TEMA 13

REGULACIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO

Gustavo Domínguez Bernal

Sanidad Animal
[email protected]
91-394-3712
Pabellón Central, Planta -3 (Lab. 6)
TEMA 13
REGULACIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO

BIBLIOGRAFÍA

• Veterinary Immunology. Michael J. Day

• E Goméz-Lucía, MM Blanco, et al. Manual de Inmunología Veterinaria,

Ed. Pearson Prentice Hall, Madrid, 2007

• MM Blanco y col. Manual Gráfico - Inmunología y enfermedades

infecciosas del perro y el gato. Ed. Servet, Zaragoza, 2013

• Campus virtual:
REDUCA: compendio de guiones III y IV
Material complementario temas 13-19
Presentaciones de Clase
 INMUNOLOGÍA.- Curso 2020-21
PROGRAMA TEÓRICO

INMUNOLOGÍAGENERAL

8. Inmunidad adaptativa. Inmunidad sistémica. Inmunidad de base humoral e Inmunidad de base celular.
Principales características de la respuesta inmune adaptativa. Visión global de la respuesta inmune.
9. Inmunoglobulinas Concepto. Estructura de las cadenas ligera y pesada. Clases y Subclases de inmunoglobulinas.
Isotipos, Alotipos, Idiotipos. Inmunoglobulinas en los animales domésticos.
10. Diversidad de receptores de linfocitos e inmunoglobulinas. Teorías instructivas y selectivas. Teoría de la
selección clonal. Desarrollo del sistema inmune. Base genética de la formación de anticuerpos
11. Mecanismos de activación de la respuesta inmune humoral. Cooperación celular. Función de los linfocitos B y
su activación por los linfocitos T colaboradores. Fases de la respuesta inmune: respuesta primaria y secundaria
al estímulo antigénico.
12. Respuesta inmune de base celular y mecanismos de activación celular. Estructura del receptor de los
linfocitos T. Linfocitos T citotóxicos y linfocitos T colaboradores. Células asesinas naturales (NK).
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
13. Regulación del sistema inmune. Control por el antígeno y por el anticuerpo. Células reguladoras. Regulación
neuro-endocrina de la inmunidad.
14. Tolerancia inmunológica. Concepto .Tolerancia central y periférica. Tolerancia materno-fetal.
15. Técnicas inmunológicas I. Anticuerpos monoclonales y sus aplicaciones. Reacciones antígeno-anticuerpo in
vitro: tipos de inmunorreacciones. Concepto de sensibilidad y especificidad. Reacciones cruzadas. Título sérico.
16. Técnicas inmunológicas II. Reacciones primarias: Inmunofluorescencia. Radioinmunoanálisis.
Enzimoinmunoanálisis. Seroperfiles y su aplicación en veterinaria. Western blot. Inmunomigración.
Inmunohistoquímica. Reacciones secundarias. Precipitación. Inmunodifusión. Aglutinación. Inhibición de la
hemaglutinación. Fijación del complemento. Neutralización y seroneutralización.
17. Técnicas inmunológicas III. Separación e identificación de células en la respuesta inmune celular. Citometría
de flujo. Pruebas de funcionalidad: linfoproliferación. Determinación de citoquinas. Ensayos de citotoxicidad
celular. Ensayos de fagocitosis.
TEMA 13
Regulación del sistema inmunitario
Control por el antígeno.
Control por el anticuerpo.
Células reguladoras
Regulación neuroendocrina de la inmunidad
Microbiota
http://www.revistareduca.es/index.php/reduca/issue/a
rchive
Vol 3, No 15 (2011)
Sección Veterinaria
TEMA 13
REGULACIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO

PREMIO NÓBEL DE MEDICINA 2018

James Allison Tasuku Honjo

Inmunoterapia contra el cáncer

por la inhibición de la
regulación inmunitaria negativa
en Linfocitos T
 1.-POR
ANTÍGENO

6.- POR
FACTORES 2.- POR
GENÉTICOS ANTICUERPO

CONTROL
DEL
SISTEMA
INMUNE 3.- POR
5.- POR EL CÉLULAS DEL
SISTEMA SISTEMA
REGULADOR INMUNE
NEURO-
ENDOCRINO
4.- POR LA
INFLUENCIA
DE LA
MICROBIOTA
Respuesta excesiva Respuesta reducida
Alergias Enfermedades infecciosas
Autoinmunidad Cáncer
Tumores linfoides

Tizard. Veterinary Immunology, 10 ed. (2018)

 1.-POR ANTÍGENO
A. NATURALEZA DEL ANTÍGENO

Naturaleza de la Respuesta inmunitaria

• PATÓGENOS EXTRACELULARES •ANTÍGENOS PROTEICOS: SON TIMO-

• PRODUCTOS BACTERIANOS DEPENDIENTES
• ANTÍGENOS SOLUBLES
INDUCEN RESPUESTA HUMORAL
•ANTIGENOS NO PROTEICOS
(LIPOPOLISACARIDOS, LÍPIDOS, ÁCIDOS
•PATÓGENOS INTRACELULARES INDUCEN NUCLEICOS): SON TIMO-
RESPUESTA CELULAR INDEPENDIENTES
Intensidad de la Respuesta inmunitaria

FACTORES INMUNOGENICIDAD TOLEROGENICIDAD

Cantidad Dosis optimas (según Muy altas o muy

antígeno) bajas

Persistencia Corta (eliminación por SI) Prolongada

Vía de entrada Subcutánea, intradérmica Intravenosa, oral,

inhalatoria

B. COMPETENCIA DEL ANTÍGENO

 2.-POR ANTICUERPO
La presencia de anticuerpos o de inmunocomplejos ejercen un control en las
reacciones inmunitarias (RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA POR ANTICUERPOS)

En ausencia de Producción
Título de anticuerpos maternos de anticuerpos por
anticuerpos Anticuerpos
el neonato
maternos

En presencia de
anticuerpos maternos

0 2 4 6 8 10 12 Semanas

CONSECUENCIAS y APLICACIONES CLÍNICAS

• Vacunación
• Impedir respuesta inmunitaria en la mujeres RH-
1.- Retroalimentación negativa de la síntesis de Anticuerpos

Los Ac se unen a los epitopos del antígeno

compitiendo con los BCR específicos de las
células B

DISMINUCIÓN DE LINFOCITOS B ACTIVADOS

LB Fc R
BCR Fc R
BCR
Determinantes
antigénicos
bloqueados
2.- Regulación negativa por Entrecruzamiento de Receptores BCR-Fc

Inhibición de Linfocito B
Los anticuerpos IgM e IgG
pueden modular respuesta
inmunitaria por un mecanismo
dependiente de FcR

Antígeno

BCR FcR
βα αβ
Inhibición del linfocito B
Lyn P

Bloqueo de la señal
Fosfatasa
de activación celular
3.- Regulación positiva por Entrecruzamiento de Receptores Fc

Activación de CPA
Complejo Ag-Ac
Los anticuerpos Ig M e Ig G
pueden modular respuesta
inmunitaria por un mecanismo
dependiente de Fc R FcR

M1,M2
a, M2b

Aumentan la fagocitosis
SEÑAL
ACTIVACIÓN
Aumenta la Presentación de
antígeno
 3.- POR CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
Células que regulan en tejidos periféricos el sistema inmuninario. Algunas de ellas son:
Células presentadoras de antígeno, células productoras de citoquinas, etc

1.- CPA Y MACRÓFAGOS REGULADORES

IFN-γ

M1

•Promueven la inflamación: IL-1, IL-6 e TNF-

α (pro- inflamatorias)
•Cooperación respuesta inmune adaptativa
(IL-1, IL-12) y CMH II
•Activación de la destrucción microbiana

ACTIVAN LA RESPUESTA INMUNE

 3.- POR CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
Células que regulan en tejidos periféricos el sistema inmuninario. Algunas de ellas son:
Células presentadoras de antígeno, células productoras de citoquinas, etc

1.- CPA Y MACRÓFAGOS REGULADORES

IFN-γ IL-4, IL-13 (M2)

IL-10/TGF- β

M1 M2c

•Promueven la inflamación: IL-1, IL-6 e TNF- •Citoquinas anti-inflamatorias: IL-10 y TGF-β

α (pro- inflamatorias) • Inducción de tolerancia
•Cooperación respuesta inmune adaptativa • Inhiben la presentación de antígeno por las
(IL-1, IL-12) y CMH II células dendríticas
•Activación de la destrucción microbiana

ACTIVAN LA RESPUESTA INMUNE SUPRIMEN LA RESPUESTA INMUNE

2.- LINFOCITOS Th: Regulación cruzada Th1/ Th2

Antígenos Antígenos
IL-1
intracelulares extracelulares
CPA
IL-12
IL-2 Th0
IFN-γ

X X
Linfocitos Th
efectores Th
Th1 Th
Th2
1 2
IL-12
IL-4
IFN-γ IL-10

INMUNIDAD DE INMUNIDAD DE BASE

BASE CELULAR HUMORAL
 3.- LINFOCITOS T REGULADORES (Treg)
Subpoblación especializada de linfocitos T que regulan (suprimen)
sistema inmunitario, mantienen la homeostasis e intervienen en la
tolerancia a lo propio.
nTreg CD4+ CD25+ FoxP3+

• Tr (CD4+ CD25- FoxP3+)

• Th3 (CD4+ CD25+ FoxP3+)
iTreg • Tr1 (CD4+ CD25+ FoxP3-) En bovino: LTγẟ
• Th17
• algunos T CD8+

Mecanismos de acción general:

.- Secreción de citoquinas
supresoras: (IL-10 y TGF-β) (iTr)

.- Contacto directo célula-célula

(nThr) (controlar los autorreactivos)
 Timo LT reguladores “naturales” T CD4+ CD25+ FoxP3

Periferia LT reguladores “inducibles”

IL-10
T CD4+ activado Th3,
Tr1
iTreg TGF-β

IL-12
IL-23
IL-4
Inflamación (evitar
daño tisular)
Autoinmunidad
Th1
Th17 Tolerancia
Homeostasis
Th2 IL-17
4.- CÉLULAS SUPRESORAS NATURALES (NS, natural supressor)

Linfocitos grandes y granulares que secretan •Suprimen proliferación

proteínas. de linfocitos B y T
•Suprimen producción de
Bazo de neonatales y médula ósea de Ac
adultos.
 4. MICROBIOTA

Tizard. Veterinary Immunology, 10 ed. (2018)

 5.- POR FACTORES GENÉTICOS

Experimentos de genética molecular = genes que modulan o

condicionan respuesta inmune = en ratón gen Ir

 COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Polimorfismo del CMH

(“versatilidad”)
Afecta capacidad de unirse a péptidos.

GENES NO LIGADOS AL CMH

 Capacidad de proliferación de los LB
 En macrófagos: capacidad de
procesamiento de Ag, intensidad de la
fagocitosis
 Deficiencias congénitas en factores del
Complemento (C3, factor H)
 6.- POR EL SISTEMA REGULADOR NEURO-ENDOCRINO

SISTEMA
 Los órganos linfoides están inervados NERVIOSO
por el sistema nerviosos autónomo Autoinmunidad CENTRAL Fiebre
Sueño
(simpático y parasimpático) S. nervioso Estrés
Hormonas Hormonas
simpático
hipofisarias endocrinas
 Los linfocitos expresan receptores para
hormonas, neurotransmisores y
SISTEMA ENDOCRINO
neuropéptidos

 Las citoquinas producidas por células Formación Hormonas Esteroides

de Ac endocrinas Citoquinas
del S.I. actúan sobre las células de SNC, IL-1
ya que presentan receptores específicos Ac
SISTEMA
TNF
IL-6
INMUNITARIO
 El estrés provoca liberación de ACTH y
glucocorticoides, que disminuyen la R.I
Tema 13
Regulación del sistema inmunitario

PREGUNTAS
 INMUNOLOGÍA.- Curso 2020-21
PROGRAMA TEÓRICO

INMUNOLOGÍAGENERAL

8. Inmunidad adaptativa. Inmunidad sistémica. Inmunidad de base humoral e Inmunidad de base celular.
Principales características de la respuesta inmune adaptativa. Visión global de la respuesta inmune.
9. Inmunoglobulinas Concepto. Estructura de las cadenas ligera y pesada. Clases y Subclases de inmunoglobulinas.
Isotipos, Alotipos, Idiotipos. Inmunoglobulinas en los animales domésticos.
10. Diversidad de receptores de linfocitos e inmunoglobulinas. Teorías instructivas y selectivas. Teoría de la
selección clonal. Desarrollo del sistema inmune. Base genética de la formación de anticuerpos
11. Mecanismos de activación de la respuesta inmune humoral. Cooperación celular. Función de los linfocitos B y
su activación por los linfocitos T colaboradores. Fases de la respuesta inmune: respuesta primaria y secundaria
al estímulo antigénico.
12. Respuesta inmune de base celular y mecanismos de activación celular. Estructura del receptor de los
linfocitos T. Linfocitos T citotóxicos y linfocitos T colaboradores. Células asesinas naturales (NK).
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
13. Regulación del sistema inmune. Control por el antígeno y por el anticuerpo. Células reguladoras. Regulación
neuro-endocrina de la inmunidad.
14. Tolerancia inmunológica. Concepto .Tolerancia central y periférica. Tolerancia materno-fetal.
15. Técnicas inmunológicas I. Anticuerpos monoclonales y sus aplicaciones. Reacciones antígeno-anticuerpo in
vitro: tipos de inmunorreacciones. Concepto de sensibilidad y especificidad. Reacciones cruzadas. Título sérico.
16. Técnicas inmunológicas II. Reacciones primarias: Inmunofluorescencia. Radioinmunoanálisis.
Enzimoinmunoanálisis. Seroperfiles y su aplicación en veterinaria. Western blot. Inmunomigración.
Inmunohistoquímica. Reacciones secundarias. Precipitación. Inmunodifusión. Aglutinación. Inhibición de la
hemaglutinación. Fijación del complemento. Neutralización y seroneutralización.
17. Técnicas inmunológicas III. Separación e identificación de células en la respuesta inmune celular. Citometría
de flujo. Pruebas de funcionalidad: linfoproliferación. Determinación de citoquinas. Ensayos de citotoxicidad
celular. Ensayos de fagocitosis.
TEMA 14
Tolerancia inmunológica.
Conceptos.
Tolerancia central y periférica.
Tolerancia materno-fetal.

Gustavo Domínguez Bernal

Sanidad Animal
[email protected]
91-394-3712

Pabellón Central, Planta -3 (Lab. 6)

 CONCEPTOS

Tolerancia
Incapacidad del Sistema Inmune (S.I) para reaccionar frente a un
antígeno específico (tolerógeno). .
Natural, inducida, central y periférica, oral, fetal, maternofetal.

Autotolerancia
Tolerancia frente a los antígenos del propio organismo (capacidad
del organismo para reconocer autoantígenos y no reaccionar frente
a ellos).
Si falla se establece la autoinmunidad

Ignorancia inmunológica
Incapacidad del organismo para reconocer ciertos antígenos, bien
sean propios o extraños
 CARACTERÍSTICAS DE LA TOLERANCIA

 Es específica de Ag y se pierde tras la eliminación del Ag

 Puede originarse en: linfocitos B, linfocitos T o ambos.
 En los órganos linfoides centrales o en órganos linfoides
periféricos

 Depende de la maduración de las linfocitos

(En muchos casos se desarrolla durante la etapa fetal)

 Tiene las mismas características de las respuestas inmunitarias:

especificidad y memoria
 MECANISMOS DE INDUCCIÓN DE TOLERANCIA

• Tolerancia central • Tolerancia periférica

– Evita la maduración de – Provoca la inactivación o
linfocitos presentes en los muerte celular de los linfocitos
órganos linfoides primarios B y T maduros autorreactivos
(timo y médula ósea) que en los órganos linfoides
reconocen autoantígenos periféricos (bazo y nódulos
linfáticos)

– Deleción clonal – Anergia clonal

(apoptosis) (apoptosis)
– Edición del receptor – Indiferencia o ignorancia
clonal
– Anergia clonal
– Linfocitos T reguladores
 DELECIÓN CLONAL

Eliminación física mediante apoptosis de linfocitos inmaduros

auto-reactivos en los órganos linfoides centrales.

Como resultado, el repertorio de LT y LB maduros que abandonan

los órganos centrales para ir a los tejidos periféricos son los que
no responden a auto-antígenos presentes en timo y médula ósea.

Eliminación física de linfocitos reactivos.

Depende de:
 Grado de madurez del linfocito (sólo inmaduros)
 Avidez de la interacción entre BCR y TCR con el auto-antígeno
 Afinidad del receptor por el antígeno.
 Densidad de receptores en los linfocitos
 Naturaleza y concentración del auto-antígeno .
 Precursor de linfocitos T

Timo Timocitos
inmaduros

SELECCIÓN
POSITIVA Reconocen CMH propio No reconocen CMH propio

Selección positiva de timocitos Deleción clonal

restringidos por el CMH propio
(apoptosis)

Autoantígeno presente
en el timo

SELECCIÓN
NEGATIVA Antígeno Deleción clonal
extraño (apoptosis)

Seleción negativa de timocitos que reconocen

autoantígeno unido a CMH propio o sólo CMH
propio con alta afinidad
Linfocitos T con
tolerancia a lo propio
 DELECIÓN CLONAL LINFOCITOS B = apoptosis similar a LT

Edición del receptor: BCR/TCR

Los linfocitos B en médula ósea que reconocen autoantígenos pueden
responder activando los genes RAG1 y RAG2 con lo que adquieren una
nueva especificidad = EDICIÓN DEL RECEPTOR (cadena ligera)
Si el BCR no reconoce auto-Ag, el LB sale a la circulación sanguínea.
Si el LB que reconoce auto-Ag no puede expresar RAG1 y RAG2 se elimina
por apoptosis.
 Precursor linfoide

Autoantígeno presente
Linfocitos en el órgano linfoide
inmaduros central

ÓRGANOS LINFOIDES
CENTRALES

Maduración de clones no específicos de Deleción clonal (apoptosis)

los autoantígenos presentes en los
órganos linfoides centrales TOLERANCIA CENTRAL

Linfocitos
maduros Autoantígeno en los
tejidos periféricos
ÓRGANOS LINFOIDES
PERIFÉRICOS

Antígeno Anergia clonal o apoptosis

extraño
TOLERANCIA PERIFÉRICA

Respuesta inmunitaria a
los antígenos extraños
 ANERGIA CLONAL
Inactivación funcional de los linfocitos, resultando la falta de respuesta tras
el contacto con el antígeno.

Se produce por la ausencia de la segunda señal de activación del linfocito:

faltan las moléculas co-estimuladoras para el LB (CD154 del linfocito Th) y
para el LT (CD80/CD86 de la CPA).

Activación Anergia clonal

LTh 2 LB LTh 2 LB
Linfocitos B

CD154L CD40 CD40

Activación Anergia clonal

Linfocitos T

CPA LT CPA LT

CD80/86 CD28
CD28
 INDIFERENCIA O IGNORANCIA CLONAL

Los linfocitos autorreactivos coexisten con el autoantígeno, pero

permanecen inactivos por:

débil afinidad por el autoantígeno

baja concentración de autoantígenos (“secuestrados anatómicamente”)

 SUPRESIÓN POR LTreg (supresores)

• Se produce a nivel periférico

• Inhibición del Treactivo en el lugar de encuentro con el

autoantígenos por acción de Treg
 INMUNIDAD MATERNO-FETAL

¿CÓMO EVITA EL EMBRIÓN EL

ATAQUE MATERNO?
Sir Medawar postuló en 1953:

• Separación anatómica entre hembra

y feto.
• Inmadurez antigénica del feto
• Útero como órgano inmuno-
privilegiado
• Disminución de la respuesta inmune
materna= inmunomodulación (TGF-β,
IL-10, Th2, M2)
•Predominio de LThreg en el útero