Los probióticos como un fármaco inmunomodulador potencial en enfermedades alérgicas: estado actual

y perspectivas futuras
Garima Sharma 1, 2 y Sin-Hyeog Im 1, 2
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Resumen
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INTRODUCCIÓN
El cuerpo humano alberga trillones de microbios colonizados principalmente en la superficie de la piel y la
mucosa. La coevolución simbiótica de los microbios comensales con el huésped es evidente a partir del
conocimiento de que muchas de estas especies microbianas han renunciado a los genes necesarios para su
supervivencia en otros microambientes, al tiempo que conservan genes que son beneficiosos para el huésped sin
ningún beneficio para ellos. , 1 y muestran diversidad entre individuos y demografía. 2 Esta diversidad está
influenciada por varios factores, incluyendo el modo de nacimiento, 3 patrones nutricionales, la higiene y el estilo de
vida ( Fig. 1). Por ejemplo, la urbanización y una dieta occidentalizada han llevado a la pérdida de antiguos
microbios comensales. Las alteraciones en la diversidad microbiana están asociadas con afecciones inflamatorias
que incluyen alergias. 4 Se ha informado que la administración de probióticos modifica esta deriva disbiótica
restaurando la brecha entre las comunidades simbiontes actuales y antiguas.
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Figura 1
Factores que afectan la diversidad de la microbiota intestinal. La composición microbiana intestinal puede
variar con varios factores, incluido el modo de administración, la edad, los patrones dietéticos, el estilo de
vida, el uso de antibióticos y los probióticos. La diversidad microbiana puede afectar la maduración del
sistema inmunológico y se ha relacionado con la incidencia de alergias. 4
La Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO) / Organización Mundial de la
Salud (OMS) define los probióticos como "microorganismos vivos que confieren un beneficio para la salud al
huésped cuando se administran en cantidades adecuadas". 5 Sin embargo, los investigadores y las autoridades
reguladoras advierten sobre el uso indebido del término 'probióticos'. Aconsejan que hasta que las propiedades
beneficiosas de los microorganismos estén completamente caracterizadas, el término "probiótico" debe usarse con
precaución. La Asociación Científica Internacional de Probióticos y Prebióticos también declaró recientemente que
el término probióticos no se aplica a microorganismos muertos, subproductos microbianos, metabolitos o productos
microbianos no viables. 5Sin embargo, este concepto debería revisarse, ya que las moléculas efectoras pueden
derivarse de componentes celulares como los lipopolisacáridos y los polisacáridos. 6 , 7 Hay evidencia creciente que
sugiere que cada cepa microbiana probiótica no tiene un mecanismo de acción único a pesar de las líneas
taxonómicas compartidas. 8 Los avances en la investigación basada en bioinformática y la comprensión mecanicista
del modo de acción de los probióticos tal vez permitan una cierta generalización a nivel taxonómico con respecto al
mecanismo inmunológico de los probióticos. 8
Los estudios realizados en la última década han llevado a una comprensión más profunda de la interacción entre el
microbioma y el sistema inmunitario innato y adaptativo para guiar la tolerancia inmune y aliviar la enfermedad
alérgica. Aquí intentamos revisar la evidencia actual y los avances en la investigación para el uso de probióticos en
trastornos alérgicos. Además, como 'Eficacia y toxicidad' son características interdependientes de la terapia,
destacamos la necesidad de mejorar las normas de seguridad.
Ir:
PAPEL DE LA MICROBIOTA EN EL DESARROLLO DE LA TOLERANCIA INMUNE A LOS
ALERGENOS
Principalmente, el sistema inmunitario infantil presenta fenotipos dominantes de células T auxiliares de tipo 2 (Th2)
y aumenta gradualmente la respuesta inmune de células T auxiliares de tipo 1 (Th1) para mantener la homeostasis
inmune. El fenotipo sesgado a Th2 conduce a niveles más altos de inmunoglobulina E (IgE) y activación de
mastocitos, lo que a su vez aumenta la susceptibilidad a los trastornos alérgicos. La microflora juega un papel
importante en la restauración de las respuestas inmunitarias Th1 / Th2. 9El fenotipo dominante en Th2 de un bebé se
reproduce en ratones sin gérmenes (GF), que muestran una mayor susceptibilidad a las reacciones
alérgicas. Curiosamente, la colonización con microbios comensales puede revertir este fenotipo, demostrando el
papel clave desempeñado por la microbiota. Los comensales también desempeñan un papel en la regulación del
reclutamiento de células inmunitarias. La exposición neonatal a la microbiota evita la acumulación de células
asesinas naturales invariantes en la lámina propia del colon y en los pulmones de forma dependiente de quimiocinas
CXCL6, mejorando así las respuestas alérgicas de las vías respiratorias. 10 Además, se informó de pérdida de
tolerancia en adultos después de un tratamiento antibiótico extenso. 9
Otra perspectiva de estas observaciones se refleja en la "hipótesis de la higiene". Sugiere que la reducción de la
exposición microbiana durante la infancia debido al aumento de la higiene pública es una de las principales causas
de mayor susceptibilidad a las alergias. 9 Esta hipótesis está respaldada con elegancia por un estudio reciente en el
que los niños Amish criados en granjas convencionales tenían una prevalencia más baja de enfermedades alérgicas
que los niños Hutteritas criados en granjas industrializadas, a pesar de las similitudes de los antecedentes
genéticos. 2 Además, los extractos de polvo doméstico de las casas de Amish inhibieron la inflamación alérgica
inducida por ovoalbúmina (OVA) en ratones en un mecanismo dependiente de MyD88 y TRIF. 2 Cabe destacar que
la composición bacteriana del polvo doméstico de Amish fue dominada por Bartonellaceae, que tenía niveles de
endotoxinas más altos que el polvo doméstico hutterita. La exposición prolongada a endotoxinas en dosis bajas o
"polvo de granja" demostró efectos protectores en el asma inducida por ácaros del polvo doméstico (HDM) en
ratones. 11 La protección fue mediada a través de la activación de A20 (TNFAIP3) en las células epiteliales de las vías
respiratorias modificando las interacciones de las células epiteliales y dendríticas (DC). 11 De manera similar, estos
estudios establecen el papel de la microbiota para influir en las reacciones inmunes alérgicas. En la parte posterior
de la revisión, elaboramos la intervención de enfermedades alérgicas basada en probióticos y proponemos los
cambios necesarios para el avance del campo de los probióticos.
Ir:
PROBIOTICOS EN EL MANEJO DE ALERGIAS
La inflamación es una respuesta de defensa fundamental del sistema inmunológico del cuerpo contra antígenos
extraños; sin embargo, la hipersensibilidad es una respuesta inmune protectora del huésped en la exposición repetida
a antígenos específicos, pero potencialmente perjudicial para el huésped. Basados en los mecanismos fisiológicos
involucrados y el tiempo de respuesta, Gell y Coombs han clasificado la hipersensibilidad en 4 tipos, los tipos I a
IV. Sin embargo, las manifestaciones clínicas de las reacciones alérgicas demuestran una superposición o la
aparición simultánea de respuestas inmunes humorales y mediadas por células, lo que dificulta el diagnóstico
diferencial de 4 tipos. Johansson et al.  12propuso una clasificación más aplicable clínicamente basada en la
participación de IgE, excluyendo reacciones no inmunológicas no alérgicas. Una patogenia general de una respuesta
alérgica incluye: sensibilización a alérgenos (HDM, polen, alimentos, etc. ), respuesta inflamatoria transitoria,
aumento de IgE específica de alérgeno y migración de células T efectoras, mastocitos y eosinófilos al sitio de
exposición. La hiperrespuesta está orquestada por células Th2, con perfiles de citoquinas dominados por interleucina
(IL) -4, IL-5, IL-9, IL-13 e IL-31. Los eosinófilos desempeñan un papel importante en las alergias respiratorias por
la desgranulación en el sitio de exposición que causa la afluencia de células inmunitarias y daño tisular. Las alergias
cutáneas y alimentarias también pueden denominarse la segunda ola de epidemias alérgicas.
Probióticos para trastornos alérgicos de la piel.
La dermatitis atópica (AD) es la enfermedad inflamatoria de la piel familiar, crónica, recurrente y no infecciosa más
común con un amplio espectro clínico. A menudo se asocia con otros trastornos como alergias a los alimentos, asma,
rinitis alérgica (AR), enfermedades cardiovasculares y obesidad. La AD se puede clasificar en AD extrínseca con
IgE sérica alta o AD intrínseca / no atópica con niveles normales de IgE sérica. 13Clásicamente, la EA se consideró
una enfermedad bifásica que presentaba estados agudos y crónicos, predominando las respuestas Th2 y Th1,
respectivamente. Sin embargo, estudios recientes indican que la AD es más heterogénea: la fase aguda que consiste
en las respuestas Th2 (IL-4, IL5, IL-13, IL-31 y CCL-18) y Th22 (proteínas IL-22 y S-100A) , mientras que la etapa
crónica consiste en vías de fase aguda acentuadas junto con firmas Th1 (interferón [IFN] -γ, CXCL-9 y CXCL-
10). 13 Algunos hallazgos también sugieren la participación de un eje Th17, particularmente en pacientes asiáticos,
aunque los patrones de citoquinas y los síntomas clínicos como la paraqueratosis indican la complicación de la AD
con la psoriasis. 13Se ha informado que las células T reguladoras (Treg), un subconjunto inmunorregulador de
células T, aumentan en la sangre periférica de los pacientes con AD 14 , así como en las lesiones cutáneas; sin
embargo, los hallazgos contrastantes han informado defectos funcionales en Tregs de pacientes con AD. 15
El estafilococo aureus es el patobionto más frecuente en las lesiones de la EA y muestra una asociación estrecha con
la gravedad de la enfermedad de la EA, la alergia a los alimentos y las respuestas mejoradas de IgE. 16 Además, se
sugiere que la disbiosis y la reducida diversidad microbiana de la piel y el intestino se asocian con la exacerbación
de la AD. Nylund et al.  17 observaron una mayor abundancia de clusters de Clostridium IV y XIVa y una menor
abundancia de Bacteroidetes en niños de 18 meses de edad con eccema. Es interesante observar que la composición
microbiana fue similar entre los pacientes sanos y con eccema a los 6 meses de edad. 17 En otro estudio,
Abrahamsson et al.  18descubrió una menor diversidad de bacteroidetes a la edad de 1 mes en una cohorte sueca de
lactantes que posteriormente desarrollaron eccema atópico a los 2 años de edad. De manera similar, se observó una
menor diversidad de Bacteroidetes en las madres embarazadas de bebés que eventualmente desarrollaron un eccema
atópico, aunque esto no se observó en los bebés mismos después del nacimiento. 19 Sin embargo, observaron el
agotamiento de Ruminococcaceae en los lactantes de 1 semana de edad que desarrollaron eccema asociado a IgE, lo
que sugiere una correlación entre la abundancia de taxones bacterianos específicos y la respuesta de citoquinas a los
ligandos de TLR. 19Los probióticos parecen restablecer el equilibrio entre las respuestas inmunitarias Th1 / Th2 y la
composición microbiana en pacientes alérgicos. Aunque estos estudios proporcionan evidencia convincente que
vincula la disbiosis microbiana con enfermedades alérgicas, algunos otros informes no lograron reproducir estos
hallazgos.
Los modelos preclínicos de AD han proporcionado mucha información inmunológica sobre la patogénesis de
AD. Sin embargo, vale la pena señalar que los modelos de ratón existentes de AD difieren significativamente de la
AD humana. La comparación de los transcriptomas cutáneos de AD humanos con los modelos de AD de ratón
reveló que ninguno de ellos capturó AD humanos. 20 Curiosamente, los ratones inyectados con IL-23, un modelo
animal convencional para la psoriasis, representaron mejor el perfil de AD humano, aunque la similitud fue solo del
37% en términos de expresión génica. 20
Para identificar cepas probióticas específicas de regulación inmunitaria, hemos informado un sistema de
detección ex vivo . 21 , 22 En resumen, las cepas probióticas individuales se cultivaron con células de ganglios
linfáticos mesentéricos aisladas de ratones informadores de Foxp3 o ratones de tipo salvaje. El análisis del punto
final para citoquinas o la expresión de los factores de transcripción de Foxp3 se realizó mediante un ensayo
inmunoenzimático o citometría de flujo, respectivamente. Basado en el nivel de citoquinas (IL-12p70) anti-
inflamatorias (IL-10) y pro-inflamatorias, se seleccionaron las cepas que indujeron IL-10 de alta IL-
12 / bajas expresiones. De varios cientos de cepas candidatas, seleccionamos Bifidobacterium bifidum ,Lactobacillus
casei , Lactobacillus acidophilus , Lactobacillus reuteri y Streptococcus thermophiles ; mezcla de estos fue
nombrado IRT5. La administración de IRT5 suprimió el desarrollo y la progresión de la uveítis autoinmune
experimental, 23 esclerosis múltiple, 24 miastenia grave, 25 artritis reumatoide, 22 colitis 26 dependiente de la edad y
hipersensibilidad al contacto alérgica (datos no publicados). IRT5 también fue potente en la supresión de un modelo
de ratón de AD experimental mediante la potenciación de CD4 + Foxp3 + Tregs ( Tabla 1 ).22 En general, el IRT5
funcionó a través de la alteración fenotípica en las CD convencionales a una DC reguladora (rDC), que luego indujo
lageneraciónde novo decélulas T reguladoras deFoxp3 + inducidas (iTreg). Recientemente, descubrimos otracepa
de B. bifidum que es el inductor más potente de iTreg entre todas las cepas probióticas probadas. La
monocolonización de B. bifidum en ratones GF indujo Tregs en altas frecuencias principalmente en el colon donde
las bacterias colonizan. Además, definimos los polisacáridos de la superficie celular como las moléculas efectoras
clave involucradas en lageneración de novo de Tregs de una manera dependiente de DC (datos no
publicados). Resultados similares fueron reportados por Lim et al.  27utilizando una especie bacteriana no
conservadora de Weissella cibaria WIKIM28 en ratones AD inducidos por DNCB. La administración de probióticos
reduce la infiltración de mastocitos en las lesiones, suprime las respuestas Th2 y aumenta las poblaciones de Treg en
los ganglios linfáticos periféricos. 27 Lactobacillus plantarumCJLP133 redujo la inflamación de la piel en la
dermatitis inducida por HDM en ratones Nc / NgA modulando el equilibrio Th1 / Th2 y activando Tregs. 28 Estos
hallazgos muestran que la administración de probióticos podría modular las respuestas alérgicas al atacar varias
células inmunitarias ( Fig. 2 ).
tabla 1
Efecto de los probióticos en estudios preclínicos de AD en ratones
Referencias Probióticos cepa / s Modelo Observaciones Puntuaciones
animal clínicas /
utilizado histopatológicas.
Lim et al.  27 Weissella cibaria WIKIM28 DNCB indujo Citoquinas Th2 Mejorado
AD en ratones reducidas, generación
BALB / c de células
CD4 +Foxp3 + T y
niveles aumentados
de IL-10 en mLN
Choi et El calor mató a Lactobacillus Los ratones de IgE sérica reducida, Mejorado
al.  59 brevisNS1401 polvo infiltración de
doméstico eosinófilos y
indujeron AD mastocitos, IgG1
en ratones Nc / específica para
NgA alérgenos y
citoquinas Th1 / Th2
Shin et al.  60 Lactobacillus acidophilus CBT DNCB indujo Generación de células Mejorado
LA1,Lactobacillus rhamnosus CBT AD en ratones CD4 +Foxp3 + T en
LR5,Lactobacillus plantarum CBT Nc / NgA mLN, baja IgE en
LP3,Bifidobacterium bifidum CBT suero, IL-4 e IL-5,
BF3,Bifidobacterium breve CBT alto Th1 IFN-γ,
BR3,Lactococcus lactis CBT IL12p40
SL6,Streptococcus
thermophilus CBT ST3
Kim et al.  61 Lactobacillus casei , L. DNCB indujo IgE sérica baja, IL-4 Mejorado
plantarum , L. AD en ratones e IL-5, citocinas Th1
rhamnosus y Bifidobacterium lactis Nc / NgA altas IFN-γ, IL12p40
Weise et Escherichia coli Nissle1917 Allergen Increased IFN-γ, IL- Improved
al.62 induced AD in 10, TGF-β and
BALB/c mice proportion of
CD4+Foxp3+ T cells
 Referencias Probióticos cepa / s Modelo Observaciones Puntuaciones
animal clínicas /
utilizado histopatológicas.
Won et al.28 L. plantarum CJLP133 House dust Reduced cell Improved
mice induced infiltration and Th2
AD in cytokines
Nc/NgA mice Activation of Tregs
Kwon et IRT5 probiotic mixture: L. HDM/DNCB Generation of Efecto
al.22 acidophilus, L. casei, Lactobacillus induced AD in CD4+ Foxp3+Tregs profiláctico y
reuteri, B. bifidum, S. thermophilus BALB/c mice terapéutico.
Migración de Tregs a Supresión de la
la región inflamada. progresión de AD
Reducción del nivel en curso
de IgE en suero (total
y específico de
alérgeno), infiltración
celular y citoquinas
Th2
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AD, dermatitis atópica; DNCB, dinitroclorobenceno; Th2, célula T colaboradora tipo 2; IL, interleucina; mLN,
ganglio linfático mesentérico; IgE, inmunoglobulina E; Th1, célula T colaboradora tipo 1; IFN, interferón.

Figura 2
Resumen de los mecanismos de acción de los probióticos en enfermedades alérgicas. El modo de acción
primario de los probióticos incluye la restauración del equilibrio de citoquinas Th1 / Th2 13 y la inducción de
células CD4 + Foxp3 + Treg 38 . Otros mecanismos específicos incluyen la reducción de alergias específicas
IgE 38 , 52 y niveles elevados de SCFA 56 , 57 . Los probióticos también ayudan a mantener la homeostasis
constante al mantener la integridad del epitelio intestinal, aumentar la producción de antimicrobianos e
inhibir de forma competitiva la supervivencia de los patógenos.
Th2, célula T colaboradora tipo 2; Th1, célula T colaboradora tipo 1; Treg, célula T reguladora; IgE,
inmunoglobulina E; SCFA, ácido graso de cadena corta.
Sin embargo, el tratamiento con probióticos en pacientes con AD muestra resultados inconsistentes en los ensayos
clínicos ( Tabla 2 ). La administración de L. plantarum CJLP133 mejora el índice de puntuación de la dermatitis
atópica (SCORAD) en pacientes pediátricos con EA al disminuir los niveles de recuento de IFN-γ, IL-4 y
eosinófilos. 29 Otro ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (ECA) en EA pediátrica investigó el
efecto de Lactobacillus paracasei y Lactobacillus fermentum y observó una mejoría en las puntuaciones de
SCORAD hasta 4 meses después de la suspensión de los probióticos. 30Bifidobacterium lactis CECT
8145, Bifidobacterium longum CECT 7347 y L. caseiCECT 9104 logró reducir el índice SCORAD en un ECA de 12
semanas en pacientes jóvenes españoles con EA. 31 Un metaanálisis de 25 ECA sugirió que la administración de
probióticos mejoró la EA entre los 1 y los 18 años de edad, pero los resultados de menos de 1 año no fueron
confirmatorios. 32 También observaron que una mezcla de Lactobacillus era mejor que Bifidobacteria sola. 32 Por
otro lado, la revisión reciente de 13 ECA en niños con EA no sugirió diferencias sólidas entre los grupos tratados
con probióticos y placebo. 33Los efectos beneficiosos de la administración de probióticos en trastornos alérgicos aún
son cuestionables debido al pequeño tamaño de la cohorte y la heterogeneidad entre los estudios. Curiosamente, la
eficacia diferencial también puede depender de los efectos geográficos o genéticos raciales, ya que los niños
asiáticos (1-18 años) respondieron, mientras que los niños europeos no presentaron ningún efecto. 33Además, se han
observado efectos específicos de la cepa. Por ejemplo, Lactobacillus sakei y L. fermentumfueron efectivos, mientras
que L. plantarum y Lactobacillus rhamnosus GG no tuvieron efecto contra la alergia. 33
Tabla 2
Efectos de los probióticos en ensayos clínicos en pacientes con EA
Referencias Probióticos cepa / s Pacientes Observaciones Resultado
clinicos clínico (índice
de SCORAD,
síntomas
clínicos)
Navarro- Bifidobacterium lactis CECT Pediátrico Uso reducido de Mejorado
López et 8145,Bifidobacterium corticosteroides tópicos.
al.  31 longum CECT 7347 y Lactobacillus
casei CECT 9104
Wang et Lactobacillus Pediátrico Reducción de IL-4, Mejorado
al.  30 paracasei ,Lactobacillus aumento marginal de
fermentum y mezcla TGF-β, IFN-γI
Niccoli et Lactobacillus salivarius LS01 Pediátrico - Mejorado
al.  63
Yang et al.  64 Mezcla: L. casei , Lactobacillus Pediátrico Ningún cambio en el No hay cambio
rhamnosus , Lactobacillus perfil de citoquinas de placebo
plantarum y B. lactis
Inoue et Calor matado Lactobacillus Pediátrico Reducción del recuento Mejorado
al.  sesenta y cinco acidophilus cepa L-92 de eosinófilos, aumento
de TGF-β
Wickens et L. rhamnosus HN001 Pediátrico IgE total reducida en Mejorado
al.  35 suero,
Yeşilova et Mezcla: Bifidobacterium bifidum ,L. Pediátrico Reducción de IL-5, IL-6, Mejorado
al.  66 acidophilus , L. casei y L. salivarius IFN-γ e IgE sérica total
Iemoli et Mezclar L. salivarius LS01 Los Reducción de citoquinas Mejorado
al.  67 yBifidobacterium breve BR03 adultos Th1 / Th2 y relación
Th17 / Treg
Han et al.  29 L. plantarum CJLP133 Pediátrico Reducción de IL-4, IFN- Mejorado
γ y recuento total de
eosinófilos
Gore et al.  68 L. paracasei CNCM I-2116 o B. Pediátrico - No hay cambio
lactis CNCM I-3446 de placebo
 Referencias Probióticos cepa / s Pacientes Observaciones Resultado
clinicos clínico (índice
de SCORAD,
síntomas
clínicos)
Drago et L. salivarius LS01 Los Reducción de citoquinas Mejorado
al.  69 adultos Th1 (IL-12, IFN-γ),
relación de citoquinas
Th1 / Th2 e IgE sérica
Woo et al.  70 Lactobacillus sakei KCTC 10755BP Pediátrico Niveles séricos más Mejorado
bajos de CCL17 y
CCL27.
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AD, dermatitis atópica; SCORAD, Dermatitis atópica puntuable; IL, interleucina; TGF, factor de crecimiento
transformante; IFN, interferón; IgE, inmunoglobulina E; Th2, célula T colaboradora tipo 2; Th1, célula T
colaboradora tipo 1; Treg, célula T reguladora.
También se ha explorado el uso de probióticos para la prevención del eccema. Un ECA mostró que la
suplementación materna con L. rhamnosus HN001 (HN001) desde las 35 semanas de gestación hasta los 6 meses de
lactancia materna y la suplementación infantil desde el nacimiento hasta los 2 años redujo significativamente la
prevalencia de eccema hasta los 6 años. 34 Por otro lado, Bifidobacterium animalis subsp lactis HN019 (HN019) no
tuvo un efecto significativo en ningún resultado. 35 Un metanálisis reciente de 6 ensayos, que incluye 1.955
pacientes, sugirió que el uso de probióticos en la etapa temprana de la vida es probable que prevenga la EA más
adelante. 36 Sin embargo, es difícil generalizar la eficacia de los probióticos en la modulación de la EA debido a la
considerable heterogeneidad entre los estudios.
Probióticos para el asma alérgica
Aunque el asma se considera convencionalmente una afección inflamatoria de tipo Th2, se ha reconocido como una
enfermedad clínicamente heterogénea y su etiología para muchos de los fenotipos del asma aún no se ha
entendido. Varios estudios han descrito la composición de la microbiota de los tractos respiratorios o
gastrointestinales asociados con la aparición de asma. Sin embargo, todavía no está claro cómo la disbiosis afecta la
susceptibilidad al asma. La susceptibilidad neonatal a la inflamación de las vías respiratorias alérgicas se revierte en
ratones adultos después del desarrollo de un microbioma de las vías respiratorias. Gollwitzer et al.  37 observaron un
cambio en el microbioma pulmonar de Gammaproteobacteria y Firmicutes a Bacteroides en las primeras 2 semanas
de vida. Estos cambios se asociaron con la aparición de CD4 + dependiente de PD-L1Helios - Foxp3 + células Treg
en los pulmones. 37 Inmune efectos de comensales modulación no están limitados a tejido local solo; Los comensales
intestinales también afectan las respuestas inmunitarias respiratorias. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena corta
(SCFA) que son producidos por comensales durante la fermentación de las fibras dietéticas suprimen las respuestas
de las vías respiratorias alérgicas. Un SCFA sérico más alto, particularmente el propionato, suprime la inducción de
las respuestas Th2 en los pulmones modulando los progenitores de DC en la médula ósea de una manera
dependiente del receptor 41 acoplado a la proteína G. 38 Entre los SCFA, el butirato es el metabolito
inmunorregulador más potente. La mezcla de butirato de los tipos de especies de Clostridia IV, XIVa y XVIII
inducen células Treg colónicas en ratones.39 Clostridium butyricumsuprimió las respuestas inflamatorias al inducir
macrófagos productores de IL-10. 7 El butirato y el propionato tienen actividad inhibitoria de la HDAC, mejoran el
estado de acetilación de histonas en ellocus de Foxp3  39 , 40 e inducen CD tolerogénicas para mejorar la generación
de Treg. 40 Las bacterias que pertenecen a la familia clostridial Lachnospiraceae y Ruminococcaceae también son
conocidos para fermentar las fibras dietéticas en el colon para producir AGCC, apoyando así la integridad epitelial y
la homeostasis. Sin embargo, si estos hallazgos podrían recapitularse en humanos se deberían probar en ensayos
clínicos.
Los efectos terapéuticos de los probióticos en pacientes asmáticos humanos no están bien establecidos. Un ECA de
8 semanas en niños con asma y AR tratados con Lactobacilllus gasseri A5 mostró una reducción significativa de los
síntomas junto con una mejoría de la función pulmonar. 41 La administración oral de L. rhamnosus GG (LGG) alivia
los síntomas de asma en un modelo OVA-sensibilizado del asma ratón. 42 Sin embargo, en otros estudios, el
tratamiento con probióticos a edad temprana no tuvo efecto en la prevención del asma. 43 En conjunto, la evidencia
actual no respalda el uso de probióticos en la prevención o el tratamiento del asma.
Probióticos para la alergia alimentaria y la anafilaxia inducida por alimentos.
Las reacciones adversas a los alimentos se manifiestan en 2 formas, alergia a los alimentos e intolerancia a los
alimentos. La alergia a los alimentos consiste en respuestas inmunitarias contra ciertos alimentos, mientras que la
intolerancia a los alimentos es una reacción no inmunológica. Las alergias alimentarias mejor caracterizadas son las
reacciones de hipersensibilidad inmediata mediadas por IgE, las otras son reacciones de tipo retardado no mediadas
por IgE. La mayoría de las reacciones alérgicas cutáneas a los alimentos están mediadas por IgE. 44La reticulación de
anticuerpos IgE específicos de alérgenos a su receptor FcεRI, expresada en mastocitos y basófilos, produce la
liberación de mediadores celulares y la inflamación. La alergia a los alimentos también puede explicarse como una
falla en la tolerancia oral, que generalmente se establece en la infancia. La tolerancia oral se refiere a la hipo-
respuesta inmunológica hacia antígenos dietéticos y microflora intestinal endógena. Muestra de DCs intestinales
antígenos intestinales que promueven el desarrollo de CD4 + Foxp3 + Tregs. Por otro lado, las células epiteliales
producen el trío inflamatorio, la linfopoyetina del estroma tímico, la IL-33 y la IL-25 por insulto, activando los
mastocitos, las células linfoides innatas (ILC) y las DC para inducir la respuesta inmune de tipo Th2. 45IL-33
también regula de forma ascendente el OX40L en DC que activan la inmunidad Th2.45 Se cree que la exposición oral
a los antígenos de los alimentos en las primeras etapas de la vida induce respuestas tolerogénicas a los antígenos de
la dieta que conducen a una disminución de la aparición de alergia a los alimentos. Una "hipótesis de doble
exposición" para la alergia a los alimentos, propuesta por Lack, sugiere que el desarrollo de la tolerancia oral se
produce por la exposición oral al antígeno, mientras que la sensibilización se produce durante la exposición cutánea
al antígeno de baja dosis. 46 El eczema y las mutaciones en filaggrin (una proteína necesaria para la integridad
cutánea) se asocian con un mayor riesgo de EA y alergia a los alimentos.
El microbioma intestinal también puede influir en el desarrollo de la tolerancia oral y la sensibilización a los
antígenos alimentarios. La abundancia de Clostridia y Firmicutes se relacionó con la alergia a la leche de vaca en
los bebés. La administración de LGG - complementado fórmulas de caseína en lactantes con alergia a la leche de
vaca condujo a un enriquecimiento de los taxones de butirato productoras de aceleración de adquisición de la
tolerancia. Un ECA de 3 años en una cohorte similar reveló que la suplementación con LGG redujo el riesgo de
otras manifestaciones alérgicas. 47 En modelos murinos de alergia alimentaria, la colonización de ratones
gnotobióticos con Clostridia suprimió la sensibilización al alérgeno alimentario. Mono-asociación de Clostridia
- CD4 + Foxp3 + incrementadoLos números de células Treg y la producción de IgA mientras promueven la
producción de IL-22 por RORγt + ILC y células T en la lámina propia, restaurando así la integridad
epitelial. También se encontró que ciertas especies de Clostridia suprimen terapéuticamente las reacciones alérgicas
a los alimentos. 48 En una estrategia diferente, la transferencia de microbiota intestinal de ratones propensos a las
alergias alimentarias a ratones GF de tipo salvaje indujo fenotipo de alergia alimentaria. 49 De manera similar, los
ratones mutantes de la cadena alfa del receptor de IL-4 propensos a las alergias alimentarias (IL-4RαF709)
mostraron una distintiva firma microbiana con abundancia diferencial de Lachnospiraceae, Lactobacillaceae,
Rikenallaceae y Porphyromonadaceae . 49 Tang et al.  50evaluó el efecto de los probióticos como adyuvante de la
inmunoterapia oral (OIT) en niños con alergia al maní. La administración conjunta de L. rhamnosus CGMCC1.3724
y cacahuetes condujo a una desensibilización sostenida y redujo los niveles de IgE específicos de cacahuete. 50 Sin
embargo, la evidencia de los efectos terapéuticos y preventivos de los probióticos en la alergia alimentaria en sujetos
humanos todavía es escasa. Dado que la inducción de la tolerancia oral específica de antígeno requiere un
microentorno tolerogénico, se podrían emplear cepas probióticas inductoras de IL-10 altas para la OIT para tratar la
alergia y la autoinmunidad en el futuro. 21 , 22
Ir:
EFICACIA PROFILÁCTICA Y TERAPÉUTICA DE PROBIOTICOS PARA TRATAR TRASTORNOS
ALÉRGICOS
Como se describió anteriormente, aunque los beneficios para la salud de tomar probióticos se han reportado en
trastornos alérgicos, todavía es temprano para sacar conclusiones. Las organizaciones reguladoras prominentes
como la Academia Americana de Pediatría, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, la
Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica, la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica,
Hepatología y Nutrición y la FAO de las Naciones Unidas / OMS, no apoyan el uso de Probióticos para la
prevención primaria de enfermedades alérgicas. 51 En 2015, la Organización Mundial de Alergia (WAO, por sus
siglas en inglés) aplicó la clasificación de Recomendaciones, Evaluación, Desarrollo y Evaluación para desarrollar
recomendaciones basadas en evidencia para el uso de probióticos en la prevención de enfermedades alérgicas. 52Los
hallazgos se informaron en una revisión sistémica de 29 ECA por Cuello-Garcia et al.  43 El panel observó que no
hay pruebas suficientes para apoyar la recomendación de usar probióticos en la prevención primaria de
enfermedades alérgicas. Sin embargo, sugirieron el uso de probióticos en mujeres embarazadas / lactantes y en
bebés con antecedentes familiares de enfermedad alérgica. Aunque se reconoce la actividad específica de cepas de
diferentes especies bacterianas, la WAO no formuló recomendaciones con respecto a la cepa o la dosis de
probióticos a la luz de pruebas insuficientes. 52
Ir:
SEGURIDAD DE PROBIOTICOS PARA PACIENTES HUMANOS
Los probióticos generalmente se consideran seguros para el consumo. Sin embargo, cada vez más evidencia aumenta
la preocupación por generalizar la seguridad de los probióticos. En 2002, un informe conjunto publicado por la OMS
y la FAO de las Naciones Unidas indicó que los probióticos pueden ser responsables de 4 tipos de efectos
secundarios: infecciones sistémicas, actividades metabólicas perjudiciales, estimulación inmune excesiva en
individuos susceptibles y transferencia de genes. 53 El 'Ensayo sobre probióticos en la pancreatitis (PROPATRIA)',
un ensayo clínico profiláctico para la pancreatitis aguda en pacientes humanos, generó furor ya que se informó un
gran número de muertes en el grupo tratado con probióticos en comparación con el control, 16% versus
6%. 54 También se informó que el tratamiento de pacientes con un probiótico de múltiples cepas llevó al desarrollo
de isquemia intestinal.54 Una investigación en el ensayo identificó un conocimiento inadecuado sobre la seguridad de
los probióticos utilizados. Esta investigación atrajo la atención de la comunidad científica hacia los efectos adversos
de los probióticos. Lactobacillus y Bifidobacterium generalmente se consideran seguros, y por lo tanto dominan las
fórmulas comerciales de los probióticos. Sin embargo, una investigación reciente identificó a Bifidobacterium
adoloscentis como un potente inductor de IL-17, que desempeña funciones patógenas en la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII) y la artritis reumatoide. 55 Aunque lasespecies deBifidobacterium se han asociado durante mucho
tiempo con la inducción de Treg, 22 incluyendoBifidobacterium adolescentis,55 los hallazgos actuales indican que una
cepa probiótica inofensiva puede ser contraproducente en condiciones de enfermedad. Tan et al.  55 pruebas
adicionales 6 fórmulas probióticas que contienen Bifidobacteriumespecies, 4 de las cuales inducían de manera
similar células Th17 en ratones, aunque sus efectos en una configuración autoinmune no fueron confirmados. Estas
observaciones justifican una investigación sobre la seguridad clínica de los probióticos antes de su
comercialización. Algunos grupos argumentan además que los probióticos con reclamaciones médicas deben recibir
la aprobación de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) como cualquier otro medicamento,
incluida la presentación de la Solicitud de Nuevo Medicamento en Investigación (IND) y los ensayos clínicos, fases
I a III. Otros grupos apoyan la necesidad de regulaciones, pero no están de acuerdo en recibir la aprobación de la
FDA ya que esto incurrirá en grandes gastos y causará grandes retrasos en la investigación general. 5Creemos que la
seguridad de los probióticos no debe pasarse por alto; El proceso de solicitud de IND puede modificarse para que los
productos probióticos agilicen la investigación sin aumentar mucho el costo.
Ir:
DESAFÍOS Y PERSPECTIVA FUTURA EN LA INVESTIGACIÓN PROBIOTICA
Los avances en las técnicas moleculares y microbiológicas nos han permitido realizar una investigación en
profundidad sobre la diversidad microbiana que se encuentra en la reserva comensal humana. Hasta la fecha, sin
embargo, la mayor parte de la investigación probiótica se ha centrado en la propia bacteria en lugar de la interacción
huésped-bacteria. Además, los datos disponibles omiten la importancia de micobioma y viroma. Esto se debe a la
dificultad en el procesamiento del ADN fúngico, las bases de datos de genoma fúngico subdesarrolladas, la
indisponibilidad de la secuenciación del ARNr 16S viral y las herramientas bioinformáticas ineficientes. En nuestras
observaciones, la levadura comensal, reconocida principalmente como un patógeno oportunista, puede actuar como
un potente inmunorregulador en la inflamación y las enfermedades autoinmunes (datos no publicados). La
interacción y armonía entre microbioma,
A medida que más grupos de investigación académica y clínica se centran en comensales, el número de especies
probióticas con reclamos de salud está aumentando. Sin embargo, no existe un consenso internacional para la
selección de estas especies microbianas. Los métodos de detección actuales se centran en la capacidad de inducción
de citocinas de los microbios utilizando líneas celulares o ex vivoCélulas inmunes periféricas aisladas, aunque no
representan el fenotipo de las células intestinales. Es necesario idear métodos de detección de alto rendimiento para
garantizar la especificidad y eficacia de los probióticos seleccionados. La mayoría de los probióticos disponibles en
el mercado son mezclas de cepas bacterianas con unidades definidas de formación de colonias (UFC); por lo tanto,
también es importante que los consumidores estén informados de la vida útil del producto de cepas individuales para
garantizar la viabilidad de las bacterias en la dosis administrada. Un informe reciente también sugirió que el proceso
de fabricación de mezclas de probióticos puede afectar su actividad. Se encontró que VSL # 3, una mezcla de
probióticos hecha en los EE. UU., Es beneficiosa en sujetos infectados por el VIH y también IBD al reducir los
niveles de 1,3 dihidroxiacetona (DHA) en las heces. 56Por el contrario, una combinación similar hecha en Italia
mejoró los niveles de DHA y produjo efectos adversos. 56 Estos hallazgos sugieren que las mismas bacterias pueden
tener diferentes funciones, dependiendo de sus condiciones de cultivo. Por lo tanto, usar marcadores funcionales en
lugar de recuentos de UFC podría ser una mejor lectura del control de calidad de los probióticos. Además, como la
composición de los comensales varía entre las poblaciones, la eficacia de los probióticos también puede variar entre
las poblaciones. Por lo tanto, los ensayos clínicos deben ampliarse para incluir diferentes ubicaciones
geográficas. Teniendo esto en cuenta, es recomendable no realizar metanálisis en datos agrupados cuando se usaron
diferentes cepas de bacterias, ya que los efectos pueden variar dramáticamente entre las cepas. 55
La mayoría de los reclamos de salud relacionados con la enfermedad para los probióticos han sido rechazados
debido a la falta de datos de apoyo. Entonces, ¿cómo podemos establecer los probióticos como un modulador de
enfermedades específicas? El análisis de marcadores asociados a enfermedades podría ser un enfoque simple. Por
ejemplo, Roessler et al.  57 exploraron diferentes efectos de probióticos seleccionados en pacientes sanos y con EA, y
encontraron que el tratamiento con probióticos aumentaba las células CD57 + NK en sujetos sanos, pero no en
pacientes con EA. Kim et al.  58 informaron que la caracterización del fenotipo clínico de los pacientes y la selección
de los pacientes según los parámetros inmunológicos ( es decir,., alto nivel de IgE) podría aumentar la posibilidad de
eficacia probiótica. Sin embargo, estos enfoques no cubren muchos temas importantes, como la identidad molecular
y celular de la cepa probiótica, las secuencias completas del genoma y los mecanismos de acción en condiciones
homeostáticas / de enfermedad. Por lo tanto, la aplicación de cepas de probióticos en pacientes no debe permitirse a
menos que la seguridad y las moléculas efectoras de los probióticos estén bien definidas. Además, el término
"probiótico" no debe usarse genéricamente ya que algunos exacerban la enfermedad en diferentes condiciones.
Ir:
CONCLUSIÓN
La comprensión actual de los probióticos sugiere sus efectos beneficiosos para prevenir la EA. Sin embargo, todavía
faltan pruebas para apoyar la eficacia general de los probióticos en la modulación de otras afecciones alérgicas. No
se pueden extraer conclusiones válidas sobre la base de la combinación de datos de diferentes cepas probióticas o
administraciones combinatorias. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar estándares internacionales para los
diseños de estudios sobre probióticos para garantizar la uniformidad en todos los ensayos clínicos. Además, existe
una deficiencia evidente en los estándares de calidad de los probióticos que deben abordarse mediante la definición
de la identidad genética de las cepas y las pautas de producción uniformes. Además, se justifican estudios futuros
para refinar las moléculas efectoras de los probióticos e identificar su modo de acción en condiciones sanas y
enfermas. También queremos enfatizar la necesidad de marcadores funcionales para la detección de probióticos, que
podrían servir como un estándar para el control de calidad para cada lote de productos manufacturados. También es
necesario anotar la información genómica involucrada en la codificación de las moléculas funcionales, ya que las
bacterias podrían perder su información genética durante los cultivos a gran escala. Una vez que se haya asegurado
la seguridad y la eficacia de la (s) molécula (s) efectora (s), podría ser posible la aplicación de bacterias probióticas
para el tratamiento de trastornos alérgicos. Además, una vez que muestren efectos beneficiosos en ensayos clínicos,
podríamos llamarlos "probióticos". Además, si podemos purificar las moléculas efectoras de las bacterias
probióticas en grandes cantidades, podemos usar esto para tratar los síntomas de alergia en el futuro ( que podría
servir como un estándar para el control de calidad para cada lote de productos manufacturados. También es
necesario anotar la información genómica involucrada en la codificación de las moléculas funcionales, ya que las
bacterias podrían perder su información genética durante los cultivos a gran escala. Una vez que se haya asegurado
la seguridad y la eficacia de la (s) molécula (s) efectora (s), podría ser posible la aplicación de bacterias probióticas
para el tratamiento de trastornos alérgicos. Además, una vez que muestren efectos beneficiosos en ensayos clínicos,
podríamos llamarlos "probióticos". Además, si podemos purificar las moléculas efectoras de las bacterias
probióticas en grandes cantidades, podemos usar esto para tratar los síntomas de alergia en el futuro ( que podría
servir como un estándar para el control de calidad para cada lote de productos manufacturados. También es
necesario anotar la información genómica involucrada en la codificación de las moléculas funcionales, ya que las
bacterias podrían perder su información genética durante los cultivos a gran escala. Una vez que se haya asegurado
la seguridad y la eficacia de la (s) molécula (s) efectora (s), podría ser posible la aplicación de bacterias probióticas
para el tratamiento de trastornos alérgicos. Además, una vez que muestren efectos beneficiosos en ensayos clínicos,
podríamos llamarlos "probióticos". Además, si podemos purificar las moléculas efectoras de las bacterias
probióticas en grandes cantidades, podemos usar esto para tratar los síntomas de alergia en el futuro ( También es
necesario anotar la información genómica involucrada en la codificación de las moléculas funcionales, ya que las
bacterias podrían perder su información genética durante los cultivos a gran escala. Una vez que se haya asegurado
la seguridad y la eficacia de la (s) molécula (s) efectora (s), podría ser posible la aplicación de bacterias probióticas
para el tratamiento de trastornos alérgicos. Además, una vez que muestren efectos beneficiosos en ensayos clínicos,
podríamos llamarlos "probióticos". Además, si podemos purificar las moléculas efectoras de las bacterias
probióticas en grandes cantidades, podemos usar esto para tratar los síntomas de alergia en el futuro ( También es
necesario anotar la información genómica involucrada en la codificación de las moléculas funcionales, ya que las
bacterias podrían perder su información genética durante los cultivos a gran escala. Una vez que se haya asegurado
la seguridad y la eficacia de la (s) molécula (s) efectora (s), podría ser posible la aplicación de bacterias probióticas
para el tratamiento de trastornos alérgicos. Además, una vez que muestren efectos beneficiosos en ensayos clínicos,
podríamos llamarlos "probióticos". Además, si podemos purificar las moléculas efectoras de las bacterias
probióticas en grandes cantidades, podemos usar esto para tratar los síntomas de alergia en el futuro (Fig.
3 ). Aunque, la definición actual excluye estos productos de la categoría 'Probiótico',  5 proponemos que las
moléculas derivadas de microbios con beneficios para la salud podrían incluirse en una categoría separada dentro de
los probióticos, denominada "Farmacióticos".

Fig. 3
Estrategia para el desarrollo de probióticos como agente microbiano profiláctico y terapéutico. Se debe poner
más énfasis en la especificidad de la cepa y la identificación de las moléculas efectoras derivadas de los
probióticos en la evaluación de la eficacia preclínica de los probióticos. La evaluación de seguridad preclínica
debe incluir estudios en animales sanos e inmunocomprometidos. La comunidad clínica debe desarrollar
protocolos estandarizados para evitar la heterogeneidad en los estudios y permitir el agrupamiento de datos y
la generalización de los resultados obtenidos. Recomendamos evaluaciones cualitativas y cuantitativas de los
aspectos de posproducción de los probióticos antes de su comercialización, para garantizar la uniformidad en
los productos comercializados. Las investigaciones futuras deberían centrarse en estos aspectos para
improvisar los métodos actuales para encontrar un equilibrio entre la seguridad y la eficacia mientras se
mantiene la calidad del producto entregado