ASMA

Factores de Riesgo
y Fenotipos

Amyra Ali Azamar Jácome R5IAP

Dra. Socoro Orozco Martínez
 Introducción
El asma alérgica es una enfermedad inflamatoria crónica de
la vía aérea en la cual, la exposición a alérgenos causa
ataques intermitentes de disnea, sibilancias y tos.
 Introducción
Se considera un “síndrome” resultado de una compleja
interacción entre factores genéticos y ambientales
(MULTIFACTORIAL).
 OBJETIVOS

1. Factores de Riesgo
2.

• Genéticos

• Prenatales

• Ambientales (LM, alérgenos, tabaquismo, entre otros)

3. Fenotipos

4. Índice Predictivo de Asma (IPA)

Factores de
Riesgo

Genéticos
Ambientales
 Factores de Riesgo
ATOPIA
Predisposición genética a producir IgE (desarrollar una
reacción alérgica) con la exposición a ciertas sustancias
(alérgenos).
 Factores de Riesgo
Desde 1980, se reconoce esa mayor prevalencia de
enfermedades alérgicas en pacientes con antecedente
familiar (primer grado).

Estudios en gemelos muestran una correlación positiva 2

veces mayor para IgE y PC (mono vs dicigotos).
 Factores de Riesgo
“No todos los pacientes con atopia
desarrollan alergia, ni en todos los
pacientes alérgicos existe antecedente de
atopia”
Factores de Riesgo
Factores de
Riesgo

GENÉTICOS
 Factores Genéticos
Estrategias para conocer los defectos génicos que confieren
susceptibilidad:

- Estudios de asociación en genes candidatos

- Análisis de ligamiento del genoma (GWLS)
- Estudios de asociación del genoma (GWAS)
 Factores Genéticos
Atopia

“IL4, IL13, IL4Ra y STAT6”

• [GWAS] 1530 pts, variantes funcionales de FCeR1A y
niveles de IgE + sensibilización; STAT6 y 5q23 (IL4 e
IL13)*
• [GWAS] pts, polimorfismos de IL33 y niveles Eo**
•

*Weidinger S et al. Genome-wide scan on total serum IgE levels identifies FCER1A as novel
susceptibility locus. PLoS Genet 2008;4:e1000166. ** Gudbjartsson DF et al. Sequence variants
 Factores Genéticos
Asma
1. Respuesta a m. ambiente
2.

Mecanismos de la inmunidad innata

Glutatión s-transferasa (ez modula respuesta a tabaco
y contaminación)

Genetics and Epigenetics of Allergic Diseases and Asthma. En Middleton’s Allergy Principles and
Practice (8a ed).
 Factores Genéticos
Asma
1.

2. Integridad de barrera epitelial

3.

FLG
Quitinasas (CHIA, CHI3L1)
PCDH11 (protocaderina 1)

Genetics and Epigenetics of Allergic Diseases and Asthma. En Middleton’s Allergy Principles and
Practice (8a ed).
 Factores Genéticos
Asma
1.

2.

3. Respuesta inmune
4.

Inmunidad innata
- Reconocimiento y respuesta a patógenos
[CD14 y IL4R]*
[NOD1, NOD2, TLR2, TLR4, TLR6, TLR10]**
[HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ, ¿Pg-R?]*
*Yang IA et al. Gene-environmental interaction in asthma. Current opinion in allergy and clinical
immunology 2007. ** Mukherjee et al. Allergic asthma: influence of genetic and environmental
 Factores Genéticos
Asma
1.

2.

3. Respuesta inmune
4.

Inmunidad innata
- Defensa en mucosas y epitelios
[CCL5, CCL11, CCL24, CCL26; FLG, SPINK5,
Defensina B1, CC10/CC16]

Mukherjee et al. Allergic asthma: influence of genetic and environmental factors. Jour Biol Chem
2001.
 Factores Genéticos
Asma
1.

2.

3. Respuesta inmune
4.

Inmunidad adaptativa
- Inmunidad celular (TH2 y sus funciones)

[GATA3, STAT6, IL4,

IL4Ra, IL5, IL5Ra, IL13,]

Mukherjee et al. Allergic asthma: influence of genetic and environmental factors. Jour Biol Chem
2001.
 Factores Genéticos
Asma
1.

2.

3. Respuesta inmune
4.

Inmunidad adaptativa
- Inmunidad humoral [FCERIb]
- Inmunoregulación [TGFB, IL10, STAT3]

Mukherjee et al. Allergic asthma: influence of genetic and environmental factors. Jour Biol Chem
2001.
 Factores Genéticos
Asma
1.

2.

3. Respuesta inmune
4.

Inmunidad adaptativa
- Inmunidad celular (TH1 e inflamación)

[IL12b, ITbet, IL6R]

[ADAM33]
Mukherjee et al. Allergic asthma: influence of genetic and environmental factors. Jour Biol Chem
2001.
 Factores Genéticos
Asma
1.

2.

3.

4. Otros
5.

Progresión
Severidad
Remodelamiento
[ADAM33, COL29A1, DPP10,
GPRA, HLA-G, IRAKM, PHF1]
Mukherjee et al. Allergic asthma: influence of genetic and environmental factors. Jour Biol Chem
2001.
Journal of Biological Chemistry (2011)
Journal of Biological Chemistry (2011)
Factores de
Riesgo

AMBIENTALES
 Factores Ambientales
Dieta (lactancia materna y alimentación complementaria)

Sensibilización a alérgenos (done)

Infecciones virales y toxinas (done)

Humo del tabaco (done)

Contaminación
ALÉRGENOS
 Factores Ambientales
“Sensibilización alérgenos”

• [Cohorte de Tucson] Enfermedad alérgica, principal

factor de riesgo para asma persistente.

• [Cohorte de Avon] Sibilancias de inicio intermedio-

tardío, y persistente, fuerte asociación con asma alérgica.

Cowan et al. Pediatric asthma phenotypes. Curr Opin Pediatr 2012.

 Factores Ambientales

Cohorte multicéntrica (Alemania)

273 niños
IgEs (DPT, gato, perro, abedul y m.pastos) a 2, 5, 7 y 10a
Dx rinoconjuntivis y/o asma (cuestionarios) a 13a

Matricardi et al. Dynamic evolution of serum immunogloblin E to airbone allergens throughout

 Factores Ambientales

Aum. estable de sensibilización con el tiempo

(pólenes>abedul>ácaros>gato>perro)
Sensibilización débil vs. fuerte (35kU), persiste
Polisensibilización (la regla) a 10a, y e. alérgica a 13a

Matricardi et al. Dynamic evolution of serum immunogloblin E to airbone allergens throughout

 Factores Ambientales

Multicéntrico (Alemania)
1290 niños, ax familiar atopia
IgEs a 12m/e. alérgica a 6a
Mayor riesgo c/sensibilización temprana

Brockow et al. Early allergic sensitizations and their relevance to atopic diseases in children aged 6
 Factores Ambientales

Brockow et al. Early allergic sensitizations and their relevance to atopic diseases in children aged 6
 Factores Ambientales
“Sensibilización alérgenos”

La exposición temprana a altos niveles de alérgenos

(aeroalérgenos) constituye un factor de riesgo para el
desarrollo de enfermedad alérgica (asma)

Brockow et al. Early allergic sensitizations and their relevance to atopic diseases in children aged 6
 Factores Ambientales
“Infecciones”

Asociación causalidad/temporalidad no está clara (¿huevo

o gallina?)

• Infecciones virales (rinovirus): predictivo de desarrollo

de asma en edad preescolar-escolar.

• Colonización bacteriana (S. pneumoniae, H. influenza

y/o M. catarrhalis): aum. riesgo de sibilancias a los 5
años

Brockow et al. Early allergic sensitizations and their relevance to atopic diseases in children aged 6
TÁBACO
 Factores Ambientales
“Tabaco”
•

• In utero: menor calibre de VA, engrosamiento de

parede, aum. tono ML, dism. elasticidad
•

- Disminución en PFR
McLoughlin RM et al. Influence of gastrointestinal commensal bacteria on the immune responses
 Factores Ambientales
“Tabaco”
•

• Pos-natal: aum. exacerbaciones

•

- Altera microbioma local (adherencia)

- Daño epitelial = penetración/señaliz. APC

McLoughlin RM et al. Influence of gastrointestinal commensal bacteria on the immune responses
 Factores Ambientales
“Tabaco”
Niveles elevados de IgE en cordón
Respuesta TH1 disminuida
Afecta respuestas mediadas por TLR (2, 3, 4, 9) (respuesta
TH1)
Supresión APC (captura Ag y prod. citocinas)

McLoughlin RM et al. Influence of gastrointestinal commensal bacteria on the immune responses

 Factores Ambientales
“Tabaco”
[INMUNIDAD INNATA]
Mayor nivel cotinina en plasma materno y de cordón
Resp. mediada por TLR (2, 3, 4 y 9) atenuada
= interfiere maduración TH1 y Treg
Nicotina bloquea APC

McLoughlin RM et al. Influence of gastrointestinal commensal bacteria on the immune responses

 Factores Ambientales
“Tabaco”
[ESTRÉS OXIDATIVO]
Fuente de ROS = Edo. reducción favorece TH2

McLoughlin RM et al. Influence of gastrointestinal commensal bacteria on the immune responses

 Factores Ambientales
“Tabaco”
[POS-NATAL]
Inflamación en VA baja ¿?
IgE y Eo elevados en mucosa

McLoughlin RM et al. Influence of gastrointestinal commensal bacteria on the immune responses

 Factores Ambientales
“Tabaco”
Asociado a riesgo aumentado de sibilancias de inicio
temprano y función pulmonar disminuida.
Asociacion con atopia: CONTROVERSIAL
Susceptibilidad genética! (GST)

McLoughlin RM et al. Influence of gastrointestinal commensal bacteria on the immune responses

CONTAMINACIÓN
 Factores Ambientales
“Contaminantes Intradomiciliarios”
Partículas de materia (barre, uso de estufa y tabaco)
Dióxido de nitrógeno (combustión del gas)
= síntomas de asma (no-a)

Matsui. Environmental exposures and asthma morbidity in children living in urban

 Factores Ambientales
“Contaminantes Extradomiciliarios”
PM (fina y ultrafino, depositan en VA distal)
Afectan f. pulmonar, inmunidad innata/adaptativa
ROFA: bloquea degrad. TLR4, suprime Treg;
DEPS: estimula IL4 y prod. IGE

Huang. Mechanistic impact of outdoor air pollution on asthma and allergic diseases.
 Función pulmonar
[TUCSON]:Pacientes con sibilancias persistentes presentan
dism. de función pulmonar a los 6 años.

[AVON]: Pacientes con inicio intermedio-tardía, fenotipo

persistente, mayor hiperreactividad
Fenotipos
Asma

¿
Tucson
SIDRIA
AVON
Melbourne
 Fenotipos de Asma
• 50% de los niños presentan sibilancias en el 1r años de
vida (sólo 20% persiste más allá de los 6 años).

Los fenotipos de sibilancias nos permiten identificar las

características y factores de riesgo para desarrollo de
sibilancias persistentes (ASMA)
Cohorte
1,246 RN
Seguimiento primeros 3 años y a los 6 Clínicos
(sibilancias); paralítico (IgE, Eo, PFR)
4 fenotipos
•

• Nunca sibilantes (51%)

• Sibilantes tempranos transitorios (20%) <3 <6a
• Sibilantes persistentes (14%) <3 -6a
• Sibilantes tardíos (15%) 3-6a
•
 Infecciones

IRB c/sibilancias
Menos freq. c/LM, más freq. Ma>30a, guardería y
tabaquismo
IRB s/sibilancias
Menor niveles IgE
 Indice
Predictivo de
Asma

API
API modificado
PAPS
CAPS
 API
• Derivado de la cohorte de Tucson
• Asma en alguno de los padres RA diagnosticada por médico

DA diagnosticada por médico Sibilancias no asociadas a

•
infección

Eosinofilia >4%
Estricto (sibilancia*)/flexible (sibilancias score >3)
x7 + 1M ó 2m x4
S 42 vs. 16% E 85 vs 97%
API Modificado
 PAPS
Análisis prospectivo (clínico y paraclínico)
200 niños <2a
Cuestionario ISAAC

• Score con 3 variables:

Ax familiar de asma
Ax personal de DA
Sensibilización a alérgenos

Validado
VPP 67%, VPN 76%
 CAPS
Cohorte Países Bajos
771 niños, 3 y 6 años
síntomas e IgE (perro, gato y ácaros)

• Score con 5 variables:

Edad de presentación (tardía)
Ax familiar atopia
Sibilancias que afectaban sueño
Sibilancias no asociadas a infección
IgEs >0.35kU/L
<3 VPN 78% vs >7 VPP 74%