GLOSARIO

HMGB1: Defensinas, es liberada cuando ocurre muerte celular no programada

HSP: Proteínas de choque térmico, funcionan como chaperonas
Mn: Células mononucleares
Pus: Colección de leucocitos PMN, detritus o restos celulares
LAD: deficiencia en la adhesión leucocitaria tipo 1
LOX: lisil oxidasa
SOD: superoxido dismutasa
SRS-A: Sustancia de acción lenta de anafilaxis
SIRS: Sindrome de respuesta inflamatoria sistematica
CARS:Sindrome de respuesta inflamatoria compensadora
90ª: Proteina de choque termico inicia la reepitalizacion
 CAPITULO 5: LA INFLAMACIÓN EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD
Mario Cesar Salinas Carmona

Resumen conceptual
La inflamación es una respuesta biológica normal de los tejidos
vascularizados a las agresiones físicas, químicas o biológicas: no es una
enfermedad. Durante la inflamación ocurren cambios vasculares en el tejido donde
ésta se establece; esos cambios pueden ser visibles si se encuentran, por ejemplo,
en la piel. Sin embargo, también es posible que la inflamación se presente en un
órgano interno y, por tanto, los cambios que induce no se perciben a simple vista. La
inflamación puede afectar el funcionamiento del órgano u órganos donde tiene lugar
el proceso, pero también produce cambios sistémicos como fiebre. Están
identificados los elementos celulares, bioquímicos y moleculares que participan en
este proceso dinámico que tiene las dos caras de la moneda: por un lado, protege y
contribuye a la salud y, por otro, es responsable de daño tisular y disfunción
orgánica en diversas enfermedades. Es importante resaltar el papel de este proceso
tanto en la homeostasis como en la patología humana, es decir, su importancia en la
salud y la enfermedad.

Introducción
La inflamación es un proceso biológico que se presenta solamente en los tejidos
vascularizados como respuesta a una agresión, la cual puede ser física (calor,
radiación, traumatismo), química o biológica. La inflamación no es una
enfermedad, pero está involucrada en el daño y las molestias generales o locales
del órgano o tejido donde tiene lugar. La persistencia de este proceso en algunos
órganos origina pérdida de su función (Tabla 5-1).
La inflamación es responsable del daño que se observa en las
enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso, la
glomerulonefritis por complejos inmunes, la psoriasis, la enteritis regional, la colitis
ulcerativa y trastornos que afectan el hígado, entre otras. La inflamación también
causa el daño tisular inducido por infección aguda o crónica; en este último caso se
sabe que en algunas infecciones por bacterias intracelulares (como Mycobacterium
tuberculosis) la etiología del daño tisular es la respuesta inflamatoria del paciente y
no la bacteria misma. Causas físicas o traumáticas, químicas y biológicas pueden
iniciar la inflamación, pero también pueden hacerlo estímulos de la respuesta
inmune innata o de la adquirida, como se detalla más adelante. Esta respuesta
biológica llamada inflamación está sujeta a mecanismos de regulación positiva,
es decir, que estimulan, favorecen o inician el proceso; la naturaleza química de
estos estimuladores o promotores de la inflamación es variable e incluye
quimiocinas, citocinas e interleucinas. Este proceso de inflamación también está
regulado de manera negativa, esto es, a través de compuestos o mediadores que
disminuyen o controlan a la baja el proceso, cuya acción es entonces
antiinflamatoria.
En la Tabla 5-1 se lista una parte de las alarminas. proteína 1 del grupo de
alta movilidad y anfoterina HMGB1 es una proteína nuclear que se une al
nucleosoma y es liberada cuando ocurre muerte celular no programada. Por el
contrario, cuando ocurre apoptosis, esta proteína no se secreta. La presencia de
HMGB1 en las secreciones puede provenir pasivamente de las células muertas o
activamente de células que la secretaron en respuesta al daño tisular o inflamación
inducida.
Las proteínas de choque térmico (HSP) son una familia de moléculas
proteicas que funcionan como chaperoninas, cuidando el plegamiento y
replegamiento de las proteínas recién sintetizadas.
Las alarminas son moléculas endógenas, a diferencia de los patrones
moleculares asociados a patógenos PAMP, que son de origen externo. Los
patrones moleculares asociados a daño tisular DAMP son ejemplo de alarminas que
se liberan de manera inmediata después de la muerte no programada de células de
cualquier tejido.
La inflamación exagerada, fuera del control fisiológico, como se observa en el
choque séptico que acompaña a algunas infecciones, llega a producir la muerte;
esto sucede con mayor frecuencia de lo que parece a simple vista, debido a las
infecciones graves que experimentan algunos pacientes hospitalizados. Los
mecanismos que participan en esta reacción descontrolada se comentan más
adelante en este capítulo.
Los tejidos que no tienen vasos sanguíneos, como la córnea, no
experimentan el proceso de inflamación.
El proceso dinámico llamado inflamación se clasifica en agudo o crónico
según el tiempo de evolución y las células que predominan en el tejido
inflamado; se dice que es aguda cuando el tiempo transcurrido entre la aparición
de las manifestaciones anatómicas, sistémicas o celulares es de minutos u horas
hasta algunos días y predominan los leucocitos polimorfo nucleares (PMN) en el
tejido afectado. En el caso de la inflamación crónica, el tiempo de evolución dura
desde meses hasta años y se caracteriza por la presencia de linfocitos y
macrófagos, es decir, células mononucleares (MN). La inflamación también puede
clasificarse de acuerdo con el agente causal que la induce. De manera general se
dice que la inflamación es de origen inmunológico cuando algunos de los
efectores de la respuesta inmune inician el proceso inflamatorio.
Los complejos antígeno-anticuerpo son capaces de activar el sistema del
complemento por la vía clásica Inmunoglobulina G e Inmunoglobulina M (IgG e IgM)
y con ello dar origen a los fragmentos C3a y C5a, que son quimioatractantes para
los leucocitos polimorfo nucleares (PMN). En otras ocasiones, la presencia de
cantidades altas de anticuerpos del isotipo IgE, por ejemplo, en pacientes alérgicos,
también induce e inicia una inflamación aguda. El anticuerpo IgE normalmente se
encuentra fijo en la superficie de las células cebadas y como consecuencia de su
interacción con el antígeno o alergeno se produce la liberación de histamina y otros
mediadores de la inflamación. Por otra parte, cuando la inflamación comienza por
una irritación física, como la radiación solar, una lesión traumática en la piel u otros
agentes físicos o químicos, se dice que la inflamación no es de origen
inmunológico, ya que los efectores del sistema inmune no participan como los
iniciadores del proceso infamatorio.
Inflamación
• Es un proceso biológico que ocurre en tejidos vascularizados, no una enfermedad.
• Se presenta como respuesta a una agresión física, química o biológica
• Su persistencia en órganos da lugar a pérdida de la función y enfermedad.
• Puede ser inducida o iniciada por una infección, por citocinas o por complejos
inmunes

La inflamación y la enfermedad
La inflamación es responsable del daño en las enfermedades autoinmunes.
• La inflamación es responsable del daño tisular inducido por infección aguda y
crónica
Manifestaciones clínicas visibles de la inflamación.
La inflamación aguda localizada en la piel, iniciada con participación de efectores
del sistema inmune o independiente de ellos, produce evidencia visible de su
existencia. Aparecen cambios que fueron identificados desde hace muchos años
como los signos cardinales de la inflamación, a saber: a) rubor, el cual se refiere al
color rojo del área involucrada en el proceso inflamatorio y se debe al aumento de la
circulación sanguínea y a la congestión vascular local; b) calor, elevación de la
temperatura en el sitio de la inflamación como consecuencia del incremento de la
irrigación sanguínea; c) tumor, lo que significa que hay un aumento de volumen o
edema local por congestión vascular y aumento de las células que llegan al sitio de
la inflamación; d) dolor, el tejido inflamado edematoso ocasiona dolor localizado en
el sitio afectado por la irritación local de terminaciones nerviosas; y e) pérdida de la
función, el quinto signo de la inflamación.
Cuando la inflamación aguda se debe a una infección por bacterias
piógenas, como Staphylococcus aureus y otras, se produce un material
purulento llamado pus. Este material constituye una colección de leucocitos
polimorfos nucleares PMN y detritus o restos celulares, y su presencia en un sitio
como la piel constituye otra manifestación clínica visible de inflamación. La
inflamación puede ocurrir en cualquier tejido vascularizado y por lo tanto
prácticamente todos nuestros órganos internos pueden presentar inflamación. En
caso de que éstos se inflamen, es imposible observar a simple vista el proceso
antes descrito, como sí es factible hacer en caso de una inflamación en la piel. Con
el apoyo de los instrumentos de endoscopia, hoy en día se tiene acceso a una
exploración visual de los órganos localizados en el tórax o el abdomen y a través de
ellos puede documentarse la presencia de los signos cardinales de la inflamación.
La terminación –itis, por ejemplo, en endocarditis, otitis, apendicitis, faringitis,
gastroenteritis, significa inflamación.
El doctor Ruy Pérez Tamayo, en su libro Introducción a la patología, dejó en
claro que la existencia de un quinto signo cardinal de la inflamación propuesta por
Rudolph Virchow, referente a la pérdida de la función del órgano afectado por la
inflamación, había sido erróneamente adjudicada a Galeno (Tabla 5-2).

La inflamación se clasifica según el tiempo de evolución, el predominio celular y la

causa que la inició:
• La inflamación aguda inicia en minutos, horas o días y tiene predominio de células
PMN como los neutrófilos.
• La inflamación crónica dura de meses a años y tiene predominio de células MN
como linfocitos y macrófagos/monocitos.
• Origen inmunológico: por citocinas o por complejos inmunes que activan el
complemento y que producen fragmentos C3a y C5a quimioatractantes para los
PMN.
• Origen no inmunológico: el agente causal es la irritación física de la piel o una lesión
traumática o química.

Manifestaciones generales o sistémicas de la inflamación aguda

La inflamación aguda, de acuerdo con su intensidad y la extensión del tejido
involucrado, produce manifestaciones clínicas o cambios sistémicos como: a)
fiebre, b) leucocitosis, c) aumento de reactantes de fase aguda y d) aumento
de la velocidad de sedimentación globular. A continuación se revisan
brevemente estos cambios.
1. Aumento de la temperatura corporal, hipertermia o fiebre. Además de la
elevación local de la temperatura, también puede aumentar la temperatura corporal
general. El mecanismo por el cual se produce la fiebre como respuesta a la
infección es la liberación de pirógenos endógenos, moléculas solubles producidas
por los macrófagos y otras células. Entre los pirógenos más destacados se
encuentran la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α);
también la interleucina 6 (IL-6) es capaz de inducir fiebre en seres humanos. La IL-
1, identificada primero por el doctor Igal Gery, fue conocida con el nombre de factor
activador de linfocitos (LAF, del inglés Lymphocyte activating factor). Ahora se sabe
que estimula el centro termorregulador localizado en el hipotálamo anterior, donde
existen neuronas especializadas con receptores específicos para esta citocina. El
factor de necrosis tumoral alfa TNF-α también es producido por los macrófagos y,
como la interleucina 1 IL-1, tiene efectos biológicos relevantes dentro y fuera del
sistema inmune. El factor de necrosis tumoral alfa TNF-α fue descrito por el
dramático efecto necrosante que ejerce en los tumores experimentales en animales
a los que se les inyectaba lipopolisacárido (LPS) o bacterias gramnegativas. La
estructura química de la interleucina 1 IL-1 y el factor de necrosis tumoral alfa TNF-
α es diferente y se unen a receptores distintos. Sin embargo, comparten muchos de
los efectos biológicos que producen, como se menciona en el capítulo referente a
citocinas de este libro.
2. La leucocitosis es otro efecto sistémico de la inflamación aguda. El término
leucocitosis significa aumento del número de los leucocitos en la sangre venosa
periférica, que en condiciones fisiológicas o normales es de 4000 a 10000 leucocitos
totales. Como respuesta a una infección importante, el número de glóbulos blancos
circulantes en la sangre venosa se eleva por encima de estos valores; cuando el
aumento es fundamentalmente a base de neutrófilos, la condición se conoce como
neutrofilia. Esto se observa en casos de neumonía, faringoamigdalitis y apendicitis
aguda, entre otras. La elevación de leucocitos y, sobre todo la neutrofilia, varía
según la edad de los enfermos, la extensión de la infección y otros factores. El
número de neutrófilos por debajo de los niveles normales se conoce como
neutropenia; esta alteración predispone al individuo a las infecciones. En
condiciones normales, la producción de neutrófilos en la médula ósea humana
es de 109 células por kilogramo de peso corporal por día, pero estas células
diferenciadas terminales tienen una vida corta y mueren por apoptosis, es decir,
muerte programada. La muerte de los leucocitos polimorfonucleares en el tejido
inflamado induce daño tisular, ya que liberan enzimas lisosómicas, como se
menciona más adelante.
Otros factores que promueven la leucocitosis son citocinas como el factor
estimulador de colonias de granulocitos (CSF-G, del inglés granulocyte colony
stimulating factor), que es responsable de la producción y la salida de los
polimorfonucleares de la médula ósea. Otra citocina llamada factor estimulador de
colonias de macrófagos (CSF-M, de macrophage colony stimulating factor) estimula
la producción de monocitos. Existe un tercer factor estimulador de colonias que
induce la producción simultánea tanto de granulocitos como de macrófagos, y se
conoce con el nombre de factor estimulador de colonias de granulocitos y
macrófagos (CSF-GM, de granulocyte and macrophage colony stimulating factor).
La composición química de cada uno de estos tres factores es diferente.
3. Aumento de los reactantes de fase aguda en la circulación sanguínea. Con
el nombre de reactantes de fase aguda se conoce un grupo de proteínas que
normalmente se encuentran en la sangre, pero en concentraciones muy bajas.
Cuando existe una inflamación aguda, producida por infecciones o enfermedades
autoinmunes, estas proteínas aumentan de forma notable su concentración en la
sangre. La cuantificación de algunas de ellas resulta de utilidad clínica para evaluar,
por ejemplo, si una enfermedad autoinmune está activa o en remisión, como es el
caso de la proteína C reactiva. Este grupo de reactantes de fase aguda también
incluye el fibrinógeno, la ceruloplasmina, el amiloide A, el componente C3 del
sistema del complemento, la proteína C reactiva y varios más.
4. Aumento de la velocidad de sedimentación globular. En el laboratorio clínico
es sencillo y barato cuantificar la velocidad que toman en sedimentarse los
elementos celulares cuando se pone una muestra de sangre en reposo. En
condiciones normales, la velocidad de sedimentación globular es de 0 a 9 mm/h en
varones y de 0 a 20 mm/h en mujeres. Esta velocidad aumenta notablemente en los
pacientes con un proceso infamatorio agudo de origen infeccioso o autoinmune.
Este dato de laboratorio indica si la inflamación ya está controlada como respuesta
al tratamiento con los medicamentos prescritos y si, por el contrario, su
concentración permanece alta, evidencia la reactivación o persistencia del proceso
inflamatorio.

Manifestaciones clínicas sistémicas de la inflamación aguda

•Fiebre: debido al efecto de IL-1, TNF-αe IL-6.
•Leucocitosis: por la acción de los factores CSF-G, CSF-M y CSF-GM
•Aumento de los reactantes de fase aguda: PCR, fibrinógeno, ceruloplasmina,
amiloide A, componente C3 del sistema del complemento.
•Aumento de la VSG: se observa en un proceso inflamatorio agudo de origen
infeccioso o inmunológico.

Descripción del proceso inflamatorio agudo

Recuérdese que un proceso inflamatorio se considera agudo cuando el tiempo
transcurrido entre la aparición de las manifestaciones es desde minutos u
horas hasta algunos días y predomina la presencia de PMN, principalmente
neutrófilos, en el tejido o sitio infectado. El proceso inflamatorio agudo iniciado,
por ejemplo, como respuesta a un traumatismo importante de la piel se inicia con
rapidez: sólo toma 30 min el comienzo de la acumulación de leucocitos PMN o
neutrófilos en el tejido afectado. Durante la inflamación aguda ocurre una serie de
cambios vasculares, celulares y bioquímicos cuyo resultado es la aparición de los
signos visibles antes mencionados (rubor, calor, dolor y tumor).

Los cambios vasculares

De forma simplificada, se producen cuando menos cinco cambios en los vasos
sanguíneos del tejido inflamado, que son: a) cambio en el patrón de circulación,
b) aumento del flujo de sangre, c) congestión vascular, d) incremento de la
permeabilidad vascular y e) vasodilatación. En condiciones normales o fisiológicas,
los vasos sanguíneos de pequeño calibre, como las arteriolas, y las venas conducen
los elementos celulares de la sangre al centro del torrente y al plasma en la parte
periférica. Esto significa que los eritrocitos, plaquetas y leucocitos no están en
contacto físico con las células del endotelio vascular. Sin embargo, inmediatamente
después del inicio de la inflamación aguda, este patrón de circulación cambia y
ahora los elementos celulares circulan en la parte periférica acercándose al
endotelio. Otro cambio a nivel vascular es el aumento del flujo de sangre hacia el
sitio de la inflamación, la circulación se hace más lenta, los vasos sanguíneos
se dilatan y se incrementa la permeabilidad vascular, lo que facilita la salida de
proteínas, líquido y células al espacio extravascular. En otro párrafo de este capítulo
se analizarán las citocinas y otros mediadores de la inflamación que participan en
estos cambios.

Los cambios celulares

Los polimorfonucleares y otras células que se encuentran en el sitio de la
inflamación aguda también sufren cambios durante este proceso. Por ejemplo, el
endotelio vascular expresa en su superficie algunos receptores con afinidad química
por moléculas como las integrinas y las adhesinas. Estas moléculas aparecen en
la membrana de los polimorfonucleares cuando la inflamación inicia. Cuando estas
células, que ya expresan las integrinas y adhesinas, pasan por el sitio inflamado,
comienza la etapa conocida como rodamiento; con ello empieza el contacto entre
las células de la sangre y el endotelio. Al entrar en contacto los receptores del
endotelio con las moléculas de los PMN, ocurre la fijación o anclamiento de los
glóbulos blancos y, después, la diapédesis o salida del torrente vascular hacia el
espacio intersticial inflamado (Figuras 5-1 y 5-2).
Las integrinas leucocitarias son heterodímeros en la superficie de los
neutrófilos, monocitos y linfocitos que se unen a moléculas de adhesión
intracelular (ICAM, del inglés intercelular adhesion molecules) en la superficie
endotelial para que puedan adherirse y salir de la circulación. En el endotelio
vascular se expresan las moléculas de adhesión intercelular 2 ICAM-2, moléculas
de adhesión vasculares 1 VCAM-1 y molecula de adhesión celular dependiente de
glicosilacion GlyCAM-1. Las integrinas leucocitarias están compuestas por una
cadena alfa (CD11a, CD11b o CD11c) y una cadena beta (CD18). Puesto que CD18
se requiere para la expresión normal de los heterodímeros α-β, la mutación recesiva
a nivel de CD18 lleva a una escasa o nula expresión de CD11a, CD11b o CD11c,
que resulta en la deficiencia de unión al endotelio y a ciertos patógenos o partículas
opsonizadas por el complemento.
 Existen condiciones de anormalidad en la expresión de integrinas y
adhesinas que se traducen en enfermedades como la deficiencia en la adhesión
leucocitaria tipo 1 (LAD, de leukocyte adhesion deficiency). Los pacientes con este
defecto presentan infecciones recurrentes en piel, pulmón, intestino y región
perianal; estas infecciones por lo general son causadas por Staphylo-coccus aureus
y bacilos gramnegativos. La cicatrización tardía de las heridas es característica de la
LAD; las cicatrices son distróficas y con apariencia de“papel de cigarro”. El
tratamiento agresivo con antibióticos y la cirugía sólo se usan cuando se requieren y
el trasplante de médula ósea es el único tratamiento correctivo. La terapia génica
para este tipo de defectos todavía no es benéfica en humanos.

Los cambios bioquímicos o moleculares.

Las células, al recibir un estímulo producido por un mediador de la inflamación
aguda (anafilotoxinas C3a, C5a, histamina, serotonina, bradicinina, RANTES, MIP-α,
etc), activan la fosfolipasa A2, que utiliza como sustrato los fosfolípidos de la
membrana celular, en especial fosfatidilcolina, a partir de lo cual se genera el ácido
araquidónico. El ácido araquidónico, por acción de la enzima ciclooxigenasa o
COX, origina las prostaglandinas y el tromboxano que promueven la
inflamación. Este proceso es el blanco de acción fundamental del ácido
acetilsalicílico como antiinflamatorio. El ácido araquidónico también puede ser el
sustrato de otra enzima, lisil oxidasa LOX, con lo cual se generan los leucotrienos.

La quimiotaxis
Se conoce con el nombre de quimiotaxis el desplazamiento de los glóbulos
blancos a favor de un gradiente de concentración de una sustancia atractante.
Los polimorfonucleares tienen un mecanismo eficiente que les permite desplazarse
o moverse con facilidad, ya que están dotados de un citoesqueleto con proteínas
como la actina que intervienen en esta función. ¿Por qué abandonan los neutrófilos
la sangre hacia el sitio de la infección en el tejido? Como se describió en párrafos
anteriores, tanto las células endoteliales como los PMF sufren cambios en su
superficie cuando ocurre una inflamación de origen infeccioso, pero además
los leucocitos tienen la capacidad de moverse a favor de un gradiente de
concentración de una sustancia llamada quimioatractante o quimiotáctica. Los
compuestos que tienen esta propiedad quimiatractante están presentes en un
número grande de microorganismos; entre estos productos bacterianos
quimiotácticos se encuentran un tripéptido formado por metionina-leucina y
fenilalanina (f-met-leu-phe), conocido también como formilmetionil péptido, y el
lipopolisacarido LPS. Otros compuestos que atraen a los glóbulos blancos son
originados como parte de la activación del sistema inmune, por ejemplo los
fragmentos C3a y C5a del sistema del complemento, los cuales cuentan con
propiedades quimiotácticas. La quimiocina CXCL8 atrae polimorfonucleares,
mientras que la MCP-1 o la CCL2 atraen monocitos. Existen otros factores
quimioatrac-tantes propios de los leucocitos polimorfonucleares como el factor
activador de las plaquetas (PAF, de platelet-activating factor). También las
citocinas proinflamatorias tienen una función quimiotáctica; éstas incluyen la IL-1,
el factor de necrosis tumoral alfa y la IL-8, la primera quimiocina conocida (Figura 5-
3).

La fagocitosis y la destrucción intracelular

Los leucocitos polimorfonucleares se activan y salen del torrente sanguíneo para
llegar al sitio de la inflamación aguda producida por una infección. En este estado de
activación, las células contienen un importante número de enzimas lisosómicas
capaces de lisar los microorganismos. Entre estas enzimas se encuentran la
superóxido dismutasa (SOD), la NADPH oxidasa, la peroxidasa y la
mieloperoxidasa, que producen la destrucción oxidativa de los microbios. En los
lisosomas también se encuentran otras enzimas como la triptasa, la
carboxipeptidasa, la beta-glucoronidasa, etc.
Tras llegar al tejido inflamado, los fagocitos se unen al agente infeccioso
mediante sus receptores de superficie (los cuales se tratan con más detalle en otro
capítulo) como los receptores tipo Toll TLR, que reconocen ciertos compuestos
químicos que se hallan en muchos microorganismos y que en general reciben el
nombre de patrones moleculares asociados a patógenos o PAMP. Una vez que el
receptor se une con su ligando, se desencadena una cascada de señales
intracelulares que favorece el internamiento del patógeno hacia el citoplasma del
fagocito. El patógeno entra al citoplasma y se forma un fagosoma (una
prolongación de membrana que engloba el microorganismo fagocitado). Éste se
fusiona con un lisosoma que, como ya se explicó, contiene una amplia variedad
de enzimas líticas. La fusión de estas dos estructuras da lugar a un fagolisosoma,
que es el sitio donde la destrucción del patógeno se lleva a cabo. Además de las
enzimas lisosómicas, intervienen mecanismos dependientes de oxígeno en los que
se producen reactivos del oxígeno como el anión superóxido y el peróxido de
hidrógeno y del óxido nítrico; este último se genera a partir de la arginina por
acción de la óxido nítrico sintetasa. Todos estos mediadores contribuyen a la
eliminación efectiva del microorganismo (Figura 5-4).
Existen enfermedades humanas que se deben a fallas de algunas de estas
enzimas que participan en la generación de los reactivos microbicidas; su
deficiencia incrementa la susceptibilidad a las infecciones que se presentan de
forma frecuente y grave durante la infancia, por lo que casi siempre se diagnostican
antes de los 3 años de vida. Un ejemplo es la enfermedad granulomatosa
crónica, ligada al cromosoma X, la cual se diagnostica con relativa facilidad por el
cuadro clínico. El diagnóstico se confirma con la demostración de ausencia
completa de la actividad de la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato NADPH
oxidasa mediante la prueba de reducción del nitroazul de tetrazolio (NBT, de nitro
blue tetrazolium), que es una prueba simple, barata y de amplia utilidad clínica.
Existen otras fallas de las enzimas participantes en la destrucción de gérmenes,
como la falta de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la cual produce un cuadro
clínico muy similar al presentado por enfermos con deficiencia de NADPH oxidasa.
Los detalles clínicos e inmunológicos de estas enfermedades se tratan con detalle
en otro capítulo.
Además de las enzimas mencionadas en el párrafo anterior, existen otras
proteasas que son capaces de producir daño y destrucción del tejido inflamado,
como la colagenasa, la elastasa y las catepsinas G y D. Sin embargo, los
sustratos para estas enzimas no forman parte de los microorganismos, pero sí de
los tejidos.

En la inflamación aguda ocurre una serie de procesos, tales como:

• Cambios vasculares: en el patrón de circulación, aumento del flujo de sangre,
congestión vascular, aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación.
• Cambios celulares: rodamiento, fijación y diapédesis de los leucocitos.
• Quimiotaxis: activada por productos bacterianos (LPS), plasmáticos (C3a, C5a) y
celulares (TNF-α, IL-1, IL-8, IFN-γ,PAF, entre otros).
• Fagocitosis: mediante el reconocimiento de PAMP a través de los receptores TLR.
• Destrucción intracelular: por enzimas contenidas en los lisosomas y por reactivos
del oxígeno y del óxido nítrico.
Los mediadores químicos de la inflamación
En el proceso inflamatorio agudo participa un número grande de sustancias
químicas con variadas funciones. Es importante conocer con detalle algunos de los
mediadores químicos con relevancia en el campo de la medicina; en la actualidad
existen medicamentos, nombrados de manera general antiinflamatorios, cuyo
diseño se basa en bloquear las funciones de estos mediadores. Estos
medicamentos antiinflamatorios actúan en diferentes etapas del proceso
inflamatorio:
1. La histamina es un mediador químico potente que produce vasodilatación y
broncoconstricción. Este mediador, derivado del aminoácido aromático histidina, es
liberado por las células cebadas como resultado de la reacción entre el anticuerpo
IgE y el alergeno en la superficie celular, y es responsable de algunas de las
molestias de los enfermos alérgicos, como en la rinitis alérgica o el asma bronquial.
Algunos de los medicamentos recetados por el médico para el control de estos
síntomas se conocen con el nombre de antihistamínicos, de los cuales existe un
grupo amplio en el mercado nacional. De acuerdo con su acción farmacológica
sobre los receptores de la histamina, pueden utilizarse medicamentos que afectan
los receptores H1 o H2.
2. Los metabolitos del ácido araquidónico son mediadores de la inflamación. El
ácido araquidónico, formado a partir de los fosfolípidos de las membranas de las
células, puede ser metabolizado por la vía de la enzima ciclooxigenasa (COX) y da
origen a las prostaglandinas. Estas sustancias tienen un efecto profundo en cuanto
a la constricción de los bronquios. También puede metabolizarse por la vía de la
lipooxigenasa y dar origen a los leucotrienos, los cuales son sustancias vasoactivas
con actividad broncoconstrictora y quimiotáctica entre las que se encuentran lo que
antiguamente se llamó sustancia de acción lenta de anafilaxis o SRS-A (slow
reacting substance of anafilaxis). Algunos medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos como el ácido acetilsalicílico bloquean las prostaglandinas.
3. Las quimiocinas, como RANTES, juegan un papel importante en la artritis
reumatoide experimental y su inhibición o bloqueo produce una mejoría notable del
proceso inflamatorio crónico. Sin embargo, su importancia en la enfermedad
humana parece menos relevante.
4. El factor activador de plaquetas o PAF es un mediador temprano que se libera
al inicio de un proceso inflamatorio agudo. Tiene importantes efectos en animales
experimentales como quimiotáctico y constrictor del músculo liso; no obstante, su
relevancia en humanos nunca se ha demostrado y por ello no existen medicamentos
contra el PAF que se usen en humanos como antiinflamatorios.
5. La serotonina es una amina vasoactiva cuya estructura química es la 5-
hidroxitriptamina, existe de manera independiente al inicio de la inflamación en las
células cebadas y en las plaquetas su liberación produce dilatación, congestión
vascular y contracción del músculo liso.
Existen otros mediadores químicos que tienen la capacidad de estimular o
favorecer el proceso de inflamación. Dichas sustancias se conocen como
proinflamatorias. Entre éstas se encuentran ciertas interleucinas (IL-1) y algunas
citocinas como factor de necrosis tumoral alfa TNF-α e interleucina 8 IL-8)
producidas tanto por células del sistema inmune como por células ajenas a él.
Además, los factores C3a y C5a del complemento también favorecen la inflamación
(Tabla 5-3).
La inflamación aguda en los tejidos examinados bajo el microscopio de luz
Una muestra de tejido tomada del sitio de la inflamación aguda que se procesa para
microscopia de luz, teñida con colorantes como hematoxilina y eosina, muestra los
cambios mencionados en los párrafos previos. La presencia de congestión
vascular, hemorragia, edema y una intensa infiltración de leucocitos
polimorfonucleares es la característica sobresaliente en el tejido inflamado, como
se muestra en la Figura 5-5.

La inflamación aguda fuera de control puede producir muerte en humanos

En el caso de una infección grave, como la septicemia, el organismo humano
responde con la producción y liberación de cantidades grandes de mediadores de la
inflamación. Éstos son responsables del choque, colapso y disfunción orgánica
múltiple que estos pacientes llegan a experimentar; esta alteración se conoce
también con el nombre de tormenta de citocinas ocytokine storm.
Cuando la respuesta inflamatoria a la infección no es controlada por las
citocinas antiinflamatorias ni por los medicamentos, se produce un trastorno clínico
muy grave, que puede ser mortal, denominado síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SIRS, de systemic inflammatory response syndrome). La
producción excesiva de mediadores químicos antiinflamatorios ocasiona una
alteración clínica que se conoce con el nombre de síndrome respuesta
antiinflamatoria compensadora (CARS, de compensatory antinflammatory
response syndrome) (Figura 5-6).

La inflamación crónica
La persistencia de un proceso inflamatorio por semanas, meses o años en el mismo
tejido u órgano conduce a cambios en la arquitectura y aspecto del tejido; puede
llegar incluso a su destrucción y a la pérdida de su función.
Las causas de la inflamación crónica son infecciones por agentes como las
bacterias intracelulares (Mycobacterium tuberculosis, Nocardia brasiliensis,
Salmonella typhi y Brucella abortus, entre otras). En estos casos la respuesta del
huésped produce una intensa inflamación delimitada por fibras de tejido
conectivo que forman lo que se denomina un granuloma, el cual tiene
fibroblastos, linfocitos, macrófagos, monocitos, células dendríticas y células
mononucleadas gigantes y con citoplasma vacuolado llamadas células
espumosas (foamy cells); todas estas células generalmente se encuentran
rodeando las colonias del agente microbiano que indujo el proceso. En todos estos
casos, la infección no se resuelve, sino que persisten, por un lado, el agente
infeccioso y, por otro, la respuesta del huésped por meses o años destruyendo los
tejidos y órganos.
Otra causa de la inflamación crónica son las enfermedades autoinmunes,
como la artritis reumatoide o el lupus eritematoso diseminado. En estos casos, las
manifestaciones clínicas dependen del órgano o tejido directamente involucrado en
el proceso autoinmune. Por ejemplo, en la artri-tis reumatoide, aunque puede haber
inflamación extraarticular, el órgano blanco del proceso autoinmune es el cartílago
articular. Con el paso del tiempo, además del cartílago puede afectarse la sinovia y
luego evolucionar hasta erosión de cartílago y destrucción de hueso. Estos cambios
producen dolor, enrojecimiento, aumento de volumen del área involucrada y
funcionamiento anormal de la articulación.
Si bien puede existir congestión vascular y edema en los tejidos con un
proceso inflamatorio crónico, casi nunca son de la magnitud que se observa en la
inflamación aguda. La diferencia más significativa en la inflamación crónica es el
predominio de leucocitos mononucleares, incluidos monocitos, macrófagos y
linfocitos. Otro cambio importante en el tejido es la presencia de fibroblastos y
fibras de colágena, así como de células plasmáticas. En la Figura 5-7 se muestran
estos cambios bajo el microscopio de luz.

Inflamación crónica
• Es la persistencia de un proceso inflamatorio por semanas, meses o años en el
mismo tejido, incluso con destrucción de la función del tejido afectado.
• Puede haber congestión vascular y edema.
• Existe predominio de leucocitos mononucleares: monocitos, macrófagos y linfocitos.

Las células mononucleares en la inflamación crónica

Como ya se demostró en las figuras y en el texto de las páginas anteriores en este
capítulo, los macrófagos se clasifican en M1 para designar aquellos que se
encuentran en un proceso inflamatorio y producen y responden a una señal
proinflamatoria como IL-1 yTNF-α, y M2, aquellos que se asocian más con un
estado antiinflamatorio y por tanto encaminado a la fibrosis o cicatrización del tejido
lesionado durante la inflamación. En otro capítulo de este libro se describen con
detalle los marcadores y la polarización de macrófagos M1 a M2.Otras células
mononucleares que aparecen en la inflamación crónica y que no son macrófagos
sino linfocitos son los linfocitos innatos (ILC, del inglés innate lymphoid cells), que se
encuentran en los tejidos y de los cuales también se han descrito tres subtipos, lo
que indica que se trata de una población heterogénea: el subgrupo 1 que produce
Interferón IFN, el subgrupo 2 que produce citocinas como los Th2 y el subgrupo 3
que produce IL-17 además de IL-22.

La reparación celular con fibrosis sigue a la inflamación

Terminado el proceso inflamatorio agudo o crónico sigue una fase de reparación
tisular en la que los fibroblastos y la producción de colágena son un hallazgo
importante. Es importante recordar que una extensa inflamación tisular con gran
destrucción de las células adyacentes culmina por afectar la función del órgano o
tejido donde este proceso ocurre. Así, por ejemplo, si tuvo lugar en el páncreas
como parte de una pancreatitis, faltará la producción de insulina por un lado y la de
enzimas pancreáticas por otro. En el caso del hígado, la inflamación crónica y la
destrucción permanente como consecuencia de la acumulación de grasa (hígado
graso) o de la ingesta desmesurada de alcohol llevan a fibrosis extensa y luego a
cirrosis con pérdida de la función hepática y otros problemas como hipertensión
portal, várices esofágicas, etc.
 En condiciones fisiológicas, la muerte celular secundaria a apoptosis o
necrosis no conlleva a la destrucción masiva de los tejidos; por el contrario, es una
forma de reparar tejido que requiere ser sustituido. La apoptosis o muerte celular
programada depende de la activación del grupo de enzimas caspasas que terminan
por generar productos o partes de las células destruidas llamados cuerpos
apoptóticos, que luego son tomados por las células vecinas. Es importante señalar
que en este proceso no ocurre hinchazón de los organelos celulares y la cromatina
se condensa, pero no se estimula ni genera inflamación. En cambio en la
necroptosis, que también es una forma de muerte programada pero sin
intervención de las caspasas, el citoplasma se inflama, es decir, aumenta de tamaño
de forma notable, igual que los organelos, y por último salen al exterior de la célula y
estimulan la inflamación.
El inicio y control de la reparación de un tejido lesionado se han estudiado
intensamente y en el año 2016 se publicaron trabajos de investigación que
demuestran, por ejemplo, que la proteína de choque térmico 90α (heat shock
protein-90α) secretada es la que inicia la reepitelización y la reparación para cerrar
las heridas de la piel. En este estudio se comprueba que esta proteína existe en
abundancia en el citoplasma de muchas células. Con anterioridad se consideraba
que su función era de chaperona, es decir, una proteína que cuidaba del
plegamiento correcto de las proteínas recién formadas. En realidad esta proteína,
cuando es secretada, funciona como el elemento clave para el inicio de la
reparación tisular y se ha podido determinar su secuencia de aminoácidos e incluso
obtener una fracción que promueve la cicatrización en pacientes diabéticos con
úlceras cutáneas. Este producto, que es un péptido natural, representa una parte de
la molécula completa y ha sido aprobada en los Estados Unidos de Norteamérica
para su utilización en humanos.

Conclusión
La inflamación es una respuesta de los tejidos vascularizados a estímulos del medio
ambiente para amplificar los mecanismos de protección. La inflamación puede ser
de origen inmunológico, pero también ser la respuesta a una agresión física,
química o biológica. Según el tiempo durante el que este proceso está activo, se
clasifica en aguda y crónica. La persistencia de este proceso por un período largo
de tiempo en los tejidos produce su daño o destrucción, con la consiguiente pérdida
de la función de ese órgano o tejido. Los seres vivos, capaces de montar una
respuesta de inflamación, también cuentan con mecanismos antiinflamatorios, es
decir, mecanismos de regulación negativa para frenar este proceso. La inflamación
produce manifestaciones locales y sistémicas que sirven de guía al médico para
orientar acerca de su naturaleza y localización. Muchas enfermedades infecciosas,
autoinmunes y alérgicas cursan con inflamación crónica descontrolada que culmina
con la destrucción de tejidos, como el articular en el caso de la artritis reumatoide. El
médico utiliza medicamentos que tienen la capacidad de disminuir la inflamación y
con ello ayudar a controlar parte del daño. La inflamación aguda exagerada sin
control es capaz de causar la muerte inmediata de los seres humanos.