Modelo de informe de evaluación

GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0

Divalproato Sódico
Trastorno Bipolar
Epilepsia
(Nueva Forma Galénica: Crono)
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Son Llatzer)
Fecha 02/03/2009

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: Divalproato Sódico (Valproico Acido+ Valproato Sódico) en presentación

Crono.
Indicación clínica solicitada: Trastorno bipolar y Epilepsia.
Autores / Revisores: Juan Carlos Pérez Pons
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguna. Ver declaración en anexo al
final del informe.

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Facultativo que efectuó la solicitud: Dr Mauro García Toro

Servicio: Psiquiatría
Justificación de la solicitud: nueva formulación galénica. Mayor seguridad.
Fecha recepción de la solicitud: 16-12-2008
Petición a título: Jefe Servicio. Consensuada.

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico: Valproico Acido + Valproato Sódico (Divalproato Sódico).

Nombre comercial: Depakine Crono
Laboratorio: Sanofi - Aventis
Grupo terapéutico. Denominación: ANTIEPILEPTICOS Código ATC: N03AG
Vía de administración: oral
Tipo de dispensación: Receta Médica

Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Envase de x Código Coste por unidad Coste por unidad PVL
unidades PVP con IVA (1) con IVA
Depakine Crono 500 mg 100 comp 6711491 0,20 euros / comp -
Depakine Crono 300 mg 100 comp 6711316 0,12 euros / comp -

(1)Apartado para cumplimentar sólo en medicamentos con posible impacto en el área de atención primaria.

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

4.1 Mecanismo de acción.

Aunque no se conocen totalmente los mecanismos específicos por los que ejerce su acción
anticonvulsivante y eutimizante, una buena parte viene mediada por la potenciación del sistema
del GABA.
Su acción a otros niveles ha sido estudiada en los últimos años: desplazamiento de fosfolipidos
intracelulares (1998), inhibición de la glucogeno sintasa kinasa-3 (2004), activación de la kinasa

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extracelular (2001), incremento de la expresión del gen de la proteina citoprotectora del

linfoma/leucemia de células B (2003). Mecanismos prometedores pero que no han supuesto
una evidencia científica ponderable para tenerlos en cuenta hasta el momento.

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación

* Epilepsia: generalizadas o parciales. Formas mixtas (West y Síndrome de Lennox Gastaut)

*Trastorno Bipolar: episodios maniacos asociados.

4.3 Posología, forma de preparación y administración.

Vía Oral. Formas "crono": Administración única diaria en caso de epilepsias controladas con
20-30 mg/kg. En pacientes no sometidos a otro tratamiento antiepiléptico previo, la obtención
de la dosis total diaria se realizará progresivamente, incrementando la dosis inicial cada 2-3
días hasta posología óptima en el plazo de una semana. En pacientes en tratamiento con otros
antiepilépticos, proceder como se explica con las formas entéricas. En las mujeres que
deseen embarazo, repartir la dosis diaria en 3 tomas.
En el caso de que sea necesaria politerapia, tener en cuenta las interacciones.
Sustitución formas entéricas por formas "crono": se aconseja mantener la misma dosis diaria.
- Normas para la correcta administración: La administración se realizará preferentemente en el
curso de las comidas con un poco de agua.

4.4 Farmacocinética.
Vía oral, iv: Es absorbido rápidamente y casi por completo (Tmax=1-4 h). Los alimentos
retrasan la absorción oral pero no la reducen. El tiempo preciso para que aparezca la acción es
de 1-2 semanas. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 80-95%. Es metabolizado
extensamente en el hígado, siendo eliminado mayoritariamente con la orina en forma de
metabolitos inactivos, y en muy pequeña proporción en las heces y en el aire expirado. Su
semivida de eliminación es de 5-20 h, siendo los pacientes que reciben otra terapia
concomitante de anticonvulsivantes los que presentan los valores menores.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.

Características comparadas con otros medicamentos similares

Nombre LITIO CARBAMAZEPINA OLANZAPINA
Presentación

Posología

Características diferenciales Mejor tolerancia Eficacia superior Mejor tolerancia

Hay que resaltar que la combinación de ácido valproico+ valproato sódico (Depakine® Crono)
ya es un principio activo incluido en la guía farmacoterapeutica del hospital en forma de
Valproato Sódico (Depakine®) , por lo que la comparativa sería entre las diferentes
presentaciones.
El Depakine no tiene la indicación de trastorno bipolar, indicación que sí tiene aprobada el
Depakine Crono.
Diferentes estudios han comparado la eficacia y la seguridad de las presentaciones de
liberación prolongada frente a las de liberación inmediata (Centorrino 2003, Horne 2003, Davis
2007, Bowden 2006) demostrando su eficacia y tolerancia.
Siendo la característica diferencial la de mantener concentraciones plasmáticas mas estables
en pacientes crónicos y logrando menos fluctuaciones de los picos plasmáticos, siendo su
administración más comoda.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

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Nos referiremos exclusivamente a los episodios maníacos en el trastorno bipolar, ya que

entendemos que su utilización como antiepiléptico está sobradamente evaluada y demostrada
en la práctica clínica.

En dos ensayos controlados y aleatorizados se ha demostrado que divalproato sódico es un

tratamiento eficaz para la manía aguda (Pope 1991, Bowden 1994). Sin embargo son pocos los
estudios en los que se ha examinado la relación entre las concentraciones séricas de valproato
y la eficacia en el tratamiento de la manía aguda con divalporato. Las directrices para la
práctica clínica de la American Psychiatric Association señalaron un margen terapéutico amplio
para las concentraciones séricas mínimas de valproato (50-125 mcg/ml (2002). Unas
directrices de consenso de expertos recomendaron un margen amplio similar, con un valor
mínimo ligeramente superiro (media=58,9 mcg/ml; Sachs 2000).

5.2. Resultados de los ensayos clínicos

Los dos estudios que llevaron a la aprobación de valproato como tratamiento de la manía
fueron estudios aleaotrizados, doble-ciego, de tres semanas, realizados en pacientes
hospitalizados.

1. Pope, et al (1991): frente a placebo. Los pacientes que recibieron valproato tuvieron
una reducción del 54% en la escala de manía, frente a solo un 5% entre los tratados
con placebo.
2. Bowden, et al (1994): ademas del placebo se incluyó un comparador activo (litio). Las
tasas de respuesta a valproato fueron aproximadamente del doble de llas de placebo y
similares alas de litio. La mejoría fue ligeramente más rápida con valproato que con litio
aunque la eficacia fué equivalente.
Recientemente, se ha realizado otro estudio doble ciego aleatorizado con placebo a tres
semans en manía aguda con la formulación de liberación prolongada de divalproato sódico,
que confirma la efiacia observada en los estuidos anteriores. La reducción en la escala de
manía, variable principal del ensayo, fue positiva para valproato, desde el quinto día hasta el
final del estudio. El ensayo tambien fue positivo en términos de remisión y respuesta (reducción
> 50 % en la escala de manía), con una tasa de esta última del 48%, similar a otros ensayos de
valproato y de antipsicóticos atípicos (Bowden 2006).

5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones

Diversos estudios han sugerido que la respuesta está relacionada con la concentración
sanguínea o el aumento de ésta. En un estuido de carbamazepina y valproato en monoterapia
(Vasudev 2000) observaron una relacion positiva significativa entre el aumento semanal de las
concentracions séricas y la rspuesta clínica. La administraci´n de valproato se inciión con
20mg/kg/dia y se aumetó semanalmente hasta lograr elefecto o hasta alcanzar unas
concentraciones máximas en suero. Las conecntraciones séricas de valproato en estos
pacientes oscilaron entre 50-100 mcg/ml. Hubo una correlación positiva entre el cambio de la
Young Mania Rating Scale y el cambio de las concentraciones séricas de valproato en las
semana 2 de este ensayo de 4 semanas.
En un estudio retrospectivo se investigó la realción entre la obtención de unas concentraciones
sanguíneas terapéuticas y el tiempo transcurrido hasta la remisión (Goldberg 1998). Los
autores examinaron 10 posibles factores predictivos de la remisión en pacientes maníacos y
observaron que tan solo el tiempo trancurrido hasta alcanzar una concentración sérica
terapéutica (definida como > 50 mcg/ml) estaba relacionado con el tiempo hasta la remisión.
McCoy y cols (1993) revisaron las historias clínicas de 17 pacientes hospitalizados por un
trastorno bipolar refractario enj los que se utilizó una potenciacionón con valproato. Refirieron
una clara tendencia a que los pacientesw con una respuesta intensa presentarna unas
concentraciones de valporato más elevadas.
En un análisis combinado de tres estudios publicados (Hirschfeld 2003) de divalproato con
dosis de carga oral (20 ó 30 mg/kg/dia) en comparación con la pauta de ajuste estandar, se

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observó que las concentraciones séricas más altas se asociaban a una eficacia más rñápida en
los pacientesw con manía aguda.

En la revisión de la Cochrane sobre el valproato en episodios agudos del trastorno bipolar

(2003) sobre 10 estudios randomizados y controlados concluyeron que existia un número
límitado de estudios en los que se demostraba la eficacia del valproato en la manía aguda. Que
la eficacia relativa del valproato comparado con litio y carbamazepina es confusa, y que
comparado con olanzapina valproato puede ser menos eficaz en reducir los síntomas
maníacos, causando menos sedación y ganancia de peso.

5.4 Evaluación de fuentes secundarias

• APA, 2002. American Psychiatric association: Practice Guideline for the treatmente of
patients with bipolar disorder (Revision). Am J Psychiatry 2002; 159 (April suppl)
• CANMAT, 2005. Red Canadiense de tratamientos para el estado de ánimo y la ansiedad.
• WFSBP, 2004. Federación Internacional de sociedades de psiquiatría biológica.

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o

gravedad)

• Tolerancia y seguridad mejor que el litio (Bowden 2000).

• Incremento de peso y temblor (Bowden 2000).
• Efectos gastrointestinales que pueden ocasionamente causar abandono del tratamiento
(Bowden 2006).
• Discrasias sanguineas (Bowden 2000).
• Riesgo bajo de hepatotoxicidad y casos aislados de encefalopatía hiperamonémica.
• Caida de cabello y alopecia en el 12% de los pacientes tratados. Dosis dependiente.
(Mercke 2000).
• Sindrome del Ovarío poliquístico. Datos no concluyentes.
• Teratogénico: categoría D.

6.4. Precauciones de empleo en casos especiales

• Se recomienda monitorizaciones periódicas del la función hepática, espcecialmente

durante los primeros 6 meses de tratamiento.
• Deben realizarse recuentos periódicos sanguíneos.
• Evitar la suspensión brusca en tratamientos prolongados, ya que pueden precipitar crisis
convulsivas.
• No tomar bebidas alcoholicas durante el tratamiento.
• Pacientes geriátricos tienden a presentar concentraciones mayuores.
• Niños menores de 3 años con epilepsia severa, y sobre todo, conepilepsia asociada a
lesions cerebrales, reetraso psiquico y/o una enfermedad metabólica o deeneraqtiva de
origen genético, presentan un riesgo incrementaqdo de desarrollar hepatotoxicidad muy
grave o mortal.
• Contraindicaciones: alergia al principio activo e insuficiencia hepática.
• Precauciones: insuficiencia renal, Lupus eritematosos sistemico, porfiria, dolor abdominal.

6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de

un nuevo fármaco

Debido a que coexistiran dos presentaciones del mismo principio activo y utilizadas en las
mismas indicaciones se recomienda diferenciar especialmente el divalproato (Depakine Crono)
para evitar confusiones.

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7. AREA ECONÓMICA

7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.

Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.

Dependiendo de la dosis del paciente el coste medio estimado por paciente y año es de 216
euros.

7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.

No supondría ningun coste incremental.

7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,

coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.

La estimación entre las dos indicaciones es de unos 168 pacientes/año.

7.4.Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.

Irrelevante, debido a que lleva varios años en el mercado.

7.5.Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal

Irrelevante.

8.- AREA DE CONCLUSIONES.

8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.

Constituye un tratamiento de primera línea para el trastrono bipolar y epilepsia. Siendo su

eficacia demostrada en varios ensayos clínicos y estudios randomizados.
* Como eutimizante: en el área psiquiatrica tiene su principal interes en los pacientes con
manía mixta o con numerosos episodios afectivos previos, en los que se reduce la tasa de
respuesta al litio y sin embargo se mantiene la respuesta a valproato.
Se puede optar por la carga oral para conseguir un inicio de acción más rápido, iniciando la
titualación con una dosis de 20-30mg/kg/dia los dos primeros días y manteniendo 20mg/kg/día
posteriormente. Se deben buscar concentraciones séricas cercanas a los 100 mcg/ml, siendo
las que ofrecen mejor ratio eficacia/tolerancia. En manías severas se optará por el tratamiento
cominado con una antipsicótico atípico, disponiendo de estudios que avalan la eficacia y
seguridad de esta combinación.
Es especialmente útil en pacientes como los mixtos, los cicladores rápidos, los que presentan
trastornos por abuso de susntcias concomitante o aquellos que padcecen anomalías
neurológicas. El perfil de tolerancia de valproato es favorable frente al litio o los antipsicóticos
atípicos, siendo los trastornos gastrointestinales los mas frecuentes. Las formulaciones mas
recientes de cubierta entérica y liberación retardada hasn disminuido su incidencia. Su uso
deber ser restrigido a casos muy escogidos en mujeres en edad fértil, debido al riesgo
teratogénico que presenta.

* Como antiepiléptico: ver referencia del Depakine® (ácido valproico) ya incluido en la guía
farmacoterapeútica.

-La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como:
Inclusión en la GFT sin restricciones.

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8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y

conclusiones al hospital.

Se recomienda su utilización en la indicación del trastorno bipolar debido a que el Depakine no

tiene la indicación autorizada, así como en tratamientos de la epilepsia como continuación del
tratamiento domiciliario.

8.3 Indicaciones y servicios aprobados.

• Episodios maníacos del trastorno Bipolar. Servicio Psiquiatria.

• Epilepsia en general. Servicio Neurología.

8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada

de algún otro fármaco.

No se recomienda retirar el ácido valproico, debido a su papel anticonvulsivante en pacientes

hospitalizados.

8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio

Terapéutico).

Ninguno

9.- BIBLIOGRAFÍA.

1. Ficha Técnica Depakine Crono. 2006.

2. Micromedex 2008.
3. Macritchie K, Geddes JR, et al. Valproate for acute mood episodes in bipolar disorder
(Review) Cochrane Database of systematic Reviews 2003. Issue 1. Art CD004052.
4. Allen M, Hirschfeld R, et al. Linear relationship of valproate serum concentration to
response and optimal serum levels for acute mania. Am J Psychiatry 2006; 163:272-
275.
5. Bowden et al. A randomized, placebo-controlled, multicenter study of divalproex sodium
extended release in the treatment of acute mania. J Clin Psychiatry 2006;67:1501-1510.
6. Pope HG, McElroy Sl, et al. Valprate in the treatment of acute mania: a placebo
controlled study. Arch Gen Psychiatry 1991;48:62-68.

EVALUACIÓN: Conclusiones finales

Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación
Fecha de evaluación por la CFyT: 02/03/2009 Fecha de notificación:

“Decisión adoptada por la CFyT” :

En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:

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DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS

AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN

Los autores/revisores de este informe, Juan Carlos Pérez Pons declaran:

-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el
medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con
el mismo.

-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías.

-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la
valoración objetiva y científica del medicamento

Nombre, fecha y firma:23/02/2009

JUAN CARLOS PEREZ PONS

-Hacer constar en caso de no cumplir alguno de estos requisitos anteriores

-Hacer constar si se participa como investigador en un ensayo clínico cuyo promotor es el
laboratorio cuyo medicamento que se evalúa.