BASES NEUROBIOLÓGICAS DEL AUTISMO ISSN 1669-9106

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ARTÍCULO ESPECIAL MEDICINA (Buenos Aires) 2019; Vol. 79 (Supl. I): 27-32

BASES NEUROBIOLÓGICAS DEL AUTISMO Y MODELOS CELULARES

PARA SU ESTUDIO EXPERIMENTAL

MARTA MARTÍNEZ-MORGA1, MARI PAZ QUESADA1, CARLOS BUENO2, SALVADOR MARTÍNEZ2

1
Departemento de Anatomía y Psicobiología. IMIB-Arrixaca. Univ. de Murcia. Nurcia. España
2
Intituto de Neurociencias UMH-CSIC. San Joan d’Alacant. Alicante. España

Resumen Los trastornos del espectro autista (TEA) son una alteración funcional de la corteza cerebral, que
presenta anomalías estructurales del neurodesarrollo que afectan fundamentalmente a la función
sináptica y el patrón de conexiones dentro y entre columnas corticales. Desde su aspecto etiológico, el TEA tiene
una importante carga genética, considerándose un desorden derivado de una combinación de mutaciones “de
novo”, asociadas a una predisposición derivada de variaciones comunes heredadas. Las principales anomalías
genéticas asociadas a TEA implican genes que codifican proteínas de la sinapsis. Así, en pacientes con TEA se
han descrito alteraciones del desarrollo inicial de las sinapsis en los circuitos de conexión entre áreas corticales
de procesamiento complejo. La complejidad molecular observada en la predisposición a desarrollar un TEA, junto
con la diversidad de fenotipos estructurales neuronales, ha hecho que los modelos animales reproduzcan solo
parcialmente el TEA. Para avanzar en el estudio experimental se hace pues necesario desarrollar modelos más
representativos, como son los modelos celulares derivados de células humanas. En las últimas décadas, el desa-
rrollo de la biología de las células madre nos da medios para acceder a paradigmas experimentales sobre células
derivadas de individuos con TEA. Actualmente, los modelos de células plutipotentes inducidas (IPs) derivadas de
células humanas permiten profundizar en el estudio de las bases moleculares y celulares del TEA. Sin embargo,
presentan problemas inherentes derivados de la manipulación experimental que conlleva la reprogramación de la
expresión génica, por lo que otros modelos celulares se están también postulando como válidos.

Palabras clave: autismo, TEA, neurodesarrollo, sinaptogénesis, modelos celulares de TEA

Abstract Neurobiological bases of autism and cellular models for its experimental study. Autism Spectrum
Disorders (ASD) are a functional alteration of the cerebral cortex, which presents structural neuro-
developmental anomalies that affect synaptic function and the pattern of connections within and between corti-
cal columns. From its etiological aspect, ASD has an important genetic load, considering a polygenic disorder,
derived from a combination of “de novo” genetic mutations, associated to a predisposition derived from common
inherited variations. The main genetic anomalies associated with ASD involve genes that encode proteins of the
synapse. Thus, in patients with ASD, alterations in the initial development of the synapses have been described
in the connection circuits between complex processing cortical areas. The molecular complexity observed in the
predisposition to develop an ASD, together with the diversity of structural phenotypes, has made animal models
reproduce only partially the ASD. To advance in the experimental study it is therefore necessary to develop rep-
resentative models, such as cellular models derived from human cells. In recent decades, the advances in stem
cell biology give us a way to apply experimental paradigms in cells derived from individuals with ASD. Currently,
induced pluripotent cells (IPs) derived from human adult cells allow deepening the study of molecular and cellular
bases of the neuronal development in humans, as well as the anomalies in this development, which give rise to
disorders such as ASD. However, they present inherent problems derived from the experimental manipulation
that involves the reprogramming of gene expression, therefore other models are also been explored.

Key words: autism, ASD, neurodevelopment, synaptogenesis, cellular models of ASD

El término autismo lo utilizó por primera vez el psi- las situaciones desde el comienzo de su vida”. Un año
quiatra Leo Kanner en 1943 en su artículo Autistic después, Hans Asperger publicó las características con-
Disturbances of Affective Contact, en el que reflejó sus ductuales de la psicopatía autista1.
observaciones en 11 niños que mostraban “incapacidad En la actualidad, sabemos que el TEA es un trastorno
para relacionarse de forma normal con las personas y del neurodesarrollo que se caracteriza por alteraciones
o retrasos en el desarrollo de funciones vinculadas a la
maduración del sistema nervioso central, que se inician
Dirección postal: Salvador Martinez. Instituto de Neurociencias UMH- en la infancia y siguen un curso evolutivo estable. Abar-
CSIC. Avda. Ramón y Cajal. Campus de San Juan. 03550. Sant Joan
d’Alacant. España
can una gran variabilidad de manifestaciones clínicas y
e-mail: [email protected] trayectorias evolutivas y, en su manifestación fenotípica
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se caracteriza por deficiencias persistentes en la comuni- el origen de anomalías funcionales que conlleven retraso
cación e interacción social en diversos contextos, unidas psicomotor y discapacidad intelectual, y también de en-
a patrones restrictivos y repetitivos de comportamiento, fermedades mentales como la esquizofrenia y el TEA4-6.
intereses o actividades2. Es importante señalar que los procesos más rela-
En los últimos cuarenta años la prevalencia de TEA cionados con el desarrollo de TEA, como son los de
se ha incrementado significativamente, situándose en la diferenciación de las células neurales y la formación de
actualidad en 1 caso por cada 100 nacimientos3. circuitos mediante contactos sinápticos entre neuronas
(sinaptogénesis) ocurren en el sistema nervioso central
durante las últimas fases del desarrollo prenatal y los
Bases biológicas del TEA
primeros meses después del nacimiento (Fig. 1).
La actividad de complejos circuitos neuronales genera
Las funciones mentales son el resultado de la actividad
propiedades emergentes (es decir, propiedades nuevas
de las neuronas que constituyen el sustrato celular más
a la suma de las propiedades de las neuronas y circui-
especializado del cerebro. Por lo tanto, entender el desa-
tos conectados), que son la base neurobiológica de la
rrollo de la estructura y función neuronal es necesario para
conducta y los procesos mentales (emociones, memoria
poder explicar las anomalías que producen trastornos del
y el pensamiento). Los circuitos neuronales presentan
neurodesarrollo, como es el caso del TEA, y abordar un
capacidad de adaptarse a nuevas situaciones funciona-
tratamiento adecuado de sus consecuencias. La riqueza
les, mediante cambios en las propiedades espaciales
estructural y funcional del cerebro depende del desarrollo
y temporales de las conexiones entre las neuronas del
de regiones cerebrales especializadas funcionalmente
circuito. Así el cerebro construye una respuesta adecuada
con tipos de neuronas característicos, que establecen
a los requerimientos de cada estado interno o estímulo
precisos patrones de conexiones entre ellas. Esto requiere
ambiental. La base estructural de la adaptación neural es
la articulación en el espacio y el tiempo de los procesos
la capacidad de modificar la cantidad y la función de las
moleculares y celulares que construyen la estructura del
sinapsis neuronales; por lo tanto, lo que definimos como
sistema nervioso central.
plasticidad neural (neuroplasticidad) se fundamenta en
Gracias al progreso de la biología molecular y la se-
la plasticidad sináptica en los circuitos neuronales7, 8. La
cuenciación de genomas completos se están empezando
plasticidad sináptica se consigue modulando la expre-
a conocer los procesos por los que la información gené-
sión de un conjunto de genes que regulan mecanismos
tica regula el desarrollo cerebral. Aproximadamente, la
moleculares y celulares que regulan la dinámica de las
mitad de las instrucciones de nuestro genoma se dedica
conexiones sinápticas. La neuroplasticidad durante el
a la construcción del cerebro. Se sabe que mediante
desarrollo del cerebro presenta patrones temporales
mecanismos de activación y represión mutua el patrón
heterogéneos, existiendo un periodo crítico de mayor ma-
espacio-temporal de expresión, es decir, cuándo y dónde
leabilidad sináptica alrededor del nacimiento, que modula
se expresan los genes, genera interacciones que codifi-
la regulación génica para la formación y consolidación de
can la forma del embrión y de su cerebro. El desarrollo
conexiones neuronales adecuadas mediante la influencia
normal depende, pues, de la información que está escrita
de los estímulos ambientales.
en los genes y del equilibrio de su expresión en cantidad,
Los estudios de neuroimagen del cerebro humano han
tiempo y espacio. Los trastornos del neurodesarrollo
sido muy útiles para correlacionar fenotipos de conducta
están asociados a anomalías estructurales derivadas de
con alteraciones en estructuras cerebrales. En el TEA, los
alteraciones durante el desarrollo embrionario del cerebro,
datos de resonancia magnética estructural y funcional de-
y su consecuencia son desviaciones funcionales que se
tectan la presencia de anomalías estructurales en varios
manifiestan tempranamente en la vida, con la aparición
circuitos neuronales en regiones del cerebro social, entre
de alteraciones en la conducta, discapacidad intelectual
los que se incluyen: la amígdala, los ganglios basales
y retraso en el desarrollo psicomotor.
(núcleo acumbens) y corteza prefrontal. Se piensa que
son las alteraciones en la corteza prefrontal, y en especial
Bases estructurales su conexión con la amígdala cerebral y la corteza parietal
y temporal, las que se presentan de manera más cons-
El desarrollo neurológico culmina con la madurez fun- tante en los estudios realizados en muestras cerebrales
cional del cerebro. Discurre desde la vida fetal hasta el humanas y en modelos animales de TEA6.
inicio de la edad adulta, desde los estadios embrionarios Diferentes modelos han sido propuestos de alteracio-
hasta la poda sináptica que ocurre en la adolescencia y la nes en la función de los circuitos neuronales, desde una
mielinización, que finaliza al final de la pubertad. Al nacer, sobreconectividad derivada de una disminución en la poda
el cerebro inmaduro es influenciado por los estímulos sináptica hasta una excesiva inhibición colateral retroacti-
ambientales que pueden modificar la expresión de los va entre circuitos corticales9. Casanova y colaboradores
genes. Esta interacción gen-ambiente (GxA) puede ser han demostrado la presencia de alteraciones estructurales
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Fig. 1.– Cronograma del desarrollo cerebral prenatal y posnatal humano. A) Represen-
tación gráfica a lo largo del tiempo (eje horizontal) de los principales procesos del
desarrollo cerebral en forma de columnas coloreadas. Los efectos de las potenciales
alteraciones de los procesos del desarrollo (descritos en la parte superior de la figura)
están representados por la flecha en gradiente rojo. B) Reconstrucción morfológica del
cerebro en los diferentes estadios del desarrollo prenatal y secciones horizontales de
Resonancia magnética nuclear (RMN) en diferentes edades postnatales. C) Imagen
de embriones y niños a diferentes estadios de desarrollo.

en la corteza cerebral de pacientes con TEA, describiendo Bases genéticas

un incremento de micro-columnas corticales, con neuro-
nas más pequeñas, hiper-excitabilidad intracolumnar y Desde su aspecto etiológico, ya hemos visto cómo el TEA
disminución de las conexiones largas de las neuronas tiene una importante carga genética, considerándose
corticales10. Estas alteraciones están presentes sobre- un desorden poligénico (múltiples genes implicados con
todo en la corteza prefrontal, posiblemente debido a un carga patogénica escasa y variable) y, por lo tanto, con-
desarrollo tardío de esta región, que se extiende durante secuencia de una combinación de alteraciones genéticas
los primeros años de la infancia. Estas anomalías en la de novo (mutaciones espontáneas) asociadas a una pre-
distribución de las neuronas corticales son consecuencia disposición derivada de variaciones comunes heredadas.
de alteraciones en la proliferación y migración celular Las principales anomalías genéticas asociadas a TEA
durante el desarrollo cerebral, que pueden ser debidas implican genes que codifican proteínas de la sinapsis13.
a modificaciones genéticas o exposición a tóxicos que Entre ellas, proteínas que regulan la transcripción del
afectan a las células germinales neurales. La displasia ADN o la traducción del ARNm, proteínas del citoesque-
cortical y la hiper-excitabilidad microcolumnar explicarían leto y de membrana, de conexiones intercelulares y de
la relación entre TEA y epilepsia11. maduración celular. En general, son genes ligados al
En conclusión, desde el aspecto neurobiológico, el establecimiento y mantenimiento de las sinapsis y a la
TEA es una alteración funcional de la corteza cerebral, plasticidad sináptica que ocurre en el aprendizaje. Como
que presenta anomalías estructurales en la disposición hemos descrito anteriormente, en pacientes con TEA se
de las neuronas, así como en la función sináptica y en el han descrito alteraciones del desarrollo inicial de las si-
patrón de conexiones dentro y entre columnas corticales12. napsis en los circuitos de conexión entre áreas corticales
Estas alteraciones afectan fundamentalmente a la corteza de procesamiento complejo (que reciben y procesan de
prefrontal y sus conexiones, la principal región encefálica forma combinada información multimodal), sobre todo de
implicada en la regulación de la conducta social. A nivel los lóbulos frontal, temporal y parietal14.
funcional, estas alteraciones producen anomalías en el
proceso de neuroplasticidad del desarrollo, como ocurre Bases moleculares del TEA
en otros trastornos neuropediátricos congénitos y adquiri-
dos, como la encefalopatía por hipoxia neonatal, parálisis En relación con las bases genéticas del TEA, en los últimos
cerebral, epilepsia, distonía y discapacidad intelectual; así años se han postulado, al menos, dos mecanismos patogé-
como en la esquizofrenia. nicos diferentes de predisposición a padecer este trastorno:
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- Heterogeneidad genética derivada de la combinación das podría deberse a factores ambientales y al estilo de
de múltiples variantes comunes, es decir, hasta 150 genes vida, que afectarían las interacciones entre el ambiente y
con diferente localización cromosómica. la expresión genética en el desarrollo del niño, tanto en el
- Un modo poligénico de herencia, con alteraciones útero materno como en la etapa postnatal. Los factores de
raras de pocos genes, que requiere la combinación de riesgo que se han identificado son: agentes infecciosos,
anomalías en varios de estos genes. medicamentos, sustancias químicas ambientales, dieta
Aunque hoy en día se tiende a favorecer el modelo y estrés físico/psicológico4-6, 8.
poligénico, ambos modelos indican que las interacciones
entre genes (GxG) pueden tener un importante papel Mecanismos de interacción GxA: epigenética
patogénico, es decir, la alteración en la expresión de un
gen puede depender de variaciones en la secuencia de El término “epigenética” se refiere a los cambios que se
otro gen15. producen en la cromatina que, aunque no modifican la
En el marco de esta heterogeneidad genética, los secuencia de los nucleótidos del ADN, sí que dirigen la
estudios moleculares pueden proporcionar la información expresión de los genes, manteniendo un equilibrio entre
necesaria para proponer hipótesis explicativas de las re- la formación de eucromatina (transcripcionalmente activa,
laciones GxG; así como de las relaciones GxA en el TEA. laxa y accesible) y de heterocromatina (trancripcional-
Las proteínas relacionadas con el desarrollo neural y la mente más inactiva, menos accesible) en respuesta a los
función sináptica son de especial relevancia para conocer requerimientos celulares. Las modificaciones epigenéticas
las bases moleculares de la patogénesis del TEA16, siendo incluyen la metilación del ADN, las modificaciones post-
estas las que hemos priorizado para ser estudiadas en transduccionales de las histonas, los pequeños ARNs
nuestro trabajo. no codificantes (como los microARNs) y los complejos
Las proteínas identificadas en la literatura con un proteicos remodeladores de cromatina. Son estables,
papel en la fisipatología del TEA pueden distribuirse en con frecuencia heredables en la división celular y solo
ocho grupos según la función celular en la que interviene son ocasionalmente heredadas por la descendencia
(Tabla 1). en el proceso de formación de los gametos sexuales o
meiosis17. Estos factores epigenéticos están involucra-
Importancia de los factores ambientales dos directamente en el desarrollo y en el envejecimiento
del ser humano, mediante su participación en procesos
El origen genético del TEA esta abiertamente aceptado, como la diferenciación celular, la impronta genómica, la
pero existen evidencias que apoyan la contribución de inactivación del cromosoma X y la expresión de genes
factores ambientales y epigenéticos en su desarrollo. Los específicos de tejido. De esta manera, modificaciones
factores genéticos y ambientales juegan un papel determi- epigenéticas aberrantes pueden alterar la expresión de
nante en el riesgo de padecer TEA. La identificación de las estos genes diana, y dar lugar a diferentes desordenes
etapas del desarrollo en las que existe más vulnerabilidad del neurodesarrollo17.
es de gran importancia para la comprensión de cuándo La complejidad molecular observada en la predisposi-
y en qué circunstancias un niño está en riesgo elevado ción a desarrollar un TEA, sobretodo aquella que regula el
de desarrollar un TEA. No existe un factor ambiental que, establecimiento y la función de los contactos sinápticos,
en exclusiva, explique el aumento de la prevalencia del junto con la diversidad de fenotipos estructurales neuro-
autismo. Sin embargo, este aumento en las últimas déca- nales, ha hecho que los modelos animales reproduzcan

TABLA 1.– Clasificación de las proteínas utilizadas según su función

Función Proteína

Regulación de la transcripción y de la traducción de los MeCP2, CC2D1A, MBD3, RORA, RSG5, NR3C1
ácidos nucleicos
Dinámica del citoesqueleto de actina y andamiaje CDC42, RHOA
Las proteínas de andamiaje TUJ1, nestina, SHANK2, SHANK3,
Los receptores de neurotransmisores y transportadores. GAD1, GAD65/67, SYNGAP1.
Factores de transcripción y señalización celular EN1, EN2
Apoptosis CASP3
Moléculas de adhesión celular. NG2
Moléculas secretadas de señalización RELN
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solo parcialmente el TEA. Por lo tanto, para avanzar en y no son idóneos para testar de forma clara las vías tera-
el estudio experimental es necesario desarrollar modelos péuticas. Esto se debe a la mayor complejidad funcional,
más representativos, como son los modelos celulares tamaño y diversidad de tipos celulares encontrados en el
derivados de células humanas. En las últimas décadas, cerebro humano. Actualmente, los modelos de células IPs
el desarrollo de la biología de las células madre nos ha derivadas de células humanas nos presentan un medio
permitido acceder a paradigmas experimentales sobre poderoso para profundizar en las bases moleculares y
células derivadas de individuos con TEA. celulares del desarrollo del cerebro humano, así como las
anomalías en este desarrollo, que dan lugar a trastornos
como el TEA. 
Modelos celulares de TEA

En el año 2006 fueron generadas las células madre plu- Otros modelos potencialmente útiles: las células
ripotenciales inducidas (IPs). Las IPs son células adultas madre de origen dental
diferenciadas, pero tras la inducción con la inserción de
4 genes en su núcleo (Oct4, Sox2, c-Myc, y Klf4), se La formación embriológica de los dientes, se caracteriza
comportan como células embrionarias con plasticidad por una estructurada interacción de células ectodérmicas
histogenética. Estas células han supuesto un nuevo epiteliales y ectomesénquima originado por la migración
enfoque en la biología y terapia celular18, por permitir de las células de la cresta neural. Este tejido origina la
disponer de células con características pluripotenciales pulpa dental (PD) y el ligamento periodontal (LP) tanto de
sin tener que manipular o destruir embriones. Estas leche como permanentes. El análisis inmunohistoquímico
células IPs son morfológicamente similares a las células de estas células mostró marcadores similares a las células
madre embrionarias, expresan genes y antígenos de mesenquimales extraídas de médula ósea.
superficie celular idénticos a éstas y tienen capacidad En el caso de las células madre adultas en el LP son
de formar teratomas cuando se trasplantan en ratones similares a otras células madre mesenquimales con res-
inmunodeprimidos. Estas células son inmortales y pue- pecto a la expresión de STRO-1, CD146, CD90, CD29,
den reprogramarse para tipos de células diferenciadas, CD44, CD13, CD105 y CD166, por lo que las células
incluidas las células cerebrales. madre del LP pueden también derivar de una población
Las IPs se han utilizado para estudiar los trastornos de células perivasculares que conservan capacidad au-
del neurodesarrollo, ya que estas células permiten gene- torregenerativa y multipotencialidad. Se ha investigado
rar modelos celulares de trastornos del neurodesarrollo el potencial de células aisladas del LP para dar lugar a
humano  in vitro y, de hecho, reconstruir la trayectoria células propias del sistema nervioso. Para ello células
alterada del desarrollo cerebral como se ve en trastornos aisladas del LP humano han sido cultivadas con diferentes
como el TEA. Los fibroblastos obtenidos a partir de una medios descritos para células madre del sistema nervioso.
biopsia cutánea de cualquier individuo se pueden “des- Cuando el medio estaba libre de suero y con EGF Y FGF2,
programar” en células madre pluripotentes inducidas por éstas se han propagado como agregados celulares que
el ser humano. Estas IPs derivadas de células humanas recuerdan a las neuroesferas, modo por el cual proliferan
se pueden diferenciar en progenitores neuronales y neu- las CMN. Este hecho refuerza la importancia de las células
ronas más maduras in vitro, permitiendo así la generación de la cresta neural en el desarrollo y capacidad regenera-
de modelos de trastornos neurológicos específicos del tivas de las piezas dentarias. Al analizarlas se descubrió
paciente. El laboratorio de la doctora Vaccarino ha de- que expresaban marcadores de células madre neurales
mostrado que las IPs derivadas de pacientes conservan como Nestina y Sox-2, además de Emx2, un marcador
la firma genética única de los pacientes de los que se temprano del desarrollo del neocortex, y A2B5, un antí-
derivaron originalmente19. Estas células pueden ayudar geno neuronal de superficie. Si son tratadas con ácido
a evaluar los efectos de alterar la expresión de genes retinoico, adquirían una morfología neuronal y llegaban
específicos (conocidos o desconocidos) en el desarrollo a expresar marcadores neuronales como la β-III-tubulina,
típico de las células neuronales humanas.  neurofilamento-M, neurofilamento-H, MAP2, GAD67,
Hasta ahora, nuestro conocimiento y comprensión de neurofilamento-L y sinaptofisina. Se ha demostrado su po-
los trastornos del neurodesarrollo se ha limitado en gran tencialidad neural tanto “in vitro” como “in vivo”, así como
medida a los hallazgos de los estudios de asociación del la expresión de marcadores específicos de progenitores
genoma completo y los modelos de roedores. Si bien, de cresta neural, como Slug, Twist y Sox920.
como hemos señalado anteriormente, los modelos de Los principales componentes del tejido de la pulpa
roedores proporcionan información sobre los procesos dental son células mesenquimales derivadas de la cres-
fundamentales y evolutivamente conservados, que sub- ta neural. Algunas de estas células demuestran un alto
yacen al desarrollo neuronal, no proporcionan información potencial de crecimiento y poseen múltiples propiedades
precisa sobre la patogénesis de la enfermedad humana de diferenciación. Se ha aislado una población de células
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