Artículo de revisión 

| Publicado:08 de abril de 2015

Infecciones del tracto urinario:

epidemiología, mecanismos de infección y
opciones de tratamiento
Las infecciones del tracto urinario (ITU) son un problema grave de salud pública y
son causadas por una variedad de patógenos, pero más comúnmente por Escherichia
coli , Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis , Enterococcus
faecalis y Staphylococcus saprophyticus.. Las altas tasas de recurrencia y el
aumento de la resistencia antimicrobiana entre los patógenos urinarios amenazan
con aumentar en gran medida la carga económica de estas infecciones. En esta
revisión, discutimos cómo los estudios científicos básicos están aclarando los
detalles moleculares de la diafonía que se produce en la interfaz huésped-patógeno,
así como las consecuencias de estas interacciones para la fisiopatología de las
infecciones urinarias. También describimos los esfuerzos actuales para traducir este
conocimiento en nuevos tratamientos clínicos para las infecciones urinarias

Puntos clave

● Las infecciones del tracto urinario (ITU) son algunas de las infecciones
bacterianas más comunes y son causadas por especies Gram-negativas y
Gram-positivas. Las infecciones urinarias se clasifican en simples y
complicadas, y son un grave problema de salud pública; esta situación se ve
agravada por el aumento de las cepas resistentes a múltiples fármacos.

● Los uroptógenos portan múltiples factores de virulencia implicados en la

fisiopatología de las ITU. Estos factores de virulencia están involucrados en
la invasión y la colonización, así como en la mediación de la subversión de
las defensas del huésped.

● El conocimiento sobre el mecanismo de acción de estos factores de virulencia

se está utilizando para desarrollar nuevas terapias contra las IU.

● Las terapias que se encuentran actualmente en las etapas iniciales de

desarrollo incluyen vacunas dirigidas a factores bacterianos que son
esenciales para el apego inicial y la progresión de la enfermedad (como
 adhesinas, toxinas, proteasas y sideróforos) e inhibidores de moléculas
pequeñas que previenen las interacciones adhesina-receptor

Principal

Las infecciones del tracto urinario (ITU) son algunas de las infecciones bacterianas
más comunes, que afectan a 150 millones de personas cada año en todo el
mundo 1 . En 2007, solo en los Estados Unidos, hubo un estimado de 10.5 millones
de visitas al consultorio por síntomas de ITU (que constituyen el 0.9% de todas las
visitas ambulatorias) y 2-3 millones de visitas al departamento de
emergencia 2 , 3 , 4 . En la actualidad, los costos sociales de estas infecciones, incluidos
los costos de atención médica y el tiempo perdido en el trabajo, son de
aproximadamente US $ 3.500 millones anuales en los Estados Unidos
solamente. Las infecciones urinarias son una causa importante de morbilidad en
niños pequeños, hombres mayores y mujeres de todas las edades. Las secuelas
graves incluyen recurrencias frecuentes, pielonefritiscon sepsis, daño renal en niños
pequeños, nacimiento prematuro y complicaciones causadas por el uso frecuente de
antimicrobianos, como la resistencia a antibióticos de alto nivel y la colitis
por Clostridium difficile .

Clínicamente, las UTI se clasifican como simples o complicadas. Las infecciones

urinarias no complicadas generalmente afectan a individuos que de otra manera
están sanos y no tienen anormalidades estructurales o neurológicas del tracto
urinario 5 , 6 ; estas infecciones se diferencian en una infección urinaria inferior
( cistitis ) y una infección urinaria superior (pielonefritis) 5 , 7 . Varios factores de
riesgo están asociados con la cistitis, incluido el sexo femenino, una ITU previa,
actividad sexual, infección vaginal, diabetes, obesidad y susceptibilidad
genética 3 , 7.. Las IU complicadas se definen como IU asociadas a factores que
comprometen la defensa del tracto urinario o del huésped, incluida la obstrucción
urinaria, retención urinaria causada por enfermedad neurológica, inmunosupresión,
insuficiencia renal, trasplante renal, embarazo y la presencia de cuerpos extraños
como cálculos, catéteres permanentes u otros dispositivos de drenaje 8 ,9 . En los
Estados Unidos, el 70-80% de las IU complicadas se pueden atribuir a los catéteres
permanentes 10 , que representan 1 millón de casos por año 4. Las IU asociadas al
catéter (CAUTI) se asocian con una mayor morbilidad y mortalidad, y son
colectivamente la causa más común de infecciones secundarias del torrente
sanguíneo. Los factores de riesgo para desarrollar una CAUTI incluyen cateterismo
prolongado, sexo femenino, edad avanzada y diabetes 1
Las ITU son causadas por bacterias Gram-negativas y Gram-positivas, así como por
ciertos hongos ( Fig. 1 ). El agente causal más común para las IU complicadas y
complicadas es la Escherichia coli uropatógena (UPEC). Para los agentes
implicados en las IU no complicadas, UPEC es seguida en prevalencia
por Klebsiella pneumoniae , Staphylococcus saprophyticus , Enterococcus
faecalis , Streptococcus del grupo B (GBS), Proteus mirabilis , Pseudomonas
aeruginosa , Staphylococcus aureus y Candida spp. 3 , 6 , 12 ,13 ( Fig. 1 ). Para las IU
complicadas, el orden de prevalencia de los agentes causales, siguiendo a UPEC
como el más común, es Enterococcus spp., K. pneumoniae , Candida spp., S.
aureus , P. mirabilis , P. aeruginosa y GBS 9 , 14 , 15 , 16 ( Fig. 1 ).

Las infecciones del tracto urinario (ITU) son causadas por una amplia gama de patógenos, incluidas las
bacterias Gram-negativas y Gram-positivas, así como los hongos. Las infecciones urinarias no
complicadas generalmente afectan a las mujeres, los niños y los pacientes de edad avanzada que por lo
demás están sanos. Las IU complicadas generalmente se asocian con catéteres permanentes, anomalías
del tracto urinario, inmunosupresión o exposición a antibióticos. El agente causal más común para las IU
complicadas y complicadas es la Escherichia coli uropatógena (UPEC). Para las infecciones urinarias no
complicadas, otros agentes causales son (en orden de prevalencia) Klebsiella
pneumoniae , Staphylococcus saprophyticus , Enterococcus faecalis , Streptococcus del grupo
B (GBS), Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus y Candida spp. Para las
IU complicadas, los otros agentes causantes son (en orden de prevalencia) Enterococcus spp., K.
pneumoniae , Candida spp., S. aureus, P. mirabilis , P. aeruginosa y GBS.
Los pacientes que sufren una infección urinaria sintomática suelen tratarse con
antibióticos; estos tratamientos pueden dar como resultado una alteración a largo
plazo de la microbiota normal de la vagina y el tracto gastrointestinal y en el
desarrollo de microorganismos resistentes a múltiples fármacos 17. La disponibilidad
de nichos que ya no se llenan con la microbiota alterada puede aumentar el riesgo de
colonización con patógenos resistentes a múltiples fármacos. Es importante destacar
que la "era dorada" de los antibióticos está disminuyendo, por lo que la necesidad de
tratamientos alternativos y diseñados racionalmente está aumentando. Estudios
recientes han usado la secuenciación de ARN para analizar directamente los
patógenos urinarios de la orina de mujeres que experimentan infecciones urinarias
sintomáticas. Estos estudios, junto con la ciencia básica y los modelos animales
mejorados, han sido cruciales para permitirnos comprender los detalles moleculares
de cómo los patógenos urinarios se adhieren, colonizan y se adaptan al entorno
vejiga nutricionalmente limitado; evadir la vigilancia inmune; y persistir y
diseminarse en el tracto urinario.7 , 17 , 18 . En esta revisión, discutimos los
mecanismos moleculares de la patogénesis durante la infección de vejiga y riñón,
comparando y contrastando los factores de virulencia utilizados por los principales
patógenos urinarios UPEC, K. pneumoniae, P. mirabilis , E. faecalis y P.
aeruginosa . Además, discutimos tratamientos antibióticos actuales, mecanismos de
resistencia a antibióticos, nuevas terapias combinadas e intervenciones terapéuticas
futuras que usan vacunas y moléculas pequeñas para atacar los factores de
virulencia.

Adherencia y colonización

La adherencia es un evento clave que inicia cada paso en la patogénesis de las

ITU. Una ITU generalmente comienza con la contaminación periuretral por un
patógeno uropatógeno que reside en el intestino, seguido de la colonización de la
uretra y la posterior migración del patógeno a la vejiga, un evento que requiere
apéndices tales como flagelos y pili ( Fig. 2 ). En la vejiga, las consecuencias de las
complejas interacciones huésped-patógeno determinan finalmente si los patógenos
urinarios tienen éxito en la colonización o si se eliminan.
Las infecciones del tracto urinario (IU) no complicadas comienzan cuando los patógenos urinarios que
residen en el intestino contaminan el área periuretral (paso 1) y pueden colonizar la uretra. La posterior
migración a la vejiga (paso 2) y la expresión de pili y adhesinas da como resultado la colonización e
invasión de las células paraguas superficiales (paso 3). Las respuestas inflamatorias del huésped, que
incluyen la infiltración de neutrófilos (paso 4), comienzan a eliminar las bacterias
extracelulares. Algunas bacterias evaden el sistema inmune, ya sea a través de la invasión de células
hospedadoras o mediante cambios morfológicos que resultan en resistencia a los neutrófilos, y estas
bacterias experimentan multiplicación (paso 5) y formación de biopelícula (paso 6). Estas bacterias
producen toxinas y proteasas que inducen el daño de la célula huésped (paso 7), liberando nutrientes
esenciales que promueven la supervivencia bacteriana y la ascensión a los riñones (paso 8). La
colonización renal (etapa 9) da como resultado la producción de toxinas bacterianas y el daño del tejido
del huésped (etapa 10). Si no se tratan, las ITU pueden progresar a bacteriemia si el patógeno cruza la
barrera epitelial tubular en los riñones (paso 11).segundo| Los uroptógenos que causan infecciones
urinarias complicadas siguen los mismos pasos iniciales que los descritos para las infecciones no
complicadas, incluida la colonización periuretral (paso 1), la progresión a la uretra y la migración a la
vejiga (paso 2). Sin embargo, para que los patógenos causen infección, la vejiga debe estar
comprometida. La causa más común de una vejiga comprometida es la cateterización. Debido a la
respuesta inmune robusta inducida por el cateterismo (paso 3), el fibrinógeno se acumula en el catéter,
proporcionando un entorno ideal para la unión de uropatógenos que expresan proteínas de unión a
fibrinógeno. La infección induce la infiltración de neutrófilos (paso 4), pero después de su unión inicial a
los catéteres recubiertos de fibrinógeno, las bacterias se multiplican (paso 5), forman biopelículas (paso
6), promueve el daño epitelial (paso 7) y puede sembrar la infección de los riñones (pasos 8 y 9), donde
la producción de toxinas induce daño tisular (paso 10). Si no se tratan, los patógenos urinarios que
causan infecciones urinarias complicadas también pueden progresar a bacteriemia cruzando la barrera de
células epiteliales tubulares (paso 11)

Las adhesinas bacterianas múltiples reconocen receptores en el epitelio de la vejiga

(también conocido como uroepitelio) y median la colonización ( Tabla 1 ). Los
uroptógenos tales como UPEC sobreviven al invadir el epitelio de la vejiga,
produciendo toxinas y proteasas para liberar nutrientes de las células hospedadoras,
y sintetizando sideróforos para obtener hierro ( figura 2 , tabla 1 ). Al multiplicar y
superar la vigilancia inmune del huésped, los uropatógenos pueden ascender
posteriormente a los riñones, de nuevo uniéndose mediante adhesinas o pili para
colonizar el epitelio renal y luego producir toxinas que dañan los tejidos ( Fig.
2 ; Tabla 1) En consecuencia, los uropatógenos son capaces de cruzar la barrera
epitelial tubular para acceder al torrente sanguíneo, lo que inicia la bacteriemia.

}
Los uropatógenos que causan infecciones urinarias no complicadas, como UPEC, K.
pneumoniae y S. saprophyticus , tienen la capacidad de unirse directamente al
epitelio de la vejiga, que está compuesto por las células paraguas (también
conocidas como células superficiales de las facetas), células intermedias y células
basales 19 ( Tabla 1 ). UPEC y K. pneumoniae se unen a uroplaquinas, que son los
principales componentes proteicos de la membrana apical de la célula paraguas 19 y
que forman una matriz cristalina que protege el tejido de la vejiga de mamífero de
agentes perjudiciales en la orina 20 . Además de uroplakins, α 3 β 1Las integrinas, que
se expresan en la superficie de las células uroepiteliales, también pueden servir
como receptores para UPEC 21 . Por el contrario, las IU complicadas se inician
cuando las bacterias se unen a un catéter urinario, un cálculo renal o una vejiga, o
cuando se retienen en el tracto urinario por una obstrucción física. Algunos
patógenos (por ejemplo, UPEC) pueden causar IU complicadas y no
complicadas. Sin embargo, otros como P. mirabilis , P.
aeruginosa y Enterococcus spp. causa predominantemente ITU complicadas ( Fig.
2 ). Posteriormente, estos uropatógenos a menudo forman biopelículas que son
responsables de la colonización y la persistencia 22 , 23 ( Cuadro 1 ).
Cuadro 1: Biofilms y plasticidad morfológica
Los uroptógenos utilizan diferentes mecanismos de supervivencia en respuesta a las
tensiones en la vejiga, como la inanición y la respuesta inmune. Al formar biofilms y
sufrir cambios morfológicos, los patógenos urinarios pueden persistir y causar
infecciones recurrentes 40 , 129 , 130 .

Formación de biopelícula

ADN extracelular (eDNA), exopolisacáridos llamados sustancias poliméricas

extracelulares, pili, flagelos y otras fibras adhesivas crean un andamio para formar
una comunidad bacteriana multicelular que está protegida de las respuestas
inmunitarias, los agentes antimicrobianos y otras tensiones 40 . La resistencia
antimicrobiana de los uropatógenos aumenta en la maduración de la biopelícula, ya
que la biopelícula proporciona una barrera física para la entrada de antibióticos. Por
lo tanto, comprender los mecanismos de dispersión y formación de biofilms
específicos de especie es crucial para el desarrollo de nuevas terapias que impiden la
colonización, como inhibidores de biopelícula, moléculas antiadherentes y
moléculas que inducen la dispersión bacteriana.

La Escherichia coli uropatogénica (UPEC) forma comunidades bacterianas

intracelulares similares a la biopelícula (IBC) que protegen a sus miembros de
neutrófilos, antibióticos y otras tensiones 38 ( Fig. 3 ). El pili tipo 1, el antígeno 43 y
las fibras adhesivas de la superficie llamadas curli inducen la formación de
biopelículas mediando las interacciones interbacterianas y la unión a las
superficies. La transcripción del antígeno 43 está regulada por el regulador del estrés
oxidativo (OxyR, también conocido como activador de los genes inducibles por el
peróxido de hidrógeno) 131 , mientras que los genes del pilus y la fibra curli tipo 1
están regulados por la proteína B resistente a la polimixina (PrmB, también conocida
como BasS) en detección de hierro 3, que conduce a la fosforilación de la proteína A
resistente a la polimixina (PmrA, también conocida como BasR) y el regulador de
detección de quórum B (QseB) 131 . La formación de biopelícula de UPEC en los
catéteres depende del pili de tipo 1 35 .

Proteus mirabilis produce ureasa, que hidroliza urea a dióxido de carbono y

amoníaco. Esto aumenta el pH de la orina y genera cristales de calcio y precipitados
de fosfato de amonio y magnesio, que se incorporan en cápsulas de polisacáridos,
formando biofilms cristalinos en el catéter ( figura 4 ). El regulador de
fosfotransferasa del comportamiento de enjambrazón (RsbA) regula positivamente
la expresión de polisacáridos, reprime el enjambre 23 y mejora la formación de
biopelículas. Proteo a manosa resistente-like (MR / P) pili íntimamente asociado
con las capas de cristal, promoviendo la formación de biopelícula. La limitación de
oxígeno en la biopelícula activa la expresión de pili MR / P al inducir a la
recombinasa MrpI a reorientar el promotor de los genes de pilus. De forma similar,
la expresión del regulador del operón fimbrial MrpJ conduce a una disminución de
la motilidad, promoviendo la formación de biopelículas 53 , 132 .

Pseudomonas aeruginosa tiene la capacidad de formar biopelículas en catéteres y

tejido vesical dañado 82 a través de varios mecanismos, incluyendo autoinductores de
detección de quórum que se unen a los reguladores transcripcionales LasR (que
regula la expresión de elastasa (LasB)) y RhlR (que regula la síntesis de
ramnolípidos). La detección de quórum induce la producción de eADN,
ramnolípidos, lectinas, elastasas y toxinas. Los ramnolípidos anfifílicos permiten la
formación de microcolonias al modificar la hidrofobicidad de la superficie de P.
aeruginosa  133 . La maduración del biofilm es promovida por las adhesinas de
lectina, que son importantes para las interacciones célula-célula bacteriana 134. La
producción de alginatos y sustancias poliméricas extracelulares se activa cuando el
di-GMP cíclico se une a los reguladores transcripcionales, la biosíntesis de alginato
44 (Alg44) y el regulador de la formación de película D (PelD) 135 . Los ARN
pequeños del regulador de los metabolitos secundarios ( rsm ) de la familia,
como rsmZ y rsmY , regulan la producción de exopolisacáridos al reducir la
disponibilidad de RsmA, que es el represor transcripcional de los genes que
codifican exopolisacáridos 81 , 136 , 137 .

Cambios morfológicos
Los uroptógenos también adoptan cambios morfológicos, como la filamentación,
para eludir el sistema inmune del huésped 130 , 138 . Durante la maduración de IBC, la
expresión del supresor de lon(SulA) inhibe la polimerización de FtsZ en una
subpoblación de UPEC, bloqueando la formación del anillo de septación y la
división celular 138 . Cuando las células bacterianas filamentosas resultantes
emergen de las células epiteliales, son resistentes a la muerte por neutrófilos y
pueden colonizar otras células uroepiteliales vírgenes y reingresar al ciclo
IBC 129 , 138 ( figura 3 ). Alternativamente, durante la colonización por P. mirabilis,
las bacterias adoptan una morfología filamentosa como resultado de las actividades
sensoriales de los flagelos al contacto con un catéter urinario. El contacto crea un
cambio torsional en la membrana externa, y esto es detectado por el regulador
ascendente de las proteínas del operón maestro flagelar (Umo), que inducen la
expresión de flagelos para producir las células altamente flageladas que se requieren
para pulular durante una UTI 6 , 23 , 53 , 139 ( Fig. 4 

Chaperone-usher pathway pili. Muchos uropatógenos inician una UTI que utiliza

pili que median la adhesión a las superficies del huésped y del entorno, facilitan la
invasión de los tejidos del huésped y promueven las interacciones interbacterianas
para formar biofilms 24 , 25 , 26 , 27 . Por ejemplo, numerosas bacterias patógenas Gram
negativas, incluidas E.
coli , Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., Haemophilus spp.,Salmonel
la spp. y Yersinia spp. 16 , 27 , 28 , 29- expresar una familia grande y altamente
conservada de fibras adhesivas llamada pili acompañante (CUP) pili 25 , 26 . Los pili
CUP son ensamblados por la maquinaria molecular chaperón-ujier 24 , 25 y están
compuestos por subunidades de pilina con pliegues incompletos similares a
inmunoglobulinas que carecen de la séptima cadena β séptima
carboxiterminal 30 , 31.. Brevemente, en un proceso denominado complementación de
cadena donante, un chaperón periplásmico dedicado "dona" una cadena β para
completar el pliegue de inmunoglobulina de las subunidades, formando un complejo
con cada subunidad y asegurando su plegamiento y estabilización adecuados. El
complejo chaperona-subunidad se dirige entonces a la proteína ensambladora de
ujier en la membrana externa, donde el ujier diferencia selectivamente complejos
chaperona-subunidad y cataliza el ensamblaje ordenado de pili en la superficie
celular a través de un mecanismo denominado intercambio donante-cadena. Durante
el intercambio de cadena donante, el plegamiento final de una subunidad se produce
cuando la cadena β donada de la chaperona se reemplaza por una extensión amino
terminal en la siguiente subunidad entrante 32. Es importante comprender los
principios más básicos de la biología molecular, como cómo una proteína se pliega
en dominios que sirven como módulos de ensamblaje para construir grandes
estructuras supramoleculares y cómo una máquina macromolecular de membrana
externa (el ujier) ensambla estas estructuras a partir de subunidades individuales,
que se administran como complejos de chaperonas y subunidades y luego se
transportan de manera regulada a través de una membrana biológica; esto ha
conducido al desarrollo de compuestos antivirulencia que bloquean el ensamblaje o
función del pilus CUP y que da como resultado la desregulación de los factores de
virulencia. Estos compuestos tienen el potencial para la actividad de amplio espectro
contra numerosas bacterias Gram-negativas (ver a continuación).

Uropathogenic Escherichia coli. Treinta y ocho operones de pilus CUP distintos se

han identificado engenomas de E. coli , y una única cepa de UPEC puede codificar
más de 12 pili de CUP diferentes 25 . Sin embargo, la distribución de los operones
CUP no es uniforme en los diferentes aislamientos de UPEC; algunos operones se
encuentran ubicuamente en UPEC, mientras que otros están presentes en solo un
puñado de cepas. La multitud de pili CUP codificados por la UPEC están provistos
de diferentes adhesinas, algunas de las cuales se sabe que median distintos tropismos
en el tracto urinario inferior y superior mediante el reconocimiento de receptores con
especificidad estereoquímica, especialmente en el epitelio vesical o renal  33 .

Los pili tipo 1 pili y asociado a pielonefritis (P) son los pili CUP mejor
caracterizados. Los pili tipo 1 son esenciales para la colonización, invasión y
persistencia de UPEC en la vejiga del ratón 34 ( figura 3 ). Tipo 1 pili se inclinan con
la adhesina FimH 7 , que reconoce uroplaquinas manosilado y α 1 β 3 integrinas con
especificidad estereoquímica 21 , 35para iniciar la colonización e invasión en células
paraguas 7 , 21. La unión de pili tipo 1 a estas células desencadena una cascada de
transducción de señales que activa Rho GTPasas, como las de la familia Rac, para
provocar la reorganización e internalización de actina mediante un mecanismo de
cierre que consiste en una membrana de membrana que envuelve a la
bacteria 36 ( Fig. 3) La invasión permite a UPEC subvertir ciertas defensas del
huésped y volverse recalcitrante a los tratamientos con antibióticos. Sin embargo, un
mecanismo de expulsión de defensa innato defiende al uroepitelio de la invasión de
UPEC; este mecanismo de expulsión depende de la expresión del receptor Toll-like
4 (TLR4) por las células uroepiteliales. La activación de TLR4 mediada por
lipopolisacáridos (LPS) estimula la adenilil ciclasa 3 (AC3) para producir AMP
cíclico, que induce la exocitosis de UPEC vesicular en la membrana plasmática
apical de las células del paraguas 37 ( figura 3 ). Es importante destacar que, al
escapar al citoplasma (a través de un mecanismo desconocido), la UPEC puede
subvertir la vía de expulsión y multiplicarse rápidamente, formando comunidades
bacterianas intracelulares transitorias similares a la biopelícula (RIG) 38 , 39 (Cuadro
1; Fig. 3 ). Después de su maduración, las bacterias se dispersan del IBC para
invadir otras células, donde se repite el ciclo IBC 38 , 39 , 40 . La formación de IBC es
un mecanismo común para aislamientos clínicos de UPEC y se ha observado en
múltiples fondos de ratón y también en células uroepiteliales exfoliadas en la orina
de pacientes con infecciones urinarias agudas pero no en las células en orina de
controles sanos 41 , 42. El proceso de invasión y la formación de CIB proporciona a la
UPEC la capacidad de sobrevivir cuellos de botella severos en el tracto urinario,
incluida la expulsión mediada por TLR4, la exfoliación de células paraguas, la
ascensión a los riñones, la micción y la inflamación 7 , 43.. UPEC también establece
depósitos intracelulares inactivos (QIR) en células de transición subyacentes, dentro
de compartimentos unidos a la membrana enmarañados en F-actina ( Fig. 3 ). En
contraste con los IBC metabólicamente activos, los QIR típicamente contienen de 4
a 10 bacterias no replicantes que pueden permanecer viables durante meses y pueden
reactivarse para servir como semillas que inician una UTI 7recurrente . Se ha
propuesto que durante el recambio uroepitelial, en el que las células inmaduras
subyacentes se diferencian terminalmente en células paraguas, la redistribución de la
actina y quizás otras señales asociadas podría desencadenar un avivamiento de la
UPEC a partir de los QIR, liberando a las bacterias nuevamente en la luz de la vejiga

 En la vejiga, la expresión uropatogénica de Escherichia coli (UPEC) de pili tipo 1 es esencial para la

colonización, invasión y persistencia. La adhesina tipo pilus tipo 1, FimH, se une a las uroplaquinas y a
las integrinas manosiladas que recubren la superficie de las células paraguas. La unión de Uroplakin por
FimH induce la reordenación de actina y la internalización bacteriana a través de mecanismos
desconocidos. FimH-α 3 β 1las interacciones de integrina inducen la transposición de actina a través de la
activación de GTPasas de la familia RHO (tales como las proteínas RAC), dando como resultado la
invasión bacteriana. Dentro de la célula huésped, UPEC puede subvertir las defensas del huésped y
resistir el tratamiento con antibióticos. Sin embargo, el lipopolisacárido (LPS) liberado por UPEC es
detectado por Toll-like receptor 4 (TLR4), que induce la producción de AMP cíclico (cAMP) mediante
la activación de adenylyl cyclase 3 (AC3), provocando exocitosis de UPEC vesicular a través de la
membrana plasmática apical. UPEC subvierte este mecanismo de defensa innato escapando al
citoplasma, donde luego se multiplica para formar comunidades bacterianas intracelulares (IBC). La
maduración de los GRG provoca la dispersión bacteriana y permite la invasión de otras células
hospedadoras, lo que permite a la UPEC reingresar al ciclo de los CIB. Alternativamente, UPEC puede
establecer depósitos intracelulares inactivos (QIR) en las células de transición subyacentes. Las QIR
constan de 4-10 bacterias no replicantes dentro de compartimentos unidos a membrana encerrados en
actina F y pueden permanecer viables durante meses. Además, UPEC sobrevive dentro del severo
entorno de la vejiga secretando varios factores que son importantes para la adquisición de nutrientes. La
toxina α-hemolisina (HlyA) promueve la lisis de la célula huésped a través de la formación de poros, lo
que facilita la liberación de hierro y la adquisición de nutrientes. Los sideróforos expresados por la
UPEC permiten que la bacteria elimine el hierro y así promueva la supervivencia durante una infección
del tracto urinario (ITU). HlyA también desencadena exfoliación epitelial para promover la propagación
de UPEC a otros huéspedes después de la expulsión de orina o para exponer las capas más profundas del
uroepitelio para QIR. El factor citotóxico necrotizante 1 (CNF1) también es importante para la
remodelación de células hospedadoras y funciona uniéndose a la molécula de adhesión de células
basales del receptor (BCAM) en las células huésped para inducir la activación constitutiva de RHO
GTPasas RAC1, RHOA y control de división celular 42 (CDC42) , lo que resulta en reordenamientos
del citoesqueleto de actina y fruncimiento de la membrana. La activación de RAC1 también induce las
vías de la célula huésped anti-apoptótica y pro-supervivencia, previniendo la apoptosis de células
epiteliales colonizadas y permitiendo que la población de UPEC se expanda. La supervivencia
extracelular de UPEC también requiere la evasión del sistema inmune innato mediante la adopción de
una morfología filamentosa, lo que hace que la bacteria sea más resistente a la muerte de neutrófilos que
su forma bacilar. lo que resulta en reordenamientos del citoesqueleto de actina y fruncimiento de la
membrana. La activación de RAC1 también induce las vías de la célula huésped anti-apoptótica y pro-
supervivencia, previniendo la apoptosis de células epiteliales colonizadas y permitiendo que la población
de UPEC se expanda. La supervivencia extracelular de UPEC también requiere la evasión del sistema
inmune innato mediante la adopción de una morfología filamentosa, lo que hace que la bacteria sea más
resistente a la muerte de neutrófilos que su forma bacilar. lo que resulta en reordenamientos del
citoesqueleto de actina y fruncimiento de la membrana. La activación de RAC1 también induce las vías
de la célula huésped anti-apoptótica y pro-supervivencia, previniendo la apoptosis de células epiteliales
colonizadas y permitiendo que la población de UPEC se expanda. La supervivencia extracelular de
UPEC también requiere la evasión del sistema inmune innato mediante la adopción de una morfología
filamentosa, lo que hace que la bacteria sea más resistente a la muerte de neutrófilos que su forma
bacilar.b | La colonización por UPEC de los riñones depende de la expresión de pili asociado a
pielonefritis (P), que se une a glicolípidos que contienen globósidos que recubren el tejido renal. La
adhesina P pilus, PapG, también interactúa con TLR4, reduciendo la expresión del receptor de
inmunoglobulina polimérica (PIGR). Esto da como resultado una alteración del transporte de
inmunoglobulina A (IgA) a través del epitelio, modulando así la respuesta inmune de los anticuerpos
secretores locales y evitando la opsonización y el aclaramiento de la UPEC.

A diferencia de la adhesina de unión a manosa FimH del tipo 1 pili, la adhesina de P

pili, PapG, se une a los glucósidos que contienen globosides que están presentes en
los riñones humanos 33 ( figura 3 ). Además, PapG modula la respuesta inmune
secretoria-anticuerpo local interactuando con TLR4 para reducir la expresión del
receptor de inmunoglobulina polimérica (PlGR), alterando así el transporte de
inmunoglobulina A a través de la lámina propia y las células epiteliales al lumen del
riñón 45 ( figura 3 ). Al inhibir el transporte de inmunoglobulina A al espacio
urinario, la UPEC elude un mecanismo de protección clave del huésped, lo que
permite el establecimiento de una infección ascendente 45 , 46 .

Es importante destacar que la respuesta inicial del huésped innato a la colonización e

invasión de la UPEC no solo determina el resultado de la infección original, sino
que también es crucial para determinar la susceptibilidad del huésped a infecciones
posteriores 39 . Una mayor susceptibilidad a las IU recurrentes puede ocurrir no
debido a una respuesta deficiente del huésped a la infección por UPEC, como
comúnmente se acepta, sino más bien como resultado de una respuesta inflamatoria
innata dependiente de linfocitos a la infección aguda, que conduce a una lesión
aguda grave de la mucosa uroepitelio y potenciar infecciones posteriores 39 .

Klebsiella pneumoniae. De forma similar a la UPEC, K. pneumoniaeutiliza pili tipo

1 para la formación de biopelículas y la colonización de la vejiga 47 ( Tabla
1 ). Curiosamente, aunque la adhesina K. pneumoniaeFimH es altamente homóloga
a UPEC FimH, tienen diferentes especificidades de unión 48 . La heptil manosa
inhibe la formación del biofilm mediado por FimH de K. pneumoniae , en oposición
a la inhibición mediada por metil mannosa de FECH de UPEC. Además, K.
pneumoniae FimH tiene una adherencia más débil a la vejiga que UPEC FimH, lo
que resulta en K. pneumoniae significativamente menortítulos en la vejiga del ratón
y menos IBCs que se ven para UPEC. A pesar de las propiedades adhesivas
relativamente pobres de K. pneumoniae FimH en el tracto urinario, sigue siendo un
importante factor de virulencia para K. pneumoniae durante la colonización, la
formación de biopelículas y la persistencia tanto de las IU como de las
CAUTI 48 , 49 , 50 . Además, K. pneumoniae codifica numerosos otros pili CUP,
incluyendo pili tipo 3, que también desempeñan un papel importante en la
colonización, formación de biopelículas y persistencia durante las infecciones
urinarias y en la formación de biopelículas durante las CAUTI 35 , 51 , 52 .

Proteus mirabilis. Tras la inserción inicial, P. mirabilis produce pili

tipo Proteus manosa resistente (MR / P), que son pili CUP que facilitan la formación
de biopelículas y la colonización de la vejiga y los riñones, y son cruciales para la
formación de biopelículas asociadas al catéter 6 , 16 .23 , 53 ( Cuadro 1 , Fig. 4 ). Otros
pili CUP codificados por P. mirabilisincluyen las fimbrias similares a P.
mirabilis (PMF), que son importantes para la colonización de la vejiga y el riñón 53 ,
y las fimbrias no aglutinantes (NAF), que pueden unirse a las células
uroepiteliales in vitro53 . Sin embargo,aún no se han establecido las funciones
mecánicasin vivo de los PMF, NAF y sus receptores.
Las infecciones del tracto urinario asociadas al catéter (CAUTI) mediadas por Proteus
mirabilis dependen de la expresión de Proteus resistente a la manosacomo pili (MR / P) para la unión
inicial, y para la formación de biopelícula en el catéter y en la vejiga. La posterior producción de ureasa
induce la formación de cristales de calcio y el fosfato de magnesio y amonio se precipita en la orina a
través de la hidrólisis de urea a dióxido de carbono y amoniaco, dando como resultado un pH alto. La
producción de sustancias poliméricas extracelulares por bacterias unidas al catéter atrapa estos cristales,
lo que permite la formación de una biopelícula cristalina, que protege a la comunidad del sistema
inmune del huésped y de los antibióticos. Además, estas estructuras impiden el drenaje de la orina
adecuada, lo que resulta en reflujo y promueve la progresión a pielonefritis, septicemia y
shock. Finalmente, producción de las toxinas bacterianas hemolisina (HpmA) y Proteusla aglutinina
tóxica (Pta) es importante para la destrucción del tejido y la diseminación bacteriana a los
riñones. HpmA induce la formación de poros al insertarse en la membrana celular y desestabilizar la
célula huésped, causando daño tisular, exfoliación y liberación de nutrientes. Pta perfora la membrana de
la célula huésped, provocando la fuga de citosol y dando como resultado un estrés osmótico y la
despolimerización de los filamentos de actina, comprometiendo así la integridad estructural de la
célula. La liberación de nutrientes a través de estas toxinas también permite a las bacterias eliminar el
hierro utilizando sideróforos. b | La patogenia de Enterococcus faecalis durante las CAUTI depende de
la implantación del catéter, lo que ocasiona inflamación de la vejiga y provoca la liberación de
fibrinógeno, la deposición en el catéter y la acumulación. E. faecalisaprovecha la presencia de
fibrinógeno y lo utiliza como fuente de alimento a través de la producción de proteasas. E.
faecalis también se une al fibrinógeno a través de la endocarditis y el pilus asociado a la biopelícula
(Ebp), lo que permite la formación de biopelículas que protegen a las bacterias contra el sistema inmune.

Además del pili CUP, P. mirabilis codifica dos autotransportadores, TaaP

(autotransportador trimérico de autoaglutinina de Proteus ) y AipA (adhesión e
invasión mediada por el autotransportador Proteus ), que son importantes para la
infección de vejiga y riñón, respectivamente 53 . AipA puede adherirse a las líneas
celulares de la vejiga humana y del riñón in vitro, pero solo se requiere para la
infección renal (y no para la infección de la vejiga) en ratones. Por el contrario, se
requiere TaaP para la infección de vejiga por P. mirabilis en ratones. Es importante
destacar que ambos autotransporters se unen a proteínas de matriz extracelular in
vitro: AipA se une preferencialmente al colágeno I y TaaP a la laminina, lo que
podría proporcionar una explicación para sus diferentes tropismos tisulares.

Enterococci. Los enterococos codifican varios factores de adhesión, que incluyen la

adhesina de colágeno Ace, la proteína de superficie enterococica (Esp), el antígeno
polisacárido enterocócico (Epa) y la pili54 asociada a la endocarditis y el
biofilm( Tabla 1 ). De estos, Ebp pili contribuyen a las CAUTI 54 , 55 , 56 y se
requieren para la persistencia durante la infección 55 , 56 . Los estudios clínicos han
demostrado que el estrés mecánico inducido por el cateterismo urinario produce
cambios histológicos e inmunológicos en la vejiga, lo que resulta en una respuesta
inflamatoria robusta, exfoliación, edema y lesiones mucosas del uroepitelio y los
riñones 57 .58 . Es importante destacar que un modelo de ratón de CAUTI parece
recapitular estos cambios inmunológicos inducidos por cateterismo urinario, que
exhiben inflamación inducida por catéter, daño uroepitelial severo, exfoliación y
aparición de edema de la pared de la vejiga, que se ve agravado por el aumento del
tiempo de cateterización 59 . Los catéteres urinarios proporcionan una superficie para
launiónde E. faecalis y la formación de biopelículas, lo que promueve lapersistencia
de E. faecalis en la vejiga y su posterior diseminación a los riñones 55 ( figura
4 ). Sin embargo, E. faecalis no puede unirse al material del catéter in vitro y no
puede crecer en la orina 60. Esta aparente paradoja se resolvió con el hallazgo de que
el cateterismo urinario induce la liberación de fibrinógeno en la vejiga como parte
de la respuesta inflamatoria; este fibrinógeno se acumula posteriormente en la vejiga
y se deposita en el catéter 60implantado ( Figuras 2 , 4 ). Después de la deposición de
fibrinógeno, la adhesina Ebp pilus - EbpA, que contiene un dominio de unión a
fibrinógeno N - terminal, media la colonización del catéter y la formación de
biopelícula durante CAUTI causadas por E. faecalis  60 , 61 ( Fig. 4 ). Además, E.
faecalis puede usar fibrinógeno para el crecimiento, mejorando la formación de
biopelículas en el catéter 60 ( Fig. 4).) Esta resolución de la paradoja ha sido
recapitulada in vitro mediante la demostración de que E. faecalis se une a los
catéteres recubiertos de fibrinógeno y crece en la orina complementada con
fibrinógeno 

Otros factores de virulencia

El ambiente de la vejiga está limitado en nutrientes; por lo tanto, para sobrevivir y

crecer dentro del tracto urinario, los patógenos urinarios producen proteasas y
toxinas que dañan el tejido del huésped para liberar nutrientes, a la vez que
proporcionan un nicho para la invasión y diseminación bacteriana ( Tabla 1 ).

Proteasas y toxinas UPEC secreta altas concentraciones de α-hemolisina (HlyA),

que se oligomeriza y se integra en los microdominios ricos en colesterol en la
membrana de la célula huésped de unamanera dependiente deCa  + 62 , 63 . Esto da
como resultado la formación de poros en las células paraguas y promueve su lisis, lo
que facilita la adquisición de hierro y nutrientes por parte de las bacterias ( figura
3 ). HlyA también desencadena la exfoliación, exponiendo las capas más profundas
del uroepitelio para la colonización y promoviendo la propagación bacteriana a otros
huéspedes después de la expulsión celular en la orina 62 , 63 , 64 , 65 ( Fig. 3) Además,
HlyA está muy expresado en los RIG, lo que sugiere que es importante durante esta
etapa de la infección 39 , 63 , 66 .

La UPEC también segrega el factor citotóxico necrotizante 1 (CNF1), que afecta la

remodelación de la actina en la célula huésped a través de tres RHO GTPasas
pequeñas: RAC1, RHOA y el control de la división celular 42 (CDC42) 67 , 68 . El
CNF1 ingresa a la célula hospedadora en vesículas endocíticas, uniéndose a la
molécula receptora de adhesión de células basales (BCAM, también conocida como
LU) 69 , y luego activa constitutivamente RHO GTPasas a través de la desaminación
de un residuo de glutamina; esto causa reordenamientos del citoesqueleto de actina y
ondulación de la membrana, lo que lleva a niveles aumentados de internalización
bacteriana 67 , 70. Además, la activación de RAC1-GTP induce las vías de la célula
huésped anti-apoptótica y pro-supervivencia (a través de la interacción de la
fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), AKT (también conocida como PKB) y el factor
nuclear-κB (NF-κB). )); esto previene la apoptosis del uroepitelio colonizado, lo que
facilita la supervivencia de UPEC y protege el nicho 67 , 71 ( figura 3 ).

P. mirabilis produce dos toxinas, hemolisina (HpmA) y aglutinina tóxica

de Proteus (Pta), que están implicadas en el daño tisular y la diseminación a los
riñones, iniciando una pielonefritis aguda 16 , 72 . HpmA es una citolisina formadora
de poros dependiente de Ca + que desestabiliza la célula hospedadora al insertarse en
la membrana celular y causar un flujo de salida de Na + 16 ( Fig. 4 ). Por el contrario,
la proteasa citotóxica Pta asociada a la superficie es funcional solo en un pH
alcalino, como el inducido por la actividad de P. mirabilis urease 73. En el modo de
acción propuesto, Pta perfora la membrana de la célula huésped, causando la fuga
del citosol, el estrés osmótico y la despolimerización de los filamentos de actina; la
integridad estructural de la célula está por lo tanto comprometida, dando como
resultado un daño a la vejiga y al riñón 53 , 73 ( figura 4 ). Pta también induce la
interacción célula-célula bacteriana a través de la autoagregación 53 , 73 .

P. aeruginosa produce elastasas, exoenzima S (ExoS) y fosfolipasa C hemolítica,

todas las cuales han sido implicadas en la iniciación y diseminación de las ITU y la
pielonefritis subsiguiente 74 , 75 ( tabla 1 ). La actividad de GTPasa de ExoS regula
negativamente la función de macrófago RAC1, lo que interfiere con la formación
de lamellopodio e induce la formación de colmenas de membrana. La actividad
ADP-ribosiltransfeasa de ExoS se dirige a las proteínas de la familia RHO (proteínas
RAS y RalA), que afectan a la adherencia celular y la morfología 76 . La elastasa
induce la destrucción del tejido a través de su actividad de proteasa, liberando
nutrientes (incluido hierro) para el crecimiento bacteriano continuo 77. La
fosfolipasa C es una toxina α que hidroliza la fosfatidilcolina de la membrana de la
célula huésped, comprometiendo la integridad de la célula y dando como resultado
un daño orgánico 78 , 79 , 80 . La expresión de todos estos factores de virulencia está
regulada por el sistema de detección de quórum 81 . La detección de quórum se
activa a alta densidad celular mediante la acumulación de pequeñas moléculas
llamadas autoinductores. Cuando se alcanza un nivel umbral de autoinductores, se
unen a las proteínas activadoras transcripcionales y activan la expresión de los
factores de virulencia 81 , 82 ( Cuadro 1 ).

Urease. La ureasa está codificada por varios uropatógenos, incluidos P.

mirabilis  53 , 83 , S. saprophyticus  84 , K. pneumoniae  85 y P. aureginosa  86 , y es
importante para la colonización y la persistencia durante P. mirabilis y S.
saprophyticus UTI 83 , 84 ( Fig. 4 , Tabla 1 ). Esta enzima cataliza la hidrólisis de urea
a dióxido de carbono y amoníaco 87, lo que resulta en un pH urinario elevado y en la
producción de cristales de calcio (apatita) y de amonio-fosfato de amonio y
magnesio (estruvita) en la orina y en los catéteres 53 ( figura 4 ). Es importante
destacar que la acumulación de amoníaco se vuelve tóxica para las células
uroepiteliales, lo que induce un daño tisular directo 88 . La ureasa de P. mirabilis ,
una de las ureasas mejor estudiadas involucradas en las ITU, es una metaloenzima
dependiente de Ni 2+ que es esencial para la colonización de la vejiga y los riñones y
promueve la formación de cálculos 23 , 53 , 87 . La ureasa de P. mirabilis es inducida
por la urea y se expresa constitutivamente durante el crecimiento en la orina 89 . Esta
ureasa es altamente activa, hidrolizando urea varias veces más rápido que las
producidas por otras especies, como Providencia stuartii ,Providencia
rettgeri , Proteus vulgaris y Morganella morganii  90 . El alto nivel de actividad de
laenzima P. mirabilis induce la formación rápida de cristales, y estos cristales
quedan atrapados dentro de los polisacáridos producidos por las células bacterianas
adheridas, formando biopelículas cristalinas en los catéteres 23 , 89 , 91 . Los biofilms
cristalinos proporcionan P. mirabilis con protección contra el sistema inmune del
huésped y antibióticos 88 (Cuadro 1 ; Fig. 4 ). Estas estructuras también bloquean el
drenaje de orina de los uréteres, lo que puede provocar reflujo y promover la
progresión a pielonefritis, septicemia y shock 53 .

Hurgando en el hierro El ambiente de la vejiga está limitado en hierro. Por lo tanto,

para poder crecer en la orina humana, los patógenos urinarios utilizan sistemas
sideróforos para larecolección dehierro (Fe 3+); estos sistemas están compuestos por
la maquinaria de ensamblado de sideróforo, un sideróforo responsable de unir el
hierro y un receptor de membrana que internaliza el hierro unido al
sideróforo 92 ( Tabla 1 ).

UPEC produce varios sideróforos 93 , de los cuales dos - aerobactina y

yersiniabactina - son esenciales en el tracto urinario 93 ( Fig. 3 ). La aerobactina es
altamente expresada, estable a pH bajo y muestra niveles más altos de unión al
hierro que la enterobactina 94 , 95 . La yersiniabactina es importante en la formación
de biopelículas en la orina y tiene un papel protector contra la muerte intracelular
por el estrés de cobre, ya que secuestra el cobre derivado del huésped 96 .

Numerosos sistemas sideróforos depuradores de hierro son utilizados por

otros patógenos urinarios : K. pneumoniae produce enterobactina y
aerobactina 85 ; P. mirabilis usa proteobactina y relacionada con
yersiniabactina 97 ; y P. aeruginosa produce pyochelin y pyoverdin 86 ( Tabla
1 ). Los sistemas Siderophore son objetivos potenciales importantes para el
desarrollo de la vacuna 98 y para el diseño de moléculas pequeñas que interfieren
con su función

Tratamiento de infecciones del tracto urinario

Las IU dan lugar a considerables cargas económicas y de salud pública y afectan

sustancialmente la calidad de vida de las personas afectadas 17 . Actualmente, los
antibióticos, como el trimetoprim sulfametoxazol, la ciprofloxacina y la ampicilina,
son los productos terapéuticos más recomendados para las infecciones
urinarias 4.. Sin embargo, el aumento de las tasas de resistencia a los antibióticos y
las altas tasas de recurrencia amenazan con aumentar en gran medida la carga que
estas infecciones comunes tienen para la sociedad. Idealmente, se establecerán
terapias alternativas que serán recalcitrantes para el desarrollo de la resistencia. Se
están desarrollando muchos enfoques prometedores, desde el aprovechamiento de lo
que hemos aprendido sobre la biología básica de la patogénesis de las ITU para
enfocarse específicamente en las vías de virulencia. Estas terapéuticas antivirulencia
teóricamente deberían permitirnos neutralizar o "desarmar" eficazmente la
capacidad de los patógenos de las ITU de causar enfermedades, sin alterar la
microbiota comensal intestinal,

A continuación, discutimos los desafíos actuales que surgen de la aparición de cepas

bacterianas resistentes a múltiples fármacos y destacamos el progreso que se está
haciendo hacia el desarrollo de terapias antivirulencia para las infecciones
urinarias. También discutimos cómo una comprensión de la evolución de los
mecanismos de resistencia bacteriana y su propagación está proporcionando nuevos
enfoques para la modificación y la mejora de las opciones terapéuticas actuales.

Resistencia a múltiples fármacos. Las ITU son cada vez más difíciles de tratar
debido a la aparición generalizada de una variedad de mecanismos de resistencia a
los antibióticos 3 , 4 , 15 , 99 , 100 , 101 , 102 (verInformación complementaria S1 (tabla) ). De
particular preocupación son los miembros de la familia Enterobacteriaceae, que
incluyen E. coliy K. pneumoniae , que tienen plásmidos adquiridos que codifican β-
lactamasas de espectro extendido (ESBL). Estos plásmidos propagaron rápidamente
la resistencia a las cefalosporinas de tercera generación, así como a otros
antibióticos 15 , 99 ,100 , 101 , 102 , 103 ( Cuadro 2 ). Otros miembros de la familia
Enterobacteriaceae producen las β-lactamasas de clase C (enzimas AmpC) que son
activas contra la cefamicina además de las cefalosporinas de tercera generación, y
también son resistentes a los inhibidores de la β-lactamasa 99 , 100 , 101 , 102 . La
expresión de enzimas AmpC también se asocia con resistencia a carbapenem
encepas de K. pneumoniae que carecen de una proteína de membrana externa de 42
kDa 15 , 99 , 100 , 101 , 102 ( Cuadro 2 ).

Cuadro 2: resistencia a los antibióticos

Los organismos uropatogénicos resistentes a múltiples fármacos se están
convirtiendo en una amenaza de salud pública en expansión, ya que los miembros de
la familia Enterobacteriaceae cada vez más adquieren β-lactamasas de espectro
extendido (ESBL) como cefotaximasas (CTX-M) y oxacilinasas (OXA), β-
lactamasas tipo AmpC y carbapenemasas .

BLEE
Originadas en Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli , las BLEE prevalecen en la
familia de las enterobacteriáceas, ya que el uso frecuente de cefalosporinas en el
entorno nosocomial y el transporte de genes que codifican BLEE en elementos
transferibles crean un entorno ideal para la selección de resistencia a
antibióticos 99 . 102 . Las BLEE son β-lactamasas codificadas por plásmidos o
codificadas cromosómicamente con amplia actividad contra penicilinas y
cefalosporinas. Funcionan al dividir el enlace amida del anillo de β-lactama,
inactivando así antibióticos β-lactámicos 102. Es preocupante que los BLEE estén
codificados en plásmidos que normalmente portan otros genes de resistencia que
proporcionan actividad contra aminoglucósidos, sulfonamidas y quinolonas, lo que
hace que las bacterias que adquieren estos plásmidos sean resistentes a múltiples
fármacos 101 , 102 .

CTX-Ms

Los plásmidos que codifican las ESBLs CTX-Ms forman un nuevo plásmido filo
que es filogenéticamente distinto de otras β-lactamasas codificadas por
plásmidos. CTX-Ms son activos contra penicilinas de espectro estrecho, amplio y
extendido, cefalosporinas clásicas y de espectro extendido, y
monobactams 99 , 102 , 103 . Notablemente, también confieren resistencia de cefotaxima
de alto nivel 99 , 103 . CTX-Ms son las β-lactamasas más prevalentes en aislados
asociados a la comunidad y típicamente están codificadas en plásmidos con otros
genes de resistencia 102. Los CTX-Ms hidrolizan eficazmente el anillo de β-lactama
a través del ataque nucleófilo de un carbono carbonilo en anillo por una serina
conservada en la β-lactamasa, lo que da como resultado un producto de anillo
abierto que es inactivo 140 .

OXAs

Los OXA son BLEE que típicamente están codificados por plásmidos y median la
resistencia a ampicilina, cefalotina, oxacilina y cloxacilina al hidrolizar los anillos
de β-lactama 99 , 103 . Además, los OXA se caracterizan por su capacidad para resistir
el inhibidor de la β-lactamasa clavulante 103 . Hasta la fecha, se ha demostrado que
los OXA se expresan solo en Pseudomonas aeruginosa  99 , 103 .

Enzimas AmpC

Las enzimas AmpC codificadas cromosómicamente hidrolizan las penicilinas, las

cefalosporinas de tercera generación y de espectro extendido, y las cefamicinas, y
son resistentes a los inhibidores de la β-lactamasa, incluido el clavulanato 99 , 102 . La
expresión de AmpC se induce en respuesta a la exposición a betalactámicos,
cefamicina y cefalosporina.

Carbapenemasas

Las carbapenemasas son BLEE que confieren la capacidad de carbapenémicos

inactivos además de las penicilinas y las cefalosporinas de espectro
extendido 99 , 101 , 102 . Las dos carbapenemasas clínicamente más relevantes, K.
pneumoniae(serina) carbapenemasa (KPC) y metalo-β-lactamasa de Nueva Delhi
(NDM-1), se originaron en K. pneumoniae y se diseminaron rápidamente a través de
la familia Enterobacteriaceae, creando Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem (
CRE) 15 , 99 , 101 , 102 . La amplia actividad de las carbapenemasas confiere resistencia
contra una amplia gama de antibióticos β-lactámicos de espectro extendido,
particularmente carbapenem.

La resistencia a múltiples fármacos también es común entre los enterococos, ya que son
naturalmente resistentes a trimetoprima, clindamicina, cefalosporinas y
penicilinas 15 , 101 , 102 . Recientemente, Enterococcus spp. han desarrollado una resistencia
de alto nivel a los glicopéptidos, incluida la vancomicina, que se considera una de las
últimas líneas de defensa contra los organismos resistentes a múltiples
fármacos. Específicamente, los enterococos desarrollaron resistencia a glicopéptidos
mediante la expresión de vancomicina y genes de resistencia de tipo A de teicoplanina
( van ) que codifican las proteínas de unión a penicilina (PBP) VanA, VanB, VanD, VanE,
VanG y VanL 101 ,102.. El mecanismo de resistencia para VanA, la PBP más común
expresada por enterococos, es reemplazar el precursor de la pared celular d-alanina-d-
alanina con d-alanina-d-lactosa, reduciendo de manera efectiva la afinidad de unión de la
vancomicina 104 . La tendencia preocupante hacia una alta prevalencia de uropatógenos
resistentes a múltiples fármacos ha estimulado el desarrollo de medidas de control y
opciones de tratamiento alternativas.

Terapias combinadas Se están desarrollando nuevos antimicrobianos resistentes a la

inactivación mediante BLEE para su uso en combinación con nuevas clases de inhibidores
de la β-lactamasa, que se dirigen tanto a las β-lactamasas como a las K.
pneumoniae carbapenemasas (KPC) 105 ,106 , 107 . Estas terapias de combinación han
demostrado ser efectivas in vitrocontra miembros resistentes a carbapenem de la familia
Enterobacteriaceae. Además, los ensayos clínicos que implican ITU complicadas revelaron
que la ceftazidima, una cefalosporina de tercera generación que es activa contra organismos
Gram-positivos y Gram-negativos, es eficaz contra bacterias Gram-negativas productoras
de BLEE y carbapenemasas cuando se combina con el inhibidor de β-lactamasa
avibactam 105. Se necesitan estudios futuros para evaluar la eficacia de ceftazidima-
avibactam contra patógenos Gram-negativos productores de BLEE, KPC y AmpC durante
la infección, ya que la combinación de fármacos tiene el potencial de ser eficaz contra una
amplia gama de miembros de la familia de Enterobacteriaceae resistentes a
cefalosporinas . Aunque estas combinaciones antibiótico-inhibidor son prometedoras, el
desarrollo de resistencia a los inhibidores de la β-lactamasa no está bien
caracterizado 105 . Además, la efectividad de las terapias específicas con inhibidores de
antibióticos depende de los patrones de resistencia a los antimicrobianos codificados por
cada patógeno, ya que la expresión de ciertas combinaciones de BLEE y carbapenemasas
puede proporcionar resistencia a una terapia con inhibidores de antibióticos 105 , 106 , 107.. Por
ejemplo, la combinación de BAL30072-BAL29880-clavulanato (dos antibióticos β-
lactámicos y un inhibidor de β-lactamasa) es eficaz contra muchos miembros de la familia
de Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem, pero las cepas de K. pneumoniae que
normalmente producen KPC y SHV (otro tipo de ESBL) o las enzimas AmpC son
resistentes 106 . Por lo tanto, es crucial saber qué mecanismos antibióticos están disponibles
para un uropatógeno específico a fin de determinar un tratamiento efectivo.

Vacunas dirigidas a la adhesión bacteriana. Dado que la adherencia desempeña un papel

clave en casi todos los pasos de la patogénesis de las ITU, una estrategia atractiva para el
desarrollo de terapias antivirulencia, incluidas las vacunas, ha sido apuntar a pili
CUP. Como regla general, la vacunación con pili entero ha sido ineficaz para generar una
respuesta de anticuerpos que puede proteger contra las infecciones urinarias. Sin embargo,
se ha demostrado que las vacunas basadas en adhesina son efectivas para bloquear las
interacciones huésped-patógeno, evitando así el establecimiento de la
enfermedad 108, 109 , 110 , 111 , 112 . Los experimentos con modelos de IU de ratón y de mono
cynomolgus determinaron que la inmunización con complejos PapD-PapG o FimC-FimH
chaperona-adhesina protegidos contra las infecciones urinarias108 , 109 , 110 , 111 , 112 . Se
demostró que la efectividad de la vacuna FimC-FimH se debe, en gran parte, a anticuerpos
que bloquean la función de FimH en la colonización de la vejiga 110 . Además, los
anticuerpos anti-FimH no parecían alterar elnicho de  E. coli en la microbiota
intestinal 109 . Las modificaciones de esta vacuna están actualmente en desarrollo, con el
objetivo de inducir una mayor estimulación inmune 108 , 112 . Por ejemplo, un enfoque ha
sido fusionar FimH con la flagelina FliC para inducir una respuesta inflamatoria aguda más
sustancial, que funciona a través de la señalización de TLR4 a través de la vía
MYD88.112 . En enero de 2014 se inició un ensayo clínico de fase I para evaluar la eficacia
de una vacuna FimC-FimH utilizando un análogo sintético de monofosforil lípido A como
adyuvante.

Además de las adhesinas de UPEC, las adhesinas de P. mirabilis y E. faecalis también se

han usado como dianas de vacuna 60 , 113 . En un modelo murino de UTI, la vacunación
con pilus adhesina MR / P de P. mirabilis , MrpH, redujo las cargas bacterianas en
comparación con los controles no vacunados, similar a los resultados observados con
UPEC en los ensayos de la vacuna FimH 110 , 113 . Además, se está desarrollando una
estrategia de vacuna que es eficaz contra las CAUTI de E. faecalisbasándose en la
vacunación con Ebp pilus adhesin, EbpA. Esta estrategia indujo altos títulos de anticuerpos
y cargas bacterianas reducidas en un modelo de ratón de CAUTI 60. En conclusión, las
vacunas basadas en adhesina representan un área prometedora para el desarrollo de terapias
contra uropatógenos. Por lo tanto, la comprensión de la base molecular de las interacciones
huésped-patógeno es crucial para las estrategias de desarrollo de vacunas.
Vacunas dirigidas a toxinas y proteasas bacterianas. La toxina formadora de poros UPEC
HlyA también ha recibido atención como un posible objetivo de vacuna y se evaluó en un
modelo de pielonefritis murino para evaluar la protección contra el daño renal 114 , 115 . La
vacunación con HlyA redujo la incidencia de cicatrices renales en comparación con los
controles; sin embargo, no protegió contra la colonización por UPEC de los
riñones 115 . Además, en un modelo murino de ITU, la vacunación con lahemolisina de P.
mirabilis , HpmA, no proporcionó protección contra la colonización bacteriana .. Sin
embargo, la vacunación con Pta, una proteasa alcalina con efectos tóxicos hacia las células
epiteliales, mostró resultados prometedores en un modelo murino de ITU, que protege
contra la ITU superior, aunque las cargas bacterianas en la vejiga no se vieron
afectadas 116 . Por lo tanto, aunque las hemolisinas y las proteasas podrían proporcionar
objetivos de vacunas eficaces para prevenir las infecciones urinarias superiores, se
necesitan estudios adicionales para determinar la efectividad de estas enzimas como
objetivos para las vacunas.

Vacunas que apuntan a sideróforos. Los sistemas de adquisición de hierro han

demostrado ser una gran promesa como objetivos para el desarrollo de vacunas porque los
patógenos urinarios requieren una fuente de hierro durante la colonización y la
persistencia. Además, se ha demostrado que los sistemas de adquisición de sideróforos y
hemo se regulan positivamente durante la infección experimental, así como en la orina de
mujeres con una UTI 86 , 94 , 97 , 98 . Estos parámetros desencadenaron el desarrollo de
vacunas basadas en el receptor de captación de yersiniabactina férrica (FyuA), la proteína
de adquisición de hemo (Hma), el receptor de aerobactina de transporte de captación de
hierro (IutA) y el elemento receptor de hierro sideróforo A (IreA) 98 . Vacunación con
ratones FyuA y Hma protegidos contra la pielonefritis98, 117 , mientras que la vacunación
con IutA e IreA redujo la colonización de la vejiga en ratones, lo que confirma la
importancia de estas proteínas durante la infección 98 , 117 . Curiosamente, la protección
diferencial específica de tejido observada con estas cuatro proteínas sugiere que estos
sistemas tienen diferentes roles o perfiles de expresión en diferentes nichos, como la vejiga
o los riñones.

Las vacunaciones con otros sistemas sideróforos en modelos de ratón de ITU, incluidos los
receptores de hierro FitA y ChuA 98 , no protegieron contra la infección y se
correlacionaron, en gran medida, con respuestas humorales específicas de antígeno menores
durante la ITU experimental. Estos estudios sugieren que las vacunas efectivas basadas en
sideróforos funcionan en parte al prevenir la captación análoga de sideróforos, como es el
caso de FyuA, Hma, IutA e IreA 98 , 117, lo que hace que este sea un área emocionante de
desarrollo terapéutico contra las IU.

Pequeñas moléculas dirigidas a la ureasa. Se han desarrollado varios inhibidores de la

ureasa como fármacos potenciales para el tratamiento de las ITU, con resultados
variables 89 . Muchos de los primeros inhibidores fueron activos contra ureasas de varias
especies bacterianas diferentes, incluyendo Helicobacter pylori, P. mirabilis y S.
saprophyticus, y muchos de estos inhibidores mostraron gran promesa, ya que tenían bajas
concentraciones de unión e inhibidoras. El inhibidor de la ureasa mejor caracterizado, el
ácido acetohidroxámico (AHA), incluso tuvo cierto éxito en el tratamiento de las ITU
causadas por organismos productores de ureasa; este inhibidor funciona al prevenir la
alcalinización de la orina y fue aprobado por la FDA en 1983 (Ref. 89) Sin embargo,
muchos de estos inhibidores tenían efectos secundarios graves relacionados con la
toxicidad. Por ejemplo, AHA resultó en teratogenicidad , así
como efectos psiconeurológicos y músculo-tegumentario . Estudios posteriores mostraron
que los derivados de AHA también tenían propiedades inhibitorias considerables, pero de
nuevo, estos compuestos tenían propiedades mutagénicas que los hacían terapéuticos
indeseables 89 . Otro grupo de inhibidores de la ureasa, las fosforamiditas, mostraron una
potente actividad contra la ureasa de P. mirabilis y fueron eficaces en un modelo de
infección en ratones. Sin embargo, esta clase de compuestos muestra una baja estabilidad
en el pH bajo de jugo gástrico, haciéndolos poco prácticos 89. Finalmente, los compuestos
heterocíclicos denominados benzimidazoles han llamado mucho la atención porque
funcionan como inhibidores de la bomba de protones que inactivan irreversiblemente los
sistemas de ATPasa 118 . Estos compuestos son actualmente el tratamiento estándar para las
úlceras pépticas y la enfermedad por reflujo gastroesofágico 89 . Los benzimidazoles
interactúan con la ATPasa de hidrógeno potasico gástrico, lo que los inactiva y limita
eficazmente la enfermedad 118 . Curiosamente, los benzimidazoles también se unen al
ureasa metalocentro, bloqueando efectivamente el sitio activo de la enzima a través del
impedimento estérico 89 . Los benzimidazoles también tienen una actividad bactericida
contra H. pylori, y esto no está mediado por la inhibición de la ureasa, lo que indica que
estos compuestos tienen un efecto bactericida más general 89 , 119 . Se han logrado grandes
avances para identificar y caracterizar los inhibidores de la ureasa, pero se necesita más
trabajo para llevar estos posibles tratamientos al mercado.

Pequeñas moléculas dirigidas a la adhesión bacteriana. Nuestra comprensión detallada

del ensamblaje del pilus y la unión del receptor del pilus ha abierto la puerta al desarrollo
de dos clases de compuestos sintéticos pequeños, racionalmente diseñados para inhibir los
pili: manósidos, que inhiben la función del pilus; y pilicidas, que inhiben el ensamblaje del
pilus. La función o ensamblaje de pilus CUP tiene potencial terapéutico, ya que debe
bloquear la colonización de UPEC, la invasión y la formación de biopelículas, evitando así
la enfermedad 30 , 31, 120 , 121 .

Los pilicidas se desarrollaron originalmente para inhibir específicamente el ensamblaje de

pili tipo 1 de UPEC. Tienen un andamio de 2-piridona 28 , 30 , 31 , 120 y funcionan
seleccionando e interfiriendo selectivamente con las interacciones cruciales de chaperón-
ujier. Se han llevado a cabo más estudios para investigar su amplio espectro de actividad
contra otros pili CUP 122 . Un análisis reciente de 35 Escherichia spp. genomas y 132
plásmidos identificaron un total de 458 operones CUP, que representan 38 tipos distintos de
pilus CUP sobre la base de la filogenia de usher 25 . Una sola Escherichiasp. el genoma
puede tener hasta 16 operones CUP intactos diferentes 25, sugiriendo que los compuestos
que se dirigen a los pili CUP al alterar su ensamblaje exhibirían potencialmente actividad
de amplio espectro. Por ejemplo, se descubrió que el pilicida ec240 interrumpe varios pili
asociados a la virulencia, incluidos pili tipo 1, pili P y S pili, así como motilidad
flagelar 122 . El efecto de ec240 en el transcriptoma y el proteoma del aislado de cistitis E.
coli UTI89 reveló que los genes más downregulated después del crecimiento en presencia
de ec240 eran los genes del pilus tipo 1. La expresión de pilus tipo 1 se controla mediante
la inversión del elemento promotor de fimbrias tipo 1 ( fimS ), que puede oscilar entre las
orientaciones de fase ON y de fase OFF. ec240 indujo el fimSorientación de fase OFF e
incremento de la expresión de los reguladores transcripcionales proteína reguladora
Sfimbrial switch (SfaB) y proteína reguladora P pilus PapB, que se ha demostrado que
promueven una orientación fIMS phase OFF 122 . Por lo tanto, la potencia de pilicide ec240
se debe principalmente a su capacidad para inducir una orientación de APAGADO de fase
del promotor pilus tipo 1, en lugar de cualquier interferencia con las interacciones
chaperona-ujier. El trabajo adicional reveló que otros pilicidas también inhiben la
producción de Dr pili, otro tipo de pili de UPEC CUP que se sabe que son importantes en la
pielonefritis en ratones y humanos 30 , 33 . Además, se ha demostrado que los pilicidas
interrumpen la biogénesis del pilus CUP en K. pneumoniae y también enHaemophilus
influenzae(un hallazgo que tiene implicaciones importantes para la otitis media) 24, 29 . Por
lo tanto, los pilicidas representan una clase interesante de moléculas antivirulencia con el
potencial de dirigirse a un amplio espectro de patógenos que utilizan pili CUP en la unión y
el establecimiento de la infección. Los estudios futuros que utilizan modelos de ratón de IU
y CAUTI para investigar el papel de pili CUP en infecciones bacterianas Gram-negativas,
así como la eficacia y biodisponibilidad de los pilicidas como terapéutica, desentrañarán el
potencial de esta clase de moléculas.

Los manósidos, que son análogos del receptor de FimH, se han desarrollado para unir FimH
con alta afinidad y bloquear la unión de FimH a los receptores
manosilados 35 , 121 , 123 , 124 , 125 . Los manósidos son potentes antagonistas de FimH que
ofrecen una oportunidad terapéutica prometedora para el tratamiento y la prevención de las
ITU al interrumpir las interacciones clave entre el huésped y el patógeno 123 ,124 , 125.. Los
estudios en modelos de ratón han demostrado el potencial de los manosidos como nuevas
estrategias terapéuticas contra las IU: los manosidos son biodisponibles por vía oral; son
agentes terapéuticos potentes y de acción rápida para tratar y prevenir las infecciones
urinarias; funcionan al prevenir la colonización e invasión de la vejiga; son efectivos contra
UPEC multirresistente; potencian la eficacia antibiótica; y son efectivos contra UTIs y
CAUTI establecidos 35 , 121 , 124 ,125 .

De manera interesante, la adhesina FimH sufre un cambio estructural sustancial durante el

tránsito a través del poro del ujier, de modo que el dominio de lectina de unión al receptor
se curva aproximadamente 37 ° con respecto al dominio de pilina. Por lo tanto, FimH
adopta una conformación alargada antes del transporte a través del poro usher 32 ,126 ,
mientras que el dominio de lectina oscila más cerca del dominio de pilina después del
transporte 32 . Las dos formas del dominio de lectina tienen implicaciones importantes para
la unión y la patogénesis: la conformación alargada se une manosa con una afinidad
significativamente mayor que la forma compacta 126. Se ha demostrado que los residuos
que controlan estas transiciones conformacionales están bajo una selección positiva, y los
alelos patoadaptativos de FimH se han identificado posteriormente 126 , 127 , 128 . Por lo
tanto, ahora entendemos cómo las interacciones proteína-proteína y la unión del ligando
pueden regular un equilibrio conformacional dinámico en el dominio de unión al receptor
de FimH, y esto está revelando ideas inesperadas sobre la patogénesis de las ITU y
potenciando el desarrollo de manosidas. Este desenmarañamiento de la dinámica de cómo
la alotrastría rige el ensamblaje y la función del pilus CUP proporciona información valiosa
sobre el ensamblaje de proteínas macromoleculares y la virulencia en patógenos Gram-
negativos y está generando nuevas formas de pensar sobre el desarrollo de fármacos.

panorama

Las infecciones urinarias son algunas de las infecciones bacterianas más comunes, lo que
genera miles de millones de dólares en costos de atención médica por año 1 . Tanto los
numerosos patógenos urinarios, que codifican una amplia gama de factores de virulencia,
como la propagación de la resistencia a los antimicrobianos amenazan la única opción de
tratamiento efectiva disponible: antibióticos 15 , 17.. Además, las altas tasas de infecciones
urinarias recurrentes sugieren que los antibióticos no son una terapia eficaz para todas las
infecciones urinarias. Los estudios intensivos han sentado las bases para llevar a cabo una
investigación traslacional que pueda identificar los mecanismos esenciales de virulencia y
proporcionar evidencia para guiar el desarrollo de tratamientos de las ITU y profilácticos
que se optimizan contra los patógenos urinarios y que no alteran la microflora normal. La
identificación de determinantes de virulencia, específicamente aquellos que son esenciales
para la fijación inicial, incluidas las adhesinas, y para el posterior establecimiento de la
enfermedad, incluidos sideróforos y ureasa, ha permitido el desarrollo de terapias dirigidas
que neutralizan eficazmente bacterias patógenas y previenen enfermedades en modelos
animales . Al dirigirse a los primeros pasos de la infección, ya sea a través de compuestos
químicos,

Aunque se han logrado grandes avances en el desarrollo de nuevas estrategias que algún día
podrían ser valiosas para el tratamiento y la prevención de las infecciones urinarias, se
necesita más trabajo. Aunque la vacuna FimH se encuentra en ensayos clínicos de Fase I,
muchas de las otras terapias potenciales, incluidos manósidos, pilicidas y vacunas contra
sideróforos, toxinas y pili, todavía se encuentran en las etapas preclínicas de desarrollo y se
han probado solo en modelos animales. Es importante destacar que se debe considerar el
impacto de estas estrategias en la microbiota endógena. Por ejemplo, aunque no se espera
que estos agentes antivirulencia afecten en gran medida a la microbiota (dado que los
miembros de la familia Enterobacteriaceae constituyen solo una pequeña parte de la flora
intestinal), hasta ahora se ha demostrado que la vacuna FimH no tiene efecto sobre la
composición normal de la microbiota intestinal109 .

Finalmente, se deben realizar esfuerzos considerables para establecer futuros ensayos

clínicos, que serán esenciales para traducir estas nuevas terapias antivirulencia en nuevos
tratamientos que reduzcan el sufrimiento asociado con las infecciones urinarias.