembranal compuesto de mIg (Ig de membrana) y heterodímeros
enlazados por disulfuro llamados (Igα/Igβ). Las moléculas de este
heterodímero se vinculan con una molécula de mIg para formar un
BCR.
Figura 8. Funciones generales de los diferentes subtipos de

anticuerpos.
Complejo principal de histocopatibilidad
El sistema inmune adaptativo reconoce "lo propio" y lo discrimina de "lo

propio alterado". Esta alteración de lo propio puede ser debida a la
intromisión de elementos exógenos o por cambios de origen endógeno.
¿Cómo se puede definir "lo propio"? Desde un punto de vista genético, los
individuos de una misma especie comparten una estructura molecular básica
al codificar el DNA una gran variedad de proteínas estructurales, reguladoras
y enzimáticas. Alrededor de 110000 proteínas diferentes dan cuenta en el ser
humano de la gran diversidad y complejidad de su estructura y función.
Cualquier cambio que comprometa en forma importante esta estructura y
función puede conducir a la enfermedad. La mayoría de las proteínas no
presentan variación en su secuencia aminoacídica entre un individuo y otro,
existiendo a lo largo de la evolución una tendencia a mantener una
determianda conformación estructural.
Sin embargo, un cierto porcentaje de estas macromoléculas son codificadas

por genes polimórficos en la población, vale decir, presentan diferencias
entre individuos de una misma especie. Tal polimorfismo genético confiere al
individuo una identidad macromolecular que hace imposible que sea idéntico

a otro en cuanto a su constitución genética (salvo cuando se trata de gemelos
univitelinos). La variabilidad genética debida a la existencia de genes
polimórficos es una característica fundamental de las especies ya que les
permite un mayor poder de adaptación a cambios que surgen en el medio
ambiente.
En este contexto, es de gran importancia que cada individuo mantenga su

identidad macromolecular inalterada mediante un sistema capaz de
reconocer y eliminar aquello que ha cambiado. La identidad macromolecular
radica principalmente en moléculas codificadas en los genes del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC) que se expresan en la membrana de
todas las células nucleadas (clase I) o de algunas células que participan en la
respuesta inmune (clase II).
Las moléculas codificadas por MHC son proteínas globulares que presentan
una zona hipervariable que conforma un bolsillo donde se inserta el péptido
antigénico. Estas moléculas están permanentemente presentando péptidos
propios o ajenos a linfocitos T los que reconocen la conformación del
complejo formado por MHC propio y el péptido antigénico, vale decir,
reconocen "lo propio alterado".
El gran polimorfismo del MHC, especialmente aquel que se expresa en la

región hipervariable o bolsillo, otorga al individuo la capacidad de presentar
una gran variedad de peptidos diferentes a su sistema inmune (Figura 9).
Figura 9. Estructura general de los receptores del complejo principal de

histocompatibilidad clase I y clase II.
2.2. Organización del sistema inmune
Organos del sistema inmune
El Sistema inmune está conformado por una serie de órganos, tejidos y

células esparcido de manera amplia por todo el cuerpo. Desde el punto
de vista de sus características estructurales podemos encontrar
órganos macizos como el timo, el bazo y los ganglios linfáticos y
estructuras tubulares como los vasos linfáticos que se encuentra
intercomunicando algunos de los órganos mencionados anteriormente.
Si se toma en cuenta las funciones que realizan, entonces se pueden
clasificar dichos órganos en primarios y secundarios.
En los primeros tienen lugar la generación de las células que

conforman al sistema inmune (linfopoyesis) y además existe un
microambiente idóneo de modo que los linfocitos adquieren su
repertorio de receptores específicos para cada tipo de antígeno.
Mientras que los segundos se encargan de hospedar las células
capacitadas funcionalmente para interactuar con microorganismo o
antígeno, atrapados por estos órganos, en un entorno adecuado para
que las mismas interactúen con dichos agentes extraños al organismo
y los eliminen (Figura 10).
Figura 10. Órganos primarios y secundarios del sistema inmune.
Estos órganos están interconectados por vasos sanguíneos y vasos

linfáticos, de forma tal que se constituye un sistema unitario,
entrelazado y bien comunicado. Estos vasos transportan las células del
sistema inmune, de las cuales el actor principal es el linfocito. Los
linfocitos constituyen el 25% de los leucocitos sanguíneos, y el 99% de
las células linfáticas. Existen unos 10 billones de linfocitos en el cuerpo
humano, que equivalen a la masa del cerebro
Órganos primarios
Como órganos primarios tenemos al timo, donde maduran los
linfocitos T, y la médula ósea, sitio de linfopoyesis y maduración de los
linfocitos B. En etapas tempranas del desarrollo fetal, el hígado asume
estas funciones, aunque paulatinamente se ve sustituido por la médula
el cual es el otro órgano primario de importancia en la hematopoyesis.
Timo. Es un órgano localizado en el tórax, por encima del corazón. Su

origen embrionario esendodérmico, de la tercera y cuarta bolsa
faríngea en donde las células epiteliales crecen adentrándose en el
mesénquima y formando cordones sólidos que pierden sus conexiones
con sus lugares de origen. Esta manera semejante a la formación de las
glándulas endocrinas fue la causante que durante mucho tiempo se
pensara que este órgano pertenecía al sistema de secreción interna.
Dos lóbulos conforman el timo, rodeados ambos por una delgada
cápsula de tejido conjuntivo que emite tabiques hacia el interior del
mismo, los cuales forman trabéculas que a su vez dividen los lóbulos,
en múltiples lobulillos incompletos, constituyendo una parte del
estroma del órgano. Estos lobulillo están llenos de células linfoides
denominadas timocitos, distribuidas en una corteza de gran densidad
celular y una médula de menor densidad celular (Figura 11).
Figura 12. Estructura del timo.
Existe un gradiente de maduración de estas células tímicas que van

desde las más inmadura en la corteza hasta las que se encuentran en
una etapa de maduración más tardía en la médula. Tanto en la corteza
como la en la médula se encuentra una red de células no linfoides que
constituyen el estroma tímico, y que consta de varios tipos celulares:
células reticuloepiteliales, células dendríticas interdigitantes sobre
todo en el límite cortico-medular, y Macrófagos, con una localización
similar a las dendríticas.
Todas estas células no linfoides del estroma expresan en sus

superficies moléculas MHC de tipo I y/o II, y participan en la
maduración y selección de los timocitos hacia células T maduras. El
proceso de proliferación, diferenciación y maduración de los timocitos
hasta linfocitos T es complejo y están involucradas no solo las células,
sino también factores solubles que intervienen en los mismos. A
continuación exponemos de una manera breve como se lleva a cabo en
este órgano dichos procesos.
Los progenitores linfoides de los linfocitos, procedentes de la médula

ósea, entran en el timo y comienzan a dividirse activamente en la

corteza; sin embargo, una buena parte de los mismos (más del 95%)
mueren por apoptosis, y eliminadas por los macrófagos, pues durante
este procesos han ido interactuando con las células estromales
provistas de MHC en sus membranas (células nodrizas, corticales
epiteliales y células dendríticas) dando lugar a dos fases de selección.
Una fase de selección positiva, donde solo sobreviven aquellos
timocitos capaces de reconocer con su TCR las moléculas MHC propias
con una adecuada afinidad, mientras que los otros mueren por
apoptosis. Y una segunda fase de selección denominada negativa, en la
cual sólo sobreviven aquellos timocitos que no reconocen lo propio es
decir que no son autoreactivos de manera tal, los sobrevivientes van
emigrando hasta la médula, donde terminan de madurar, y salen del
timo como células T vírgenes maduras (inmunocompetentes), por
medio de las vénulas postcapilares del timo (Figura 13).
Figura 13. Maduración de células tímicas.
De esta forma sólo salen como linfocitos T maduros aquellas célula

autotolerantes (no inmunidad a lo propio) y capaces de reconocer
antígenos (moléculas extrañas al propio individuo) en el contexto del
haplotipo propio del MHC. Este fenómeno de selección y maduración
nos permite explicar las características morfológicas de este órgano.
La corteza es la parte periférica del timo y en ella se encuentra una alta

densidad de timocitos que junto a los componentes del estroma dan
una coloración más oscura a esta zona, encontrándose células de gran
tamaño semejantes a los linfoblastos descritos al inicio. Por su parte en
la médula se observa una aclaración dado al menor número de células
linfoide. En el interior de esta se encuentran unas formaciones
acidófilas que reciben el nombre de corpúsculos de Hassall y están
constituidos por estructura de células epiteliales dispuestas
concentricamente en cuyo centro se pueden observar signos de
degeneración como son los núcleo pignóticos, material hialino y
queratinización.
Barrera hemotímica.
Esta estructura cobra un gran importancia en este órgano debido a la
minuciosa selección que se lleva a cabo en el mismo, para la cual se
requiere un estricto control de que los componentes que viajan por el
torrente sanguíneo no pasen a los compartimentos internos del timo y
modifiquen la maduración de los linfocitos T vírgenes y que van a
realizar su función en lugares distantes cuando son estimulados por
un antígeno específico. Por estas razones la barrera esta formada por
estos elementos fundamentales:
1. Endotelio continuo, zonas ocluyentes del capilar
2. Lámina basal gruesa y pericitos
3. Espacio pericapilar con macrófagos

4. Células reticulares epiteliales tipo I y su lámina basal.
Con estos elementos es difícil de que exista la posibilidad de que un

antígeno que viaje en la sangre, pueda atravesar esta barrera para
ponerse en contacto con los timocitos que están llevando a cabo la
transformación necesaria para convertirse en una célula
inmunologicamente competente.
Desarrollo y evolución del timo.

En humanos, al nacer, el timo pesa 10-15 g, alcanza su máximo
desarrollo en la adolescencia, época en la que llega a pesar 30-40 g, y
va involucionando con la edad, de modo que en la vejez (> 60 años)
pesa entre 10 -15 g. Por lo tanto, en la vida adulta, la producción de
linfocitos T en el timo decae bastante, aunque siempre existe una
actividad residual. En la fase adulta, cuando el timo ha involucionado,
sigue habiendo maduración de linfocitos T en otros lugares,
principalmente en el epitelio intestinal, donde se produce linfopoyesis
de célula T que permanecen en el epitelio intestinal o migran a la
lámina propia.
Órganos secundarios
Los órganos secundarios están representados por el bazo, el cual
procesa los antígenos que transitan en la sangre, los ganglios linfáticos
que lo hacen de los existentes en los tejidos y por último tenemos el
tejido linfoide asociado a mucosa, que se encarga de realizar esta
función en las mucosas de los órganos como el pulmón, las vías
digestivas y el tracto urinario. También se debe de tener en cuenta que
en la respuesta secundaria la médula ósea se comporta como un
órgano secundario.
Bazo. El bazo es el mayor de los órganos linfoides ubicado dentro de

la cavidad abdominal. Varia mucho su volumen de acuerdo a con la
cantidad de de sangre que retenga en su interior y según la actividad
hematopoyética que realice. Su color purpúreo se debe a la gran
cantidad de sangre que contiene. Es una víscera blanda y muy friable,
lo cual tiene importancia para los traumatismos abdominales. Al
microscopio se observa que esta rodeado por una cápsula de tejido
conjuntivo que tiene células de músculo liso y fibras colágenas y
elásticas. La cápsula es lisa externamente porque esta cubierta por una
túnica serosa peritoneal con células mesoteliales, Las trabéculas se
extienden hacia el interior del órgano desde el hilio que es la parte del
bazo en que hay una identacion profunda y por donde entra y sale la
sangre. Algunas trabéculas parten desde la cápsula. El resto de la
armazón del bazo esta formado por fibras reticulares que constituyen
una verdadera trama intertrabecular que se internan en el órgano.
Todo esto, cápsula, tabique y armazón reticular forman el estroma que
se encuentra relleno de los elementos de integran el parénquima, la
pulpa esplénica, la cual puede se de dos tipos blanca y roja (Figura 14).
Figura 14. Localización anatomica del bazo.
La pulpa blanca esta constituida por tejido linfoide en forma de

cordones acompañando el trayecto de una arteria a manera de vaina o
formando nódulos linfáticos el cual se distingue de los demás órganos
linfáticos por presentar una arteria central. Es en estas zonas
blanquecina del bazo es donde se encuentran los linfocitos en distintas
etapas de maduración.
Figura 15. Estructura general del bazo.
Entre los nódulos linfáticos y la pulpa roja se observa una zona

marginal no bien delimitada, formada por tejido linfoide laxo, con
linfocitos, macrófagos y numerosas células dendríticas. En dicha área
se retienen gran cantidad de antígenos que viajan en la sangre, los
cuales son expuestos a los linfocitos del Bazo. Los linfocitos que
conforman la vaina periarterial corresponde a linfocitos T mientras que
los presentes en los nódulos en su mayoría son del tipo B. Por estas
características y por encontrarse interpuesto en la circulación
sanguínea, el bazo esta considerado de gran importancia en la defensa
del organismo y es un activo productor de inmunoglobulinas
(anticuerpos). Por otra parte la pulpa roja esta constituida por

cordones anastomosados de células denominados esplénicos o de
Billroth entre los cuales se encuentran senos venoso interconectados,
los sinusoides. Los cordones de Billroth pueden variar de espesor en
dependencia del estado de distensión de los sinusoides. Además de las
células reticulares estos cordones contienen macrófagos, monocitos,
plasmocitos, linfocitos, plaquetas, granulocitos y eritrocitos.
Las células que revisten los sinusoides son alargadas, con un eje mayor
paralelo a este. Las mismas están rodeadas por fibras reticulares
dispuestas principalmente de manera transversal, mientras que otras
lo hacen en diversas direcciones formando una trama en torno a las
células. Dentro de los sinusoides se encuentran los hematíes los
cuales al completar su ciclo de vida pueden ser eliminados de la
circulación sanguínea, mediante la degradación de los mismos por los
macrófagos existentes en los cordones esplénicos. La digestión de los
mismos por las enzimas lisosomales de los macrófagos dan lugar a la
bilirrubina y a hierro, por el desdoblamiento de la hemoglobina. En el
primer caso, la bilirrubina es transportada hacia el hígado donde es
excretada como uno de los componentes de las bilis, En el caso del
hierro puede ser almacenado como la ferritina, o pasar a la sangre
donde se combina con una proteína para formar la transferían, la cual
será captada por los eritoblasto y utilizada en la formación de nuevos
hematíes.
Vasos sanguíneos y circulación.

La arteria esplénica y sus venas satélites se dividen en el interior del
bazo, en forma de abanico en seis u ocho ramas, las cuales al pasar a
las trabéculas son denominadas arterias trabeculares. Estas son
arterias típicas musculares, que cuando el diámetro de ellas se reduce
a 0,2 mm, abandonan la trabécula y se adentran en el parénquima
esplénico. Aquí la adventicia adquiere carácter de tejido reticular y

constituye un “manguito” o vaina de tejido linfoide periarterial el cual
habíamos visto la acompaña en su recorrido. Esta vaina linfoidea en
algunos lugares forma verdaderos folículos linfoides que reciben el
nombre de cuerpos o corpúsculos de Malpighi, los cuales son
atravesados por la arteria algo excéntricamente, aunque reciben el
nombre de arteriolas centrales.
En el transcurso de su trayecto por la pulpa blanca, la arteriola se

ramifica en numerosas ramas colaterales que van a irrigar el tejido
linfoides circundante. Al seguir su trayectoria y salir de la pulpa esta
arteriola va a dar lugar a ramas mas finas de la misma que se van a
internar en la pulpa roja dando lugar a las arteriolas peniciladas,
formadas por un endotelio que se apoya en una gruesa lámina basal y
una fina adventicia. Solo en pocas ocasiones pueden observarse
músculo liso en su pared.
Algunas ramas de las arteriolas peniciladas pueden presentar un

engrosamiento o elipsoide, constituido por macrófagos, células
reticulares y linfocitos. De manerapeculiar se puede observar que en
esta zona, a pesar de que el endotelio arterial es continuo, su lámina
basal es discontinua. Posterior a los elipsoides se observan los
capilares que van a poner en contacto la sangre arterial con los
sinusoides del bazo.
La sangre que fluye por los senos esplénicos van luego a las venas
pulpares las cuales se unen unas a otras hasta entrar en las trabéculas
y finalmente a la cápsula periférica. Aun es motivo de discusión como
circula la sangre de los capilares a los sinusoides.
Existen dos teorías una que afirma que dicha circulación se realiza de
manera cerrada es decir que los capilares se conectan directamente con

los sinusoides, de manera tal que siempre la sangre se encuentra
dentro de vasos sanguíneos y la segunda o teoría de la circulación
abierta, la que postula que la sangre pasa el espacio extracelular y que
luego entra de nuevo a los sinusoides. Estas teorías se han visto
asociadas al estado funcional del órgano y hay quienes plantean que en
el caso de que le bazo se encuentra distendido por un volumen elevado
de sangre en su interior, ocurre la circulación abierta, mientras que
cuando hay poca sangre en los capilares, tiene lugar la circulación
cerrada. En realidad los estudios funcionales y morfológicos de este
órgano en el humano no han sido capaces de dar más información que
permita llegar a una conclusión definitiva.
Por todo lo anterior podemos decir que el bazo esta involucrado en

varias funciones importantes entre las que se encuentran la activación
de linfocitos para convertirlos en células inmunologicamente
competentes que participan en la defensa del organismo. En el se lleva
a cabo la eliminación de los glóbulos rojos o hemocatéresis,
permitiendo el reciclaje de los componentes de la hemoglobina,
también en situaciones de estrés, este órgano puede influir en la
cantidad de sangre circulante, enviando por contracciones de la
musculatura lisa de la cápsula y las trabéculas, un mayor volumen de
sangre al torrente circulatorio. Y por otra parte en ciertas ocasiones
patológicas puede asumir la producción de células hemáticas, y
convertirse en un órgano hematopoyético.
Por lo cual podemos resumir que son tres las funciones en que se
encuentra involucrado el bazo, las cuales son:
1.- Producción de células de la sangre
2.- Defensa del organismo.
3.- Hemocatéresis.
Ganglios linfáticos.
Es la primera estructura linfoide organizada que se encuentra un
antígeno que proceda de los espacios tisulares y están especialmente
diseñados para retener antígenos, que vienen en la linfa la cual al
circular por su interior pone en contacto a los antígenos con los
linfocitos y las otras células inmunocompetentes, responsables de
iniciar la respuesta inmune específica (Figura 16).
Figura 16. Distribución del sismeta linfático.
Estos órganos son encapsulados y se encuentran en el trayecto de los

vasos linfáticos. Suelen medir entre 2 y 10 mm de diámetro. Tiene
forma arriñonada, con una parte convexa por donde entran los vasos
linfáticos aferentes y otra cóncava denominada hilio por donde
penetran una arteria, sale una vena y los linfáticos eferentes. Aunque la
forma y estructura de los mismos varía en dependencia del estado
funcional, cada ganglio linfático está rodeado por una cápsula de tejido

conectivo denso compuesta por fibras colágenas, elásticas y algunos
miocitos lisos, la cual envía trabéculas a su interior dividiéndolo en
compartimiento incompletos.
Desde el punto de vista morfológico se puede decir que el parénquima

esta formado por una región cortical oscura, la corteza (ausente en el
hilio) que se encuentra por debajo de la cápsula de tejido conectivo, y
una región más clara central, la médula. Entre ambas se puede
observar una zona mal definida donde encontramos linfocitos T
denominada paracorteza.
La corteza tiene poco espesor y es un área rica en linfocitos B. En ella

se pueden distinguir estructuras nodulares que reciben el nombre de
folículos primarios, en los cuales encontramos linfocitos B maduros en
reposo. También pueden observarse folículos secundarios, los cuales
se han formado a partir de los primarios, debido a una estimulación
antigénica dando lugar a dos zonas; la del manto y una central
germinal. Estos folículos se hallan separados de la cápsula por una
tejido linfoide laxo denominado senos subcapsulares, o
peritrabecular cuando su localización se encuentra entre los folículos
y los tabiques. Dichos senos constituyen una zona densa delimitada
por células reticulares y macrófagos que tienen la función de filtrar la
linfa procedente de los vasos aferentes y que se dirige hacia la zona
central (la médula), para terminar saliendo por los vasos linfáticos
eferentes.
La médula esta formada por cordones celulares de linfocitos B que se

anastomosan entre si. Entre ellos se encuentran células plasmáticas y
linfocitos de mediano tamaño. Integra también la médula los senos
medulares, quienes reciben la linfa procedente de los senos de la zona
cortical y se comunican con los vasos linfáticos eferentes.
La paracorteza esta formada por tejido linfoide denso donde

predominan los linfocitos T. Todas estas estructuras responden a que
en este órgano se pueda llevar a cabo una respuesta inmunológica
específica, frente a la entrada de un antígeno al organismo y se debe
tener en cuenta que estos eventos acontecen de manera dinámica
cambiando la morfología del ganglio en dependencia de la actividad
funcional en que se encuentra en el momento que se extrae y procesa
para su observación (Figura 17).
Figura 18. Anatomía de los ganglios linfáticos.
Para poder tener una idea más clara de esto, a continuación se describe
brevemente que ocurre con la entrada de un agente extraño por
cualquiera de las vías posibles tales como la piel, sistema digestivo,
pulmón, riñones etc. Cuando un antígeno llega al ganglio a través de
los vasos linfáticos aferentes, sólo o transportado por células
presentadoras de antígenos como pueden ser las células de Langerhans
de la piel u otra, se produce una transformación de la misma en la
paracorteza, convirtiéndose en células dendríticas interdigitantes, las
que procesan el Ag y lo presentan en sus MHC-II a los linfocitos,
provocando la activación de las células T de esta zona y éstas a su vez

activan a algunas células B.
Al cabo de 3 o 4 días, un grupo de células B se diferencian a células
plasmáticas secretoras de IgM e IgG. Sin embargo la mayor parte de los
linfocitos B activados junto con algunos del tipo T migran hacia la
corteza, a los folículos primarios. Es en esta zona del ganglio donde se
producen interacciones entre células dendríticas foliculares,
macrófagos, linfocitos T y B dando lugar al folículo secundario en cuyo
centro germinal comienzan a proliferar los linfoblastos o también
llamados centroblastos, diferenciándose en dos subclones: células B de
memoria que por lo general quedan en la zona del manto del folículo, y
células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Dichas células emigran a
la médula, y las grandes cantidades de Ac secretados salen a la
circulación linfática.
Tanto para la activación de las células B como para la generación de

células de memoria, las células dendríticas foliculares (FDC) del centro
germinal, con sus largos procesos de membrana donde quedan
atrapados los complejos Ag-Ac, poseen un papel esencial. Después
tanto células plasmáticas como los anticuerpos producidos pasa a los
senos linfáticos medulares, luego a los vasos linfáticos eferentes y
finalmente a la circulación sanguínea para ser distribuidos a todo el
organismo.
Vasos linfáticos. Los vasos linfáticos tienen su origen en los espacios

de tejido conjuntivo, en terminaciones ciegas como capilares
anastomosados y también como evaginaciones o yemas de las venas.
Su contenido, la linfa, la transportan, como hemos dicho, en una sola
dirección. Ellos drenan del tejido conjuntivo coloides y moléculas de
gran tamaño que no pueden pasar a los capilares sanguíneos.
Capilares linfáticos. Los capilares linfáticos son estructuras de hasta

100 µm de diámetro, y su pared está formada por una sola capa de
células endoteliales; no poseen membrana basal y sólo presentan fibras
colágenas y reticulares que se adhieren a la pared. La carencia de
membrana basal explica en parte la capacidad que presentan para
absorber macromoléculas. Los capilares linfáticos forman una
verdadera red de gran complejidad y terminan en los vasos colectores.
Su estructura es parecida a la de las venas y están constituidas por las
tres capas estudiadas en los vasos sanguíneos, íntima, media y
adventicia. La íntima o interna está constituida por el endotelio, la
membrana basal y las fibras elásticas; la media está formada
principalmente por fibras musculares lisas en disposición circular y
oblicua; por último, la adventicia de tejido conjuntivo se presenta
generalmente algo desarrollada y con fibras musculares lisas.
Los vasos colectores tienen más cantidad de válvulas, las cuales se

encuentran más próximas entre sí que las observadas en las venas.
Estas válvulas están formadas por dos láminas que sobresalen en la luz
del vaso colector y que no son más que repliegues del endotelio,
reforzados por algunas fibras de tejido conjuntivo procedente de la
íntima.
Dichas láminas le dan a los vasos linfáticos el aspecto de

abultamientos sucesivos. La linfa concluye su recorrido en los gruesos
troncos linfáticos (conducto linfático derecho y conducto torácico), que
presentan una estructura muy parecida a la de una vena de gran calibre
pero con una capa media más desarrollada y con más células
musculares lisas dispuestas en haces longitudinales y circulares.
Órganos no encapsulados asociados a mucosas (MALT). Las mucosas

de los tractos respiratorio, digestivo y urogenital, constituyen una
extensa superficie en la cual existe la posibilidad de abrirse puertas de
entrada a diferentes agentes patógenos. Es por esto que durante la
evolución se han desarrollado diversas zonas inmunologicamente
especializadas, capaces de responder localmente frente a cualquier
agresión del medio externo. Estos puntos de defensa corresponden
aorganizaciones del tejido linfoide que pueden formar desde acúmulos
dispersos de linfocitos, hasta estructuras bien organizadas como las
del ganglio linfático, pero con la ausencia de una cápsula que las rodee.
Por ello reciben el nombre de tejido linfoide asociado a mucosas (no
encapsulado) (MALT).
La importancia de estos tejidos esta en ser la primera línea de defensa

de esta gran superficie, para lo cual el organismo tiene una reserva
mayor de células plasmáticas en los tejidos MALT que las suma de las
existentes en bazo, ganglios y médula ósea. Estos agregados de tejido
linfoide no encapsulados pueden estar localizados en la lámina propia
y áreas submucosas de los tractos gastrointestinal, respiratorio y
genitourinario.
Los acúmulos difusos están constituidos por; células plasmáticas y

fagocitos, localizados en los pulmones y en la pared intestinal,
mientras que los folículos linfoides aislados pueden ser observados de
diversas formas. Formando grupos densos:
1- Las amígdalas linguales, palatinas y faríngeas. En ellas pueden
observarse nódulos linfoides no encapsulados con linfocitos B que se
organizan en numerosos folículos, incluyendo secundarios con su
centro germinativo. También están presentes macrófagos, granulocitos
y mastocitos. Poseen un papel defensivo de los epitelios que revisten

las fosas nasales y la cavidad oral.
2- Las placas de Peyer del íleon: son 30 a 40 nódulos no encapsulados
en esta parte del intestino delgado.
3- Apéndice, en el inicio del intestino grueso.
En algunos de estos casos (tracto respiratorio, digestivo y urogenital) el

epitelio respectivo está especializado en transportar antígenos desde la
luz del conducto al tejido linfoide subyacente.
Células que conforman el sistema inmune.

Células linfoides: Desde el punto de vista funcional podemos
encontrar tres tipos de células linfoides; los linfocitos originados de la
medula ósea, cuyo órgano sinónimo en las aves de denomina Bursa de
Fabricio y por esta razón se nombran linfocitos B, los que se originan
del Timo, los linfocitos T y las células asesinas naturales o
comúnmente denominadas NK (del inglés Natural Killer).
Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune

específica. Estas células en su estadio de no contacto con el antígeno
(Ag) específico denominados vírgenes, son pequeños de
aproximadamente unos 6 µm de diámetro, con poco citoplasma, el
cual forma un anillo estrecho alrededor del núcleo de cromatina
condensada; poseen escasas mitocondrias, y un retículo endoplásmico
y complejo deGolgi pobremente desarrollados. Esta variante celular en
ausencia de Ag específico, tienen un vida corta, entre unos días a unas
pocas semanas y son eliminados mediante una muerte celular
programada. En cambio sí se ponen en contacto con el antígeno a
partir de sus receptores específicos, salen de la fase G0 y entran en el
ciclo celular (G0, G1, S, G y M). En la fase G corresponden a los
denominados linfoblastos: aumentan su tamaño (15 µm), el núcleo se
vuelve de cromatina laxa, aparece un nucléolo patente y la proporción

del citoplasma con relación al núcleo se hace mayor, donde se puede
observar la presencia de retículo endoplásmico rugoso (RER) y Aparato
de Golgi, así como abundantes mitocondrias.
Estos linfoblastos proliferan y finalmente se diferencian en dos

subpoblaciones: células efectoras, de vida corta, con RER bien
desarrollado en capas concéntricas, y vesículas de Aparato de Golgi; y
células de memoria, que están en G, con vida larga (algunas duran
toda la vida del individuo). Sin embargo a pesar de las características
morfológicas semejantes de estos dos tipos de linfocitos, existen otros
aspectos que los diferencian, como son los denominados grupos de
diferenciación más conocidos como los CD (del inglés Cluster of
Diferentation) y las funciones que ellos realizan. Veremos a
continuación cuales son los aspectos fundamentales que los definen.
Linfocitos B. Reconocen al antígeno en forma soluble, por medio de

sus inmunoglobulinas de membrana (mIg), que forman parte del
complejo receptor de las células B (BCR). En cada linfocito hay unas
150.000 moléculas de mIg (de las clases M y D), que han sido
sintetizadas por él. Todas estas moléculas poseen la misma
especificidad antigénica. En ausencia de estímulo antigénico, estos
linfocitos B maduros vírgenes mueren por apoptosis al cabo de unos
pocos días. Si, en cambio, se une por su BCR al Ag complementario
específico (y con la ayuda de señales de macrófagos y células T), se
pone en marcha la selección y proliferación clonal, que termina (al cabo
de 4-5 días) con la diferenciación de dos subpoblaciones: una de
células plasmáticas secretoras de Anticuerpos (Ac), y otra de células B
de memoria.
La trasformación de este linfocito en célula plasmática trae como

consecuencia un cambio evidente en sus características

morfofuncionales lo cual se pone de manifiesto en que:
1. Carecen de Inmunoglobulina de membrana.
2. Son mayores y con más proporción de citoplasma que las B de las
que proceden.
3. Su RER está muy desarrollado, así como su Aparato de Golgi. Esto
explica la gran cantidad de Ac secretados que producen; esos
anticuerpos poseen la misma especificidad antigénica que la de las mIg
de la célula B original.
4. No circulan por la sangre ni por los vasos linfáticos, sino que se
localizan en los órganos linfoides secundarios y los lugares de la
respuesta inmunológica.
5. Viven unos pocos días; al ser células en fase de diferenciación
terminal, carecen de capacidad mitótica, y mueren por apoptosis.
En cambio los linfocitos B de memoria pueden mantenerse en estado

de reposo (G0), largos períodos de tiempo (más de 20 o 30 años).
Cuando se exponen al Ag específico, dan una respuesta inmunitaria
más rápida, más intensa, y con mayor afinidad. Su aspecto es similar al
de los linfocitos B vírgenes.
Linfocitos T: Poseen un receptor de membrana (TCR) asociado no

covalentemente al llamado complejo CD3, lo que conjuntamente se
denomina complejo receptor de las células T. Existen dos tipos de TCR,
que definen dos poblaciones diferentes de linfocitos T, las
denominadas TCR2 y TCR1. La mayoría (85%) de las células T poseen el
TCR2, y a su vez se pueden dividir en dos tipos:
Las TCR2 CD4 denominadas células auxiliadoras o cooperadoras, las

cuales reconocen el Ag expuesto en el Complejo de
Histocompatibilidad Mayor de tipo II (MHC-II) presentes en las células
presentadoras de Ag, lo que desencadena su activación, secretando

citoquinas, las cuales a su vez juegan un papel clave en la activación
de otras células (B, T, etc.). Al microscopio, la mayoría muestran el
llamado corpúsculo de Gall (un grupo de lisosomas primario junto con
gotitas de lípidos). La otra población son las TCR2 CD8 que
generalmente funcionan como células T citotóxicas. Un 65% de ellas
poseen cuerpo de Gall. Reconocen el Ag expuesto en moléculas del
Complejo de Histocompatibilidad Mayor del tipo I (MHC-I) de aquellas
células infectadas con virus o cancerosas, lo cual, junto con las señales
adecuadas de citoquinas, provoca la activación y proliferación clonal,
con diferenciación a linfocitos T citolíticos (CTL), que eliminan a las
células propias enfermas.
Aunque durante mucho tiempo se habló de una tercera población de

células T las denominadas de supresión, se conoce que esta función
esta también dada a la población de linfocitos T CD8, sin que se haya
podido demostrar diferencias morfológicas que las caracterice. De
igual manera que en el caso de los linfocitos B, paralelamente a la
activación, proliferación y diferenciación, tiene lugar una subpoblación
de linfocitos de memoria.
Los linfocitos TCR1 sólo corresponden al 15% de los T totales, no son

circulantes, se localizan en ciertos epitelios (por ejemplo, los linfocitos
intraepiteliales del intestino). Al parecer están especializados en
reconocer ciertos patógenos como son por ejemplo, las micobacterias,
que tienden a entrar por las mucosas. Los linfocitos T intervienen en la
respuesta denominada celular
Célula Asesinas Naturales (NK): de una manera diferente a los

linfocitos, estas células carecen de especificidad y de memoria, por lo
que forman parte del sistema de inmunidad natural o inespecífico. Su
maduración se realiza extratímicamente, representan el 15-20% de los

linfocitos sanguíneos, sus marcadores distintivos son CD16 y CD57,
pero carecen de marcadores de los linfocitos del sistema específico. Se
caracterizan por ser células grandes granulosas. Su citoplasma es
mayor que el de los linfocitos T y B activados. Poseen mitocondrias y
ribosomas libres, poco RER, un Complejo de Golgi desarrollado y la
presencia de unos gránulos electrón denso rodeados de membrana es
lo que más se destaca al microscopio electrónico. Posee dos tipos de
funciones: Acción citotóxica y Acción reguladora del sistema inmune a
través de las citocinas que produce.
Células complementarias del sistema inmune.

Existen otras células que también juega un importante papel el
desarrollo de la respuesta inmune:
a) Células accesorias; principalmente los macrófagos y otras células
presentadoras de antígenos (APC) como las células de Langerhans y las
dendríticas (interdigitante y foliculares).
b) Células ambientadoras; fibroblastoides (médulas ósea) y reticulares
epiteliales (Timo).
c) Células efectoras; los granulocitos (neutrofilos, eosinofilos,
basófilos), las células cebadas y los macrófagos.
El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa"

principales:
La Inmunidad innata (natural o inespecífica): es el sistema de defensa
que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos que
llegan al organismo.
La inmunidad adquirida (adaptativa o específica): proporciona al
organismo una respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Se
caracteriza por presentar memoria inmunológica específica, la cual
evita que el mismo agente infeccioso provoque enfermedad en una
segunda infección.
Las barreras naturales: que lo protegen de la infección de los agentes

patógenos.
Todas estas líneas de defensa llevan acarreada características

histológicas muy particulares asociadas a los estados funcionales de
los órganos que estudiamos en este capítulo.
Aunque los seres humanos estamos constantemente expuestos a

agentes infecciosos, en la mayoría de los casos, somos capaces de
resistir a estas infecciones y es nuestro sistema inmune el que se
encarga de esta función. El sistema inmune está compuesto de dos
principales subdivisiones, el sistema innato o no-específico y el sistema
adaptativo o específico. El sistema inmune innato es la primera línea
de defensa contra organismos invasores mientras que el sistema
inmune adaptativo actúa como la segunda línea de defensa y pero
además ofrece protección contra re-exposiciones al mismo patógeno.
Cada una de las principales subdivisiones del sistema inmune cuenta
con componentes celulares y humorales los cuales llevan a cabo su
función protectora. Además, el sistema inmune innato tiene también
características anatómicas que actúan como barreras a la infección.
Aunque estas dos ramas del sistema inmune tienen distintas
funciones, existe una importante interacción entre los dos sistemas
(los componentes del sistema inmune innato influyen en el sistema
inmune adaptativo y viceversa).
Si bien la función de ambos sistemas innato y adaptativo es la de

protegernos contra organismos invasores, estos difieren en ciertos
aspectos. El sistema inmune adaptativo requiere tiempo para
reaccionar a un organismo invasor, mientras que el sistema inmune
innato incluye defensas que, en su mayor parte, se encuentran
presentes constitutivamente y listas para ser movilizadas durante la

infección. Segundo, el sistema inmune adaptativo es específico para el
antígeno y reacciona solo con el organismo que indujo la respuesta. En
contraste, el sistema innato no es específico del antígeno y reacciona
igualmente bien contra una variedad de organismos. Finalmente, el
sistema inmune adaptativo posee memoria inmunológica. Es decir,
“recuerda” que previamente se ha encontrado con un agente invasor y
reacciona más rápidamente a la exposición subsecuente con el mismo
organismo. En contraste, el sistema inmune innato no tiene memoria
inmunológica.
Todas las células del sistema inmune tiene su origen en la medula ósea
y estas incluyen a las células mieloides (neutrófilos, basófilos,
eosinófilos, macrófagos y células dendríticas) y a las células linfoides
(linfocitos B, linfocitos T y células natural killer), las cuales se
diferencian a lo largo de distintas vías. La célula progenitora mieloide
(célula madre) en la médula ósea da lugar a los eritrocitos, plaquetas,
neutrófilos, monocitos/macrófagos y células dendríticas mientras que
la célula progenitora linfoide da lugar a las células asesinas naturales
(NK), células T y células B. Para el desarrollo de las células T se
requiere que células precursoras de T emigren al timo en donde se
diferencian en dos distintos tipos de células T, las células T
cooperadoras CD4+ y las células pre-citotóxicas CD8+. Dos tipos de
células T cooperadoras se producen en el timo, las células TH1, que
ayudan a diferenciarse a las células pre-citotóxicas CD8+ en células T
citotóxicas, y las células TH2, que ayudan a las células B a diferenciarse
en células plasmáticas, que secretan los anticuerpos.
La principal función del sistema inmune es la discriminación de lo

propio/no propio. Esta habilidad para distinguir lo propio de lo no
propio es necesaria para proteger al organismo de invasores patógenos
y para eliminar células propias modificadas o alteradas (vg. células
malignas). Ya que los patógenos se pueden replicar intracelularmente

(virus y algunas bacterias y parásitos) o extracelularmente (la mayoría
de las bacterias, hongos y parásitos), los diferentes componentes del
sistema inmune han tenido que evolucionar para protegernos de estos
diferentes tipos de patógenos. Es importante recordar que la infección
con un organismo no necesariamente significa enfermedad, ya que en
la mayoría de los casos el sistema inmune es capaz de eliminar la
infección antes de que ocurra la enfermedad. La enfermedad se
presenta solo cuando el tamaño de la infección es alto, cuando la
virulencia del organismo invasor es grande o cuando la inmunidad está
comprometida. Aunque el sistema inmune, en su mayor parte, tiene
efectos benéficos, puede haber efectos nocivos también. Durante la
inflamación, producida en respuesta a un organismo invasor, puede
haber irritación local y daños colaterales a los tejidos sanos como
resultado de los productos tóxicos producidos por la respuesta
inmune. Además, en algunos casos la misma respuesta puede dirigirse
hacia los tejidos propios resultando en una enfermedad autoinmune.
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8. Joseph A. Bellanti. Immunology IV. Clinical applications in health
and disease. 1er ed. I Care Press Inc. 2012. ISBN 9780692011607
UNIDAD III. RESPUESTA INMUNE INNATA
Competencia: Describe los componentes celulares y

moleculares, y los mecanismos efectores que forman parte
de la respuesta inmune innata en la defensa contra
microorganismos patógenos, de manera crítica y coherente.
TEMAS
3.1. Elementos fisicoquímicos y mecánicos de la respuesta

inmune innata
3.2. Componentes celulares y moleculares del sistema

inmune innato
3.3. Mecanismos de reconocimiento de patógenos en la

respuesta inmune innata
3.1. ELEMENTOS FISICOQUÍMICOS Y MECÁNICOS DE LA RESPUESTA

INMUNE INNATA
Los elementos del sistema inmune no-específico (innato) incluyen a las

barreras anatómicas, a moléculas secretorias y a componentes celulares.
Entre las barreras mecánicas anatómicas se encuentran la piel y las capas
epiteliales internas, el movimiento de los intestinos y las oscilaciones de los
cilios bronco-pulmonares. En asociación con estas superficies protectoras
están los agentes químicos y biológicos (Figura 18).
Figura 18. Componentes de la respuesta inmune innata.
3.1.1. Barreras mecanicas
Las superficies epiteliales forman una barrera física que es bastante

impermeable a la mayoría de los agentes infecciosos. Es decir, la piel actúa
como nuestra primera línea de defensa contra organismos invasores. La
descamación del epitelio de la piel también ayuda a eliminar bacterias y otros

agentes infecciosos que se han adherido a las superficies epiteliales. El
movimiento de los cilios o la peristalsis ayuda a conservar las vías
respiratorias y tracto gastrointestinal libre de microorganismos. El lavado
producido por el flujo de las lágrimas y la saliva ayuda a prevenir las
infecciones oculares y bucales respectivamente. El efecto pegajoso del moco
que cubre al tracto tanto respiratorio como gastrointestinal ayuda a proteger
a los pulmones y al sistema digestivo de las infecciones.
Las barreras anatómicas son muy efectivas para evitar la colonización de los
tejidos por microorganismos. Sin embargo, cuando se presenta una lesión en
los tejidos, las barreras anatómicas se abren y la infección puede ocurrir. Una
vez que los agentes infecciosos han penetrado a los tejidos, otro mecanismo
de defensa innata entra en juego, la inflamación aguda. Los factores
humorales juegan un papel muy importante en la inflamación, la cual se
caracteriza por edema y el reclutamiento de células fagocíticas. Estos factores
humorales se encuentran en el suero o se forman en el sitio de la infección.
Otros ejemlplos de farreras físicas-mecánicas son:
Piel: solo suele ser atravesada cuando presenta soluciones de continuidad.
• Mucus: envuelve a los agentes extraños e impide que ejerzan su acción.
• Cilios (ej. tráquea): dificultan el avance del agente, ascensor mucociliar, con
agentes surfactantes.
• Tos, estornudo, peristaltismo intestinal.
3.1.2. Barreras Fisicoquímicas
Los ácidos grasos del sudor inhiben el crecimiento de bacterias. La lisozima y

la fosfolipasa presentes en lágrimas, saliva y secreciones nasales pueden
romper la pared cellular de bacterias y desestabilizar sus membranas. El pH
ácido del sudor y de las secreciones gástricas previene el crecimiento de
bacterias. Las defensinas (proteínas de bajo peso molecular) presentes en
pulmón y tracto gastrointestinal tienen actividad antimicrobiana. Los agentes
surfactantes en pulmón actúan como opsoninas (substancias que promueven
la ingestión de partículas por las células fagocíticas). Otros ejemplos de

barreras fisicoquímicas son:
• pH ácido (ej. estómago, lágrimas, orina, vagina).
• Sales biliares, ácidos grasos
• Lisozima (muraminidasa): en lágrimas, saliva, mucus, etc.
• Espermina: en semen
• β-lisina: producida por las plaquetas
• Lactoperoxidasa: en leche y saliva
• Proteínas secuestradoras del hierro: Lactoferrina: quela el Fe. En leche la

Transferrina: compite con las bacterias por el Fe.
3.1.3. Factores biológicos
La flora normal de la piel y tracto gastrointestinal puede evitar la

colonización de bacterias patógenas al secretar substancias tóxicas o al
competir con los patógenos por los nutrientes o por la adhesión a las
superficies celulares. Ejemplos de barreras biolgogicas son:
• Microbiota normal: - Piel: superficie dérmica; glándulas sebáceas
- Boca: población heterogénea
- Intestino: en IG 1010 bacterias/ml
- Vagina
3.2. COMPONENTES CELULARES Y MOLECULARES DEL SISTEMA INMUNE

INNATO
3.2.1. Células fagocitigas (macrófagos, neutrófilos, células dendríticas)
Macrófagos
Los macrófagos tisulares y los nuevos monocitos reclutados que se

diferencian a macrófagos, también participan en la ingestión y destrucción
intracelular de los microorganismos. Adicionalmente, los macrófagos son
capaces de matar extracelularmente a células infectadas células propias

alteradas. Aún más, los macrófagos contribuyen a la reparación de los tejidos
y funcionan como células presentadoras de antígeno, las cuales se requieren
para la inducción de las respuestas inmunes específicas. Los macrófagos son
células que tienen un núcleo característico en forma arriñonada. Se pueden
identificar morfológicamente o por la presencia del marcador de superficie
CD14. A diferencia de los PMNs no contienen gránulos pero poseen
numerosos lisosomas con un contenido similar al de los gránulos de los PMN.
El macrófago es una célula de gran dimensión (diámetro entre 25 a 50µm). Su

núcleo es grande, único y central. Es derivado del tejido conjuntivo del
monocito, y es rico en lisosomas destinados principalmente a la fagocitosis.
Asi forman parte del sistema fagocítico mononuclear consistente en células
llamadas macrófagos. Son células que fagocitan con avidez; de ahí el nombre
de fagocitos mononucleares capaces de sostener una actividad fagocítica
repetitiva. Secretan moléculas que amplifican la respuesta inmunitaria
específica, controlan la inflamación, contribuyen a la reparación del daño
tisular eliminando tejido muerto y dañado y asisten en el proceso de
restauración.
Los macrófagos inmaduros se llaman monocitos y los maduros, en el tejido

conectivo, histiocitos. En el revestimiento de los sinusoides hepáticos, se
conocen como células de Kupffer mientras que en el cerebro, microglia, y en
los alveolos pulmonares macrófagos alveolares El macrófago es un tipo de
linfocito producido en la médula ósea a través de la diferenciación de células
madre hematopoéticas por un proceso conocido como hematopoyesis.
Después del proceso de diferenciación de estas células pluripotentes, los
monocitos se vierten en la corriente sanguínea donde posteriormente salen
de la sangre atravesando la pared de los vasos sanguíneos diferenciándose en
macrófagos. Se encuentran en todo el tejido conectivo y, además, se
concentran en varios órganos como el hígado, bazo, ganglios linfáticos,
corazón donde están relacionados con la defensa del organismo.
Dependiendo del lugar donde se encuentren los macrófagos reciben nombres
diferentes.
Los macrófagos fueron descritos por primera vez en células de estrellas de

mar y de esponjas por Elie Metchnikoff. El investigador dio a estas células el
nombre de fagocitos, que en griego significa "células que comen".
Posteriormente, estudiando las propiedades de las células de la sangre en
mamíferos, Metchnikoff notó características similares en algunas células
sanguíneas dando a los fagocitos encontrados en la sangre el nombre de
macrófagos.
Cuando se observan al microscopio electrónico, el núcleo de los macrófagos

presenta cromatina floja y presencia de grúas electrón-densas. El citoplasma
contiene complejo de Golgi desarrollado y una gran cantidad de vesículas
pinocíticas, lisosomas y vacuolos. También se encuentran vesículas en
proceso de fusión con fagosomas formando los fagolisosomas. El
citoesqueleto formado por filamentos de actina y microtúbulos está bien
organizado y confiere la superficie de la célula un aspecto ondulado, el
citoesqueleto desempeña una importante función en el desarrollo de
pseudópodos durante los eventos fagocíticos y de locomoción de la célula
(Figura 19).
F1gura 19. Morfología del macrófaho en tejidos periféricos.
Los macrófagos son reconocidos como las células de limpieza del cuerpo
teniendo como función primaria fagocitar partículas, ya sean restos celulares,
partículas inertes o microorganismos. Las investigaciones realizadas en las
últimas décadas muestran que los macrófagos poseen otras funciones
además de la fagocitaria, como el desarrollo de la respuesta inmunitaria
produciendo y secretando un gran número de moléculas que, entre otras
funciones:
1. Atraen a otras células a un lugar donde se produce una reacción

inflamatoria;
2. Regulan el funcionamiento de las células implicadas en la respuesta

inmunitaria;
3. Pueden inducir la producción creciente de células implicadas en una

respuesta inflamatoria y / o inmunitaria.
Además de las funciones descritas, los macrófagos tienen la capacidad de

exponer en su superficie fragmentos derivados de su actividad fagocitaria,
esa exposición puede iniciar una respuesta inmunitaria cuando reconocidos
por los linfocitos, cuando ejercen esa función, los macrófagos también
reciben el nombre de células presentadoras de antígenos.
Los macrófagos derivan de los monocitos de la sangre y de las células

conjuntivas o endoteliales. Intervienen en la defensa del organismo contra
infecciones. También son activos en el proceso de involución fisiológica de
algunos órganos. Es el caso del útero, que, después del parto, sufre una
reducción de volumen, habiendo una notable participación de los macrófagos
en ese proceso.
Tienen características afines de cooperación con los linfocitos T y B. Existen

dos grandes funciones en la respuesta inmunitaria: fagocitosis y destrucción
del microorganismo; Y la presentación de antígenos.

Localización -Denominación
Medula ósea: Precursores de monoblastos promonocitos y monocitos
Sangre Monocitos
Pulmón Macrófagos alveolares
Tejido conjuntivo y piel: Histiocitos
Bazo, ganglios linfáticos y timo: Macrófagos Hígado Células de Küpfer
Tejido óseo Osteoclastos
Neutrófilos
Los neutrófilos son leucocitos de tipo granulocito también denominados

polimorfonucleares (PMN). Miden de 9 a 12 µm y es el tipo de leucocito más
abundante de la sangre en el ser humano, representando en torno al 60-70 %
de los mismos. Su periodo de vida media es corto, durando horas o algunos
días. Su función principal es la fagocitosis de bacterias y hongos. Los PMNs
son células fagocíticas móviles que poseen núcleo lobulado y pueden ser
identificadas por su núcleo característico o por un antígeno presente en la
superficie celular denominado CD66. Presentan dos tipos de gránulos cuyo
contenido de ambos confieren las propiedades antimicrobianas de estas
células.
Se llaman neutrófilos porque no se tiñen con colorantes ácidos ni básicos, por

lo que su citoplasma al microscopio óptico aparece de color rosa suave. Se
caracterizan por presentar un núcleo con cromatina compacta segmentada
multilobulado —de 2 a 5 lóbulos conectados por delgados puentes—.[1] En
neutrófilos inmaduros el núcleo se presenta sin segmentar, como una banda
fuertemente teñida. Su citoplasma contiene abundantes gránulos finos color
púrpura, (con el colorante Giemsa) que contienen abundantes enzimas líticas,
así como una sustancia antibacteriana llamada fagocitina, todo esto necesario
para la lucha contra los gérmenes extraños.
Los gránulos primarios o azurófilos abundantes en los PMNs jóvenes

contienen proteínas catiónicas y defensinas que pueden matar a las bacterias,

enzimas proteolíticas como elastasa y catepsina G para degradar a las
proteínas, lisozima para romper las paredes celulares de las bacterias y,
característicamente, la mieloperoxidasa, la cual está involucrada en la
generación de compuestos bactericidas. El segundo tipo de gránulos
encontrados en los PMNs más maduros son los gránulos secundarios o
específicos. Estos contienen lisozima, componentes de la NADPH oxidasa
implicados en la generación de productos de oxígeno tóxicos, en forma
característica, lactoferrina, una proteína quelante del hierro y una proteína
que une B12 (Figura 20).
Figura 20. Morfología de los neutrófilos en sangre periférica.
Los neutrófilos normalmente se encuentran en el torrente sanguíneo. Pero,

durante el inicio agudo de la inflamación, particularmente como resultado de
infección bacteriana, son unos de los primeros migrantes hacia el sitio de
inflamación (primero a través de las arterias, después a través del tejido
intersticial), dirigidos por señales químicas como interleucina-8 (IL-8),
interferón-gamma (IFN-γ), en un proceso llamado quimiotaxis. Son las células
predominantes en el pus. Los neutrófilos son uno de los tipos de glóbulos
blancos que hay en la sangre. De hecho, son los más comunes, ya que de cada
10 leucocitos, entre 6 y 7 son neutrófilos. Son además uno de los principales
agentes de defensa del cuerpo frente a virus y bacterias. No en vano, son los

primeros en llegar a las infecciones cuando estas se producen.
Estas células se producen en la médula ósea, desde donde pasan a la sangre,

para luego instaurarse en los tejidos de las zonas infectadas. Suelen tener
una vida de unos pocos días (entre 3 y 4).
Los neutrófilos tienen una función fundamental dentro de nuestro

organismo. Y es que estas células inmunes son capaces de proteger al
organismo de cualquier invasión exterior, ya sean parásitos o bacterias. Los
neutrófilos son las primeras células en combatir dichos agentes patógenos.
Lo hacen a través de la quimiotaxis, que es un proceso mediante el cual las
células del cuerpo humano reaccionan de manera uniforme ante un estímulo
químico. En algunos casos reaccionan yendo hacia el alimento, o alejándose
de sustancias químicas venenosas. En el caso de los neutrófilos, al ser
inmunes, reaccionan directamente atacando a las bacterias o parásitos que
causan la infección. Estas células tienen diferentes formas de acabar con los
agentes patógenos. Una de las formas sería por fagocitosis, es decir,
comiéndose literalmente a estos agentes. Otra de las formas que tienen de
combatirlos es a través de la degranulación,que consiste en que los
neutrófilos liberan agentes antimicrobianos.
De esta manera, los neutrófilos son muy importantes para la salud, y por eso
es importante mantenerlos dentro de unos niveles. Los valores de los
neutrófilos deben estar dentro de unos márgenes para indicar que nuestro
organismo está sano. Un recuento demasiado alto o demasiado bajo de
neutrófilos podrían ser indicativo de alguna infección, o el resultado de
alguna patología.
Normalmente los adultos tienen un recuento de neutrófilos que oscila entre

los 2, 000 y los 8, 000. Este número es mayor entre los bebés, que necesitan
mayores defensas y por eso el recuento de neutrófilos puede variar entre
8,000 y 30,000. Este recuente se realiza mediante un análisis denominado
RAN (recuento absoluto de neutrófilos).

Las células polimorfonucleares son reclutados al sitio de la infección en
donde fagocitan a los organismos invasores y los destruyen
intracelularmente. Además, los PMNs contribuyen al daño colateral del tejido
durante la inflamación.
Los neutrófilos interaccionan con agentes quimiotácticos para migrar a sitios

invadidos por microorganismos, en un proceso denominado diapédesis o
extravasación. Este proceso consta de tres etapas: En la luz del vaso
sanguíneo: marginación, rotación y adhesión al endotelio (ver también
Inflamación aguda para más detalles de los pasos iniciales). Cuando se inicia
el proceso de inflamación, se produce una vasodilatación iniciada por
mediadores químicos, que provoca la salida de líquido de la sangre hacia los
tejidos, generando un edema. Como consecuencia, la viscosidad de la sangre
aumenta, debido al aumento de concentración de los glóbulos rojos, lo que a
su vez provoca un descenso en el flujo sanguíneo (estasis). En estas
condiciones hemodinámicas, los leucocitos se redistribuyen en posición
periférica, un fenómeno denominado marginación. A continuación, los
leucocitos ruedan sobre la superficie del endotelio, estableciendo contactos
transitorios con las células endoteliales, soltándose y volviéndose a unir.
Finalmente, los leucocitos se adhieren firmemente al enSimultáneamente al
efecto vasodilatador, los mediadores de la inflamación (TNF e IL-1) activan las
células endoteliales, que expresan proteínas de adhesión para los leucocitos.
La fase de rotación está mediada por la familia de proteínas de membrana
denominadas selectinas, que pueden ser de tres tipos: selectina-L, que se
expresa en los leucocitos, selectina-E, en las células endoteliales, selectina-P,
en las plaquetas y en las células endoteliales
Los ligandos para selectinas son oligosacáridos sialilados unidos a cadenas de

glicoproteínas. La interacción entre los receptores de selectina de los
neutrófilos y las selectinas de las células endoteliales da lugar a que los
neutrófilos rueden con lentitud a lo largo del recubrimiento endotelial de los
vasos. Por otro lado, las quimiocinas de la inflamación provocan un cambio
de estado de las integrinas de la membrana de los PMN, que pasan de una
conformación de baja afinidad a una conformación de alta afinidad, mientras

que la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) inducen a las
células endoteliales para que expresen moléculas de adherencia intercelular
tipo 1 (ICAM-1) y VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), a las cuales se
unen con avidez las moléculas de integrina de alta afinidad de los neutrófilos,
provocando la adhesión firme de los PMN al endotelio.dotelio, antes de iniciar
la migración.
La migración a través del endotelio, es el fenómeno denominado diapédesis o

extravasación, y ocurre fundamentalmente en las vénulas poscapilares. Las
quimioquinas liberadas por los macrófagos y los mastocitos tisulares en
respuesta a la presencia de microorganismos, cuerpos extraños o daño
tisular, actúan sobre los PMN adheridos al endotelio, estimulando su
migración a través de los espacios interendoteliales hacia el sitio dañado o
infectado.
Algunas moléculas presentes en las uniones entre las células endoteliales

facilitan la migración de los neutrófilos, como CD31 o PECAM-1, proteínas de
la familia de las inmunoglobulinas. Después de atravesar el endotelio, los
PMN deben romper la lámina basal, probablemente segregando colagenasas, y
entrar en el tejido extravascular. Para ello, los leucocitos se adhieren a la
matriz extracelular mediante la unión de sus integrinas y CD44 a las
proteínas de la matriz.
La quimiotaxis de los neutrófilos comienza una vez en el compartimiento de

tejido conectivo, los leucocitos migran hacia la zona dañada por un proceso
denominado quimiotaxis, que se define como la locomoción dirigida a lo
largo de un gradiente químico. Las sustancias que generan dicho gradiente
pueden ser exógenas (por ejemplo, toxinas bacterianas) o endógenas, entre
las que se encuentran diferentes mediadores químicos: citoquinas, sobre todo
las de la familia de las quimioquinas (como IL-8); componentes del sistema
del complemento, sobre todo C5a; metabolitos del ácido araquidónico, sobre
todo el leucotrieno B4 (LTB4).
Todos estos agentes se unen a receptores transmembrana acoplados a

proteína G en la superficie de los leucocitos. Esto desencadena una vía de
señalización que resulta en la activación de segundos mensajeros que
aumentan el calcio citosólico y activan GTPasas y kinasas. Como
consecuencia, se induce la polimerización de la actina, que genera un
aumento de actina polimerizada en el extremo celular próximo a la región
dañada, y localización de los filamentos de miosina en la parte posterior
celular.
El leucocito se mueve extendiendo filopodios que tiran de la parte posterior

celular en dirección de la extensión, como un coche con tracción delantera. El
resultado final es que el leucocito se mueve hacia la zona objetivo. El
reconocimiento de los microbios y los tejidos muertos inicia una vez que se
encuentran en la zona objetivo, los neutrófilos deben reconocer de forma
específica el agente ofensivo, antes de proceder a eliminarlo. Tanto los
neutrófilos como los macrófagos (las células con capacidad fagocítica)
presentan receptores de membrana que les permite reconocer el agente
externo y activar los procesos de fagocitosis.
3.3.2. Células NK
Las células natural killer (NK) son una tercera población de linfocitos,
diferentes a los linfocitos B y linfocitos T y pertenecen al sistema inmune
innato (SII). Provienen de la médula ósea y se encuentran en la sangre y
tejidos linfáticos, especialmente el bazo; se caracterizan morfológicamente
por ser mayoritariamente linfocitos grandes con gránulos citoplasmáticos. Su
fenotipo característico en reposo es: TCR-, BCR-, CD3-, CD16+, CD56+; es
decir, no presentan los receptores de los linfocitos del sistema inmune
específico (SIE). Son una sub-población altamente heterogénea, cuyas
principales funciones son la citotoxicidad y la secreción de citoquinas. Las
células NK se activan a través del contacto con células sensibles o células
blanco o por la acción de mediadores solubles, principalmente citoquinas.
Citotoxicidad mediada por las células NK. La función citotóxica es la más

reconocida de éstas células y la ejercen sobre diferentes tipos celulares:
células tumorales, células transformadas por virus, células infectadas con
bacterias y otros patógenos, lo que les confiere un amplio papel defensivo,
frente a enfermedades neoplásicas e infecciosas. La citotoxicidad mediada
por las células NK es de dos tipos:
a) Citotoxicidad natural, la ejercen sobre células a través de un

reconocimiento aun no del todo comprendido, pero que es espontáneo y no
requiere activación previa. Este tipo de citotoxicidad, es además
independiente del reconocimiento antigénico mediado por los receptores
específicos del antígeno presentes en los linfocitos T y B, y de los complejos
mayores de histocompatibilidad (MHC) presentes en las células presentadoras
del antígeno; aun cuando, como se verá a continuación, este concepto está
empezando a cambiar.
b) Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC), que ha sido la más

estudiada y es dependiente del receptor Fc de baja afinidad de
inmunoglobulinas de tipo G, RFcg o CD16, el cual funciona reconociendo la
fracción Fc de los anticuerpos que recubren a la célula blanco lo que les
permite activarse y lisar a la célula blanco3,6. La molécula CD56, es una
molécula de adhesión cuyos ligandos o bien anticuerpos anti-CD56 no
provocan la activación de éstas células. Los mecanismos utilizados para lisar
a las células blanco los podemos también resumir en dos tipos: mecanismo
membranolítico y mecanismo de muerte celular programada o apoptosis;
generalmente en la lisis de cualquier determinada célula blanco ocurre una
mezcla de los dos. El mecanismo membranolítico se caracteriza por la
secreción de componentes citotóxicos de los gránulos de las células NK, post-
contacto con la célula blanco, como la proteína formadora de poro o
perforina, que forma poros en la superficie de la célula blanco, además se
secretan granzimas, que son enzimas proteolíticas que se encuentran en los
gránulos. El mecanismo de apoptosis, descrito más recientemente, se basa en
la interacción principalmente de la proteína FasL, (CD95L), inducida post-

contacto con la célula blanco, y Fas (CD95) que la debe expresar la célula
blanco. La activación de Fas, inicia el mecanismo de apoptosis en la célula
blanco.
Si bien la citotoxicidad natural mediada por las células NK es un hecho

conocido, los mecanismos que intervienen en esta acción no lo son aún. Se
han descrito muchos receptores que permiten la activación de las células NK,
o sea receptores que al ser activados ponen en marcha la maquinaria
citotóxica de estas células; sin embargo, la mayor especificidad en el
reconocimiento de la célula blanco ha provenido de los receptores de
inhibición de las células NK. Estos receptores se caracterizan por interactuar
con diversos tipos de complejos de histocompatibilidad clase I, MHC-I,
transmitiendo una señal de inhibición de la citotoxicidad que prima sobre la
activación. Esto quiere decir que si se enfrentan receptores de activación e
inhibición simultáneamente, la respuesta es de inhibición de la citotoxicidad.
Existen dos grandes familias de estos inhibidores, los de tipo lectinas, cuyo
principal exponente es CD94/NKG2A y los del tipo similar a
inmunoglobulinas, cuyos principales ejemplos son los denominados KIR
(Killer inhibitory receptor).
Las células NK reconocen determinados segmentos de estos complejos y no

es totalmente claro si es necesario para ello la existencia del péptido
antigénico. Estos últimos resultados dan un fuerte apoyo a dos de las
acciones más reconocidas de las células NK como son las actividades anti-
virales y anti-neoplásicas. En ambas situaciones, y por mecanismos
diferentes, puede disminuir la expresión de los MHC, es decir se remueve la
señal inhibitoria, lo que deja libre la posibilidad de activación y lisis. Esta
menor presentación antigénica por parte de las células tumorales o
transformadas por virus, representa uno de sus principales mecanismos de
evasión de la respuesta inmune específica.
Secreción de citoquinas. Las células NK al ser activadas secretan diferentes

citoquinas al medio, este mecanismo les permite participar en múltiples
respuestas defensivas fisiológicas o patológicas. Se ha demostrado la
existencia de dos subtipos de células NK: NK1 y NK2, que secretan diferentes

patrones de citoquinas, que en algunos casos se repiten, pero que destacan
en las NK1 la expresión de IFN-g y en las NK2 IL-5, lo que sugiere un posible
papel diferencial en la respuesta inflamatoria innata y en sus efectos sobre la
respuesta adaptativa.
Células NK y respuesta innata anti-infecciosa. La acción del SII, como

mecanismo defensivo contra una gran variedad de microorganismos
patógenos, ha ido adquiriendo un creciente interés en el último tiempo. Este
mecanismo defensivo, que es previo a la participación del SIE, tiene la
capacidad no sólo de iniciar la respuesta defensiva contra los
microorganismos patógenos, sino que también la de guiar a la respuesta
específica posterior. Son muchos los elementos participantes; células como
macrófagos, neutrófilos y células NK, y los mediadores liberados por éstas
células. Estos mediadores, especialmente las denominadas citoquinas innatas,
producidas por el SII, son las principales encargadas de estimular la
respuesta inicial y la posterior respuesta específica.
La importancia del SII radica en que aun cuando este sistema puede ser
incapaz de eliminar a los patógenos, logra por un lado atenuar su
proliferación y además generar las señales de peligro adecuadas que
permitan la participación del SIE, y ambos en conjunto, erradicar al patógeno.
La participación anti-microbiana de las células NK, se puede resumir en sus

dos principales funciones antes mencionadas:
a) Secreción de citoquinas: acción de citoquinas innatas. Aun cuando la

función más característica asociada a las células NK es la citotoxicidad, en el
caso de su actividad anti-microbiana resulta fundamental la función secretora
de citoquinas, principalmente en respuesta a la acción estimuladora de la IL-
12. La descripción y participación de la IL-12 que presenta un papel central en
la inter-relación SII–SIE ha sido uno de los casos más estudiados. La molécula
de IL-12 es un heterodímero de 70 kDa (p70) formado por dos cadenas
polipeptídicas glicosiladas de aproximadamente 40 y 35 kDa. Esta
conformación ya la convierte en una citoquina excepcional, pues la gran
mayoría de las citoquinas son cadenas polipeptídicas únicas y de bajo peso

molecular. La IL-12 es producida por células fagocíticas, células dendríticas,
células de Langerhans y linfocitos. Su producción por parte de los
monocito/macrófagos y otras células presentadoras de antígeno, es
fuertemente estimulada por algunos tipos de bacterias, productos
bacterianos, parásitos intracelulares y virus y además por la interacción
específica entre la célula presentadora del antígeno (CPA) y los linfocitos T,
en que la interacción CD40–CD40L resulta esencial.
Entre las principales funciones de la IL-12 se pueden mencionar: i) la

inducción de la síntesis de IFN-g por parte de las células NK y células T; esta
acción requiere además la cooperación de otras citoquinas pro-inflamatorias
innatas como IL-1ß, TNF-a, IL-15, requeridas para una óptima producción de
IFN-g; el IFN-g activa a su vez a los macrófagos, permitiéndoles deshacerse de
los patógenos intracelulares mediante no sólo el aumento de su actividad
fagocítica y bactericida, con la mayor producción de metabolitos reactivos del
oxígeno y óxido nítrico (NO), sino que también aumentando la capacidad de
los macrófagos de producir IL-12, generando una muy efectiva
retroalimentación positiva; ii) La inducción de una respuesta específica de
tipo T "helper" 1 (Th1); la presencia, en este caso, de IL-12 e IFN-g, durante el
proceso de expansión de las células T, influye la capacidad de las células Th a
diferenciarse hacia la serie Th1, que es la efectiva en la resistencia a
patógenos intracelulares.
La participación de las células NK es relevante en los primeros eventos de la

respuesta defensiva, y ocurre a través de la secreción de IFN-g, que como ya
se mencionó provoca la activación de los macrófagos y el desarrollo
preferencial de la respuesta antígeno específica mediada por los linfocitos
Th1. Mientras las células NK, son inicialmente la fuente de IFN-g, esta
citoquina es masivamente producida posteriormente por la respuesta inmune
específica a través de los linfocitos T CD4 y CD88. Entre los ejemplos mejor
conocidos que responden de acuerdo a este patrón, en modelos animales, se
encuentran las infecciones provocadas por Listeria monocytogenes,
Mycobacterium bovis, Toxoplasma gondii y el producto bacteriano
lipopolisacárido (LPS). Además in vitro, células sanguíneas mononucleares,

que producen muy bajas cantidades de IL-12, aumentan significativamente
esta producción por la estimulación bacteriana (S. aureus, preparaciones de
estreptococo, como OK432, Mycobacterioum tuberculosis, Salmonella typhi) y
por LPS.
La IL-12 participa en la generación de la respuesta específica Th1, que son

células productoras de IFN-g e IL-1, favoreciendo la inmunidad mediada por
células, la activación de los macrófagos y la generación de anticuerpos
opsonizantes. Los mismos monocito-macrófagos productores de las
citoquinas pro-inflamatorias, producen también las citoquinas
antiinflamatorias IL-10, TGF-ß e IL-6. Estas citoquinas en general atenúan la
respuesta del macrófago activado, oponiéndose a la acción de las citoquinas
pro-inflamatorias. El éxito por lo tanto de la respuesta inmune, dependerá del
resultado del balance entre la producción de citoquinas pro-inflamatorias y
antiinflamatorias.
b) Citotoxicidad. La citotoxicidad natural de las células NK puede ser

estimulada por diversos factores en el proceso infeccioso bacteriano. En
primer lugar, por las citoquinas derivadas de los macrófagos, especialmente
IL-12; además, el contacto directo con diversas bacterias puede estimular la
citotoxicidad de las células NK incluso hacia células normalmente resistentes
a su acción. Por otra parte, se sabe desde hace mucho tiempo que las células
NK lisan más eficientemente a las células infectadas por bacterias que a sus
contrapartes no infectadas. Células como fibroblastos o macrófagos
infectados con Listeria monocytogenes, Mycobacterium avium, Legionella,
Salmonella, son lisados por las células NK con la consecuente liberación de
los patógenos intracelulares, quedando por lo tanto expuestos a todos los
mecanismos anti-microbianos extracelulares. Es muy probable entonces que
durante el proceso infeccioso ocurra una acción mixta de estimulación: por
un lado las citoquinas liberadas y conjuntamente la acción directa del
patógeno.

3.2.3. Sistema del complemento
El descubrimiento del sistema del complemento surgió de las observaciones

que realizaron Butchner y Pfeiffer. Ellos reportaron que el suero de animales
infectados con Vibrio cholerae tenía actividad de lisar al microorganismo
infectante, pero no el de los animales sanos.
Tiempo después, Bordet descubrió que la propiedad lítica del suero dependía
de dos factores, uno termoestable y otro era inactivado si el suero se
calentaba a 56oC durante 30 minutos. Este último recibió el nombre de
“alexina” y se estableció que era un componente del suero normal; el factor
termoestable se identificó pronto como anticuerpo. Puesto que el efecto lítico
del suero no se observaba Las moléculas que integran el sistema del
complemento cuando faltaba uno de los dos factores (alexina o el an-
ticuerpo), Ehrlich describió a la primera como un “complemento” de la
actividad antibacteriana de los anticuerpos y de allí el nombre. Después se
descubrió que el complemento se observaba en el suero de todos los
animales y sus niveles eran independientes de su estado inmune.
Ahora se conoce que el sistema del complemento está compuesto de más de

30 proteínas en el plasma y en la superficie de las células, dentro de las
cuales hay proteasas, inhibidores, inactivadores y receptores. La
concentración de las proteínas del complemento en el plasma es de más de 3
g/L y constituye aproximadamente el 15% de la fracción de globulina.
Las moléculas que integran el sistema del complemento son glicoproteínas

con diferentes propiedades fisicoquímicas. Algunas se designan como
componentes y se abrevian con la letra C y un número: C1, C2, C3, C4, C5, C6,
C7, C8 y C9. El C1 a su vez está formado por 3 subcomponentes C1q, C1r,
C1s, los dos últimos con actividad de proteasa.
Varias proteínas del complemento son divididas durante la activación del
sistema y los fragmentos están designados con sufijos en subíndices (por
ejemplo, C3 se divide en dos fragmentos, C3a y C3b). Normalmente, los
fragmentos más grandes se designan como “b” y los pequeños como “a”. La
nomenclatura cambia para C2, por razones históricas: el fragmento mayor se

denomina C2a y el menor C2b.
Otros constituyentes del complemento se designan con nombres descriptivos

de su función: inhibidor de C1 (C1 INH), inactivadores de C4a, C3a y C5a
(C4a, C3a y C5a INa), factor acelerador del decaimiento (DAF), etc. También se
incluye a los receptores de los fragmentos de algunos de los componentes:
CR1, CR2, CR3, etc.
Las vías que llevan a la fragmentación de C3 son activadas por cascadas

enzimáticas, análogas a las de la coagulación, fibrinólisis y kininas. Al final,
las vías llevan a la formación de un complejo de ataque a la membrana (MAC),
que es un sistema que construye un complejo lipofílico en las membranas
celulares.
Los mecanismos regulatorios del sistema del complemento están balanceados

de tal manera que por un lado, la actividad se dirija contra la superficie de
microorganismos invasores y por otra, que el depósito de sus productos
sobre células normales y tejidos sea limitado.
Activación del sistema del complemento. Actualmente se reconocen tres vías

de activación del complemento; éstas son la vía clásica, dependiente de
complejos antígeno-anticuerpo o por la proteína C reactiva; la vía alterna,
iniciada por sustancias localizadas en la superficie de microorganismos y la
vía de la lectina que se une a la manosa (LUM), conocida también como la vía
clásica independiente de anticuerpos.
La primera vía del complemento que fue descubierta fue la vía clásica. La vía
alterna fue la segunda en descubrirse, sus proteínas son llamadas factores y
están seguidas por una letra, como el factor B, factor H, factor D, factor I,
factor P, etc. Las proteínas del complemento localizadas sobre las membranas
de las células pueden ser receptores para proteínas del complemento
activadas o para proteínas reguladoras del complemento.
Vía clásica

Ésta comienza cuando el anticuerpo se une a la superficie celular y termina
con la lisis de la célula. Las proteínas de esta vía son designadas de C1 a C9.
Posteriormente se evidenció que no existe un orden secuencial entre éstas en
la reacción, ya que C1 es seguido por C4, C2, C3 y C5, con recuperación de la
secuencia de C6 a C9. La vía clásica de activación del complemento incluye
los siguientes componentes:
Complejos antígeno-anticuerpo. La activación del complemento por la vía

clásica requiere de la presencia de complejos antígeno-anticuerpo. Mientras
que los antígenos pueden ser solubles o particulados, los anticuerpos tienen
que ser de las clases IgM e IgG.
C1, el componente de reconocimiento. La activación del complemento se

inicia cuando dos o más fragmentos Fc de los anticuerpos en los complejos
inmunes reaccionan con el componente C1; la interacción ocurre a través del
subcomponente C1q, requiriendo para ello al menos una molécula de IgM o
dos moléculas de IgG situadas en estrecha proximidad.
Enzimas del complemento. C1 está constituido por 3 subcomponentes (una

molécula de C1q, dos de C1r y dos de C1s, unidas entre sí por iones de
calcio). Cr1 y C1s son proenzimas que al activarse (Al unirse el C1q a los
fragmentos Fc de los anticuerpos), adquieren actividad de proteasa. C1r actúa
sobre C1s y, C1s sobre C4 y C2, sus sustratos moleculares. Los productos
formados son C4b, C2a y dos péptidos pequeños (C4a y C2b). C4b se une
firmemente a la superficie del antíge- no e incluso al anticuerpo, y junto con
C2a, en presencia de magnesio, forman un complejo enzimático con actividad
de C3 convertasa.
La C3 convertasa hidroliza a C3, generando C3b y C3a. El fragmento C3b se

une a la C3-convertasa para dar origen a la convertasa de C5 (C4b2a3b), la
cual hidroliza a C5 produciendo un fragmento grande (C5b) y un péptido
pequeño (C5a). C3a y C5a son péptidos con efectos biológicos diversos. Cada
componente o complejo enzimático activado modifica a muchas moléculas
de los últimos componentes del componente que le sirve de sustrato, de
manera que la activación de una sola molécula de C1 culmina con la

activación de cientos de miles de moléculas de los últimos componentes del
complemento en un fenómeno biológico de activación en cascada.
El complejo de ataque a la membrana. El daño celular es causado por el

complejo de ataque a la membrana (MAC), el cual está formado por los
componentes C5b, C6, C7, C8 y un polímero de C9. En los eritrocitos, la
formación del MAC ocurre cuando el complejo C5b6 interacciona con
fosfolípidos, gangliósidos y ácido siálico de la membrana celular. Esto
propicia alteraciones en la estructura de la membrana que facilitan la
penetración parcial de C8 y la polimerización e inserción de C9. El MAC causa
la destrucción lítica de las células al favorecer la desorganización de los
lípidos de la membrana y al producir en ella poros o agujeros a través de los
cuales ocurre la salida y entrada de agua, iones y macromoléculas (Figura 21).
Figura 21. Vías del sistema del complemento

Vía de la lectina-manosa
La lectina que se une a la manosa (LUM, MBL) se parece estructuralmente y

funcionalmente al subcomponente C1q y es un miembro de la familia de las
lectinas calcio-dependientes, las colectinas. La LUM que es una molécula de
reconocimiento del sistema inmune innato, se une a grupos terminales de
manosa de una variedad de bacterias.
Esta proteína activa al complemento a través de dos proteasas con serina

conocidas como MASP 1 y MASP 2 (Mannose Associated Serine Porteases 1
and 2), las cuales a su vez función son similares a C1r y C1s,
respectivamente. Las proteínas MASP1 y MASP2 activadas por la proteína MBL
unidad a azúcares actúan sobre C4 y C2 para formar C3 convertasa C4b2a
que transforma a C3 en C3b y su fragmento C3a. produciendo C5b y C5a; de
aquí en adelante la activación del resto de los componentes del complemento
(C6, C7, C8 y C9) ocurre como en las vías clásica y alterna a ese nivel. Además
de su alta afinidad a la manosa, la lectina MBL también se une a moléculas
con residuos de N-acetilglucosamina, N-acetilmanosamina, fucosa, maltosa y
glucosa, presente en la superficie de varios microorganismos y exhibe
actividad microbicida a través del efecto lítico de los últimos componentes
del complemento o al promover su fagocitosis.
Otras actividades biológicas del complemento. Incremento de la

permeabilidad vascular. En condiciones fisiológicas, la actividad de C1 está
regulada por el inhibidor C1 INH, que también controla la actividad del factor
de Hageman (Factor XII). Éste es un importante activador del sistema de las
cininas; su activación ocasiona incremento en la permeabilidad vascular,
sobre todo a nivel de capilares.
Puesto que el C1 INH es compartido por C1 y por el factor de Hageman, la

activación de C1 trae como consecuencia un gasto de C1 INH y una caída en
sus niveles circulantes que es proporcional a la cantidad de C1 activado. Esto
propicia la activación del factor de Hageman, el cual a su vez activa a la
calicreína, una enzima que actúa sobre los cininógenos del plasma y los
transforma en cininas (bradicinina, lisil, bradicinina o kalidina y metionil-lisil-

bradicinina), las cuales tienen efecto sobre los vasos sanguíneos,
incrementando su permeabilidad y permitiendo la salida de líquido.
Anafilatoxinas. Los fragmentos C3a y C5a tienen la propiedad de

interaccionar con receptores presentes en las células cebadas y en los
basófilos induciendo su de- granulación.
Quimiotaxis. El fragmento C5a muestra una potente actividad quimiotáctica

sobre neutrófilos, basófilos, eosinófilos y monocitos, en orden decreciente. El
C5a interacciona con receptores específicos (C5aR) presentes en la membrana
de los leucocitos y estimula su movimiento. También estimula el
metabolismo oxidativo de las células y la producción de metabolitos del
oxígeno, así como la liberación de enzimas hidrolíticas.
Opsonización y endocitosis. El fragmento C3b tiene la capacidad de fijarse de

manera covalente a grupos –OH y –NH2 libres que están presentes en la
superficie de diversas células y microorganismos. Las células y gérmenes
opsonizados con C3b son rápidamente eliminadas por fagocitosis debido a la
interacción de moléculas C3b y C3bi con los receptores CR1 y CR3 de la
membrana de las células fagocíticas.
Adherencia inmune. El fragmento C4b tiene la propiedad de interaccionar con

receptores de otras células, promoviendo su agregación y facilitando su
remoción por fagocitosis.
Las infecciones crónicas, las agudas repetidas y las enfermedades

autoinmunes estimulan la producción de anticuerpos, que en presencia de
antígenos, favorecen la formación de complejos. Estos complejos Ag-Ac son
fijadores de complemento, tanto locales como circulantes. Los complejos
circulantes son altamente patogénicos, debido a su propensión a depositarse
en estructuras sujetas a intenso tráfico e intercambio de sangre o plasma
como las membranas basales de los endotelios vasculares, glomérulos
renales, plexos coroideos y las articulaciones.
El complemento que se activa en los sitios de daño tisular puede causar daño
a través del depósito de complejos de ataque a la membrana y ligandos

celulares, incluyendo a C4b y C3b. El complemento puede también amplificar
el daño por medio de las anafilatoxinas C5a y C3a, lo que causa atracción y
activación de células inflamatorias. Las 2 vías por las cuales el complemento
se activa en tejidos es a través de complejos inmunes, que activan la vía
clásica y de la isquemia y reperfusión, que exponen fosfolípidos y proteínas
mitocondriales. Estos activan al complemento directamente al unir C1q o
uniendo lectina a la manosa o indirectamente al unir anticuerpos naturales o
proteína C reactiva, la cual puede activar la vía clásica al unir C1q (Figura 22).
Figura 22. Funiciones del sistema del complemento
3.2.4. Respuesta inflamatoria
La inflamación es un proceso tisular constituido por una serie de fenómenos

moleculares, celulares y vasculares de finalidad defensiva frente a agresiones
físicas, químicas o biológicas. Los aspectos básicos que se destacan en el
proceso inflamatorio son en primer lugar, la focalización de la respuesta, que
tiende a circunscribir la zona de lucha contra el agente agresor. En segundo
lugar, la respuesta inflamatoria es inmediata, de urgencia y por tanto,
preponderantemente inespecífica, aunque puede favorecer el desarrollo
posterior de una respuesta específica. En tercer lugar, el foco inflamatorio
atrae a las células inmunes de los tejidos cercanos. Las alteraciones
vasculares van a permitir, además, la llegada desde la sangre de moléculas
inmunes (Figura 23).
Figura 23. Componentes clásicos del proceso inflamatorio. Clásicamente la

inflamación se ha considerado integrada por los cuatros signos de Celso:
Calor, Rubor, Tumor y Dolor. Como veremos posteriormente, el calor y rubor
se deben a las alteraciones vasculares que determinan una acumulación
sanguínea en el foco. El tumor se produce por el edema y acúmulo de células
inmunes, mientras que el dolor es producido por la actuación de
determinados mediadores sobre las terminaciones nerviosas del dolor. De
forma esquemática podemos dividir la inflamación en cinco etapas:
1- Liberación de mediadores. Son moléculas, la mayor parte de ellas, de

estructura elemental que son liberadas o sintetizadas por el mastocito bajo la
actuación de determinados estímulos.
2- Efecto de los mediadores. Una vez liberadas, estas moléculas producen

alteraciones vasculares y efectos quimiotácticos que favorecen la llegada de
moléculas y células inmunes al foco inflamatorio.
3- Llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio. Proceden en

su mayor parte de la sangre, pero también de las zonas circundantes al foco.
4- Regulación del proceso inflamatorio. Como la mayor parte de las

respuestas inmunes, el fenómeno inflamatorio también integra una serie de
mecanismos inhibidores tendentes a finalizar o equilibrar el proceso.

5- Reparación. Fase constituida por fenómenos que van a determinar la
reparación total o parcial de los tejidos dañados por el agente agresor o por
la propia respuesta inflamatoria.
Aunque todos los tejidos al lesionarse van a liberar mediadores de la

inflamación, la fuente principal de los mismos es el mastocito. Esta es una
célula inmune inespecífica que también procede de la médula ósea, aunque
los mecanismos de su diferenciación no son bien conocidos. El mastocito
contiene en el citoplasma gránulos con mediadores de la inflamación
preformados. Cuando se activa, libera estos factores, junto con otros de
carácter lipídico que son sintetizados de novo. El mastocito se detecta en casi
todos los tejidos, siendo localizado principalmente alrededor de los pequeños
vasos, sobre los que actuarán los mediadores una vez liberados.
La liberación de mediadores ocurre por distintas causas, pero quizás la más

frecuente sea la lesión directa de la célula por le agente agresivo. Cuando la
inflamación progresa y se acumulan en el foco suficientes factores activados
del complemento, el C3a y el C5a, actuando sobre receptores de membrana,
inducen la activación del mastocito y la consiguiente liberación de
mediadores. Otro mecanismo de activación se desarrolla mediante la IgE que
es captada en la membrana del mastocito, ya que éste presenta receptores
para la porción Fc de esta inmunoglobulina (FceR). El antígeno activa al
mastocito cuando conecta específicamente con dos IgE contiguas sobre la
membrana.
Los mecanismos bioquímicos que subyacen a este proceso no son aún bien
conocidos. Parece que el proceso se inicia en la membrana con activación de
adenilato-ciclasa y de fosfolipasa A2. La adenilato-ciclasa determina un
incremento inicial de la concentración intracitoplasmática de cAMP, mientras
que la fosfolipasa ataca a los lípidos de membrana produciendo ácido
araquidónico. También aumenta la permeabilidad de membrana al Ca++, con
lo que se incrementa la concentración de este ión en el citoplasma. El
aumento de la concentración de Ca++ y el del cAMP determinan la formación
de microtúbulos en el mastocito, así como el movimiento de gránulos
citoplasmáticos hacia la membrana celular, produciéndose posteriormente la

fusión de los gránulos con ésta y la liberación de mediadores al espacio
extracelular. Estos mediadores, que se encontraban preformados en los
gránulos, son principalmente histamina, enzimas proteolíticas, el factor
quimiotáctico del eosinófilo (ECF-A, eosinophil chemotactic factor), factor
quimiotáctico del neutrófilo (NCF, neutrophil chemotactic factor) y heparina.
El ácido araquidónico formado puede seguir dos vías metabólicas, la de la

enzima ciclooxigenasa que determina la producción de prostaglandinas (PG) y
tromboxanos y la de la lipooxigenasa que conduce a la formación de
leucotrienos (LT). Todas estas sustancias de carácter lipídico, sintetizadas de
novo por el mastocito, son un segundo grupo importante de mediadores de la
inflamación. El basófilo es una célula preponderantemente sanguínea, acude a
los tejidos durante el proceso inflamatorio y supone un refuerzo en la
liberación de mediadores ya que se activa por los mismos mecanismos que el
mastocito y libera mediadores equivalentes a los de esta célula.
Figura 24. Mecanismo celular y humoral del proceo inflamatorio.
Mediadores preformados
1. Histamina. Es un mediador ampliamente distribuido por el organismo

aunque se detecta principalmente en el mastocito y basófilo. Deriva, por
descarboxilación, del aminoácido histidina. Actuando sobre los receptores H1

(histamina 1) de los vasos produce vasodilatación e incremento de la
permeabilidad. Como veremos posteriormente, cuando la histamina actúa
sobre receptores H2 (histamina 2) produce efectos inhibidores o reguladores
de la inflamación.
2. Enzimas proteolíticas. De las distintas enzimas proteolíticas liberadas por

el mastocito, quizás la más interesante sea la kininogenasa que actúa sobre
las proteínas procedentes de la sangre y denominadas kininógenos,
produciendo su ruptura en péptidos más pequeños denominados kininas. Las
kininas inducen vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y
estimulan las terminaciones nerviosas del dolor.
3. Factores quimiotácticos. El ECF-A incluye dos tetrapéptidos de alrededor

500 d. de peso molecular que atraen eosinófilos al foco inflamatorio,
induciendo simultáneamente la activación de estas células. El NCF es una
proteína de un peso molecular superior a 750.000 d. con capacidad de atraer
y activar al neutrófilo.
4. Heparina. Al inhibir la coagulación, favorece la llegada al foco inflamatorio

desde la sangre de moléculas y células. Es, además, un factor regulador, por
lo que será estudiado en el apartado correspondiente.
Mediadores sintetizados de novo
1. PGE2. Es la prostaglandina más importante en el proceso inflamatorio.

Produce vasodilatación y dolor. En coordinación con el factor C5a y LTB4
aumenta la permeabilidad vascular. El efecto antiinflamatorio de la aspirina
se debe a que al bloquear la vía de la ciclo-oxigenasa impide la formación de
esta prostaglandina.
2. LTB4. Es un factor quimiotáctico para eosinófilos, neutrófilos, mastocitos y

macrófagos.
3. Factor activador de plaquetas (PAF: Platelets Activating Factor). Este factor

tiene varias propiedades. Activa las plaquetas determinando su agregación,
con la liberación de mediadores por parte de estos cuerpos e inicio de los

procesos de coagulación. Produce además, vasodilatación y aumento de la
permeabilidad vascular. Es, por otra parte, un potente factor quimiotáctico y
activador de neutrófilos.
Desde el punto de vista cronológico, los mediadores de la inflamación van a

producir básicamente dos efectos. En una primera fase inicial, alteraciones
vasculares que facilitan el trasvase de moléculas desde la sangre al foco
inflamatorio, así como la producción de edema. En una segunda fase, más
tardía, las propias alteraciones vasculares, así como la liberación en el foco de
factores quimiotácticos, determinan la llegada de células inmunes
procedentes de la sangre y de los tejidos circundantes.
Fase inicial. Llegada de moléculas:
1. Inmunoglobulinas. Los anticuerpos se unen y bloquean el germen y sus

toxinas. La IgM e IgG activan el complemento por la vía clásica. La IgG, a su
vez, se une a los receptores por la porción Fc (FcR) que presentan los
fagocitos en su membrana, potenciando la fagocitosis.
2. Factores del complemento. Además de la activación de la vía clásica

indicada anteriormente, el complemento se puede activar por la vía
alternativa, por productos liberados directamente por el germen. Cuando el
complemento, siguiendo una u otra vía, alcanza la vía común produce la lisis
del germen o la célula extraña inductora de la inflamación. Los factores C3a y
C5a, actuando sobre receptores de membrana, activan al mastocito y basófilo
induciendo la liberación de mediadores y amplificando, de esta forma, el
fenómeno inflamatorio. El C5a es un potente factor quimiotáctico, mientras
que el C3b, uniéndose a receptores de membrana de los fagocitos, potencia la
fagocitosis.
3. Kininógenos. Sobre estas moléculas actúan las kininogenasas liberadas por

el mastocito y basófilo dando lugar a las kininas.
4. Proteínas de la fase aguda. Destacaremos entre ellas a la proteína C

Reactiva (PCR) que tiene la capacidad de fijar determinados gérmenes como el

neumococo y de activar el complemento por la vía clásica.
5. Factores de la coagulación.
Fase tardía. Llegada de células
1. Basófilo. Contribuye, junto con el mastocito, a la liberación de mediadores.
2. Neutrófilo. Es de las primeras células en llegar al foco inflamatorio. Elimina

al germen mediante fagocitosis o liberando factores tóxicos que contiene en
sus gránulos citoplasmáticos y produciéndole, así, una muerte extracelular.
3. Monocito/Macrófago. Procedente de la sangre el monocito, y de los tejidos

cercanos el macrófago, llegan al foco más tardíamente. El monocito, en los
tejidos, se diferencia en macrófago. Esta célula presenta idénticas funciones a
las señaladas para el neutrófilo. Actúa además, como célula presentadora del
antígeno a las células específicas T y B, iniciando, de esta forma, la respuesta
específica.
El macrófago sintetiza un péptido inespecífico, la interleucina 1 (IL-1), que es

una auténtica hormona del Sistema Inmune, ya que pasando a la sangre
produce efectos sobre distintas partes del organismo. Determina la aparición
de fiebre, probablemente induciendo la síntesis de PGE en las células
endoteliales que revisten los vasos sanguíneos del hipotálamo; a su vez la
PGE actúa sobre el centro termorregulador. Sobre la médula ósea favorece la
producción y liberación de neutrófilos, con la consiguiente neutrofilia. En el
hígado incrementa la síntesis de proteínas de la fase aguda.
A nivel local, la IL-1 activa la proliferación y diferenciación de las células T y B

contribuyendo, así a la respuesta específica. También activa la proliferación
de fibroblastos y producción de colágeno, fenómenos incluidos en la fase de
reparación de la inflamación.
4. Linfocitos T y B. Potenciados por el macrófago inician la respuesta

específica. Las células B procedentes de los tejidos linfoides asociados a
tejidos o mucosas sintetizan IgE, que unidas al mastocito o basófilo pueden
potenciar la inflamación. Por otra parte, las células T comienzan a producir

linfoquinas que prolongan la inflamación en una respuesta inmune más
elaborada.
5. Eosinófilo. Aunque es una célula citotóxica en las infecciones parasitarias,

parece además tener en la inflamación una función reguladora, por lo que
será estudiada en el siguiente apartado.
Como la mayor parte de las respuestas inmunes, el fenómeno inflamatorio se

encuentra estrechamente regulado, evitando, así una respuesta exagerada o
perjudicial. Algunos de los mediadores que producen activación, al variar su
concentración o actuar sobre distintos receptores, van a producir inhibición,
consiguiendo, de esta forma, un equilibrio o modulación de la respuesta
inflamatoria. Los siguientes factores intervienen en esta regulación:
1. Histamina. Actuando sobre receptores H2, induce en el mastocito y

basófilo una inhibición de la liberación de mediadores, inhibe la actividad del
neutrófilo, inhibe la quimiotaxis y activa las células T supresoras.
2. PGE. Produce en el mastocito y basófilo una inhibición de la liberación de

mediadores y sobre los linfocitos una inhibición de la proliferación y
diferenciación.
3. Agonistas autonómicos. El mastocito y basófilo parecen presentar

receptores α y β-adrenérgicos y ζ-colinérgicos que sugieren que la liberación
de mediadores podría estar sometida a una regulación autonómica. La
activación del receptor β-adrenérgico produce una inhibición, mientras que la
activación del α-adrenérgico y ζ-colinérgico inducen la estimulación
4. Heparina. Inhibe la coagulación y la activación de los factores del

complemento.
5. Eosinófilo. Esta célula, atraída por el ECF-A, acude al foco inflamatorio

donde libera una serie de enzimas que degradan determinados mediadores
potenciadores de la inflamación. La histaminasa actúa sobre la histamina, la
arilsulfatasa sobre los leucotrienos y la fosfolipasa sobre el PAF.
Cuando las causas de la agresión han desaparecido o han sido eliminadas por

la propia respuesta inflamatoria, se inician los procesos de reparación. Estos
procesos integran la llegada a la zona de fibroblastos que van a proliferar y
sintetizar colágeno, proliferación de células epiteliales y proliferación de
vasos dentro de la herida.
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3.3. MECANISMOS DE RECONOCIMIENTO DE PATÓGENOS EN LA RESPUESTA

INMUNE INNATA
3.3.1. Patrones moleculares asociados a patógenos
Los patrones moleculares asociados a patógenos (Pathogen-associated

molecular patterns), (PAMPs), son pequeñas secuencias de moléculas
encontradas en patógenos. Son reconocidos por los receptores tipo peaje y
por otros receptores de reconocimiento de patrón (Pattern-recognition
receptors -PRRs-). Los lipopolisacáridos bacterianos son el prototipo de
PAMP.Otros PAMPs incluyen al ácido lipotéico para las bacterias Gram-
positivas, peptidoglicanos, y variantes de ácido nucléico normalmente
asociado con virus (Figura 25).
Figura 25. Ejemplos de diferentes patrones moleculares asociados a

patógenos
3.3.2. Patrones moleculares asociados a daño
El sistema inmunológico innato discrimina entre la muerte celular inocua

(apoptosis), que se lleva a cabo durante la homeostasis, de la muerte celular
potencialmente dañina (necrosis). Recientemente se ha propuesto un nuevo
tipo de muerte celular por apoptosis definida como apoptosis inmuno-
génica; este tipo de muerte ha adquirido relevancia en el tratamiento
convencional del cáncer en etapas avanzadas.

Estudios in vitro e in vivo en modelos animales han demostrado que la
radioterapia o algunos fármacos quimioterapéuticos empleados en el
tratamiento del cáncer inducen la apoptosis inmunogénica que, a diferencia
de la apoptosis, expone de manera extracelular ciertas moléculas
intracitoplasmáticas y nucleares. En conjunto estas moléculas se han
denominado patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) o señales de
peligro. Los DAMPs alertan al organismo y participan colaborando en el
reconocimiento del antígeno tumoral y en la inducción de una eficiente
respuesta inmunológica antitumoral.
Las señales de peligro se establecieron por primera vez en 1994 como parte
del modelo de peligro propuesto por Polly Matzinger. Este modelo sugiere
que el sistema inmunológico responde al daño causado por toxinas o daño
mecánico donde no hay agentes patógenos presentes (inflamación esté- ril).
Posteriormente, en 2004 se propuso que los PAMPs y las señales de peligro
derivadas de la célula o del tejido dañado se denominaran colectivamente
DAMPs. Los DAMPs pueden ser de origen endógeno, liberados por las células
del huésped, o exógenos, provenientes de patógenos o de fragmentos
derivados de la degradación de la matriz extracelular, como los generados
por la destrucción del tejido o por la inflamación.
Además, dentro de las moléculas de origen endógeno existe un subconjunto

de moléculas denominadas alarminas, su designación se debe a que estas
moléculas poseen algunas de las siguientes características:
• Son liberadas rápidamente después de la muerte por apoptosis
inmunogénica/necrosis, pero no por apoptosis fisiológica.
• Reclutan células presentadoras de antígeno profesionales (APCs) e inducen
en ellas su maduración al estimular la expresión de moléculas de
coestimulación.
• Son secretadas por células del sistema inmunológico como macrófagos y
células dendríticas, sin que esto implique su muerte,
• Participan en el establecimiento de la homeostasis promoviendo la
reparación del tejido destrui- do por los efectos de la inflamación.

Los DAMPs son reconocidos por un conjunto de receptores (TLRs, NLRs, RIRs
y CLRs). Estos receptores se encuentran expresados en las células del sistema
inmunológico, principalmente en las APCs: monocitos, macrófagos y células
dendríticas (DCs).4,6 Los receptores para los DAMPs señalizan para la
activación de varias vías, entre ellas la del NF-κB, las proteínas cinasas
activadas por mitógenos (MAPK) y la del interferón tipo I.
3.3.3. Receptores de reconocimiento de patrón
Las células fagocíticas tienen una variedad de receptores en sus membranas

celulares a través de los cuales se unen los agentes infecciosos. Estos
incluyen a:
Los receptores para Fc. Las Bacterias que tienen anticuerpos IgG unidos a su
superficie tiene la región Fc expuesta y esta parte de la molécula de Ig es
reconocida por el receptor Fc de los fagocitos. La unión al receptor para Fc
requiere de la interacción previa del anticuerpo con el antígeno. La unión de
las bacterias cubiertas con IgG a los receptores Fc resulta en una fagocitosis
aumentada y en la activación de la actividad metabólica de los fagocitos
(estallido respiratorio).
Receptores para el complemento. Las células fagocíticas tienen un receptor

para el tercer componente del complemento, C3b. la unión de las bacterias
cubiertas con el C3b a este receptor resulta también en una fagocitosis
aumentada y en la estimulación del estallido respiratorio.
Receptores de limpieza. Estos receptores se unen a una amplia variedad de

polianiones presentes en las superficies bacterianas lo que resulta en la
fagocitosis de las bacterias.
Receptores tipo Toll. Los TLR están presentes en la superficie celular, pero
también en los endosomas, de manera que pueden detectar microbios
extracelulares y fagocitados. Estos receptores activan kinasas que estimulan
la producción de sustancias microbicidas. Los fagocitos tienen una variedad
de receptores tipo Toll (TLRs) o también llamados receptores de patrones de

reconocimiento (PRRs) los cuales reconocen amplios patrones moleculares
denominados PAMPS (pathogen associated molecular patterns) que presentan
los agentes infecciosos. La unión de agentes infecciosos vía los TLRs resulta
en fagocitosis y liberación de citocinas inflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF-alpha)
por los fagocitos.
Receptores acoplados a proteínas G. Algunos de estos receptores reconocen

péptidos que contengan fragmentos de N-formilmetionina (que inician todas
las proteínas bacterianas, pero solo están presentes en las proteínas
mitocondriales de mamíferos). Otros receptores reconocen quimioquinas,
fragmentos del sistema del complemento, como C5a, y mediadores lipídicos,
como PAF, prostaglandinas o leucotrienos, todos los cuales se producen en el
contexto de daño celular. Unión del ligando a estos receptores induce la
migración y la producción de sustancias microbicidas.
Receptores para opsoninas. Los leucocitos expresan receptores para

opsoninas, proteínas de defensa que recubren los microbios mediante el
proceso de opsonización. Estas sustancias incluyen anticuerpos, proteínas del
sistema del complemento y lectinas. Una de las formas más eficaces de
mejorar la fagocitosis de una partícula es recubrirla con anticuerpos tipo IgG
específicas para esa partícula. Los IgG son reconocidos por los receptores de
alta afinidad para Fcγ de los fagocitos, denominados FcγR. Asimismo, C3b (del
sistema del complemento) es también una potente opsonina, y los fagocitos
expresan un receptor, CR1, capaz de detectarlo. La unión de las opsoninas a
sus receptores en los fagocitos promueven la fagocitosis y activan los
leucocitos.
Receptores para citoquinas. Los leucocitos tienen receptores para citoquinas

que son producidas en presencia de microbios. La más importante de estas
citoquinas es el interferón-γ (IFN-γ), segregado por las células NK activadas
por microbios y por linfocitos T activados por antígenos durante la respuesta
inmune adaptativa. El IFN-γ es el principal agente activador de los
macrófagos.

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UNIDAD IV. RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA
Competencia: Describe los componentes celulares y

moleculares y los mecanismos efectores que forman parte
de la respuesta inmune adquirida en la defensa contra
microorganismos patógenos, de manera crítica y coherente.
TEMAS
4.1. Componentes celulares y mecanismos de

reconocimiento antigénico del sistema inmune adquirido
4.2. Mecanismos efectores del sistema inmune adquirido
4.3. Regulación de la respuesta inmune adquidira

4.1. COMPONENTES CELULARES Y MECANISMOS DE RECONOCIMIENTO
ANTIGÉNICO DEL SISTEMA INMUNE ADQUIRIDO
La respuesta inmune adaptativa está a cargo de un sistema especializado de

células, el sistema linfoepitelial y linforeticular, que conforman órganos
linfoides centrales y periféricos respectivamente. La inmunocompetencia
aparece tardíamente en la ontogenia y filogenia.
Las principales características de la respuesta inmune adaptativa son la

especificidad y la memoria inmunológica. La especificidad se basa en la
existencia de un amplio repertorio de receptores presentes en linfocitos los
que son capaces de reconocer particularmente regiones moleculares de
estructuras propias y ajenas denominadas genéricamente epitopos o
determinantes antigénicos. La especificidad se pone de manifiesto cuando los
epitopos son reconocidos por linfocitos T y B durante la induccción y durante
la fase efectora de la respuesta inmune.
A través del reconocimiento específico, el sistema inmune discrimina entre

antígenos propios y no propios, manteniendo de esta manera la constancia
macromolecular del individuo. La respuesta inmune adaptativa presenta
memoria, vale decir, ante un segundo o posterior contacto con un mismo
antígeno, el individuo responde de una manera más rápida, vigorosa y con
mayor afinidad por el antígeno que en la primera ocasión.
El sistema inmune responde frente a diversos antígenos mediante una gran

variedad de mecanismos diferentes lo que le confiere la heterogeneidad que
lo caracteriza. Finalmente, la respuesta inmune es autorregulada permitiendo
que su intensidad y modalidad sea acorde al estímulo antigénico que la inició.
Los principales protagonistas de la respuesta inmune adaptativa son el

antígeno, los linfocitos, los anticuerpos, las células accesorias, el sistema
complemento y las citoquinas. La variedad de antígenos posibles es casi
infinita. Cualquier molécula capaz de originar una respuesta inmune
adaptativa es un antígeno. La mayoría de los antígenos a los que el ser
humano se ve enfrentado pertenece a la categoría de mosaico antigénico, esto
es a estructuras complejas tales como microorganismos, células alogénicas y

proteínas heterólogas que presentan múltiples antígenos y una gran cantidad
de determinantes antigénicos.
Los receptores de linfocitos T y B y las inmunoglobulinas originadas en estos

últimos son los únicos componentes del sistema inmune con capacidad de
reconocer específicamente al antígeno.
Los linfocitos T maduran en el timo donde se diferencian constituyendo

clones y subpoblaciones. Un clon está formado por todos aquellos linfocitos
que comparten una misma especificidad la cual radica en receptores de
superficie denominados TCR. Las subpoblaciones linfocitarias se distinguen
entre sí por la función que ejercen durante la respuesta inmune. Las distintas
subpoblaciones presentan diferentes moléculas de superficie denominadas
marcadores CD. Así, los linfocitos T CD4+ ejercen la función de cooperadores
o bien son liberadores de sustancias solubles denominadas linfoquinas que
interactúan con las células accesorias. Los linfocitos T CD8+ ejrcen la función
citotóxica o supresora.
Los linfocitos B inician su maduración en la médula ósea, conformando

clones que salen a la periferia con receptores específicos para antígeno que
corresponden a inmunoglobulina M unida a membrana. A raíz de su contacto
con este, los linfocitos B sufren cambios isotípicos que los llevan a sintetizar
las otras clases de inmunoglobulinas, las que secretan luego de diferenciarse
a células plasmáticas. De este modo, los linfocitos B conforman
subpoblaciones capaces de responder con una de cinco clases de
inmunoglobulinas de una determinada especificidad: IgM, IgG, IgA, IgD e IgE .
Las inmunoglobulinas neutralizan al antígeno y activan al complemento
durante la respuesta efectora.
Los linfocitos T CD4+ reconocen a los determinantes antigénicos en el

contexto de moléculas MHC clase II en la membrana de las células
presentadoras de antígeno. Los linfocitos T CD8+ reconocen al antígeno
presentado por moléculas MHC clase I ubicadas en la superficie de cualquier
célula nucleada. Los linfocitos B lo hacen directamente a través de su receptor
idiotípico. Durante la respuesta inmune, se produce una serie de

interacciones entre las células linfoides y no linfoides que en ella participan.
Otro tipo de linfocitos que participan en la respuesta inmune son los

linfocitos grandes granulares los cuales no son T ni B ni tienen marcadores
CD 4 u 8. Estos linfocitos son también denominados NK (células asesinas
naturales o natural killer) debido a su capacidad de lisar células ya sea
directamente o a través de la unión de sus receptores al fragmento Fc de
inmunoglobulinas que cubren a la célula a ser eliminada. Los linfocitos
grandes granulares son de gran importancia en el fenómeno llamado
"vigilancia inmunologica" al ser los encargados de lisar células que presentan
neoantigenicidad, especialmente células cancerosas.
Las células accesorias participan en la inducción de la respuesta presentando

al antígeno y en su fase efectora, amplificando la labor de los linfocitos y
eliminando al antígeno por fagocitosis. Este último mecanismo es
inespecífico, ya que no discrimina entre distintos antígenos. Sin embargo,su
eficiencia aumenta grandemente al reconocer el fragmento Fc de
inmunoglobulinas que recubren al antígeno. Las células accesorias más
importantes son las células presentadoras de antígeno, que corresponden a
macrófagos, células dendríticas, células interdigitantes, células de Langerhans
y células endoteliales entre otras. Estas células están ampliamente
distribuidas en el organismo especialmente en los órganos linfoides
periféricos, ganglios y bazo, donde captan, procesan y presentan a los
determinantes antigénicos a los linfocitos T. Especial importancia tienen las
células de Langerhans, ubicadas en la epidermis, que presentan antígenos que
ingresan por esa vía y los macrófagos ubicados en las mucosas. Estas células
forman parte del sistema linfoide asociado a piel (SALT) y a mucosas (MALT)
respectivamente. Las células endoteliales han surgido últimamente como
importantes participantes en la respuesta inmune al tener capacidad de
presentar antígenos, de secretar citoquinas y de exponer moléculas de
adhesión celular que otorgan direccionalidad a la migración y ubicación de
las células en los lugares donde son requeridas.
Finalmente, los polimorfonucleares neutrófilos, basófilos y eosinófilos juegan

un papel importante en la respuesta inmune. Los primeros presentan un gran

poder fagocítico especialmente cuando las partículas a fagocitar están
opsonizadas con inmunoglobulinas o complemento. Los basófilos secretan
mediadores químicos de la inflamación y los eosinófilos participan
especialmente en la respuesta inmune frente a parásitos y en reacciones
alérgicas. Una característica importante de las células que participan en la
respuesta inmune es su recirculación, la cual aumenta grandemente la
probabilidad de encuentro entre el antígeno y los linfocitos específicos.
Algunos microorganismos no desencadenan activación del

complemento por la ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque
no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b. Incluso existen
microbios que escapan al control de los fagocitos. Para poder
enfrentarse con estos "invasores", la evolución ha desarrollado en los
vertebrados, y principalmente en los mamíferos, una barrera defensiva
adicional, aún más sofisticada, consistente en un tipo de moléculas que
funcionan como "adaptadores flexibles", que por un lado se unen a los
fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo, no importa de qué
tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los anticuerpos.
En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta: inmunidad

humoral e inmunidad celular.
Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad humoral.
La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:
activación del complemento por la ruta clásica, que puede conducir, al

igual que en la ruta alternativa, a la lisis del microorganismo invasor;
opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo
cual facilita la fagocitosis;

neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple unión
Ag-Ac. Obsérvese que los dos primeros efectos son formas que tiene el
sistema específico de "aprovechar" elementos del sistema de
inmunidad innata, mediante los cuales determinados elementos de
este sistema inespecífico son "encarrilados" mediante los anticuerpos
(que son específicos) hacia el foco de la infección de un determinado
microorganismo, para su eliminación.
Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a

partir de los linfocitos B.
Los Ag son las moléculas del microorganismo o partícula extaña que

evocan y reaccionan con los Ac. Son los Ag los que seleccionan el Ac
específico que les hará frente. Sin embargo, cada tipo de Ac
está preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el
Ag. Cada linfocito B que se diferencia en la médula
ósea está programado genéticamente para sintetizar un solo tipo de
Ac, a la espera de contactar con el Ag específico.
Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito B se

multiplica y diferencia hasta dar un clon de células plasmáticas, que
fabrican y excretan grandes cantidades del Ac específico para el que
estaba programado el linfocito original. A este fenómeno se le conoce
con el nombre de selección y expansión clonal. En cada individuo
existen cientos de miles, o millones de tipos de linfocitos B, cada uno
preparado para originar un clon productor del correspondiente Ac.
La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de

cada Ag con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer
contacto confiere al individuo una memoria inmunológica, de forma
que el cuerpo se encuentra preparado para afrontar la eventualidad de
una segunda infección por el mismo agente. En la respuesta

secundaria la formación de Ac es más rápida y más intensa. Ello se
debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer contacto,
aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la respuesta
primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de memoria:
cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s células
preparadas que las que encontró en la primera ocasión. Además, estos
linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones celulares
antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas
productoras de Ac.
La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su base es

que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (aún más: como
veremos, reconocen porciones concretas de cada antígeno,
denominadas epitopos).
Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente moléculas

"extrañas", a las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias
moléculas, a las que respeta? En 1960 Burnett y Fenner propusieron un
hipótesis que se demostraría b<sicamente correcta años más tarde: El
cuerpo desarrolla ontogenéticamente un sistema para distinguir lo
propio y evitar reaccionar contra él. Cuando el sistema linfoide se está
desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van llegando a él
componentes circulantes de las moléculas de las distintas partes del
cuerpo; así, el sistema inmune "aprende" a reconocer a estos
componentes, y se provoca una incapacidad permanente para
reaccionar contra ellos (se "suprimen" o inactivan los clones de
linfocitos que reconocen "lo propio").
La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad específica

La inmunidad humoral, por sí misma, sería de poca utilidad frente
a patógenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o facultativos
(como los Mycobacterium o muchos protozoos, como
las Leishmania). Para ello ha evolucionado un sistema de inmunidad
celular, que está mediatizado por linfocitos T, parecidos
citológicamente a los B, pero que se diferencian en el timo.
Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté
situado sobre la superficie de células del propio organismo
hospedador. Pero no pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que éste
ha de estar en combinación con una molécula marcadora de la
superficie celular, que le "dice" al linfocito que está en contacto con
una célula "enferma".
El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque
ambos comparten algunos rasgos estructurales.
Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema
principal de histocompatibilidad (MHC, de "Major Histocompatibility
Complex").
Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan
combinándose con el antígeno (aunque necesitan junto a él moléculas
MHC), lo que provoca su expansión clonal.
Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:
linfocitos T citototóxicos (TC);

linfocitos T cooperadortes ("helper") (TH);
Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de la

inmunidad específica celular: destruyen células del propio organismo
infectadas por virus. En el cuerpo existe multitud de clones distintos
de TC, cada uno de los cuales posee en su superficie receptores
distintos de los Ac, aunque con porciones parecidas a las de los Ac.

Cada clon de TC está programado para fabricar un solo tipo de
receptor, y reconoce la combinación de un determinado Ag junto con
una molécula MHC de clase I, situados sobre la superficie de la célula
diana enferma. De esta forma, el TC entra en estrecho contacto con la
célula diana, tras de lo cual le da el llamado "beso de la muerte",
consistente en la secreción de sustancias citotóxicas, que la matan.
También secreta interferón gamma (IFN-(), que tiende a reducir la
diseminación del virus en caso de que éste no induzca bien el IFN-" o el
IFN-8.
Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino que

ocupan un papel central en el sistema inmune, activando a otras
células: macrófagos, linfocitos TC y B.
Se unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II} presente en

la superficie de macrófagos que tengan en su interior algún parásito
que ha logrado sobrevivir intracelularmente. (En estos casos, el
macrófago, aunque no ha logrado vencer por sí mismo al parásito, ha
logrado al menos procesar y enviar a la superficie antígenos del
invasor). Al unirse al macrófago de esta manera, se induce en el TH la
producción de IFN-gamma y de linfocinas, que activan las funciones
del macrófago, provocando la muerte intracelular del parásito. De
nuevo nos encontramos con otro ejemplo de conexión entre el sistema
de inmunidad natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad
adquirida, que es muy específico, y que supone un logro evolutivo
"reciente" -apareció en los vertebrados- aprovecha lo que ya sabía hacer
el más primitivo sistema de inmunidad natural, mejorándolo y
confiriéndole especificidad de modo indirecto; esto es un buen ejemplo
de que la evolución no suele desechar logros antiguos, sino que los
reutiliza y modifica para integrarlos en sistemas cada vez más
complejos y perfectos).

Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activación y
expansión clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los
linfocitos T citotóxicos.
Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan

independientes una de la otra, sino que interactúan estrechamente
entre sí en toda respuesta inmune. Como ha quedado indicado, los
macrófagos y otras células del sistema innato de inmunidad
intervienen en la activación de la respuesta inmune específica
(adquirida); por otro lado, varios factores solubles del sistema de
inmunidad adquirida (citoquinas, componentes del complemento)
potencian la actividad de las células fagocíticas del sistema innato.
Resumiendo, podemos expresar así las principales características de

las respuestas inmunes específicas:
Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos

oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del
antígeno o partícula extraña, denominados epitopos o determinantes
antigénicos. Dicha especificidad es anterior al contacto con el antígeno,
y se produce durante las primeras fases de vida del individuo, en las
que se originan clones diferentes de linfocitos T y B, cada uno con un
tipo de receptor capacitado para enfrentarse ulteriormente a epitopos
concretos.
Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco
(se calcula que en humanos es al menos de mil millones), y se deriva de
variaciones en los sitios de unión para el antígeno en los
correspondientes receptores de células T y B. El origen de dichas
variantes reside en un complejo conjunto de mecanismos genéticos.

Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de
cada agente o partícula extraña tras su primer contacto con él. En los
ulteriores encuentros del sistema inmune con cada antígeno se
producirá una respuesta secundaria más rápida, más intensa y en el
caso de los anticuerpos, cualitativamente superior a la respuesta
primaria. La memoria inmunológica se aprovecha para las técnicas
de vacunación activa, que tan importantes son en la profilaxis de
enfermedades infecciosas.
Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo,
conforme se va eliminando el agente extraño, debido a unos sistemas
de retrorregulación que devuelven el sistema inmune a su nivel basal,
preparándolo para nuevas respuestas. Existen varias patologías
por hipersensibilidad, en las que se produce una reacción excesiva del
sistema inmune, que puede ser lesiva para el hospedador.
Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases
ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico "aprende" a
reconocer lo propio, de modo que se induce un estado de
autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del propio
individuo). Esto supone que los trasplantes de tejidos procedentes de
donadores genéticamente distintos sean rechazados. Los fallos en este
sistema de discriminación entre lo propio y lo ajeno puede desembocar
en enfermedades por autoinmunidad (ataque a componentes
propios).

4.1.1. RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO DE LINFOCITOS B

Y T.
La coordinación de las funciones fisiológicas en todo el organismo depende

de la capacidad de células individuales para detectar cambios en su ambiente
y para mostrar respuesta de manera apropiada. Una de las principales rutas
mediante las cuales una célula interpreta su entorno es por medio de la unión
de moléculas de señales a proteínas receptoras asociadas a la célula. Una
molécula que se une a un receptor es un ligando. La unión no covalente de un
ligando a su receptor puede inducir alteraciones en el receptor mismo, en su
estado de polimerización, o en el ambiente de ese receptor, o en varios de
estos factores a la vez; estos cambios actúan para transmitir o transducir la
señal de unión a ligando hacia el interior de la célula, lo que lleva a
alteraciones de las funciones celulares.
En el sistema nervioso las moléculas transmisoras de señales se llamarían

neurotransmisores, y en el sistema endocrino, hormonas. En el sistema
inmunitario, las moléculas extrañas que indican la presencia de entidades no
propias son antígenos ylas moléculas pequeñas que se comunican entre las
diversas poblaciones de células inmunitarias son las citocinas. Las citocinas
especializadas que inducen quimioatracción o quimiorrepulsión se
denominan quimiocinas.
Dado que las células del sistema inmunitario están distribuidas en todo el
cuerpo —algunas residen en tejidos fijos y otras circulan por los diversos
tejidos linfoides, la sangre y los linfáticos—, la capacidad de estas células
para comunicarse con otra y para emitir señales hacia otra por medio de
mensajeros moleculares citocinas y quimiocinas solubles, es esencial para su
función. Los eventos de transmisión de señales que se producen cuando las
citocinas y quimiocinas se unen a sus receptores cognados (que coinciden con
ellas).
Los receptores de antígeno del sistema inmunitario adaptativo son proteínas

transmembrana situadas en la membrana plasmá- tica. La unión del ligando a

su receptor cognado normalmente se produce por medio de interacciones no
covalentes específicas entre el ligando y la porción extracelular del receptor
de membrana. Aunque un linfocito individual sólo expresa un tipo de
receptor de antígeno, también puede expresar muchas molécu- las receptoras
diferentes para señales como citocinas y quimiocinas y, por ende, una célula
sana debe integrar las señales que provienen de todos los receptores que
están ocupados en un momento dado.
Receptores de células B
En el momento de la estimulación con antígeno, las células B secretan

anticuerpos que tienen sitios de unión a antígeno idénticos a los que están en
el receptor de antígeno de la membrana de célula B. La identidad entre los
sitios de unión del anticuerpo secretado y el Receptor de Célula B (BCR) unido
a membrana se demostró por vez primera al sintetizar reactivos que se
unieron a anticuerpos secretados por una clona de células B particular, y
mostrar que esos reactivos también se unieron a los receptores sobre las
células que habían secretado los anticuerpos. Dado que trabajar con
proteínas solubles es significativamente más fácil que manipular proteínas
receptoras de membrana, la presencia de una forma soluble del receptor faci-
litó mucho la caracterización de la estructura del receptor de célula B. En
consecuencia, los aspectos de bioquímica básica del receptor de célula B se
establecieron mucho tiempo antes que los del Receptor de Célula T (TCR)
que, a diferencia del bcr, no se libera en una forma secretada. Los
anticuerpos secretados y sus formas de receptor unidas a membrana
pertenecen a la familia de proteínas inmunoglobulina. Esta familia grande de
proteínas, que incluye receptores tanto de célula B como de célula T,
moléculas de adhesión, algunas tirosina cinasas y otros receptores
inmunitarios, se caracteriza por la presencia de uno o más dominios de
inmunoglobulina.
El dominio de inmunoglobulina se genera cuando una cadena polipeptídica se

pliega hacia una serie organizada de cadenas con plegamiento β paralelas.
Dentro de cada dominio, las cadenas β están dispuestas hacia un par de
láminas β que forman un dominio terciario, compacto. El número de cadenas

por cada lámina varía entre proteínas individuales. En moléculas de
anticuerpo, casi todos los dominios de inmunoglobulina contienen
aproximadamente 110 aminoácidos, y cada lámina β contiene de tres a cinco
cadenas. El par de láminas β dentro de cada dominio son estabilizadas una
respecto a la otra por medio de un enlace disulfuro intracadena. Los
dominios vecinos están conectados uno a otro por medio de un tramo de
cadena polipeptídica relativamente no estructurada. Dentro de las cadenas β,
aminoácidos hidrofóbicos e hidrofílicos alternan, y sus cadenas laterales
están orientadas en posición perpendicular al plano de la lámina. Los
aminoácidos hidrofóbicos sobre una lámina están orientados hacia la lámina
opuesta y, por ende, las dos láminas dentro de cada dominio son
estabilizadas por interacciones hidrofóbicas entre las dos láminas, así como
por el enlace disulfuro covalente.
El plegamiento de inmunoglobulina proporciona un ejemplo perfecto de

cómo la estructura determina la función, o la facilita, o ambas cosas. En los
extremos de cada una de las láminas β, regiones polipeptídicas que muestran
plegamiento más laxo enlazan una cadena β a la siguiente, y estas regiones
laxamente plegadas pueden dar cabida a diversas longitudes y estructuras de
cadena lateral de aminoácidos sin causar alteración alguna de la estructura
general de la molécula. Por ende, en la molécula de anticuerpo, el
plegamiento de inmunoglobulina está muy bien adaptado para proporcionar
un andamio único en el cual pueden construirse múltiples sitios de unión
diferentes, puesto que los sitios de unión a antígeno pueden simplemente
integrarse hacia estas regiones laxamente plegadas de los dominios de unión
a antígeno. Estas propiedades explican por qué el dominio de
inmunoglobulina se ha usado en tantas proteínas con funciones de
reconocimiento o de adhesión. La estructura del dominio esencial
proporciona un esqueleto molecular, mientras que las regiones laxamente
plegadas se pueden adaptar para que se unan de manera específica a muchas
estructuras adhesivas o antigénicas.
De hecho, la estructura del dominio de inmunoglobulina es usada por muchas

proteínas además de las cadenas de bcr. El receptor de célula T también está

constituido de unidades repetitivas del dominio de inmunoglobulina. Otras
proteínas en las que se utilizan dominios de inmunoglobulina comprenden
receptores Fc; las proteínas accesorias del receptor de célula T CD2, CD4, CD8
y CD28; las proteínas asociadas a receptor tanto del tcr como del bcr;
moléculas de adhesión, y otras. Cada na de estas proteínas es clasificada
como un miembro de la superfamilia de inmunoglobulina, un término que se
usa para denotar proteínas derivadas de un gen primordial común que
codifica para la estructura del dominio básica.
Los anticuerpos comparten una estructura de dos cadenas ligeras y dos

cadenas pesadas. Todos los anticuerpos comparten una estructura de cuatro
cadenas polipeptídicas que consta de dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos
cadenas pesadas (heavy [H]) también idénticas. Cada cadena ligera está unida
a su cadena pesada pareja mediante un enlace disulfuro entre residuos de
cisteína correspondientes, así como por interacciones no covalentes entre los
dominios VH y VL y los dominios CH1 y CL. Estos enlaces permiten la
formación de un heterodímero estrechamente asociado (H-L). Múltiples
puentes disulfuro enlazan juntas las dos cadenas pesadas a alrededor de la
mitad de su longitud, y las partes C terminal de las dos cadenas pesadas
también participan en interacciones de enlace no covalente entre dominios
correspondientes.
La molécula de anticuerpo forma una Y, con dos regiones de unión a antígeno

en los extremos de la Y. Cada región de unión a antígeno está constituida de
aminoácidos derivados de los dominios amino terminal de las cadenas tanto
pesada como ligera. Las cadenas tanto pesada como ligera contribuyen con
dos dominios a cada extremo de la Y; el dominio no de unión a antígeno de
cada cadena sirve para extender el extremo de unión a antígeno. La base de la
Y consta de los dominios C terminal de la cadena pesada de anticuerpo.
La estructura general de la molécula de anticuerpo consta de tres regiones

relativamente compactas unidas por una región bisagra más flexible. La
región bisagra es en particular susceptible a división proteolítica por la
enzima papaína. La división con papaína resuelve la molécula de anticuerpo
hacia dos fragmentos idénticos que retienen la especificidad de unión a

antígeno (antigen-binding) del anticuerpo original y la región restante de la
molécula, que consta de la porción no de unión a antígeno. Esta última
región, que es idéntica para todos los anticuerpos de una clase dada, se
cristaliza fácilmente y, así, se llama la región Fc (fragmento cristalizable).
Cada región Fab y región Fc de los anticuerpos media sus propias funciones
particulares durante una respuesta de anticuerpos a un antígeno. Las
regiones Fab se unen al antígeno, y la región Fc del anticuerpo unido a
antígeno se une a los receptores Fc sobre células fagocíticas o citolíticas, o a
moléculas efectoras inmunitarias. De esta manera, los anticuerpos sirven
como puentes fisiológicos entre un antígeno presente en un agente patógeno,
y las células o moléculas que finalmente lo destruirán. Hay una familia de
receptores Fc; cada receptor Fc se expresa sobre una gama distinta de células,
y se une a una clase diferente de anticuerpos.
La unión a antígeno induce alteraciones conformacionales en el bcr, que

exponen regiones en los dominios Cµ4 de las cadenas pesadas de receptor.
Las interacciones entre moléculas receptoras vecinas por medio de estos
dominios generan oligomerización de receptor (formación de agrupaciones
pequeñas de complejos de antígeno-receptor) y movimiento subsiguiente de
estas agrupaciones de receptor hacia regiones de balsas de lípidos
especializadas de la membrana de la célula B. Por ende, los residuos itam de
Igα/Igβ son acercados mucho a las cinasas de la familia Src, Lyn, Fyn y Blk. La
fosforilación de tirosina de los residuos de itam Igα/Igβ por estas cinasas de
la familia Src, en particular Lyn, a continuación proporciona sitios de fijación
para la proteína adaptadora blnk y una tirosina cinasa adicional, Syk, que es
fosforilada y activada por las cinasas de la familia Src. A continuación, Syk
fosforila blnk, lo que propor ciona sitios de acoplamiento para múltiples
componentes torrente abajo de la vía de señalización. La proteína adaptadora
bcap y CD19, el co-receptor de célula B, también son fosforiladas por estas
tirosina cinasas, y sirven para reclutar la enzima PI3 cinasa hacia la
membrana plasmática.
Las vías de emisión de señales torrente abajo usadas por el bcr ahora serán
familiares. Las tirosina cinasas Syk y Btk juntas fosforilan y activan PLCγ2,

que hidroliza PIP2, como se describió. El aumento resultante de las
concentraciones intracitoplasmáticas de Ca2+ induce la activación de
calcineurina y el movimiento de nfat hacia el núcleo. El otro producto de la
hi- drólisis del PIP2, el dag, permanece en la membrana y se une a la isoforma
de célula B de proteína cinasa C, lo que da pie a la fosforilación y liberación
del inhibidor de NF-κB, como se describió para células T. Esto da lugar a la
localización nuclear y activación de NF-κB. Vías efectoras torrente abajo
adicionales desencadenan los muchos otros cambios que tienen lugar en el
momento de acti- vación de célula B; por ejemplo, la PI3 cinasa, ahora
localizada a la membrana, fosforila PIP2 hacia PIP3, lo que permite el
reclutamiento de las proteínas que contienen dominio ph, PDK1 y Akt. En el
momento de la fosforilación por la serina-treonina cinasa PDK1, Akt
promueve la supervivencia celular al fosforilar moléculas proapoptóticas,
como Bax y Bad, y desactivarlas. También fosforila y activa los factores de
transcripción NF-κB y creb, que apoyan las funciones de proliferación,
diferenciación y supervivencia de las células B activadas.
La vía de la map cinasa también es activada durante la activación de células B.

La fijación de Grb2 a blnk desencadena la unión del gef sos, seguida por la
unión y activación de Ras, como se describió. De modo similar, Rac, otra
proteína G monomérica pequeña de la familia Ras, es activada por la unión de
la proteína gef, Vav. Tanto Ras como Rac son proteínas G pequeñas que
actúan para iniciar vías de emisión de señales de map cinasa. Como se
describió, la activación de la vía de la map cinasa culmina en la expresión del
factor de transcripción fosforilado Elk. En células B, Elk promueve la síntesis
del factor de transcripción Egr-1, que actúa para inducir alteraciones de la
expresión de superficie celular de moléculas de adhesión importantes, y
finalmente sirve para ayudar a la migración de linfocitos B hacia tejidos
linfoides secundarios y dentro de los mismos. Efectores torrente abajo desde
Rac promueven la polimerización de actina, lo que facilita más la motilidad
de células B. Las células B también reciben señales por medio de co-
receptores
El receptor de inmunoglobulina sobre la membrana de célula B está asociado

de manera no covalente con tres moléculas transmembrana: CD19, CD21 y
CD81 (TAPA-1). Los antígenos a veces son presentados al bcr ya unidos de
manera covalente a proteínas del complemento, en particular al componente
del complemento C3d. (La cascada de complemento se comenta en el capítulo
6.) El co-receptor de célula B CD21 se une de manera específica a C3d, sobre
antígenos cubiertos por C3d. Esta co-unión (co-engagement) del bcr y CD21
lleva el co-receptor y el bcr hacia estrecha aposición uno con otro. Cuando
esto sucede, residuos de tirosina sobre la cara citoplas- mática del co-receptor
quedan fosforilados por las mismas enzimas que fosforilan los itam sobre
Igα/Igβ, lo que proporciona sitios de fijación para PI3 cinasa. La localización
de la PI3 cinasa al co-receptor aumenta tanto la supervivencia celular como
las alteraciones del programa de transcripción que acompañan a la activación
celular (figura 3-28). CD19 también sirve como un sitio adicional de
reclutamiento de PLCγ.
Receptores de células T
Las células T se unen a antígenos complejos constituidos de péptidos

ubicados en el surco de proteínas del mhc unidas a membrana. Cuando el
receptor de célula T hace contacto con su mhc-antígeno peptídico sobre la
superficie de una célula presentadora de antígeno, las dos membranas
celulares son llevadas hacia aposición estrecha una con otra. Esto añade otro
estrato de complejidad al proceso de activación de célula T que no encuentra
paralelo en la señalización de célula B. Al margen de esta complejidad
adicional, los eventos de activación de célula T aún se despliegan de acuerdo
con una mezcla de las estrategias antes descritas, y tienen muchas
similitudes con la emisión de señales de receptor de célula B. Aquí, se
describe brevemente la estructura del receptor de célula T y a continuación se
caracterizan las rutas de emisión de señales por medio de este receptor
El receptor de célula T es un heterodímero con regiones variable y constante.

Hay dos tipos de receptores de célula T, ambos son heterodímeros (dímeros
constituidos de dos polipéptidos diferentes). Casi todas las células T
recirculantes portan heterodímeros αβ, que se unen a ligandos constituidos
de un péptido antigénico presentado en un surco molecular sobre la

superficie de una molécula del mhc tipo I o tipo II. Un segundo subgrupo de
células T expresa, en lugar de esto, un receptor de célula T heterodimérico
compuesto de un par diferente de cadenas de proteína, llamadas γ y δ. Las
células T que portan receptores γδ tienen patrones de localización
particulares (a menudo en tejidos mucosos) y algunas células T γδ reconocen
tipos de antígenos diferentes de los que son unidos por células T αβ. Aunque
algunas células T γδ reconocen antígenos peptídicos presentados por mhc
convencionales, otras células T γδ se unen a porciones de lípido y glicolípido
presentadas por moléculas del mhc no canónicas. Aún otras clonas de células
T γδ parecen reconocer proteínas de choque por calor auto- generadas o
fosfoantígenos derivados de microbios. No ha logrado establecerse todavía
una teoría unificada de la naturaleza precisa de antígenos reconocidos por
células T γδ. Empero, esta capacidad de dichas células para romper las reglas
de restricción del mhc tal vez explique la evolución de una diferencia leve en
el ángulo entre la región de unión a antígeno y la región constante del
receptor de célula T, que queda de manifiesto en un análisis cristalográfico
de rayos X de los dos tipos de receptor. A pesar de estas diferencias
funcionales en los receptores αβ en contraposi- ción con γδ, sus características
bioquímicas esenciales son bastante similares.
Aunque el TCR no es una inmunoglobulina en sí, las proteí- nas del tcr son
miembros de la superfamilia de proteínas inmunoglobulina y, por ende, las
estructuras dominio de hete- rodímeros de tcr αβ y γδ son notoriamente
similares a las de las inmunoglobulinas. La cadena α tiene un peso molecular
de 40 a 50 kDa, y la cadena β es de 40 a 45 kDa. Al igual que las cadenas
ligeras de anticuerpo, las cadenas de tcr tienen dos dominios tipo
inmunoglobulina, cada uno de los cuales contiene un enlace disulfuro
intracadena que abarca 60 a 75 aminoácidos. El dominio Cα del tcr difiere de
casi todos los dominios de inmunoglobulina en que posee sólo una lámina β
única, en lugar de un par, y el resto de la secuencia muestra plegamiento más
variable. El dominio amino terminal (variable) en ambas cadenas muestra
notoria variación de secuencia, pero las secuencias del resto de cada cadena
están conservadas (son constantes). Cada uno de los dominios variables de
tcr tiene tres regiones hipervariables, que parecen ser equivalentes a las

regiones determinantes de la complementariedad (cdr) en las cadenas ligera y
pesada de inmunoglobulina. Una cuarta región hipervariable sobre la cadena
β de tcr no parece tener contacto con el antígeno, y, por ende, su importancia
funcional es incierta.
En el extremo C terminal del dominio constante, cada cadena de tcr contiene
una secuencia conectora corta, en la cual un residuo de cisteína forma un
enlace disulfuro con la otra cadena del heterodímero. En posición C– terminal
a este disulfuro hay una región transmembrana de 21 o 22 aminoácidos, que
ancla cada cadena en la membrana plasmática. Los dominios transmembrana
de las cadenas alfa y beta de tcr son poco comunes por cuanto cada uno de
ellos contiene residuos de aminoácido con carga positiva que promueven la
interacción con residuos con carga negativa correspondientes sobre las
cadenas del complejo CD3 transductor de señal. Por último, al igual que los
bcr, cada cadena de tcr sólo contiene una cola citoplasmática muy corta en el
extremo carboxilo terminal.
El complejo de transducción de señal de célula T incluye CD3. Del mismo

modo que la señalización de célula B requiere la participación del complejo
de transducción de señal Igα/Igβ, la emisión de señales por medio del tcr
depende de un complejo de proteínas denominadas en conjunto CD3. El
complejo CD3 está constituido de tres dímeros, un par δє (delta épsilon), un
par γє (gamma épsilon), y un tercer par que consta de dos moléculas de CD3ζ
(zeta) o un heterodímero ζη (zeta, eta). Al igual que Igα e Igβ, las colas
citoplasmáticas de las moléculas de CD3 están salpicadas de secuencias itam
que sirven como sitios de acoplamiento para proteínas adaptadoras después
de fosforilación de tirosina inducida por activación. Cada uno de los dímeros
CD3 contiene aminoácidos con carga negativa en su dominio transmembrana
que forman enlaces iónicos con los residuos que tienen carga positiva sobre
las regiones intramembrana del receptor de célula T.
Los co-receptores de célula T CD4 y CD8 también se unen al mhc. El receptor

de célula T está asociado de manera no covalente con varias moléculas
accesorias sobre la superficie celular. Con todo, las únicas dos de esas
moléculas que también reconocen el mhc-antígeno peptídico son CD4 y CD8.

Recuérdese que las células T maduras pueden subdividirse en dos
poblaciones de acuerdo con su expresión de CD4 o CD8 sobre la membrana
plasmática. Las células T CD4+ reconocen péptidos que están combinados
con moléculas del mhc clase II, y funcionan principalmente como células T
auxiliares o reguladoras, mientras que las células T CD8+ reconocen antígeno
que es expresado sobre la superficie de moléculas del mhc clase I, y
funcionan principalmente como células T citotóxicas.
4.1.2. GENERACIÓN DE RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO

DE LINFOCITOS B Y T
La señalización por medio del receptor de antígeno, incluso cuando se

combina con la que ocurre por medio de CD4 o CD8, es insuficiente para
activar una célula T que no ha tenido contacto previo con antígeno (una
célula T virgen). Una célula T virgen necesita recibir simultáneamente señales
por medio del tcr y su co-receptor, CD28, para ser activada. Las moléculas de
tcr y CD28 sobre una célula T virgen deben co-unirse al mhc-péptido
presentado y el ligando CD28, CD80 (o CD86), respectivamente, sobre la
célula presentadora de antígeno para que ocurra activación completa. Ya se
hizo alusión a los eventos de señalización mediados por CD28, que incluyen
la estimulación de la síntesis de interleucina-2 por la célula T.
CD4 es una glucoproteína de membrana monomérica de 55 kDa que contiene

cuatro dominios tipo inmunoglobulina extracelulares (D1 a D4), una región
transmembrana hidrofóbica, y una cola citoplasmática larga que contiene tres
residuos deserina que pueden ser fosforilados. CD8 adopta la D2 forma de un
heterodímero αβ u homodímero αα enlazado con enlace disulfuro (no son lo
mismo que las cadenas α y β que constituyen el heterodímero de tcr). Las
cadenas tanto α como β del CD8 son glucoproteínas pequeñas de aproximada
mente 30 a 38 kDa. Cada cadena consta de un dominio tipo inmunoglobulina,
extracelular, único, una región tallo, una región transmembrana hidrofóbica,
y una cola citoplasmática que contiene 25 a 27 residuos, varios de los cuales
pueden ser fosforilados.
Los dominios extracelulares de CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas de

moléculas del mhc clase II y clase I, respectivamente. La co-unión de una
molécula del mhc única tanto por el tcr como por su co-receptor CD4 o CD8
aumenta la avidez de la unión de célula T a su blanco. Esta co-unión también
acerca mucho los dominios citoplasmáticos del TCR/CD3 y el co-receptor
respectivo, y ayuda a iniciar la cascada de eventos intracelulares que activan
una célula T.
Rutas de señalización intracelular. El TCR tiene colas citoplásmicas cortas

que por sí mismas son incapaces de señalización intracelular. Una vez que
dicho TCR se une al péptido:MHC, esta señal se transduce al interior de la
célula T por medio de los dominios citoplásmicos de CD3, el correceptor CD4
y varias moléculas accesorias (CD2, CD45). Dicha transducción de señal se
realiza por medio de una serie de proteín-quinasas y proteín-fosfatasas.
Antes de pasar a ver las rutas bioquímicas de transducción de señal, haremos
una breve descripción de algunas de estas enzimas implicadas.
La señalización a través del complejo TCR-CD3 requiere que se agreguen

muchos complejos junto con sus correspondientes correceptores CD4, y con
CD45. Los numerosos conjuntos TCR-CD3-CD4 interaccionan
simultáneamente con muchos complejos péptido:MHC-II de la célula
presentadora de Ag (se requieren al menos unos 100 de tales complejos).
Cada TCR se une al péptido antigénico enclavado en el MHC-II de la célula
presentadora de antígeno. Al mismo tiempo, el CD4 interacciona (por su
dominio extracelular) con el dominio b 2 de la MHC-II. Esta interacción parece
que provoca un cambio conformacional que se transmite a las colas
citoplásmicas de los polipéptidos del CD3 y del CD4. Ello induce la
yuxtaposición de p56lck con las secuencias ARAM (=ITAM) de las proteínas de
CD3.
Entonces, la actividad fosfatasa de CD45 provoca la desfosforilación de la

tirosina fosforilada (Tyr-P) carboxi-terminal de p56lck y de p59fyn, lo que
supone la activación de estas dos proteín-tirosínquinasas (PTK): se
autofosforilan en la otra tirosina (la de regulación positiva). La activación de
las dos PTK citadas por autofosforilación provoca que a su vez éstas
fosforilen las cadenas del complejo CD3, reconociendo las secuencias ARAM

en x y en e . También se fosforila la colaA las colas fosforiladas de CD3 y CD4
se une ahora la ZAP-70, de modo que ésta adquiere a su vez su actividad de
proteínquinasa, con lo que puede fosforilar a cadenas del CD3 y a otras
proteínas.
La ZAP-70 activa y la Fyn activa fosforilan a la fosfolipasa Cg 1 (PLCg 1), que

originalmente es una proteína citoplásmica; al fosforilarse la PLCg1 se activa
y emigra al lado citoplásmico de la membrana, reconociendo otras proteínas
que tienen tirosinas fosforiladas. Al hacer esto, se facilita que la PLCg 1 entre
en contacto con su sustrato: el fosfatidil-inositol-bifosfato (PIP2). Entonces, la
PLCg 1 hidroliza a este PIP2, generando inositol-trifosfato (IP3) y diacilglicerol
(DAG), cada uno de los cuales suponen el arranque de sendas rutas dentro de
esta compleja cascada activadora:
Ruta del inositol-trifosfato (IP3): El IP3 se une a un receptor específico situado

en el REr, provocando la salida al citoplasma de grandes cantidades de Ca++,
y junto con IP4 provoca también la entrada desde el exterior celular, a través
de canales de calcio de la membrana citoplásmica, de más cantidades de este
catión. El aumento intracelular de Ca++ estimula a la enzima calmodulina,
que es una serín/treonín-quinasa. La calmodulina activada activa a su vez a la
calcineurina, que es una fosfatasa. La calcineurina activada cataliza la
desfosforilación del factor NF-AT citoplásmico fosforilado (NF-ATc-P). Una
vez desfosforilado, el NF-AT emigra al núcleo, donde se junta con el factor
nuclear AP1, formando entrambos un factor de activación transcripcional de
varios genes, entre ellos el que codifica la citoquina IL-2. Aparte de esta
secuencia de acontecimientos, los altos niveles citosólicos de Ca++ pueden
estimular igualmente a la proteín-quinasa C (PKC) y la quinasa MAP-II.
Ruta del diacilglicerol (DAG): El DAG estimula, junto con el Ca++, a la proteín-
quinasa C (PKC), que hasta ese momento residía en el citoplasma. Al
activarse, la PKC emigra a la cara interna de la membrana citoplásmica; allí,
en presencia de los fosfolípidos, ejerce su función como serín/treonín-
quinasa: fosforila una amplia variedad de proteínas, entre las cuales se
encuentra la codificada por el protooncogén ras. La proteína Ras a su vez
inicia otra cascada de fosforilaciones que llega hasta las quinasas MAP. Estas

quinasas parece que emigran al núcleo, donde activan por fosforilación a
factores de transcripción: c-fos y c-jun se unen para formar el ya citado AP1,
que se une solo o junto con NF-AT, reconociendo en cada caso secuencias
específicas de la zona promotora/intensificadora de ciertos genes.
Otra de las consecuencias de la actividad PKC es que se fosforila el

componente inhibidor del factor NF-k B que estaba retenido en el citoplasma.
Al fosforilarse, el componente inhibidor queda a merced de unas proteasas,
que lo degradan. Es entonces cuando el NF-k B puede emigrar al núcleo y
unirse a secuencias específicas del promotor del gen de IL-2 y de otros genes.
La señal coestimulatoria. Además de las señales suministradas a partir del

contacto entre el complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC, la activación del
linfocito TH requiere una señal adicional, denominada coestimulatoria, que
puede consistir en alguna de las siguientes: la citoquina IL-1, suministrada
por la célula presentadora de antígeno (APC), la citoquina IL-6, de la APC,
pero la señal más potente es la que supone el contacto entre la molécula B7
(CD80) de la célula presentadora y la CD28 o la CTLA-4 del linfocito TH.
B7 (CD80) consta de dos cadenas idénticas con dos dominios de tipo Ig. Se
expresa exclusivamente en células presentadoras de antígeno capaces de
estimular a linfocitos T. Se puede presentar en dos versiones
estructuralmente parecidas, denominadas B7.1 y B7.2. La CD28 es una
glucoproteína homodimérica, cuyo monómero pesa 44 kDa, presente en
linfocitos TH en reposo. Cada cadena presenta un dominio de tipo V-Ig, y está
muy glucosilada. Tiene afinidad baja hacia la B7.
La CTLA-4 está codificada por un gen cercano al de la CD28, presentando

ambas grandes homologías. Pero la CTLA-4 sólo se expresa en linfocitos TH
activados, siendo su afinidad muy alta hacia la molécula B7. Parece que
interviene en las interacciones entre TH y B. La interacción entre CD28 y B7
ejerce un efecto sinérgico sobre la señal transmitida desde el complejo TCR-
CD3, de modo que aumenta la producción de IL-2 y la proliferación de
linfocitos T coadyuvantes.
Parece que la vía coestimulatoria se basa en la activación de proteín-tirosín-

quinasas que activan a la PLCg 1, de modo que se potencia la ruta
calmodulina/calcineurina. Por otro lado, las PTK activan un factor de
transcripción (CD28R) que mejora los niveles de transcripción de IL-2 y
prolonga la vida media de su ARNm.
4.1.3. DESARROLLO DE LINFOCITOS T Y B
Desarrollo, Maduración y Diferenciación de células B
La ontogenia de las células B es el proceso de desarrollo que conduce desde

los primeros precurores reconocibles de linaje de B hasta las células
plasmáticas secretoras de anticuerpos. En los mamíferos, primero se forman
en el hígado fetal, a partir de la octava y novena semana de gestación (en los
espacios Disse); posteriormente se desvanece esta función y pasa a la médula
ósea (situación adyacente al endostio). Los linfocitos B son generados por el
organismo a lo largo de la vida, aunque cada vez en cantidades menores. Esto
también ocurre para otros linajes hematopoyéticos.
Los progenitores de los LB, en el estadio de reordenamiento de genes, pueden

producir hasta 64 descendientes. Estas células migran al centro de la cavidad
del hueso esponjoso, alcanzan la luz del sinusoide, y maduran en asociación
con las células reticulares del estroma. Sólo llegan al final del proceso de
maduración el 25% de los LB, y el resto muere por apoptosis, y son
fagocitadas por los macrófagos.
La ontogenia de las células B se puede dividir en dos grandes fases:
– Fase independiente de antígeno: ocurre en la médula ósea (órgano linfoide

central o primario) y concluye con la salida de la médula del linfocito B
maduro virgen e inmunocompetente.
– Fase dependiente de antígeno: ocurre en los órganos linfoides secundarios o

periféricos, y que conduce a la diferenciación del linfocito B en dos subclones
hermanos: uno de células plasmáticas secretoras de Ac y otro de linfocitos B
cebados de memoria.
En cavidades del hueso esponjoso ocurre la linfopoyesis de células B. La

maduración tiene lugar en sentido radial, desde el endostio hacia el seno
venoso central. Los progenitores linfoides adyacentes al endostio van
produciendo reordenaciones génicas y dividiéndose, de modo que cada
progenitor genera unos 64 descendientes. Estos descendientes, que ya son
del estadio de células pre-B, emigran hacia el centro de la cavidad; la mayoría
mueren por apoptosis (siendo fagocitados sus restos por macrófagos
especializados llamados macrófagos de cuerpos tingibles). Finalmente, las
células B maduras salen al seno venoso central.
Durante todo este proceso se dan interacciones estrechas entre células

estromales y las distintas fases madurativas del linaje de células B. Cerca del
endostio predominan las células estromales reticulares, mientras que cerca
de los senos venosos se reconocen las células estromales adventicias, que son
importantes en el mecanismo de tránsito de la célula B madura a dicho seno.
Las células pro-B se multiplican e interaccionan con las células estromales

reticulares; esta interacción hace que la célula pro-B se diferencie a célula pre-
B. Las células stem de la médula ósea no tienen Ig en superficie, no han
reordenados sus genes aún, y para diferenciarse requieren de la participación
de células del estroma de la médula ósea (adipositos, fibroblastos,
reticulocitos, endoteliocitos, etc...) que participan en el proceso a 2 niveles:
mediante contactos directos y mediante factores solubles. El proceso de
diferenciación se inicia por la interacción del CD44 de la célula stem con
ácido hialurónico de células del estroma. Esta interacción parece favorecer
contactos entre el c-kit de la célula precursora con SCF (stem cell factor) de la
célula del estroma o soluble. Así, la célula pro-B temprana se diferencia en
célula pro-B tardía. La interacción c-kit-SCF favorece la proliferación de estos
precursores.
Posteriormente, en las células pro-B tardías y células pre-B es necesaria la

participación de factores solubles de activación y en concreto de la IL-7. Esta
citosina, producida por las células del estroma, induce proliferación de los
precursores. En las últimas etapas de diferenciación, los contactos entre los
precursores B (células pre-B y B inmaduras) con las células estromales

parecen estar mediados por moléculas de adhesión.
Durante las fases de progenitor linfoide, pro-B y parte de pre-B se expresan

los genes de activación de recombinación (RAG-1 y RAG-2), así como el gen de
la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT). Durante las fases de
progenitor y pro-B se reordena DH/JH en ambos cromosomas. En fase pre-B
se intentan reordenaciones productivas VH/DHJH (Si no son productivas, la
célula entra en apoptosis; si alguna de las dos es productiva, la célula escapa
de la apoptosis, probablemente por la acción “de rescate” de la célula
estromal). Simultáneamente está ocurriendo la adición de N-nucleótidos.
En esta fase pre-B tiene lugar la síntesis del receptor de células pre-B: Se
ensambla VHDHJH con el gen C-mu, con lo que se producen cadenas pesadas
de tipo mu. Se unen por splicing dos segmentos nuevos: VpreB y delta-5, que
conduce a la síntesis de lo que se llama cadena L sustititutiva (“pseudo-L”). El
ensamblaje de dos cadenas mu y dos cadenas pseudo-L produce la pseudo-
IgM de membrana (que va acompañada de Ig-alfa/Ig-beta), que es el receptor
característico de células pre-B.
Este receptor de pre-B está implicado en algunos de los fenómenos:
– la cadena pesada mu H logra la exclusión alélica.
– El receptor en su conjunto induce la expansión proliferativa de las células

pre-B que han logrado la reordenación productiva de la cadena H (se trata
pues, de una selección positiva por el receptor de las propias células pre-B).
– En las células pre-B seleccionadas tiene lugar la reordenación aleatoria de

genes de cadenas lambda. Si tiene éxito (productiva), se provoca la exclusión
alélica del otro alelo de lambda y de los dos alelos de kappa. Si el primer alelo
de lambda no es productivo, se intenta con el segundo, y si tampoco es
productivo, se intenta con los kappa. Si finalmente ninguno de los alelos son
productivos, se entra en apoptosis.
Si la célula ha logrado reordenaciones productivas y ha escapado a la

apoptosis, ha alcanzado la fase de célula B inmadura, que expresa en su

superficie auténtica mIgM, con una determinada especificidad. Estas B
inmaduras son de vida corta (3-4 días), y durante este período se produce el
proceso de selección negativa: una parte de los linfocitos poseen mIg con
especificidades autorreactivas, es decir, que reconocen moléculas del propio
organismo (auto-antígenos). En respuesta al auto- antígeno la célula B
inmadura hace un intento de “corregirse”, induciendo una reordenación
secundaria de genes de cadena L:
– La unión auto-antígeno vs. mIgM desencadena la detención de la

diferenciación y al mismo tiempo mantiene o eleva los niveles de expresión
de los genes RAG-1 y RAG-2, para “probar suerte” con otra reordenación de
segmentos génicos de cadenas ligeras.
– Las células B inmaduras que hayan logrado reordenaciones que generen

mIgM no auto-reactivas (bien sea en el primer intento o en esta fase de
“corrección” de última hora) siguen adelante en su maduración.
– En cambio, las células B inmaduras que en esta segunda oportunidad que

supone la corrección de cadenas L sigan siendo auto-reactivas, entran en
apoptosis y mueren, o bien quedan anérgicas. Estamos, pues, ante un
mecanismo para la evitación de clones de células B autoinmunes.
– Al madurar, los linfocitos B coexpresan mIgM + mIgD en sus superficies.

Salen de la médula ósea a través del seno venoso (ayudados por las células
adventicias del estroma) y emigran a los órganos linfoides secundarios
(periféricos), donde aumentan el nivel de mIgD, de modo que éste llega a
superar en 10 veces la cantidad de mIgM. Estos linfocitos B maduros vírgenes
se pueden alojar temporalmente en dichos órganos, debido a que expresan
receptores de alojamiento (homing) apropiados.
En la periferia, el linfocito B virgen puede encontrarse o no con el antígeno

para el que son específicas sus inmunoglobulinas de membrana.
1. Si no encuentra su antígeno específico, muere por apoptosis al cabo de

unos pocos días o semanas (menos de un mes).

2. Si entra en contacto con su antígeno específico, se convierte en linfocito B
activado que se expande clonalmente y se diferencia en dos subclones:
– Células plasmáticas secretoras de anticuerpos: El linfocito B pierde su mIgD

y experimenta un cambio de clase por un mecanismo de splicing diferencial.
Además, aumenta mucho la tasa de transcripción de los genes reordenados,
por lo que se producen y secretan grandes cantidades de Ac con la misma
especificidad que las mIg del linfocito B progenitor. Las células plasmáticas
son células a término que ya no se diferencian más, y mueren por apoptosis
al cabo de unos días.
– Células B cebadas de memoria: Las células B de memoria que quedan en los

centros germinales de los órganos linfoides secundarios sufren
hipermutación somática, por lo que va madurando la afinidad de sus mIg.
Tienen vida larga (de meses a muchos años) que esta en función de su mIgD:
las cadenas pesadas delta parecen regular la persistencia de células B
maduras de memoria en la periferia.
El aumento de afinidad de los Ac T-dependientes se debe al cambio de IgM a

IgG, puesto que no existe maduración de la afinidad en la IgM. La maduración
de la afinidad se produce por hipermutación somática en los genes
recombinados de la región variable (CDR).
El grado de maduración depende de la dosis de Ag suministrada, porque

cuando la [Ag] es baja, se va a producir una selección de los clones con Rc de
superficie de mayor afinidad por el Ag, y estos van a producir Ac de mayor
afinidad. Sí la dosis es alta, no hay esta selección, y la maduración y aumento
de afinidad es menor.
En la maduración de la afinidad intervienen dos procesos:
a) Producción de clones de LB con mayor afinidad por ligeras modificaciones

en las regiones CDR ocurridas tardíamente, en la respuesta primaria frente a
un Ag T- dependientes.
b) Expansión selectiva de los clones de alta afinidad (LB memoria) provocada

por el Ag.
La hipermutación somática es un hecho común en los LB de memoria cuando

son activados durante la respuesta T-dependiente. Afecta selectivamente a los
genes de las Ig y es importante en la producción de Ac de alta afinidad. Es un
fenómeno normal y beneficioso, pero en ciertas ocasiones aparecen
mutaciones que originan auto-Ac IgG de alta afinidad.
En el camino de la maduración, van encendiendo y apagando la expresión de

ciertas proteínas de superficie (con diferente CD), que permiten determinar
en que estado de diferenciación se encuentran las células. Las células poco
diferenciadas (pro-B) expresan el enzima Tdt. Los linfocitos B desde etapas de
diferenciación tempranas expresan moléculas HLA de clase II que sólo existen
además en células presentadoras de antígenos. También, en todas las etapas
del proceso de diferenciación se expresa CD 19, que es el mejor marcador del
linaje B.
En la tercera etapa madurativa (pre-B) se comienza a expresar la

Inmunoglobulina en superficie, aunque sólo se completa en la ultima etapa de
diferenciación (célula B inmadura), con la expresión de IgM e IgD en
superficie. Es también en esta última etapa de diferenciación donde se aprecia
la expresión de CD 20, que se pierde en el paso a células plasmáticas Los
linfocitos B inmaduros y maduros expresan CD21 que es a la vez receptor
para complemento y para el virus de Epstein-Barr (EBV). Las moléculas CD19 y
CD20 son importantes en la proliferación y activación de los linfocitos B. Por
último, en los linfocitos B activados se enciende la expresión de la proteína
CD38 (marcador de estado de activación que también tienen los linfocitos T
activados). Otra molécula accesoria fundamental en los linfocitos B es CD40,
puesto que cuando esta molécula se une a su ligando, da señales al linfocito B
para que cambie de isotipo en su Inmunoglobulina.
Otra forma de seguir la maduración de los linfocitos B es a traves de la

expresión de los genes de la inmunglobulinas:
a) Las células primordiales linfoides expresan MHC-II y desoxinucleotidil-

transferasa terminal (TdT).También son CD19+, CD24+.
b) Progenitor de células B (pro-B): comienza el reordenamiento de los genes

de las cadenas pesadas de las Ig. Aparece CD10, CD20, CD21, CD22, CD38 y
CD32.
c) Las células pre-B:
– Expresan cadenas mu (IgM) en el citoplasma. Aquí, ya se ha producido la

exclusión alélica de los genes materno o paterno.
– Se produce el reordenamiento de los genes de las cadenas ligeras.
– Expresan cadenas mu en la membrana junto con los pseudogenes de las

cadenas ligeras, en baja densidad.
– Pierden los marcadores TdT; CD38 y CD10.
d) Las células B inmaduras sintetizan cadenas ligeras kappa o lambda y

pueden expresar IgM en la superficie. La célula B queda determinada a
reconocer un tipo de Ag. Aparece CD23.
e) Los LB maduros son IgM+, IgD+ en superficie.
f) Células B activada/blástica: Son IgM+, IgD- en superficie.
g) Células de memoria: son IgM+, IgG+, IgA+ de membrana y no desarrollan

aparato secretor.
h) Células plasmáticas: llevan Ig en citoplasma y la secretan. El número de Ig

de membrana disminuye o desaparece por completo. Aparece CD38 y PCA-1.
La célula B inmadura que sintetiza IgM de superficie, cuando es estimulada

(no por el Ag), se divide, diferencia y sintetiza IgM (célula B inmadura), y
después aparece la IgD (célula B madura). Hasta este punto, el proceso es
independiente del Ag, pero el paso a célula plasmática sí es dependiente de
Ag. La IgM/IgD/IgG o IgA de superficie tienen la misma especificidad por
tener la misma región variable, aunque en la IgG e IgA puede surgir

diversidad adicional en un clon (mutación somática).
Esta secuencia de aparición se cumple en las Ig séricas del feto y recién

nacidos:
· IgM es la primera que se sintetiza. · IgA es la segunda en sintetizarse.
· IgG comienza a sintetizarse unas semanas antes del parto y alcanza los
niveles de adulto después de 1-2 años de vida, mientras que la IgA tarda más
tiempo en alcanzar los valores normales. La IgG es la Ig con niveles más altos
en el feto, pero procede de la madre por vía transplacentaria.
Linfocitos B CD5+. Durante el desarrollo fetal, a la semana 17a emigra a los

ganglios linfáticos fetales una primera población de células B que son
distintas a las estudiadas hasta ahora:
– Poseen mIgM, pero presentan el marcador de superficie CD5+, que

comparten con timocitos y células T.
– Expresan inmunoglobulinas a partir de genes no mutados de línea germinal.
– Producen sobre todo IgM, pero también IgG e IgA, que se denominan
“anticuerpos naturales”. Dichos anticuerpos son de baja avidez, pero
curiosamente son polirreactivos, y responden bien a los antígenos timo-
independientes (no requieren colaboración de linfocitos T coadyuvantes, TH).
– Se ha propuesto que sus posibles funciones podrían ser el representar una

primera línea de defensa contra ciertos microorganismos, el de eliminación
de auto- componentes dañados y la participación en las redes idiotípicas.
– El equivalente en ratón de estas células se denomina Ly-1+
– < 12% en sangre periférica del adulto, pero en bazo, órganos linfoides
embrionarios y sangre de cordón umbilical, son más del 50% de los LB.
– Son Ac polirreactivos que pueden ir dirigidos contra auto-Ag: DNA, Fc de Ig,

proteínas del citoesqueleto, tiroglobulina, insulina, etc. Están en alta
concentración en el adulto y son característicos de enfermedades

autoinmunes: artritis reumatoides, enfermedad de Graves-Basedow, diabetes
mellitus tipo I.
– Aumentado en leucemia linfática crónica.
Localización final de los linfocitos b. a) Con respecto al resto de linfocitos:
– Bazo (folículos primarios y secundarios de la pulpa blanca de la zona

marginal): 50%.
– Ganglios linfáticos (zona cortical). – Médula ósea: 75%.
– Sangre periférica: 10-15%.
Las células plasmáticas son poco frecuentes en sangre periférica (<0.1% de los
linfocitos circulantes). Normalmente están en órganos linfoides secundarios
(pulpa roja del bazo y médula de los ganglios) y en médula ósea.
Con respecto a los LB (% de LB repartido por órganos): – Bazo: 27%.
– Ganglios linfáticos: 23%.
– Sangre periférica: 20%.
– Conducto torácico: 18%. – Médula ósea: 6%.
– Amígdalas: 6%. – Timo. ¿1-2%?.

Desarrollo, Maduración y Diferenciación de células T
Desarrollo del timo: El estroma tímico surge al inicio del desarrollo

embrionario a partir de capas ectodérmicas y endodérmicas procedentes del
tercer bolsillo faríngeo y de la tercera hendidura branquial. Estas dos
estructuras se invaginan, y se cierran, y las dos capas quedan superpuestas,
de modo que la ectodérmica rodea a la endodérmica, formando el llamado
rudimento tímico.
La capa ectodérmica formará los tejidos epiteliales corticales del timo; La

capa endodérmica formará los tejidos epiteliales medulares. El rudimento
tímico atrae entonces a células de origen hematopoyético, que lo colonizan:
células dendríticas, macrófagos y precursores de timocitos. Al nacer, los
humanos tienen ya plenamente desarrollado el timo. En su corteza
encontramos sólo timocitos en fases tempranas de su maduración, junto con
algunos macrófagos, dentro del estroma cortical a base de células corticales
epiteliales. En la médula encontramos timocitos en fases más avanzadas de
maduración con células dendríticas y macrófagos, todos inmersos en un
estroma medular a base de células epiteliales medulares.
Los ratones, al nacer, aún no han terminado de formar el timo adulto. En el

ratón, las células progenitoras abandonan la médula ósea y llegan al timo
hacia el día undécimo de gestación (en humanos esto ocurre en las semanas
8ª y 9ª), atraídas por factores quimiotácticos producidos por las células
epiteliales tímicas. Entonces comienza la ruta ontogenética que conducirá a la
formación de linfocitos T maduros. Al igual que para la maduración de los
linfocitos B, aquí veremos cómo aparecen (o desaparecen) de modo ordenado
ciertas moléculas marcadoras de superficie (CD) del linaje de los linfocitos T,
y aludiremos a los momentos en los que se producen los fenómenos de
reordenación de segmentos genéticos ya estudiados en el capítulo anterior.
Rutas de desarrollo en el linaje de las células T. El primer marcador de

superficie en aparecer (en ratón) es el Thy-1 (equivalente al CD2 de humanos),
que ya no se pierde (por lo tanto, se trata de un marcador que caracteriza al
linaje de T). Estas células Thy-1+ CD4- CD8- (dobles negativas) pueden

escoger dos vías alternativas: En una de las dos rutas, las células hacen
reordenaciones productivas de g y d y expresan CD3 en su membrana.
Suponen sólo <1% de los timocitos. Son las primeras en aparecer: se detectan
al día 14 de gestación, pero desaparecen al nacimiento.
La mayoría escoge una vía alternativa, que discurre de la siguiente manera:

día 16º: Las células reordenan genes de cadenas b. Si no se logran
reordenaciones productivas, entran en apoptosis. Si la reordenación es
productiva, la cadena b se asocia con la llamada cadena a sustitutiva (una
especie de "pseudo-a", o cadena a de pre-T, que se abrevia pTa), generando el
receptor pTa:b (junto con CD3). Este receptor induce la proliferación celular y
la coexpresión de CD4 y CD8: de este modo aparecen los timocitos grandes
doble positivos. El receptor pTa:b también induce la reordenación de genes de
cadenas a. Día 17º: CD4+ CD8+ TCR-2+ (a b ) CD3+. Se trata de los pequeños
timocitos dobles positivos, que dejan de dividirse. Estas células ya provistas
del complejo receptor específico van a ser sometidas, hasta la época del
nacimiento (en que alcanzan sus máximos niveles), a selección positiva y
negativa: sobreviven aquellas células que tengan TCR capaces de reconocer
MHC-I o MHC-II de células epiteliales del timo. Con ello se garantiza la
restricción por propio haplotipo de las células T.
La selección negativa: de aquellas células que han pasado la selección positiva

mueren por apoptosis las que posean TCR que reconozcan con alta afinidad
péptidos propios enclavados en el MHC o MHC propio solo. Ello tiende a
garantizar la propiedad de autotolerancia por eliminación de los linfocitos T
autorreactivos.
Los timocitos dobles positivos que superan la doble selección tímica se

desarrollan en una de dos posibles rutas alternativas: CD4+ CD8- TCR-2+
CD3+ (representan el 10% de timocitos), CD8+ CD4- TCR-2+ CD3+ (un 5% de
los timocitos) adicionalmente, y quizá procedente de los anteriores, al 5º día
del nacimiento se detecta una tercera subpoblación de CD4- CD8- TCR+
CD3+.
Estas poblaciones abandonan el timo como linfocitos T maduros

(inmunocompetentes) vírgenes, y circulan por la periferia, pudiéndose
establecer en órganos linfoides secundarios (ganglios) y recirculando
continuamente entre sangre y linfa, a la espera de que en uno de sus
asentamientos en ganglios llegue a encontrar su antígeno; si no lo encuentra,
muere al cabo de unas 5 a 7 semanas.
Localización intratímica de las diversas fases madurativas: Los timocitos

doble negativos se localizan en la zona subcapsular de la corteza. Los
pequeños timocitos dobles positivos se localizan en la corteza. Los timocitos
maduros CD4+ y CD8+ se ubican en la médula. En la corteza, las células
epiteliales corticales establecen contactos por sus largos procesos de
membrana con los timocitos.
Selección tímica positiva y negativa: En ambos procesos selectivos parecen

jugar un papel importante las células del estroma tímico: células epiteliales
tímicas, macrófagos y células dendríticas; todas ellas expresan en sus
membranas grandes niveles de moléculas MHC-I y/o MHC-II. Los timocitos
inmaduros dobles positivos (CD4+ CD8+ TCR+ CD3+) interaccionan, por
mecanismos aún oscuros, con estas células estromales, lo que conduce a la
selección positiva y negativa. En la selección positiva se da interacción de los
timocitos con células epiteliales corticales del timo (Las células corticales
epiteliales van provistas de largos procesos de membrana que permiten
contactos simultáneos con varios timocitos). Algunos autores han sugerido la
interacción de los timocitos inmaduros dobles positivos con dichas células
epiteliales por medio del TCR restringido por MHC podría conllevar algún
tipo de señal protectora que librara a estos timocitos de la muerte celular
programada; en cambio, la apoptosis afectaría a los timocitos no restringidos
por MHC propio.
De los timocitos que sobreviven a la selección positiva algunos llevan TCR de

baja afinidad hacia auto-péptidos presentados por MHC, y otros llevan TCR
con alta afinidad hacia auto-péptidos presentados por ese MHC: estos últimos
sufren selección negativa, que ocurre en la zona de transición cortico-
medular y en la médula tímica, y en la que las células dendríticas y los
macrófagos interaccionan con los timocitos portadores de TCR de alta

afinidad hacia {autopéptidos-MHC} o hacia MHC solo. Los auto-péptidos que
inducen la selección negativa son aquellos derivados de proteínas expresadas
en el mismo timo, así como aquellos procedentes de proteínas ubicuas que
llegan al timo por la circulación. Así pues, la autotolerancia se consigue
eliminando células T (en realidad sus precursores inmaduros, timocitos)
autorreactivas, y permitiendo el desarrollo de las específicas que reconocen
péptidos extraños (no-propios) enclavados en el MHC propio (una
combinación que alguien ha denominado como "lo propio alterado").
La selección positiva también regula otros dos fenómenos en los que no nos
vamos a detener: Regulación de reordenaciones de cadenas a: la expresión en
membrana del TCR no es suficiente para desconectar los genes de RAG y de
TdT, de modo que continúa la reordenación de segmentos génicos de cadenas
a, pudiéndose dar el caso de que una misma célula pueda tener dos tipos de
TCR que tienen en común sus cadenas b, pero que difieren en las cadenas a,
si bien sólo uno de ellos será funcional.
La selección positiva también regula la expresión del correceptor (CD4 o CD8)

en las células maduras (es decir, el hecho de que dejan de ser doble positivas
para convertirse en CD4+ o CD8+). Ello depende a su vez de la especificidad
del TCR por la clase de MHC (I o II). El mecanismo de esta retención selectiva
de sólo uno de los correceptores es aún objeto de investigación y debate.
Activación de los linfocitos T coadyuvantes. La activación y expansión

clonal de TH es un acontecimiento central en la producción de las respuestas
inmunes específicas (tanto la humoral como la celular). Se trata de un proceso
complejo que en los últimos años está siendo paulatinamente desentrañado.
Antes de entrar en detalles, podemos resumirlo para tener una idea general:
los linfocitos T vírgenes son células en reposo que se encuentran "aparcadas"
en la fase G0 del ciclo celular. La activación, proliferación y diferenciación de
estas células es un fenómeno complejo. La activación se inicia cuando el
linfocito TH interacciona, a través de su complejo TCR-CD3, con el antígeno
peptídico (exógeno) procedente de procesamiento endosómico- enclavado en
el surco de MHC-II de una célula presentadora. En esta interacción inicial, y en
la señal que se va a producir, participan, además, moléculas accesorias, como

el correceptor CD4. Esta interacción inicial "dispara" una compleja cascada de
acontecimientos bioquímicos, en la que son esenciales actividades quinasas y
fosfatasas, y que culminan con la activación y expresión de diversos genes,
entre los que se cuentan el de la IL-2 y el de su receptor.
La secreción autocrina de IL-2 por parte de los linfocitos TH hace que éstos
salgan de la fase G0 y entren y progresen en el ciclo celular: ello provoca la
proliferación y diferenciación de la célula T en dos subpoblaciones: una de
células efectoras (las T coadyuvantes o colaboradoras) y las TH de memoria.
Pero para que ocurra esto se requieren, además señales coestimulatorias. Si
tales señales químicas no se suministran al tiempo en que se está
produciendo la interacción específica TCR-péptido-MHC, se induce un estado
de incapacidad de respuesta inmune que se denomina anergia, que se
manifiesta en tolerancia inmunológica hacia el estímulo antigénico.
Anergia clonal. La unión de un linfocito TH con un complejo péptido-MHC II

de una célula presentadora de antígeno puede conducir a dos tipos de
respuestas opuestas: activación y expansión clonal, y anergia clonal.
La anergia clonal es la incapacidad proliferativa de un linfocito tras un

contacto con el complejo péptido-MHC, y se debe a la carencia de la señal
coestimulatoria proporcionada por la interacción entre CD28 del linfocito TH
y B7 de la APC. No se trata de una mera no-respuesta pasiva, sino que la
anergia es un estado activo de no proliferación. Para ilustrar estas ideas, nos
remitimos a unos experimentos:
Si ponemos en contacto linfocitos TH con APC fijadas por glutaraldehido (y

que por lo tanto no expresan moléculas B7 en su membrana), el linfocito
entra en anergia. Esto se debe a que aunque ha contactado por su complejo
TCR-CD3 con el péptido-MHC (señal #1), la APC no le ha suministrado la señal
coestimultoria (señal #2), con lo que el TH produce poca IL-2.
Para confirmar que la anergia es un estado activo, tomemos el linfocito hecho

anérgico en el experimento 1) y mezclémoslo con APC normales: pues bien, a
pesar de que ahora en principio están disponibles las moléculas implicadas
en la señal #2, el linfocito TH sigue sin capacidad de respuesta. Es decir, una

vez que un linfocito ha sido hecho anérgico, ese estado se mantiene a pesar
de que a posteriori se le suministre la señal coestimuladora.
Para demostrar que la señal #2 (coestimulatoria) es distinta de la señal #1, se

puede realizar el siguiente experimento: tomamos linfocitos normales, y los
ponemos simultáneamente en contacto con una APC fijada por
glutaraldehido y con una APC alogénica (de distinto haplotipo MHC) normal
(no fijada). El resultado ahora es que el linfocito se activa de modo normal.
Esto se debe a que la APC fijada le suministra la señal #1 específica
(dependiente de interacción TCR-péptido-MHC) aunque no la señal #2; pero
dicha señal coestimulatoria se la suministra la APC alogénica, que posee su
B7.
El requerimiento simultáneo de ambas señales implica que sólo las APC

profesionales pueden iniciar las respuestas inmunes dependientes de células
T. Ello es importante para evitar la autoinmunidad. Como se recordará, no
todos los clones de T potencialmente autorreactivos son eliminados durante
la maduración tímica. Los clones que "escapan" podrían en principio
reconocer auto-péptidos en cualquier célula propia (señal #1), y luego
interaccionar con una APC, que les suministraría la señal coestimulatoria
(señal #2), con lo que se activarían, iniciando una peligrosa reacción de
autoinmunidad. Pero como hemos visto, la realidad es que para que un
linfocito T virgen sea activado, se le deben suministrar las dos señales al
mismo tiempo y en la misma célula, y este criterio sólo lo cumplen esas
células presentadoras profesionales. De esta manera, se evita la
autoinmunidad, y de hecho, si la célula T reconoce un autopéptido en
ausencia de la señal de B7 entra en anergia, con lo ese clon será
autotolerante.

4.1.4. PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS A LOS LINFOCITOS T Y B
Para que un linfocito T reconozca un antígeno a través de su TCR hace falta el

procesamiento del antígeno el cuál es la degradación del antígeno proteico
hasta péptidos a través de la asociación de algunos de esos péptidos con
moléculas codificadas por genes del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC). La respuesta se inicia con la activación de los LT
CD4+ que reconocen Ag presentados por las CPA, que expresan MHC-II. Estos
LT CD4+ serán, mediante citocinas específicas y la expresión de nuevos Rc,
los responsables de continuar y mantener la respuesta de los LB, de los LT
CD4+, de los LT CD8+ y la activación de los macrófagos.
La presencia de Ag extraños en el interior de la célula la detectan los LT, por

medio del TcR que reconoce péptidos antigénicos unidos al MHC
(presentación del Ag) en la superficie de la célula: El MHC-I presenta Ag
virales sobre cualquier célula nucleada infectada. Los Ag son reconocidos por
los LT CD8+. El MHC-II sobre CPA está especializado en la presentación de Ag
exógenos captados del medio extracelular por endocitosis o fagocitosis, y que
son sometidos a procesamiento endocítico. Los Ag son reconocidos por los
LT CD4+. El reconocimiento del Ag sobre el MHC, por el TcR, es específico de
péptido y alelo de MHC (restricción). Para la completa activación celular son
necesarios segundas señales esenciales entre LT y CPA.
Las CPA pueden ser tanto células nucleadas enfermas que presenten péptidos
de parásitos intracelulares (o de proteínas tumorales) a linfocitos Tc via MHC-
I como las células “profesionales” presentadoras de antígenos exógenos a los
linfocitos TH vía MHC-II. Sin embargo, a efectos de nomenclatura, a las
primeras se les suele designar como células diana, para no confundirlas con
las células presentadoras “profesionales” (CPA en sentido estricto):
Las CPA o células accesorias participan activamente en la iniciación de la

respuesta inmunitaria. Su función es presentar antígenos a los LTCD4+. Las
CPA tienen las siguientes características: Capacidad de captar y procesar
proteínas del medio extracelular; Expresión de MHC-II, al que se asocia el
péptido antigénico, para que sea reconocido por el TcR; Expresión de

moléculas de adhesión para aumentar el contacto celular y la baja afinidad de
la unión TcR-MHC/péptido; Expresión de moléculas co-estimuladoras en la
superficie celular (B7.1 y B7.2) o secretadas (IL1), que proporcionan segundas
señales.
Las células mejor conocidas son los macrófagos y las células dendríticas. Los
LB pueden presentar Ag y son importantes en las respuestas secundarias. Las
CPA facultativas suelen intervenir en estados patológicos como las células
foliculares tiroideas en la tiroiditis autoinmunes.
Todas las especies de mamíferos tienen un grupo de genes estrechamente

ligados y muy polimórficos, que fue descubierto por su implicación en el
rechazo o aceptación de transplantes o injertos de tejidos u órganos; de ahí
deriva su nombre de Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, del
inglés Major Histocompatibility Complex).
Pero las moléculas codificadas por el MHC intervienen de un modo central en

el desarrollo de las respuestas inmunes específicas, tanto la humoral como la
celular:
Las moléculas del MHC juegan un papel esencial en el reconocimiento del

antígeno por parte de los linfocitos T (tanto los cooperadores, TH, como los
citotóxicos, TC).
El juego particular de moléculas MHC de cada individuo (determinado por el

conjunto de alelos de los genes MHC que posee) influye sobre el repertorio de
epitopos que pueden reconocer sus linfocitos TC y TH. Por ello, la capacidad
de respuesta frente a los patógenos (es decir, la mayor o menor
susceptibilidad a la enfermedad infecciosa) y los fenómenos de
autoinmunidad dependen parcialmente de esa dotación concreta de alelos del
complejo MHC.
En los años 30, Gorer & Snell estaban estudiando los antígenos de superficie
de células sanguíneas, e identificaron varios grupos de genes responsables de
esos antígenos. Se percataron de que uno de esos grupos de genes, los cuales
estaban estrechamente ligados, determinaban el rechazo de trasplantes entre

distintos individuos no emparentados de la misma especie. Por esta razón,
denominaron a estas moléculas como antígenos de histocompatibilidad, y al
conjunto de genes ligados que los codificaban complejo principal de
histocompatibilidad, MHC. (Snell fue premiado con el Nobel en 1980 por este
descubrimiento).
Organización genética y herencia del complejo MHC. El MHC es un conjunto

de genes alineados en una región grande y continua del genoma:
1. En el ratón, se localiza en el cromosoma 17, y recibe el nombre de

región H-2;
2. En la especie humana se sitúa en el cromosoma 6, y se conoce como

región HLA.
Aunque la organización de los genes es algo diferente en ambas especies, en

las dos se pueden apreciar tres grandes zonas, que determinan tres tipos de
moléculas:
1. Genes de clase I (MHC-I): determinan glucoproteínas de membrana que

aparecen en casi todas las células nucleadas, que sirven para presentar
antígenos peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos
(TC).
2. Genes de clase II (MHC-II): determinan glucoproteínas de membrana de

células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos
B), y que sirven para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T
coadyuvantes (colaboradores; TH).
3. Genes de clase III (MHC-III): no todos ellos tienen que ver

(aparentemente) con el sistema inmune, pero entre los que sí tienen papeles
inmunológicos cabe citar los genes de proteínas del complemento, y el del
factor de necrosis tumoral (TNF).

Las moléculas de clase I constan de una cadena larga (a ): glucoproteína de
unos 45 kDa, polimórfica, transmembranal, codificada por los loci de tipo I
(en humanos HLA-A, HLA-B, HLA-C; en ratones K, D/L, Qa, Tla); una cadena
corta, denominada b 2-microglogulina (b 2-m), de 12 kDa, invariante,
codificada por un gen que no forma parte del complejo MHC.
Las moléculas MHC-I funcionan para presentar a linfocitos TC péptidos

procedentes de procesamiento de antígenos proteicos, por células del propio
individuo.
Estructura de las moléculas MHC-I. La cadena a posee una cola citoplásmica

(carboxi-terminal), de unos 30 aminoácidos, un segmento transmembranal
hidrófobo, de unos 40 aminoácidos, y tres dominios extracelulares, cada uno
de unos 90 aminoácidos: uno proximal (a 3), que es de tipo Ig, dotado de su
puente disulfuro característico, y dos distales (a 2, a 1), dotado el a 2 de un
puente disulfuro. La cadena b 2-microglobulina posee un solo dominio
globular de tipo inmunoglobulina, y se asocia no covalentemente con el
dominio a 3 de la cadena larga.
Procesamiento del antígeno: ag extracelulares e intracelulares. Sólo el 1%

del Ag interviene en la respuesta inmunitaria, y el resto se degrada y se
excreta. Es el paso limitador del ritmo de las reacciones inmunitarias. Las
moléculas del MHC son glicoproteínas de membrana que se sintetizan y
transportan hasta la membrana siguiendo las rutas establecidas.
Moléculas de clase I: Son heterodímeros constituidos por una cadena pesada

alfa y otra ligera de beta-2 microglobulina que se sintetizan en el RER, donde
se unen, formando un heterodímero físicamente inestable en condiciones
fisiológicas. Dentro del RE, la cadena alfa se une a la CALNEXINA, que
estabiliza el dímero alfa-beta2 microglobulina e impide el transporte fuera
del RE de los dímeros que no han unido el péptido antigénico (la calnexina
sólo es desplazada por el péptido antigénico). Cuando se une el péptido, se
forma un trímero estable que viaja hasta la membrana citoplasmática.

Moléculas de clase II: Constan de dos cadenas (alfa y beta) que forman un
heterodímero. Las cadenas se sintetizan en el RER, donde se asocian a una
tercera cadena invariante (Ii), formando un trímero. La cadena invariante:
Estabiliza la molécula de MHC-II; Bloquea la cavidad de unión al péptido
dentro del RE y evita que los péptidos derivados de procesamiento citosólico
puedan unirse al MHC-II; Contiene una secuencia señal que dirige al trímero
hacia los endosomas, vía aparato de Golgi. La molécula MHC-II pueda viajar
desde el REr a un compartimento endosómico de pH bajo donde se
encontrará con péptidos derivados de endocitosis/fagocitosis.
Hay dos vías principales de procesamiento y presentación antigénica, dando

lugar a una especialización de las moléculas de MHC:
– MHC-I: presenta antígenos endógenos.
– MHC-II: presenta antígenos exógenos.
La vía endógena: presentación por MHC-I: Los estadios del procesamiento

de Ag intracelular son los siguientes: Síntesis del Ag tras la infección. El Ag
tiene que estar localizado en el citosol y debe ser sintetizado de novo;
Proteolisis de proteínas en el citosol para producir los péptidos antigénicos.
Las proteasas que degradan los Ag situados en el citoplasma, están
codificados en el MHC-II (LMP) y se encuentran en un orgánulos llamado
proteosoma. Los proteosomas están formados por subunidades
polipeptídicas unidas no covalentemente, de proteinasas (endopeptidasas)
multicatalíticos que se expresan ubicuamente y se hallan en todo el reino
animal. Este complejo es ATP-dependiente y no lisosómico; Transporte de los
péptidos al lumen del RE mediado por las proteínas TAP, que están ancladas
en la membrana del RE y Golgi. Es un transporte activo dependiente de ATP,
selectivo de tamaño (10 aminoácidos del péptido) y secuencia (selección). Las
TAP están codificadas dentro de la región MHC-II. El transportador selecciona
para su paso al lumen del RER a aquellos péptidos de tamaño y
características apropiadas para que luego sean anclados al surco del MHC-I;
Unión de péptidos a moléculas de nueva síntesis de MHC-I para formar
complejos MHC-péptido. La unión es específica según alelo. Los péptidos

antigénicos de 8 o 9 aminoácidos son los que logran mejor este efecto.;
Transporte del complejo a la superficie. Las moléculas de MHC-I que no unen
péptidos no se transportan a la superficie.
La vía exógena: presentación por MHC-II. Los estadios del procesamiento de

Ag extracelular son los siguientes: Captación de Ag por las CPA sigue un
mecanismo de endocitosis mediada por Rc (Rc de Fc, C3b, de lectinas o Ig de
superficie); Internalización del Ag en vesículas intracelulares de bajo pH. El
tratamiento de las CPA con agentes lisosomotrópicos (cloroquina o cloruro
amónico), alcaliniza las vesículas endocíticas y bloquea la presentación;
Procesamiento del Ag, que incluye desnaturalización de la proteína y
proteolisis parcial que genera péptidos inmunogénicos. Los péptidos
generados se unen a las moléculas de MHC-II en vesículas de bajo pH
(endosomas); Por otro lado, los complejos Ii:MHC-II viajan por vesículas hasta
un tipo de compartimento ácido, donde permanecen unas 2-4 horas.
Durante este tiempo la cadena Ii es rota ordenadamente por proteasas (como

la catepsina L) en varios sitios, de modo que la MHC-II queda unida a un
fragmento (llamado CLIP) que sigue cubriendo su surco. En algún momento
de este proceso la vesícula “ascendente” que contiene CLIP:MHC-II se fusiona
con una vesícula “descendente” que contiene péptidos procedentes de
endocitosis/fagocitosis de antígenos exógenos; Posteriormente ocurre el
desplazamiento de CLIP, debido a que ahora MHC-II se asocia con la molécula
HLA-DM (se trata de una forma especial de MHC-II dedicada a esta tarea, y sin
capacidad de unir péptidos). Esta misma HLA-DM cataliza ahora la entrada de
péptidos al surco de la MHC-II, con lo que éste queda estabilizado. La Unión
de los péptidos a moléculas de MHC-II para formar el complejo MHC-
II/péptido específico de alelo. La unión es independiente de las proteínas
TAP; Transporte del complejo a la superficie celular. Finalmente el MHC-II
unido al péptido termina de hacer su viaje “ascendente”: la vesícula
membranosa se fusiona con la membrana celular, quedando expuesto al
exterior el complejo MHC-II unido fuertemente al péptido (el pH neutro del
exterior estabiliza aún más la unión).

Características de los péptidos asociados a moléculas de mhc.
a) Los ligandos naturales de las moléculas de MHC-I tienen las características

siguientes:
– Son secuencias lineales de 8-10 aminoácidos.
– Son específicos de alelos y los péptidos que se unen a cada alelo tienen
características estructurales homólogas.
– Los motivos estructurales alelo-específicos se basan en la homogeneidad de

los extremos N- y C-terminal.
b) Los ligandos naturales de las moléculas de MHC-II tienen las características

siguientes:
– Son más largos que los asociados a MHC-I (10-25 aminoácidos).
– No muestran una homogeneidad específica de alelo tan clara.
– Los motivos estructurales alelo-específicos de los péptidos se basan en la

homogeneidad de la región central del péptido antigénico.
Células implicadas en el proceso de presentación del antígeno en los

organos linfoides. Los Ag procedentes de la periferia se desplazan por los
vasos linfáticos (libremente o sobre las CPA), hasta que llegan a los ganglios
linfáticos, donde se mueven selectivamente hacia áreas específicas y
estimulan a los linfocitos. Algunos Ags permanecen durante mucho tiempo
en los ganglios linfáticos, proporcionando una fuente de estimulación
antigénica constante, mientras que otros se degradan con rapidez o se
pierden por los linfáticos eferentes.
Las células dendríticas interdigitadas (IDC) son: Las más efectivas en la

activación de LT CD4+ quiescentes, aunque también pueden ser activadas por
LB y macrófagos. Las IDC captan el Ag por pinocitosis o lo procesan en la
superficie celular. Las IDC son más eficaces en promover la proliferación de
LT CD4+. Las IDC son las principales CPA en la respuesta primaria. Los LB
Tienen Ig de superficie que unen Ag, después es endocitado, y presentado

asociado en HLA-II. Son las CPA más efectivas cuando la concentración de Ag
es baja y en la respuesta secundaria.
Expresión celular de las moléculas MHC
Expresión de MHC-I
En general, aparecen moléculas de clase I en todas las células somáticas

nucleadas, aunque en cantidades diversas según los tipos celulares: los
linfocitos poseen los mayores niveles (500.000 moléculas por célula) menos
abundantes en hígado, riñón y pulmones, apenas nada en cerebro y músculo
esquelético, nada en células de la placenta (trofoblasto velloso).
Cada célula nucleada de un organismo sano expresa en su superficie varios

tipos de moléculas MHC de clase I, y cada uno de ellos (correspondiente a uno
de los numerosos alelos posibles) se une a una gama de péptidos propios
procedentes de procesamiento citosólico de proteínas normales de la propia
célula.
Cuando la célula es infectada por un virus, algunos de los péptidos propios

unidos a las hendiduras del MHC-I son desplazados por péptidos del virus
igualmente procedentes de procesamiento intracitoplásmico.
Cada célula infectada por un determinado virus tiene varios tipos de MHC-I
en su membrana, y cada tipo (de cada versión alélica) despliega un juego
diferente de péptidos de ese virus. Ahora bien, otro individuo de la misma
especie (dotado de otro juego diferente de alelos de MHC-I, es decir, de otro
haplotipo) desplegará en el surco de sus moléculas de clase I un conjunto
diferente de péptidos de ese virus.
Imaginemos un ratón heterozigoto para los haplotipos k y d (es decir, H-

2k/d). Pues bien, sus células despliegan en superficie simultáneamente los
siguientes tipos de moléculas de clase I: Kk, Dk, Lk(heredados de la madre),
Kd, Dd, Ld (procedentes del padre.

Expresión de MHC-II. Las moléculas de clase II sólo aparecen en ciertos tipos
de células, a saber, aquellas que funcionan habitualmente o pueden funcionar
eventualmente como células presentadoras de antígenos: monocitos y
macrófagos: en "reposo" expresan bajos niveles de MHC-II, pero al
interaccionar con el antígeno inducen altos niveles, células dendríticas,
células de Langerhans de la piel, células B maduras, células T activadas (en
humanos, pero no en ratón).
Debido a que cada molécula de clase II consta de una cadena a y otra b , cada
una codificada por un gen distinto de la región II del MHC, y debido a que los
dos alelos de un locus del heterozigoto son codominantes, la asociación
aleatoria de cadenas a y b de cada alelo puede dar origen a combinaciones de
moléculas MHC-II homólogas o heterólogas.
Cada célula presentadora de antígenos de ratón tendría 8 tipos posibles de

moléculas de clase II, y en humanos habría 12 combinaciones teóricas. Pero
en realidad, existen aún más combinaciones, ya que en el complejo MHC hay
múltiples genes para cadena a en cada locus, y también varios genes de
cadena bpara cada locus de clase II.
Esta heterozigosis en el ámbito fenotípico probablemente supone un aumento

en el número de péptidos diferentes que pueden ser presentados en el
sistema inmunitario de cada individuo. En ratón se ha comprobado una
interesante consecuencia etológica ligada a la diversidad poblacional del
MHC:
Existe una correlación entre el MHC y el olor de la orina. Ello hace que las
hembras seleccionen para aparearse preferentemente a machos de otro
haplotipo, con la consecuencia de que aumenta la heterozigosis de la
siguiente generación, con lo cual se evitan los cruces consanguíneos y
aumenta el "vigor híbrido" de la población. Sin embargo, a la hora de la cría
comunitaria, las hembras prefieren como compañeras de guardería (para
cuidar a los hijos comunales) a aquellas con genes MHC parecidos
(reconocidas por el olor); este comportamiento tiene un significado
sociobiológico,ya que de este modo las hembras se aseguran que las demás

hembras coloborarán sin "explotar" a las compañeras, evitándose igualmente
el infanticidio (más frecuente en el caso de cuidados maternos a crías no
emparentadas genéticamente).
En resumen, el hecho de que las moléculas MHC procedan de genes

polimórficos y que la expresión de éstos sea codominante hacen que se vea
incrementada la diversidad de moléculas MHC debidas a la poligenia (la
poligenia aquí es el hecho de que cada clase de MHC viene codificada por
varios genes).
Referencias:
1. Murphy, K., Travers, P., Walport M. Inmunobiología de Janeway, 7ª ed.

McGraw Hill: México, 2015.
2. Abbas, A., Lichtman, A., Pillai, S. Inmunología celular y molecular, 8ª
ed. Elsevier Saunders: España, 2015. ISBN 8490229090,
9788490229095
3. Male, D., Brostoff, J., Roth, D., Roitt, I. Inmunología, 8ª ed. Elsevier
Saunders: España, 2012. eBook ISBN: 9780702050282
fundamentos, 12ª ed. Editorial Médica Panamericana: Buenos Aires,
2014. EAN: 9786077743934
5. Regueiro González, J., López Larrea, C., González Rodríguez, S.,
Martínez Navez, E. Inmunología: Biología y Patología del Sistema
Inmunitario, 4ª ed. Editorial Médica Panamericana: México, 2010.
6. Marcos, A. Inmunonutrición: En la salud y la enfermedad, 1ª ed.
Editorial Médica Panamericana: México 2011.
Álvarez. Inmunología molecular, celular y traslacional. 1er ed. Walter
Kluwer, 2016. ISBN 978841600486

4.2. MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA
4.2.1. Respuesta inmune celular: subpoblaciones de linfocitos T
Linfocitos T Cooperadores. Los linfocitos T cooperadores ( células Th ) son

un tipo de células T que juegan un papel importante en el sistema inmune ,
particularmente en el sistema inmune adaptativo. Ellos ayudan a la actividad
de otras células inmunitarias mediante la liberación de células T citoquinas .
Estas células ayudan, suprimen o regulan la respuesta inmune. Son esenciales
en células B anticuerpo cambio de clase , en la activación y el crecimiento de
las células T citotóxicas , y en la maximización de bactericida actividad de los
fagocitos tales como macrófagos .
Los linfocitos T colaboradores o linfocitos T cooperadores (del inglés "T

helper cells"), también conocidos como linfocitos T efectores o simplemente
linfocitos Th, son un subgrupo de linfocitos (a su vez un tipo de leucocito)
que tienen un papel muy importante en establecer y maximizar las
capacidades de defensa del sistema inmunitario. La actividad de estas células
es inusual, en tanto no son capaces de producir efectos citotóxicos o
fagocitarios, es decir, no pueden aniquilar la célula huésped (también
conocidas como células somáticas) o patógenos. Sin la ayuda de otras células
inmunitarias se consideran inútiles contra una infección. Los linfocitos Th
están involucrados en la activación y dirección de otras células inmunitarias,
y son particularmente importantes en la respuesta inmune adaptativa. Son
esenciales en el proceso de conmutación para la posterior formación de
anticuerpos por parte de los linfocitos B, en la activación y crecimiento de los
linfocitos T citotóxicos, y en el aumento de la actividad bactericida de
fagocitos como los macrófagos. Es esta diversidad en su función y su papel
en la influencia de otras células lo que les da a los linfocitos T
"colaboradores" su nombre.
Se cree que los linfocitos Th maduros siempre expresan su proteína de

superficie CD4. Los linfocitos T que expresan activamente su CD4 son
entonces llamados linfocitos T CD4+. Se considera que estas células CD4+
tienen generalmente un papel predefinido como linfocitos T colaboradores en

el sistema inmunitario, aunque existen raras excepciones. Por ejemplo, hay
subgrupos de células supresoras, linfocitos asesinos naturales (NK), y
linfocitos citotóxicos en los que es conocida su expresión de CD4 (en el caso
de los citotóxicos CD4, se han observado en números extremadamente bajos
durante estadios específicos de enfermedad, y se consideran como
inexistentes). Todos estos otros grupos celulares de linfocitos T CD4+ no se
consideran como colaboradores, y por ende no se tratarán en este artículo.
La importancia de los linfocitos T colaboradores puede observarse durante

una infección por VIH, virus que infecta las células que son tipo CD4+
(incluidos los linfocitos T colaboradores). Hacia el final de la infección por
VIH, el número de células T CD4+ funcionales cae, lo que lleva al estado
sintomático de la infección conocido como síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA). También hay desórdenes raros, de etiología casi siempre
genética, que producen la ausencia o disfunción de linfocitos T CD4+. Este
tipo de desórdenes produce síntomas similares a los del sida, y muchos de
ellos son fatales, como en el caso de las Linfocitopenias.
Los linfocitos T cooperadores expresan la proteína de superficie CD4 y se

conocen como CD4+ células T . CD4+ células T se tratan generalmente como
teniendo un papel predefinido como células T auxiliares dentro del sistema
inmunológico. Por ejemplo, cuando una célula presentadora de antígenos
expresa un antígeno de MHC de clase II , CD4+ célula ayudar a aquellas
células a través de una combinación de interacciones célula a célula (por
ejemplo, CD40 y CD40L ) y a través de citoquinas . Sin embargo, hay
excepciones raras; por ejemplo, subgrupos de células T reguladoras , las
células asesinas naturales y células T citotóxicas expresan CD4. Todos los
últimos CD4 + grupos de células T no se consideran células T auxiliares.
Durante la década de 1980 se profundizó en el conocimiento de la

funcionalidad de los linfocitos T y se identificaron 2 tipos de respuestas
colaboradoras: la TH1 (inmunidad celular o retardada) y la TH2 (inmunidad
humoral). Las TH1 son altamente efectivas en la eliminación de patógenos
intracelulares y las TH2 son de gran importancia en la eliminación de

microorganismos extracelulares y parásitos.
Esta división en 2 subtipos se basó en el panel de citocinas que éstos eran

capaces de secretar una vez activados, y con las que modulaban a diversos
tipos celulares. Se denominó TH1 a los linfocitos secretores de interferón γ
(IFN-γ) e interleucina 2 (IL-2), y se denominó TH2 a los linfocitos que liberan
IL-4 e IL-1.
La diferenciación en TH1 o TH2 a partir de los linfocitos quiescentes se

determina en la sinapsis inmunitaria, en función de las citocinas que están
presentes y que funcionan como terceras señales durante el proceso de
activación. La IL-12 promueve la transformación en células TH1 y la IL-4
promueve la transformación en células TH25. Hay un tercer tipo de células
colaboradoras, las células TH3, que deprimen la respuesta (por esa razón no
se tratan aquí, sino en el apartado de células reguladoras).
Luego de ocurrido el desarrollo linfocitario, las células T vírgenes (aquellas

que nunca han sido expuestas a un antígeno al cual responden) abandonan el
timo y comienzan a dispersarse a través del cuerpo, incluyendo los nódulos
linfáticos. Como todo el linaje de células T, expresan el complejo Receptor de
linfocitos T/CD3. Este receptor de células T (TcR) contiene regiones fijas y
variables, siendo estas últimas las que determinan ante qué antígeno puede
responder. Los linfocitos T CD4+ tienen TcRs con afinidad al MHC de clase II,
y se cree que el CD4 está involucrado en la determinación de la afinidad al
MHC durante el proceso de maduración en el timo.
Las proteínas MHC de clase II sólo se encuentran el la superficie de las

llamadas células presentadoras de antígeno (CPAs) profesionales. Las
llamadas así profesionales son principalmente las células dendríticas,
macrófagos y linfocitos B, aunque las células dendríticas son el único grupo
de células que expresan el MHC de clase II constitutivamente (todo el tiempo).
Algunas CPAs también se acoplan a antígenos nativos (o sin procesar) en su

superficie, como las células dendríticas foliculares, pero los antígenos sin
procesar no interaccionan con los linfocitos T y por ende no están
involucrados en su activación. Los antígenos que se acoplan a las proteínas

del MHC siempre son péptidos cortos, de 8-10 aminoácidos de longitud,
mientras que las que se acoplan al MHC de clase II son mayores, de hasta 25
aminoácidos.
Reconocimiento.Durante una respuesta inmunológica, las células

presentadoras de antígeno (CPAs) profesionales endocitan (absorben) el
material foráneo (típicamente bacterias o virus), el cual sufre de un
procesamiento para después viajar desde el sitio de la infección hasta un
nódulo linfático. Una vez allí, la CPA comienza a presentar los péptidos del
antígeno que están vinculados al MHC de clase II, permitiendo la activación a
los linfocitos T CD4+ T que expresan TcRs específicos a ese complejo
péptido/MHC.
Cuando un linfocito Th encuentra y reconoce el antígeno en una CPA, el

complejo TcR/CD3 del linfocito se enlaza fuertemente al complejo
péptido/MHC presente en la CPA profesional. El CD4, un co-receptor del
complejo TCR, también se une a una sección diferente de la molécula del
MHC. Estas interacciones acercan a esas proteínas, permitiendo a las quinasas
en las porciones intracelulares de las proteínas TcR, CD3 y CD4, activarse
unas a otras mediante fosforilación. Con la asistencia de una fosfatasa
presente en la sección intracelular de la CD45 (antígeno común leucocitario),
estas moléculas activan las vías bioquímicas principales en el citosol del
linfocito Th. Estas vías ahora activas son conocidas como Señalización 1 de la
activación de linfocitos T, ya que es la primera y principal señal pro-
activación en la célula Th. Cuando ocurre un reencuentro con el mismo
antígeno dado, los linfocitos T de memoria son reactivados usando las
mismas vías TCR.
La unión del antígeno-MHC al complejo TcR y el CD4 pueden participar en la

adhesión de la CPA y el linfocito Th durante el proceso de activación celular,
pero son en realidad la proteína integrina LFA-1 en la superficie del linfocito
T y la ICAM en la CPA las más importantes en este tipo de interacción. Es
desconocido el papel de la región extracelular relativamente grande del CD45
durante las interacciones celular, pero la CD45 tiene distintas isoformas que
cambian en tamaño dependiendo del estado de activación y maduración de

los linfocitos Th. Por ejemplo, el CD45 se reduce en longitud luego de la
activación de Th(CD45RA+ a CD45RO+), pero es desconocido el hecho de que
este cambio influencia o no la activación. Se ha propuesto que un CD45RA+
más largo pueda disminuir la accesibilidad del receptor de células T a la
molécula antígeno-MHC, por ende necesitando un aumento en la afinidad (y
especificidad) del linfocito T para activarse. Una vez ocurrida la activación, el
CD45 se acorta, permitiendo interacciones más fáciles y una posterior
activación como linfocito T efector.
Verificación (Señalización 2). Una vez recibida la primera señal TcR/CD3, el

linfocito T virgen debe activar una segunda vía bioquímica independiente,
conocida como vía de Señalización 2. Este paso de "verificación" es una
medida de protección que asegura que un linfocito T responde correctamente
a un antígeno extraño. Si esta segunda señal no está presente durante la
exposición inicial al antígeno, la célula T presume que es auto-reactivo. Esto
conlleva a que la célula se vuelva anérgica (la anergia se genera por los
cambios bioquímicos no protegidos de la Señalización 1). Las células
anérgicas no responderán a ningún antígeno en el futuro, incluso si ambas
señales se llevan a cabo. Se cree que estas células circulan por el cuerpo sin
ninguna función ni valor, hasta que mueren al final de su ciclo vital.
La segunda señal involucra la interacción entre el CD28 en la superficie de los

linfocitos T CD4+ y las proteínas CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) en las CPAs
profesionales. Ambas moléculas, CD80 y CD86 activan el receptor CD28.
Estas proteínas son también llamadas moléculas co-estimulatorias. Aunque el
estadio de verificación es necesario para la activación de los linfocitos T
vírgenes, la importancia de este es demostrada durante los mecanismos de
activación similares en linfocitos T citotóxicos CD8+. Debido a que los
linfocitos T CD8+ vírgenes no tienen preferencias ante material proveniente
de fuentes externas, éstas células T deben recaer en la activación de la CD28
para confirmar que están reconociendo un antígeno extraño (ya que la
CD80/CD86 sólo se expresa por CPAs acttivas). Es por eso que la CD28 juega
un papel importante en la disminución del riesgo de contraer una
autoinmunidad por linfocitos T ante antígenos del organismo huésped

(propio).
Una vez ambas vías de señalización han sido activadas, los cambios
bioquímicos inducidos por la Señal 1 son alterados, permitiéndole a la célula
activarse en lugar de quedar en estado de anergia. Entonces la segunda señal
se vuelve obsoleta; sólo se requerirá de la primera señal para una futura
activación. Esto también es cierto en linfocitos T de memoria, los cuales son
ejemplo de inmunidad adquirida. Las respuestas más rápidas ocurren
durante una reinfección, debido a que los linfocitos T de memoria ya han
pasado por el proceso de confirmación y pueden crear células efectoras
mucho más tempranamente.
Proliferación. Una vez ambas señales estimulatorias son activadas dentro del
linfocito T colaborador, la célula se permite iniciar el proceso de proliferar.
Logra esto al liberar un potente factor de crecimiento celular llamado
interleucina-2 (IL-2). Los linfocitos T activados también producen la sub-
unidad alfa del receptor IL-2 (CD25 o IL-2R), otorgándoles de un receptor
plenamente funcional que puede unirse a la IL-2, el cual a su vez activa las
vías de proliferación. En este caso, la IL-2 liberada se acopla a los receptores
IL-2 en la misma célula, lo cual potencia el proceso de proliferación. Este
fenómeno en el que células liberan citoquinas para alterar su propio
comportamiento es conocido como autoregulación (o estimulación autocrina).
Es de destacar que esta no es la única función de la IL-2 liberada (p. ej., los
linfocitos NK también proliferan cuando entran en contacto con esta IL-2), y
que la IL-2 también puede unirse a otras células T en el área (estimulación
paracrina).
Maduración. Luego de muchas generaciones celulares, los linfocitos Th

progenitores se diferencian en linfocitos Th efectores, linfocitos Th de
memoria, y linfocitos Th supresores.
Linfocitos Th efectores: secretan citoquinas, proteínas o péptidos que

estimulan o interaccionan con otros leucocitos, incluyendo linfocitos Th.
Linfocitos Th de memoria: retienen la afinidad por el antígeno de la célula T

activada original, y son usados para actuar más tarde como células efectoras

durante una segunda respuesta inmunitario (p. ej., si hay una reinfección del
huésped más adelante).
Linfocito T supresor: no promueve la función inmunitaria sino que la

disminuye. A pesar de ser pocos en cantidad durante un proceso de infección,
se cree que estas células juegan un papel importante en la auto-limitación del
sistema inmunitario; han demostrado prevenir el desarrollo de varias
enfermedades autoinmunes.
La producción de IL-2 por parte de los linfocitos T colaboradores es también

necesaria para aumentar la proliferación de linfocitos T CD8+. Sin las
interacciones de los linfocitos T colaboradores, las células T CD8+ no podrían
multiplicarse y eventualmente se volverían anérgicas. Esta asistencia-cruzada
de los linfocitos T colaboradores es otra de las formas en las que el sistema
inmunitario intenta prevenir una enfermedad autoinmune mediada por
células T.
Los linfocitos T colaboradores son capaces de influenciar a otras células

inmunitarias, y la respuesta generada (incluyendo las señales extracelulares
como las citoquinas) podría ser esencial para la resolución de una infección.
Para poder ser efectivos, los linfocitos T colaboradores deben determinar qué
citoquinas le permiten al sistema inmunitario ser las más útiles o
beneficiosas para el huésped. El entendimiento de cómo exactamente los
linfocitos T responden a los desafíos al sistema inmunitario, es en la
actualidad un tópico de gran interés en la inmunología, ya que tal
conocimiento podría ser útil en el tratamiento de la enfermedad además de
aumentar la efectividad del proceso de vacunación.
La importancia de las células T cooperadoras se puede ver desde el VIH , un

virus que infecta CD4 + células. Hacia el final de una infección por VIH el
número de CD4 funcionales + células T cae, que conduce a la fase sintomática
de la infección conocida como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA). También hay algunas enfermedades raras que resultan en la ausencia
o disfunción de las células CD4+ células T. Estos trastornos producen
síntomas similares, y muchos de ellos son fatales.

Linfocitos T citotóxicos.
Los linfocitos T citotóxicos (CTL, por sus siglas en inglés Citolytic T

Lymphocyte) pertenecen a la línea de los linfocitos T encargados de las
funciones efectoras de la inmunidad celular. Neutralizan células infectadas
por microorganismos intracelulares,1 mediante un ataque directo a las
células infectadas, inyectando enzimas tóxicas que provocan su destrucción.
Se les llama comúnmente CD8+,2 por la presencia del receptor de membrana
CD8.
Las CTL son células en las que las adiestra provocando la apoptosis celular al
ser estimuladas por los antígenos intracelulares presentados por el MHC clase
I. Son tan específicas en sus funciones letales que son capaces de destruir a la
célula diana sin afectar a las células vecinas no infectadas[cita requerida]. El
proceso de destrucción celular mediado por CTL consta de:
Reconocimiento del antígeno foráneo y formación de un conjugado estable

con receptores de membrana; MHC-I, TCR, CD8, ICAM-1, LFA-1, entre otros
receptores y coestimuladores
Activación de la célula CTL por medio de interrelaciones celulares mediadas

por proteínas de membrana y la transducción de señales intracelulares;
Lisis celular obligando cambios en la célula diana y la exocitosis de gránulos

ponzoñosos conteniendo principalmente perforina y granzima;
Apoptosis de la célula diana incluyendo la mediación de moléculas inductores

de muerte celular como la Fas y su ligando.
Mecanismo de actuación de los linfocito T CD8 o citótoxicos. Los linfocitos

TCD8 o citotóxicos (LCT) son activados por células que han sido infectadas
por virus. Como consecuencia de la infección, la célula activadora presenta en
su membrana el Complejo Principal (Major) de Histocompatibilidad (MHC) de
clase I unido a un péptido (10 aminoácidos), perteneciente al antígeno. La
activación de este linfocito provoca la formación y proliferación de células de
memoria y células activas. Las células T citotóxicas activas llevan a la

destrucción de la célula diana mediante adhesión estrecha, con polarización
de la célula T y liberación de sustancias almacenadas en gránulos
preformados. Estos gránulos contienen proteínas, como la perforina, que
genera poros que permiten el paso de agua y electrolitos, induciendo lisis
osmótica. También en éstos se encuentran las enzimas granzimas, que
ingresan a la célula a través de los poros formados en la membrana; tiene la
capacidad de inducir la muerte celular mediante la fragmentación del ADN de
la célula blanco, probablemente induciendo el mecanismo de apoptosis.
Activación. Debido a la gran toxicidad de estos linfocitos, y para evitar el

innecesario riesgo que supondría que estuvieran circulando constantemente,
las células citotóxicas inactivas o vírgenes requieren dos tipos de señales para
su activación:
La unión del receptor de células T en la membrana de la célula citotóxica con

el Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo I3 sobre la superficie de las
células presentadoras de antígeno (CPA).
- Las células infectadas por microorganismos de preferencia intracelular

(como los virus), presentan sobre su superficie remanentes del
microorganismo en el contexto de una molécula de MHC-I. La célula infectada
presenta los antígenos foráneos a una CPA quien procesa la información
infectante a los CTL.
La coestimulación en altas concentraciones derivadas de la unión de la

molécula CD40 presente sobre las membranas de células dendríticas a su
ligando respectivo (CD40L) de las células citotóxicas. Es una interacción
redundante, es decir, mientras más contactos de CD40 con su ligando
estimula la producción de mayor cantidad de ligandos por el CTL, haciendo la
señal activadora más potente y definitiva.
- En los tejidos infectados, los CTL que reconocen el antígeno en cuestión son
activados y retenidos en la zona de la infección y realizan sus funciones
efectoras. Aquellos CTL que no reconocen el antígeno involucrado, regresan a
la circulación.

Diferenciación de los linfocitos T CD8+ en linfocitos T citotóxicos. La
activación de los linfocitos T CD8+ vírgenes requiere el reconocimiento del
antígeno y segundas señales, pero la naturaleza de estas segundas señales
puede ser diferente de las de los linfocitos CD4+. Hemos descrito antes la
función de las células dendríticas en la presentación de antígenos a los
linfocitos CDS+ vírgenes y en su coestimulación. La activación completa de
los linfocitos T CD8+ vírgenes y su diferenciación en CTL funcionales y
células memoria puede exigir la participación de los linfocitos CD4+
cooperadores. En otras palabras, los linfocitos T cooperadores pueden
proporcionar segundas señales a los linfocitos T CD8+. La necesidad de
linfocitos cooperadores puede variar en función del tipo de exposición al
antígeno.
En el marco de una fuerte respuesta inmunitaria innata a un microbio, si el

microbio infecta directamente a las APC o si la presentación cruzada de
antígenos microbianos es eficiente, puede no ser necesaria la ayuda del
linfocito T CD4+. Los linfocitos cooperadores pueden ser necesarios para las
respuestas de linfocitos T CD8+ a las infecciones víricas latentes, los
trasplantes de órganos y los tumores, todos los cuales tienden a
desencadenar reacciones inmunitarias innatas relativamente débiles. La
diversa importancia de los linfocitos T CD4+ en el desarrollo de las
respuestas de CTL la ilustran los estudios realizados con ratones que carecen
de linfocitos T cooperadores. En estos ratones, algunas infecciones víricas no
generan CTL eficaces ni linfocitos CDS+ memoria y no son erradicadas,
mientras que otros virus estimulan respuestas CTL eficaces. La falta de la
función cooperadora del linfocito T CD4+ es la explicación aceptada de los
defectos en la generación de CTL que se observan en los sujetos infectados
por el VIH, que infecta y elimina solo los linfocitos T CD4+.
Los linfocitos T cooperadores pueden promover la activación del linfocito T

CD8 por diversos mecanismos. Los linfocitos T cooperadores pueden secretar
citocinas que estimulen la diferenciación de los linfocitos T CD8+. Los
linfocitos T cooperadores estimulados por el antígeno expresan el ligando
para el CD40 (CD40L), que se une la CD40 en la APC y activa a estas APC para

que se hagan más eficientes en su estímulo de la diferenciación de los
linfocitos CD8+. La diferenciación de los linfocitos T CD8+ en CTL efectores
implica la adquisición de la maquinaria necesaria para matar a la célula diana.
La característica más específica de la diferenciación CTL es el desarrollo de
gránulos citoplásmicos unidos a la membrana que contienen proteínas, como
la perforína y la granzima, cuya función es matar a otras células. Además, los
CTL diferenciados son capaces de secretar citocinas, sobre todo IFN-y, que
activan los fagocitos. Los acontecimientos moleculares en la diferenciación
CTL conllevan la transcripción de genes que codifican estas moléculas
efectoras. Dos factores de transcripción que son necesarios para este
programa de expresión de genes nuevos son T-bet (que expusimos antes en
relación con la diferenciación ThI) y la mesodermina, que tiene una estructura
análoga a la de T-bet.
Linfocitos T reguladores
La regulación inmunológica constituye tanto un mecanismo importante para

el mantenimiento de la homeostasis del sistema inmune como para el
establecimiento de la tolerancia hacia antígenos propios evitando el
desarrollo de enfermedades autoinmunitarias. Así mismo, juega un papel
relevante en el mantenimiento de la tolerancia periférica mediante el control
de una pequeña población de células T circulantes denominadas células T
reguladoras (Treg), las cuáles parecen haber migrado del timo durante
estadios relativamente tardíos.
El término “células T reguladoras” se refiere a células que activan o suprimen

la función de otras células. Aparentemente, controlan el desarrollo de
enfermedades autoinmunitarias (lupus, tiroiditis, diabetes tipo I y
enfermedad inflamatoria intestinal entre otras) el rechazo de injertos, y
pueden jugar un papel crítico en el control del asma y la alergia.
A finales de 1960 se descubre la existencia de dos grandes poblaciones de

linfocitos, T y B, cada uno de ellos con una función específica. A inicios de
1970 con la colaboración de las Universida- des de Tokio y Yale, Tomio Tada
Chiba, reconoce que las células T no solamente tienen una función ayudadora

sino que también pueden modular la respuesta. Una subpoblación de células
T podía deprimir la respuesta inmune y que también mediaba una regulación
supresora diferente a la ejecutada por las células T ayudadoras. Esta
subpoblación fue llamada inicialmente célula T supresora, la cual se ha
venido estudiando extensamente de- mostrando la existencia de varias
subpoblaciones, algunas de ellas antígeno-específicas, otras sin especificidad
alguna, otras secretoras de factores supresores y poblaciones con diferentes
fenotipos y modos de supresión.
El fenotipo de células T con actividad supresora se ha evaluado en modelos

murinos por la expresión de marcadores Lyt-1 (CD5) y Lyt-2 (CD8), con un
aumento en la expresión de Lyt-2. Sin embargo la revisión activa de estas
células, en la que se involucraron muchos inmunólogos, colapsó
abruptamente a mediados de 1980, cuando el escrutinio de los ratones de
prueba por técnicas moleculares demostró que no existía el gen I-J, sobre el
cual se había asumido codificaba esta misma molécula y la localizaba dentro
del complejo genético MCH6. Hoy se evalúa este suceso de forma
retrospectiva y se concluye que hubo varias fallas en la interpretación del
estudio; falla en el uso de marcadores confiables para la diferenciación de
células T supresoras de otras subpoblaciones de células T, ambigüedad en las
bases moleculares de la supresión inmunológica y dificultad en la
preparación de clones de células T supresoras antígeno específicas.
Posteriores hallazgos generaron un ambiente favorable para las T supresoras
a las cuales se les atribuyó la generación de citoquinas inmunosupresoras o
reguladoras. Para 1990 fue muy comprensible que la IL-10 diferenciará a T
reguladoras llamadas TH.
Dada la ausencia de evidencia molecular sobre las células T Supresoras, en

Japón nace otro concepto sobre las células T reguladoras (Treg). Yazuaki
Nishizuka y Teruyo Sakakura en The Aichi Cancer Research Institute
(Nagoya), encontró que en la timectomía neonatal a los 4 días de nacidos
podía inducir varias enfermedades autoinmunes. Encontró que la trasferencia
de células T inmaduras (timocitos) de animales singénicos no tratados inhibía
la autoinmunidad, indicando que los animales normales no solo inducían

células T autoreactivas potencialmente patogénicas, sino también inducía
células T (CD4+) que suprimían la respuesta inmune.
Sakaguchi continuó la investigación y demostró que la población de células T

supresoras existía en ratones que expresaban CD4+, CD5high Pero al avanzar
encontró que CD25 era un marcador específico de estas células, a las que
llamó células T reguladoras (Treg). Sakaguchi y cols., han demostrado que las
fallas en los mecanismos que regulan la tolerancia a lo propio son los directa-
mente responsables del desarrollo de la enfermedad autoinmune y que las
poblaciones directamente comprometidas son las subpoblaciones de células
T CD4+ que expresan constitutivamente la cadena á del receptor de IL- 2
(CD25+) y el factor de trascripción Foxp3.
Fenotipo de células T reguladoras (Treg). Las células Treg presentan

marcadores específicos tales como el receptor relacionado con la familia de
receptores del TNFα inducido por glucocorticoides (GITR) y el factor de
trascripción Foxp3 y muestran elevados niveles de CD11a (LFA-1), CD44,
CD54 (ICAM-1) y CD103 en ausencia de aparente estimulación antigénica. Es-
tas células exhiben otros marcadores de superficie como: CD45RB, CTLA-4
(antígeno-4 de linfocitos T citotóxicos), CD122, CD103 (integrina αaEb7),
CD134 (OX40) y CD62L (L-selectina). Las células Treg expresan elevados
niveles de receptores de quimocinas CCR5 en modelos murinos y su con-
traparte en el humano, CCR4 y CCR8. Estas células poseen un receptor T
(TCR) muy diverso, lo cual les confiere la capacidad de reconocer un gran
número de antígenos y adicionalmente presentar una alta afinidad hacia los
antígenos propios. Durante su producción tímica requieren la combinación de
fuertes señales antigénicas para la unión del TCR, así como una máxima
coestimulación, de tal modo que cuando vayan a migrar a los tejidos
periféricos, sean completamente funcionales.
Aproximadamente del 5 al 10% de las células T CD4+ periféricas expresan

constitutivamente CD25+. CD25 no parece ser un marcador exclusivo de las
células Treg, más bien refleja una absoluta dependencia de la IL-2 para su
función y mantenimiento periférico, debido a que no proliferan en presencia
de antígenos o anticuerpos contra CD3. En ausencia de la IL-2 exógena, las

células TCD25+ estimuladas suprimen la proli- feración tanto de las células T
CD4+ como de células T CD8+ por una reacción dependiente de secreción de
IL-10 y TGF-β. En éste sentido, son células que inhiben la respuesta inmune al
modular la actividad de otros tipos celulares, como: linfocitos T CD4+ y
CD8+, células presentadoras de antígenos (APCs), macrófagos y células NK.
Otros biomarcadores expresados en células T CD4+CD25+. Además de la

expresión de CD4+, las células Treg expresan otros biomarcadores
identificados como específicos al compararlos con los marcadores
expresados en células CD4+CD25- e incluyen: galectina-1, TNF-R2, TGF-βR1,
PD1 (muerte celular programada), neurofilina-1. Ninguno de estos marcadores
de superficie celular parece ser responsable de mediar la supresión en células
CD4+CD25+. El papel supresor CTLA-4 en células CD4+CD25+ en individuos
con enfermedad autoinmune activa, no ha sido esclarecido. GIRF ha sido
reportado como marcador importante en la función de las células T
CD4+CD25+, y es diferencialmente expresado en células T CD4+CD25+, pero
también se expresa en células T CD4+CD25- activadas. Recientemente se
descubrieron dos nuevos marcadores en células T reguladoras: FoxP311
(factor de transcripción nuclear) y LAG-3 (gen 3 de acti- vación linfocitaria).
Las células Treg inician su función efectora en el momento en que la célula

presentadora de antígeno (CPA), se une al linfocito T regulador mediante la
expresión de CD80 (B7 1), CD86 (B7 2) y CTLA-4, CD28, respectivamente.
Después del contacto, los linfocitos Treg sintetizan el gen Foxp3, el cual
compite con el factor nuclear de células T activadas (NFAT) en la porción 5’,
en la región promotora de genes que codifican para la IL-2, IL-4, TNFα y GM-
CSF, conllevando a la inhibición de la activa- ción de la cascada inflamatoria
asociada al reclutamiento y proliferación de los linfocitos Th1.
El timo produce la mayoría de las células Treg CD4+CD25+, así como de otras
subpoblaciones de célula T, distintas del linaje de células Treg presentes en la
circulación. Los timocitos Treg CD4+CD25+ son fenotípicamente similares a
las células Treg presentes en los compartimentos periféricos con un
equivalente funcional de anergia y de acción supresora demostrado en
ensayos “in vitro”. Los timocitos CD4+CD25+, expresan marcadores de

superficie clásicos como: CTLA-4 (antígeno 4 asociado a células T citotóxicas,
GITR (proteína asociada al receptor de TNF inducida por glucocorticoides). La
depleción de timocitos CD4+CD25+ inducen enfermedad autoinmune en
modelos murinos, se sugiere que el timo normal continuamente está
produciendo tanto linfocitos T CD4+CD25- efectores como células Treg
CD4+CD25+.
Durante la maduración de las células T en el timo, las células T expresan un

amplio repertorio de receptores (TCR) constituidos por cadenas αβ o γδ las
que se combinan de forma aleatoria, pero solamente las células T que
expresan un TCR, que reconocen con moderada afinidad los péptidos
propios, maduran completamente para ubicarse en los órganos linfoides
secundarios. Uno de los fenotipos de células T que posiblemente escapa de la
selec- ción negativa dentro del timo, son las células T reguladoras
CD4+CD25+; sin embargo, son varias las subpoblaciones de células T
involucradas en los mecanismos de regulación. Para algunos investigadores
las células Treg salen del timo a la circulación como células T naive, con un
fenotipo CD45RA+ GIRF(-); de hecho estas células son capaces de suprimir la
proliferación de células efectoras activadas policlonalmente, que pierden la
capacidad para reaccionar o suprimir respuestas contra autoantígenos.
Poblaciones de células reguladoras. Recientemente se ha intensificado el

estudio sobre el control de las células Treg en el control de la respuesta
inmune, identificándose varias subpoblaciones tanto en murinos como en
humanos, los cuales incluyen regulación cruzada sobre Th1 y Th2. Dentro del
repertorio de células reguladoras se han identificado las siguientes
subpoblaciónes de células T y poblaciones de células dendríticas
tolerogénicas:
1. Células T CD4+ productoras de factores solubles TGFβ-1 (Th3), capaces de

inhibir el desarrollo de algunas enfermedades autoinmunes.
2. Células Treg CD4+ tipo 1 (Tr1), productoras de altos niveles de IL-10 que
inhiben respuesta de células Th1.
3. Células CD8+CD28-con actividad supresora, células T asesinas naturales

cuya actividad depende del contacto fas/fasL (NKT).
4. Células T γδ, con una importante actividad reguladora.
5. Células Treg CD4+, caracterizadas por una alta expresión de CD25+

llamados Treg CD4+CD25+, que se encuentran tanto en timo como en sangre
periférica y están involucradas en los mecanismos activos de tolerancia
periférica de células T autorreactivas, las que han escapado de la selección
tímica.
6. Células dendríticas tolerogénicas estimuladas con Galectina-1 son capaces

de actuar como ‘proyectiles silenciadores’ cuando son administradas
terapéuticamente.
Basados en los extensos datos obtenidos de modelos murinos, se han

propuesto dos subpoblaciones que difieren en términos de especificidad y
mecanismos efectores: las células reguladoras naturales llamadas Treg
CD4+CD25+, también llamadas Treg Profesionales, que se desarrollan en el
timo, y son el resultado de la maduración de células T específicas de
antígeno. Una característica importante es que son de larga vida, es-
pecializadas en la prevención de reacciones autoinmunes. Las células Treg
naturales, por su parte, se desarrollan en el timo durante los estados
tempranos de desarrollo fetal. La segunda subpoblación denominada células
T reguladoras inducibles o adaptativas (Tr1, Th3 y otras células,) se
desarrollan como consecuencia de la activación de células T maduras bajo
condiciones particulares de exposición subóptima de antígenos o
coestimulación.
· Células T reguladoras naturales (nTreg). Una de las subpoblaciones de

células Treg que ha sido ampliamente estudiada, es el de las células T
reguladoras naturales (nTreg) que se caracteriza por presentar algunas
moléculas de superficie, entre las que se encuentran CD4+ CD25+ Foxp3+.
Las células nTreg, adquieren su capacidad reguladora intratímicamente y

representan del 1 al 10% del total de células T CD4+. En los compartimentos
linfoides, los linfocitos Treg presentan TCRs que no tienen afinidad por el
reconocimiento de péptidos propios y se autorregulan con el fin de prevenir
la autoinmunidad.
Los nTreg presentan cierta similitud con los linfocitos T de memoria y su

repertorio TCR es tan diverso como el de cualquier otra célula T26; no
obstante, los nTreg son anérgicos in vitro en presencia de estímulos
convencionales de linfocitos T como el anti-CD3 soluble o unido a placa. Esta
anergia puede contrarrestarse por medio de la adición de citoquinas como IL-
15, IL-18 e IL-2, las que anulan las propiedades supresoras de los nTreg27, 11,
12. Sin embargo, in vivo los nTreg sufren una expansión clonal tras
exposición a antígenos, manteniendo sus propiedades supresoras; su papel
esencial en la tolerancia y en la regulación inmune ha sido ilustrado por
diferentes hallazgos de mutaciones en el gen Foxp3, desencadenando
autoinmunidad y enfermedades alérgicas.
Las células nTreg son anérgicas para inducir la expresión de TCRs

polimórficos con alta afinidad antigénica y producción de citoquinas in vitro;
por tanto no son patogénicas, no obstante su aparente alta reactividad a
antígenos propios29. Las células nTreg pueden expandirse activamente y
mediar la supresión antígeno especifica in vivo. La eliminación o anulación
funcional de las células nTreg de sangre periférica en modelos animales, lleva
al desarrollo espontáneo de enfermedades autoinmunes. Además, la
depleción de nTreg provoca efectiva inmunidad a tumores, aumentando la
respuesta inmune a bacterias, hongos, protozoos, nematodos y virus; el
disparo de la respuesta alérgica a agentes ambientales y la ruptura de la
tolerancia materno fetal durante el embarazo. Es así como las células nTreg
FoxP3+, no solamente regulan la respuesta autoinmune sino que además
suprimen una variedad de respuestas patológicas inflamatorias en un amplio
espectro de antígenos no propias.
· Treg inducibles. Son inducidas en la sangre periférica por la conversión de

células T inmaduras CD4+ CD25- en presencia de un microambiente
particular. Generadas por estimulación antigénica bajo condiciones especiales

en la periferia, las células Treg inducibles, denominadas también células
reguladoras adaptativas, expresan el CD25 durante el curso de una respuesta
inmunológica normal, pero de manera variable. Esta subpoblación celular
incluye dos subconjuntos similares, estas son las células Th3 y Tr1, las cuales
difieren en la secreción del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) e
IL-10, respectivamente. A diferencia de los clones celulares Tr1, las células
TCD4+CD25+ inducibles expresan significativamente altos niveles de CD25,
no proliferan en respuesta a citocinas y, más importante aún, no producen
IL10. Las células Tregs inducibles han demostrado desarrollarse durante la
inducción de la tolerancia oral a un alérgeno y podrían jugar un papel
importante en la inducción de la tolerancia durante la inmunoterapia, sin
embargo, su fenotipo es mucho menos estable que el de las células Tregs.
naturales.
Las células T reguladoras CD4+ inducidas (iTreg) controlan la respuesta

mediada por células T. ambas subpoblaciones, las células Treg naturales
(nTreg) y células Treg inducidas (iTreg) regulan negativamente la función de
las células T efectoras activadas en muchos escenarios inmunológicos. De
este modo, los mecanismos de supresión para las células Tregs inducidas se
regulan principalmente a través de la secreción de citocinas tales como la IL-
10 y el TGF-β.
· Células Tr1. En cuanto a las células Tr1, éstas tienen una baja capacidad
proliferativa y producen altos niveles de IL-10, bajos niveles de IL-2 y no
producen IL-4. Estas células antígeno-específicas suprimen la proliferación de
las células TCD4+ en respuesta al antígeno, y previenen la inducción de colitis
experimental en ratones con SCID (inmunodeficiencia combinada severa).
Adicionalmente, disminuyen la expresión de moléculas coestimuladoras y la
producción de citocinas proinflamatorias por las células presentadoras de
antígenos (APC), pero para ello requieren ser activadas a través de su TCR
para ejercer dicha función supresora. Éstas células son abundantes
particularmente en el tracto gastrointestinal, en donde cumplen un papel
importante al disminuir la regulación de la respuesta inflamatoria
desencadenada por la flora comensal.

4.2.2. RESPUESTA INMUNE HUMORAL: SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS B,
TEORIA DE LA SELECCIÓN CLONAL.
Subpoblaciones de linfocitos B
Plasmablasto: célula de secreción de anticuerpos de proliferación efímera que

surge de la diferenciación de células B. Los plasmoblastos se generan
temprano en una infección y sus anticuerpos tienden a tener una afinidad
más débil hacia su antígeno diana en comparación con la célula plasmática.
Los blastos plasmáticos pueden ser el resultado de la activación de las células
B independiente de las células T o la respuesta extrafolicular de la activación
de las células B dependiente de las células T.
Célula plasmática: célula de secreción de anticuerpos no proliferativa de vida

larga derivada de la diferenciación de células B. Hay evidencia de que las
células B se diferencian por primera vez en una célula similar a un
plasmablast, luego se diferencian en una célula plasmática. Las células
plasmáticas se generan más adelante en una infección y, en comparación con
los blastos plasmáticos, tienen anticuerpos con una mayor afinidad hacia su
antígeno objetivo debido a la maduración de afinidad en el centro germinal
(GC) y producen más anticuerpos. Las células plasmáticas típicamente
resultan de la reacción del centro germinal de la activación de las células B
dependiente de las células T, sin embargo, también pueden ser el resultado
de la activación de las células B independiente de las células T.
Célula linfoplasmocitoide – Una célula con una mezcla de linfocitos B y

características morfológicas de células plasmáticas que se cree que están
estrechamente relacionadas con o un subtipo de células plasmáticas. Este tipo
de célula se encuentra en discrasias de células plasmáticas premalignas y
malignas que están asociadas con la secreción de proteínas monoclonales
IgM; estas discrasias incluyen gammapatía monoclonal IgM de significado
indeterminado y macroglobulinemia de Waldenström.
Célula B de memoria – Célula B inactiva derivada de la diferenciación de

células B. Su función es circular por el cuerpo e iniciar una respuesta de
anticuerpos más fuerte y rápida (conocida como respuesta secundaria de

anticuerpos) si detectan el antígeno que ha activado su célula B parental (las
células B de memoria y sus células B parentales comparten el mismo BCR, así
detectan el mismo antígeno). Las células B de memoria se pueden generar a
partir de la activación dependiente de células T a través de la respuesta
extrafolicular y la reacción del centro germinal, así como de la activación
independiente de células T de células B1.
Célula B folicular (FO) (también conocida como célula B-2): el tipo más común
de célula B y, cuando no circula a través de la sangre, se encuentra
principalmente en los folículos linfoides de los órganos linfoides secundarios
(SLO). Son responsables de generar la mayoría de los anticuerpos de alta
afinidad durante una infección.
Zona marginal (MZ) de células B: se encuentra principalmente en la zona

marginal del bazo y sirve como primera línea de defensa contra los patógenos
transmitidos por la sangre, ya que la zona marginal recibe grandes
cantidades de sangre de la circulación general. Pueden someterse tanto a la
activación dependiente de las células T como de las células T, pero
preferentemente se someten a la activación independiente de las células T.
Linfocito B-1: surge de una vía de desarrollo diferente de FO B cells y MZ B

cells. En ratones, predominantemente pueblan la cavidad peritoneal y la
cavidad pleural, generan anticuerpos naturales (anticuerpos producidos sin
infección), se defienden contra los patógenos de la mucosa y exhiben
principalmente la activación independiente de las células T. No se ha
descubierto un verdadero homólogo de las células B-1 de ratón en humanos,
aunque se han descrito varias poblaciones celulares similares a las células B1.
Linfocito B2 B-2 – células FO B y células B MZ.
Célula reguladora B (Breg): un tipo de célula B inmunosupresora que detiene

la expansión de linfocitos proinflamatorios patógenos a través de la secreción
de IL-10, IL-35 y TGF-β. Además, promueve la generación de células
reguladoras T (Treg) al interactuar directamente con las células T para sesgar
su diferenciación hacia las Tregs. No se ha descrito ninguna identidad de
célula Breg común y se han encontrado muchos subconjuntos de células Breg

que comparten funciones reguladoras tanto en ratones como en humanos.
Actualmente no se sabe si los subconjuntos de células Breg están
relacionados con el desarrollo y cómo se produce exactamente la
diferenciación en una célula Breg. Hay evidencia que muestra que casi todos
los tipos de células B pueden diferenciarse en células Breg a través de
mecanismos que involucran señales inflamatorias y reconocimiento de BCR.
Teoria de la selección clonal
La teoría de la selección clonal establece que cualquier linfocito B o T capaz

de reaccionar frente a un antígeno posee una especificidad única, es decir,
posee en su superficie un receptor específico de antígeno. Cuando el linfocito
es estimulado por un antígeno específico, se divide y fabrica una copia o clon
de sí mismo.
Esta teoría, postulada por Jerne, Talmage y Burnet, establece que el antígeno,
al ingresar al organismo, selecciona a un clon linfocitario preexistente y
específico para él induciendo su expansión. Las células pertenecientes a este
clon comparten la especificidad, sin embargo presentan variedad funcional
participando en las diferentes modalidades de las respuestas efectoras
humorales y celulares.
Si se analiza el conjunto de linfocitos de un individuo en cuanto a su

especificidad, se observa que está formado por múltiples clones derivados
cada uno de ellos de un linfocito con una sola especificidad. Los linfocitos de
un clon particular (células oscuras en la figura) tienen la potencialidad de
reconocer y responder a un determinado epitopo o determinante antigenico.
La diversidad idiotípica surge a raíz de recombinaciones al azar de los genes
que codifican los receptores para antígeno ubicados en linfocitos T y B.

4.3. REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA
4.3.2. Polarización de los linfocitos T a las subpoblaciones Th1/Th2/Th17
Polarización Th1/Th2
La posibilidad que la polarización de las respuestas efectoras Th1 o Th2

estén asociadas con la expresión de distintas moléculas en la superficie
celular ha sido también investigada tanto en ratones como en humanos.
Aunque los marcadores específicos para un tipo determinado de célula
probablemente no existan, muchas moléculas muestran asociación
preferencial con células Th1 o Th2 como se ha descrito. Esto puede ocurrir
porque su expresión es dependiente o su retroalimentación positiva es
regulada por la producción de una citoquina dada. Por ejemplo, la expresión
de LAG3 es aumentada por el IFNg, CD30 es dependiente de la producción de
IL-4, CXCR4 es incrementada por IL-4 y disminuida por IFN-g, la cadena B2 del
receptor de IL-12 (IL-12R)es incrementada por IFN-& disminuido por IL-4. El
IFN-7 de membrana es un componente prototípico de células Th, mientras el
receptor para IL-18 (IL-18R) es crítico para el desarrollo de Th1
La pérdida de la cadena B del receptor de INF-g (INF-gR) por células Th1 es

debido a mecanismos inmunorregulatorios. La asociación preferencial de
CD62L, CCR3, CCR4, CCR8, y CRTH2 con células Th2 y de CCRS, CXCR3,
ligantes de P- y E-selectinas con células Th1 es debido al hecho que ellas
representan receptores para quimoquinas o ligantes de moléculas de
adhesión comprometidas en la atracción y permanencia de las células Th1 y
Th2 a nivel de los tejidos inflamados. El significado fisiológico de la
asociación con células Th1 o Th2 de otras moléculas de superficie, tales como
GID1, y MRP todavía no es clara.
Mecanismos responsables para la polarizacion de th1 o th2. Los factores

responsables para la polarización de la respuesta inmune en un perfil
predominante Th1 o Th2 ha sido extensamente investigado. No hay duda que
la evidencia sugiere que las células Th1 y Th2 no derivan de linajes distintos,
sino más bien se desarrollan a partir del mismo precursor T bajo la influencia
tanto de factores del ambiente como genéticos que actúan a nivel de la
presentación antigénica. Entre los factores ambientales ha sido sugeridos, la
ruta de entrada del antígeno, la forma física del inmunógeno, el tipo de
adyuvante, y la dosis del antígeno. Los mecanismos genéticos que concurren
en el control de la diferenciación de Las células Th se mantienen oscuros. La
mezcla de factores medioambientales y genéticos pueden influir la
diferenciación Th1/Th2 principalmente modulando:(i) un grupo de factores
dependientes de contacto, (ii) la predominancia de una citoquina dada en el
microambiente donde la célula Th se encuentra respondiendo.
Entre los factores de contacto los más importantes son: (i) la extensa unión
del Receptor de la Célula T (TCR); (ii) las señales producidas por la
interacciones de OX40L-OX40 y B7-CD28. La coestimulación a través de OX40
mejora la expresión de IL-4, por iniciación y promoción de la diferenciación
de células T CD4 inocentes a células efectoras productoras de IL-4 a alto
nivel. El papel de la interacción B7-CD28 es más complejo y aun controversial
En cambio la producción de IL-4 por células T inocentes también parece ser
altamente dependiente de moléculas B7. Las células T CID4 inocentes parecen
ser receptivas de la producción de IL-4 dependiente de CD28 solamente si
ellas reciben una débil señal a través del TCR. Así las células son capaces de
producir pequeñas cantidades de IL-4 desde su activación inicial, y la
concentración de IL-4 que se acumula en este momento, incrementa la
respuesta de la célula Th1 incrementando la activación linfocitaria. El efecto
inducido por IL-4 domina sobre otras citoquinas, si los niveles de IL-4
encuentran el umbral necesario, la diferenciación de células Th en el fenotipo
Th2 ocurre.
Bajo ciertas circunstancias otra fuente de IL-4 puede ser una pequeña
subpoblación de células CD4+NK1.1+; que son capaces de reconocer
antígenos presentados en asociación con La molécula asociada a B2-
microglobulina no polimórfica, la CD1. En contraste a IL-4, la producción
temprana de IL-2, IL-18, e interferones favorece el desarrollo de Th1. La IL-12,
la cuales el agente inductor más poderoso de Th1, es principalmente
producido por células dendríticas bajo la estimulación proveída por señales
exógenas y es aumentado tanto por la interacción de CD40L/CD40 y la
presencia de IFN-& (Armant y col., 1996). Es de interés, que el TNF, pero no el
IFN-a juegan un importante papel en ratones, considerando que ambos IFN-g
IFN-a promueven la diferenciación de Th1 en humanos, y la tardía expresión
incrementada de la cadena B del receptor de IL-12.
La prostaglandina E2 (PGE2 y la IL-10 las cuales pueden también ser

producidas por células dendríticas inhiben la producción de IL-12, así tienden
las células Th hormonas también se han encontrado que juegan algún papel
en la diferenciación de las células Th, los glicocorticoides, calcitriol y
progesterona favorecen a las poblaciones Th2, mientras los esteroides
andrógenos y la relaxina favorecen el desarrollo de Th1. Recientemente, se ha
demostrado por suerte que las células Th no son solamente dependientes de
señales de diferenciación enviadas por células T CD4+ al unirse con TCR,
moléculas de coestimulación, citoquinas, y hormonas sino que también su
expresión es reguladas por el ciclo celular La progresión del ciclo celular y la
señalización de citoquinas parece actuar en concertación para aliviar o
remediar la represión epigenética.
Factores detranscripcion comprometidos en la polarizacion de Th1 /Th2.

Los mecanismos moleculares por los cuales IL-4 e IL-12 promueven el
desarrollo de Las células Th inocentes a celulas efectoras Th2 o Th1 han sido
también aclarados. La unión de las citoquinas a sus receptores típicamente
resulta en una rápida fosforilación de tirosina de la señal de transducción y
activación de La trascripción (STATs). De estos STAT6 parece ser activado
selectivamente por IL-4 y el gen STAT6 knockout produce una respuesta Th2

deficiente, debido a esto en estos animales las células T son incapaces de
desarrollarse a células Th2 y producir IgE y la IgG1 esta virtualmente
abolidas. Sin embargo no hay aun evidencia directa que STAT6 transactive al
promotor de IL-4 en células T o que el lugar de STAT6 del promotor de IL-4 es
requerido para promover actividad. La transcripción de STAT6 parece ser
reprimida por el protooncogen BCL-6. Otros factores de transcripción de la
familia del Factor Nuclear de Células T activadas (NF-AT) son capaces de
transactivar al promotor de IL-4, pero ellos son expresados tanto en
célulasTh1 comoTh2.
Así, a diferencia de estos factores pueden explicar la expresión de Th2

específica del gen de la IL-4. La proteína NF-AT o NIP45 es otro factor
expresado en las células Th2 la cual parece funcionar como un potente
coactivador de la trascripción del gen IL-4. Sin embargo su expresión en las
células Th1 no es clara. En contraste, el protooncogen c-maf es
selectivamente expresado en las clonas Th2, y es inducido durante la
diferenciación Th2, pero no durante la diferenciación Th1 (Hoy col., 1996).
Además su actividad parece ser específica del promotor ILA en cuanto es
capaz de transactivar los promotores de los genes de citoquinas Th2, como
IL-5 o IL-10; Un factor de transcripción que puede estar más ampliamente
involucrado en la inducción y el mantenimiento del patrón de secreción de
citoquinas Th2 es GATA-3. El GATA-3 se expresa en células T maduras e
inmaduras y es selectivamente suprimido durante la diferenciación Thl pero
durante la diferenciación Th2. Así en contraste para c-maf el cual parece ser
IL-4 específico, GATA-3 puede funcionar como un regulador más general de la
expresión de citoquinas Th2 .
Por otro lado STAT4 parece selectivamente activado por IL-12 y el bloqueo del
gen STAT4 resulta en la inhibición de las respuestas Th1. Sin embargo la vía
de la señal JNK MAP quinasa se ha encontrado que juega un papel importante
en el desarrollo de las células efectoras Th1.

4.3.3. Células reguladoras
Células Th17
Esta clasificación de las células colaboradoras ha sido revisada actualmente

debido a descubrimientos recientes, como la identificación de la familia de
citocinas de la IL-17 y el estudio de sus funciones efectoras. La existencia de
un tercer grupo de células reguladoras se dedujo tras comprobar que las
células T tratadas con péptidos microbianos en presencia de Borrelia
burgdorferi (el agente de la enfermedad de Lyme) producían IL-17; pero a esta
citocina no la elaboran las TH1 ni las TH2, lo que implica la existencia de un
nuevo subgrupo de linfocitos T (CD4+) que secretan IL-17 y que coordinan la
respuesta inmune de un modo diferente a las TH1 o a las TH2.
Las citocinas implicadas en el control de la actividad TH17 son la IL-23, el

factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y la IL-6. El TGF-β y la IL-6
promueven la diferenciación de los linfocitos quiescentes en TH17 y, una vez
diferenciados, la citocina que induce la proliferación de estas células es IL-2.
Los diferentes tipos de células colaboradoras se inactivan mutuamente, de

modo que los TH1 (a través del IFN-γ) inhiben selectivamente la actividad de
los TH2 y los TH17. A su vez, los TH2 inhiben la proliferación de los TH1 y
los TH17 mediante la IL-10 y la IL-4, y los TH17 inhiben a TH1 y a TH2.
La IL-17 es la primera de una familia de citocinas (familia de la IL-17).

Actualmente se conocen 6 moléculas diferentes que se nombran desde IL-17A
a IL-17F. La IL-17A es la más importante y por eso es a la que se denomina
genéricamente como IL-17. El receptor para la IL-17A está presente en una
amplia variedad de células y tejidos, tanto del sistema inmune (linfocitos B y
T, monocitos, células de estirpe mieloide, estroma de médula ósea, etc.) como
extrainmunes (epiteliales, fibroblastos, endotelio, etc.). Hay varios receptores
similares al de la IL-17 aunque su función todavía no está bien definida. La
deficiencia congénita del receptor de IL-17 en ratones conlleva que estos
animales presenten una extrema sensibilidad a infecciones por gramnegativos
y hongos.
La IL-17A, al igual que la IL-17H, actúa sobre un amplio panel de células, y las
estimula a secretar potentes mediadores de la inflamación como IL-1, TNF-α
(tumor necrosis factor alpha ‘factor de necrosis tumoral alfa’), IL-6, IL-8,
prostaglandina E2, quimiocinas y metaloproteasas. Además de actuar sobre
las células del tejido, la IL-17 es esencial en el reclutamiento, activación y
migración de otras células del sistema inmune.
A estas células se las denomina TH17, son el tercer tipo de células

colaboradoras reconocido por la comunidad científica (tabla 1) y desempeñan
un papel fundamental en la respuesta contra bacterias de crecimiento
extracelular y hongos. Asimismo, se ha descrito para ellas un efecto
proinflamatorio que les permite hacer de puente entre la inmunidad innata y
la inmunidad adaptativa.
Se ha descrito que diversos procesos patológicos de base inmune se deben a

disregulación de las células colaboradoras. Así, el exceso de las señales que
generan los TH1 se asocia a procesos inflamatorios, mientras que el exceso
de las señales que generan los TH2 desencadena enfermedad atópica,
fundamentalmente alergias y asma.
Aunque las células TH17 se han descubierto muy recientemente, su

hiperfunción ya se ha asociado a procesos inflamatorios crónicos y
autoinmunes promovidos, fundamentalmente, por el efecto proinflamatorio
de la IL-1715. Se ha implicado a la IL-17 de modo directo en el desarrollo de
diversas enfermedades autoinmunes, entre ellas destaca la artritis
reumatoide (AR), enfermedad en la que se ha encontrado que la expresión de
IL-17 está elevada en las zonas afectadas.
En la AR, además de potenciar la actividad de IL-1 y TNF-α, la IL-17 tiene una

acción directa en la evolución del cuadro clínico, puesto que estimula la
diferenciación de los osteoclastos y promueve la destrucción de cartílago y
hueso. Consecuentemente con estas observaciones, en modelos de AR en rata
se ha descrito que la neutralización de la actividad de la IL-17, mediante el
tratamiento con antagonistas de su receptor, atenúa la evolución de la

enfermedad.
Hasta hace unos años se consideraba que los principales causantes del daño
tisular en las enfermedades autoinmunes eran las células TH1, pero
actualmente se considera que las TH17 son las principales inductoras de
enfermedad autoinmune: migran más rápidamente que las TH1 a las zonas
de la lesión y, una vez allí, organizan la respuesta inflamatoria y son capaces
de reclutar a otras células complementarias, entre ellas, las propias TH1, que
necesariamente deben colaborar con las TH17 para que se produzca la
inflamación y destrucción tisular.
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FACULTAD DE QUÍMICA

Dr. Victor Ermilo Arana Argáez

Curso Agosto-Diciembre 2018

El presente manual de notas tiene como objetivo proporcionar una

En las notas de curso se presenta la planeación didáctica y la

La planeación didáctica presenta una breve introducción acerca de los

La primera sección contiene la primera unidad “Introducción a la

La tercera sección contiene la tercera unidad “Respuesta inmune

La cuarta sección contiene la cuarta unidad “Respuesta inmune

UNIDAD I. INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA

Competencia: Identifica los diversos acontecimientos en el

1.1. Historia de la inmunología y su relación con el área de

La Inmunología es la ciencia que estudia el sistema inmune, un

Si bien la inmunidad ha acompañado al ser humano en su evolución,

En el siglo XVI, los ingleses descubren que turcos y chinos evitaban la

En 1796 Edward Jenner observó que los ordeñadores que habían

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Luego, en diversos experimentos que llegaron a obtener el premio

Hoy en día, la inmunología es una ciencia que ha tenido avances

La inmunología clásica se considera parte de la epidemiología (estudio

· Enfermedades que disminuyen la eficacia de los componentes

· Enfermedades que provocan que el sistema inmunitario reconozca a

· Enfermedades en las que la respuesta del sistema inmune es

La antes mencionada inmunoterapia es aquella rama que se encarga de

La inmunología evolutiva es la encargada de estudiar el sistema

1. Abbas, A., Lichtman, A., Pillai, S. Inmunología celular y molecular,

UNIDAD II. CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA

Competencia: Describe los conceptos básicos de inmunidad,

2.1. Conceptos básicos en inmunología

2.2. Organización del sistema inmune

Aunque los seres humanos estamos constantemente expuestos a agentes

Figura 3. El sistema inmune es responsable de la defensa del organismos en

Si bien la función de ambos sistemas innato y adaptativo es la de protegernos

La principal función del sistema inmune es la discriminación de lo propio/no

Clásicamente se ha definido antígeno como toda sustancia capaz de unirse

La zona de las macromoléculas antigénicas que se une específicamente a

Los microorganismos y otras estructuras complejas presentes en el medio

De acuerdo al tipo de respuesta que los antígenos provocan se consideran las

Tolerógeno: Antígeno que invoca una no-respuesta inmune específica debido

Alérgeno: Un alérgeno es aquella sustancia que causa una reacción alérgica.

Clasificación de los antígeno según su origen.

Antígenos Endógenos, son aquellos antígenos que han sido generados

Auto-antígenos, se refiere a una proteína o complejo de proteínas

Antígenos tumorales o neoantígenos son aquellos antígenos que son

Antígenos nativos es un antígeno que aún mantiene su forma original

La mayoría de los antígenos es estructuralmente compleja y contiene

“Todas las moléculas que tienen inmunogenicidad tienen

Figura 5. Las moléculas hapténicas debido a su bajo peso molecular no

La inmunogenicidad depende de cuatro propiedades: Alteridad,

Alteridad: Con el objeto de inducir una respuesta inmunitaria, el

Tamaño molecular: Existe correlación entre el tamaño de una

Composición y complejidad química: El tamaño y la alteridad no son,

Susceptibilidad al procesamiento y presentación del antígeno: El

Otros factores biológicos que contribuyen a la inmunogenicidad

Adyuvantes: sustancias que cuando se mezclan e inyectan junto con

Por lo general, los inmunógenos experimentales se administran por vía