LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA CON

ANORMALIDADES GENÉTICAS RECURRENTES

AML CON TRANSLOCACIONES/INVERSIONS BALANCEADAS

Este grupo se caracterizan por anomalías genéticas recurrentes de significancia
pronostica. Las anormalidades balaceadas más comúnmente identificados son: t
(8,21) (q22; q22), inv (16) (p13. 1q22) o t (16; 16) (p13.1.q22) t (15; 17) (q22, q12) y t
(9,11) (p22 q23) Cada uno de estos rearreglos cromosómicos estructurales crean genes
de fusión que codifica para proteínas quiméricas que son requerida pero usualmente no
suficiente para el inicio de la leucemia. Muchos de estos grupos de enfermedades
tienen rasgos morfológicos y rasgos inmuno fenotípicas definidos. Las categorías de la
leucemia mieloide aguda (AML) con t(8,21) (q22; q22), inv (16) (p13.1 q22) o t(16; 16)
(p13.1.q22) o t(15 ; 17) (q22; q12) son considerados como leucemias agudas sin
considerar el recuento de las células blásticas. Aún no está claro si todos los casos con t
(9,11) (p22 q23), t (6; 9) (p23 q34), inv (3) (q21, q26.2). t(3, 3) (q21; q26.2) o t (1; 22)
(p13; q13) debe ser categorizadas como AML cuando el recuento de células blásticas es
<20%. Muchas de las translocaciones son detectados por RT-PCR, que tiene una
mayor sensibilidad (1x 10-5) que el análisis citogenético (1x10-²). Casos de
AML/síndrome míelo displásicos (MDS) relacionados a terapia pueden también tener
las translocaciones balanceadas e Inversiones que se describen en esta sección, pero se
señala que estos deben ser diagnosticados como AML/MDS relacionados a terapia con
asociación a la anormalidad genética.

Leucemia Mieloide Aguda Con t(8,21) (q22;q22); RUNX1-RUNX1T

Definición:
Leucemia mieloide aguda, con t (8,21) (q22; q22); RUNX1-RUNX1T es una AML
que generalmente muestra maduración en la línea granulocítica.

Epidemiología:
La t(8;21) (q22;q22) se presenta en -5% de casos de AML y en 10% de los casos de
AML con Maduración (M2) categorizado en la clasificación de FAB.
Predominantemente ocurre en personas jóvenes.

Características clínicas:
Pueden estar presentes, tal como sarcomas mieloide, en la presentación. En tal caso la
aspiración medula ósea inicial puede mostrar un engañoso número bajo de células
blásticas, pero deben ser diagnosticados como AML a pesar de un porcentaje de blastos
en MO de < 20%

Morfología y Citoquímica:
Las características morfológicas comunes incluyen la presencia de blastos grandes con
abundante citoplasma basófilo. A menudo con numerosos gránulos azurófilos y halo o
perinuclear. En muchos casos algunos blastos muestran gránulos muy grandes (gránulos
pseudo chediak-higashi), sugiriendo fusión anormal. Cuerpos de Auer son
frecuentemente encontrados y aparecen como una sola barra larga aguda con
terminaciones afiladas; estos pueden ser detectados en neutrófilos maduros.
Predominantemente en sangre periférica (SP) se pueden encontrar además de blastos
grandes, algunos blastos pequeños. En medula ósea (MO) se observa Promielocito,
mielocito, y neutrófilos maduros con variable displasia. Estas células pueden presentar
segmentación nuclear anormal (e.j. núcleos con pseudo-Pelger-Huët) y/o defectos de la
tinción citoplasmáticas, incluyendo una coloración citoplasmática rosada homogénea en
neutrófilos. Displasia de otras líneas celulares, sin embargo es infrecuente. Precursores
Eosinofílicos esta frecuentemente incrementados, pero ellos no presentan anormalidades
en citología o citoquímica característica de AML asociadas con anomalías del
cromosoma 16; basófilos y/o células mastocitos son a veces presentadas en exceso.
Reducción o ausencia del componente monocitico. Los Eritroblastos y los
megacariocitos son morfológicamente normales. Ocurre raros casos con un porcentaje
< 20% de blastos en MO. Esto puede ser clasificado como AML y no SDM.

Inmuno fenotipo:
Muchos casos de AML con la traslocacion (8;21) (q22;q22) muestran características
inmuno fenotípica con subpoblación de células blásticas mostrando alta intensidad de
expresión CD34, junto con HLA-DR, mieloperoxidasa (MPO), y CD13 q22,
relativamente débil expresión de CD33, Estos son usualmente signos de diferenciación
granulocítico con subpoblaciones de células presentando maduración granulocítico,
demostrado por la expresión CD 15 y o CD65. Algunas poblaciones de blastos
muestran maduración asincronizada, están presentes (e.j. co-expresando CD34, CD 15).
Estas leucemias frecuentemente expresan marcadores linfoides CD19 y PAX5 y
pueden expresar CD 79a citoplasmático. Algunos casos son deoxinucleotido transferasa
terminal (TdT) positivo, sin embargo TdT expresión generalmente débil. CD56 es
expresado en una fracción de casos y puede tener significancia pronostica adversa.

Genética.
Los genes para ambos componentes heterodimericos del factor de unión al core
(CBF), RUNX1 (también conocido como AML1 o CBFA) y CBFB están involucrados
en rearreglos asociados con leucemia aguda, la t(8,21) (q22;q22) involucra al gen
RUNX1, que codifica al factor de unión al core subunidad alfa y al gen RUNX1
T1(ETO). El transcripto de fusión RUNX1- RUNX1 T1 se detecta sistemáticamente en
pacientes de LMA con t(8,21) (q22;q22). El factor de Transcripción CBF es esencial
para la hematopoyesis, y la transformación por el RUNX1- RUNX1 T1 probablemente
es resultado de la represión transcripcional del Tánger genes normal RUNX1 vía un
reclutamiento aberrante de transcripción nuclear de complejos co-represores. El 70%
de pacientes presenta un cromosoma adicional anómalo: e.j. perdida de un cromosoma
sexual o del (9q) con perdida del 9q 22. Secundariamente las mutaciones del KRAS o
NRAS son comunes (30%) en pediatría CBF-asociados a leucemias.
Las mutaciones de KIT ocurren en 20-25% de los casos.

Sinónimo:
Célula madre mieloide con predominante diferenciación neutrófilo.

Pronóstico y factores predictivos:

La AML t(8,21) (q22;q22) es usualmente asociada con una buena respuesta a la
quimioterapia y alta remisión completa con una taza de prevalencia de supervivencia
cuando se trata con altas dosis de cytarabine en la fase de consolidación (228,848).
Algunos factores aparecen para determinar factores adversos, incluyendo CD56
expresión y la presencia de la mutación KIT (123,1996).
AML con inv (16)(p13.1q22) o t(16,16)(p13.1,q22); CBFB-MYH11

Definición:
AML con inv(16)(p13.1q22) o t(16,16)(p13.1,q22); CBFB-MYH11 es una AML que
usualmente muestra monocitos y granulocitos diferenciados y característicamente
componentes eosinófilos anómalos en la medula ósea .
ICD-O código 9871/3

Sinónimo:
Leucemia mieloide aguda (AML) con eosinófilos anormales en medula ósea.

Epidemiología:
Se encuentra un 5-8% de todos los casos de AML cualquiera de las inv(16)(p13.1q22)
o t(16,16)(p13.1,q22). Pueden ocurrir a cualquier edad, pero son encontrados
predominantemente en pacientes jóvenes.

Características clínicas:
En el diagnóstico inicial o en la recidiva se observan sarcomas mieloide. Y puede
constituir la evidencia de la recaída de algunos pacientes.

Morfología y citoquímica:
En estos casos, en adición a los hechos morfológicos usuales de AML, la m.o. muestra
un numero variable de eosinofilia (usualmente incrementado, pero algunas veces < 5%)
En todos los estadios de maduración sin detención de maduración significativa. Las
anormalidades mas asombrosas implican la inmadures de los gránulos eosinofilicos,
principalmente evidenciados en los estados de Promielocito, mielocitos. Las anomalías
son generalmente no presentadas en los estadios tardíos de la maduración eosinofilia.
Los gránulos eosinofilicos son frecuentemente mas grandes que los presentados en los
eosinófilos inmaduros, en color púrpura-violeta y en algunas células son además densos
que obscurecen la morfología de la célula. Los eosinófilos maduros pueden
ocasionalmente presentar núcleos hipo segmentado. La reacción del Naftol-ASD-Cloró
acetato esterasa (CAE) que es normalmente negativo en eosinófilos, es
característicamente positivo débil en estos eosinófilos anormales. Tal reacción no es
visto en eosinófilos de AML con la t(8,21)(q22,q22) . Los bastones de Auer pueden ser
observados en mieloblastos. Al menos 3% de estos blastos presentaran mieloperoxidasa
(MPO) reactivo. Los monoblastos y promonocitos usualmente presentan Esterasas no-
especificas reactivas aunque pueda ser más débil que esperado o hasta ausente en
algunos casos. Además de predominancia de monocito y componentes eosinófilicos,
los neutrófilos en la M.O. son usualmente escasos, con un disminuido numero de
neutrófilos maduros. La sangre periférica no es diferente de otros casos de AML;
eosinófilos no están usualmente incrementados, pero en un caso ocasional ha sido
reportado con anormal incremento de eosinófilos en S.P. mientras la mayoría de casos
de inv(16)(p13.1q22) han sido identificados como teniendo anormal eosinofilia, en
algunos casos estos son raros y difícil de encontrar. Casos ocasionales con esta
anormalidad genética sin la eosinofilia o presencia solo de maduración mieloide sin un
componente monocítica o solo diferenciación monocítica. No raras veces, el porcentaje
de blastos esta sobre el umbral del 20% o ocasionalmente mas bajo. Casos con inv(16)
(q13.1q22) o t(16,16),(p13.1;q22) y < 20% de blastos en MO. Debería ser
diagnosticado como AML. La biopsia de MO es usualmente híper celular, pero puede
ser ocasionalmente normocelular.

Inmuno fenotipo:
La mayoría de estas leucemias son caracterizadas por inmunofenotipos complejo con la
presencia de población de múltiples blastos: blastos inmaduros con expresiones alto
CD34 y CD 117 y población diferenciadas hacia granulocitos (CD13,CD33, CD15,
CD65, MPO positivo) y linaje do monocitos (CD14,CD4, CD11b, CD11c, CD64,
CD36, y lisozima positiva). Maduración asincrónica esta a menudo visto. Co-expresión
de CD2 con marcadores mieloide han sido frecuentemente documentadas pero estos no
especifican para este diagnostico.

Genética:
La inv(16)(q13.1q22) encontrando en la mayor parte de este subtipo y la menos común
t(16,16),(p13.1;q22) ambos resultan en la fusión del gen del factor CBFB de t16q22
para el gen MYH11 de t16p13.1 {2006}. MYH11 códigos para el gen de la cadena
pesada de la miosina del músculo liso {506}. El código genético CBFB para el factor de
unión al core (CBF) sub-unidad beta, un factor de transcripción heterodímero conocido
para la unión del enlaces de células T receptor (TCR), genes citoquina, y otros genes. La
CBFB subunidad heterodimeros con CBFA, el gen productor de RUNX1, uno de los
genes envolventes en la AML con t(8,21)(q22,q22). Ocasionalmente rasgos citológicos
de AML con eosinofilia anormal puede estar presente sin evidencia cariotipica de un
cromosoma 16 normal, los CBFB-MYH11 siendo sin embargo demostrados por
estudios de genética molecular {1533,1882}, por análisis citogenética convencional. La
inv(16)(q13.1q22) / t(16,16),(p13.1;q22) es un rearreglo sutil que puede ser pasado por
alto cuando los preparativos para la metafase son subóptimo. Así, en el diagnóstico, el
empleo de FISH y métodos RT-PCR puede ser necesario para documentar la alteración
genética. Anormalidades secundarias citogenéticas ocurren en aproximadamente 40%
de casos con +22, +8 (10-15% cada uno) y del (7q) o +21(-5%) mas comúnmente
observado {1390}. Trisomia 22 es bastante especifico para pacientes con inv(16)
(q13.1q22) , siendo muy raramente detectado con otras aberraciones primarias en
AML, mientras que +8 es comúnmente visto en pacientes con otras primarias
aberraciones. Raros casos de AML y leucemias mieloide crónicas con ambos inv(16)
(q13.1q22) y t(9,22)(q34;q11.2) puede ser reportado, y estos encuentros en leucemias
mieloide crónicas es usualmente asociados aceleración a la fase blásticas de la
enfermedad {2454}. Mutaciones de KIT ocurren aproximadamente en 30% de casos
{1696}.

Sinónimo:
Células madres hematopoyéticas con potencial de diferenciación en linajes granulocitos
y monocitos.

Pronóstico y factores predictivos:

El Estudio de la clínica tiene presente que pacientes con AML con inv(16)(q13.1q22) o
t(16,16),(p13.1;q22) alcance remisiones más largas completas cuando el tratamiento
con altas dosis de cytarabine en la fase de consolidación. Sin embargo pacientes
mayores tienen supervivencia disminuida y esto con mutaciones KIT tienen más alto
riesgo de recaída y peor supervivencia. Pacientes con +22 como una secundaria
anormalidad a sido reportado con mejor pronostico.
Leucemia Promielocítica Aguda con t(15,17)(q22;q12); PML-RARA

Definición:
Leucemia promielocítica aguda (APL) o AML con t(15,17)(q22;q12); es una AML en el
cual predomina Promielocito anormales. Existen dos tipos: La Hipergranular o “típico”
y APL y microgranular (hipogranular).

ICD-O código

Sinónimo:
Leucemia mieloide aguda con t(15,17)(q22;q12).

Epidemiología:
APL comprende 5-8% de AML. Esta enfermedad puede ocurrir en cualquier edad pero
los pacientes son preferentemente adultos en la mitad de la vida.

Rasgos Clínico:
La leucemia promielocitica aguda: “típica” o microgranular son frecuentemente
asociados con coagulación intravascular diseminada (CID), en APL microgranular a
diferencia de APL típica, el recuento de los leucocitos están muy altos, con un rápido
doblamiento de tiempo.

Morfología y citoquímica:
El tamaño y la forma nuclear en la APL hipergranular, de los Promielocito patológicos
son irregular y muy variable: estos son a menudo en forma de riñón o lobulado. El
citoplasma esta marcado densa y abundantemente por gránulos grandes de color fucsia,
rojo, o color púrpura en la tinción de Romanowsky. Los gránulos del citoplasma pueden
ser grandes y/o numerosos que estos obscurezcan totalmente el margen del citoplasma y
núcleo. En algunas células, el citoplasma contiene granulaciones en forma de fino
polvo. Característica de estas células es la presencia de abundantes cuerpos de Auer
(“faggot cells”) distribuidos al azar en el citoplasma están presentes en mas casos.
Mieloblastos con un cuerpo de Auer pueden también ser observados. Los cuerpos de
Auer en APL hípergranular son usualmente mas grandes que en otros tipos de AML y
ellos pueden tener una característica morfológicas a nivel ultraestructural con un
arreglo hexagonal de estructuras tubular con una periodicidad especifica de
aproximadamente 250 mm in contraste a los 6 – 20 periodicidad laminar de cuerpos de
Auer en otros tipos de AML. La MPO reacción es siempre fuerte positivo en todas las
leucemias promielocítica, con el producto de la reacción que cubre el citoplasma entero
y a menudo los núcleos. La reacción de la esterasa no específica es débilmente positiva
en aproximadamente 25% de los casos. Solo ocasional leucemias promielocítica obvias
pueden ser observadas en la sangre periférica.
Los casos de microgranular (hipogranular) APL son caracterizados por distintos rasgos
morfológicos como falta evidente o ausencia de gránulos, y predominantemente núcleo
de forma bilobular.
El aparente hipogranular citoplasma se relaciona al tamaño submicroscopico de los
gránulos azurofilos. Estos pueden causar confusión con leucemias monocítica agudas en
coloraciones de Romanowsky. Sin embargo un pequeño número de Promielocito
anormales presentan gránulos visibles claramente y/o abundantes cuerpos de auer
(faggot cell) pueden ser identificados en muchos casos. El recuento de leucocitos es
frecuentemente marcado elevado en la variante microgranular del APL con numerosos
Promielocito microgranular patológicos en contraste al típico APL. La MPO reacción
es fuertemente positiva, contrastando con la débil o negativa reacción en monocitos. Los
Promielocito anormales con profunda basofilia citoplasmática han sido descritos
principalmente en la fase de recaída de pacientes que han sido previamente tratados con
holo-trans retinoico acido (ATRA). La biopsia de medula ósea es usualmente
hipercelular. Los Promielocito anormales tienen relativamente abundante citoplasma
con numerosos gránulos, ocasionalmente los cuerpos de auer pueden ser identificados
en bien preparados especimenes. Los núcleos son frecuentemente complejos.

Inmunofenotipos:
Leucemia promielocitica aguda con t(15,17)(q22;q12)(hipergranular o variable clásica),
es caracterizada por baja expresión o ausencia de HLA-DR, CD34, integrinas
leucocitarias: CD11a, CD11b, y CD18, una extensa expresión homogénea, de CD33 y
expresión heterogenea de CD13. Muchos casos presentan expresión de CD117, aunque
a veces es débil. Los marcadores para la diferenciación de los granulocitos CD15 y
CD65 son negativos o débilmente expresados, y la expresión CD64 es común. En casos
con morfología microgranular o bcr3 transcriptor (o complejo de recepción
transcripcional 3) del gen de fusión PML-RARA es frecuente la expresión de CD34 y
CD2, al menos sobre una fracción de la célula. Aproximadamente el 20% de los casos
de APL que expresan CD56, ha sido asociado con un mal pronostico. Usando la
inmuno histoquímica, anticuerpos contra la presencia del producto del gen PML
muestran un modelo nuclear multigranular característico con patrón de exclusión
nucleolar, en contraste con la coloración relativa grande de anticuerpos nucleares visto
en condiciones normales de Promielocito o formas blásticas de otros tipos de AML.

Genética:
Además de su efecto terapéutico, la sensibilidad de las células de APL para ATRA ha
llevado al descubrimiento de que el gen receptor alfa del acido retinoico (RARA)en
17q12 se fusiona con un factor de regulación nuclear en 15q22 (gen de la leucemia
promielocítica o LPM) que da como resultado un transcripto de la fusión de los genes
LPM/RARA.[506, 1452] En los casos excepcionales de APL carece de la clásica
t(15;17) (q22;q22) en estudio de rutina de citogenética describe complejas
translocaciones con la participación de los cromosomas 15 y 17 con un adicional
cromosoma o con una inserción submicroscópica del gen RARA en el gen LPM que
permite la expresión del transcripto de fusión LPM/RARA . Estos últimos casos son
considerados críptica o enmascarada t(15,17)(q22;q12). El análisis morfológico no
presenta mayor diferencia entre el grupo de pacientes t(15,17)(q22;q12) positivo y la
PML-RARA positivo sin t(15,17)(q22;q12). Anormalidades secundarias citogenéticas
son notadas en un 40% de casos con +8 siendo el mas frecuente (10-15%). Mutaciones
con participación de FLT3, incluida la mutación por duplicación del tándem interno
(ITD) y las mutaciones de punto del dominio de tirosinkinasa (TKD) ocurren en 34–
45% de LPA. Las mutaciones FLT3-ITD son más comunes y están asociadas con
leucocitosis, morfología de blastos microgranulares y participación de la bcr3 de
interrupción de PML.

Sinónimo:
Célula madre mieloide con potencial de diferenciación a linaje granulocítico.

Pronóstico Y Los Factores Predictivos:

La leucemia mieloide aguda tiene particular sensibilidad para tratamientos con ATRA
que actúa como fármaco diferenciador. El pronostico en APL, tratada óptimamente con
ATRA y un antharacycline es más favorable que algún otro subtipo de citogenética
para AML. Y casos de recaída o AML refractaria presentan generalmente buena
respuesta al tratamiento con trióxido de arsénico. La expresión del CD56 esta asociada
con pronóstico menos favorable aunque la significancia del pronóstico de la mutación
FLT3-IDT en esta enfermedad sigue sin estar claro.

Variante RARA Translocaciones en Leucemias Agudas

Una subcategoría de casos, con frecuencia de características morfológicas perecidos a

leucemia promielocítica aguda, presenta una translocación variante en la que esta
involucrada el gen RARA. Estos incluyen la variante fusión ZBTB16 (previamente
conocidos, como leucemia promielocítica gen zinc finger o PLZF) en 5q23 la matriz
nuclear asociado a los genes (NUMA1) en 11q13, el gen nucleophosmin (NPM1) en
5q35 y STAT5B at 17q11.2
Algunos casos con translocación variante fueron inicialmente reportados como
morfología de la APL. No obstante la t(11,17)(q23,q12), del subgrupo ZBTB16-RARA
presentan alguna diferencia morfológica a predominancia de células con núcleos
regulares, abundantes gránulos, usual ausencia de cuerpos de Auer, un numero
incrementado de neutrófilo pelgeroid y fuerte actividad de la peroxidasa. Los casos
iniciales de APL asociados con t(5,17)(q35,q12) había una predominante población de
Promielocito hipergranular, cuerpos de Auer no fueron identificados por microscopia de
luz, alguna variante de APL incluyendo t(11,17)(q23,q12) con ZBTB 16-RARA y casos
con genes de fusión STAT5B-RARA son resistentes a ATRA. AML con la t(5,17)
(q35,q12) aparece en respuesta a ATRA.
Casos con estas translocaciones variantes deben ser diagnosticados como AML con
translocaciones variante RARA.

Leucemia Mieloide Aguda Con t(9,11)(p22,q23), MLLT3-MLL

Definición:
Leucemia mieloide aguda con t(9;11) (p22,q23); MLLT3-MLL es usualmente asociada
con características monocítica.

Sinónimo:
Leucemia mieloide aguda con anormalidad 11q23

Epidemiología:
La t(9;11)(p22;q23) puede presentarse a cualquier edad, pero es mas común en niños,
siendo presente en 9-12% de casos pediátricos y 2% en los adultos de AML.

Características clínicas:
Los pacientes pueden presentar coagulación intravascular diseminada CID. Y sarcomas
monocíticos extramedulares o infiltración de los tejidos (gingival, piel).

Morfología y citoquímica:
Existe una fuerte asociación entre leucemia monocítica aguda (M4) leucemias
mielomonocítica (M5) y t(9;11)(p22;q23) aunque ocasionalmente la t(9;11) es
detectado en AML con o sin maduración (M2 o M1). Típicamente predominan
monoblastos y promonocitos. Los monoblastos son células grandes, con abundante
citoplasma que pueden ser moderadamente o intensamente basofílico, y puede
presentar forma de seudópodo. Finos gránulos azurofilos dispersos, y pueden presentar
vacuolas. Los monoblastos usualmente tienen núcleos redondos con delicada
distribución de la cromatina y uno o más grandes y prominentes nucleolos. Los
Promonocitos tienen una mayor irregularidad y una delicada compleja configuración
nuclear, el citoplasma es usualmente menos basofilico y algo mas obvio las
granulaciones con ocasionales grandes gránulos azurofilos y vacuolas. Los monoblastos
y promonocitos usualmente presentan fuerte positividad a la reacción de la esterasa
inespecífica. El monoblastos a menudo carece de reactividad a la mieloperoxidasa
(MPO).

Inmunofenotipos:
Casos de AML con la t(9;11)(p22,q23) en niños esta asociado a la fuerte expresión del
CD33, CD65, CD4 y HLA-DR, mientras que la expresión de CD13, CD34, y CD14 es
usualmente bajo.
La mayoría de los casos de AML con anomalías 11q23 expresan la NG2 homologo
(codificado para CSPG4), que es una molécula sulfato de condritina que reacciona con
la Mab 7.1
La mayoría de casos con La AML con anomalías en el 11q23 expresan algunas marcas
de la diferenciación monocítica incluyendo CD14, CD4, CD11b, CD11c, CD64, CD36
y lisozima, con variable expresión de marcadores de inmadurez como CD34, y CD117
y CD56 se ha informado.

Genética:
Estudios moleculares han identificado un gen humano homologo de la Drosophila
trithorax designado MLL (HRX), que resulta en una fusión de genes que involucran en
las translocación del 11q23. La proteína MLL es una histona metil transferasa que
ensambla complejas proteínas que regulan los genes de transcripción a través de la
remodelación de la cromatina. La t(9;11)(p22;q23) implicando al MLL3(AF9) es la más
común translocación de la Leucemia mieloide aguda y parece representar una entidad
separada. Las anormalidades citogenéticas secundarias son común con t (9; 11) (p22;
q23), siendo +8 mas comúnmente observado, pero no parecen influenciar en la
supervivencia.

Sinónimo:
Células madre hematopoyéticas con potencial a multilinaje.

Pronóstico y factores predictivos:

Leucemia mieloide aguda (AML) con la t(9;11)(p22;q23) tiene un promedio de
supervivencia a uno que es superior a con otra translocación 11q23. Casos con la
t(9;11) y blastos <20% deben ser estrechamente vigilados para el desarrollo de mas
pruebas definitivas de AML.

Translocación variante MLL en Leucemias agudas:

Más de 80 translocaciones diferentes involucrando al gen MLL se describe ahora en
leucemias agudas de adultos y pediátricos, con más de 50 pares de genes translocados
caracterizados ahora. Las translocaciones involucrando al gen MLLT2 (AF4), resulta
predominantemente en la leucemia linfoblástica aguda (ALL), y el gen MLLT3 (AF9),
resulta predominantemente en la AML, son lo mas común. Otras translocaciones MLL
que comúnmente resultan en AML incluida la MLLT1 (ENL), MLLT10 (AF10),
MLLT4 (AF6) y ELL como genes pares. Otro que la fusión MLL-ELL es resultado de
la t(11;19)(q23; p13.1) que más a menudo es asociado solamente con AML. Esta fusión
ocurre predominantemente en AML, pero también puede ser visto en ALL. Hasta una
tercera parte de la translocación del gen MLL en AML no son detectables en análisis
convencionales de cariotipos, y FISH u otro estudio molecular puede ser necesario para
identificar esta translocación variante, AML con estas fusiones usualmente tienen
morfología mielomonocítica o monoblastica y características inmuno fenotípicos.
Mientras que en el pasado todas estas translocación se abarcaban en la categoría de
AML con anomalías en el 11q23, el diagnóstico debe especificar la anomalía y debe
limitarse para casos con translocaciones11q23 asociados a MLL. Por ejemplo un caso
de AML con una fusión MLL-ENL seria diagnosticado como leucemia mieloide aguda
con t(11;19)(q23; p13.3); MLL-ENL.
Leucemia mieloide aguda con anormalidades citogenéticas asociados con anterior
terapia o míelodisplasia, tal como t(2;11)(p21;q23) o t(11;16)(q23; p13.3) serian
diagnosticado como AML relacionados con terapia o AML con relacionados a cambios
míelodisplásicos.

Leucemia mieloide aguda con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

Definición:
La leucemia mieloide aguda con la t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 es una AML con o
sin característica monocítica que están a menudo asociado a basofilia y displasia
multilinaje.

ICD-O código
El código provisional propuesto para la cuata edición de ICD-O es 9865/3

Epidemiología:
La t(6;9)(p23;q34); es detectado en 0.7 – 1.8 % de AML, y ocurre en niños y adultos
con una edad media de 13 años en la infancia y 35 años en adultos.

Características clínicas:
Leucemia mieloide aguda con t(6;9)(p23;q34); usualmente se presenta con anemia y
trombocitopenia. En adultos, se presenta con recuento de células blancas en sangre
generalmente inferior que en otros tipos de AML con un promedio de recuento de
leucocitos de 12x10 9/L.

Morfología y citoquímica:
Los blastos de medula ósea (m.o.) de AML con t(6;9)(p23;q34); pueden tener
morfología y características citoquímica de algún subtipo de la clasificación FAB de
AML distinto a la leucemia promielocítica aguda y a la leucemia megacarioblastica
aguda, con AML con maduración y leucemia mielomonocítica aguda la mas común.
Los cuerpos de Auer están presente en aproximadamente en un tercio de los casos. Los
blastos son mieloperoxidasa positivo y pueden ser positivos o negativos para la esterasa
inespecífica.
Por lo tanto, estos no son características específicas para la población blásticas en esta
entidad. En la medula y sangre periférica se observa basofilia, definido como >2%, es
generalmente poco común en AML, pero se ve en 44-62% de casos de AML con
t(6;9)(p23;q34);. Además, más casos presentan evidencia de displasia de granulocitos y
la serie eritroide, con displasia megacariocitica posiblemente menos común. Anillos
sideroblasticos están presentes en este subgrupo de casos. El porcentaje de blastos en
medula ósea es variable y en algunos casos pueden presentarse con menos del 20% de
blastos.

Inmunofenotipo:
Los blastos tienen un inmunofenotipo mieloide no especifico con coherente expresión
de mieloperoxidasas, CD13, CD33, CD38, y HLA-DR. La mayoría de los casos
también expresan CD117, CD34 y CD15 mientras un subgrupo de casos expresan
marcadores CD64 y aproximadamente la mitad son transferasas deoxinucleotidil
Terminal (TdT) positivo. Otras expresiones de antígenos linfoides son poco comunes.

Genética
La t(6;9)(p23;q34) es resultado de una fusión de DEK dentro del cromosoma 9. La
proteína de fusión resultante nucleoporina actúa como un factor aberrante de
transcripción así como la alteración del transporte nuclear por su unión a los factores
solubles transporte. La t(6;9) es el único cariotipo con anormalidad clonal en la gran
mayoría de casos. Pero algunos pero algunos pacientes tendrán la t(6;9)(p23;q34)
asociados con un complejo cariotipo. La mutación FLT3-ITD son muy común en AML
con t(6;9)(p23;q34) ocurriendo en un 69% de casos pediátricos y 78% de casos de
adultos. La mutación FLT3-TKD es poco infrecuente en esta entidad.

Sinónimo:
Células madre hematopoyética con potencial multilinaje.

Pronóstico Y Factores Predictivos:

Leucemia mieloide aguda con t(6;9)(p23;q34) en adultos y niños tiene por lo general un
mal pronostico, y similar a otras AML con anormalidades citogenéticas desfavorables.
Recuento de leucocitos elevados son predictivo de más corta supervivencia general y el
aumento de blastos en medula ósea esta asociado con corta supervivencia libre de
enfermedad. Sobre la base de datos limitados, el transplante alogenito de células madre
puede estar asociado con una mejor sobrevivencia general comparado con pacientes que
no reciben transplante de células madres. Casos con (6;9)(p23;q34)y menor del 20%
blastos debe ser estrechamente monitoreado para dar con mas evidencias definitivas de
AML.

Leucemia Mieloide Aguda con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1- EVI1

Definición:
Leucemia mieloide aguda con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); (RPN1-EVI1) es
una AML de novo o derivan de un previo MDS. Esto es asociado a menudo con normal
o elevada trombocitosis en sangre periférica e incremento atípico de megacariocitos en
medula ósea, con núcleos mono o bi lobulados asociados a displasia multilinaje.
ICD-O Código: El provisional código propuesto para la 4ª edición de ICD-O es 9869/3.

Epidemiología:
Leucemia Mieloide Aguda con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); representa 1-2%
de todas AML. Y es más comúnmente en adultos sin diferencia de sexo.

Características Clínicas:
Los pacientes presentan comúnmente anemia y un recuento normal de plaquetas,
aunque marcada trombocitemia ocurre en 7-22 % de pacientes.
Los pacientes pueden debutar de novo o derivar de un previo MDS. Un subgrupo de
pacientes presentan hepatoesplenomegalia, pero las linfoadenopatias es poco frecuente.

Morfología y Citoquímica:
Cambios en la sangre periférica pueden incluir neutrófilos hipogranulares con un
pseudo Pelger-Huët anormalidad, con o sin asociación de blastos periféricos.
Anormalidades en las células rojas son usualmente leves células en lágrimas. Plaquetas
gigantes y hipogranulares son comunes y núcleos desnudos de megacariocitos pueden
estar presente. Los blastos en MO de AML con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2);
pueden tener morfología y citoquímica característica de alguna FAB subtipo de AML
distinto a leucemia promielocítica aguda con AML sin maduración, de morfología mas
parecida a la leucemia mielomonocítica aguda y la leucemia megacariobalstica aguda.
Algunos casos tienen menos del 20% de blastos en el momento del diagnostico,
incluyendo casos con características de leucemia mielocítica crónica. Displasia
multilinaje de células no blásticas en MO es frecuente encontrar megacaariocitos
atípicos comúnmente. Los megacariocitos pueden estar normal o incrementado en
numero con muchos pequeños (<30 um) mono o bilobulado núcleo, pero otras formas
displásicas megacariociticas también puede ocurrir. Displasias en la maduración del
linaje eritroide y linaje de neutrófilos es también común. Eosinófilos medulares,
basófilos y/o células histociticas pueden estar incrementados. La biopsia de medula ósea
presenta el incremento de megacariocitos pequeños, hipolobulado. La celularidad de la
medula ósea es variable presentando algunos casos de AML con hipocelularidad.
Fibrosis es variable.

Inmunofenotipo:
El estudio inmunofenotipo de AML con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2) son
limitados. Los blastos generalmente expresan CD13,Cd33, HLA-DR, CD34 y Cd38.
Los blastos de algunos casos aberrantes expresan CD7 y un subgrupo puede expresar
marcadores megacariociticos tales como CD41 y CD61. la expresión aberrante de
marcadores linfoides que no sean CD7 parece raro.

Genética:
Una variedad de anormalidades del brazo largo del cromosoma 3 ocurren en
malignidades mieloide, con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2) siendo las
anormalidades mas comunes que involucran al oncogen EVI1 en 3q26.2, o su forma
MDS1 EVI1 y RPN1 en 3q21, RPN1 puede actuar como un potenciador de la expresión
EVI1 resultando la proliferación celular incrementada, y afectada la diferenciación
celular, esto induce la transformación de las células hematopoyéticas.
Otras aberraciones citogenéticas involucran 3q26.2 tal como t(3;21)(q26.2q22)
resultando en una fusión EVI1-RUNX1 y usualmente visto en enfermedades
relacionados con terapia. Estas no están incluidas en esta categoría.
Las anormalidades secundarias de cariotipo son común con inv(3)(q21q26.2) y t(3;3)
(q21;q26.2) con monosomia 7 mas comun, ocurriendo en aproximadamente en midad
de los casos, seguido por la deleccion 5q y complejos cariotipos. Estas anormalidades
pueden preceder el desarrollo de la anormalidad 3q26.2.
Pacientes con AML con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2) presentan
sobreexpresion de EVI1 y GATA2, pero estas conclusiones no parecen ser especificas
para las anormalidades genéticas.
Pacientes con Leucemia mieloide crónica (CML) pueden adquirir inv(3)(q21q26.2) o
t(3;3)(q21;q26.2), y tal conclusión usualmente significa fase acelerada o blásticas de
esta enfermedad. Casos con ambas t(9;22)(q34;q11.2) y inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)
(q21;q26.2) son mejor consideradas como fase agresiva de la CML, en lugar de AML
con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2).

Sinónimo:
Células madre con potencial multilinaje.

Pronóstico Y Factores Predictivos:

AML con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2) es una enfermedad agresiva con poca
superviviencia. Dos pacientes con AML con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2)
fueron reportados por presentar una respuesta a trioxido de Arsenio con thalidomide,
logrando una remision completa. Casos con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2) y
blastos <20% debe ser estrechamente monitoreado para dar con mas evidencias
definitivas de AML.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (MEGACARIOBLASTICA) CON t(1;22)

(p13;q13); RBM15-MKL1

Definición:
AML con t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1 es una AML generalmente presentando
maduración en el linaje de los megacariocitos.

Epidemiología:
Las anormalidades en la t(1;22)(p13;q13), es poco frecuente dentro de las AML,
representando <1% de todos los casos. Esto es mas frecuente en infantes con síndrome
de Down, con predominancia femenina.

Características Clínicas
AML con t(1;22)(p13;q13),es una AML de novo restringido para infantes y niños (a
menos de 3 años) con mas casos ocurridos en las 6 primeras semanas de vida (+/- 4
meses). La mayoría de los casos se presenta macada organomegalia, especialmente
hepatoesplenomegalia. Los pacientes también tienen anemia y usualmente tienen
trombocitopenia y una moderada elevación de recuento de leucocitos.

Morfología y citoquímica:
Los blastos en SP y MO de la AML con t(1;22)(p13;q13), son similares a los de
leucemia megacarioblastica aguda de la AML, NOS.
Pueden estar presentes pequeños y grandes megacarioblastos y ellos pueden estar
mezclados con blastos más indiferenciados morfológicamente con una relación alto
núcleo/citoplasma parecidos a linfoblasto. El tamaño de los megacariocitos es
usualmente de medianas a grandes (12-18 um) con núcleo redondo ligeramente
irregular o indentado, con cromatina reticular fina y 1 o 3 nucleolos. El citoplasma
basofílico a menudo agranular, y puede presentar seudópodos. Micromegacariocitos son
comunes, pero displasia de granulocitos y células eritroides usualmente no están
presentes. La biopsia de MO es usualmente de normocelular a hípercelular con
reticulina y fibrosis colágena presentes. Muchos casos presentan un patrón estromal de
infiltración a MO simulando un tumor metastático. Coloraciones citoquímica de Sudan
Black B (SBB) y MPO son consistentemente negativo en la megacariblastosis. Un
subgrupo de casos pueden tener blastos <20% en MO, pero un recuento bajo de células
blásticas debido a las dificultades de aspiración de medula secundarias a fibrosis deben
ser excluidas.

Inmunofenotipos:
Los megacariblastos expresan uno o mas de las glicoproteínas plaquetarias: CD41
(glicoproteína IIb/IIIa), y/o CD61 (glicoproteína IIIa). La maduración plaquetaria esta
asociado al marcador CD42 (glicoproteína Ib) y se presenta en menos frecuencia. Los
marcadores mieloide que están asociados al CD13 y CD33 pueden ser positivos. CD34,
el marcador pan-leucocito CD45, y HLA-DR son a menudo negativo. El CD 36 es
característicamente positivo. Los blastos son negativos a anticuerpos para MPO. Los
marcadores linfoides y TdT no son expresados. La expresión CD41 o CD61
citoplasmático es mas especifico y sensible que el expresado en la superficie. La alta
especificidad es debido a posible adherencia de trombo blastos en otros tipos de AML,
que puede ser mal interpretada como coloración positivo para citometría de flujo.

Genética:
Los pacientes deben de tener evidencia cariotípica de t(1;22)(p13;q13),o evidencia
genética molecular de una fusión RBM15-MKL1. En mas casos, t(1;22)(p13;q13),
ocurre como una anormalidad cariotipica sola. Esta translocación resulta en una fusión
de RNA-binding motif proteína -15 (RBM 15) (también conocido como OTT) y
leucemia megacariocitica-1 (MKL1) (también conocido como MAL). RBM15 codifica
ARN para reconocimiento y un SPOC (spen paralog and ortholog C-terminal) dominio.
Mientras MKL1 codifica un DNA- binding motif asociado a la organización de la
cromatina. El gen de fusión puede modular la organización de la cromatina. HOX-
induce la diferenciación y vías de señalización extracelular.

Sinónimo:
Células madre con predominante diferenciación megacariocitica.

Pronóstico y Factores predictivos:

Aunque los primeros informes sugieren un mal pronóstico para AML con t(1;22)
(p13;q13), estudios mas recientes han encontrado en los pacientes que responden bien a
quimioterapia intensiva para AML, con un tiempo largo de supervivencia. Casos con la
t(1;22)(p13;q13), y con blastos < 20% en un frotis de aspirado debe ser correlacionado
con la biopsia para excluir fibrosis de MO como una causa de un falso bajo recuento de
blastos. Si se excluye, estos pacientes debe ser estrechamente monitoreado para dar con
mas evidencias definitivas de AML, tal como la presencia de enfermedades
extramedulares o sarcoma mieloide.
AML CON MUTACION DE GENES:
Además de translocaciones e inversiones, mutaciones de genes específicos pueden
ocurrir en AML. Esto incluye frecuentemente mutaciones de tirosina Kinasa 3 similar
al fms (FLT3), nucleophosmin (NPM1) y, menos frecuente, mutaciones del gen
CEBPA (codificando la CCAAT/potenciador vinculante a la proteína alfa), KIT, MLL,
WT1, NRAS y KRAS. Solo o en combinación, mutaciones de FLT3, NPM1 y CEBPA
se han reportado en pacientes con AML con un cariotipo normal donde estos tienen
significancia pronostica en el contexto actual de la mayoría de las terapias, aunque
puede verse también en pacientes con cariotipo anormal.
FLT3, localizado en 13q12, codifica un receptor de la tirosina Kinasa que esta
involucrado en la célula madre hematopoyética de diferenciación y proliferación. FLT3
es expresado en estas células progenitoras, como también en células blasticas en la
mayoría de los casos de AML. La mutación FLT3 puede ocurrir con algún tipo de AML
(20-40% de todos los casos) y en MDS, pero es mas frecuente en AML con t(6,9)
(p23;q34), leucemia promielocitica aguda y AML con un normal cariotipo. Los dos
principales tipos de mutación FLT3 son duplicaciones tándem interno (FTL3-ITD)
localizada en la región de la juxtamenbrana del receptor (75-80 %), y mutaciones
afectando codones 835 o 836 del segundo dominio de tirosina kinasa (TKD)(20-35%)
mientras la mutación FLT3 puede ocurrir en asociación con anormalidades citogenéticas
recurrentes, tal como t(6;9)(p23;q34) y t(15;17)(q22;q12) esto también puede ocurrir
con otros llamados mutaciones cooperantes. La mutación FTL3-IDM está asociada con
un adverso resultado, pero la significancia de la infrecuente mutación FTL3-IDM sigue
siendo controversial. La detección de FTL3-IDM es importante por que el pronóstico de
subtipos AML citogeneticamente normal se correlaciona con la presencia o abstinencia
de esta mutación. KIT, localizado en 4q11-12, es un miembro de la familia de la
tirosina kinasa tipos III y codifica una glicoproteína transmembrana 145kD. Aumento
de función de las mutaciones del KIT ocurren en una variedad de enfermedades,
incluyendo tumores de estroma gastrointestinal, tumores de células germinales,
mastocitosis y AML. Mutaciones del KIT han demostrado tener importancia pronostica
entre AML con t(8;21)(q22;q22) y inv(16)(p13.1q22)/ t(16;16)(p13;.1q22), en el que
ellos están asociados con un pronostico adverso. Estas mutaciones Kit mas
frecuentemente ocurren dentro del exon 8 y 17. Hasta la fecha, mutaciones WT1 (tumor
de Wilms) han demostrado que confieren un mal pronostico en AML de pacientes con
un normal cariotipo, pero hay menos pruebas de importancia pronostica por la baja
frecuencia de mutaciones de MLL, NRAS y KRAS. Estudios moleculares han mostrado
que el gen MLL es el rearreglo mas frecuentemente esto es revelado por estudios de
citometría convencional. Una parcial duplicación del tándem de AML ha sido reportada
en 5-10% de adultos con un normal cariotipo, y en pacientes con trisomia 11 aislada. Su
significado pronóstico adverso en pacientes con un cariotipo normal es reportado para
ser eliminado en los pacientes que recibieron transplante autólogo de célula madre en
primera remisión.
La mutación NPM1 ocurre en casi un tercio de adultos con AML y mutación CEPBPA
en 6-15% de todas las leucemias. La mutación NPM1 es típicamente heterogénea y las
células leucémicas conservan un alelo de tipo salvaje. Esto usualmente ocurre en el
exón 12 del gen PNM1, pero raramente involucra al exón 9 o 11. Alrededor de 40
variantes de mutación han sido descritos, siendo la mas frecuente la mutación A, una
duplicación tetra nucleótido TCTG en posiciones 956 a 959, que representan el 70-80%
de las AML de adultos con mutación NPM1. Independientemente del tipo de mutación
NPM1 común de generar alteraciones en la C-terminal de NPM en mutaciones de
leucemias, es decir la sustitución de triptófano(s) en posición 288 y 290 y la creación de
una señal de exportación nuclear (NES) motivo, que mediantes aberrante pnm de
localización en el citoplasma.
La mutación CEBPA (CCAAT/ potenciador de enlace a la proteína alfa) ocurre solo en
AML y son usualmente mutaciones bi-alélicas. El gen normal codifica un factor de
transcripción que participan en el control de proliferación y diferenciación de
progenitores mieloide. Mientras que las mutaciones pueden ocurrir a lo largo de la
secuencia genética, generalmente 2 categorías de mutación ocurren fuera del marco de
inserción y deleción en la región N-terminal y en el marco de inserción y deleción en la
región C-terminal. Mutaciones del NPM1 y CEBPA son frecuentemente observados en
AML con un cariotipo normal y, en la ausencia de FLT3-ITD, están asociados con un
favorable prognosis. En vista de la frecuencia de estas mutaciones, sus pronósticos
relevancia, y estos asociados con cierta morfología y características clínicas, ha se ha
sugerido que se puede identificar una subcategorización de AML. Por tanto, se han
propuesto dos nuevas provisionales categorías, AML con mutación NPM1 y AML con
mutación CEBPA. Estos se les ha dado carácter provisional, ya que estos han se han
descrito recientemente y es requerido más estudios para confirmar estas entidades en
estas categoría de enfermedad en lugar de factores de pronostico. Un número pequeño
de AML mostrara ambas mutaciones NPM1 y CEBPA, que no encajan bien en la
propuesta de estructura de clasificación. Además, la significancia pronostica de la
aberraciones del cromosoma reportadas pueden ocurrir en 5-15% de AML con
mutaciones NPM1 o CEBPA no esta claro aun. Por tanto, la presencia de algunas de las
translocaciones recurrentes o inversiones debe estar identificada en algún diagnostico de
AML. Además, ya sea por el impacto del pronostico adverso de la mutación FLT3 en
AML con mutación NPM1, el análisis de la mutación FLT3 siempre debe realizarse con
NPM1 y CEBPA.
Estas mutaciones no son detectables por análisis citogenético y son usualmente
detectadas por PCR. Detección de NPM citoplasmático por inmuno-histoquímica se
correlaciona bien con el método molecular, pero similar inmuno-histoquímica sustituto
de prueba no están disponibles actualmente para todas las mutaciones conocidas.

Leucemia Mieloide Aguda Con Mutación NPM1

Definición:
AML con mutaciones NPM1 lleva mutaciones que usualmente implican exón 12 del
gen NPM1. La expresión de aberraciones de NPM (nucleophosmin) citoplasmático es
una marcador substituto de este gen mutado. Este tipo de AML frecuentemente tiene
rasgos mielomonocítica o monociticos y típicamente presentes de novo en los adultos
mayores con cariotipo normal.
Grupo de Trabajo de la OMS asignado esta lesión a un grupo de entidades provisional.

Sinónimo:
AML con nucleophosmin citoplasmático (NPMc+AML)

Epidemiología:
La mutación NPM1 es una de las más frecuentes lesiones genéticas recurrentes en
AML. Prevalencia aumentada con la edad, ocurriendo en 2-8% de AML de infantes y
27-35% de AML de adultos. La mutación NPM1 ocurre en 45-64% de AML de adultos
con un cariotipo normal. Estas enfermedades pueden presentar una predominancia
femenina.

Características clínicas:
AML con mutación NPM1 usualmente presentan sin una historia de una MDS o MPN.
Los pacientes a menudo exhiben anemia y trombocitopenia pero a menudo tienen más
glóbulos blancos y plaquetas que otros tipos de AML. Los pacientes pueden presentar
participación extramedular, siendo frecuentemente más afectados, la encia, ganglios
linfáticos y la piel.

Morfología y Citoquimica
Esta es una fuerte asociación entres AML y leucemia monocítica aguda y mutación
NPM1; notablemente, 80-90% de leucemias monocítica agudas presentan NPM1 la
mutación, sin embargo la mutación NPM1 son también detectadas en AML con o sin
maduración y leucemia eritroide aguda. Un sub-grupo de casos presenta displasia
multilinaje. Estos casos usualmente tienen un cariotipo normal y las células blásticas
son CD34 negativo. Las biopsias de MO suele ser marcadamente hipercelularidad. El
porcentaje de blastos en MO son generalmente altos en AML con la mutación NPM1 en
comparación a otras AML con un cariotipo normal.
El diagnostico se basa en la identificación genética de la lesión por técnicas moleculares
y/o detección inmuno- histoquímica en la sección de parafina de la expresión
citoplasmática aberrante de PNM. Tinciones inmunológicas con anticuerpos anti-NPM
revela la participación de 2 o más linajes de MO (mieloide, monocítica, eritroide,
megacariocitica) en la gran mayoría de AML con mutación NPM1. La variabilidad de
tipos de células en MO presentando mutaciones NPM1 representados por el gran
espectro morfológico de esta leucemia.

Inmunofenotipo
Además de los antígenos mieloide (CD13, CD33, MPO), los blastos en MO con
mutaciones NPM1 frecuentemente expresan marcadores de diferenciación monocítica,
incluyendo CD14, CD11b y los restringidos a macrófagos CD68. El rasgo mas
sorprendente inmunofenotípico de AML con mutaciones NPM1, es, que es
independiente del grado de maduración de la célula leucémica, por la falta de expresión
de los CD 34. Por inmunohistoquímica en sección parafina, anticuerpos contra PNM
presenta las características de la expresión aberrante de la proteína en el citoplasma de
células leucémicas. En contraste, positividad para CD23/nucleolin (otra de las
principales proteínas nucleolares) se restringe al núcleo de células leucémicas.
Detección inmuno histoquímico de NPM citoplasmático es predictivo de mutaciones
NPM1, desde que la mutaciones causan cambios críticos en la estructura de la proteína
nativo NPM (característicamente localizado en los nucleolos), que conduce a su
incremento de la exportación del núcleo y acumulación aberrante en el citoplasma.

Genética:
AML con mutaciones NPM1 esta generalmente asociado con un cariotipo normal, no
obstante, 5-15% de AML con mutaciones NPM1 presentan aberraciones cromosomal,
incluyendo +8 y del (9q). Las mutaciones NPM1 suelen ser mutuamente excluyentes de
las anormalidades genéticas recurrentes que define la entidad AML descritas en la
presente sección y con la duplicación parcial del tándem de mutaciones MLL y CEBPA,
aunque la concurrencia de estas anormalidades con mutaciones NPM1 ha sido reportada
cerca de 40% de AML con mutaciones NPM1 lleva también FLT3-ITD. Las
mutaciones NPM1 parecen preceder FLT3-ITD y estas leucemias son más estables
genéticamente durante la evolución de la enfermedad. La AML con mutaciones NPM1
citoplasmáticas presentan un distinto perfil de la expresión de los genes caracterizados
por alta regulación de genes HOX que difiere de los otros tipos de AML, incluyendo
AML con rearreglos MLL.

Sinónimo:
Célula madre hematopoyética.

Pronóstico y factores predictivos:

AML con mutaciones NPM1 presentan típicamente una buena respuesta a la terapia.
AML mutaciones NPM1 y un cariotipo normal, en la ausencia de mutación FLT3-ITD
tiene característicamente un pronostico favorable. La coexistencia de la mutación FLT3-
ITD es asociada con peor pronóstico, pero estos pacientes todavía parecen tener un
mejor pronóstico comparado con AML que son NPM1 negativo y FLT3-ITD positivos.
Individuos jóvenes con AML y cariotipo normal exhibiendo el genotipo mutante
NPM1/LFT3-ITD negativo presentan un pronostico que es comparable a la de AML
con t(8,21) (q22; q22), inv (16) (p13.1 q22) y puede ser exentos para transplante
alogenitos de células madres en primera remisión completa . No se sabe si una
mutaciones NPM1 / FLT3-ITD genotipo negativo también confiere un favorable
pronostico para AML con una aberración cromosomal o con displasia multilinaje.

Leucemia Mieloide Aguda con mutación CEBPA

Definición:
AML con mutación CEBPA por lo general cumple con los criterios para AML con
maduración o AML sin maduración, pero algunos casos pueden mostrar características
mielomonocítica o monoblasticas. Estas leucemias por lo general presentan de novo.
Grupo de Trabajo de la OMS asignado esta lesión a un grupo de entidades provisional.

Epidemiología:
Mutaciones CEBPA ocurren en 6-15% de AML de novo y en 15-18% de AML con
cariotipos normal. No existe aparentemente diferencia en edad y sexo entre mutación
CEBPA y AML no mutado.

Características clínicas:
AML con Mutaciones CEBPA tiende a tender mayores niveles de hemoglobina,
plaquetopenia, bajos niveles de HDL y altos recuentos de blastos en SP en comparación
con AML no mutada CEBPA. Este tipo de leucemia también tiene una baja frecuencia
de linfoadenopatias y sarcomas mieloide.

Morfología y Citoquímica:
No existen características morfológicas distintivas de AML con cariotipo normal y
mutaciones CEBPA, pero la gran mayoría de casos tienen características de cualquier
AML sin o con maduración. Con menos frecuencia, estos casos tienen características
monocítica o mielomonocítica. >3% de blastos son MPO o SBB positivos, y la mayoría
de los casos son estereasas inespecíficas negativo.

Inmunofenotipos:
Los blastos leucémicos usualmente expresan una o más de las asociaciones de antígenos
mieloide CD13, CD33, CD65, CD11b, y CD15. por lo general expresión de HLA-DR y
CD34 en la mayoría de los blastos. Marcadores monociticos tal como CD14 y CD64
son usualmente ausentes. CD7 esta presente en 50-70% de los casos, mientras la
expresión de CD56 u otros antígenos linfoides es infrecuente.

Genética:
70% de AML con mutación CEBPA tiene un cariotipo normal. La mutación FLT3-ITD
ocurre en 22-33% de los casos.

Sinónimo: Célula madre hematopoyética.

Pronostico:
LMA con cariotipo normal y mutación CEBPA esta asociada a un favorable pronostico,
similar a la AML con t(8,21) (q22; q22), inv (16) (p13.1 q22). La significancia de
FLT3-ITD en el pronóstico de este grupo esta claro, con pequeños estudios sugieren
ningún efecto o un impacto negativo en el pronóstico. Aunque poco frecuente, la
significancia pronostica de AML con mutación CEBPA y otras aberraciones
cromosomales siguen sin estar claro.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA CON CAMBIOS

RELACIONADOS A MIELODISPLASIAS

DEFINICION:
AML con cambios relacionados a míelodisplasias es una leucemia aguda con > 20% de
blastos en sangre periférica o medula ósea con características morfológicas de
mielodisplasia o una historia anterior de un síndrome mielodisplasico (MDS) o
neoplasias mielodisplasia / mieloproliferativo (MDS/MPN), o MDS relacionado con
anormalidades citogenéticas, y ausencia de anormalidades genéticas especificas de
AML con anormalidades genéticas recurrentes. Los pacientes no deben tener un
historial previo de citotóxicos o terapia de radiación para una enfermedad no
relacionada. Por lo tanto, hay tres posibles razones para la asignación de casos a este
subtipo: AML derivados de MDS o MDS/MPN previos; AML con MDS relacionado
anormalidades citogenéticas; y AML con displasia multilinaje. Dar un caso puede ser
asignado a este subtipo de uno, dos o las tres razones.

Sinónimo:
Leucemia mieloide aguda con displasia multilinaje

Epidemiología:
La categoría de AML con cambios relacionados a míelodisplasias ocurre principalmente
en pacientes ancianos, y es raro en niños. Aunque la definición de displasia multilinaje
es variable en la literatura. Esta categoría parece representar de 24-35% de todos los
casos de AML.
Características clínicas
Pacientes con AML con cambios relacionados a míelodisplasias a menudo se presentan
con severa pancitopenia. Algunos casos con 20-29% de blastos, especialmente las
derivadas de MDS o en la infancia, puede ser lentamente progresivo. Estos casos con
recuento de sangre periférica relativamente estables en semanas o meses, considerado
en el grupo de clasificación cooperativo Freces-Americana-Británica (FAB), como
anemia refractaria con excesos de blastos en transformación, puede comportarse
clínicamente de una manera mas similar para MSD que para AML.

Morfología y Citoquímica:
La mayoría, pero no todos los casos en esta categoría de AML tienen evidencia
morfológica de displasia multilinaje que debe ser bien evaluado en frotis teñidos de SP
y MO. Para clasificar a una AML con cambios relacionados a míelodisplasias basados
en la morfología, la displasia deben estar presentes al menos en 50% de las células en al
menos dos líneas celulares de MO. La disgranulopoyesis esta caracterizado por
neutrófilos con hipogranulocitos en citoplasma, hiposegmentacion nuclear
(anormalmente pseudo Pelger-Huët) o extraña segmentación nuclear. En algunos casos,
las características pueden ser mas fácilmente identificados en SP que en frotis de MO.
La diseritropoyesis caracterizado por megaloblastosis, cariorexis e irregularidad nuclear,
fragmentación o multinucleacion. Anillos sideroblasticos, vacuolas citoplasmáticas y
acido periódico de Schiff (PAS) positivo ademas de las caracteristicas de
diseritropoyesis. Dismegacariopoyesis es caracterizado por micromegacariocitos y
tamaño normal a grandes megacariocitos con o sin lobulaciones o multiples núcleos.
Megacariocitos displásicos pueden ser apreciados mejor en el frotis.
Algunos casos no tendrán elementos medulares no-blastos suficientes para evaluar
adecuadamente la displasia multilinaje o tener suficiente células no blásticas pero no
cumplen los criterios descritos anteriormente para el diagnostico morfológico de AML
con displasia multilinaje. Estos casos son diagnosticados como AML con cambios
relacionados a míelodisplasias por la detección de anormalidades citogenéticas
relacionados a MDS y/o por una historia previa de MSD.

Inmunofenotipo:
Los resultados inmunofenotipicamente son variable para la heterogeneidad de los
cambios de efecto. En casos con aberraciones en los cromosomas 5 y 7, y alta
incidencia CD34, deoxinucleotidil transferasa terminal (TdT), y la expresión CD7 han
sido reportados . en casos con antecedentes MSD, CD34+ con frecuencia las células
instute sólo un subconjunto de la población

Genética:

……
Casos con AML con displasia multilinaje puede llevar mutaciones NPM1 y/o FLT3.
La mayoría de los casos con mutaciones NPM1 se han exceptuado a un cariotipo
normal, blastos CD34 negativo y sin antecedentes previos MDS. Sin embargo, la
presencia de un cariotipo anormal asociado a MSD debe tener un diagnostico
precedente sobre la detección de una mutación NPM1 o CEBPA para fines de
clasificación es importante aclarar tales combinaciones genéticas raras. En pacientes
con AML con displasia multilinaje y un cariotipo normal, información sobre el estado
mutacional de NPM1, CEBPA y FLT3 puede proporcionar importante información
pronostica, y la presencia de estas mutaciones debe de tenerse en cuenta junto con el
diagnostico de AML con cambios relacionados a mielodisplasia (displasia multilinaje).

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:
El principal diagnostico diferencial es la Anemia refractaria con excesos de blastos,
leucemia eritroide aguda, leucemia megacarioblastos agudos y las otras categorías de
AML, no especificados en otra categoría (NOS), cuidadosos recuento de células
blásticas, mas los criterios de diagnostico para displasia morfológica y evaluación
citogenéticas para anormalidades relacionadas MSD debería resolver la mayoría de los
casos, con esta categoría tendiendo prioridad solo sobre la morfología de las AML,
NOS. Por ejemplo, un caso con mieloblastos >20% en MO, displasia multilinaje, por
encima del 50% de precursores eritroides en MO y monosomia 7 debe considerarse
como AML con cambios relacionados a mielodisplasias en lugar de leucemia eritroide
aguda. Similarmente, un caso con >20% de megacarioblastos en MO y displasia
multilinaje debe ser considerado AML con cambios relacionados a mielodisplasia (tipo
megacarioblasto).

Sinonimo:
Célula madre multipotente hematopoyetico.