Cerebro Estresado PDF

El cerebro estresado
El cerebro
estresado
Diego Redolar Ripoll

Diseño de la coleccion: Editorial UOC
Primera edición en lengua castellana: junio 2011
© Diego Redolar Ripoll, del texto

© Imagen de la cubierta: Istockphoto
© Editorial UOC, de esta edición

Rambla del Poblenou 156, 08018 Barcelona
www.editorialuoc.com
Realización editorial: El Ciervo 96, S.A.

Impresión:
ISBN: 978-84-9788-382-5
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previa autorización por escrito de los titulares del copyright.
Autor
Diego Redolar Ripoll
Licenciado en Psicología, máster en Neurociencia, máster en Estadística y

doctor por la Universidad Autónoma de Barcelona. Actualmente, es profesor
de los Estudios de Psicología de la Universitat Oberta de Catalunya y de la
Universidad Autónoma de Barcelona. Su actividad investigadora se ha centrado
en el estudio de las bases neurales del aprendizaje y la memoria, y su modula-
ción y potenciación mediante los sistemas neurales del refuerzo; y en el estudio
de la recuperación de déficits cognitivos. Actualmente es codirector del progra-
ma de investigación “Cognitive Neuroscience and Information Technology”
en el IN3. Dispone de amplia experiencia investigadora en el estudio de las
funciones cognitivas mediante técnicas de estimulación invasiva y no invasiva
del sistema nervioso en modelos animales y en humanos. Es autor de otras
obras, entre las que destacan: Neuroanatomía (2004), Neuroanatomía y neu-
ropsicología cognitiva (2007), Cerebro y adicción (2008), El cerebro cambiante
(2009) y L’estrès (2010), entre otras.
Para Ana, por estar ahí.
Agradecimientos
Quiero agradecer a mi familia todo el apoyo y el cariño que me ha brindado.

Fundamentalmente a Emilio y a Cipri por su dadivosidad ilimitada. También
me gustaría darles las gracias a mis amigos, en especial a Javier y a Juan,
por haberse convertido en mi mejor anti-estrés. Quiero agradecer a Ignacio
Morgado todo el soporte que me ha ofrecido siempre y por haberme enseña-
do cómo la razón y la emoción pueden coexistir de una forma equilibrada.
Finalmente, quiero dar las gracias a todos mis compañeros de la universidad,
en especial a Elena por acompañarme en este abnegado e intrincado mundo
que es el de la investigación científica.
© Editorial UOC 11 Índice
Índice
Prólogo . ................................................................................................. 15
Introducción............................................................................................ 17
Capítulo i. ¿Qué es el estrés? ................................................................ 19

1. Origen............................................................................................ 23
2. Agentes estresantes y definición de estrés..................................... 26
3. ¿Un sistema motivacional de defensa? ........................................ 31
Capítulo ii. Una máquina bien engranada.......................................... 35

1. Neuronas y células gliales.............................................................. 36
2. Representación del mundo en el cerebro...................................... 57
3. Unas pinceladas de neuroanatomía.............................................. 61
4. Un cerebro plástico afectado por el estrés..................................... 84
Capítulo iii. Fisiología de la respuesta de estrés.................................. 87

1. Macarrones a la boloñesa y perros rabiosos.................................. 88
2. Una glándula maestra.................................................................... 90
3. La respuesta.................................................................................... 91
4. Un cerebro masculino y femenino para el estrés.......................... 102
5. Ritmos biológicos y estrés.............................................................. 108
Capítulo iv. Emociones, sentimientos y salud.................................... 123

1. Miénteme....................................................................................... 130
2. Teorías de la emoción.................................................................... 133
3. El hipotálamo: la alfombra de la cama nupcial del cerebro......... 143
4. La almendra y la incapacidad para percibir el miedo................... 148
5. El atraco a un banco, el 11–S y los criadores de serpientes.......... 151
6 ¿Solo el miedo? .............................................................................. 167
© Editorial UOC 12 El cerebro estresado
7. Los ojos son el espejo del alma..................................................... 169

8. Bandas y grupos de pertenencia.................................................... 172
9. Monos, lobotomías y psicópatas................................................... 176
10. Seres morales y flexibles.............................................................. 188
11. Disgusto, admiración y compasión: ¿una isla en el cerebro?..... 191
12. Parálisis, muerte y toma de decisiones........................................ 192
Capítulo v. Estrés y enfermedad........................................................... 195

1. El curioso caso del salmón del pacífico y de los ratoncillos
australianos.................................................................................... 197
2. Problemas con el azúcar, castrati, enanos y mucha dosis de
amor............................................................................................. 199
3. Una patata en movimiento........................................................... 209
4. ¿Problemas de estómago? ............................................................. 215
5. Una visión general de nuestro sistema de defensa....................... 216
6. Esa ciencia denominada Psiconeuroinmunología........................ 224
7. Estrés, cáncer y actimel.................................................................. 227
Capítulo vi. Sexo, placer y estrés.......................................................... 233

1. El enamoramiento y la elección de la pareja................................ 238
2. El dormilón.................................................................................... 243
3. Sin control..................................................................................... 256
4. El greco........................................................................................... 258
5. Estresados y adictos....................................................................... 260
Capítulo vii. El estrés, la memoria y el sueño..................................... 265

1. El caballito de mar de nuestro cerebro: el hipocampo................. 267
2. Una almendra muy emocional: la amígdala................................. 278
3. El cerebro evolucionado: la corteza prefrontal............................. 288
4. La caída del Imperio Romano....................................................... 298
5. Estrés a lo largo de la vida............................................................. 299
6. El cerebro de Frankenstein: ¿nacen nuevas neuronas en un
cerebro adulto?.............................................................................. 302
7. ¿Por qué dormimos?...................................................................... 314
8. Sueño y memoria........................................................................... 320
9. No puedo dormir........................................................................... 326
© Editorial UOC 13 Índice
Capítulo viii. Factores psicosociales que modulan la respuesta

de estrés ................................................................................................... 329
1. Control y capacidad de predecir................................................... 331
2. Ratas frustradas.............................................................................. 340
3. Apoyo social................................................................................... 341
4. Percepción del curso de la situación............................................. 344
5. Novedad......................................................................................... 345
6. Voluntad o la determinación de hacer algo.................................. 347
7. Bases neurales subyacentes a la modulación psicosocial de la
respuesta de estrés ........................................................................ 348
8. ¿Podemos hacer alguna cosa para reducir el impacto del estrés?..... 354
9. Estilos de conducta y de temperamento....................................... 355
Capítulo ix. Estrés, depresión y ansiedad............................................ 359

1. Trastornos del ánimo..................................................................... 359
2. Corteza prefrontal, amígdala, serotonina y depresión................. 365
3. Formación de nuevas neuronas, sueño y depresión..................... 369
4. Actividad del eje HPA y depresión................................................ 370
5. Ritmos y diferencias sexuales........................................................ 376
6. Trastornos de ansiedad.................................................................. 377
Capítulo x. ¿Un cerebro estresado?...................................................... 387

1. Un sistema cerebral para hacer frente a las amenazas y mantener
el equilibrio.................................................................................... 390
2. Hipocampo..................................................................................... 391
3. Amígdala........................................................................................ 398
4. Corteza prefrontal.......................................................................... 400
5. Una compleja red para regular el cortisol: estudios de
neuroimagen.................................................................................. 406
6. Terapeuta, amigos, meditación, nada de azúcar y ejercicio:
¿podemos hacer algo para ayudar a nuestro cerebro estresado?.... 408
7. Apuntes finales ............................................................................. 413
Bibliografía.............................................................................................. 417
© Editorial UOC 15 Prólogo
Prólogo
Estrés es una palabra extensamente usada, aunque tengo la impresión que

no todo el mundo la emplea con el mismo significado. Hay quien cuando dice
estrés está pensado en el corazón acelerado, en los músculos tensos, en disparos
hormonales, en animales huyendo de predadores, o sea en supervivencia. Por
otro lado hay quien cuando habla de estrés se refiere al agobio, a la prisa, a las
obligaciones artificiales de la vida actual, a la sensación de impotencia ante los
acontecimientos y en el malestar.
Estos dos puntos de vista sobre el estrés no son incompatibles puesto que el
estrés es, a la vez, un mecanismo biológico de supervivencia y una fuente de
malestar. Estas dos visiones del mismo fenómeno representan por un lado el
punto de vista de las ciencias experimentales y, por otro, de las ciencias socia-
les. Las ciencias experimentales, de laboratorio, intentan desarrollar un conoci-
miento lo más preciso posible a partir de los datos tangibles de experimentos
controlados. Las ciencias sociales intentan comprender los comportamientos,
opiniones y actitudes de las personas, que es un material de estudio poco
concreto, muchas veces subjetivo y que cambia en función de los contextos
sociales.
Desgraciadamente las ciencias experimentales y las sociales se llevan mal en
muchas ocasiones, los científicos experimentales critican la falta de precisión
de las conclusiones de los científicos sociales, que además siempre son relati-
vas y cambian de acuerdo a los contextos y a las circunstancias. Los científicos
sociales critican a los experimentales que sus conocimientos son productos de
laboratorio que no siempre ocurren de la misma manera en la vida real.
Sin embargo, para comprender el estrés es necesario adoptar los dos puntos
de vista, puesto que el estrés es un fenómeno transversal de naturaleza bioló-
gica, psicológica y social y el libro El cerebro estresado lo muestra de forma clara
y meridiana.
Diego Redolar parte del cerebro para explicar cómo funciona el estrés, por
una parte necesita explicar neuroanatomía y fisiología y descubre al lector
los mecanismos íntimos del estrés, pero, por otra parte, el cerebro además de
controlar el funcionamiento global de cuerpo humano, es el órgano encargado

de interpretar el mundo y de dirigir la acción y ahí es cuando se muestra que
neuronas y hormonas están relacionadas con muchos situaciones de la vida
cotidiana y nos hace comprender como el cerebro funciona en relación a la
enfermedad, las adiciones, las relaciones sociales, la motivación y muchos
otros temas.
El lector podrá encontrar en este libro una cascada ininterrumpida de cono-
cimientos que se suceden unos a otros sin dar descanso, como si fuese una pelí-
cula de acción. Continuamente sugiere conexiones de unos hechos con otros.
El libro invita al lector a sacar sus propias conclusiones sobre la implicación del
funcionamientodel cerebro en la vida cotidiana. El lector también encontrará
tanto explicaciones técnicas y estructuras y procesos biológicos como ejemplos
ingeniosos sacados de la vida corriente que ayudarán a comprender el funcio-
namiento del cerebro en situaciones de estrés.
No me queda que desear al lector una agradable y provechosa lectura del
Cerebro Estresado.
Jordi Fernández Castro

Catedrático de Psicología en el Departamento de Psicología Básica,
Evolutiva y de la Educación de la Universidad Autónoma de Barcelona
y Coordinador del Grupo de Investigación en Estrés y Salud.
© Editorial UOC 17 Introducción
Introducción
Un gladiador luchando por su vida en la arena del Coliseo, un representante

comercial preocupado por la carga de trabajo a la que su empresa le somete
cada día y por cómo va poder hacer frente a los gastos del mes próximo, un
pequeño capibara que se percata de la presencia de una anaconda verde rep-
tando por debajo del agua, esa misma anaconda que se desplaza en época de
sequía a lo largo de kilómetros buscando agua y finalmente intenta sobrevivir
enterrándose en el lodazal, animales curiosos como el salmón del pacífico que
nace en el inicio de un río, vive en el mar y vuelve a la madurez sexual al río
que le vio nacer para morir después de desovar, víctima de una muerte pro-
gramada de antemano, atracos a bancos, sorpresas que nos deparan en oscu-
ros callejones, accidentes y lesiones cerebrales llevadas a cabo bajo supuestos
terapéuticos, el análisis de la mente de Hannibal Lecter, series de televisión que
exploran las emociones humanas, máquinas que leen nuestros sentimientos,
métodos científicos para detectar una risa genuina de una falsa, memorias emo-
cionales que tenemos grabadas con cincel en nuestros cerebros que nos permi-
ten acordarnos qué estábamos haciendo en el momento que nos enteramos del
atentado del 11–S, situaciones extremas que lesionan nuestro cerebro, personas
que no duermen, animales que lo hacen durmiendo la mitad del cerebro de
forma alterna, niños criados en época de postguerra que desarrollan diabetes
y obesidad en la edad adulta, niños castrados que no paran de crecer, niños
con poca atención emocional que se quedan enanos, reyes maquiavélicos que
encierran a bebés para ver cuál es el lenguaje innato del ser humano o abren
en canal a presos para analizar cómo la digestión puede verse influida por la
presión de una persecución, crías de monos que prefieren a peluches antes que
a biberones, virus latentes que despiertan cuando nuestras defensas están por
los suelos, animales y personas que se orinan de miedo, úlceras de estómago,
adictos al deporte que pierden el deseo sexual y acaban con la salud de sus hue-
sos, personas que carecen de control de sus vidas y se enganchan a las drogas.
Estos y otros son ejemplos descritos en este libro que vertebran en torno a un
eje común: la respuesta de estrés.
El objetivo de esta obra es dar unas pinceladas generales sobre qué es la

respuesta de estrés en tanto que se constituye como un mecanismo adaptativo
que nos ayuda a ajustarnos a las demandas de un medio fundamentalmente
cambiante pero que, bajo determinadas circunstancias, puede afectar seriamen-
te a la salud, a la calidad de vida y al rendimiento profesional.
A lo largo del libro veremos cómo los sistemas fisiológicos que se ponen
en marcha durante la respuesta de estrés no solo regulan diferentes funciones
periféricas en el organismo, como el metabolismo y la inmunidad, sino que
también pueden tener efectos importantes sobre el funcionamiento del cere-
bro. De hecho, el centro de interés de esta obra es profundizar en el papel que
desempeña el cerebro en la puesta en marcha y en la regulación de la respuesta
de estrés y describir cómo ésta puede modificar la biología y el funcionamiento
del sistema nervioso.
He intentado mantener el máximo rigor científico en la exposición pero
ilustrándola con ejemplos de la vida cotidiana o del reino animal que ayuda-
rán a acercar al lector de una forma más sencilla al núcleo de lo que podemos
definir como la respuesta de estrés.
Para finalizar, simplemente desear que la lectura de este libro sea de lo más
amena y ágil para que no pueda constituirse como un nuevo agente estresante
en su vida.
© Editorial UOC 19 ¿Qué es el estrés?
Capítulo I
¿Qué es el estrés?
«En nuestra privilegiada vida hemos sido los únicos del mundo animal
con la suficiente inteligencia como para inventarnos ciertos agentes estre-
santes y los únicos lo bastante estúpidos como para permitir que dominen
nuestras vidas.»
Robert M. Sapolsky, why zebras don’t get ulcers?
The Acclaimed Guide to Stress, Stress–Related Diseases, and Coping, 2004.
Imagínese la siguiente situación e intente ponerse en la piel del protagonista

de la misma. Óscar es un padre de familia de cuarenta y dos años de edad que
trabaja como representante comercial de una multinacional noruega en la sede
que la compañía tiene en Barcelona. Lleva casado doce años y tiene tres hijos,
una hija de siete años y dos hijos gemelos de tres. Hace dos años que vive en
una casa adosada ubicada en el extrarradio de la ciudad. Adquirieron la vivienda
en plena burbuja inmobiliaria, pagando por ella un precio muy por encima del
estipulado en la actualidad. Durante los últimos meses han ido subiendo los
tipos de interés y la cuota mensual de la hipoteca se ha visto incrementada en
un sesenta por ciento. María, su mujer, trabaja a media jornada como recepcio-
nista de una clínica dental. El resto del tiempo lo dedica a las tareas del hogar
y al cuidado de sus tres hijos. Sumando los salarios de ambos no alcanzan a
cubrir los gastos que tienen mensualmente. No pueden vender la casa dado
que los precios establecidos en este momento por el mercado inmobiliario
harían que dicha transacción no les permitiera sufragar la cantidad total hipo-
tecada. De momento, están subsistiendo por razón de un pequeño capital que
tenían reservado para pagar la educación universitaria de sus hijos. Óscar está
sometido a mucha presión en el trabajo. Las cosas no van bien para la multi-
nacional noruega y se están llevando a cabo reajustes empresariales continuos.
No se puede permitir perder el empleo, por ello, cada día, Óscar muestra una
dedicación que queda muy por encima de lo que se le podía exigir en relación
a la plaza que ocupa dentro de la compañía. Un día se tumba en la cama y
se da cuenta que le cuesta conciliar el sueño. Son las tres de la madrugada y
sólo piensa en cómo hacer frente a los gastos de este mes y en una importante
reunión que tiene al día siguiente en la oficina. Además, la gran cantidad de
tareas pendientes relacionadas con el trabajo le abruma y mentalmente intenta
recopilar y ordenar sus quehaceres para poder optimizar su tiempo durante la
jornada del próximo día. Pasan las horas y Óscar no consigue dormirse. Piensa
en que necesita dormir para estar descansado al día siguiente y que cada minuto
que se mantiene despierto es tiempo que pierde. Finalmente, exhausto y agota-
do se queda dormido en un ligero sueño que no resulta ser lo suficientemente
reparador. A la mañana siguiente se siente fatigado y con un estado de ánimo
considerablemente bajo. La situación se repite de forma similar durante las
noches sucesivas. La sensación de agotamiento se incrementa. Además, afloran
de forma intermitente molestos dolores de cabeza que cada vez resultan más
recurrentes. La sensación de embotamiento mental va a la par de un entumeci-
miento físico que acompaña a Óscar en el día a día. Se siente mal y piensa que
probablemente tenga un tumor cerebral. No tiene tiempo para ir al médico.
Finalmente, María consigue convencerle para que lo visite. Le hacen una reso-
nancia magnética y el facultativo descarta la presencia de un tumor cerebral
y de cualquier otra patología de origen neurológico. Aparentemente, Óscar se
encuentra en un perfecto estado de salud. El médico le recomienda que se tome
unos días de vacaciones para descansar ya que cree que ‘está sometido a mucho
estrés’. Le da la baja laboral por una semana. A pesar de que Óscar se siente muy
culpable por no ir a trabajar en un momento en que sobrevienen miríadas de
trabajo en la oficina, accede someterse a la prescripción médica de descanso. Al
segundo día de estar en casa, cuando parece que había podido desconectar de
los compromisos laborales, cae enfermo de gripe. Esto ha sido así, debido a que
la situación prolongada por la que pasaba Óscar había conseguido mermar su
capacidad de defensa contra la infección, el sistema inmunitario.
Ahora supongamos que nos trasladamos en el tiempo al anfiteatro de los
Flavios en la Roma imperial, al célebre Coliseo. Este espacio arquitectónico,
comenzado por Vespasiano y concluido por Domiciano, constituía el alma de
recreo y esparcimiento de la urbe romana. En él se ofrecían las luchas de gladia-
dores y demás entretenimientos públicos, sobre todo sangrientas escenas circen-
ses. Invito al lector a que intente recordar el film Gladiator de Ridley Scott llevado
a la gran pantalla, concretamente, una escena en la que un grupo de esclavos
espera detrás de una desvencijada compuerta de madera su salida a la arena del

anfiteatro. A través de las irregulares aberturas de la madera es posible entrever
tenues resquicios de luz y escuchar el griterío de la multitud que se desgañita
ante la presencia de unos gladiadores que se encuentran ya fuera, esperando la
salida de este grupo de prisioneros. Éstos no saben qué es lo que se van a encon-
trar en la arena. Magistralmente, la cámara es capaz de capturar el estremeci-
miento y la agitación anticipatoria a la situación que muestran los esclavos, uno
de los cuales, entre sollozos entrecortados y una respiración profunda e irregular,
se orina encima. Imaginemos a un prisionero de guerra que ha sido adiestrado
de forma expresa para el espectáculo. Tiene ante él cuarenta mil espectadores
sentados y cinco mil de pie. Sabe que si vence en la contienda podrá preservar la
vida, pero si pierde ésta quedará a merced del humor del público quien decidirá
a su antojo si concede el perdón o la condena. Los músculos de este prisionero
tienen que funcionar perfectamente y deberán poder resistir un elevado ritmo
de trabajo durante cierto tiempo, para ello, necesitan abastecerse de energía de
forma inmediata. Su cuerpo, por lo tanto, comienza a movilizar la glucosa de
forma rápida y a llevarla a los músculos críticos en la mayor brevedad posible.
Asimismo, se incrementa el ritmo cardiaco, la presión sanguínea aumenta y
la tasa respiratoria se modifica para optimizar el trasporte del oxígeno y de los
nutrientes con mayor efectividad. La digestión se detiene y los sentidos se agudi-
zan. El estado de activación y de alerta es pasmoso. Comenzada la lucha, parece
que los movimientos se van sucediendo casi de forma automática con una gran
precisión y contundencia. De repente, el prisionero es herido fuertemente en el
brazo y a pesar de que la sangre le brota a borbotones no siente el más mínimo
dolor, parece como si la percepción del dolor haya quedado embotada. Sigue
concentrado en las reacciones de su oponente sin apartar sus sentidos de los
mandobles de su arma. Su volumen de sangre disminuye peligrosamente debido
a la hemorragia producida, hecho que puede poner en riesgo la capacidad de
suministrar glucosa y oxígeno a los músculos y al cerebro de una forma eficien-
te. No obstante, su cerebro envía un mensaje a los riñones para que detengan el
proceso de formación de orina y la sangre pueda reabsorber el agua. Finalmente,
logra vencer en la disputa. A pesar de que la herida ha sido aparatosa y de difícil
pronóstico consigue sanar por completo. Esto no es de extrañar, teniendo pre-
sente que algunos de los componentes de su sistema inmunitario, se empezaron
a ver reforzados a partir de los primeros minutos de la batalla.
Podemos decir que ambas situaciones ficticias presentan un eje vertebral
común: el estrés. En la primera de las situaciones, Óscar se ha enfrentado a
un conjunto de agentes estresantes psicológicos y sociales a saber, los gastos

mensuales, la presión en la oficina, la hipoteca, etcétera. El escenario vivido por
Óscar ha persistido durante meses. A lo largo de este tiempo ha puesto en mar-
cha un conjunto de respuestas fisiológicas que le han permitido mantener un
alto rendimiento en el trabajo y preocuparse de forma anticipada por posibles
consecuencias negativas futuras, como el quedarse sin un sustento económico.
En la segunda situación un hecho extremadamente estresante, la lucha a vida o
muerte, ha exigido una adaptación fisiológica inmediata para que el gladiador
pudiera enfrentarse a su oponente al máximo de sus posibilidades y pudiera, de
esta forma, vencer en el combate. En el primer caso, nos encontramos delante
de una respuesta a largo plazo que no ha resultado adaptativa para el sujeto,
en tanto que ha supuesto un aumento del riesgo de contraer una enfermedad
al comprometer la integridad funcional de algunos sistemas del organismo de
Óscar. Se han activado un conjunto de respuestas fisiológicas que han evolucio-
nado para responder a emergencias agudas físicas y no para responder de forma
sostenida a presiones psicológicas y sociales. En el segundo caso, la respuesta ha
sido adaptativa, dado que se han activado un complejo de sistemas fisiológicos
diseñados y perfectamente ajustados para enfrentarse a una emergencia física a
corto plazo, en este caso la lucha por la vida o la muerte en la arena del coliseo.
No solo ha posibilitado que el gladiador contara con un estado físico óptimo
para la batalla sino que también ha facilitado su recuperación posterior.
En una situación aguda como la vivida por el gladiador en el Coliseo, la
energía se moviliza de forma rápida desde las localizaciones donde se encuen-
tra almacenada para que los músculos del luchador tengan la energía necesaria
de forma inmediata. Asimismo, se evita que se siga almacenando. También
aumenta la tasa respiratoria, se aceleran los latidos del corazón y aumenta la
presión sanguínea para posibilitar un trasporte del oxígeno y de los nutrientes
con gran celeridad. De igual forma, la percepción del dolor queda notablemen-
te reducida y los sentidos del gladiador se agudizan, mejorando la atención y
la capacidad para almacenar la información. Ante una emergencia como esta
lucha a vida o muerte, todos aquellos procesos que supongan un gasto energé-
tico innecesario se suprimen, por este motivo, la digestión del gladiador queda
paralizada. Si la situación de estrés se mantuviera en el tiempo, los efectos que
ésta tendría en el organismo quedarían explicitados de forma clara en una
disminución de la actividad reproductora, en el cese del crecimiento y en la
supresión del sistema inmunitario, como podría suceder en el caso de Óscar.
Invito al lector a que piense en qué sucedería si todos los días los viviéramos
como si fuera una emergencia. En el capítulo 5 se hará una descripción de

algunos de los aspectos que pueden verse comprometidos ante una respuesta
de estrés a largo plazo. Vivir bajo una presión continua puede hacer que al final
tengamos que pagar un enorme precio: la reservas energéticas se verán merma-
das y aumentará el riesgo de desarrollar enfermedades como la diabetes, ten-
dremos dificultades para poner en marcha los procesos de recuperación tisular
e incluso correremos el riesgo de inhibir el crecimiento en el caso de los niños,
asimismo tendremos más probabilidades de sufrir hipertensión y aterosclerosis
y de inducir daños al sistema cardiovascular, disminuirá el impulso sexual y se
afectarán las conductas reproductoras, aumentará el riesgo de sufrir trastornos
gastrointestinales, nuestro sueño se verá afectado y también nuestro estado
de ánimo, el sistema inmunitario dejará de funcionar correctamente y ciertas
regiones del cerebro encargadas de procesar la información se verán alteradas.
Lo que ha de quedar claro de antemano es que si la respuesta de estrés se activa
de manera crónica o si no puede desactivarse de la forma apropiada cuando
desaparece el agente estresante, puede posicionarnos en un complicado escena-
rio en el que nos puede resultar difícil evitar algunos problemas serios de salud.
Partiendo del análisis de las dos situaciones presentadas, el lector segura-
mente se habrá dado cuenta de la complejidad que implica la respuesta de
estrés. Asimismo, cabría cuestionarse cómo es posible que el estrés pueda tener
un efecto sobre la salud y que dicho efecto sea diferencial en función de algu-
nos aspectos, como el tipo de agente que desencadena la respuesta, la duración
de la situación de estrés, el manejo y la capacidad de afrontamiento que mues-
tra la persona, la percepción de control que se tiene de la situación, etcétera.
Todas estas preguntas las intentaremos contestar a lo largo del libro.
1. Origen
No vamos a hablar en esta sección de la película protagonizada por

Leonardo DiCaprio y dirigida por Christopher Nolan, a pesar de que su temá-
tica nos daría mucho juego para introducir algunos conceptos que después se
analizarán en relación a la respuesta de estrés. Vamos a centrarnos en los pri-
meros estudios que intentaron relacionar el estrés con la salud.
Ya en 1910, el médico William Osler relacionó la angina de pecho con el

estilo de vida que llevaban los hombres de negocios en Londres y empezó a
utilizar la palabra, proveniente del inglés, stress. En 1929, Walter Bradford
Cannon acuñó el término homeóstasis, con el que se refería al conjunto de
procesos que se ponen en marcha con el fin de mantener estable el medio
interno del organismo, ante los estímulos que puedan desequilibrarlo. El sujeto
puede responder ante situaciones que ponen en peligro su vida, luchando o
huyendo de ellas. Estas respuestas de lucha y huida, según Cannon, dependían
fundamentalmente del sistema nervioso autónomo y de la médula de la glán-
dula suprarrenal.1 En 1934, Cannon pronunció una conferencia en el Colegio
de Físicos de Filadelfia titulada «Stresses and Strains of Homeostasis», donde
expuso que el sistema nervioso autónomo debía poseer la función de mantener
la condición homeostática del medio interno ante las alteraciones provocadas
por el medio externo. Esta conferencia se publicó un año después y fue uno
de sus últimos trabajos, dado que murió aquel mismo año. Cannon habló de
la reacción de alarma cuya finalidad consistía en la movilización de los recursos
corporales para una respuesta rápida de lucha o huida en presencia de un estí-
mulo potencialmente nocivo para el organismo.
En 1935, Helen Flanders Dunbar publicó un libro sobre las emociones y
los cambios corporales generados por éstas. Cuatro años después se fundó la
Sociedad Americana de Medicina Psicosomática y se publicó el primer número
de la revista Journal of Psychosomatic Medicine. En 1939, Alexander propuso
que la medicina psicosomática estaba encargada de estudiar la interacción de
los aspectos fisiológicos y psicológicos de las funciones corporales normales y
patológicas. Si bien tanto Dunbar como Alexander se sentían continuadores de
las ideas de Cannon, estos autores (a diferencia de este último) pensaban que
ciertos hechos mentales podían influir sobre el cuerpo y, en última instancia,
generar modificaciones. El punto de vista de la medicina psicosomática se basó
en un modelo dualista de interacción entre el cuerpo y la mente.
En 1936, Hans Selye definió el síndrome general de adaptación como el con-
junto de cambios fisiológicos que tienen lugar, por parte del organismo, como
respuesta a todo un abanico de estímulos nocivos. Selye publicó en 1956 el
libro The Stress of Life, donde explicaba cómo llegó a descubrir el síndrome
1. Suprarrenal por estar ubicada encima de los riñones, aunque en la literatura especializada suele
denominarse glándula adrenal. A lo largo del libro, nos referiremos a esta glándula aludiendo
a esta última denominación.
general de adaptación. Con veintiocho años, Selye estaba investigando las

hormonas gonadales y descubrió que la inyección de extractos ováricos gene-
raba en los animales un aumento del peso de las glándulas adrenales, la atrofia
del timo y de los ganglios linfáticos y la aparición de úlceras gástricas. Selye
continuó su investigación y pudo observar que la administración de extrac-
tos de placenta, de riñón, de bazo y de otras muchas sustancias producía el
mismo resultado. Este hallazgo decepcionó al investigador a causa de la falta
de especificidad del efecto. ¿Qué es lo que había sucedido? Resulta que como
investigador presentaba unas competencias deplorables para manipular a los
animales experimentales, de tal forma que cuando intentaba inyectar a las ratas
los diferentes extractos, éstas se le caían de las manos y tenía que perseguirlas
por todo el laboratorio. Sin quererlo, Selye había creado un método (poco orto-
doxo) de generación de estrés en un modelo animal. Más tarde, Selye demostró
que estímulos como el frío, el calor, la administración de sustancias como la
adrenalina, el ejercicio forzado también producían los mismos síntomas. De
esta forma describió las reacciones del organismo ante estímulos adversos
y demostró que dichas reacciones eran las mismas independientemente del
agente desencadenante. Por este motivo, denominó a este cuadro síndrome
general de adaptación, dado que se trataba de una respuesta no específica del
organismo ante una situación estresante. Selye describió diferentes cambios
orgánicos en respuesta al estrés, como aumentos del tamaño de la glándula
suprarrenal, involuciones del timo, disminución de la masa de los órganos
linfoides o úlceras gastrointestinales. Tal como lo definió Selye, en el síndrome
general de adaptación, se pueden distinguir tres fases: (1) Reacción de alarma:
cuando el organismo se encuentra ante una situación de peligro, se genera una
activación del sistema nervioso simpático y de la médula adrenal, que produ-
ce un aumento de la secreción de noradrenalina y adrenalina. Esta fase tiene
como objetivo movilizar los recursos energéticos de manera rápida. Si la fuente
de estrés continúa, se pasa a la fase siguiente; (2) Resistencia: el organismo debe
redistribuir los recursos energéticos evitando actividades que no significan nin-
guna finalidad inmediata para la supervivencia del sujeto; y (3) Agotamiento:
cuando las fuentes de estrés se mantienen y tienen considerable magnitud, el
individuo puede perder su capacidad de resistencia y pueden aparecer diferen-
tes patologías que Selye denominó enfermedades de adaptación.
En la actualidad, sabemos que la respuesta de estrés no se agota sino que,
si se da la suficiente activación, esta respuesta puede ser perniciosa para el
organismo, sobre todo si los agentes estresantes son de índole psicológica y
social. Selye, a diferencia de Cannon, se centró, sobre todo, en las respuestas

de la corteza de la glándula adrenal y de la hipófisis. Así, dividió las hormonas
segregadas por la corteza adrenal en dos tipos: (1) aquellas que favorecen los
procesos inflamatorios y regulan el metabolismo de los minerales (mineralcor-
ticoides), y (2) aquellas que disminuyen los procesos inflamatorios y regulan el
metabolismo de los azúcares (glucocorticoides).
Según Selye, los glucocorticoides estarían implicados en el período de resis-
tencia que sigue a la respuesta inicial y rápida del estrés, cuando la fuente o
el estímulo estresante se prolonga o es de elevada intensidad; además, sugirió
que la mayoría de los efectos perjudiciales del estrés estarían producidos por
la secreción continuada de dichas hormonas. Los trabajos de Selye sirvieron,
entre otras cosas, para dar un empuje a la aparición de una nueva disciplina: la
psicoendocrinología. Muchos autores trabajaron en el estudio de las hormonas
para observar cómo podían influir sobre la conducta. Un aspecto capital que
impulsó este tipo de investigaciones fue el descubrimiento de las relaciones
entre el sistema endocrino y el nervioso. Selye vio que la actividad del hipotá-
lamo y la del sistema nervioso simpático podían tener una gran influencia en
otros sistemas fisiológicos y en el estado de salud general del organismo.
2. Agentes estresantes y definición de estrés
Antes de comenzar a dilucidar lo que constituye el núcleo del estrés vamos

a detenernos en los estímulos que lo pueden producir: los agentes estresantes.
Supongamos que un pequeño capibara (Hydrochoerus hydrochaeris) pasta en los
Llanos de Venezuela. De repente se percata de la presencia de una anaconda
verde (Eunectes murinus) que se encuentra por debajo del agua. El capibara se
mantiene inmóvil mientras el corazón le late desbocado, bombeando rápida-
mente la sangre a los músculos y al cerebro del animal. La anaconda para el
capibara es un agente estresante de tipo físico que se ha presentado de forma
aguda. Ahora pongámonos en la piel de la anaconda. Supongamos que entramos
en la época de sequía y los acuíferos de los Llanos de Venezuela empiezan a que-
darse desecados y marchitos. La anaconda se desplaza a lo largo de kilómetros
buscando agua y finalmente intenta sobrevivir enterrándose en el lodazal. Si las
lluvias no llegan, el lodo se secará por completo y la supervivencia de la serpiente

se verá comprometida. La sequía para la anaconda es un agente estresante físico
que se ha presentado de forma sostenida (crónica). En ambos casos, la respuesta
de estrés ayuda a la adaptación a la situación que presenta unas demandas espe-
cíficas. En el caso del capibara, posibilita que el organismo se encuentre en una
disposición fisiológica tal que le permita al roedor evitar el potencial peligro que
asoma entre las aguas de los Llanos. En el caso de la anaconda, sus respuestas
conductuales y metabólicas se adecuan a la situación de sequía y facilitan que el
animal busque entornos más húmedos y economice sus recursos hídricos. Ahora
bien, otro tipo de agentes estresantes son aquellos de naturaleza psicológica y
social. Volvamos al ejemplo de Óscar. Este representante comercial ha estado
sometido durante un tiempo sostenido a agentes estresantes de esta índole, acti-
vando las respuestas fisiológicas diseñadas para responder a agentes estresantes
de tipo físico, lo cual ha comprometido a la larga su capacidad para hacer frente
a la situación afectando a su estado de salud.
Podríamos definir a priori a un agente estresante como el estímulo físico, psi-
cológico o social que es capaz de alterar el equilibrio de un organismo. De esta
forma, la respuesta de estrés sería el intento de dicho organismo de restablecerlo.
No obstante, la cosa no resulta tan sencilla. En primer lugar, es harto complicado
intentar delimitar a los agentes estresantes en las categorías antes mencionadas.
Un estímulo puede ser de naturaleza física y provocar alteraciones en la dinámi-
ca social en la que se encuentra la persona, o incluso en sentido contrario. Otro
aspecto que no recoge esta definición es el tiempo que ha durado la presencia
del agente estresante. ¿Se trata de un agente agudo o bien se ha mantenido en
el tiempo su presencia, cronificándose? Además, ¿es necesario que esté presen-
te el agente para que se ponga en marcha la respuesta de estrés? ¿Podría dicha
respuesta activarse de forma anticipatoria ante la expectativa de la aparición de
un estresor? Asimismo, cabría cuestionarse por lo que configura y define exacta-
mente a una alteración del equilibrio de un organismo.
Tal como hemos señalado, Cannon sacó a relucir el término de homeosta-
sis para referirse al conjunto de procesos que se ponen en marcha con el fin
de mantener estable el medio interno del organismo, ante los estímulos que
puedan desequilibrarlo. Este concepto hacía referencia a un estado que puede
variar pero que permanece relativamente constante. En 1943, Rosenblueth,
Wiener y Bigelow sugirieron la importancia de un proceso de retroalimenta-
ción negativa para dar soporte a la homeostasis y permitir que el organismo
se aproximara al punto de equilibrio que le llevara a mantener una condición
estable. En los años cincuenta del pasado siglo, tal como hemos visto, Selye
señaló al eje hipotálamo hipofisario adrenal (HPA) como un mediador crítico
en la respuesta de homeostasis. Ya a finales de los años ochenta, Sterling y
Eyer ampliaron el concepto de homeostasis con el principio de alostasis. Se
trata de un proceso mediante el cual el organismo alcanza un nuevo punto de
ajuste estable fuera de la posición de equilibro homeostática normal. Dicho
proceso implica la puesta en marcha y la integración de diferentes señales en
todo nuestro organismo, con los parámetros de todos los sistemas fisiológicos
modificándose para establecer un reajuste en una nueva posición de equili-
brio, con el propósito último de promover la supervivencia del individuo. En
los noventa, Bruce McEwen integró en el modelo de alostasis otros mediado-
res como los glucocorticoides y las catecolaminas. Dichas sustancias fluctúan
en sangre en un amplio rango en respuesta a cambios en las condiciones
ambientales. El eje HPA y el sistema nervioso autónomo participarían en el
modelo como dos sistemas interactivos capaces de responder rápidamente y
de regresar a sus niveles basales estables una vez el cambio hacia el sistema ha
concluido (véase Figura 1).
El principal problema de la implementación del concepto de homeostasis
en el contexto del estrés es que parte del hecho de que algo ha de dejar de
funcionar para corregirlo sin dar posibilidad a la anticipación. Con la alostasis
podemos hablar de expectativas del agente estresante y de la aparición de dife-
rentes componentes de la respuesta para restablecer el equilibrio. En el capítulo
4 veremos que una emoción (como respuesta) presenta componentes endo-
crinos, componentes autonómicos y componentes conductuales. Lo mismo
sucede con la respuesta de estrés.
El cerebro recibe información del cuerpo y del entorno en el que se encuen-
tra el sujeto. Este órgano procesa esta doble entrada de datos (información
de origen interno e información de origen externo) para poder controlar y
coordinar las respuestas fisiológicas y conductuales que le permitan ajustar
los desequilibrios producidos por cambios acaecidos interna o externamente.
Estos ajustes pueden promover la adaptación, por ejemplo, al calibrar el trabajo
cardiovascular y la resistencia vascular periférica con el fin de proporcionar un
soporte hemodinámico y metabólico correcto a los músculos que lo necesitan
para una acción inmediata o anticipada, como es el caso de nuestro gladiador
en la arena del Coliseo. Algunos de los principales sistemas biológicos que
promueven dicha adaptación son: el sistema endocrino, el sistema nervioso
autónomo, el sistema metabólico, el sistema inmunitario, el sistema intestinal
Figura 1. Representación esquemática del modelo de alostasis propuesto por Bruce

McEwen. En este modelo, la alostasis es el proceso activo de respuesta a los cambios acaeci-
dos en el cuerpo inducidos por diferentes mediadores de adaptación (hormonas, neurotrans-
misores, citoquinas, etcétera) que operan en una red dinámica, interactiva y no lineal. La
alostasis resulta esencial para el mantenimiento de la homeostasis (proceso donde diferentes
parámetros fisiológicos se mantienen en un estrecho rango de valores) con la finalidad de
hacer frente a los desafíos y demandas impuestas por cambios en el entorno y en el estado
conductual y cognitivo del sujeto que son detectados por el cerebro. La carga alostática es
el resultado de una disregulación crónica (sobreactividad o inactividad) de los mediadores
de alostasis (Adaptado de McEwen, 1998).
y renal, etcétera. Los mediadores de estos sistemas2 operan en una compleja red
funcional interactiva, dinámica y no lineal, en la que se regulan en función de
diferentes factores como la concentración que presentan, su localización o los
patrones temporales bajo los que están sujetos. Tal como iremos analizando a
lo largo de los próximos capítulos, las acciones de estos sistemas se encuentran
2. Tal como veremos a lo largo del libro, los principales biomediadores son los glucocorticoides,
los neurotransmisores simpáticos y parasimpáticos, las hormonas metabólicas y las citoquinas.
moduladas por factores genéticos, por la experiencia previa acrecida en perío-

dos críticos del desarrollo, por toda la historia anterior de la persona y por el
estado psicológico y cognitivo actual. La alostasis es esencial para el manteni-
miento de la homeostasis y para poder hacer frente a las demandas internas
o externas que son detectadas por el cerebro. No obstante, la adaptación alos-
tática puede tener un precio, pudiendo promover a largo plazo la aparición
de secuelas negativas para la persona, como es el caso de Óscar. Los sistemas
alostáticos que promueven la adaptación a las experiencias estresantes, por
norma general, muestran una acción óptima cuando se movilizan y terminan
con rapidez (por ejemplo, lo que sucede en el caso del gladiador). Cuando estos
sistemas se prolongan en el tiempo o no cesan en el momento que deberían
concluir (como le sucede a nuestro representante comercial), pueden conducir
a alteraciones importantes en el estado físico y mental de la persona, al indu-
cir (entre otras cosas) diferentes modificaciones en el sistema nervioso. Tal
como discutiremos en próximos capítulos, el cerebro es un órgano clave en la
respuesta de estrés, en tanto que la regula y ésta (a su vez) puede afectar a la
morfología y a la función del tejido nervioso.
En definitiva, la respuesta de estrés es el intento del organismo de resta-
blecer el equilibrio alostático y de adaptarse a unas situaciones biológicas y/o
psicológicas y/o sociales, que consiste en un conjunto de cambios en el ámbito
fisiológico (alteraciones de diferentes sistemas del organismo) y psicológico
(alteraciones en las percepciones y cogniciones), donde interactúan los sis-
temas nervioso, endocrino, inmunitario y metabólico. La respuesta de estrés
puede ponerse en marcha no solo ante una lesión física o psicológica, sino tam-
bién ante su expectativa y, asimismo, puede repercutir sobre el rendimiento de
la persona y su estado general de salud.
La respuesta de estrés puede modularse por todo un conjunto de variables
cognitivas y personales del sujeto, así como por una serie de factores de ámbito
social. Desde un punto de vista metabólico, el estrés permite la movilización
inmediata de las reservas energéticas del organismo; además, a más largo plazo,
posibilita un ahorro de energía, inhibiendo los sistemas fisiológicos que no
poseen la finalidad inmediata de la supervivencia del sujeto.
La respuesta de estrés, en definitiva, posee un alto valor adaptativo, puesto
que genera cambios en el organismo con el propósito de facilitar el enfrenta-
miento de una situación de amenaza, pero también puede tener consecuencias
negativas en casi la totalidad de los sistemas fisiológicos son las dos caras de
la moneda.
Llegados a este punto, seguramente el lector se podría preguntar el porqué

a algunas personas les afecta el estrés de manera sustancial, mientras que a
otras personas el impacto que tiene es mucho menor. Clemens Kirschbaum
de la universidad de Dresden sugiere que hay diferentes fuentes que explican
esta variabilidad. Entre las principales destaca: la personalidad, la sensibilidad
del tejido, el género, la predisposición genética, el tipo de exposición al agente
estresante, el estilo de vida y los patrones biológicos de respuesta. A lo largo
del libro intentaremos acotar y definir estas fuentes de variación para ampliar
y afinar lo que entendemos por estrés en la mayoría de ámbitos.
3. ¿Un sistema motivacional de defensa?
El modelo cognitivo transaccional, o también conocido como modelo inte-

ractivo del estrés, fue publicado en los años ochenta del pasado siglo por Richard
Lazarus y Susan Folkman. Estos autores sugirieron que el estrés podía conside-
rarse como el resultado de un «desequilibrio entre las demandas y los recursos»
o como algo que ocurre cuando «la presión supera a la capacidad percibida de
uno mismo para hacer frente a la situación.» En este contexto surgió el término
de control y manejo del estrés basándose en la idea de que el estrés no es una
respuesta directa a un agente estresante, sino más bien depende de los recursos
personales y de la capacidad flexible para hacer frente a una situación para que
ésta sea, finalmente, controlable por la persona. En definitiva, este modelo sugie-
re una definición de estrés centrada en la interacción entre el medio y la persona.
En este sentido, resulta necesario que el individuo lleve a cabo un proceso de
evaluación del medio y de los recursos de lo que dispone, de manera que el estrés
se produciría cuando el resultado de la valoración detectara una discrepancia
entre los recursos y las demandas del medio, siendo los primeros insuficientes
para hacer frente a la situación. Se trata de una concepción dinámica del estrés,
en tanto que éste es resultado de las divergencias percibidas entre las demandas
del entorno y de las herramientas que dispone la persona para hacerles frente. Al
tratarse de una falta de avenencia que ha de ser percibida por la persona, el punto
cardinal del modelo reside en la valoración cognitiva del agente estresante, de
los recursos y de la propia respuesta. No hay que olvidar que existirían, también,
una serie de moduladores (biológicos, psicológicos y sociales) que podrían modi-

ficar la respuesta de estrés (véase Figura 2).
Figura 2. Representación esquemática del modelo cognitivo transaccional del estrés, propues-
to por Richard Lazarus y Susan Folkman (1984). Según este modelo, el estrés es un estado
resultante de la relación que se establece ente el medio y el organismo, cuando la persona llega
a la conclusión, después de llevar a cabo una evaluación a varios niveles, de que no dispone de
las herramientas y de los recursos necesarios para hacer frente a las demandas del entorno. Tal
como se presenta en la imagen, el individuo interacciona con un entorno cambiante para llevar
a cabo la evaluación de la situación. En dicha evaluación, las metas que tiene establecidas la
persona, su escala de valores y sus creencias modulan el resultado del procesamiento cognitivo
llevado a cabo. La evaluación se hace a varios niveles, mostrándose claramente diferenciada en
dos bloques: evaluación primaria y evaluación secundaria. La primaria evalúa al agente para ver
si resulta ser o no estresante. La secundaria se centra en la valoración de las posibilidades que
tiene la persona de afrontar y de sobreponerse al agente tildado de como estresante. Autores
como Jordi Fernández Castro de la Universidad Autónoma de Barcelona sugieren que en este
punto resulta crítico recoger la teoría social–cognitiva de Bandura, en tanto que en la evalua-
ción secundaria cobra especial importancia la expectativa de resultados, o creencia en que una
acción puede producir un determinado resultado o efecto (en el caso de resolver la situación
estresante), y la expectativa de autoeficacia, es decir, la creencia que tiene una persona sobre
su capacidad para llevar a cabo la acción en cuestión. A partir del proceso evaluativo se pon-
drían en marcha las estrategias de afrontamiento dirigidas a modificar la situación estresante
actuando sobre uno mismo o sobre el entorno, dirigidas a las emociones para reducir el males-
tar emocional provocado por el agente estresante y dirigidas al significado para posibilitar una
reinterpretación de la situación (ver el vaso medio lleno en lugar de medio vacío). A medida que
se despliega el transcurso de afrontamiento, se pueden ir cambiando las valoraciones del sujeto,
haciendo una reevaluación de la situación. Adaptada de Jordi Fernández (2008).
El modelo cognitivo transaccional, resumiendo, define el estrés como

un estado resultante de las discrepancias percibidas por la persona entre las
demandas de la situación y los recursos de los que dispone para afrontarlas. No
obstante, esta definición según algunos autores parece ser insuficiente. Para
empezar, es necesario clarificar la naturaleza de la respuesta de estrés: ¿es una
adaptación fisiológica?, ¿se trata de un proceso cognitivo?, ¿es un mecanismo
emocional?, ¿se trata de un proceso motivacional?
Jaime Vila, de la Universidad de Granada, sugiere que el estrés se encuentra
íntimamente relacionado con las respuestas defensivas y con el sistema moti-
vacional de defensa. En base a esta idea, cabría plantearse la siguiente cuestión:
¿cómo podemos distinguir entre las reacciones defensivas y la emoción de
miedo? En primer lugar, es necesario tener presente que una situación de peli-
gro activa una serie de reacciones defensivas en el organismo. En el capítulo 4
analizaremos con detalle los componentes que se ponen en marcha delante de
una amenaza, a saber, un componente conductual, un componente autonómi-
co y un componente endocrino. El componente conductual queda definido por
los patrones de respuesta motora apropiados para la situación que los elicita, lo
que facilita la adaptación del sujeto. El componente autonómico se encuentra
relacionado con las respuestas del sistema nervioso autónomo (ya estudiaremos
con profusión esta parte de nuestro sistema nervioso en próximos capítulos),
que facilitan la rápida movilización de los recursos energéticos. Por último, el
componente endocrino, mediante la secreción de diferentes hormonas, tiene
por objeto reforzar las acciones del sistema nervioso autónomo.
Las reacciones defensivas no son aisladas, en contextos naturales cumplen
una secuencia adecuándose al estímulo que las ha elicitado. Se ponen en mar-
cha, además, factores atencionales hacia el estímulo en cuestión y factores
motivacionales que ayudarán a garantizar una respuesta apropiada. Desde un
punto de vista conductual (componente conductual) la secuencia de reacciones
que tienen lugar en un contexto natural es la siguiente:
1. Inmovilidad fásica.
2. Huida.
3. Lucha (si no hay escape).
4. Inmovilidad tónica (si no se gana en la lucha).
Algunas de estas reacciones pueden ser más características de una deter-

minada especie. En el caso de la rata común (Rattus novergicus), por ejemplo,
ante una amenaza adopta una postura inicial de inmovilización. Por su parte,
la serpiente hocico de cerdo (Heterodon nasicus), primero queda inmovilizada

y después, si la amenaza persiste, se hace la muerta (inmovilidad tónica). No
obstante, suele evitar luchar. Otras especies de serpientes, como es el caso de la
pitón reticulada (Python reticulatus), suelen presentar una tendencia conductual
de ataque, después de presentar una inmovilidad fásica con una característica
postura defensiva.
Las reacciones defensivas están moduladas por diferentes factores.
Constituyen un conjunto de respuestas adaptativas que nos ayudan a evitar o
a defendernos de un peligro potencial. Según Jaime Vila, se trata de respuestas
que reflejan la actividad del sistema motivacional de defensa que se mantienen
mientras dura el peligro.
El miedo, por su parte, es una emoción que acompaña a la defensa. Se trata
de una respuesta breve en la que suele existir afrontamiento de la situación.
En el capítulo 4 haremos una amplia descripción de la emoción de miedo y
su relación con una estructura cerebral denominada amígdala. En esta línea
de pensamiento, Jaime Vila propone que el estrés es un estado mantenido de
activación del sistema motivacional de defensa del organismo.
A lo largo de este capítulo se han dado pinceladas de los rasgos vertebrales
característicos de la respuesta de estrés. En tanto que el título del libro es El
cerebro estresado, resulta necesario, seguidamente, adentrarnos en el asombroso
mundo de las neuronas.
© Editorial UOC 35 Una máquina bien engranada
Capítulo II
Una máquina bien engranada
«Los hombres deben saber que el cerebro es el responsable exclusivo de

las alegrías, placeres, risa y diversión, y la pena, aflicción, desaliento y las
lamentaciones. Y gracias al cerebro, de manera especial, adquirimos sabi-
duría y conocimientos, y vemos, oímos y sabemos lo que es repugnante
y lo que es bello, lo que es malo y lo que es bueno, lo que es dulce y lo
que es insípido… Y gracias a este órgano nos volvemos locos y deliramos,
y los miedos y terrores nos asaltan… Debemos soportar todo esto cuando
el cerebro no está sano…Y en este sentido soy de la opinión de que esta
víscera ejerce en el ser humano el mayor poder.»
Hipócrates, Sobre la enfermedadsagradas, Siglo iv a.C
Supongamos que nos hemos cogido unos días libres para descansar en una
tranquila cala. Nos levantamos por la mañana sin ninguna prisa, desayunamos
en el apartamento en el cual estamos hospedados y nos dirigimos ataviados
con los menesteres playeros para darnos un chapuzón en el mar. Después de
haber instalado todas nuestras pertenencias en la arena y a continuación de un
breve pero gustoso baño, nos sentamos en una cómoda hamaca y sacamos un
viejo libro de tapas blandas de la mochila. Nos embaucamos en la lectura: «la
suave y cálida brisa marina acariciaba la piel de María y le inducía una placen-
tera y reconfortante sensación que evocaba recuerdos de su más tierna infancia,
cuando pasaba los veranos con sus padres en la playa de San Sebastián.» Parece
que el texto se esté refiriendo a nosotros mismos. Somos capaces de sentir lo
que siente María con gran facilidad y detalle dado que nos encontramos en una
situación parecida.
El cerebro controla y regula la mayoría de las actividades del organismo. La
información de nuestro entorno es captada por diferentes tipos de receptores
sensoriales distribuidos ordenadamente por nuestro cuerpo. Éstos recogen y
envían la información para que sea procesada e integrada por nuestro sistema
nervioso. Imaginémonos a María, tumbada en la playa, tomando el sol en un
día no excesivamente cálido, recibiendo en su cuerpo la estimulación de una

agradable brisa y experimentando una amalgama de olores provenientes del
agua del Cantábrico. La información que recibe María por el choque de la brisa
sobre su propia piel es detectada por receptores especializados que responden
a cambios mecánicos en la superficie del cuerpo y es enviada hacia el sistema
nervioso central. Lo mismo ocurre cuando alguien nos acaricia una mano o
cuando alguna persona nos toca en la espalda para avisarnos. En nuestra piel
tenemos receptores especializados que no solo detectan las caricias o el contac-
to de estímulos sobre nuestra ella, sino que también nos pueden informar de la
temperatura e incluso de los elementos nocivos que generan una percepción de
dolor. Toda la información que recibimos en la superficie de nuestro cuerpo es
enviada a través de diferentes conexiones a la corteza cerebral (ésta es una fina
lámina de células con sus interconexiones que forma una capa de pocos milí-
metros de grosor que cubre la superficie irregular de los hemisferios cerebrales).
Este tipo de organización implica que la corteza se organiza a semejanza del
cuerpo. Ello conlleva a que regiones que suelen trabajar de forma conjunta
se encuentren en una ubicación más cercana en el cerebro, de forma que la
información no tiene que recorrer distancias muy amplias. Dejemos las aguas
de San Sebastian y el efecto que ejerce la crise marina sobre la piel de María, y
centremonos ahora en las células que componen el tejido nervioso: las neuro-
nas y las células glíales.
1. Neuronas y células gliales
La unidad estructural y funcional del cerebro son las neuronas y las células
gliales. Se calcula que existen alrededor de 100 billones de neuronas en el siste-
ma nervioso humano y unas diez veces más de células gliales.
Las neuronas son unas células especializadas que reciben, procesan y trans-
miten la información con gran especificidad y exactitud, permitiendo la comu-
nicación entre diferentes circuitos y sistemas. Para ello, estas células nerviosas
deben tener unas propiedades químicas y eléctricas determinadas que puedan
posibilitar los procesos de transmisión de la información. Se conjugan, por lo
tanto, dos tipos de señales: por una parte los mecanismos de comunicación y
señalización eléctricos que sirven para transmitir la información de una parte a

otra dentro de la misma neurona (potenciales locales y potencial de acción), y
en segundo lugar los mecanismos químicos que son utilizados para transmitir
la información entre células diferentes (liberación de la sustancia trasmisora o
neurotransmisor). En relación a su estructura interna, se ha podido comprobar
que las neuronas tienen los mismos elementos y la misma información gené-
tica que el resto de células de nuestro organismo, además realizan las mismas
funciones básicas que las células hepáticas o las musculares, por ejemplo. No
obstante, se trata de células que tienen unos requerimientos energéticos muy
elevados, ¿cuántas veces hemos oído que el cerebro gasta más energía que cual-
quier otra parte de nuestro cuerpo?
Hay neuronas de diferentes formas y tamaños, no obstante, todas compar-
ten unas características estructurales comunes. En la mayoría de las neuronas
podemos distinguir tres partes claramente diferenciadas:
1. El soma.
2. El axón.
3. Las dendritas.
El soma, o cuerpo celular, es el centro metabólico en el que se fabrican las

moléculas y se realizan las actividades fundamentales para mantener la vida y
las funciones de la célula nerviosa. El soma contiene el núcleo de la célula; en
el núcleo encontramos el nucléolo y los cromosomas. El nucléolo es la fábrica
de ribosomas (estructuras relacionadas con la síntesis de proteínas). Los cro-
mosomas son cadenas de ácido desoxirribonucleico (ADN) que contienen la
información genética del organismo. Los ácidos nucleicos son grandes molé-
culas formadas por nucleótidos, que desarrollan una función esencial en la
transmisión de la información genética, posibilitando, en última instancia, la
formación de nuevas proteínas.
Cada molécula de ADN, junto con unas moléculas denominadas histonas,
conforma un cromosoma. Cada especie contiene un número específico de
cromosomas denominado número diploide (2n). Por lo que se refiere al ser
humano, éste dispone de un número diploide de 46 (es decir, cada célula con-
tiene 23 pares de cromosomas en el interior de su núcleo). Los cromosomas se
disponen por pares, denominándose los miembros de cada par cromosomas
homólogos debido a que son iguales en relación a la ubicación del centróme-
ro y a su tamaño. En cada cromosoma se ubica un determinado conjunto de
genes, cuya información codifica diferentes características normales e incluso
patológicas, cuando hay variaciones del gen producidas por mutación. Por
ejemplo, en el cromosoma 4 se encuentra el gen cuya mutación puede provo-
car la enfermedad de Huntington, una enfermedad degenerativa del sistema
nervioso. El lugar que ocupa un gen en un cromosoma se denomina locus (loci
en plural). En el ser humano, al contar con una dotación diploide, los genes
están duplicados. Dichas duplicaciones no han de coincidir, ya que pueden
existir diferentes variantes para cada gen. Estas variantes se denominan alelos.
El grado de convergencia estará relacionado con el grado de homocigosis que
presenten los loci del par cromosómico determinado. Diferentes formas alter-
nativas de un gen pueden implicar diferencias en los rasgos observables (feno-
tipo). La dotación de alelos que contiene un organismo para un determinado
rasgo se denomina genotipo. Al disponer de dos cromosomas en cada par, el
genotipo para un determinado carácter podrá ser homocigoto o heterocigoto.
Será homocigoto si las formas alternativas para un mismo gen son iguales y
heterocigoto cuando son diferentes. Un individuo homocigoto para un gen
específico, al tener la misma forma alterativa del gen en sus dos cromosomas
homólogos, solo podrá producir un mismo tipo de gametos para dicho gen.
Mientras que un individuo heterocigoto para un gen, al tener dos alelos dife-
rentes, podrá producir gametos con una forma alternativa y gametos con otra
(véase Figura 3). De todas formas, cabe destacar que a pesar de que un indivi-
duo puede contener como máximo dos formas alternativas de un gen (alelos),
en la población general pueden existir múltiples variaciones. Aquí entra un
tema estudiado por la genética de poblaciones: el acervo genético o conjunto
de la totalidad de los genes de una población.
En definitiva, el ser humano presenta dos alelos para cada gen debido a que
los cromosomas de nuestro cariotipo (conjunto de cromosomas) se distribuyen
por pares (un alelo en cada cromosoma del par, ocupando el mismo lugar). La
combinación de los alelos constituirá el genotipo para ese gen. ¿Qué ocurrirá
con el fenotipo? ¿Cuál de los alelos se expresará? Imaginemos que tenemos el
gen A con dos formas alternativas: A1 y A2. Cada una de estas formas alterna-
tivas especifica un fenotipo concreto: el alelo A1 especifica el fenotipo 1 y el
alelo A2 especifica el fenotipo 2. Si tuviéramos sólo un alelo en nuestro geno-
tipo el resultado final fenotípico resultaría claro, pero ¿qué ocurre cuando se
presentan los dos alelos combinados en el mismo genotipo (una forma en un
cromosoma y la otra forma alternativa en el otro cromosoma)? Dentro de una
relación clásica de dominancia y recesividad, el alelo dominante será aquel que
se exprese en el individuo heterocigoto (A1A2). Por lo tanto, si un sujeto cuyo
genotipo es A1A2 presenta un fenotipo 1, diremos que el alelo dominante es

el A1. Es necesario señalar que un alelo determinado (por ejemplo, A1) puede
ser dominante delante de otro alelo (por ejemplo, A2) y al mismo tiempo ser
recesivo delante de un tercer alelo (por ejemplo, A3).
En definitiva, la idea que ha de quedar clara de todo esto es que cada
individuo presenta el mismo conjunto básico de genes, pero cada gen puede
mostrarse en diferentes formas alternativas denominadas alelos. Las formas
Figura 3. Un gen es una secuencia lineal de nucleótidos en la molécula de ADN. Dicha

secuencia dispone la información necesaria para la síntesis de una biomolécula con una
función biológica específica. Por lo tanto, el gen puede ser calificado como el elemento
de acopio de la información o como un módulo de herencia al transferir la información a
la progenie. Los genes se localizan en los cromosomas. Cada gen ocupa en el cromosoma
un lugar específico denominado locus (loci en plural). El conjunto de genes de una especie
se denomina genoma. Cuando las dos formas alternativas de un gen (alelos) de un deter-
minado locus de los cromosomas homólogos son iguales, hablamos de homocigosis. Sin
embargo, cuando los dos alelos de un determinado locus de los cromosomas homólogos
son diferentes, hablamos de heterocigosis. El alelo dominante se manifiesta en todos los
heterocigotos, mientras que el alelo recesivo se expresa solo en los homocigotos, o cuando
el dominante no se expresa.
alternativas de un gen pueden variar en relación al orden de las bases nitroge-

nadas e incluso en relación al tamaño que ocupa el gen en la molécula de ADN.
El genoma de una persona varía del genoma de otra persona debido a que la
combinación de alelos es diferente. De todas formas, resulta sorprendente la
pequeña magnitud de dicha diferenciación. En el ser humano, se estima que la
secuencia genética de dos personas seleccionadas al azar es aproximadamente
un 99,9% idéntica. Si dicho porcentaje lo convertimos en el total de bases
que no comparten dos personas cualesquiera, la diferenciación no parece tan
pequeña, ya que se trata de unas tres millones de bases.
Desde un punto de vista molecular, un gen es una secuencia de nucleótidos
del ADN que contiene la información para sintetizar proteínas, para regular los
diferentes mecanismos de la expresión génica, para codificar la secuencia de
nucleótidos que conformarán los diferentes ácidos ribonucleicos, entre otras
funciones. Los nucleótidos contienen cuatro bases nitrogenadas (adenina,
guanina, timina y citosina) que constituyen el denominado código genético. A
partir de este código, surge una serie de reglas que especificarán y relacionarán
la estructura lineal de una molécula proteica compuesta por aminoácidos y la
estructura lineal de nucleótidos de la molécula de ADN.
Los genes se pueden distinguir en relación a la composición de sus bases a lo
largo de su longitud y en el orden. Por ello, es crítico a la hora de diferenciarlos
referirnos a la secuencia de bases que los componen. Se estima que el genoma
humano contiene entre veinte mil y veinticinco mil genes. Asimismo, el geno-
ma humano completo ocupa un total de unos tres billones de pares de bases
de ADN. De todas formas, estos genes suponen solo un 5% de todo el material
genómico. El resto del material son secuencias cuya función es en parte desco-
nocida actualmente. No obstante, estas secuencias podrían estar implicadas en
los mecanismos de regulación génica, que explicaremos más adelante.
El ADN de las células eucariotas se encuentra situado en el núcleo celular,
mientras que la maquinaria para la síntesis de proteínas se halla en el citoplas-
ma. El ADN nunca sale del núcleo de la célula. Luego, ¿cómo es posible utilizar
la información del ADN para sintetizar nuevas proteínas? El proceso de trans-
cripción consiste en sintetizar una molécula de ácido ribonucleico (ARN) sobre
un molde de ADN. Como resultado de este proceso, obtendremos una molécu-
la de ARN mensajero (ARNm) que es complementaria a la secuencia específica
del gen de una de las dos cadenas de la molécula de ADN. Imaginemos que, en
una biblioteca, nos interesa la información específica que encontramos en un
grueso libro de dos mil páginas. Solo necesitamos una pequeña parte del libro
(unas veinte páginas). Nos disponemos a obtener el libro mediante un présta-

mo bibliotecario y nos damos cuenta que se trata de una obra que está excluida
de préstamo. Por ello, nos dirigimos a una de las máquinas fotocopiadoras de
la biblioteca y realizamos una copia solo de las páginas que nos interesan. Las
fotocopias no son iguales a las páginas originales del libro: el libro tiene imá-
genes en color, las fotocopias son en blanco y negro, las páginas del libro son
satinadas, las fotocopias son de papel reciclado, etcétera. De todas formas, la
información que contiene el libro es esencialmente la misma que la que contie-
ne las fotocopias. Las fotocopias las podemos sacar de la biblioteca y las pode-
mos utilizar para obtener la información que necesitemos. Una vez utilizadas,
nos podemos deshacer de ellas y podemos reciclar el papel. Con la información
genética sucede algo similar. El ADN no puede salir del núcleo celular, con lo
cual la información codificada en el ADN se tiene que transcribir en ARN (es
como si lleváramos a cabo la fotocopia de la información que necesitamos del
libro que no puede salir de la biblioteca). No se transcribe todo el ADN, solo
transcribimos a un ARN la información de una secuencia de nucleótidos (gen).
El ARN puede salir fuera del núcleo por los poros nucleares (podemos sacar la
información —fotocopias— de la biblioteca y utilizarla), por este motivo a este
ARN lo denominamos mensajero (véase Figura 4).
Una proteína es una molécula que contiene cientos de aminoácidos. Los
aminoácidos se unen entre sí mediante enlaces peptídicos para formar las
Figura 4. Imaginemos que queremos sintetizar una proteína determinada, como por ejem-
plo la queratina. En la molécula de ADN, tendremos un fragmento que tendrá la información
necesaria para sintetizar la queratina; es el gen de la queratina. Ese gen se transcribe en ARN
mensajero y después éste saldrá del núcleo para sintetizar la queratina a partir de determi-
nados aminoácidos.
proteínas. Existen veinte tipos distintos de aminoácidos para crear los millares
de proteínas del ser humano. La secuencia concreta de aminoácidos que con-
formará una proteína específica determinará la estructura tridimensional de
la misma y su función biológica. El ADN dispone de la información necesaria
para especificar los aminoácidos que conformarán una proteína determinada y
en qué orden se establecerán dentro de la cadena polipeptídica. No obstante,
los ácidos nucleicos son largas cadenas de nucleótidos compuestos por cuatro
tipos diferentes de bases nitrogenadas. Con ello, queda patente la necesidad de
un código que permita llevar a cabo una traducción del lenguaje de los ácidos
nucleicos al lenguaje de las proteínas.
¿Cómo es posible codificar con cuatro letras la información existente sobre
los veinte aminoácidos que podrán unirse en un orden concreto para formar
una cadena polipeptídica? Si cada base codificara un aminoácido, el número
máximo de aminoácidos que podría formar parte de las proteínas sería de
cuatro. Si con cada dos bases se codificara un aminoácido, el número de ami-
noácidos que se podría utilizar sería de dieciséis. Por el contrario, si cada tres
bases codificaran un aminoácido, el número de combinaciones posibles sería de
sesenta y cuatro. Por lo tanto, al tener veinte aminoácidos se necesita llevar a
cabo una lectura de las bases de tres en tres. Por lo tanto, el lenguaje de la vida,
o código genético, se basa en una lectura de agrupaciones de tres bases. Dichas
agrupaciones de tres bases se denominan tripletes en el ADN y codones en el
ARNm. Para el ADN, las bases que podrán conformar los tripletes son: adenina,
guanina, citosina y timina. Por su parte, en el ARNm las bases que formarán los
codones son: adenina, guanina, citosina y uracilo. Las diferentes distribuciones
en que se ubicarán las bases en el triplete definirán los aminoácidos que se
irán uniendo para formar una proteína. Es decir, cada agrupación de tres bases
especificará un aminoácido. Una vez ya tenemos transcrita en el ARN la infor-
mación contenida en los genes, debemos «traducirla» a polipéptidos siguiendo
las reglas del código genético. Tal como hemos visto, las proteínas son cadenas
de aminoácidos que están plegadas en el espacio y que tienen una función
fisiológica muy específica. Hablamos de traducción porque pasamos de un
lenguaje basado en la complementariedad de bases y en las bases individuales
a un lenguaje basado en aminoácidos. La secuencia de aminoácidos que con-
forman la estructura primaria de una proteína queda codificada en el ARNm. La
síntesis de la proteína se lleva a cabo en los ribosomas. Mediante un intrincado
mecanismo enzimático, los ARN de transferencia (ARNt) van incorporando los
aminoácidos especificados por la secuencia lineal de codones del ARNm. Por
ello, hemos de tener presente que han de existir tantos ARNt como codones
diferentes en el ARNm. En el ARNt hay un triplete de nucleótidos (anticodón)
que es complementario al codón del ARNm, de manera que el aminoácido que
trasporta cada ARNt es el que especifica su codón. De esta forma, se puede seguir
las leyes del código genético para saber qué aminoácido corresponde y en qué
posición para la síntesis de una determinada proteína. Así, los ARNt transportan
los aminoácidos que correspondan al ribosoma para la síntesis de una proteína.
El primer ARNt que transporta el primer aminoácido se une al codón del ARNm.
Seguidamente se une el siguiente ARNt cuyo anticodón es complementario al
siguiente codón del ARNm. Se genera un enlace peptídico entre los aminoácidos
y el ARNt que se ha quedado sin carga (sin aminoácido) se desplaza, saliendo
posteriormente del ribosoma. El ARNm se transloca tres bases hacia la izquierda,
de modo que el ARNt que carga con los dos aminoácidos se mueve a la parte
del ribosoma en la que se encontraba el primer ARNt. Posteriormente, entra
en el ribosoma el tercer ARNt (cuyo anticodón sea complementario del codón
siguiente del ARNm) cargado con un nuevo aminoácido. Se lleva a cabo un
nuevo enlace peptídico formando un tripéptido. El ARNt que se ha quedado sin
carga (sin aminoácido) se desplaza, saliendo posteriormente del ribosoma. El
ARNm se transloca tres bases hacia la izquierda, de modo que el ARNt que carga
con los tres aminoácidos se mueve y, de esta forma, se continúa el proceso hasta
llegar al codón del ARNm que indica la terminación del proceso.
A excepción de las células sexuales (que tienen solo un cromosoma de cada
par), el resto de células de nuestro cuerpo tiene la misma información genética:
genes ubicados en diferentes lugares de los veintitrés pares de cromosomas.
Cada tejido del organismo se encuentra compuesto por diferentes tipos de
poblaciones celulares. ¿Cómo puede ser que todas las células tengan la misma
información genética y que su función sea tan diferente? Dicho de otra forma,
¿qué es lo que hace que, por ejemplo, una célula pancreática pueda liberar
insulina en ciertos momentos del día en relación con los procesos metabóli-
cos, mientras que una célula piramidal de la médula espinal libere acetilcolina
mediante su botón terminal para generar la contracción muscular? La res-
puesta inicialmente puede parecer sencilla, y es que cada tipo celular fabricará
unas proteínas específicas. ¿Y si nos centramos en las diferencias morfológicas
de las células? ¿Qué es lo que hace que un hepatocito tenga una morfología
determinada mientras que una célula muscular tenga otra significativamente
diferente? La respuesta inicial la podríamos completar argumentando que, en
cada tipo de célula, los genes que se expresan son distintos.
Hemos de tener presente que, aproximadamente en cada tipo de célula, se

expresan solo un 5% de sus genes. De este modo, por ejemplo, en una neuro-
na se activarán y expresarán unos genes que permanecerán inactivos en una
célula de la piel. Los genes que se expresen en la neurona serán aquellos que le
permitan llevar a cabo sus funciones y, por lo tanto, codificar las proteínas que
necesite esa neurona. Llegados a este punto, una pregunta clave es la siguiente:
¿qué mecanismo o sistema tiene la capacidad de establecer que en una célula
se expresen unos genes mientras que en otras células lo hagan otros genes dis-
tintos? Es harto complicado contestar a esta pregunta con los conocimientos
que disponemos actualmente. A pesar de que todavía queda mucho camino
por andar, es cierto que hay algunos aspectos que sí se conocen. Se ha podido
comprobar que existen diferentes moléculas (proteínas, ARNs, hormonas, fac-
tores de crecimiento, etcétera) que son capaces de regular la actividad de los
genes. Aquí es donde desempeña una función capital la epigénesis o control
epigenético. El control epigenético hace referencia a los mecanismos a partir
de los cuales se puede modificar la acción de un determinado gen sin alterar el
ADN de dicho gen.
Partiendo de que los factores epigenéticos son los responsables de que las
neuronas sean neuronas y que los hepatocitos sean hepatocitos, cabría pregun-
tarse si es posible que el ambiente en el que se encuentra un organismo pueda
también influir en la expresión génica. Hoy en día son múltiples las evidencias
experimentales que sugieren que diferentes factores epigenéticos son los res-
ponsables de activar los genes en respuesta a diferentes estímulos ambientales.
Imaginemos dos sujetos que son genéticamente idénticos, por ejemplo dos
hermanos gemelos monocigóticos. A pesar de que genéticamente estos geme-
los comparten el 100% de la carga genética, podemos encontrar diferencias
notables entre ellos en relación con múltiples factores más o menos complejos.
En definitiva, ¿qué es lo realmente crucial, los genes que tenemos o cuándo
y cómo se expresan dichos genes? Un aspecto importante que cabe destacar,
dentro de los mecanismos implicados en relación con la modificación de la
acción de un determinado gen, es la disparidad encontrada entre los genes del
ser humano y la cantidad de proteínas que se producen en el organismo. Se
estima que la producción proteica ronda entre los 500 y 1.000 x 103 proteínas.
¿Cómo es posible que la cantidad total de proteínas diferentes que produce
nuestro organismo supere al total de genes que contiene el genoma humano?
Diferentes evidencias experimentales han sugerido algunos mecanismos que
podrían explicarlo. Por un lado, ciertos mecanismos explicarían la obtención
de proteínas diferentes en función de los trozos del gen que se transcriban y

traduzcan (es lo que conocemos como splicing alternativo). Un segundo meca-
nismo estaría relacionado con la combinación de genes, de tal forma que los
aminoácidos que forman las proteínas podrían combinarse de múltiples formas
para producir proteínas diferentes. Por último, un tercer mecanismo que podría
clarificar esta disparidad sería la modulación de la expresión de los genes.
En definitiva, el control epigenético desempeña una función crítica en la
diferenciación celular, en la organogénesis y en la morfogénesis. Por un lado,
dicho control permite que cada célula se diferencie fisiológica y morfológica-
mente a pesar de tener el mismo ADN que otras células cuya diferenciación
será totalmente diferente. De forma añadida, los mecanismos implicados en
el control epigenético permiten que las células que conforman un organismo
asuman configuraciones específicas que supongan la génesis de las diferentes
estructuras corporales y de los órganos internos. Además, dichos mecanismos
también permitirán que las diferentes proteínas que necesita una determinada
célula en momentos temporales claramente diferenciados se sinteticen en rela-
ción con estos requerimientos y no de manera libre, conllevando una produc-
ción ingente o a una producción insuficiente de las mismas.
Es cierto que los genes pueden expresarse de forma diferencial en relación
con el ambiente. Por ejemplo, hoy en día, para algunos tipos de patologías,
se habla de factores ambientales de riesgo y factores ambientales protectores.
Es posible aumentar la expresión de los genes de riesgo para una determinada
enfermedad cuando la persona está expuesta a factores ambientales de riesgo.
Del mismo modo, también se puede disminuir la expresión de los genes de ries-
go aportando factores ambientales protectores. En psicopatología, por ejemplo,
se ha podido comprobar que el estrés (teniendo sobre todo presente los efectos
fisiológicos de una respuesta a largo plazo en relación con la activación del
eje HPA) constituye uno de los factores ambientales que pueden aumentar de
manera notable los efectos de los genes de riesgo de algunas alteraciones. De
forma añadida, es necesario tener presente la interacción (control genético de
la sensibilidad hacia el medio ambiente) que se da entre los factores genéticos
y los factores ambientales. Por consiguiente, los factores genéticos y los factores
ambientales no actúan independientemente los unos de los otros en la génesis
y explicación de la manifestación de algunos rasgos fenotípicos relacionados
con la conducta y la cognición y que nos interesarán a lo largo del libro. De
hecho, solo los genes mutantes con una alta penetrancia actúan sin interacción
con el medio ambiente. Pero, cuando hablamos de penetrancia ¿a qué nos
estamos refiriendo? La penetrancia se refiere a la frecuencia con que un gen

dominante o un gen recesivo en homocigosis, se manifiesta fenotípicamente
en la población.
Una cuestión que deberíamos comentar vinculada a las interacciones que
pueden poner en marcha los genes es el de las variaciones en la expresión de
éstos. Existe un fenómeno en genética denominado expresividad variable, que
se refiere a que un mismo gen puede manifestarse en grados diferentes en suje-
tos distintos. De esta forma, cuando un gen penetra, éste se puede manifestar
de forma diferencial en personas diferentes en relación con el grado de expre-
sividad. Por normal general, los genes dominantes manifiestan expresividad
variable, mientras que los recesivos carecen de ella.
Otro aspecto a tener presente es la comparación genética entre diferentes
especies. En este sentido, se ha podido comprobar que aproximadamente la
mitad de los genes de la especie Drosophila melanogaster (mosca de la fruta) son
similares (paralelos) a los del ser humano. Si nos comparamos con un chim-
pancé o con un ratón, casi la totalidad de sus genomas se corresponde con el
genoma del ser humano. ¿Qué es, entonces, lo que nos diferencia y nos hace
humanos? La respuesta la encontramos en lo que se refiere a los niveles de acti-
vidad o expresión genética. De esta forma, un mismo gen presente en el ratón
y en el ser humano puede tener niveles de actividad muy diferentes.
En el genoma humano, nos encontramos un conjunto de genes que codifi-
can ARN (genes estructurales) y otros genes que sirven como catalizadores, de
manera que su presencia permite la regulación de la expresión de otros genes
(genes reguladores). Existen determinados factores (proteínas, genes, factores
de crecimiento) que pueden elicitar la puesta en marcha de los mecanismos de
regulación de la expresión genética. Hemos de partir de la idea de que la regu-
lación de la expresión génica puede llevarse a cabo en diferentes niveles. Por
ejemplo, se puede llevar a cabo un control transcripcional del ADN. También
es posible la regulación a partir del transcrito primario de ARN mediante un
control del procesamiento del ARN. Otro nivel donde se puede llevar a cabo la
regulación de la expresión génica es en el trasporte del mensajero al citoplasma
de la célula. Una vez allí, se puede regular la degradación de los mensajeros y se
puede implementar un control traduccional. Finalmente, también se podrían
llevar a cabo controles en la actividad proteica. Desde un punto de vista tem-
poral, podemos distinguir entre la regulación de la expresión génica a corto y a
largo plazo. La regulación a corto plazo se encuentra vinculada con diferentes
mecanismos del metabolismo de las células que generan modificaciones en el
material genético que alteran, de forma transitoria, la expresión génica. Por lo

que se refiere a la regulación a largo plazo, ésta se encuentra vinculada con pro-
cesos del desarrollo del organismo que implican cambios en el material genéti-
co, lo cual bloquea la expresión de algunos genes. Este bloqueo es permanente
aunque no necesariamente irreversible.
En cuanto a la regulación de la expresión génica a corto plazo, existe un
tipo de genes, denominados genes reguladores, que codifican proteínas regu-
ladoras que pueden impedir la expresión de otro tipo de genes (genes estruc-
turales) al unirse a las secuencias reguladores del ADN, impidiendo el proceso
de transcripción. Se trataría, por lo tanto, de un proceso de regulación de la
expresión génica en el ámbito transcripcional (véase Figura 5). Hemos de tener
presente que, para que una proteína tenga una función biológica determinada,
es crítica su estructura tridimensional. La estructura tridimensional de las pro-
teínas puede verse modificada por diferentes factores. Se ha podido comprobar
que existen moléculas que pueden unirse a ciertas proteínas reguladoras para
modificar su estructura tridimensional, posibilitando que la proteína tenga la
forma adecuada para unirse a la secuencia reguladora de un gen y bloquear de
esta manera su expresión (ya que no podría unirse el enzima necesario para la
síntesis del ARNm).
Figura 5. La regulación de la expresión génica en el ámbito transcripcional mediante pro-

teínas reguladoras.
En relación con la regulación de la expresión génica a largo plazo, existen

diferentes mecanismos. Por un lado, se encuentran los homeogenes o genes
maestros. Estos genes se ubican linealmente en el cromosoma, en la misma
disposición que aparecen en el organismo las estructuras somáticas cuya dife-
renciación y desarrollo regulan. Vinculados a los mecanismos de diferenciación
celular, también nos encontramos con procesos de regulación de la expresión
génica como la condensación y la metilación del ADN.
Hasta aquí, hemos analizado la importancia del soma en el metabolismo de
la neurona y en relación a toda la maquinaria genética. Vamos a al segundo
de los componentes principales de la neurona: el axón. El axón es una única
prolongación larga que sale del soma. El diámetro de los axones varía entre
0,2 y 25 µm. Su principal función es la de conducir información codifica-
da de forma eléctrica (potenciales de acción), permitiendo, de esta manera,
que la información pueda viajar desde el soma hasta el final del axón. En su
parte más distal, se divide y ramifica, y, en el extremo de las ramificaciones,
se encuentran pequeños engrosamientos llamados botones terminales. Estos
botones tienen la función de secretar determinadas sustancias, denominadas
neurotransmisores.
El término dendrita proviene de la palabra dendron, que en griego significa
«árbol»; y, de hecho, las dendritas de las neuronas se dividen como las ramas
de un árbol. Las dendritas son ramificaciones que salen del cuerpo celular o
soma, cuya principal función es la de recibir información de otras neuronas;
contienen las espinas dendríticas, que son unas pequeñas protuberancias que
aumentan el tamaño de la superficie receptora de la neurona (véase Figura 6).
Podemos clasificar las neuronas según su morfología y según su función.
A grandes rasgos, según su morfología, podemos distinguir entre neuronas
unipolares, bipolares y multipolares. Las neuronas unipolares son las neuro-
nas más simples, dado que del soma sale una sola prolongación que se puede
ramificar. Una de las ramificaciones sirve de axón, y las demás funcionan
como estructuras dendríticas de recepción. Son neuronas que no tienen den-
dritas que salgan del soma. En mamíferos, un tipo de célula unipolar son las
denominadas neuronas pseudomonopolares, pseudounipolares o neuronas
en T. Estas neuronas son de tipo sensorial: la arborización que queda fuera
del sistema nervioso central constituye las dendritas. Un segundo tipo son las
neuronas bipolares. Del cuerpo celular de esta clase de neuronas salen dos pro-
longaciones. En algunas ocasiones, es difícil saber cuál de las prolongaciones es
el axón y cuál, las dendritas. Sin embargo, desde un punto de vista funcional,
Figura 6. La mayoría de las conexiones entre neuronas se establecen entre un botón termi-
nal de una neurona y una espina dendrítica de otra.
las dendritas están especializadas en recibir información de otras neuronas, y

el axón, en conducir esta información en forma de impulsos nerviosos hasta
los botones terminales. Estas neuronas se encuentran principalmente en los
sistemas sensoriales, como es el caso de las células bipolares de la retina. En
tercer lugar, tenemos las neuronas multipolares. Se trata del tipo de neuronas
más común en el sistema nervioso de los vertebrados. Del soma de este tipo de
neuronas salen el axón y varias ramificaciones dendríticas. Según la longitud
del axón, podemos dividirlas en multipolares, tipo Golgi i y tipo Golgi ii. Las de
Golgi i son neuronas multipolares con el axón largo, mientras que las de tipo
ii son de axón corto.
De forma genérica, según su función podemos distinguir entre tres tipos

claramente diferenciados de neuronas : neuronas sensoriales, neuronas motoras
e interneuronas (véase Figura 7). Las neuronas sensoriales conducen la infor-
mación desde la periferia hasta el sistema nervioso central, por lo que decimos
que constituyen las fibras aferentes al sistema nervioso central. Normalmente,
este tipo de neuronas presentan una morfología de neurona pseudomonopolar.
Las neuronas motoras conducen información desde el sistema nervioso central
hasta la periferia (músculos y glándulas), por lo que decimos que constituyen
las fibras eferentes del sistema nervioso central. Desde un punto de vista morfo-
lógico, suelen ser neuronas multipolares Golgi i. Por último, las interneuronas
es la tipología neuronal más abundante, que está constituido por todas aquellas
neuronas que no pertenecen al tipo de las sensoriales ni de las motoras. Esta
clase de neuronas procesa información localmente y la transmiten de un lugar
a otro del sistema nervioso central.
La capacidad de comunicación entre las neuronas se da gracias a la genera-
ción y trasmisión de señales eléctricas. La potencialidad para originar señales
eléctricas se debe a las particulares propiedades que presentan las membranas
celulares de las neuronas. Las neuronas utilizan dichas señales eléctricas para
comunicarse entre sí, dado que sus membranas son capaces de modificar estas
señales de forma que puedan ser trasmitidas a otras neuronas. Los contactos
funcionales entre las neuronas se denominan sinapsis. El espacio extracelular
Figura 7. Representación de las aferencias al sistema nervioso central (SNC) y las eferencias
del SNC en relación a la función neuronal (neuronas sensoriales y motoras).
que separa físicamente a dos neuronas que establecen contacto, se denomi-

na espacio o hendidura sináptica (véase Figura 8). Gracias a las sinapsis, las
neuronas se activan, se inhiben o sufren modificaciones de su actividad. La
mayoría de los contactos sinápticos en el sistema nervioso de los mamíferos
son de naturaleza química, de forma que se libera una sustancia, denominada
neurotransmisor, desde el botón axónico de una neurona para que se una en
unas localizaciones especializadas de otra neurona, denominadas receptores.
Las neuronas que liberan el neurotransmisor se denominan neuronas pre-
sinápticas, mientras que las neuronas que reciben la información (es decir,
Figura 8. En la parte superior izquierda de la figura podemos observar la representación

esquemática de dos neuronas y del contacto que se establece entre ambas (sinapsis). En la
parte inferior derecha de la imagen se representan diferentes tipos de sinapsis en función
del lugar de contacto. (1) Sinapsis axosomática: un axón hace contacto sobre el soma de
la neurona postsináptica. Suelen ser inhibidoras. (2) Sinapsis axodendrítica: un axón esta-
blece contacto con una dendrita postsináptica. La sinapsis puede darse en la rama principal
de la dendrita o en zonas especializadas de entrada, las espinas dendríticas. Con frecuen-
cia son excitadoras. (3) Sinapsis axoaxónica: un axón establece contacto con otro axón.
Acostumbran a ser moduladoras de la cantidad de neurotransmisor que liberará el axón
postsináptico sobre una tercera neurona.
el neurotransmisor se une a ellas en los receptores) se denominan neuronas

postsinápticas. Obviamente, las neuronas postsinápticas pueden convertirse en
presinápticas si, a su vez, transmiten información a otras (es decir, si liberan la
sustancia transmisora desde sus terminales axónicos).
A grandes rasgos, podemos resumir que cuando una neurona (la neurona
presináptica) se activa, libera al exterior (en la hendidura sináptica) una sustan-
cia química. Este neurotransmisor se difunde rápidamente a través de la hendi-
dura sináptica y se une a un receptor de la neurona con la que establece contac-
to (la neurona postsináptica). La unión entre el neurotransmisor y el receptor
es específica, de modo que el primero «encaja» en el segundo como si se tratase
de una llave y una cerradura. ¿Qué hacen las llaves al unirse a la cerradura? La
respuesta a esta cuestión resulta muy simple: abrir la puerta. Pues en el caso de
la neurona postsináptica sucede algo parecido, se abren puertas. En la membrana
de las neuronas existen unas proteínas especiales que la atraviesan. En algunos
casos, la estructura tridimensional de dichas proteínas forma un canal central
con una compuerta (estas proteínas se denominan canales iónicos). Dicha com-
puerta puede estar cerrada. Resulta que el receptor para la sustancia transmisora
se encuentra acoplado al canal iónico, de manera que al unirse el neurotrans-
misor se genera un cambio conformacional de la proteína permitiendo que el
canal se abra y deje paso a unas partículas cargadas eléctricamente denominadas
iones. En este caso, decimos que se produce una modificación en la permeabi-
lidad de la membrana postsináptica, como consecuencia de la apertura de un
canal iónico y del paso de iones a través del mismo. ¿Qué implicación funcional
puede tener todo esto? Resulta que las neuronas mantienen una diferencia de
potencial eléctrico entre el interior y el exterior celular. Esta diferencia de poten-
cial o de carga eléctrica se debe a la diferente distribución de moléculas existente
a ambos lados de la membrana neuronal. Las moléculas con carga positiva se
denominan cationes, mientras que las moléculas con carga negativa se deno-
minan aniones. Las principales moléculas con carga que operaran en el caso de
las neuronas son los iones. La distribución a ambos lados de la membrana de la
neurona de las cargas positivas y negativas determinará la carga eléctrica neta
tanto del interior como del exterior celular. Esta diferencia de potencial, recibe
el nombre de potencial de membrana. Cuando una neurona está inactiva, el
potencial de membrana se denomina potencial de reposo. En estado de reposo,
una neurona prototípica presenta una diferencia de potencial a través de su
membrana de aproximadamente 60 ó 70 mili voltios (mV). Esta diferencia de
potencial refleja una distribución desigual de la carga eléctrica a ambos lados de
la membrana, de manera que se concentran un exceso de cargas negativas en el

interior celular y un exceso de cargas positivas en el exterior celular, por lo que
decimos que el potencial de reposo es negativo (–60 ó –70 mV). Volvamos al
canal iónico. Si este canal deja pasar al interior de la neurona a un ión cargado
positivamente (por ejemplo, el calcio), el interior de la neurona se hace menos
negativo (decimos que se despolariza). Si, por el contrario, el ión que pasa al
interior a través del canal es un ión con carga negativa (por ejemplo, el cloro),
el interior de la neurona se hace todavía más negativo (decimos que se hiperpo-
lariza). La hiperpolarización hace que la neurona se vuelva todavía más inactiva
y sea más difícil que pueda responder y transmitir la información (liberar el neu-
rotransmisor) a la siguiente neurona. La despolarización, por su parte, aumenta
la probabilidad de que la neurona responda y pueda transmitir la información
a otras neuronas. Si éste es el caso, el potencial de membrana adopta un valor
diferente que recibe el nombre de potencial de acción o de impulso nervioso.
Estas hiperpolarizaciones y despolarizaciones de la membrana reciben el nom-
bre de potenciales locales. Las hiperpolarizaciones se denominan potenciales
locales inhibitorios, mientras que las despolarizaciones se denominan potencia-
les locales excitatorios. El potencial de acción se origina en el segmento del axón
que se encuentra próximo al soma (denominado cono axónico). Cada neurona
tienen un umbral a partir del cual el potencial de membrana se convierte en
potencial de acción, dicho umbral se denomina umbral de excitación. El poten-
cial de acción es una rápida inversión del potencial de membrana, de forma
que éste adopta un valor positivo de aproximadamente +50mV, siguiendo la
ley del todo o nada (se produce o no se produce). ¿Qué es lo que hace que salten
las alarmas y se genere un potencial de acción? Resulta que una misma neuro-
na recibe conexiones con cientos de neuronas. Estas conexiones harán que su
membrana se haga más negativa (se hiperpolarice) o se haga menos negativa
(se despolarice), disminuyendo o aumentando la probabilidad de que se pro-
duzca el impulso nervioso, respectivamente. Cuando muchas de estas señales
eléctricas tienen lugar en la membrana postsináptica, pueden producir cambios
notables en el potencial de membrana. El cono axónico presenta el umbral de
excitación más bajo de la neurona, de modo que cuando las señales eléctricas
alcanzan esta parte del axón si la suma total en un mismo momento hace que se
sobrepase el umbral de excitación es entonces y sólo entonces cuando se genera
un potencial de acción.
Supongamos que una neurona recibe información en sus dendritas a través
de varias sinapsis excitatorias, de forma que el flujo de un ión con carga posi-
tiva (por ejemplo, el sodio) entra en la neurona despolarizando la membrana

postsináptica de la región dendrítica. La corriente eléctrica (en este caso, un
potencial local excitatorio) fluye hacia el cuerpo neuronal hasta llegar al seg-
mento inicial del axón o cono axónico. Si el valor de la despolarización es
suficiente para sobrepasar el umbral de excitación de dicha neurona, entonces
se pondrá en marcha el potencial de acción. En el cono axónico se produce un
proceso de integración neural de las señales excitatorias e inhibitorias que le
llegan a la neurona de otras neuronas. La integración, por lo tanto, consiste en
un proceso de sumación de todos los potenciales locales que alcanzan el seg-
mento inicial del axón. Este proceso de sumación tiene lugar simultáneamente
en el plano espacial y temporal. Dicho de otra forma, se produce una suma-
ción de todos los potenciales locales (excitatorios e inhibitorios) que le llegan
Figura 9. Cuando el potencial de acción llega hasta el botón terminal, se abren canales
iónicos dependientes de voltaje que dejan pasar calcio al interior de la neurona presináptica.
El calcio hace que las vesículas sinápticas se fundan con la membrana presináptica y vacíen,
de esta forma, su contendido en la hendidura sináptica.
al mismo tiempo y lugar a una neurona. Si el resultado de la suma de estos

potenciales locales hace que el potencial de membrana en el segmento inicial
del axón esté por encima del umbral de excitación, entonces y solo entonces
se pone en marcha el potencial de acción.
El potencial de acción se propaga a lo largo del axón de la neurona de una
forma activa, a través de canales iónicos que se abren y se cierran en función
del voltaje (son los denominados canales dependientes de voltaje). De manera
que éste llega hasta el botón terminal (segmento final del axón). Hemos de
tener presente que las moléculas de neurotransmisor se encuentran almace-
nadas en el interior de vesículas en el botón terminal, esperando a que llegue
un potencial de acción para que sean liberadas a la hendidura sináptica (véase
Figura 9). Una vez llega el potencial de acción al botón terminal, en la mem-
brana de éste se abren canales iónicos dependientes de voltaje que dejan pasar
calcio dentro del botón. El calcio hace que las vesículas sinápticas se fundan
con la membrana presináptica y vacíen, de esta forma, su contendido en la
hendidura sináptica.
Hasta el momento hemos analizado qué es una neurona, sus partes cons-
titucionales y cómo se comunican entre sí. Vamos a centrarnos ahora en las
células gliales. Las células gliales se encargan sobre todo de regular el ambiente
interno del sistema nervioso y de ayudar en los procesos comunicación entre
las neuronas. De entrada podemos decir que se trata de células que constituyen
el principal soporte estructural de las neuronas,3 participan activamente duran-
te los procesos de desarrollo y formación del cerebro, parecen desempeñar un
papel importante en el aporte nutricional de las neuronas a través de la circu-
lación sanguínea, participan en los mecanismos de defensa inmunológica y en
los procesos de reparación y regeneración nerviosa después de una lesión, par-
ticipan en el mantenimiento del equilibrio químico en el interior del cerebro,
separan y aíslan las células nerviosas, recubren partes de éstas para acelerar los
procesos de comunicación neuronal, etcétera.
A priori, podemos decir que la diferencia fundamental entre las neuronas
y las células gliales radica en la excitabilidad eléctrica. De este modo, las neu-
ronas son capaces de responder a una estimulación externa generando una
3. El término glía proviene del giego y significa «pegamento». Este término fue introducido por el
patólogo Rudolf Ludwig Karl Virchow, quien caracterizó a este tipo de células como una especie
de pegamento neural, dado que para este médico prusiano, las células gliales eran más bien ele-
mentos estáticos cuya funció principal era la de proporcionar soporte estructural a las neuronas.
respuesta a modo de potencial de acción, capaz de propagarse a través de una

red neural. Las células gliales son incapaces de generar un potencial de acción
en su membrana plasmática. No obstante, hemos de tener presente que no
todas las neuronas generan potenciales de acción y que las células gliales pue-
den participar en los mecanismos de comunicación y señalización eléctricos y
químicos que sirven para transmitir la información (por ejemplo, se ha podido
comprobar que pueden expresar canales dependientes de voltaje en sus mem-
branas así como receptores para neurotransmisores).Diferentes experimentos
han demostrado que, tanto en regiones centrales como en regiones periféricas,
la actividad de las neuronas es capaz de inducir corrientes en la membrana y/o
señales citosólicas de calcio en las células gliales que se encuentran localizadas
cerca de los contactos entre las neuronas. Además, las células gliales también
envían señales a las neuronas, ya que son capaces de liberar sustancias neuro-
transmisoras como, por ejemplo, el glutamato y el adenosín trifosfato o ATP.4
En definitiva, las células gliales tradicionalmente se han relacionado con el
soporte estructural del tejido nervioso y con la homeostasis iónica, pero hoy
sabemos que desempeñan funciones mucho más complejas.
Las células gliales constituyen un grupo de células de naturaleza muy diver-
sa. Además, son las células que se encuentran en mayor proporción en el tejido
nervioso (suponen, aproximadamente, el 90% de todas las células cerebrales).
Tal como comentábamos anteriormente, la interacción entre células glia-
les y neuronas puede resultar importante para el procesamiento de la infor-
mación en el cerebro. En los últimos años ha habido un aumento notable
de evidencias experimentales que han relacionado las células gliales con la
maquinaria implicada en los procesos de transmisión sináptica e incluso en
los procesos de plasticidad cerebral. De este modo, diferentes trabajos han
sugerido que las células gliales desempeñan un papel activo en la neuro-
transmisión excitatoria en el sistema nervioso central. Por ejemplo, se ha
podido comprobar que los astrocitos (un tipo de célula glial) pueden liberar
glutamato (un importante neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso)
en respuesta a incrementos fisiológicos en sus concentraciones intracelulares
de calcio y, de esta forma, evocar corrientes glutamatérgicas de considerable
magnitud en las neuronas vecinas. Además, también se ha visto que las célu-
4. Se trata de un nucleótido fundamental en la obtención de energía celular. Está formado por
una base nitrogenada (adenina) unida al carbono 1 de un azúcar de tipo pentosa, la ribosa,
que en su carbono 5 tiene enlazados tres grupos fosfatos.
las precursoras de los oligodendrocitos (otro tipo de célula glial) reciben pro-
yecciones glutamatérgicas de las neuronas piramidales del hipocampo (una
región del cerebro crítica en la formación de la memoria y en los mecanismos
de plasticidad cerebral).
Sobre la base de todos estos datos, es posible destacar que diferentes tipos
de células gliales expresan distintos tipos de receptores para sustancias neuro-
transmisoras y responden a éstas generando propagaciones lentas de corrientes
de calcio, sugiriendo que la reciprocidad de las conexiones entre las neuronas y
las células gliales podría desempeñar un papel crítico en la plasticidad sináptica
y en el procesamiento de la información en el cerebro. No obstante, los meca-
nismos moleculares subyacentes a las interacciones entre las células gliales y
las neuronas todavía se desconocen en su mayor parte. Una sustancia que está
recibiendo mucha atención por parte de la comunidad científica con relación
a la comunicación e interacción entre las células gliales y las neuronas es una
proteína que se encuentra asociada al calcio, la proteína S100β. Autores como
Nishiyama et al. (2002) han mostrado que la S100β modula claramente los
mecanismos de plasticidad sináptica neuronal a largo plazo. Estos autores han
podido comprobar que ratones mutantes carentes de la proteína S100β pre-
sentan un desarrollo normal, sin anormalidades detectables en la arquitectura
cerebral. No obstante, estos animales muestran un notable fortalecimiento de
los mecanismos de plasticidad sináptica en el hipocampo. Además, este forta-
lecimiento de la plasticidad viene acompañado por una facilitación clara de
la memoria espacial. Estos resultados además de indicar que la proteína S100β
puede actuar extracelularmente, también sugieren que podría ser un potente
modulador glial de la plasticidad sináptica neuronal.
2. Representación del mundo en el cerebro
En la corteza cerebral, diferentes poblaciones de neuronas se encargan de pro-

cesar la información sensorial que llega de diferentes partes de nuestro cuerpo. Si
nos fijamos en uno de los múltiples dibujos o imágenes existentes de la región de
la corteza que se encarga de procesar la información somatosensorial, podremos
observar que se representan las diferentes partes del cuerpo en la corteza de tal
forma que no guardan las mismas proporciones. Hay una gran desproporción,
de modo que el tamaño del área cortical dedicada a una determinada región del
cuerpo no obedece a su tamaño real, sino que depende de la importancia fun-
cional de esta parte y de la necesidad de precisión en lo relativo a la sensibilidad
de esa zona. En definitiva, en la región de la corteza cerebral que se encarga de
procesar la información sensorial que recibimos de las diferentes partes de nues-
tro cuerpo, podemos representar un mapa de éstas (es lo que se conoce como
una organización somatotópica de la corteza cerebral). Dicho mapa resulta muy
desproporcionado ya que la extensión del cuerpo no se encuentra equitativa-
mente representada, puesto que es más grande para aquellas regiones de nuestra
piel que desempeñan una función crítica en la discriminación táctil y de las que
necesitamos obtener una miríada de información sensorial de gran precisión
para posibilitar un control exacto de su movilidad.
Seguro que el lector tiene presente que no todas las partes de su cuerpo tienen
la misma sensibilidad sensorial. Las yemas de nuestros dedos o nuestros labios
presentan una capacidad muy alta de discriminación sensorial. Por ello, cuando
besamos otros labios o cuando acariciamos otra piel con nuestros dedos, somos
capaces de experimentar sensaciones muy ricas en cuanto a estimulación senso-
rial se refiere. Lo mismo ocurre con el movimiento. No es la misma la precisión
necesaria para llevar a cabo el movimiento de nuestros dedos cuando tocamos
un piano o una guitarra que el movimiento que podemos inferir a nuestro
tronco para girarnos noventa grados. Invito al lector a llevar a cabo un pequeño
experimento de discriminación sensorial. Pídale a alguien que le vaya tocando su
espalda con varios dedos de su mano, de tal forma que entre los dedos no exista
una separación superior a un centímetro y medio y las puntas de todos los dedos
toquen al mismo tiempo la superficie de su espalda. Pídale a la persona que vaya
variando aleatoriamente el número de dedos que tocarán su espalda e intente
adivinar cuántos son después de cada prueba. Lo que seguramente le sorprenderá
es que en muchas de las ocasiones percibirá un solo dedo aun cuando le estén
tocando con dos o tres dedos. Si este mismo experimento lo lleváramos a cabo en
otra parte de nuestro cuerpo con mayor capacidad de discriminación sensorial,
la detección de los dedos sería más certera.
La representación desmedida en la corteza sensorial de las diversas regiones
de nuestro cuerpo se encuentra proporcionalmente relacionada a la densidad
de las conexiones sensoriales que recibe de cada una de ellas. Las regiones que
presentan mayor capacidad de discriminación sensorial, en términos genera-
les, envían mayor cantidad de información que aquellas con baja resolución.
No obstante, hemos de tener presente que el espacio que ocupa una parte del
cuerpo en la corteza no es inmutable o estático. Además, tampoco se explica
únicamente por la densidad de las conexiones sensoriales que recibe. Si una
parte del cuerpo no se puede utilizar, su representación cortical disminuye de
tamaño, y también a la inversa. Por este motivo, el tamaño de la representación
cortical puede variar en función del uso y de la experiencia. Lo mismo ocurre
en caso de lesiones. Cuando hay una lesión en alguna de las vías o de los sis-
temas que llevan la información a la corteza, la región que queda desprovista
de entrada de información pasa a ocuparse de procesar la información de otras
regiones que siguen enviando información a la corteza sensorial.
En la corteza que recibe la información sensorial de las diferentes zonas de
nuestro cuerpo, la región que ocupa la mano o el área que ocupa la cara es
similar a la superficie cortical ocupada por el tórax y los brazos. Si analizamos
de una forma específica la región ocupada por la mano, podemos observar que
un 30% aproximadamente corresponde al dedo pulgar. Si hacemos lo mismo
con la cara, el 30% del área responde al contacto de los labios. Tal como
comentábamos inicialmente, se da una representación en la corteza muy des-
proporcionada en relación a la superficie real de nuestra piel. Esta despropor-
ción responde a importantes implicaciones de tipo funcional. De este modo,
las regiones de nuestro cuerpo que requieran gran cantidad de conexiones
y que proporcionen una información detallada necesaria para llevar a cabo
ciertas funciones contarán con más superficie cortical. No es de extrañar, por
lo tanto, que las manos, que se encuentran implicadas en la manipulación y
reconocimiento de los objetos, la piel de la cara, que resulta importante para
la expresión facial, y los labios y la lengua, que se encuentran relacionados
con el habla, queden representados en grandes áreas de la corteza, puesto que
la manipulación, la expresión facial y el habla constituyen funciones de gran
importancia para nuestra especie. Por consiguiente, los mapas de la corteza
sensorial no representan el cuerpo en proporción real. Las zonas con mayor
representación cortical son aquellas partes del cuerpo que desempeñan un
papel fundamental en la discriminación táctil y de las que se debe tener infor-
mación sensorial precisa.
Lo mismo ocurre con la corteza motora. En ella también se da una represen-
tación desproporcionada de las diferentes regiones del cuerpo. Constantemente
se están poniendo en marcha los cuidadosos planes motores que se desarrollan
en nuestro cerebro y que finalmente conllevan a la coordinación de diversos
grupos musculares para permitir un determinado movimiento. La visión, la
audición y los receptores situados en la superficie corporal informan de la situa-

ción de los objetos en el espacio y de nuestro cuerpo con respecto a los mismos.
La musculatura y las articulaciones, así como nuestro sentido del equilibrio,
nos informan de la longitud y tensión de los músculos y de la posición del
cuerpo en relación al espacio. El sistema motor utiliza esta información para
seleccionar la respuesta apropiada y para llevar a cabo los ajustes necesarios
mientras se realiza el movimiento. Las órdenes motoras se elaboran en la corte-
za motora y llegan a las neuronas que se encargarán de enviar la información a
los músculos por medio de diferentes vías de conexión. Si queremos mover un
dedo de la mano, primero se deberá planificar el movimiento en la corteza con
respecto a qué vamos a mover, cómo y cuándo se llevará a cabo ese movimien-
to. Después se enviará desde la corteza la orden de movimiento y se codificará
la fuerza de la contracción muscular y la dirección de los movimientos durante
su ejecución. El mapa motor representado en la corteza motora también resulta
desproporcionado como el mapa de la corteza somatosensorial. De esta forma,
la musculatura utilizada en tareas que requieren un control muy fino ocupa
mucho más espacio que la representación de la musculatura que requiere un
control motor relativamente menos preciso. Al igual que sucedía con la corteza
sensorial, la representación tampoco es fija ni inmutable, puede variar con la
experiencia o después de una lesión del tejido.
El cerebro recibe, integra, procesa la información y envía diferentes señales
para regular múltiples funciones en el organismo, desde la puesta en marcha
de la propia conducta hasta la regulación de distintos mecanismos de manteni-
miento del medio interno y de control hormonal. El sistema nervioso no sólo
establece un puente de unión entre la información proveniente del medio y
la respuesta que el organismo realiza para adecuarse a las demandas cambian-
tes del entorno, sino que nos convierte en lo que somos, subyace a nuestras
emociones, a la resolución de problemas, a la inteligencia, al pensamiento, a
capacidades tan humanas como el lenguaje, la atención o los mecanismos de
aprendizaje y memoria. A lo largo del capítulo 4 se profundizará en cómo el
cerebro regula y procesa la información emocional, dado que para entender las
repercusiones que puede tener el estrés sobre nuestro sistema nervioso y para
conocer cómo podemos controlar algunos de los efectos que esta respuesta
puede tener sobre nuestra salud es necesario saber qué son las emociones y qué
sustrato neural subyace a las mismas. Ahora vamos a analizar algunos concep-
tos vertebrales de nuestro sistema nervioso y cómo algunos de sus componen-
tes subyacen a diferentes funciones.
3. Unas pinceladas de neuroanatomía
Generalmente, resulta fácil distinguir en el sistema nervioso la sustancia gris de

la sustancia blanca. La sustancia gris corresponde fundamentalmente a las zonas
del sistema nervioso donde predominan los somas neuronales y las dendritas,
mientras que la sustancia blanca corresponde a las zonas donde predominan las
proyecciones axónicas. ¿El lector se podría estar preguntando por la razón que
hace que los axones tengan una apariencia blanquecina, mientras que las dendri-
tas y los somas carecen de ella? Resulta que la mayoría de los axones se encuentran
envueltos por vainas de mielina. Ésta, que es de naturaleza lipídica, le proporciona
el color blanco brillante característico (de hecho, esta envoltura está constituida
por células gliales que se enrollan como las «capas de una cebolla» a lo largo del
axón). Los somas de las neuronas tienden a agruparse. En el interior del cerebro,
pertenecientes a la sustancia gris podemos observar los núcleos, que son grupos
funcionalmente relacionados de somas celulares en el sistema nervioso central.
Cuando nos referimos, por ejemplo, a la superficie cortical hablamos de áreas
funcionalmente homogéneas. También en el sistema nervioso central encontra-
mos diferentes grupos de cuerpos neuronales en forma de columnas funcionales
(perpendiculares en la corteza cerebral y longitudinales en la médula espinal). Otro
nivel de organización en el sistema nervioso central son las capas constituidas por
grupos celulares funcionalmente relacionados y orientados en un eje paralelo al
área donde se encuentran ubicadas. Por ejemplo, la corteza cerebral está compues-
ta por seis capas celulares claramente diferenciadas dispuestas en paralelo. En el
sistema nervioso periférico, los somas celulares se ubican en ganglios. Por lo que
se refiere a la sustancia blanca, los axones también tienden a agruparse, de esta
forma en el sistema nervioso central podemos distinguir los haces, los fascículos,
los tractos, los lemniscos (axones que siguen una estructura paralela y se encuen-
tran asociados funcionalmente) y los cordones o sistemas (grupo de diferentes
fascículos u haces paralelos). En el sistema nervioso periférico hablamos de axones
paralelos que constituyen los nervios espinales y los nervios craneales.
En líneas generales, podemos dividir el sistema nervioso en dos partes clara-
mente diferenciadas: el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico.
El sistema nervioso central está compuesto por encéfalo y médula espinal. El encé-
falo, por su parte, tiene múltiples divisiones desde los hemisferios cerebrales y
el diencéfalo, hasta el tronco del encéfalo y el cerebelo. Dentro de las divisiones
mayores de cada una de las partes del encéfalo tenemos: la corteza cerebral dividi-
da en los lóbulos frontal, parietal, occipital, temporal y límbico; los ganglios basa-
les compuestos principalmente por los núcleos caudado, putamen y globo pálido;
estructuras del sistema límbico como el hipocampo y la amígdala; el diencéfalo
compuesto por tálamo e hipotálamo (podemos, incluso, distinguir otras subdivi-
siones); el tronco del encéfalo compuesto por el mesencéfalo, la protuberancia (o
puente) y el bulbo raquídeo; y por último el cerebelo. El sistema nervioso periférico
está compuesto fundamentalmente por los ganglios y los nervios craneales y
espinales que se imbuyen en casi todas las partes del cuerpo transportando infor-
mación hacia el sistema nervioso central y llevando la proveniente de éste hacia
la periferia. Los nervios espinales tienen dos componentes claramente diferencia-
dos: por una parte el componente sensitivo que envía la información sensorial de
los receptores distribuidos en la piel, músculos, articulaciones y órganos internos
hacia el sistema nervioso central, y el componente motor que transmite la infor-
mación elaborada en el sistema nervioso central a los mecanismos eferentes como
músculos y glándulas. El soma de la neurona sensorial se localiza en el ganglio de
la raíz dorsal, mientras que el soma de la neurona que conforma el nervio espinal
se localiza en la propia médula espinal. Un esquema conceptual similar se puede
extrapolar a la organización de los nervios craneales.
Es importante tener claro que el sistema nervioso periférico tiene dos com-
ponentes principales. Por un lado el sistema nervioso autónomo y por otro el
sistema nervioso somático. El sistema nervioso autónomo está implicado en la
regulación interna del cuerpo, estableciendo un equilibrio entre la respuesta
de los órganos internos, las glándulas y la vasculatura en función de las con-
diciones en las que se encuentre el organismo. El sistema nervioso somático
recoge la información sensorial, mediante neuronas sensoriales cuyo soma se
localiza en ganglios cercanos a la médula espinal y al tronco del encéfalo, de
los diferentes receptores dispersos por la superficie del cuerpo, los órganos de
los sentidos y la musculatura.5 Asimismo, el sistema nervioso somático también
proyecta los axones de las neuronas motoras, cuyo soma se localiza en el siste-
5. Los receptores sensoriales asociados a los músculos informan sobre las deformaciones mecáni-
cas que se producen en el cuerpo, proporcionando una idea bastante precisa de cómo, cuánto
y cuándo realizamos los movimientos, lo que el fisiólogo Charles Sherrington denominó
propiocepción. Entre los principales propioceptores destacan aquellos que se localizan en los
músculos: los husos musculares y los órganos tendinosos de Golgi. No obstante, los mecano-
rreceptores de las articulaciones (los corpúsculos de Ruffini, los corpúsculos de Pacini y las
terminaciones nerviosas libres) también nos proporcionan una información muy importante
para el procesamiento de diferentes aspectos propioceptivos del organismo.
ma nervioso central, para inervar la musculatura esquelética. Resumiendo, en

el sistema nervioso periférico nos encontramos tanto con fibras eferentes somá-
ticas y viscerales, que llevan la información desde el sistema nervioso central
hasta la musculatura esquelética (somáticas), la musculatura lisa, el corazón y
las glándulas (viscerales), y con fibras aferentes somáticas y viscerales que trans-
miten información al sistema nervioso central referente a los órganos de los
sentidos, a los receptores de la piel y de los músculos (somáticas), y referente a
los órganos internos (viscerales).
En relación al sistema nervioso central, el componente más caudal es la
médula espinal. Ésta abarca desde el agujero occipital hasta la segunda vérte-
bra lumbar (en algunos casos la primera). Funcionalmente, este componente
caudal del sistema nervioso central está implicado en diferentes aspectos sen-
soriales y motores en interacción con el encéfalo y con el sistema nervioso peri-
férico. Las órdenes eferentes procedentes del encéfalo que regulan la actividad
motora musculo esquelética y autonómica son ejecutadas por neuronas cuyo
soma se localiza en la sustancia gris de la médula espinal. Del mismo modo,
las señales sensoriales periféricas somáticas y viscerales llegan al encéfalo a
través de la médula espinal. Localmente, también se pueden poner en marcha
circuitos sinápticos funcionales que permitan una respuesta rápida trabajando
con bastante autonomía en relación a las órdenes descendentes del encéfalo,
se trata de los reflejos medulares. Mediante un corte transversal es posible
observar que la sustancia gris se posiciona dispuesta de forma simétrica en la
parte central de cada lado de la médula espinal. Ambas zonas no se encuentran
separadas sino unidas por la comisura gris, la cual es atravesada por el canal
central. Desde una localización dorsal hasta una ventral, podemos distinguir
tres zonas diferenciadas: el asta dorsal o posterior, la zona intermedia6 y el asta
ventral o anterior (véase Figura 10). Existen diferentes tipos neuronales en la
sustancia gris de la médula espinal. Por una parte, podemos distinguir las neu-
ronas de proyección, es decir aquellas cuyo soma se localiza en la sustancia gris
de la médula espinal pero proyecta sobre otras divisiones del sistema nervioso.
Dentro de las neuronas de proyección, tenemos las neuronas de proyección
motora, cuyo soma se localiza en el asta ventral, en la zona intermedia o en el
asta lateral de la médula espinal y proyectan hacia la musculatura esquelética,
6. Estructuralmente, en los segmentos torácicos y en los primeros lumbares aparece en la zona

intermedia el asta lateral. De ahí saldrán las fibras preganglionares del sistema nervioso sim-
pático.
la musculatura lisa, la musculatura cardiaca y a determinadas glándulas.7 Una

tipología diferente de neurona de proyección, es la relativa a las neuronas de
proyección sensorial que llevan información somática o visceral de la periferia
y envían sus axones hacia el encéfalo. Estas neuronas son neuronas sensoria-
les secundarias, puesto que las neuronas primarias son aquellas cuyo soma se
localiza en el ganglio de la raíz dorsal. En segundo lugar, otro tipo neuronal
funcional básico son las interneuronas. Se trata de neuronas locales cuyos axo-
nes no salen de la médula espinal, y en algunos casos ni del propio segmento
medular. Dentro de este tipo de neuronas locales están las interneuronas seg-
mentales que son las interneuronas con las prolongaciones más cortas, ya que
comunican zonas de la sustancia gris del mismo segmento y del mismo lado en
relación a la línea media. Otras interneuronas son las comisurales, también se
localizan en el mismo segmento medular pero pasan al otro lado de la médula
espinal a través de la sustancia gris comisural. Un tercer tipo de interneuronas
son las propioespinales, cuyas prolongaciones se extienden a diferentes seg-
mentos medulares. A cada lado de la línea media se distribuyen los tractos8 que
conforman la sustancia blanca de la médula espinal. Estos grupos de fibras se
organizan formando tres columnas a cada lado de la línea media: las columnas
blancas dorsal, lateral y ventral. En general, estos tractos se encuentran con-
formados por los axones descendentes de diferentes estructuras encefálicas, y
por las prolongaciones centrales de las neuronas sensoriales primarias (soma
localizado en el ganglio de la raíz dorsal) y secundarias (soma localizado en la
médula espinal). Las interneuronas propioespinales forman tractos ascenden-
tes y descendentes que comunican diferentes segmentos medulares (tractos
propioespinales). El encéfalo, por su parte, envía proyecciones descendentes a
la médula espinal, tanto motoras como de modulación sensorial, mientras que
la propia médula y las neuronas sensoriales primarias constituyen las proyec-
ciones ascendentes que llegan hasta diferentes niveles del encéfalo.
El tronco es el componente más caudal del encéfalo. Sus principales divi-
siones son el bulbo raquídeo, la protuberancia y el mesencéfalo. El tronco del
7. El soma de las neuronas motoras somáticas se localiza en el asta ventral de la médula espinal,
mientras que las neuronas motoras viscerales se ubican en la parte lateral de la zona inter-
media en los últimos segmentos lumbares y en los segmentos sacros (fibras preganglionares
del sistema nervioso parasimpático), y en el asta lateral de los segmentos torácicos y de los
primeros lumbares (fibras preganglionares del sistema nervioso simpático).
8. Grupo de fibras nerviosas que tienen el mismo origen, final y función. Normalmente suele ser
equivalente a fascículo y a vía.
Figura 10. En la parte izquierda de la imagen se muestran la médula espinal y los nervios
espinales. En la parte superior derecha se muestra un corte trasversal de la médula espinal
donde se esquematiza la entrada de información sensorial y la salida eferente de la misma.
En la parte inferior derecha se muestran las principales subdivisiones de la sustancia blanca
y de la sustancia gris de la médula espinal.
encéfalo se extiende desde el diencéfalo hasta la médula espinal, quedando en

una posición anterior en referencia al cerebelo. La mayor parte de la informa-
ción sensorial y motora que transcurre entre la periferia y los hemisferios cere-
brales pasa a través del tronco del encéfalo, por lo tanto es lógico pensar que
este componente desempeñará un papel fundamental en la integración tanto
de la información sensorial como de la motora.
En general es posible destacar que el tronco constituye un interface de comu-
nicación entre la médula espinal y el resto del encéfalo, además de ser la vía por
la que los hemisferios cerebrales pueden comunicarse con el cerebelo. El encéfalo
recibe información somática y visceral a través de los nervios craneales e infor-
mación somática de los brazos, piernas y tronco mediante las vías provenientes
de la médula espinal que ascienden a través del tronco. Las fibras descendentes
que llegan a la médula espinal a través del tronco portan las órdenes motoras
Figura 11. En la parte superior izquierda de la imagen se muestra la ubicación del tálamo y
del hipotálamo y de los tres componentes principales del tronco del encéfalo: mesencéfalo,
protuberancia y bulbo raquídeo. En la parte inferior derecha se muestra un corte sagital
medial con las principales subdivisiones del diencéfalo.
somáticas y viscerales hacia las neuronas que inervarán la musculatura esquelé-

tica, lisa, cardiaca y determinadas glándulas. Además, en el tronco también se
originan los eferentes somáticos y viscerales de los nervios craneales. El tronco
del encéfalo, al igual que ocurría con la médula espinal, puede utilizar la infor-
mación para organizar diferentes circuitos locales que regularán actos motores
reflejos. También se ha podido comprobar que en el tronco del encéfalo se orga-
nizan una serie de proyecciones difusas que influyen sobre la excitabilidad de
gran parte de las neuronas del sistema nervioso central.
El diencéfalo es un conjunto heterogéneo de células que ocupan la parte
central en el encéfalo anterior. Está constituido por una gran masa nuclear
central denominada tálamo, con el epitálamo por encima, el subtálamo caudal
y ventral y el hipotálamo anterior y ventral (véase Figura 11).
Ocupando prácticamente toda la extensión antero–posterior del diencéfa-
lo, encontramos el tálamo, que es la división del diencéfalo que se localiza en
una posición más dorsal. El tálamo está constituido por dos grandes masas de
núcleos con una forma que recuerda una pelota de rugby, que se sitúan por fuera
del tercer ventrículo, anterior a los tubérculos cuadrigéminos y medial al núcleo

caudado (véase Figura 12). Está constituido fundamentalmente por sustancia
gris, aunque podemos encontrar localizadas diferentes formaciones de sustancia
blanca. Lo primero que hemos de tener presente es que el tálamo es un centro
crítico para el procesamiento de la información sensorial. El tálamo coordina
y regula la información sensorial que de la médula espinal, del tronco y del
propio diencéfalo llegará hasta la corteza cerebral. Del mismo modo, es cardinal
para la transmisión de la información desde el hipotálamo, desde el cerebelo
y desde diferentes estructuras subcorticales a la corteza. Todas las aferencias
sensoriales (a excepción de las olfatorias) antes de llegar a la corteza pasan por
el tálamo. Los núcleos del tálamo anterior representan el relevo hipotalámico
de la información hacia la corteza. Estos núcleos proyectan hacia áreas de la
corteza cingulada y reciben retroalimentación del hipocampo. Dichos circuitos
Figura 12. Principales núcleos que componen el tálamo.

desempeñan diversas funciones en el aprendizaje y en el control neural de las

emociones. Por su parte, el sistema intralaminar talámico se encuentra implica-
do en la regulación de la sincronización/desincronización cortical. Asimismo,
datos recientes indican que este sistema es crítico para que las lesiones talámicas
puedan producir signos de amnesia. Estudios conductuales en ratas han demos-
trado que las lesiones del sistema intralaminar talámico dificultan gran variedad
de tareas de aprendizaje. Las neuronas del sistema intralaminar, no solo inervan
áreas corticales, sino también proyectan de forma importante sobre los ganglios
basales, especialmente sobre el estriado dorsal, siendo importantes a nivel fun-
cional para diferentes aspectos cognitivos.
Ventral al tálamo queda el hipotálamo. Éste es una estructura que se encuen-
tra localizada en la parte basal del encéfalo anterior, demarcada caudalmente
por el tegmento mesencefálico y rostralmente por el quiasma óptico9. Los lími-
tes del hipotálamo vienen determinados en la superficie ventral por el quiasma
óptico, el tallo infundibular y los cuerpos mamilares. De esta forma, todas las
estructuras que se disponen en una posición dorsal a estos tres puntos de refe-
rencia, y que quedan por debajo del tálamo, es lo que constituye los diferentes
núcleos del hipotálamo. El hipotálamo tiene una gran variedad de funciones
fisiológicas y conductuales, y para esto debe estar bien comunicado con dife-
rentes sistemas centrales y periféricos. Por ello, este conjunto de núcleos ha de
establecer conexiones con diferentes zonas de la corteza y del encéfalo ante-
rior, del tronco del encéfalo y de la médula espinal, de la retina y del sistema
endocrino. Muchas de las fibras que llegan al hipotálamo provienen del haz
prosencefálico medial, del haz longitudinal dorsal, de la vía retinohipotalámica
y del fórnix. Funcionalmente, el hipotálamo integra la información sensorial
con la información de naturaleza no sensorial. El hipotálamo está constituido
por un conjunto de núcleos que tienen un carácter regulador de diferentes pro-
cesos fisiológicos del organismo, así como de diferentes mecanismos de puesta
en marcha de conductas específicas, sobre todo aquellas que van encaminadas
a permitir la supervivencia del propio individuo o a facilitar la perpetuación
de la especie. Las proyecciones monosinápticas proporcionan al hipotálamo
información sensorial de primer orden de la periferia. En otros casos, las vías
multisinápticas cerebrales transmiten información altamente procesada a dife-
9. Nótese que el nervio óptico es el único nervio craneal que entra en el sistema nervioso central
a la altura del diencéfalo.
rentes núcleos hipotalámicos. La integración de esa información sensorial es

un punto clave de la caracterización funcional del hipotálamo, debido a que
tiene una gran influencia sobre las eferencias reguladoras de esta estructura.
Además, en repetidas ocasiones, el hipotálamo ha de convertir la información
sináptica en señales humorales, hecho que le permite influir sobre sistemas
ampliamente diferenciados y localizados a distancias relativamente lejanas. El
hipotálamo, por medio de sus conexiones con la hipófisis, ejerce un papel clave
en el control de la secreción neuroendocrina. Las neuronas hipotalámicas que
participan en el control endocrino son, fundamentalmente, las neuronas mag-
nocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, así como las neuronas
parvocelulares de la zona periventricular. Varios núcleos hipotalámicos con
proyecciones descendentes al tronco del encéfalo y la médula espinal regulan
y modulan el funcionamiento de los sistemas autónomo (tanto la subdivisión
simpática como la parasimpática) y motor somático (tal como veremos con
mayor detenimiento en el próximo capítulo). No obstante, el hipotálamo no
solo es una zona cerebral encargada del control eferente del sistema somático,
motor y endocrino, sino también parece ser un centro coordinador, capaz de
integrar la información emocional y sensorial, con el fin de poder generar una
respuesta eferente. En 1932, Stephen Ranson implantó electrodos en distintas
áreas del hipotálamo. Por medio de la estimulación eléctrica de las diferentes
regiones de esta estructura, Ranson generó reacciones autonómicas de índole
diversa en los animales experimentales, como alteraciones en la erección capi-
lar, alteraciones en la motilidad gastrointestinal y vesical, presión sanguínea
o ritmo cardíaco, entre otras. Además se ha podido comprobar que el hipotá-
lamo participa también en diferentes funciones sensoriales. Por ejemplo, las
vías multisinápticas permiten al sistema olfatorio activar diferentes zonas del
hipotálamo. Parece ser que el hipotálamo puede utilizar la información olfato-
ria para regular conductas implicadas en la reproducción, la alimentación o la
defensa. Otro de los sistemas sensoriales en los que está implicado es el visual,
sobre todo en lo referente a la coordinación de los ritmos biológicos y la orga-
nización temporal de la secreción hormonal y de la facilitación o inhibición
de determinadas conductas en función del momento del día. Para estas fun-
ciones, un núcleo crítico es el supraquiasmático. Existe un pequeño conjunto
de fibras procedentes de la retina que se decusan hacia el hipotálamo en lugar
de dirigirse hacia el núcleo geniculado lateral del tálamo (núcleo de relevo de
la información visual), estas fibras constituyen la vía retinohipotalámica que
llega hasta el núcleo supraquiasmático. De esta manera, el hipotálamo puede
tener la información visual necesaria para regular los diferentes patrones cícli-
cos conductuales y hormonales (tal como se explicará en el próximo capítulo).
Por otro lado, el hipotálamo también recibe información visceral a través de
las proyecciones ascendentes que llegan a un núcleo localizado en el tronco del
encéfalo, el núcleo del tracto solitario. Se ha podido comprobar que el núcleo
del tracto solitario envía proyecciones directas a neuronas ubicadas en el hipo-
tálamo lateral y en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Pero no toda la
información sensorial que llega al hipotálamo es de origen sináptico. Teniendo
en cuenta que el hipotálamo está implicado en la regulación de diferentes pro-
cesos fisiológicos, como la ingesta, deberá tener un control de las concentracio-
nes de diferentes sustancias presentes en el plasma sanguíneo. De esta forma,
necesita tener una quimiosensibilidad a moléculas que se encuentran fuera del
sistema nervioso central, lo que le permitirá, por ejemplo, conocer los niveles
de glucosa en sangre, y poder regular los procesos de inicio o finalización de la
ingesta de alimentos (siguiendo el ejemplo).
Adyacente al mesencéfalo, en la parte posterior dorsal, se localiza el epi-
tálamo que está conformado por la estría medular, la glándula pineal y la
habénula. La estría medular se origina en la base de la epífisis dirigiéndose al
límite interno del triángulo de la habénula y ocupando el ángulo formado por
las caras superior e interna del tálamo. La estría medular se une a los pilares
anteriores del trígono hasta llegar a la sustancia gris. La glándula pineal queda
localizada en la parte posterior del techo del tercer ventrículo a nivel de la
línea media. Al igual que la hipófisis, esta estructura es impar y se encuentra
íntimamente relacionada con la regulación neuroendocrina. Si analizamos la
anatomía macroscópica de la parte posterior del tronco del encéfalo, podre-
mos observar que se localiza en una posición dorsal a los colículos superiores
del mesencéfalo. Esta glándula está funcionalmente implicada en la regula-
ción de los ritmos circadianos, sobre todo en aquellos donde la información
visual tiene un peso fundamental. La glándula pineal secreta melatonina,
sintetizada a partir de la ruta neuroquímica de la serotonina. En forma de
brida, adyacente al tálamo, y a ambos lados de la glándula pineal se localiza
la habénula. Algunas evidencias experimentales han sugerido que la habénula
podría formar parte de una puerta de enlace entre el hipotálamo y el mesen-
céfalo para el control y la regulación de diferentes procesos emocionales. Por
debajo del tálamo y posterior al hipotálamo se extiende el subtálamo hasta
llegar al mesencéfalo, concretamente a la sustancia negra.
En 1878, el neurólogo francés Paul Broca observó que en la superficie medial
del cerebro había todo un conjunto diferenciado de áreas corticales con forma
ovalada. Broca definió el lóbulo límbico como el tejido cortical que forma un
borde encima de la cara medial de los hemisferios, en torno al tronco del encé-
falo y del cuerpo calloso. Con posterioridad, estas estructuras del lóbulo límbi-
co descrito por Broca, junto con los bulbos olfativos se pasaron a denominar
rinencéfalo; es decir, se hablaba del cerebro olfativo, dado que se pensaba que
dichas estructuras tenían un gran peso en la percepción de los olores y en el
control de las conductas guiadas por el olfato. El anatomista C. Judson Herrick
observó que en animales más primitivos desde un punto de vista filogenético,
el olor tenía una función capital en la mayoría de sus conductas. Este investi-
gador propuso que la neocorteza era, en sí misma, el crecimiento evolutivo del
cerebro olfativo. El americano J. Papez describió que la corteza del rinencéfalo
era la única que tenía conexiones anatómicas demostradas con el hipotálamo
(estructura considerada clave en la expresión de las emociones). Así, Papez
propuso que el papel fundamental de estas estructuras era el procesamiento de
la información emocional. Papez describió un sistema anatómico emocional
localizado en la pared medial de los hemisferios, que interconectaba la corteza
y el hipotálamo. En 1952, el americano Paul MacLean, con el fin de obviar el
concepto de cerebro olfativo y enlazar su propuesta con la teoría emocional
de Papez, habló de cerebro visceral. De este modo, MacLean utilizó el término
sistema límbico para referirse a la corteza límbica y a sus conexiones con el tron-
co del encéfalo, a la vez que propuso que este sistema participaría en el control
y elaboración de las emociones, y no tanto en el sistema del olfato. En 1952,
MacLean introdujo en la literatura el concepto sistema límbico, recuperando
el término límbico descrito con anterioridad por Broca. Hoy en día sabemos
que desde un punto de vista anatómico, el sistema límbico está compuesto por
una serie de estructuras corticales y subcorticales ampliamente interconectadas
entre sí, con proyecciones directas sobre el hipotálamo y el tronco encefálico.
Como exponente de las estructuras subcorticales del sistema límbico tene-
mos a la amígdala. Se trata de un grupo de núcleos con forma de almendra
en el corazón del telencéfalo, que se ha relacionado con una amplia gama
de funciones cognitivas incluyendo la emoción, la cognición social, los pro-
cesos de aprendizaje y memoria, la atención y los mecanismos perceptivos.
Concretamente, se constituye a partir de un conjunto heterogéneo de trece
núcleos con regiones corticales asociadas localizados en el polo rostral medial
del lóbulo temporal, por debajo del uncus, anterior al hipocampo y al asta infe-
rior del ventrículo lateral. La amígdala se fusiona con la corteza periamigdaloi-
de, la cual forma parte de la superficie del uncus (véase Figura 13). La amígdala
también linda con el putamen y la cola del caudado. Los diferentes núcleos
amigdalinos y áreas corticales asociadas difieren citoarquitectónicamente, qui-
micoarquitectónicamente y en los patrones de conectividad. De este modo,
diferentes estudios de trazadores anterógrados y retrógrados han demostrado
que cada núcleo, y cada subdivisión nuclear se encuentra específicamente
interconectada con otros núcleos de la amígdala y/o con otras áreas cerebrales.
En el capítulo 4 haremos una descripción muy detallada de las implicaciones
funcionales de esta estructura subcortical.
Como exponente cortical del sistema límbico tenemos al hipocampo. El hipo-
campo, o información hipocampal, es una porción de corteza con una forma
curvilínea localizada en el interior del lóbulo temporal medial. Las secciones
coronales nos permiten distinguir tres zonas claramente diferenciadas: el giro
Figura 13. En la parte izquierda de la imagen se muestra un corte coronal donde se señala al
hipocampo y a la corteza que lo rodea en el lóbulo temporal medial. En la parte superior dere-
cha se muestran las principales aferencias que le llegan a esta estructura y en la parte inferior
derecha las principales eferencias que emite. También se muestra la ubicación de la amígdala.
dentado, el hipocampo propiamente dicho (o también conocido como asta de

Ammon –cornu ammonis–) y el subículum. A nivel celular, diferentes estudios
histológicos han mostrado que tanto el hipocampo como el giro dentado tie-
nen tres capas de células: la más superficial denominada capa molecular, la
capa intermedia (que en el hipocampo está formada por células piramidales,
mientras que en el giro dentado está compuesta por células granulares) y la
capa polimórfica que es la más profunda. El subículum al ser una zona de tran-
sición entre el hipocampo y la circunvolución parahipocámpica pasa de forma
progresiva de tener tres capas a tener seis. En relación a las vías de comunica-
ción de la formación hipocampal podemos destacar varios aspectos. En primer
lugar, se ha podido comprobar que la formación hipocampal recibe gran núme-
ro de conexiones de la corteza entorrinal a través de los axones que conforman
la vía perforante. La corteza entorrinal, por su parte, recibe gran cúmulo de
información de diferentes áreas corticales. La formación hipocampal también
recibe información del área septal y del hipotálamo a través del fórnix. No
obstante, hemos de tener presente que el fórnix constituye la principal vía
eferente de la formación hipocampal. Ésta proyecta a través del fórnix al área
septal, al núcleo anterior del tálamo, a los cuerpos mamilares del hipotálamo y
a diferentes núcleos del tronco y de la formación reticular. Algunas fibras pasan
de la formación hipocampal directamente a la corteza entorrinal, a la amígdala
y a la corteza cingulada. El hipocampo está comunicado bidireccionalmente
con la corteza cerebral, sobre todo con la circunvolución cingulada y la corteza
parahipocampal. A través del fórnix se comunica con el hipotálamo y el área
septal, los cuales envían proyecciones bidireccionales a diferentes núcleos del
tronco del encéfalo, a la médula espinal y a través de tracto mamilotalámico al
núcleo anterior del tálamo, el cual, por su parte, proyecta a la corteza cerebral.
Tal como veremos en el capítulo 7, el hipocampo resulta crítico para la conso-
lidación de la memoria.
Los ganglios basales y el cerebelo se consideran centros moduladores del
control motor. Los dos sistemas modulan y controlan la actividad motora que
inicia la corteza cerebral consiguiendo una planificación, puesta en marcha,
coordinación, guía y fin apropiado de los movimientos voluntarios.
Los ganglios basales son un conjunto de agrupaciones neuronales subcorti-
cales interconectadas y situadas principalmente en el encéfalo anterior basal.
Desde un punto de vista funcional, estos núcleos, junto con una región del
diencéfalo y otra del tronco del encéfalo, conforman un sistema en el que se
pueden distinguir los siguientes componentes: caudado, putamen, globo páli-
do, núcleo subtalámico y sustancia negra (véase Figura 14). Anatómicamente,

el núcleo caudado tiene una forma alargada que transcurre longitudinal al
sistema ventricular. La cabeza del caudado se encuentra unida al putamen,10
mientras que el cuerpo se dispone dorsal al tálamo y la cola termina adyacente
a la amígdala. El putamen queda en una posición más lateral por debajo de la
corteza insular. El globo pálido, por su parte, se ubica en una posición medial
al putamen y lateral a la cápsula interna. Al neoestriado (caudado y putamen)
llegan proyecciones principalmente desde la corteza cerebral. Estas últimas
son excitatorias (el neurotransmisor utilizado es el glutamato) y llegan sobre
las neuronas espinosas intermedias del estriado (neuronas gabaérgicas). Estas
neuronas del estriado también reciben influencias dopaminérgicas desde la sus-
tancia negra. El 90% de las neuronas del estriado son gabaérgicas. Las neuronas
gabaérgicas del estriado además de ser el foco diana de las proyecciones cortica-
les, también constituyen la salida de la información del estriado. Las neuronas
espinosas intermedias del estriado proyectan al globo pálido y a la sustancia
negra. El globo pálido (paleoestriado) está dividido en dos porciones, la por-
ción externa y la interna. Las proyecciones en una u otra porción constituyen
la vía directa o indirecta de los ganglios basales. La vía directa se puede resumir
de la siguiente forma: el estriado proyecta a la porción interna del pálido, que
envía proyecciones directamente al tálamo (complejo ventral anterior–ventral
lateral). Por su parte, en la vía indirecta, el estriado proyecta a la porción exter-
na del globo pálido, que envía proyecciones al núcleo subtalámico. Este último
envía proyecciones a la porción interna del globo pálido.
El cerebelo es la parte del encéfalo que, junto con el tronco, ocupa la fosa
posterior del cráneo. Se encuentra situado detrás de la protuberancia y los
tubérculos cuadrigéminos, dorsal al bulbo y ventral al encéfalo. Su parte más
anterior constituye el techo del cuarto ventrículo. Se encuentra unido al tronco
a través de seis pedúnculos: dos superiores que lo conectan con los tubércu-
los cuadrigéminos, dos medios que lo conectan con la protuberancia, y dos
inferiores que lo conectan con el bulbo. De este modo, los tractos cerebelosos
(superior, medio e inferior) conectan el cerebelo con el resto del encéfalo y la
con la médula espinal. A diferencia de lo que ocurre en la médula y el tronco,
y al igual que ocurre en la corteza cerebral, la sustancia gris se localiza funda-
10. A excepción de este punto de unión establecido entre el caudado y el putamen a la altura de
la cabeza del caudado, los dos núcleos se encuentran separados por la cápsula interna.
Figura 14. En la parte izquierda de la imagen se representan los principales componentes

funcionales de los ganglios basales, ubicados en el prosencéfalo y en el mesencéfalo. En la
parte derecha, se representa el cerebelo y las principales regiones del tronco del encéfalo y
del diencéfalo con las que se relaciona funcionalmente.
mentalmente11 en la superficie (corteza cerebelosa), mientras que sustancia

blanca abunda en el interior. El cerebelo constituye aproximadamente el 10 %
del volumen de todo el cerebro. Funcionalmente se relaciona con la coordina-
ción, el ajustamiento y suavidad de los movimientos y con el mantenimiento
del equilibrio gracias a la información que recibe de las fibras vestibulares, de la
corteza, de los propioceptores, de los receptores somatosensoriales, auditivos,
viscerales y visuales. En definitiva, el cerebelo modula la actividad de las vías
motoras que descienden desde la corteza cerebral y desde el tronco del encéfa-
lo, lo cual, junto con los ganglios basales, lo posicionan como un componente
modulador de crítica importancia para las funciones motoras.
Son sorprendentes los datos derivados de la cuantificación de la corteza
cerebral, ya que se estima que la sustancia gris de los hemisferios cerebrales
contiene aproximadamente veinticinco billones de neuronas, interconectadas
por más de cien mil kilómetros de axones y estableciendo alrededor de 3 x 1014
11. Con excepción de los núcleos profundos, que están constituidos por sustancia gris por debajo
de la superficie cerebelosa.
contactos sinápticos. Durante el curso evolutivo el cerebro de los mamíferos ha

ido sufriendo un incremento considerable en el tamaño relativo de la corteza
cerebral en relación con otras regiones encefálicas.
Si realizamos un análisis superficial de la corteza cerebral observamos una
especie de protuberancias a modo de crestas turgentes, cada una de éstas se
denomina giro o circunvolución. Las circunvoluciones están delimitadas por
los surcos o cisuras cerebrales. Aquellas que son especialmente profundas se
denominan fisuras. La fisura que separa los dos hemisferios cerebrales es la fisu-
ra interhemisférica. Evolutivamente, la corteza cerebral ha ido aumentando de
tamaño, para no aumentar también el tamaño de la cabeza la estrategia que se ha
utilizado ha sido la de invaginar el tejido cortical formando las circunvoluciones
y, de esta forma, ocupar mucho menos espacio dentro de la cavidad craneal.
Existen cuatro cisuras que nos ayudan a delimitar los lóbulos cerebrales: la
cisura central o cisura de Rolando, la cisura lateral o cisura de Silvio, la cisura
parietooccipital y la cisura cingular (también denominada callosomarginal).
Los lóbulos cerebrales son cinco: el lóbulo frontal, el lóbulo parietal, el lóbulo
occipital, el lóbulo temporal y el lóbulo límbico. El lóbulo frontal se extiende
desde la parte más anterior del encéfalo (el polo frontal) hasta la cisura cen-
tral o de Rolando. Si cogemos un cerebro y lo observamos por su superficie
lateral comprobaremos que el lóbulo frontal queda delimitado con el lóbulo
temporal mediante un surco, la cisura lateral o de Silvio. A través de un corte
sagital medial podemos describir los límites de la cara medial del lóbulo fron-
tal, de esta forma comprobamos que este lóbulo se extiende posteriormente
hasta la vertical formada entre la parte superior de la cisura central y la cisura
cingulada. El lóbulo parietal ocupa el territorio comprendido entre Rolando
(o cisura central) hasta una línea imaginaria trazada entre la escotadura pre-
occipital (también denominada incisura preoccipital) y la parte superior de la
cisura parietooccipital. La cisura lateral seguida de una línea imaginaria traza-
da desde una posición cercana a la parte más posterior de dicha cisura hasta
los límites del lóbulo occipital separa el lóbulo parietal del lóbulo temporal.
En la visión sagital medial del encéfalo podemos observar cómo el lóbulo
parietal está delimitado por la línea imaginaria trazada entre la parte superior
de la cisura de Rolando y la cisura cingulada que lo separa del lóbulo frontal,
por la cisura subparietal que lo separa de la circunvolución cingulada y por las
cisuras parietooccipital y calcarina que lo separan del lóbulo occipital. Tanto
en una visión lateral como mediante un corte sagital medial, observamos
que el lóbulo occipital queda delimitado anteriormente por los límites poste-
riores de los lóbulos parietal y temporal. En la visión lateral, el límite queda

establecido por la línea imaginaria trazada entre la parte superior de la cisura
parietooccipital y la escotadura preoccipital, mientras que en el corte sagital
medial los límites son fijados por una línea imaginaria que se extiende desde
la escotadura preoccipital hasta llegar a la corteza cingulada. En la superficie
lateral del cerebro, el lóbulo temporal comprende desde el polo temporal
hasta la línea trazada entre la escotadura preoccipital y la parte superior de la
cisura parietooccipital. De esta forma, queda separado de los lóbulos frontal y
parietal mediante la cisura lateral y la línea fijada entre ésta y los límites del
lóbulo occipital. A través de un corte sagital medial, es posible observar que
el territorio ocupado por el lóbulo temporal se extiende desde la escotadura
preoccipital hasta casi el esplenio o rodete del cuerpo calloso. Gran parte de
su extensión queda separada del lóbulo límbico mediante el surco colateral.
El lóbulo límbico comprende el territorio que queda entre el cuerpo calloso
y los lóbulos frontal, parietal y occipital, ocupando parte de la cara medial
del lóbulo temporal. La cisura o el surco del cuerpo calloso separa este impor-
tante haz de fibras de la circunvolución cingulada (también denominada
circunvolución del cuerpo calloso) que forma parte del lóbulo límbico. En
la parte inferior de la cara medial este lóbulo está comprendido fundamen-
talmente por la circunvolución parahipocampal, el uncus, el área subcallosa
y la circunvolución paraterminal. Por último, si separamos el tejido cortical
abriendo la cisura lateral, veremos que queda visible una parte de la corteza
que permanece oculta bajo la cisura de Silvio. Esta porción de la corteza se
denomina ínsula. Las zonas de los lóbulos frontales, parietales y temporales
que cubren la ínsula se denominan opérculos. En la visión lateral de esta
porción oculta de la corteza podemos distinguir las cisuras o surcos lateral y
circular de la ínsula.
La cisura de Rolando o cisura central separa dos circunvoluciones: la cir-
cunvolución precentral (o frontal ascendente) que queda anterior a Rolando
y la circunvolución postcentral (o parietal ascendente) que queda posterior.
Tal como podemos suponer, esta última se localiza en el lóbulo parietal,
mientras que la primera se localiza en el lóbulo frontal. Funcionalmente, la
circunvolución postcentral se corresponde con la corteza somatosensorial pri-
maria que procesa la información relacionada con el tacto, la propriocepción,
la temperatura, el dolor, etcétera, mientras que la circunvolución precentral
corresponde al área motora primaria que contiene los somas de las neuronas
que forman las vías descendentes implicadas en los movimientos voluntarios
(véase Figura 15). Además de la circunvolución precentral, el lóbulo fron-

tal tiene otras tres circunvoluciones: la circunvolución frontal inferior, la
circunvolución frontal medial y la circunvolución frontal superior. En una
visión lateral del cerebro las tres circunvoluciones acaban en los límites de la
circunvolución precentral, mientras que en la superficie medial solo vemos
a la circunvolución frontal superior que llega el lóbulo paracentral anterior
(el cual fija el límite del lóbulo frontal con el parietal). En la circunvolución
frontal inferior podemos distinguir tres zonas claramente diferenciadas: la
parte opercular (esta zona forma parte del opérculo frontal), la parte triangu-
lar y la parte orbital (enumeradas siguiendo las coordenadas de más posterior
a más anterior). En una visión sagital medial podemos distinguir además de la
circunvolución frontal superior y de la circunvolución precentral, las circun-
voluciones orbitarias externa (también denominada circunvolución orbitaria
tercera), media (también denominada circunvolución orbitaria segunda) e
interna (también denominada circunvolución orbitaria primera o circunvo-
lución recta). Funcionalmente, además del área motora primaria, en el lóbulo
Figura 15. Principales regiones funcionales de la corteza cerebral.

frontal podemos describir las áreas premotora y área motora suplementaria,

el área de Broca y la corteza prefontal. Las áreas premotora y área motora
suplementaria forman lo que se conoce como corteza motora secundaria.
Estas áreas además de enviar proyecciones descendentes, intervienen en la
planificación de los movimientos. Correspondiente a las partes triangular y
opercular de la circunvolución frontal inferior se localiza en área de Broca,
una zona muy importante en los mecanismos de producción del lenguaje. La
parte más anterior del lóbulo frontal corresponde a la corteza prefrontal que
está implicada en los procesos de aprendizaje y memoria, en el control emo-
cional y ejecutivo de la conducta y en el sustrato neural del refuerzo.
En el lóbulo parietal, justo detrás de la circunvolución postcentral se ubica
la el surco o cisura postcentral. En la parte posterior del lóbulo parietal la cisu-
ra intraparietal divide la corteza en dos zonas o lobulillos: el lóbulo parietal
superior y el lóbulo parietal inferior. El lóbulo parietal superior queda limitado
a la zona de la corteza parietal ubicada entre el surco postcentral y la cisura
intraparietal, mientras que el lóbulo parietal inferior (ubicado por debajo de la
cisura intraparietal) se subdivide en dos zonas: el giro supramarginal (formado
al final de la cisura lateral) y el giro angular (formado al final de la cisura tem-
poral superior). En la cara medial del encéfalo nos encontramos con una zona
que forma parte tanto del lóbulo frontal como del lóbulo parietal: el lóbulo
paracentral (o lobulillo paracentral). También en la cara medial, la zona de la
corteza parietal que queda entre la rama marginal de la cisura cingulada, la
cisura subparietal, la cisura calcarina y la cisura parietooccipital se denomina
precúneus (o precuña). Funcionalmente, además de las implicaciones del lóbu-
lo parietal en el procesamiento de la información somatosensorial, también
se ha relacionado con la comprensión del lenguaje y con el procesamiento
diferentes aspectos perceptivos y espaciales complejos. En una visión lateral del
cerebro, podemos comprobar que el lóbulo temporal se divide en tres circunvo-
luciones: la circunvolución superior, la circunvolución media y la circunvolu-
ción inferior. En una visión medial, es posible observar una porción anterior de
la circunvolución temporal superior y la zona más ventral de la circunvolución
temporal inferior. Adyacente a ésta (separada por el surco occipitotemporal)
encontramos la circunvolución occipitotemporal, que forma parte tanto del
lóbulo temporal como del occipital. Éste último giro está delimitado por el
surco colateral con parte del lóbulo límbico y con la circunvolución lingual,
que queda en una posición caudal. En general, parece ser que la circunvolución
lingual continúa anteriormente con la circunvolución parahipocampal, transi-
ción que se produce a nivel del istmo de la circunvolución cingulada.

Por lo que se refiere a la anatomía funcional del lóbulo temporal la parte
más medial del lóbulo temporal está críticamente implicada en diferentes
aspectos de los procesos de aprendizaje y memoria. Otra de las funciones del
lóbulo temporal (sobre todo la superficie inferior) es la del procesamiento de
la información visual, formando la denominada corriente ventral de asocia-
ción visual. Además, en el lóbulo temporal también podemos encontrar áreas
relacionadas con el lenguaje. De esta forma, la porción posterior de la circun-
volución temporal superior (por lo general del hemisferio izquierdo), también
denominada área de Wernicke, interviene en la comprensión del lenguaje. En
la circunvolución temporal superior existe una pequeña área donde se locali-
za la corteza auditiva primaria. La implicación funcional del lóbulo occipital
está decantada casi por completo al procesamiento de la información visual.
En la superficie lateral de este lóbulo podemos distinguir las circunvoluciones
occipitales laterales. En la cara medial podemos observar la cisura calcarina.
Alrededor de ésta se localiza parte de la corteza visual primaria. Por debajo
de la cisura calcarina se encuentra la circunvolución lingual. Tal como acaba-
mos de ver al describir el lóbulo temporal, esta circunvolución queda en una
posición caudal por encima de la cisura colateral. Por lo tanto, es este mismo
surco el que separa la circunvolución occipitotemporal del lóbulo occipital
con la parte occipital de la circunvolución lingual. Entre la cisura calcarina
y la parietooccipital se encuentra el cúneus o cuña. Tal como veíamos en un
principio, el lóbulo límbico está compuesto por la circunvolución cingulada,
la circunvolución parahipocampal, el uncus, el área subcallosa y la circunvo-
lución paraterminal. La circunvolución cingulada es seguida anteriormente
por el área subcallosa y posteriormente (a través el istmo) continúa con la
circunvolución parahipocampal. La porción anterior de esta última se dobla
sobre si misma formando una especie de gancho en la zona superior a modo de
protuberancia denominado uncus. En un corte coronal se puede observar que
la corteza parahipocampal queda adyacente a la corteza perirrinal, la cual está
separada de la corteza entorrinal a través de la cisura rinal. Funcionalmente, tal
como hemos descrito anteriormente, el lóbulo límbico y otras estructuras con
las que establece conexiones anatómicas, como el diencéfalo, el hipocampo o
la amígdala, regulan diferentes ámbitos funcionales del sistema nervioso, como
las respuestas emocionales, los procesos de aprendizaje y memoria, la puesta en
marcha de conductas específicas, etcétera.
La corteza cerebral está compuesta por capas celulares dispuestas de manera
horizontal. No todas las regiones de la corteza cerebral presentan la misma

disposición citoarquitectónica. En general, se distingue tres tipos de corteza:
la neocorteza, la paleocorteza y la arquicorteza. Si observamos la superficie de
un cerebro, la mayor parte de la corteza que estamos viendo es neocorteza, es
decir, aquella que aparece en etapas más tardías de la evolución filogenética del
sistema nervioso. La paleocorteza cubre partes restringidas de la base del telen-
céfalo, mientras que la arquicorteza está conformada por regiones del sistema
límbico, como el hipocampo. En el capítulo siete se hace una descripción de la
organización de estas dos últimas, con lo cual en este capítulo nos centraremos
en la neocorteza. La neocorteza se organiza en seis capas celulares dispuestas de
forma horizontal. En dichas capas podemos observar una distribución desigual
de diversos tipos celulares.
Además de las diferencias celulares mostradas en la distribución celular
en las capas de una misma zona cortical, en la neocorteza también observa-
mos diferencias citoarquitectónicas entre las diferentes zonas de la corteza
cerebral por lo que se refiere a la densidad, disposición, forma y tamaño
celular. En 1909 Korbinian Brodmann dividió la corteza cerebral en más
de cincuenta zonas en función de estas diferencias. A partir de entonces se
realizaron numerosos mapas de la citoarquitectura de la corteza, y fue poco
a poco cobrando más importancia la idea de que diferencias estructurales
podrían ir acompañadas de diferencias funcionales. Hoy en día, sabemos
que diferentes áreas de la corteza presentan una citoarquitectura diferente,
un patrón de conexiones específico y una implicación funcional distinta. En
general, podemos distinguir tres grandes bloques de regiones corticales. Por
una parte tenemos las áreas sensoriales que se localizan en los lóbulos parie-
tal, temporal, occipital y en el lóbulo de la ínsula. Estas regiones de la corteza
reciben la información sensorial en función de la modalidad de que se trate.
Distinguimos entre áreas sensoriales primarias y áreas sensoriales secundarias.
Las primarias son aquellas que reciben las eferencias de diferentes núcleos
talámicos (recuérdese el patrón específico que muestran las proyecciones
talamocorticales y corticotalámicas). Mientras que las secundarias reciben la
información de las primarias (dentro de cada una de las modalidades sen-
soriales), permitiendo comprender el significado de la información que nos
llega a través de los sentidos (percepción). El segundo tipo de áreas corticales
son las motoras. Estas áreas se localizan en el lóbulo frontal y en regiones
adyacentes al surco central. También podemos distinguir dos tipos: la corteza
premotora y la corteza motora primaria. La corteza premotora participa en
la planificación de diferentes movimientos complejos, enviando la informa-

ción hacia la corteza motora primaria. Ésta ejecuta los planes motores que
le envía la corteza premotora. Es aquí donde se originan los tractos motores
descendentes hacia el tronco del encéfalo y la médula espinal que permiten
el control de los movimientos voluntarios. Por último, tenemos las áreas de
asociación propiamente dichas, o áreas de asociación multimodal. Estas áreas
están relacionadas con funciones de integración superior (procesos como el
lenguaje, o los mecanismos de aprendizaje y memoria). Hay dos grandes áreas
de asociación en la corteza cerebral humana. Una es la corteza de asociación
parieto–occipito–temporal y la otra es la corteza prefrontal. La corteza de aso-
ciación parieto–occipito–temporal se localiza en el área que queda rodeada
por la corteza visual, auditiva y somatosensorial primaria.
En general, existen tres tipos de fibras en la sustancia blanca de los hemis-
ferios cerebrales: las fibras comisurales, las fibras de asociación y las fibras de
proyección. En primer lugar tenemos las fibras que interconectan los hemis-
ferios, o también denominadas comisuras. Aquí podemos distinguir dos con-
juntos de fibras, las que pertenecen al cuerpo calloso y las que conforman la
comisura anterior. El cuerpo calloso es la comisura más extensa. Esta comi-
sura une los dos hemisferios cerebrales por debajo de la cisura longitudinal.
Aproximadamente, parece ser que el cuerpo calloso está compuesto por unos
trescientos millones de axones mielínicos. A nivel estructural, esta comisura
se va abriendo al llegar a los hemisferios formando la denominada radiación
lateral del cuerpo calloso, donde se distingue un pico anterior denominado
fórceps, la rodilla, el cuerpo, el esplenio o rodete y el fórceps posterior. Por su
parte la comisura anterior se localiza a nivel de la lámina terminal y comu-
nica regiones específicas de los hemisferios cerebrales, sobre todo la zona
inferior del lóbulo temporal, y los bulbos olfatorios. Otro tipo de fibras que
se pueden localizar en la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales son
las fibras de asociación. Las fibras de asociación están compuestas por axo-
nes que conectan regiones diferentes de la corteza cerebral pero dentro del
mismo hemisferio. Dentro de las fibras de asociación encontramos algunas
cortas en forma de U que conectan circunvoluciones adyacentes. También
encontramos diferentes haces de fibras que conectan regiones a diferentes
distancias dentro del mismo hemisferio. Dentro de este tipo de fibras, por
ejemplo, se ubican el fascículo unciforme, el fascículo longitudinal inferior,
el fascículo arqueado y el cingular, el fascículo longitudinal superior y el
fascículo occipitofrontal superior. El tercer gran componente de la sustan-
Figura 16. Representación de los principales haces de fibras que conectan regiones a dife-
rentes distancias dentro del mismo hemisferio.
cia blanca de los hemisferios cerebrales es el constituido por las fibras de

proyección (véase Figura 16). Tal como hemos visto hasta ahora, la corteza
establece interconexiones con diferentes estructuras subcorticales, tronco-
encefálicas y medulares. Estas fibras aferentes y eferentes discurren por lo
que comúnmente denominamos fibras de proyección. En una localización
dorsal, las fibras se distribuyen constituyendo lo que se conoce como corona
radiada, mientras que a un nivel más ventral lo hacen a través de un tracto
compacto denominado cápsula interna.
La corteza establece proyecciones descendentes hacia el tronco del encéfalo
y la médula espinal. Aquí podemos distinguir las fibras descendentes que se ori-
ginan en la corteza motora y que se dirigen a varios núcleos motores (por ejem-
plo, mediante el tracto corticobulbar), las fibras descendentes que se originan
en la corteza somatosensorial y se dirigen a núcleos sensoriales de relevo (como
los núcleos de las columnas dorsales) o de los nervios craneales, las fibras que
se dirigen al cerebelo a través de las proyecciones corticopontinas,12 las fibras
que se originan en la corteza motora y en lóbulo parietal, en el bulbo forman
las pirámides bulbares para terminar en la médula espinal (tracto corticoespi-
nal lateral que presenta los axones cruzados, y el tracto corticoespinal ventral
cuyos axones no se cruzan en las pirámides bulbares). Se ha podido comprobar
12. Ya que son los núcleos pontinos del tronco del encéfalo los que proyectan sobre el cerebelo.
que la mayor parte de la corteza cerebral13 proyecta al estriado de una forma

más o menos diferenciada.
Tal como se ha descrito anteriormente en relación a las áreas funcionales
de la corteza, cada área sensorial primaria proyecta a un área de asociación
unimodal que integra información de solo un tipo de modalidad sensorial.
Las áreas de asociación unimodal proyectan a áreas de asociación polimodal
que integran información de más de una modalidad sensorial. El resto de áreas
están implicadas en diferentes aspectos del control motor y en el procesamien-
to relacionado con capacidades cognitivas y emocionales como la atención, las
funciones ejecutivas, el lenguaje, el aprendizaje y la memoria.
4. Un cerebro plástico afectado por el estrés
Durante los procesos de formación y desarrollo del cerebro, se generan las

células que lo compondrán y se forman las conexiones y circuitos adecuados
entre ellas. Los circuitos y conexiones formadas no son inmutables ya que los
patrones de actividad que muestren las neuronas podrán modificarlos. ¿Para
qué modificar los circuitos? ¿Qué nos aporta? La respuesta a estas cuestiones
la podemos fundamentar en la relación que tenemos que establecer con un
medio continuamente cambiante. Resulta que para poder adaptarnos a nues-
tro entorno hemos de ser enormemente flexibles y hemos de ser capaces de
modificar nuestras pautas en función de lo que nos vayamos encontrando. La
experiencia resultamde cardinal importancia para posibilitar una mejor ade-
cuación al medio. Por este motivo, la actividad de las neuronas inducida por
las interacciones que llevemos a cabo con un entorno variable puede modificar
la estructura y la función de nuestro cerebro al cambiar y reorganizar los circui-
tos y las conexiones presentes en éste. En una palabra, los circuitos cerebrales
pueden verse modificados como resultado de la experiencia. Esta capacidad de
modificar el cerebro es más notable e importante durante unas ventanas tem-
porales denominadas períodos críticos. A medida que avanzamos en el proceso
13. Constituyen una excepción el área visual y auditiva primaria.

madurativo, la conectividad entre las neuronas no resulta tan susceptible al

cambio como ocurre en los períodos críticos del desarrollo.
Podemos decir que las experiencias nos cambian; interaccionar con el entor-
no en el que vivimos cambia nuestra conducta y nuestra forma de pensar, al
modificar nuestro cerebro. Por lo tanto, es indudable que el sistema nervioso
presenta una capacidad de cambio. Esta capacidad no solo se da durante el
desarrollo del mismo, sino que también es posible una vez está completamente
formado. A esta capacidad de cambio la llamamos neuroplasticidad. «Neuro»
debido a que estamos tratando con el sistema nervioso y «plasticidad» en tanto
que resulta maleable. Recordemos cuando éramos pequeños y jugábamos con
un trozo de plastilina. Esa sustancia moldeable de colores que utilizábamos
para hacer figuras y formas, que se adaptaba con bastante facilidad cuando la
utilizábamos en un principio. Con el paso del tiempo, ésta se iba endurecien-
do y resultaba más difícil de dar forma. Con el cerebro sucede algo parecido:
durante los estadios iniciales del desarrollo resulta muy maleable y susceptible
a la reorganización estructural y funcional, pero a medida que avanzamos en
su desarrollo nos cuesta más modificarlo. De todas formas, un cerebro adulto
es capaz de aprender cosas nuevas todos los días. Asimismo, cuando experi-
menta una lesión, también puede reorganizarse para minimizar los efectos de
ésta. Los cambios que encontramos en un cerebro adulto parecen depender
fundamentalmente de modificaciones en las conexiones que establecen las
neuronas entre sí (denominadas conexiones sinápticas). Nuestro cerebro es
más complejo que una galaxia repleta de estrellas: se estima que un cerebro
humano adulto contiene entre 100 y 500 trillones de conexiones. Prestemos
atención, por un momento, a esta descomunal y vasta cuantificación. En 1998,
el astrónomo Paul S. Butterworth estimó en 100 billones las estrellas de nuestra
galaxia. Con trillones de conexiones sinápticas entre las células del cerebro, las
posibilidades son ingentes.
Podemos decir que el sistema nervioso presenta plasticidad en tanto que
puede cambiar, puede cambiar en respuesta a la información genética de las
células que lo componen y en respuesta a la experiencia, vista como el con-
junto de interacciones que éste tiene con un medio variable. En definitiva,
podemos afirmar que la neuroplasticidad puede ejercer sus efectos tanto en el
desarrollo del cerebro como en la edad adulta. Hasta hace unos años, la comu-
nidad científica creía que la neuroplasticidad se restringía únicamente al perío-
do de desarrollo del sistema nervioso. Fuera de éste, el sistema era considerado
como inmutable y reacio a la reorganización. Esta idea quedaba sustentada,
fundamentalmente, por el hecho de que pacientes que habían sufrido lesiones

cerebrales no recuperaban las funciones perdidas después del trauma. De forma
añadida, existía una concepción mecanicista del sistema nervioso. Esta línea
de pensamiento veía al cerebro como una máquina que tenía diferentes partes,
cada una de las cuales presentaba una función determinada y preestablecida ya
durante el desarrollo. La concepción preponderante y científicamente aceptada
veía, por tanto, el cerebro como un órgano con un propósito fijo que no podía
modificar ni cambiar. El único cambio admitido era aquel que se asociaba a
la pérdida neuronal originada por el envejecimiento o la enfermedad. Con la
edad, perdemos neuronas y funciones.
Hoy sabemos que la experiencia puede alterar el uso que hacemos de la
información genética, lo cual modifica la estructura y el funcionamiento cere-
bral. Debemos tener presente que incluso el propio pensamiento, que deriva
de la actividad del cerebro, puede modificar el funcionamiento de éste. Dicho
de otro modo, el cerebro se puede cambiar a sí mismo. Que el pensamiento
modifique cómo trabaja el cerebro puede tener enormes repercusiones sobre
la naturaleza y evolución del ser humano. Las relaciones personales que esta-
blecemos con todo nuestro entorno, el uso de la tecnología, la alimentación y
los hábitos que implementamos en nuestras vidas son algunos de los factores
que pueden cambiar el sustrato biológico de nuestro pensamiento, nuestras
emociones y cogniciones.
El entorno, por lo tanto, puede modificar nuestras emociones y éstas pue-
den tener gran impacto sobre el funcionamiento del organismo y sobre nuestra
salud. En próximos capítulos veremos cómo el cerebro es capaz de procesar la
información emocional y cómo ésta puede afectar a la salud. Asimismo, tam-
bién se analizará cómo funciona la memoria y cómo somos capaces de apren-
der algo. Cuando se da un acontecimiento vital estresante o con gran carga
emocional, almacenamos información muy detallada acerca del mismo. Esta
memoria puede mantenerse vívida, a pesar de haber trascurrido más de una
década desde que sucediera el hecho. Los recuerdos sobre situaciones intensas,
emotivas y estresantes que hemos vivido sobrevienen con gran facilidad. El
estrés ayuda a reforzar la memoria en estas ocasiones y hace que la información
se grabe en nuestra mente como si se tratase de la obra del cincel de Miguel
Ángel Buonarroti sobre el mármol de Carrara de donde salió el David. El estrés
puede reforzar y potenciar la memoria, pero también puede deteriorarla, inclu-
so… yendo un poco más allá, podría llegar a alterar la estructura cerebral.
© Editorial UOC 87 Fisiología de la respuesta de estrés
Capítulo III
Fisiología de la respuesta de estrés
«Cambiaría todos mis premios y galardones por una buena erección.»

Groucho Marx.
Tal como se explicará posteriormente, las hormonas que se liberan durante

la respuesta de estrés dificultan la función eréctil en una gran variedad de espe-
cies, entre ellas en el ser humano. Como ilustra la cita de Marx, el deseo no está
reñido con la dificultad para mantener el pene erecto. En hembras de diferentes
especies nos encontramos con alteraciones de los ciclos reproductivos e incluso
con amenorrea (ausencia de menstruación). Asimismo, también se ha descrito
una pérdida de deseo sexual relacionada con el estrés. Todos estos aspectos se
tocarán en capítulos posteriores, ahora nos vamos a centrar en la descripción
de las principales sustancias que se liberan durante la respuesta de estrés y en
cómo ésta se inicia y es regulada
En el sistema nervioso central, existen una serie de redes funcionales encar-
gadas de regular el equilibrio interno del organismo para adaptar al organismo
a un medio que fundamentalmente es cambiante y que exige una gran flexibi-
lidad en la puesta en marcha de respuestas fisiológicas y conductuales. Para que
esta función se lleve a cabo es necesario contar con la colaboración de otros
dos sistemas: el sistema nervioso autónomo y el sistema neuroendocrino. En
el capítulo anterior ya se han descrito algunas de las características principa-
les del sistema nervioso central, ahora para poder entender la fisiología de la
respuesta de estrés nos centraremos en el sistema nervioso autónomo y en el
sistema neuroendocrino.
1. Macarrones a la boloñesa y perros rabiosos
El sistema nervioso autónomo está implicado en la regulación interna del

cuerpo, estableciendo un equilibrio entre la respuesta de los órganos internos, las
glándulas y la vasculatura en función de las condiciones en las que se encuentre
el organismo. En el sistema nervioso autónomo contamos tanto con proyeccio-
nes de neuronas que llevan información aferente (de entrada) hacia el sistema
nervioso central, como con neuronas que envían proyecciones eferentes (de sali-
da) hacia la periferia. Por un lado, tenemos las proyecciones aferentes que llevan
información al sistema nervioso central sobre cómo se encuentran los diferentes
órganos internos y, por otro, aquellas proyecciones eferentes que envían infor-
mación a las diferentes glándulas, a la musculatura cardiaca, a la musculatura lisa
de la piel (musculatura que inerva los folículos pilosos), a la musculatura lisa de
los ojos (que regula la acomodación del cristalino y la dilatación y contracción
de la pupila), a la musculatura lisa de los vasos sanguíneos y a la musculatura
lisa de las paredes de los órganos internos (el tracto gastrointestinal, el hígado,
el páncreas, el sistema respiratorio, los órganos reproductores, la vejiga, etcéte-
ra). Estas proyecciones eferentes se organizan en dos componentes claramente
diferenciados: el sistema nervioso simpático y el sistema nervioso parasimpático.
El esquema funcional y anatómico de la regulación del sistema nervioso
autónomo puede resumirse en un conjunto de interacciones entre los niveles
central y periférico. A nivel central existen una serie de estructuras encargadas
de la regulación del equilibrio interno. Prácticamente toda la información
procedente de estas áreas y núcleos se integra en el hipotálamo (que tal como
hemos visto en el capítulo anterior se trata de una pequeña estructura situada
en la base de nuestros cerebros). Del hipotálamo salen conexiones directas e
indirectas hacia la médula espinal y el tronco del cerebro. A partir de este nivel,
las neuronas cuyo soma se localiza en el sistema nervioso central salen para
establecer conexión con los ganglios autónomos.14
En el ganglio autónomo se da la conexión (sinapsis) entre la neurona pro-
cedente del sistema nervioso central (denominada neurona preganglionar) y la
neurona que inervará el tejido diana (neurona postganglionar). En el caso del
14. Recordemos que un ganglio es un conjunto de cuerpos de neuronas ubicados en el sistema

nervioso periférico, cuando dentro de éste nos referimos al sistema nervioso autónomo lo
denominamos ganglio autónomo.
sistema nervioso simpático, la mayoría de los ganglios se localizan muy cerca de

la médula espinal formando la denominada cadena paravertebral. En el sistema
nervioso parasimpático los ganglios se pueden localizar muy cerca del tejido
diana o incluso dentro del mismo. Este esquema sirve para prácticamente todo el
componente eferente autonómico, a excepción de las proyecciones que inervan
la glándula adrenal (tal como hemos visto en capítulos anteriores, una glándula
ubicada por encima de los riñones), ya que en este caso se trata de la neurona
preganglionar y no de la postganglionar. Neuroquímicamente, las neuronas pre-
ganglionares simpáticas y parasimpáticas y las neuronas postganglionares para-
simpáticas liberan una sustancia neurotransmisora denominada acetilcolina,
mientras que las neuronas postganglionares simpáticas secretan noradrenalina.
Las células de la médula de la glándula adrenal inervadas por las neuronas sim-
páticas liberan en la sangre adrenalina.
Funcionalmente, las dos ramas del sistema nervioso autónomo (simpática
y parasimpática) ejercen una regulación antagónica u opuesta de los órganos
y tejidos diana. En general, podemos resumir que mientras el sistema nervioso
simpático permite la rápida movilización de los recursos energéticos para hacer
frente a una posible amenaza para el organismo, una situación estresante o una
situación carencial determinada, el sistema nervioso parasimpático se encarga
de regular aquellos mecanismos que nos permiten conservar nuestros recursos.
Imaginemos dos situaciones bastante diferentes y casi opuestas: en la primera
situación supongamos que estamos tumbados en nuestro sillón preferido de
casa, después de haber cenado un copioso plato de macarrones a la boloñe-
sa, viendo una comedia que están poniendo en la televisión; en la segunda
situación supongamos que salimos tarde de trabajar, hemos perdido el último
metro y tenemos que ir andando a casa. Para llegar a nuestro barrio tenemos
que atravesar un callejón oscuro que queda en la parte trasera de una manzana
de edificios. Al llegar a la mitad del callejón, sale un perro ladrando estrepito-
samente de la esquina de una bocacalle. Cuando vemos al animal, rápidamente
y sin pensarlo dos veces corremos sin parar hasta llegar al final del callejón. En
la primera situación el sistema nervioso parasimpático es el responsable de los
procesos fisiológicos que se están poniendo en marcha con un carácter repara-
dor asociados al estado de reposo, maximizando la conservación de los recursos
del organismo. En la segunda situación se han dado unos cambios internos
rápidos en respuesta al estrés que supone la aparición inesperada del perro.
Estos cambios se producen como consecuencia de la activación del sistema
simpático adrenomedular (activación de la médula de la glándula suprarrenal),
provocando un aumento del riego sanguíneo en los órganos que necesitan res-
ponder con rapidez ante la situación estresante (como el corazón, los músculos
o el cerebro) y generando una serie de cambios fisiológicos generales que nos
pueden ayudar a poner en marcha respuestas adaptativas para facilitar nuestra
propia supervivencia, en este caso para evitarnos un posible mordisco. Ante
un estímulo estresante, como la aparición inesperada del estruendoso perro de
nuestro ejemplo, la rama simpática del sistema nervioso autónomo aumenta la
secreción de noradrenalina y estimula a la médula de la glándula suprarrenal a
fin de que segregue adrenalina, movilizando y poniendo en marcha diferentes
procesos metabólicos que proporcionan energía.15
2. Una glándula maestra
Se podría decir que el cerebro es la verdadera glándula maestra de nuestro

cuerpo, dado que es el principal órgano que regula la secreción endocrina16.
Dentro de éste, el hipotálamo cobra una especial importancia. Esta estructura
ubicada en una porción basal en el encéfalo desempeña una gran variedad de
funciones fisiológicas y conductuales, y para ello debe estar bien comunicada
con diferentes sistemas centrales y periféricos. Tal como hemos señalado en el
capítulo anterior, el hipotálamo está constituido por un conjunto de núcleos
que tienen un carácter regulador de diferentes procesos fisiológicos del orga-
nismo, así como de diferentes mecanismos de puesta en marcha de conductas
específicas, sobre todo aquellas que van encaminadas a permitir la superviven-
cia del propio individuo o a facilitar la perpetuación de la especie. La integra-
ción de la información sensorial es un punto clave de la caracterización funcio-
nal del hipotálamo, debido a que tiene una gran influencia sobre las eferencias
reguladoras de esta estructura. Además, en repetidas ocasiones, el hipotálamo
15. Tanto el sistema nervioso simpático como el parasimpático envían información a un tercer sis-
tema que es totalmente periférico, el sistema nervioso entérico. Este sistema forma dos plexos
cuyos somas neuronales se localizan en múltiples ganglios. Funcionalmente, se encuentra
relacionado con el sistema digestivo.
16. Por este motivo, hablamos de sistema neuroendocrino, para referirnos a las regiones de nues-
tro sistema nervioso implicados en la regulación endocrina.
ha de convertir la información sináptica en señales humorales, hecho que le

permite influir sobre sistemas ampliamente diferenciados y localizados a dis-
tancias relativamente lejanas. El hipotálamo, por medio de sus conexiones con
la glándula pituitaria o también denominada hipófisis, ejerce un papel clave en
el control de la secreción neuroendocrina.
Tal como hemos visto en el capítulo 2, las neuronas hipotalámicas que par-
ticipan en el control endocrino son, fundamentalmente, las neuronas magno-
celulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, así como las neuronas
parvocelulares de la zona periventricular. El hipotálamo también regula la activi-
dad del sistema nervioso autónomo, a través de complejos circuitos cerebrales.17
Durante la respuesta de estrés algunas de las conexiones entre el hipotálamo, la
hipófisis y otras glándulas periféricas se activan, mientras que otras se inhiben.
3. La respuesta
En general podemos decir que en la respuesta de estrés tienen lugar cam-

bios a corto plazo (cambios rápidos) y cambios que se sostienen en el tiempo,
implicando la actuación coordinada de dos sistemas fundamentales, a saber, el
sistema nervioso autónomo y el sistema neuroendocrino.
17. Los circuitos cerebrales que regulan las respuestas autonómicas al estrés denotan una gran com-
plejidad. El núcleo paraventricular del hipotálamo presenta proyecciones considerables tanto a
núcleos del sistema nervioso simpático como a núcleos del sistema nervioso parasimpático, inclu-
yendo el núcleo del tracto solitario, el núcleo motor dorsal del nervio vago, el núcleo intermedio-
lateral, el locus coeruleus y el bulbo ventrolateral. El locus coeruleus, el bulbo ventrolateral rostral
y el núcleo paraventricular inervan directamente al núcleo intermediolateral y se les atribuye
el inicio de las respuestas simpáticas. El núcleo del tracto solitario a su vez recibe los estímulos
directos de las neuronas en la corteza infralímbica, la amígdala central y el núcleo paraventricu-
lar. Otras regiones del hipotálamo, muy particularmente el hipotálamo dorsomedial, modulan la
activación del sistema nervioso autónomo a través de conexiones con el núcleo paraventricular
(y posiblemente a través de otras vías descendentes). El flujo de salida parasimpático se transmite
principalmente mediante salidas descendentes del núcleo motor dorsal del nervio vago y del
núcleo ambiguo y se encuentra bajo la influencia directa de la corteza prelímbica, del núcleo
paraventricular y posiblemente de otras vías de relevo descendentes. Los efectos parasimpáticos
de la porción anterior del núcleo de la cama de la estría terminal se transmiten probablemente
mediante relevos en el núcleo paraventricular y en el núcleo del tracto solitario. La complejidad
anatómica de la integración del sistema nervioso autónomo queda subrayada por la combinación
de neuronas de proyección simpática y parasimpática en núcleos individuales.
Los cambios autonómicos en respuesta al estrés se producen como consecuen-

cia de la activación del sistema simpático adrenomedular, lo que provocará
un aumento del riego sanguíneo en los órganos que necesitan responder con
rapidez ante la situación estresante (como el corazón, los músculos o el cere-
bro) e inducirá una serie de cambios fisiológicos generales (véase Figura 17).
Ante un estímulo estresante, la rama simpática del sistema nervioso autónomo
aumenta la secreción de noradrenalina y estimula directamente a la médula de
la glándula adrenal a fin de que segregue adrenalina, lo que pone en marcha
diferentes procesos metabólicos que proporcionan la energía que se necesita
para hacer frente a la situación estresante.
Si el estrés se mantiene durante cierto tiempo, el sistema simpático mantie-
ne una actividad elevada y puede desencadenar varios efectos metabólicos y
fisiológicos: aumento de la frecuencia y fuerza del latido cardíaco, contracción
del bazo, vasoconstricción esplénica, aumento del número de eritrocitos circu-
lantes, liberación hepática de azúcar almacenada hacia la musculatura, aumen-
to de glucemia, redistribución de la sangre que circula por la piel y vísceras,
incremento de la capacidad respiratoria y dilatación bronquial, dilatación de
la pupila, aumento de la coagulabilidad de la sangre, aumento de los linfocitos
circulantes, inhibición de la secreción de insulina y estimulación de la secre-
ción de glucagón en el páncreas.
¿Qué ocurre a nivel del sistema nervioso central? Diferentes trabajos han
encontrado que la exposición a un agente estresante puede aumentar la libe-
ración de noradrenalina en diversas regiones cerebrales, como la parte lateral
del prosencéfalo basal, la corteza frontal y el hipotálamo. Hoy sabemos que la
secreción de noradrenalina cerebral delante de un agente estresante está con-
trolada por una vía que va del núcleo central de la amígdala al locus coeruleus
(la región del tronco del encéfalo que contiene el cuerpo de las neuronas que
liberan este neurotransmisor en diferentes regiones cerebrales).
Los cambios neuroendocrinos en respuesta al estrés se producen como conse-
cuencia de la activación del eje HPA. La activación de este eje tiene como resul-
tado la producción de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y de argi-
nina vasopresina (AVP), en una zona del hipotálamo (la región parvocelular
medial del núcleo paraventricular). Los axones de las neuronas parvocelulares
de esta región del núcleo paraventricular del hipotálamo proyectan alrededor
de los capilares de un sistema vascular especializado (el sistema porta hipotalá-
mico–hipofisario) de la eminencia media, donde liberan CRH, AVP y otros neu-
ropéptidos (véase Figura 17). Este sistema garantiza que las neurohormonas no
Figura 17. Interacción de los sistemas neuroendocrino (eje hipotálamo pituitario adrenal –
HPA–) y autonómico en la respuesta al estrés. En respuesta a un agente estresante, las neuronas
parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo sintetizan la hormona liberadora de
corticotropina (CRH). Esta última es liberada junto con la arginina vasopresina (AVP) en la san-
gre (eminencia media), produciendo la secreción en la circulación sanguínea de la hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) por parte de las células secretoras de la hipófisis anterior. La ACTH
activa la captación de glucosa en los músculos y estimula la secreción de glucocorticoides en
la corteza de la glándula adrenal. Los glucocorticoides facilitan la presencia de glucosa en los
tejidos que la requieren para poner en marcha la respuesta más adaptativa. Por otro lado, en
relación con el sistema autónomo, la activación del sistema nervioso simpático se inicia cuando
la información hipotalámica llega a las células preganglionares simpáticas de la médula espinal,
por medio del núcleo paraventricular del hipotálamo o, indirectamente, a través del núcleo del
tracto solitario. Esta información llega a la cadena ganglionar simpática paravertebral, donde
se localiza la sinapsis con las neuronas postganglionares. Estas últimas liberan noradrenalina
en los diferentes órganos que inervan. Asimismo, las neuronas preganglionares simpáticas pro-
ducen la activación directa de la médula de la glándula adrenal, estimulando la liberación de
adrenalina al torrente circulatorio. Las sustancias secretadas por la acción del sistema nervioso
simpático (noradrenalina y adrenalina) aumentan el flujo sanguíneo a los músculos y provo-
can que el glucógeno almacenado se convierta con rapidez en glucosa para ser utilizada. Los
glucocorticoides liberados en la circulación sanguínea promueven la movilización de la energía
almacenada y potencian los numerosos efectos mediados por el sistema nervioso simpático. El
sistema nervioso simpático también inerva directamente la corteza de la glándula suprarrenal,
participando en la regulación de la liberación de glucocorticoides. En definitiva, el eje HPA y el
sistema simpático tienen acciones complementarias en todo el cuerpo, incluyendo la moviliza-
ción de energía y el mantenimiento de la presión sanguínea durante el estrés
se diluyan en la circulación sanguínea general y que estas señales hormonales

sean captadas por las células de la hipófisis anterior (también conocida como
adenohipófisis). De esta forma, la CRH actúa sobre las células corticotropas
de la adenohipófisis para estimular la producción y secreción de la hormona
adrenocorticotrópica o también denominada corticotropina (ACTH). La AVP
ejerce una débil estimulación de las células corticotropas, pero potencia de
forma acentuada los efectos de la CRH sobre estas células. Las neuronas del
núcleo paraventricular del hipotálamo reciben proyecciones excitadoras de
la amígdala e inhibitorias del hipocampo. Asimismo, estas neuronas también
reciben proyecciones noradrenérgicas y otras proyecciones monoaminérgicas
de diferentes regiones del tronco del encéfalo. Los efectos de la CRH y de otros
péptidos relacionados están mediados por dos tipos de receptores: CRH–R1 y
CRH–R2. La AVP tiene tres tipos de receptores: V1a, V1b y V2. En la hipófisis
anterior, la CRH se une a receptores de tipo CRH–R1, mientras que la AVP se
une a receptores de tipo V1b.
Tal como veremos en apartados posteriores, la CRH se libera en situación
basal siguiendo una ritmicidad que parece estar controlada, al menos parcial-
mente, por el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. De esta manera, en
los seres humanos la máxima secreción de este péptido ocurre en la mañana
cuando se aproxima la hora de despertarse. No obstante, en una situación de
estrés las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo liberan CRH,
AVP y otros neuropéptidos.
La CRH y la AVP promueven la síntesis de proopiomelanocortina (POMC),
que es la proteína precursora que da lugar a la ACTH y a otras moléculas como
la wH). La ACTH, al actuar sobre el receptor de melanocortina de tipo 2, esti-
mula la síntesis y liberación de glucocorticoides (cortisol en humanos y corti-
costerona en otras especies de animales como es el caso de la rata) por parte de
las células de la capa superficial (zona fasciculata) de la corteza de la glándula
adrenal. La liberación máxima de ACTH se observa normalmente entre 5 y 10
minutos después de la aparición del agente estresante, mientras que los niveles
máximos de glucocorticoides aparecen a los 20 ó 30 minutos después de la
exposición al estresor.
La CRH también actúa como neurotransmisor en diferentes regiones sub-
corticales y del tronco del encéfalo involucradas en el procesamiento de la
información emocional, como el núcleo central de la amígdala, la sustancia
gris periacueductal y el locus coeruleus (tal como veremos en el próximo capí-
tulo). Algunos de los elementos de la respuesta de estrés parecen deberse a la
liberación de CRH en el sistema nervioso central.

Los estímulos que activan la liberación de las hormonas del eje HPA, no
solo inducen la liberación de CRH, AVP y otros neuropéptidos en la eminencia
media sino que también aumentan la transcripción de sus genes en las neu-
ronas del núcleo paraventricular. Por ejemplo, se ha podido comprobar que
cuando los agentes estresantes presentan la suficiente intensidad y la exposi-
ción a los mismos es prolongada, se puede detectar en las neuronas del núcleo
paraventricular un aumento del ARN mensajero de la CRH entre 2 y 4 horas
después de la exposición inicial al agente estresante.
Los glucocorticoides pueden ejercer un efecto de retroalimentación nega-
tiva para inhibir la transcripción de la POMC. Estas hormonas pueden entrar
fácilmente en el cerebro para unirse a dos tipos de receptores de corticos-
teroides citosólicos: el receptor de mineralcorticoides (MR) y el receptor de
glucocorticoides (GR). El MR se expresa fundamentalmente en tejido renal,
en el corazón y en el intestino, aunque también en regiones límbicas como,
por ejemplo, el hipocampo. Este receptor está implicado en el mantenimien-
to de la presión sanguínea y en la regulación de los ritmos biológicos. El MR
presenta una alta afinidad para los glucocorticoides endógenos y se ocupa
cuando los niveles hormonales son bajos (por ejemplo, durante condiciones
fisiológicas normales con unos niveles basales de glucocorticoides). El GR
se expresa en todos los tejidos del organismo y presenta una baja afinidad
para los glucocorticoides endógenos. En condiciones fisiológicas normales,
se ocupa mínimamente y necesita de altas concentraciones de glucocorticoi-
des para estar completamente activado (por ejemplo, delante de un agente
estresante).
El mecanismo fundamental por el que los receptores MR y GR ejercen sus
efectos es a través de la regulación transcripcional de genes sensibles. Debido
a su naturaleza, los glucocorticoides pueden entrar fácilmente en las células,
pasando libremente a través de las membranas celulares y pueden unirse a
los dos tipos de receptores intracelulares (MR y GR). El complejo hormo-
na–receptor actúa uniéndose a secuencias reguladoras de ADN específicas
(denominadas elementos de respuesta hormonal), adyacentes a genes concretos.
El complejo hormona–receptor unido puede facilitar (o inhibir) la transcrip-
ción de estos genes y, por lo tanto, la síntesis de las proteínas codificadas por
ellos. Las proteínas sintetizadas dan como resultado un cambio funcional de
la célula, en las sustancias que en ella se sintetizan o en los receptores que
contiene.18 No obstante, los glucocorticoides también pueden ejercer efectos

no genómicos más rápidos actuando a través de receptores acoplados en la
membrana celular en diferentes regiones cerebrales.
A nivel basal, los glucocorticoides se liberan en el plasma desde las glándulas
adrenales, en pulsos discretos que muestran una ritmicidad circadiana (cada
24 horas, mostrando un pico antes del comienzo del ciclo de actividad de la
persona) y ultradiana (cada hora, mostrando un patrón de secreción pulsátil).
Además, se pueden liberar en situaciones de estrés de una forma aguda. Las res-
puestas celulares a los pulsos de glucocorticoides durante los ciclos circadianos
o ultradianos y después de la exposición a un agente estresante queda determi-
nada por la interacción dinámica entre los glucocorticoides y los receptores MR
y GR, así como por los efectos genómicos y no genómicos de dichos receptores.
¿Cómo sabe el cerebro cuándo tiene que detener la secreción de glucocor-
ticoides? Un control normativo adecuado del eje HPA es vital para la salud y
la supervivencia, y se consigue mediante mecanismos de retroalimentación
negativa que implican acciones rápidas y genómicas de los glucocorticoides
en la hipófisis y en otras zonas del cerebro. Varios de los mecanismos que
median en los efectos del estrés sobre el cerebro y el comportamiento implican
un papel destacado de los glucocorticoides. De esta forma, la reactividad del
eje HPA al estrés queda determinada, en parte, por la capacidad de los propios
glucocorticoides para regular la liberación de CRH y de ACTH al unirse sobre
los receptores MR y GR. Los bucles de retroalimentación que inactivan al eje
y lo devuelven a un punto homeostático se controlan a varios niveles que van
desde la glándula suprarrenal hasta el hipotálamo y otras regiones cerebrales
como el hipocampo y la corteza prefrontal. Por el contrario, la amígdala (una
estructura que estudiaremos con profusión en el próximo capítulo) activa al eje
HPA para potenciar la respuesta endocrina al estrés.
Tal como veíamos anteriormente, los receptores GR muestran diferentes
niveles de expresión cerebral. Debida a la baja afinidad del GR por los glucocor-
ticoides, es lógico pensar que estos receptores se expresarán preferencialmente
en regiones que tengan un papel importante en el control de este eje endo-
18. Los mecanismos funcionales de los receptores para glucocorticoides son bastante complejos:
pueden activar la trascripción génica (transactivación) y la pueden reprimir (transrepresión).
Asimismo, la codificación génica de los propios receptores es harto compleja, ya que intervie-
nen mecanismos de splicing alternativo, cambios epigenéticos, etcétera. Para una revisión se
recomienda leer Carlberg y Seuter (2010).
crino cuando los niveles de glucocorticoides son elevados. De esta forma, las
neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo y las neuronas hipocam-
pales muestran una alta expresión de este tipo de receptores (recordemos que
el hipocampo envía proyecciones inhibitorias sobre las neuronas del núcleo
paraventricular del hipotálamo). De todas formas, es necesario destacar que las
neuronas del hipocampo también presentan receptores de corticosteroides de
tipo MR. Asimismo, en algunos núcleos de la amígdala y de la corteza prefron-
tal también aparecen niveles de GR que van de moderados a altos. Ya veremos
en capítulos posteriores cómo estos receptores, en estas tres estructuras cere-
brales, desempeñan un papel crítico a la hora de explicar los efectos que tiene
la respuesta de estrés sobre los mecanismos de aprendizaje y memoria. En defi-
nitiva, podemos concluir que nuestro cerebro es capaz de medir la cantidad de
glucocorticoides que hay en nuestra sangre. Asimismo, también puede analizar
la velocidad de cambio de nivel. De forma añadida, hemos de tener presente
que las respuestas diferenciales del GR dependen del patrón pulsátil de libera-
ción de glucocorticoides. Este aspecto lo trataremos al final de este capítulo.
En condiciones normales, un aspecto relevante del sistema pituitario–adre-
nal es la conexión de proalimentación19 positiva y retrasada entre la hipófisis
y la glándula adrenal y una retroalimentación negativa de los glucocorticoides
sobre la liberación de ACTH. En seres humanos, cada episodio de secreción
de ACTH es seguido de una respuesta retrasada de cortisol, además del rápido
efecto inhibitorio que éste ejerce sobre la secreción de ACTH. Tal como hemos
visto, al núcleo paraventricular del hipotálamo le llega información desde
diferentes estructuras del sistema nervioso. Estas neuronas reciben conexiones
del núcleo supraquiasmático, lo cual puede contribuir a los patrones rítmicos
de actividad del eje endocrino, tal como se describirá al final del capítulo.
Asimismo, el núcleo paraventricular también recibe información de diferentes
componentes del sistema límbico relacionados con el procesamiento de la
información emocional (en el capítulo 4, profundizaremos en esta relación).
El tronco del encéfalo proporciona información crítica sobre el medio interno
a esta región hipotalámica. Además, los glucocorticoides ejercen una retroali-
mentación negativa sobre la liberación de CRH y de AVP por parte de las neu-
19. El concepto de proalimentación (del inglés, Feed-forward) describe un tipo de sistema capaz de
reaccionar a los cambios en su entorno de manera predefinida. En contraposición un sistema
de retroalimentación que necesita que la variable de interés reaccione a los cambios para
detectar así su aparición.
ronas del núcleo paraventricular. Estas neuronas liberan CRH y AVP al sistema
porta, para activar a las células corticotrópicas de la hipófisis anterior a secretar
ACTH al torrente sanguíneo. En seres humanos y en otros animales, la prin-
cipal localización para la retroalimentación negativa de los glucocorticoides
circulantes es la hipófisis anterior. Tal como exponíamos anteriormente, existe
un retraso en el efecto de proalimentación de la ACTH sobre la secreción de
glucocorticoides. Este efecto resulta de la necesidad para la ACTH de inducir
la síntesis de glucocorticoides antes de que se liberen desde las células de la
corteza adrenal. Es necesario tener presente que la inervación simpática de la
glándula adrenal puede modular la sensibilidad de esta glándula a la ACTH
circulante. Esto podría ayudar a explicar, como mínimo parcialmente, la diso-
ciación existente entre ACTH y glucocorticoides.
Aproximadamente un 95% de la cantidad total de glucocorticoides circulan-
tes se encuentra unido a proteínas trasportadoras que hacen que esta hormona
no presente actividad biológica hacia sus células diana. La principal proteína
trasportadora de estas hormonas es la globulina de unión a los corticosteroides
(CBG). Cameron et al., (2010) han mostrado que el efecto de los glucocorticoi-
des sobre sus tejidos diana se encuentra más relacionado con el perfil pulsátil
pronunciado de esteroides libres y con actividad biológica que con el nivel
total de cortisol medido en el torrente circulatorio. Teniendo presente que
la forma libre de glucocorticoides es crucial para la consiguiente respuesta de
señalización intracelular, este efecto tienen una importante implicación fisio-
lógica. Además la CBG actúa como un sensor de temperatura, en tanto que
muestra una marcada reducción de la afinidad por los glucocorticoides cuando
la temperatura corporal aumenta durante los procesos de fiebre.
En definitiva, los glucocorticoides son secretados tónicamente (con varia-
ción en función de los ritmos circadianos) o de forma fásica en respuesta a
un agente estresante. En respuesta al estrés, los glucocorticoides refuerzan las
acciones del sistema nervioso simpático sobre el sistema circulatorio y contri-
buyen a mantener los niveles de glucosa en la sangre. Asimismo, facilitan la
disponibilidad de grasas como fuente de energía. Por ejemplo, estas hormonas
generan una inhibición del almacenamiento de glucosa en los tejidos periféri-
cos (por medio de la inhibición de la secreción de insulina e incrementando la
secreción de glucagón), estimulan la formación de glucosa a partir del hígado
y provocan un aumento de aminoácidos en la sangre, para generar nueva glu-
cosa y reparar los tejidos dañados (véase Figura 18). Entre otras acciones, una
secreción prolongada de glucocorticoides: 1) inhibe los procesos inflamatorios
Figura 18. Representación de los ejes simpático–adrenomedular (izquierda de la figura) e

hipotalámico pituitario adrenal (HPA) (derecha de la figura). Se trata de los sistemas principales
para mantener la homeostasis durante el estrés. La exposición a agentes estresantes produce
una activación de las neuronas simpáticas preganglionares del núcleo intermediolateral de
la médula espinar toracolumbar. Esta activación simpática representa la clásica respuesta de
«lucha o huida» que fue calificada por primera vez por Walter Cannon y sus colegas a principios
del siglo xx; generalmente aumenta los niveles de circulación de la adrenalina (principalmente
de la médula adrenal) y noradrenalina (principalmente de los nervios simpáticos), el pulso car-
diaco y la fuerza de contracción, la vasoconstricción periférica y la movilización de energía. El
tono parasimpático también se puede modular durante el estrés. En el sistema parasimpático,
la activación de las neuronas preganglionares craneosacrales activa las neuronas postganglio-
nares situadas en o cerca de los órganos finales a los que excitan; las acciones parasimpáticas
suelen ser opuestas a las del sistema simpático. En el eje HPA, la exposición a factores de estrés
activa las neuronas hipofisiotróficas del núcleo paraventricular del hipotálamo que secretan
hormonas de liberación, tales como la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina
vasopresina (AVP), en el sistema porta hipotálamo–hipofisario. Estas hormonas de liberación
actúan sobre la hipófisis anterior para promover la secreción de la hormona adrenocortico-
trópica o corticotropina a (ACTH), que a su vez actúa sobre la corteza de la glándula adrenal
(concretamente sobre la zona fasciculada) para iniciar la síntesis y liberar glucocorticoides (por
ejemplo, corticosterona en ratas y cortisol en humanos). Los glucocorticoides en circulación
promueven entonces la movilización de la energía almacenada y potencian los numerosos
efectos mediados por el sistema nervioso simpático, como, por ejemplo, la vasoconstricción
periférica. Adaptada de Ulrich–Lai y Herman (2009).
que ayudan al organismo a reducir el daño en los tejidos en caso de lesiones,

2) reduce la respuesta del sistema inmunitario y, por consiguiente, disminuye
la resistencia a la infección, 3) retrasa el crecimiento de nuevo tejido en torno
a una herida y 4) suprime la secreción de hormonas sexuales y altera el creci-
miento corporal. A lo largo de los próximos capítulos iremos analizando con
mayor especificidad estos efectos.
Además de estos dos sistemas fundamentales en la respuesta al estrés (el
sistema nervioso autónomo y el sistema neuroendocrino), también participan
algunos componentes de los sistemas metabólico e inmunitario, por ejemplo,
las citocinas inflamatorias y otras hormonas metabólicas. Tanto el sistema
nervioso simpático, como algunos componentes de los sistemas metabólico e
inmunitario afectan a la actividad del eje HPA, pudiendo modificar su papel
funcional (véase Figura 19). Por este motivo, los cuatro sistemas estarían impli-
cados en los cambios patofisiológicos que ocurren en respuesta al estrés crónico
y que analizaremos a partir del capítulo 5.
A nivel temporal la adrenalina actúa en cuestión de segundos, mientras que
los glucocorticoides pueden extender su actividad durante minutos y horas.
Por este motivo, los glucocorticoides pueden participar tanto de la propia res-
puesta de estrés como de los procesos de recuperación que tienen lugar cuando
ha desaparecido el agente estresante.
Autores como Shelley Taylor también han sacado a relucir recientemente
otras sustancias que podrían tener un papel importante en relación a la res-
puesta de estrés en el caso de hembras de diferentes especies como, por ejem-
plo, una sustancia denominada oxitocina. La oxitocina parece ser crítica para
algunas conductas reproductoras y para la socialización.
Es necesario destacar que no todos los agentes estresantes producen los
mismos patrones fisiológicos de respuesta de estrés, dado que la velocidad,
magnitud y patrón en la liberación de una hormona puede variar en relación
al agente estresante elicitador de la respuesta.
Tal como se ha mencionado anteriormnte, a lo largo de la respuesta de
estrés se liberan glucocorticoides, adrenalina, prolactina, péptidos opiáceos
y otras sustancias. Estas sustancias, ¿son liberadas independientemente de
la intensidad del agente estresante? La respuesta a esta cuestión es negativa.
Parece ser que el sistema es muy sensible a la intensidad del agente estresante,
lo que denota una relación lineal entre el grado de secreción de adrenalina y
los niveles de presión sanguínea, entre los niveles de secreción de glucagón
(véase capítulo 5) y el nivel de hipoglucemia, etcétera. Nuestro cerebro es capaz
Figura 19. Cuando el cerebro detecta una amenaza, se activa una respuesta fisiológica
coordinada que implica componentes del sistema autónomo, neuroendocrino, metabólico
e inmunitario. Con relación a la respuesta de estrés a largo plazo, el sistema que se activa
es el eje hipotálamo hipofisario adrenal (HPA). Las neuronas hipotalámicas de la región
parvocelular medial del núcleo paraventricular liberan la hormona liberadora de corticotro-
pina (CRH) y arginina vasopresina (AVP). Esto activa la secreción subsiguiente de hormona
adrenocortico-trópica o corticotropina (ACTH) de la hipófisis anterior, lo que conlleva la pro-
ducción de glucocorticoides por parte de la corteza de la glándula adrenal. En la respuesta
de estrés a corto plazo, la médula de la glándula suprarrenal libera catecolaminas (adrena-
lina y noradrenalina). La capacidad de respuesta del eje HPA al estrés viene determinada en
parte por la capacidad de los glucocorticoides para regular la liberación de ACTH y CRH al
unirse a dos receptores de corticosteroides: el receptor de glucocorticoide (GR) y el receptor
de mineralcorticoide (MR). Tras la activación del sistema y una vez apaciguado el factor de
estrés percibido se desencadenan bucles de retroalimentación a varios niveles del sistema (es
decir, desde la glándula adrenal hasta el hipotálamo y otras regiones del cerebro, como, por
ejemplo, el hipocampo y la corteza frontal) a fin de ordenar la desconexión del eje HPA y
regresar a un punto homeostático. Por el contrario, la amígdala activa el eje HPA para poner
en movimiento la respuesta al estrés. Adaptada de Lupien, McEwen, Gunnar y Heim (2009).
de hacer un análisis certero del agente estresante y de llevar a cabo, al mismo

tiempo, un cálculo preciso de la magnitud del desequilibro que genera dicho
agente estresante en nuestro organismo y de la velocidad a la que lo hace, para
poder contrarrestar sus efectos. Por este motivo, hemos de partir de la concep-
ción de que la respuesta de estrés es enormemente adaptativa. Más adelante
analizaremos dónde puede radicar el problema y el porqué puede afectar el
estrés a nuestra salud.
¿Qué ocurre a nivel más central? Wang et al., (2005) han mostrado que
la corteza prefrontal derecha (que se asocia con la emoción negativa, con la
vigilancia y con las conductas dirigidas a metas) se activa en respuesta al estrés
inducido por un agente de tipo psicosocial (cálculo aritmético llevado a cabo
bajo presión), con la concomitante supresión de la actividad de la corteza
orbitofrontal y prefrontal izquierdas (relacionadas con la emoción positiva y
con metas de tipo hedónico). También han observado una activación cerebral
del sistema límbico (putamen, ínsula y corteza cingulada anterior) al concluir
la tarea estresante. ¿Podría esta activación cerebral producida por un agente
estresante ser diferencial en función del género?
4. Un cerebro masculino y femenino para el estrés
Los hombres son generalmente más susceptibles a sufrir enfermedades

infecciosas e hipertensión. Asimismo, son más proclives a manifestar conduc-
tas agresivas y a mostrar abuso de diferentes drogas. En el caso de las mujeres,
éstas presentan mayor propensión a las enfermedades autoinmunes, a sufrir
dolor crónico y trastornos del estado del ánimo como la depresión y la ansie-
dad. Parece ser que algunas de estas diferencias de género emergen durante la
época reproductiva de las mujeres y generalmente se ven reducidas a lo largo
de la menopausia, sugiriendo un papel importante de las hormonas sexuales en
la génesis de esta diferenciación. Algunos grupos de investigación han propues-
to que las diferencias individuales en la reactividad de la respuesta de estrés
podrían constituirse como un factor de riesgo importante en los problemas de
salud diferenciales en función del género, en conjunción con otros factores
genéticos, hormonales y sociales.
Hoy sabemos que el género resulta importante para determinar la vulne-

rabilidad al estrés de tipo psicosocial. Distintos trabajos han mostrado que,
en general, los hombres manifiestan una mayor respuesta del eje HPA y una
mayor reactividad simpática ante agentes estresantes de tipo psicosocial, como
hablar en público o llevar a cabo tareas aritméticas. Esta mayor respuesta sim-
paticoadrenal mostrada por los hombres se ha relacionado con la patogénesis
de trastornos cardiovasculares, con la supresión del sistema inmunitario y con
una mayor propensión a la puesta en marcha de conductas agresivas. En muje-
res, Goldstein et al., (2005) han podido comprobar que los estrógenos pueden
mitigar la reactividad del sistema nervioso simpático y del eje HPA.
Recientemente, Wang et al., (2007) han comprobado que la respuesta de
estrés en hombres se asocia a un aumento del flujo sanguíneo cerebral en la
corteza prefrontal derecha y una reducción del flujo sanguíneo cerebral en la
corteza orbitofrontal izquierda. Esta asimetría en la actividad frontal correlacio-
na con los niveles de cortisol que presentan los sujetos. En mujeres han podido
comprobar que la respuesta de estrés se asocia a un aumento de actividad en
el sistema límbico, sobre todo en el núcleo accumbens, en el putamen, en la
ínsula y en la corteza cingulada. Dicha activación muestra muy poca correla-
ción con los niveles de cortisol.
Desde un punto de vista conductual y neuroendocrino, Taylor et al., (2000)
sugieren que ante una amenaza los hombres tienden a mostrar pautas que
encajan con la respuesta de lucha o huida propuesta por Cannon, mientras
que las mujeres tienden a mostrar protección y cuidado hacia su progenie
y una búsqueda de cohesión social para su defensa. Aunque la respuesta de
estrés implica la activación tanto del sistema nervioso simpático como del eje
HPA en ambos sexos, en las mujeres, desde un punto de vista evolutivo, ésta
se podría haber agregado a los procesos de cuidado y cariño (especialmente
aquellos mediados por la hormona oxitocina y los estrógenos), que son capaces
de mitigar la reactividad del sistema nervioso simpático y del eje HPA. Según
estos autores, ante un agente estresante, una respuesta de lucha o huida pone
en marcha recursos que aumentan la alerta, el centro de atención y la emoción
de miedo e inhibe la puesta en marcha de conductas apetitivas para poder
sobrellevar de una forma eficiente la situación y sobreponerse a la amenaza o al
cambio (en el próximo capítulo profundizaremos en los aspectos emocionales
implicados). Esta hipótesis concuerda con los resultados mostrados por Wang
et al., (2007), en tanto que la corteza prefrontal derecha (asociada a emociones
negativas y a los sistemas atencionales y de vigilancia) se activa delante de una
situación estresante y se inhiben las regiones orbitofrontal y prefrontal izquier-

das (asociadas a emociones positivas y a metas de tipo hedónico). El hecho de
que estos mismos autores, dos años más tarde, hayan encontrado este patrón
de actividad más predominante en hombres, refuerza la idea de que la respues-
ta de estrés en éstos se caracteriza por una tendencia a la lucha o la huida. En
el caso de las mujeres, la respuesta de estrés parece asociarse a un aumento de
actividad en el putamen, en la ínsula, en la corteza cingulada y en el estriado
ventral. Ésta última estructura subcortical resulta crítica en el sustrato nervioso
del placer (tal como analizaremos con profusión en el capítulo 6) y presenta
receptores para la sustancia neurotransmisora dopamina y para las hormonas
oxitocina y vasopresina, entre otras.
Olvidemos por un momento el estrés y centrémonos en el amor. ¿Qué
sucede con el amor romántico? Cuando estamos enamorados, nuestro mundo
parece cambiar. Somos capaces de pasarnos horas enteras hablando con la per-
sona de la que estamos enamorados, de tal forma que parece que el tiempo y el
mundo se detienen a nuestros pies. Todos los demás factores y estímulos pare-
cen perder su interés, y lo único que nos importa es interactuar con nuestro
amor. Algo parecido sucede con las drogas (tal como veremos en el capítulo 6).
Un adicto a una determinada sustancia (por ejemplo, la heroína) puede llegar a
perder el interés por otros factores de su vida (las relaciones sociales, el trabajo,
el cuidado del cuerpo y de la salud, etcétera.), centrándose únicamente en todo
lo que concierne a la droga. En apartados posteriores veremos que el consumo
de sustancias adictivas genera cambios en el cerebro relacionados con los meca-
nismos de plasticidad. ¿Ocurre lo mismo con el enamoramiento?
Cuando estamos enamorados, cambia incluso nuestra visión del mundo.
Pequeñas cosas, nimios estímulos que en circunstancias normales no suscita-
rían nuestro interés, parecen evaluarse de otra forma. Las interpretaciones que
podemos llevar a cabo de una determinada situación o contexto varían enor-
memente en función del estado en el que nos encontremos. Un enamorado
puede obtener connotaciones y prestar atención a detalles que en otro estado
sería bastante improbable que manifestara. Por ejemplo, una persona enamo-
rada percibirá el rocío presente en una flor, la puesta de sol en un atardecer o
el olor de un determinado estímulo de forma diferente a como lo haría si no
estuviera enamorado. ¿Qué sucede en nuestros cerebros que modifica nuestras
percepciones de tal forma?
La pasión del amor crea en nosotros sentimientos de euforia y felicidad que
suelen ser difíciles de describir. Desde un punto de vista cerebral, las áreas que
se activan en respuesta a los sentimientos románticos se encuentran asociadas

a las regiones que contienen altas concentraciones de la sustancia neurotrans-
misora denominada dopamina. La dopamina desempeña un papel crítico en
el refuerzo y la adicción. Además de la dopamina, otras dos sustancias que se
han relacionado con el amor romántico han sido la oxitocina y la vasopresina.
El hipotálamo parece ser una de las regiones cerebrales críticas en la regulación
de estas tres sustancias.
La oxitocina y la vasopresina se liberan en sangre durante el orgasmo, tanto
en el caso del hombre como en el de la mujer. Las concentraciones de ambas
sustancias aumentan durante la fase de apego romántico y durante el empare-
jamiento. En las mujeres son, asimismo, liberadas durante el parto y cuando
alimentan a su bebé mediante la lactancia materna. Parece que estas sustancias
también se distribuyen en las regiones del cerebro que se activan durante el
amor maternal. En el caso del hombre, la vasopresina se ha relacionado con la
conducta social y con la agresión.
El amor en sus estadios iniciales, después de todo, parece como si fuera una
obsesión que monopoliza nuestro pensamiento. Se ha podido demostrar que
en los estadios iniciales del enamoramiento se da un decremento de los niveles
de una sustancia que utilizan las neuronas para comunicarse: la serotonina.
Decrementos parecidos se han mostrado en pacientes con trastornos obsesivos.
Asimismo, en estos estadios iniciales también parece haber una correlación
entre el enamoramiento y otra sustancia: el factor de crecimiento nervioso.
Se ha visto que las personas que se acaban de enamorar presentan niveles
más elevados de esta sustancia en comparación con las personas que no están
enamoradas o aquellas que se encuentran en una relación estable duradera. La
concentración de esta sustancia parece correlacionarse significativamente con
la intensidad de los sentimientos románticos.
Diferentes trabajos han mostrado que el hipotálamo se activa tanto en
relación con los sentimientos románticos como en relación con placer y la
activación sexual. No obstante, esta estructura no parece activarse con el amor
maternal. Asimismo, tanto durante el deseo sexual como durante el enamora-
miento tiene lugar un decremento de activación en regiones de la corteza fron-
tal. La pasión que se observa durante el enamoramiento parece relacionarse
con una suspensión temporal o con una laxitud de los criterios que utilizamos
para evaluar a otras personas. Hoy sabemos que estas funciones dependen de
la corteza frontal.
Una cara atractiva, la activación sexual y la experiencia visual de algún
estímulo hermoso, como una puesta de sol en primavera, parecen activar la

corteza orbitofrontal. Por su parte, la cara de la persona amada y estímulos con
alto contenido sexual activan dos regiones corticales: la corteza cingulada ante-
rior y la ínsula. Además, se ha podido comprobar que tanto las caras atractivas
como el rostro de la persona amada reducen la actividad de la amígdala y de
la corteza prefrontal derecha. Esto sugiere que no solo presentamos un juicio
menos severo cuando estamos ante la persona amada, sino también cuando
estamos ante personas atractivas. El hecho de que una persona sea atractiva
genera un juicio más positivo por parte de los otros, ya que desde un punto
de vista neural quedan suspendidos los signos de evaluación de desconfianza a
partir del rostro de la persona.
La corteza orbitofrontal se halla conectada con diferentes áreas corticales
y subcorticales (por ejemplo, la amígdala, la corteza cingulada anterior, el
núcleo caudado, el putamen, etcétera) que se encuentran implicadas en el
enamoramiento. En una palabra, cuando estamos enamorados nuestro cerebro
presenta unos patrones de activación muy diferentes de cuando no estamos
enamorados.
Belleza y amor se encuentran íntimamente relacionados con el deseo eró-
tico. Hemos de tener presente que un amor intenso normalmente implica
un alto deseo sexual. ¿Procesamos neuralmente la belleza de igual forma los
hombres y las mujeres? Recientemente, un equipo de investigadores com-
puesto por miembros de la Universidad de las Islas Baleares, la Universidad
Complutense de Madrid, la Universidad de California y el Consejo Superior
de Investigaciones Científicas, ha mostrado que la capacidad para apreciar la
belleza difiere entre hombres y mujeres por lo que se refiere al cerebro. Estos
investigadores han puesto de manifiesto que cuando las mujeres evalúan dife-
rentes estímulos en relación con la belleza de los mismos, se activan regiones
en el lóbulo parietal de los dos hemisferios cerebrales, mientras que en el caso
de los hombres dicha activación se da preferentemente en el hemisferio dere-
cho. Es decir, los hombres solo utilizan la mitad del cerebro para apreciar la
belleza. Los autores sugieren que estas diferencias parecen el resultado de pro-
cesos evolutivos con relación a diferencias de género en lo que respecta a los
correlatos neurales de coordinación y categorización de las estrategias espacia-
les utilizadas. Las diferencias encontradas entre mujeres y hombres en relación
con la apreciación de la belleza podrían reflejar diferencias en las estrategias
asociadas con la división de las labores en los ancestros homínidos: las mujeres
estaban básicamente orientadas a la recolección, mientras que los hombres se
orientaban a la caza. Un hombre cazador necesitaba interpretar las relaciones

espaciales entre los estímulos de una forma determinada. Además, la atención
se tenía que centrar en el animal al que se pretendía dar caza. Mientras tanto,
la mujer tenía que encargarse de las labores de recolección y del cuidado de
la progenie. Las capacidades espaciales y atencionales que ésta debía poner en
marcha diferían notablemente de las del cazador.
Después de este paréntesis de belleza y amor volvamos a la respuesta de
estrés en las mujeres. Decíamos que la mayor actividad mostrada por éstas en el
estriado ventral, en el putamen y en la corteza cingulada, delante de un agente
estresante, encaja con la tendencia sugerida por Taylor et al., (2000) a mostrar
protección y cuidado hacia su progenie y a buscar de cohesión social para su
defensa delante de una amenaza. Esta activación diferencial manifestada por
las mujeres en comparación con los hombres, podría indicar un mecanismo
neurobiológico intrínseco del cerebro femenino para activar los sistemas de
refuerzo bajo una situación de estrés.
Tal como veremos en el próximo capítulo, diferentes trabajos electrofisioló-
gicos y de neuroimagen han encontrado una asociación entre emociones posi-
tivas y negativas y la activación de la corteza prefrontal izquierda y derecha,
respectivamente. Asimismo, niveles altos de actividad diferencial de la corteza
prefrontal derecha se han asociado a un estilo afectivo negativo y a una supre-
sión del sistema inmunitario. El hecho de que ante un agente estresante se de
una mayor activación en los hombres, en comparación con las mujeres, en la
corteza prefrontal derecha y una supresión de la actividad en la corteza orbi-
tofrontal izquierda, podría constituirse como un correlato neural subyacente a
las consecuencias negativas que el estrés tiene sobre la salud en los hombres
en relación a la hipertensión, la supresión del sistema inmunitario y el abuso
de sustancias.
Algunas evidencias parecen sugerir que la corteza prefrontal derecha podría
desempeñar una función crítica de control y regulación de las emociones nega-
tivas, especialmente moderando e inhibiendo la actividad de la amígdala y de
la corteza cingulada anterior dorsal que se asocian a un afecto negativo. En las
mujeres, en ausencia de este efecto mitigador de la corteza prefrontal derecha,
la activación persistente en situaciones de estrés de la corteza cingulada ante-
rior dorsal, podría hacerlas más vulnerables a trastornos del estado del ánimo.
Teniendo presente el importante papel que desempeña la corteza prefrontal
derecha en las funciones ejecutivas, en el control cognitivo, en la regulación
emocional y en los procesos atencionales, diferentes autores sugieren que esta
región podría ser un sustrato neural crítico subyacente a las respuestas de adap-
tación y de afrontamiento ante el estrés.
En definitiva, a la luz de las investigaciones que hemos comentado podría
haber una diferenciación cuantitativa y cualitativa en relación al género en
las regiones cerebrales que se activan en la respuesta de estrés (sobre todo,
cuando el agente es de tipo psicosocial). Además, las variaciones en cortisol se
encontrarían asociadas con la actividad prefrontal asimétrica mostrada por los
hombres, mientras que la activación de diferentes componentes límbicos (en
especial, el estriado ventral) mostraría un menor grado de correlación con el
cortisol, en el caso de las mujeres.
5. Ritmos biológicos y estrés
Trabajos muy recientes sugieren que la actividad pulsátil del eje HPA parece
ser crítica para una óptima respuesta de diferentes procesos neurales que son
sensibles a los glucocorticoides. Algunos autores sugieren que este eje neu-
roendocrino está en un continuo estado dinámico que fluctúa con rapidez.
En organismos que no están sometidos a agentes estresantes, la actividad del
eje HPA presenta una ritmicidad muy marcada. Nuestro organismo, de hecho,
está sujeto a diferentes ritmos que siguen una regularidad. ¿Cómo son estos
ritmos?
Los períodos que pasamos durmiendo y en vigilia presentan una periodici-
dad. Si nos paramos a pensar, muchas de las conductas que implementamos
en nuestra dinámica diaria presentan cierta regularidad rítmica. Pero, ¿qué es
un ritmo circadiano? Un ritmo circadiano es un ciclo rítmico de aproximada-
mente veinticuatro horas de duración, es decir, un ciclo que ocurre con una
periodicidad circadiana.
Desde un punto de vista biológico, existen distintos tipos de ritmos
implicados en la regulación de diversos procesos. Sin ir más lejos, tal como
veremos en capítulos posteriores, los diferentes estadios del sueño presentan
una periodicidad de aproximadamente noventa minutos de duración (ritmo
ultradiano). En diferentes especies animales, las conductas copulatorias se
organizan en ciclos estacionales y son elicitadas por diversos y variados meca-
nismos endocrinos y ambientales (ritmos infradianos). Un ritmo infradiano

es aquel que presenta una periodicidad superior a veintiocho horas. Por este
motivo se trata de un ritmo que sucede menos de una vez al día. Los ritmos
infradianos se pueden congregar en función de si dependen o no de determi-
nados factores geofísicos y en función del tiempo que utiliza la clave externa
en consumar un ciclo. Desde un punto de vista biológico, el ciclo infradiano
que más nos interesa es el estacional o circaanual. Se trata de un ciclo que
sigue las variaciones según el movimiento de traslación terrestre. Con vistas
a una clasificación funcional en el ser humano, un ciclo infradiano de gran
importancia es el ciclo ovárico o menstrual, que se completa en veintiocho
días aproximadamente. Por otro lado, un ritmo ultradiano se refiere al ciclo
que presenta una periodicidad de veinte horas o menos. La mayoría de estos
ritmos suelen ser independientes de factores geofísicos. Este tipo de ritmos
pueden afectar sobre diferentes aspectos conductuales y cognitivos, y su fre-
cuencia suele ser proporcional a la regulación metabólica y contraria a la edad.
Un ejemplo de ritmo ultradiano es el ciclo de los estadios del sueño, que dura
aproximadamente noventa minutos.
El ciclo de enfriamiento en boas y pitones es una fase preparativa necesaria
para lograr con éxito la reproducción de ejemplares boidos, dado que estimu-
la la formación de células reproductoras en los ejemplares macho y hembra
maduros, además de facilitar el inicio de los comportamientos de cortejo por
parte de los machos y de la receptividad a éstos por parte de las hembras, bien
durante el citado ciclo de enfriamiento o bien al término de éste, es decir,
cuando las temperaturas vuelven a sus estándares normales (véase Figura 20).
La temperatura se convierte, por lo tanto, en una clave externa que ayudará
a los animales a saber en qué momento estacional se encuentran. Ésta debe
disminuir de forma gradual. Asimismo, el período de calor diurno debería ir
reduciéndose proporcionalmente al fotoperiodo (otra de las claves externas),
ya que no solo es importante que baje más la temperatura, sino que también el
día se acorte y, por lo tanto, que el tiempo de soleamiento también se acorte.
El fotoperiodo es un punto de vital importancia, ya que nos permite simular
en condiciones artificiales la modificación de la longitud de las horas del día y
la noche, propio del cambio de las estaciones. Si durante el conjunto del año
mantenemos un fotoperiodo de doce horas de luz y doce horas de oscuridad,
gradualmente durante las primeras semanas antes de la temporada reproducto-
ra tendrá que pasarse a un ciclo de ocho a dieciséis horas (que afectará también
a la relación entre temperatura diurna y temperatura nocturna). La humedad
ambiental sería la tercera de las claves externas que ayudaría a estimular el

comportamiento reproductor. Este tipo de clave simula el incremento de llu-
vias propio del invierno tropical.
Algunos de los ritmos responden de forma pasiva a cambios lumínicos y
ambientales diversos. Otros ritmos se encuentran regulados por «relojes inter-
nos», que parecen mantenerlos en cierta periodicidad. ¿Qué sucedería si elimi-
násemos todas las claves que utilizamos para distinguir si es de día o de noche?
Las modificaciones acaecidas a lo largo del día en relación con los niveles de
iluminación mantienen el reloj interno ajustado a un ciclo aproximado de
veinticuatro horas. En este caso, las variaciones en los niveles de luz sincroni-
zan los ritmos endógenos. La luz desempeña el papel de Zeitgeber. Este término
alemán, que carece de una traducción precisa al español, podría separarse en las
palabras Zeit («tiempo») y Geber («dador»), un «dador de tiempo». El concepto
se refiere a cualquier clave exterior capaz de ayudar a sincronizar un deter-
Figura 20. A la izquierda, ejemplar hembra de Boa constrictor constrictor. A la derecha,

ejemplar macho.
minado ritmo endógeno. Sobre la base de la sincronización, se instituye una

correspondencia estable entre el ambiente y el ritmo endógeno, y se asegura la
correspondencia del tiempo biológico con el geológico. Uno de los Zeitgeber
o sincronizadores más firmes en mamíferos es la estimulación lumínica. No
obstante, hemos de tener presente que existen muchas otras claves externas
que pueden participar en la sincronización de los ritmos biológicos, como la
temperatura, la disponibilidad de alimento, las interacciones sociales, etcétera.
Imaginemos por un momento que estamos viviendo en la Edad Media. Por
un determinado motivo nos encierran en la zona más recóndita de una oscura
mazmorra. Nos encontramos en un contexto carente de claves externas tempo-
rales que nos ayuden a saber en qué momento del día o de la noche nos halla-
mos. Perdemos la noción del tiempo. No muy lejos de esta hipotética situación,
en 1965, Aschoff publicó un experimento en el que un grupo de voluntarios
permanecieron durante unos días en un período de aclimatación a un contexto
en el que disponían de diferentes claves temporales. Durante dicho período,
los sujetos mantuvieron un ciclo de sueño–vigilia de aproximadamente vein-
ticuatro horas. Después de este período de aclimatación, se quitaron todas las
claves externas que podían informar a los participantes del experimento del
momento del día en el que se encontraban. En este contexto, los participantes
se levantaron más tarde cada día y su ciclo de sueño–vigilia se fue haciendo
más amplio de forma gradual, hasta alcanzar aproximadamente las veintiséis
horas en su duración. Después de varios días en una condición de privación de
las claves externas temporales, se devolvió a los sujetos a un entorno normal
estimular. Una vez que estuvieron presentes las claves temporales externas,
rápidamente se restauró el ciclo de veinticuatro horas.
Experimentos llevados a cabo en roedores en los años ochenta demostraron
que el período de actividad motora del animal en una rueda de actividad, que
normalmente ocurre por la noche al tratarse de animales de actividad nocturna,
se cambiaba cuando el período de luz era modificado. De forma añadida, cuando
se mantenía a los animales en un estado de constante iluminación, el ciclo de
actividad motora seguía un período de aproximadamente veinticinco horas en
lugar de las veinticuatro horas de cuando se daba el ciclo de luz–oscuridad.
La conclusión que podemos extraer de estos datos es que tanto el ser humano
como otros animales poseemos un reloj interno que opera incluso en ausencia de
información externa sobre la hora del día. Bajo condiciones estimulares externas
constantes el ciclo que hay que desarrollar se denomina ciclo de desarrollo libre.
El núcleo supraquiasmático, una pequeña región situada en el hipotála-
mo, es el reloj interno más importante en el control de la temporización de

los ciclos de sueño y vigilia, dado que su lesión en animales de laboratorio
suprime el ciclo circadiano de sueño–vigilia, a pesar de que estos animales
presentaron la misma cantidad total de sueño que los animales sin lesión. El
núcleo supraquiasmático se halla regulado en un ciclo de aproximadamente
veinticuatro horas en ajuste a la rotación de la Tierra y a los ciclos de luz–oscu-
ridad. Esta región hipotalámica controla otras funciones que se sincronizan
con el ciclo de sueño–vigilia, como por ejemplo la secreción de determinadas
hormonas, la temperatura corporal, la producción de orina, la presión sanguí-
nea, etcétera.
El principal mecanismo que responde a la luminosidad se encuentra empla-
zado en la retina. Dicho mecanismo implica un pigmento sensible a la luz
denominado melanopsina, presente en un tipo de célula de la retina: las células
ganglionares. Estas células son activadas por la luz. Por medio del tracto que va
de la retina al hipotálamo (tracto retinohipotalámico), se envía información de
la retina al núcleo supraquiasmático del hipotálamo mediante conexiones que
utilizan al glutamato como sustancia transmisora. Además de enviar sus axones
al núcleo supraquiasmático, las células ganglionares que contienen melanopsi-
na también envían proyecciones al área preóptica ventrolateral (otra región del
hipotálamo que resulta crítica en la regulación del sueño), a los núcleos pretec-
tales olivares (ubicados en el tronco del encéfalo e implicados en la respuesta
de la pupila a la luz) y al tálamo.
Las neuronas del núcleo supraquiasmático proyectan sobre diferentes
regiones implicadas en la regulación del sueño y la vigilia. El reloj del núcleo
supraquiasmático presenta gran estabilidad; no puede cambiar más de una
hora diaria cuando es forzado a ajustarse a un nuevo horario. Dicha estabilidad
queda bien representada en las personas que viajan a través de diferentes husos
horarios y que experimentan el conocido jet lag. Más adelante (capítulo 7),
veremos cómo un desfase horario continuo puede convertirse en un potente
agente estresate con importantes consecuencias para nuestra salud. El nuevo
horario en el que amanece y atardece no permite el restablecimiento del reloj
hasta pasados unos días. Concretamente, se produce una hora de ajuste cada
día que el sujeto pasa en el nuevo horario. El reloj interno localizado en el
núcleo supraquiasmático se comunica con otros relojes periféricos ubicados en
diferentes tejidos. No obstante, todavía no queda claro cómo interactúa el reloj
del núcleo supraquiasmático con dichos relojes. Una cuestión que nos podría-
mos plantear es si este reloj interno del núcleo supraquiasmático podría basarse
en interacciones entre diferentes circuitos neuronales o bien si podría deberse

a las propiedades de neuronas individuales. Diferentes trabajos experimentales
parecen sugerir que el reloj depende de las neuronas individuales que confor-
man este sistema. De esta forma, se ha podido comprobar que las neuronas del
núcleo supraquiasmático dispuestas en cultivos celulares pueden manifestar
una actividad rítmica individual e independiente, mostrando las características
de respuesta de los ritmos circadianos.20
El reloj interno localizado en el núcleo supraquiasmático del ser huma-
no parece operar en el mismo sentido que el de otros mamíferos estudiados
en condiciones de laboratorio. En el año 2003, Hofman analizó el núcleo
supraquiasmático de personas fallecidas y pudo comprobar que los ciclos de
secreción circadiana de diferentes sustancias eran similares a aquéllos vistos en
estudios con animales de laboratorio.
La glándula pineal se encuentra en la línea media posicionada muy próxima al
tálamo dorsal. Esta glándula secreta melatonina (N–acetil–5–metoxitriptamina).
La melatonina se sintetiza a partir del aminoácido triptófano y es secretada en
el torrente sanguíneo, donde puede modular los circuitos troncoencefálicos que
controlan el ciclo de sueño–vigilia. Su síntesis aumenta a medida que disminuye
la luz del entorno, alcanzando los picos máximos entre las dos y las cuatro de
la madrugada. Con la edad, la glándula pineal produce menos melatonina. Esto
podría explicar el porqué las personas ancianas duermen menos durante la noche
y se aquejan de insomnio. El esquema de control de la liberación de melatonina
en función de los ciclos de luz–oscuridad sería el siguiente: las células gangliona-
res de la retina que contienen el fotopigmento melanopsina envían sus proyec-
ciones, por medio del tracto retinohipotalámico, al núcleo supraquiasmático. Éste
genera una respuesta en el núcleo paraventricular del hipotálamo y en las neu-
ronas del sistema nervioso autónomo que proyectan sobre la glándula pineal.21
A mediados de los noventa del siglo xx se pudieron identificar los genes
implicados en los relojes circadianos en mamíferos (véase Figura 21). No obs-
20. Concretamente, parece que la población de neuronas crítica es aquella que se localiza en
la parte ventrolateral del núcleo adyacente al quiasma óptico y que contiene una proteína
específica de unión al calcio: la calbindina-D28K (se trata de una proteína fijadora de calcio
estimulada por la vitamina D).
21. Las neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo (rama simpática), cuyo soma se
localiza en la zona intermediolateral del asta lateral de la médula espinal torácica modulan la
actividad de las neuronas postganglionares, cuyo soma se ubica en el ganglio cervical superior
y proyectan sobre la glándula pineal.
tante, dichos genes habían sido identificados de forma previa en la mosca

común de la fruta (Drosophila melanogaster). El descubrimiento de los genes
reloj en mamíferos revelaron un aspecto inesperado de los ritmos circadianos:
dichos genes no solo se expresan en las neuronas del núcleo supraquiasmático,
sino que también se encuentran presentes en otras neuronas y en diferentes
tipos de tejidos del cuerpo, mostrando un patrón de expresión genética cíclico.
Evidencias recientes sugieren que los relojes periféricos pueden modificar su
patrón temporal más rápidamente que el reloj del núcleo supraquiasmático. El
patrón temporal de expresión génica en órganos como el hígado, el corazón,
los pulmones o incluso el tejido adiposo, es determinado por una interacción
Figura 21. Diagrama simplificado que muestra los circuitos moleculares básicos que con-
trolan la expresión del gen CLOCK en una neurona del núcleo supraquiasmático. Las líneas
discontinuas presentan el sistema de inhibición del circuito mediante las proteínas PER y
CRY. Estas proteínas interactúan con el complejo CLOCK–BMAL1 e inhiben su inducción
transcripcional en los genes Per y Cry. CLOCK–BMAL1, por su parte, induce la transcripción
de otros genes, como el gen de la vasopresina y el gen del DBP (un factor de transcrip-
ción que se expresa en los tejidos centrales y periféricos). NSQ: núcleo supraquiasmático.
Adaptado de Krueger et al. (2008).
coordinada de los relojes locales y cerebrales con determinados patrones con-

ductuales, como el patrón de alimentación y los ciclos de sueño y vigilia del
individuo (véase Figura 22). Por ejemplo, se ha podido observar que modifica-
ciones en el programa de alimentación pueden producir un cambio temporal
en el ciclo de sueño–vigilia, una acción que podría implicar al núcleo dorsome-
dial del hipotálamo más que al propio núcleo supraquiasmático.
El equipo de investigación de Allan Pack, de la Universidad de Pensilvania,
analizó el impacto de la privación de sueño controlando la información circa-
diana en ratones. Este equipo de investigación pretendía buscar las diferencias
en la expresión genética en diferentes regiones cerebrales durante el sueño y
la vigilia forzada. Encontraron dos mil genes que se activaban o desactivaban
durante el sueño a pesar de la información del reloj circadiano. Específicamente,
se centraron en la corteza y en las regiones hipotalámicas críticas en la regula-
ción del sueño y la vigilia. De esta forma, pudieron comprobar que los genes
que se activaban durante el sueño eran sobre todo aquellos implicados en la
síntesis de moléculas esenciales en la función y el metabolismo celular.
Otros investigadores sugieren que en mamíferos el ciclo metabólico celular
se halla impulsado por el reloj circadiano. No obstante, el equipo de Allan Pack
sugiere que el ciclo metabólico parece estar más relacionado con los estados de
sueño y vigilia, como mínimo en las neuronas. Según estos autores, cuando un
animal está despierto, los recursos energéticos se utilizan para mantener la elec-
tricidad, por ejemplo, la subyacente al disparo neuronal. No obstante, durante
el sueño, al reducirse la respuesta eléctrica en las poblaciones neuronales, hay
más recursos energéticos disponibles para generar moléculas críticas para el
funcionamiento de la célula (proteínas de transporte intracelular, componen-
tes de las vesículas, etcétera). De forma añadida, estos autores han podido
comprobar que durante la vigilia forzada parecen ponerse en marcha genes que
se encuentran implicados en el estrés celular. Estudios recientes han mostrado
que el estrés celular podría ser un factor de riesgo en trastornos neurodegene-
rativos. No obstante, todavía no se ha establecido una conexión de este tipo de
trastornos con las disfunciones en los ciclos de sueño–vigilia.
En definitiva, trabajos como los llevados a cabo por el equipo de investiga-
ción de Allan Pack sugieren que la conducta de dormir desempeña una función
biológica propia. Mientras el reloj circadiano parece que es crítico para explicar
el momento de inducción del sueño, existen otros factores, como la depleción
de energía cerebral, que podrían ayudar a completar la explicación del meca-
nismo global.
Ahora que tenemos una idea más o menos clara de cómo operan los ritmos
en nuestro organismo, vayamos a la respuesta de estrés. En el capítulo 1 se ha
intentado definir el concepto de homeostasis y de alostasis. En esta perspectiva,
una cuestión que nos hemos de plantear es la de si el organismo se encuentra
siempre en un equilibrio constante. Asimismo, otra cuestión derivada de ésta
y relacionada con el eje HPA, es si la secreción de glucocorticoides ocurre sólo
cómo un proceso de secreción tónica que varía de amplitud y que se encuentra
únicamente relacionado con los ritmos circadianos o con la respuesta fásica a
un agente estresante, o bien si la actividad de este eje ocurre de una forma más
pulsátil en aras de un equilibrio dinámico continuo. Autores como Stafford
Lightman y Becky Conway–Campbell abogan por esta última posibilidad.
Figura 22. Diferentes sustancias pueden modificar la actividad de los genes CLOCK.
Asimismo, la expresión de los genes CLOCK modula el estado de varios sistemas neuroquími-
cos cerebrales que pueden estar relacionados con la génesis de algunos estados patológicos,
como los trastornos del estado de ánimo y la adicción a las drogas. Los corticoides influyen
sobre la expresión de los genes CLOCK y están modulados, a su vez, por éstos. DA: dopami-
na; Glu: glutamato; 5–HT: serotonina; CORT: corticoides. Adaptado de Krueger et al. (2008).
Según estos autores, el eje HPA funciona de una manera más efectiva cuando
fluctúa de forma rápida a lo largo de un rango amplio de valores fisiológicos.
Parece haber un patrón de secreción oscilatorio de glucocorticoides bajo una
periodicidad ultradiana (cada hora). En el contexto de esta hipótesis, la secre-
ción pulsátil de estas hormonas proporciona las bases para un mecanismo de
equilibrio dinámico y continuo, fundamental para los procesos de autorregula-
ción de la homeostasis y la alostasis.
Las personas presentamos una ritmicidad circadiana en el patrón de secre-
ción de glucocorticoides y de ACTH que anticipa la vigilia y el ciclo de acti-
vidad. Es decir, las hormonas del estrés en condiciones normales aumentan
aproximadamente una hora antes de despertarnos. Parece ser que resulta
necesaria esta liberación hormonal para poner fin al sueño. Seguro que al lec-
tor le ha pasado alguna vez algo parecido. Imagínese que está acostumbrado
a levantarse siempre a las siete de la mañana. Llega el sábado y decidimos
poner el despertador a las diez, no obstante cuando llegan las siete ya esta-
mos despabilados. Asimismo, algunas personas no necesitan despertador para
levantarse, parecen tener un control de cuando se despertarán. Supongamos
que nos vamos de viaje y tenemos que levantarnos a las cinco. Nos ponemos
el despertador para no dormirnos, pero resulta que a las cinco menos diez nos
despertamos. ¿Cómo es posible que cada día estamos acostumbrados a des-
pertamos a las siete y hoy nos despertamos antes de que la alarma suene a las
cinco? Jan Born et al. publicaron en 1999 un trabajo en la revista Nature donde
demostraron que la expectación de que el sueño finalizará a una determinada
hora induce un marcado aumento en la concentración de ACTH en sangre una
hora antes de despertar. Estos investigadores informaron a un grupo de sujetos
que los despertarían a las seis de la mañana. Resulta que a las cinco los niveles
de ACTH aumentaron intensamente. Con este trabajo se ha demostrado que la
regulación de la liberación de ACTH durante el sueño refleja un proceso prepa-
ratorio en la anticipación de la finalización del sueño.
Durante el invierno, cuando comienza la temporada de esquí, intento bus-
car tiempo para dejar que mis esquís se deslicen por la nieve andorrana. Para
aprovechar al máximo el día y poder estar a primera hora de la mañana en pis-
tas tengo que levantarme a las cuatro y media de la mañana. A pesar de que se
que mi despertador funciona a las mil maravillas, la noche anterior compruebo
varias veces que la alarma se ha programado correctamente. Cuando me voy a
dormir noto como que el sueño es mucho más ligero y de peor calidad. Tengo
sueños de contenido bastante inconexo que me dejan algo ansioso y me levan-
to varias veces para ir al lavabo. A veces, incluso, me despierto justo antes de

que vaya a sonar el despertador. Cuando llego a las pistas me noto muy cansa-
do. Este cansancio podría atribuirse a que he dormido menos horas. No obstan-
te, aunque me vaya a dormir antes y duerma las mismas horas que suelo dormir
un día normal, el cansancio sigue ahí. ¿Qué es lo que ocurre? Posiblemente, mi
sueño la noche previa al festín de nieve, no está siendo lo reparador que debe-
ría ser. Es probable que los niveles de las hormonas del estrés sean más altos
durante la noche, en una nerviosa anticipación de no dormirme y de que el
despertador realmente suene a las cuatro y media de la mañana. Una respuesta
de estrés acaecida durante el sueño puede comprometer la calidad de éste. En
el capítulo 7 volveremos a retomar el impacto que puede tener el estrés sobre
el sueño y su relación con el aprendizaje y la memoria, ahora sigamos con los
ritmos y la actividad del eje HPA.
La ritmicidad circadiana en la liberación de ACTH y, por ende de glucocor-
ticoides, se encuentra coordinada por el núcleo supraquiasmático del hipotála-
mo, el cual posibilita la secreción de glucocorticoides necesaria para poner en
marcha las actividades que sobrevendrán en el día de la persona.
Trabajos muy recientes en modelos animales y en seres humanos parecen
sugerir que bajo esta ritmicidad circadiana se emplaza una actividad ultradiana
subyacente al funcionamiento del eje HPA. Esta aparente subida y bajada diaria
de la actividad del eje HPA, en realidad parece reflejar cambios en la ampli-
tud de los pulsos, coincidiendo el mayor de estos pulsos con la fase previa al
despertar y con el comienzo de la actividad circadiana. Hasta el momento, el
origen de esta ritmicidad ultradiana en la actividad del eje HPA es desconocido.
Teniendo presente todo lo que hemos comentado previamente en relación al
núcleo supraquiasmático del hipotálamo, sería lógico que el generador de los
pulsos fuera el propio hipotálamo. No obstante, los trabajos en relación a la
liberación episódica de CRH de Mershon et al. (1992) en primates no huma-
nos y de Ixart et al., (1991) en ratas, parecían mostrar que la implicación de
la actividad hipotalámica no resultaba ser tan necesaria. En esta misma línea,
a principios de los noventa, Engler et al. mostraron que la desconexión de las
neuronas hipotalámicas de la hipófisis no afectaba a la actividad ultradiana
pituitaria–adrenal. Lightman y Conway–Campbell (2010) sugieren que la iner-
vación del nervio esplénico y algunos mecanismos de regulaciónn intra–adre-
nal podrían modular el patrón oscilatorio pituitario–adrenal, modificando la
sensibilidad de la glándula adrenal a la ACTH.
En definitiva, la ritmicidad circadiana parece determinar la amplitud de los
pulsos de glucocorticoides (altos al comienzo de la fase de actividad y bajos en

las fases de inactividad y de descanso), mientras que la ritmicidad ultradiana
caracteriza la frecuencia de los pulsos de estas hormonas. Walker et al. (2010)
han propuesto un modelo teórico que analiza la actividad pulsátil del eje HPA.
Dicho modelo muestra que la combinación de la conexión de proalimentación
positiva y retrasada entre la hipófisis y la glándula adrenal (entre ACTH y glu-
cocorticoides) y la retroalimentación negativa de los glucocorticoides sobre la
liberación de ACTH, parece ser suficiente para explicar la actividad ultradiana
del eje HPA.
Tal como veíamos anteriormente, se puede liberar glucocorticoides tanto
tónicamente (en función de los ritmos biológicos), como de forma fásica en
respuesta a un agente estresante. Existe una relación muy importante entre
la secreción pulsátil de glucocorticoides y la respuesta de estrés. Por ejemplo,
a finales de los noventa, Windle et al. mostraron que la respuesta de estrés se
veía facilitada durante la fase de subida del perfil ultradiano de secreción de
glucocorticoides e inhibida durante la fase de caída. Sarabdjitsingh et al. (2010)
han podido comprobar recientemente que incluso cuando se inducen de forma
artificial los pulsos de glucocorticoides al administrar una infusión intraveno-
sa de estas hormonas en animales a los que se les ha extirpado previamente
las glándulas adrenales, la respuesta de la ACTH al estrés resulta superior en
la fase de subida. Esto podría implicar que los cambios en la reactividad del
hipotálamo y la hipófisis son un resultado directo de los niveles oscilatorios de
la hormona infundida. Además, si la misma dosis de glucocorticoides se admi-
nistra de forma constante (en lugar de administrarla bajo un patrón pulsátil), la
respuesta de la ACTH al estrés se ve marcadamente reducida. De forma añadida,
si se administran infusiones de glucocorticoides bajo un patrón pulsátil a los
sujetos experimentales, aumenta el componente conductual característico de
la respuesta de estrés con la concomitante activación de la amígdala, cuando
dicha administración se da en la fase de subida del pulso ultradiano. Estos
datos son consistentes con el trabajo llevado a cabo por Haller et al., en el año
2000, en el que demostraron que las ratas machos se mostraban más agresivas
con otros machos intrusos durante la fase de subida del pulso de corticosterona
(véase Figura 23).
Tal como analizaremos con mayor profusión en el capítulo 4, la amígdala
constituye una estructura crítica para la regulación de las respuestas emocio-
nales. Esta estructura subcortical localizada en el interior del lóbulo temporal
medial envía proyecciones al hipotálamo y al tronco del encéfalo, influyendo,
de esta forma, tanto en la actividad del eje HPA, como en la actividad del siste-
ma nervioso autónomo (dos de los componentes que estudiaremos en relación
a la expresión de una emoción y que hemos visto a lo largo de este capítulo
que son los principales constituyentes de la respuesta de estrés). Asimismo, la
amígdala responde a cambios rápidos en los niveles circulantes de glucocorti-
coides, lo cual la emplaza en una posición cardinal para la puesta en marcha de
la respuesta de estrés. En el capítulo 4 analizaremos la íntima relación entre la
respuesta de estrés y la regulación emocional. Asimismo, en el capítulo 9 vere-
mos qué correspondencia podemos demarcar entre las alteraciones del estado
del ánimo y el estrés.
Veíamos al comienzo del capítulo que solo un 5% del cortisol en sangre es
biológicamente activo, en tanto que el 95% del restante se encuentra unido a
Figura 23. Un aspecto que se ha utilizado como medida de las conductas defensivas es la
agresión. Para estudiar la agresión, se puede utilizar el paradigma del residente y el intruso.
Para ello se coloca una rata macho (intrusa) en la jaula de otra rata macho (residente), y
se evalúan las respuestas agresivas de la rata residente (erguirse sobre las patas posteriores,
ataques a la rata intrusa, etcétera.) y las respuestas defensivas de la rata intrusa (actitud de
sumisión, inmovilización, lucha, etcétera.).
proteínas trasportadoras. Llegados a este punto, una cuestión importante a plan-

tearse es si estos niveles de cortisol libre también muestran una ritmicidad ultra-
diana en el cerebro. En esta línea, Droste et al., (2008) han mostrado que pulsos
discretos de corticosterona, que pueden ser detectados en el torrente circulatorio,
son capaces de acceder rápidamente al hipocampo. Esta estructura del lóbulo
temporal medial, expresa ambos tipos de receptores para corticosteroides (GR
y MR) de forma abundante y, tal como veremos en el capítulo 7, el hipocampo
resulta crítico para la consolidación de la memoria. En base a estos resultados,
podría pensarse que la ritmicidad ultradiana de los niveles de glucocorticoides
podría modular funciones cognitivas, como el aprendizaje y la memoria. De
forma añadida, Conway–Campbell et al. (2010) han mostrado que la ritmicidad
ultradiana de los glucocorticoides dirige la transcripción cíclica del gen Per1 en
el hipocampo. Por otro lado, Joëls y Baram (2009) han encontrado que la disre-
gulación de la ritmicidad ultradiana de la secreción de glucocorticoides modifica
las propiedades electrofisiológicas del hipocampo. En un estudio reciente, Spiga y
Lightman (2009) han evaluado la relación dosis–respuesta de los glucocorticoides
en diferentes regiones cerebrales, como la corteza prefrontal, el hipocampo, la
amígdala, el hipotálamo y la hipófisis. Estos autores han encontrado diferencias
significativas entre dichas regiones, sugiriendo que, al igual que en los tejidos
periféricos, la acción de estas hormonas es específica en función de la región
cerebral. Autores como Lightman y Conway–Campbell sugieren que dicha espe-
cificidad podría permitir una inducción diferencial de los genes apropiados en
diferentes regiones cerebrales bajo condiciones normales. No obstante, delante de
un agente estresante ocurriría una respuesta genómica diferente, durante la cual
los pulsos basales serían reemplazados por una oleada prolongada de glucocor-
ticoides. Estos autores sugieren que la actividad del eje HPA se encuentra en un
estado dinámico y rápidamente fluctuante, cuyo patrón oscilante resulta crítico
para mantener la reactividad al estrés y para prevenir una regulación a la baja de
los sistemas de señalización de los glucocorticoides. En base a esta hipótesis, los
niveles fluctuantes de glucocorticoides en el sistema nervioso central proporcio-
narían un mecanismo cardinal para el mantenimiento de la reactividad al estrés,
por lo que se refiere a la activación neuronal y a la liberación de ACTH.
Después de este arduo pero necesario capítulo sobre la fisiología del estrés,
vamos a profundizar en lo que es una emoción y en la relación entre emocio-
nes y estrés.
© Editorial UOC 123 Emociones, sentimientos y salud
Capítulo IV
Emociones, sentimientos y salud
«El lenguaje de las emociones es en sí mismo y sin duda importante para

el bienestar del género humano.»
Charles Darwin, The Expression of the Emotions
in Man and Animals, 1872.
La forma en la que los patrones de enfermedad nos afectan ha ido cambian-

do a lo largo de la historia humana. Actualmente, podemos decir que las pato-
logías con mayor relevancia e impacto para nuestra sociedad son aquellas que
generan un daño acumulativo y pausado. Enfermedades neurodegenerativas y
cerebrovasculares, obesidad, diabetes, patologías cardiacas, cáncer, son algunos
de los ejemplos que preocupan a la opinión pública y que ocupan continua-
mente los espacios de los periódicos destinados a la salud. Cada vez son más las
evidencias científicas que respaldan la idea de que el estrés puede constituirse
como un importante factor de riesgo para este tipo de patologías. Dentro de
este contexto, cobra especial importancia el reconocimiento de la interacción
entre el cuerpo y la mente, y el admitir que las emociones pueden tener un
gran impacto en el funcionamiento del organismo y en la salud de la persona.
¿Qué es lo que puede explicar que personas que padecen la misma enferme-
dad y que se encuentran sometidas a los mismos factores presenten cursos muy
distintos y que las secuelas de la patología sean enormemente diferenciales?
¿Por qué existen tantas diferencias individuales en relación a la vulnerabilidad
a la enfermedad? ¿Podrían las emociones ayudarnos a explicar que existan
diferencias por lo que se refiere a la forma de responder de las personas ante
los agentes estresantes? Para entender la relación existente entre el estrés y las
diferencias que presentamos los seres humanos en relación a la vulnerabilidad
a la enfermedad, es necesario conocer cómo el cerebro procesa la información
emocional de nuestro entorno.
Un trabajo del lusitano Antonio Damasio mostró que el director de orques-

ta Herbert von Karajan presentaba una tasa cardiaca de la misma intensidad
cuando dirigía una pieza musical y cuando la escuchaba. Tal como veremos, la
aceleración de los latidos del corazón es uno de los aspectos que pueden surgir
en una respuesta emocional. Es posible, por lo tanto, experimentar una emo-
ción de forma intensa simplemente a través del propio pensamiento.
Delante de una situación de peligro, el organismo puede generar una reac-
ción general de alerta con el fin de posibilitar las condiciones propicias para
que el sujeto sea capaz de responder de la manera más adecuada ante dicha
situación. Sin emociones, la respuesta que pudiera dar el sujeto probablemente
carecería de valor adaptativo. Pero, ¿qué son las emociones? Las emociones
consisten en patrones de respuesta típicos de una especie. En los seres huma-
nos, la emoción se considera un estado del organismo con diferentes formas de
manifestación: (1) es un estado con un nivel de activación fisiológica determi-
nado, (2) se genera todo un abanico de respuestas motoras, tanto de la muscu-
latura facial como del resto de músculos y (3) hay un procesamiento cognitivo
que permite al sujeto hacer una valoración de la situación y ser consciente del
estado emocional en el que se encuentra.
En los seres humanos, probablemente a diferencia de otras especies, la
emoción va acompañada de sentimientos. Cuando hablamos con otra persona
sobre nuestras emociones, normalmente solemos referirnos a cómo nos senti-
mos y no a conductas prefijadas que se han puesto en marcha al experimentar
una determinada condición. Nos referimos a experiencias privadas y subjeti-
vas. En términos generales, podemos decir que tanto la activación fisiológica
como el patrón de respuestas motoras es lo que posibilita la supervivencia y la
adaptación al medio cambiante, y no la experiencia privada o el sentimiento
(procesamiento cognitivo). Por este motivo, es lógico pensar que en la evo-
lución filogenética del tejido nervioso primero haya aparecido la emoción y
posteriormente el sentimiento.
Las emociones, por lo tanto, son disposiciones con una base neural que
posibilitan la puesta en marcha de reacciones apropiadas a los acontecimientos
que tienen lugar y son de importancia biológica para el individuo, permitiendo
una respuesta que facilita su adaptación a las demandas de la situación, que
generalmente resulta cambiante. Supongamos que un determinado animal ve
a un posible depredador. Se trata de un estímulo visual que tiene una especial
importancia para el animal, ya que al tratarse de un depredador podría atentar
contra su integridad física. De esta forma, dicho estímulo pone en marcha una
determinada conducta defensiva que prepara al organismo para el ataque o la

huida (o que, en algunos casos, facilita el pasar inadvertido por el depredador,
por ejemplo al poner en marcha un estado de inmovilización), redistribuyendo
el flujo sanguíneo de los órganos internos a las fibras musculares periféricas,
liberando las hormonas que son características de la respuesta de estrés (cateco-
laminas y glucocorticoides), aumentando la vigilancia, facilitando la respuesta
de sobresalto y alterando la respiración, el ritmo cardíaco y la presión sanguí-
nea. Algo parecido (aunque no con las mismas consecuencias e implicaciones
adaptativas) nos puede suceder cuando estamos viendo en el cine un filme de
terror. En el momento álgido de la película, cuando el asesino está acechando
a una pobre chica en medio de un oscuro páramo, nosotros (que somos meros
espectadores de la historia presentada por el director) experimentamos una
serie de cambios en nuestro organismo. Si alguien nos tocara en el hombro en
medio de la oscuridad del cine de una forma inesperada, podríamos proferir
un grito en la sala y tirar el recipiente de palomitas que tenemos entre nuestras
piernas. Una de las explicaciones que podemos dar de esta situación es que
la visión de la película ha elicitado un conjunto de cambios fisiológicos en
nuestro organismo, facilitando la respuesta de sobresalto al experimentar un
estímulo somatosensorial (en este caso, que alguien nos tocara en el hombro).
En otras circunstancias, dicho estímulo simplemente habría conseguido una
mera respuesta de orientación, posibilitando que nos girásemos para ver quién
reclamaba nuestra atención.
En el ser humano, una emoción tiene dos aspectos claramente diferen-
ciados: un aspecto de expresión física preconsciente (estado corporal) y un
aspecto de sensación consciente (sentimiento). El estado corporal comprende
diferentes componentes autonómicos, musculo esqueléticos y endocrinos que
generan todo un estado de activación general o arousal22. Este estado prepara
el organismo para una respuesta determinada y sirve, a su vez, como vía de
comunicación de la emoción hacia los otros. La experiencia consciente de la
emoción o el sentimiento emocional tiene un papel muy importante en el pro-
cesamiento cognitivo que el individuo hace de la información, tanto en rela-
ción al razonamiento como a la memoria o la toma de decisiones. No obstante,
algunos autores no lo distinguen de esta forma y se centran únicamente en las
22. Se utiliza la terminología científica inglesa arousal para referirnos a un estado generalizado de
activación cortical inespecífica.
respuestas emocionales. Una emoción como respuesta (sin tener presente el

aspecto consciente del sentimiento) presenta, tal como decíamos al principio,
tres componentes diferenciados: un componente conductual, un componente
autonómico y un componente endocrino (véase Figura 24).
El componente conductual queda definido por los patrones de respuesta con-
ductual apropiados para la situación que los elicita, lo que debería facilitar
la adaptación del sujeto. Supongamos que en la franja pirenaica una rata de
campo (Rattus norvegicus) se percata de la presencia de una víbora común euro-
pea (Vipera berus). Este tipo de serpiente caza a sus presas en función del movi-
miento y de la temperatura corporal mostrada por el animal. Lo adaptativo
para la rata es quedarse inmóvil en su posición para no despertar la atención de
la serpiente. El componente conductual adecuado a esta situación que puede
poner en peligro la supervivencia de la rata sería el de inmovilización motora.
De forma añadida, en muchas ocasiones, el componente conductual sirve para
comunicar un determinado estado emocional a otros individuos de la misma
especie o incluso de otras especies. Así, por ejemplo, si vemos a alguien son-
reír, inferimos que está contento. De igual forma, si traspasamos la cerca de
una propiedad privada y nos encontramos ante un perro molosoide, como un
rottweiler, enseñándonos la dentadura al completo con una postura corporal
determinada, interpretamos que se halla en una situación defensiva hacia un
intruso (que somos nosotros).
El componente autonómico se encuentra relacionado con las respuestas del
sistema nervioso autónomo, que facilitan la rápida movilización de los recursos
energéticos posibilitando la puesta en marcha de las conductas apropiadas para
la situación en la que se encuentra el sujeto. Por ejemplo, supongamos que la
rata del ejemplo anterior, que es un macho, entra en el territorio de otra rata
macho. Esta segunda rata pondrá en marcha un conjunto de respuestas defen-
sivas de su territorio en contra de la rata intrusa. El componente autonómico,
en este caso, constituirá un aumento de la actividad de la rama simpática del
sistema nervioso autónomo, que en último término facilitará la movilización
rápida de los recursos energéticos y su derivación hacia los sistemas fisiológicos
que requieren más aporte energético para posibilitar la defensa del territorio
(musculatura esquelética, sistema nervioso, etcétera).
El componente endocrino tiene por objeto reforzar las acciones del sistema
nervioso autónomo. De esta forma, se secretan, por ejemplo, hormonas esteroi-
deas a partir de la glándula adrenal (glucocorticoides), entre otras.
Una emoción puede ser elicitada por estímulos sensoriales diversos de impor-
Figura 24. Las emociones son elicitadas generalmente por situaciones o estímulos específi-
cos que tienen lugar en determinados contextos. No obstante, en los seres humanos algunos
pensamientos o memorias pueden elicitar una emoción. Las emociones incluyen algunos
cambios fisiológicos y conductuales que pueden no ser accesibles de forma consciente.
Además, las emociones pueden facilitar las interacciones sociales, que son beneficiosas para
la supervivencia individual y para la perpetuación de la especie. Autores como Eric Kandel
sugieren un modelo de control de las emociones por parte de los sistemas neurales en el que
tiene lugar tanto un procesamiento cortical como subcortical de la información emocional.
En primer lugar, siguiendo dicho modelo, un determinado estímulo tiene que tener la capa-
cidad para elicitar la emoción en cuestión. Dicha capacidad puede estar relacionada con las
características intrínsecas del estímulo (relevancia subjetiva, saliencia, importancia biológica)
o bien puede haberse adquirido a través de los mecanismos de aprendizaje y memoria. Una
vez se ha procesado la información del estímulo (nivel de evaluación), se ponen en marcha
los mecanismos de respuesta (nivel efector) que englobarán los tres componentes que cons-
tituyen la reacción emocional: conductual, autonómico y neuroendocrino.
tancia biológica o que son relevantes para el sujeto, e incluso por aquellos que
son inicialmente neutros pero que, por medio de los principios del aprendizaje y
la memoria, llegan a posibilitar una respuesta apropiada. No obstante, en algunas
personas dichas asociaciones pueden contribuir al desarrollo de fobias y de otros
trastornos afectivos. Tal como analizaremos en el capítulo 9, desde un punto de
vista neural podemos constatar que ante un estímulo capaz de producir respues-
tas emocionales, se produce un procesamiento, tanto a escala cortical (llevado
a cabo por diferentes regiones de la corteza cerebral) como a escala subcortical
(llevado a cabo por estructuras de nuestro cerebro que quedan por debajo de la
corteza), de éste y se puede generar una respuesta musculo esquelética, auto-
nómica y neuroendocrina periférica. Esta respuesta periférica, a su vez, puede
influir sobre el procesamiento neural que se está llevando a cabo.
La expresión de las emociones es una forma de comunicación útil para
explicitar sensaciones y sentimientos, y también para indicar a los otros cómo
se tienen que comportar ante nuestro estado de ánimo. Como expresó Charles
Darwin hace más de un siglo: los integrantes de multitud de especies (incluida
la especie humana) son capaces de comunicar sus emociones a individuos de
su misma especie e incluso a individuos de otras especies mediante expresiones
faciales, sonidos no verbales, cambios posturales, etcétera. (véase Figura 25).
A partir de aquí, podemos decir que las emociones pueden constituirse como
patrones de respuesta útiles para determinadas interacciones sociales. El lenguaje
emocional es el lenguaje más primitivo, tanto en sentido filogenético como en
sentido ontogenético. La comunicación humana de la emoción depende prin-
cipalmente del sistema musculo esquelético, sobre todo de los músculos que
controlan expresiones posturales y faciales.
Llegados a este punto, cabría preguntarse si el lenguaje de la expresión facial
y postural de las emociones es innato o aprendido. Se ha podido comprobar
que individuos de diferentes culturas presentan expresiones faciales y postura-
les muy similares, cuyo significado emocional puede ser identificado por perso-
nas de todo el mundo. Estas expresiones faciales y posturales de las emociones
son automáticas e involuntarias, aunque pueden ser modificadas por aspectos
culturales y por las características concretas de la situación en la que se están
manifestando. En sus diferentes viajes, el naturalista inglés Charles Darwin
observó que las expresiones faciales emocionales de las personas que vivían en
nichos poblacionales aislados de otras culturas y de otros seres humanos eran
las mismas que las mostradas por los británicos, los franceses o los españoles.
Sobre la base de estas observaciones y teniendo presente que los grupos cultura-
les que han quedado aislados de otros desarrollan lenguajes diferentes, Darwin
sugirió que las expresiones emocionales eran innatas y que se constituían como
respuestas no aprendidas.
Como pasa en otras funciones cerebrales, hay una asimetría lateral en el
procesamiento neural de las emociones, dado que el hemisferio derecho tiene
Figura 25. Charles Robert Darwin (12 de febrero de 1809 – 19 de abril de 1882), fotogra-
fiado por Julia Margaret Cameron. Darwin, entre otras muchas cosas, encontró que personas
de diferentes culturas utilizaban los mismos patrones de movimiento de la musculatura facial
para expresar un determinado estado emocional.
un papel más importante, tanto en el reconocimiento como en la expresión

emocional. No obstante, el hemisferio izquierdo también participa en el con-
trol de la información emocional. Parece que el hemisferio derecho dispone de
una capacidad mayor para detectar las diferencias visuales en las expresiones
emocionales faciales y posturales, y también para poder detectar con un índice
de error más pequeño la modulación emocional de la voz o prosodia. Diferentes
estudios, tanto en seres humanos como en primates no humanos, han hallado
asimetrías laterales en la intensidad de la expresión emocional. Así, las expre-
siones faciales se manifiestan de manera más rápida, con más intensidad y más
completamente en la musculatura facial izquierda (que está controlada por el

hemisferio derecho). Diferentes estudios apoyan la hipótesis de que la corteza
del hemisferio izquierdo estaría más relacionada con las emociones positivas,
mientras que la corteza del hemisferio derecho lo estaría con las emociones
negativas (específicamente, la corteza prefrontal). En el año 2007, Goel y Dolan
mostraron que los chistes divertidos inducían una activación en la corteza
prefrontal ventromedial del hemisferio derecho, mientras que aquellos que
implicaban una violación de las normas sociales inducían una activación de la
corteza orbitofrontal izquierda. Ciertos análisis epidemiológicos han descrito
que la incidencia y la gravedad de algunos síntomas depresivos es mayor en
pacientes con lesiones del hemisferio anterior izquierdo. Asimismo, distintos
estudios clínicos han mostrado que lesiones del hemisferio anterior derecho
pueden generar signos desmesurados de emociones positivas.
1. Miénteme
El cine y la televisión también han intentado mostrar la importancia que

desempeñan las emociones en la comunicación humana. En este sentido, la
serie televisiva estadounidense Lie to Me (traducción en español: Miénteme)
creada por Samuel Baum, se ha constituido como un reciente ejemplo de ello.
En la serie, el psicólogo Cal Lightman (Tim Roth) y su equipo The Lightman
Group intentan descubrir las verdades y las mentiras de las personas analizan-
do principalmente el componente conductual de las emociones a través de
la voz y de la expresión facial y postural. En la serie se explicitan algunos de
los planteamientos de Paul Ekman (un psicólogo pionero en el estudio de las
emociones y sus relaciones con la expresión facial). En 1971 Ekman y Friesen
estudiaron a los miembros de una tribu aislada de Nueva Guinea que no habían
establecido ningún contacto con el mundo exterior. Los sujetos de esta tribu
no mostraron problemas a la hora de reconocer las expresiones faciales y/o
emocionales producidas por individuos occidentales. En base a estos resulta-
dos, Ekman y Friesen concluyeron que las expresiones emocionales quedaban
constituidas como patrones no aprendidos e innatos. Estos investigadores estu-
diaron la respuesta emocional de estudiantes japoneses y americanos ante una
película de alto contenido emocional en dos condiciones diferentes: cuando el

sujeto estaba solo o cuando estaba en presencia de otra persona. En la cultura
japonesa, donde se consideran socialmente inadecuadas las demostraciones
públicas de las emociones, era de esperar que los estudiantes japoneses mostra-
ran menos expresiones emocionales faciales y posturales ante otra persona en
comparación con los estudiantes americanos. Los resultados confirmaron esta
hipótesis. No obstante, cuando los sujetos estaban solos apenas había diferen-
cia en la expresión emocional entre los estudiantes japoneses y los americanos.
Otras investigaciones han puesto de manifiesto que las expresiones faciales de
niños ciegos de nacimiento son similares a las mostradas por niños con capa-
cidades visuales intactas, sugiriendo que la expresión emocional no requiere
aprendizaje por imitación de los otros.
La regulación neural de los movimientos cuando éstos están producidos
de manera voluntaria (conductas motoras voluntarias) es diferente de cuan-
do son expresión directa de las emociones (conductas motoras emocionales).
Supongamos que somos actores y que tenemos que preparar un papel en el
que el protagonista tiene que llorar y expresar tristeza y desazón con su expre-
sión facial y postural. Un actor profesional y avezado en el tema seguramente
no tendrá dificultad para ponerse en la piel del personaje que, por medio del
rostro y del cuerpo, ha de interpretar y expresar una determinada emoción. No
obstante, hemos de tener presente que no resulta fácil generar una expresión
realista de una determinada emoción cuando no nos sentimos realmente de
esa manera. Los autores que estudian interpretación utilizan algunos métodos
para lograr que la expresión emocional en sus papeles sea lo más real posi-
ble. Konstantín Sergéyevich Stanislavski creó el denominado método de las
acciones físicas, también conocido popularmente como «Sistema Stanislavski»
(véase Figura 26). Este sistema interpretativo consistía fundamentalmente en
instar al actor durante su ejecución a experimentar «en sus propias carnes»
las emociones que debía expresar en el papel que interpretaba. Por ejemplo,
uno de los ejercicios que implementaba en su método consistía en reproducir
mentalmente emociones experimentadas en el pasado similares a las que debía
expresar en el papel que había que interpretar. En 1862 el anatomista francés
Duchenne describió que en los seres humanos la sonrisa estaba producida
por la contracción de dos músculos de la cara: el orbicular y el cigomático
mayor (véase Figura 26). En concreto, Duchenne vio que éste último se podía
controlar de manera voluntaria, mientras que el orbicular —o músculo de
Duchenne— parecía que únicamente se contraía ante una emoción. De esta
forma, Duchenne demostró que una falsa sonrisa se puede distinguir de la

verdadera en el hecho de que la primera únicamente se produce por la contrac-
ción del músculo cigomático mayor, mientras que la segunda se produce por la
contracción de ambos músculos.
En los años ochenta y principios de los noventa del pasado siglo, Ekman
et al. llevaron a cabo una serie de experimentos para analizar los aspectos de
retroalimentación de las expresiones emocionales por medio del rostro. Estos
autores pidieron a los participantes que ejecutaran un conjunto determinado
de movimientos de los músculos de la cara. Los participantes en cuestión solo
conocían los movimientos que debían llevar a cabo. La idea de los investiga-
dores era que los sujetos movieran un conjunto particular de músculos faciales
característico de una determinada emoción sin que fueran conscientes de ello
(expresiones simuladas de una emoción concreta). Mientras los participantes
generaban las expresiones faciales, los investigadores realizaron un conjunto de
medidas fisiológicas (principalmente de reactividad autonómica). Los resulta-
dos experimentales mostraron que las expresiones simuladas de las emociones
modificaban la actividad del sistema nervioso autónomo. Asimismo, diferentes
conjuntos de movimientos faciales (correspondientes a una emoción específi-
Figura 26. De izquierda a derecha: Konstantín Sergéyevich Stanislavski (1863–1938),

Guillaume–Benjamin–Amand Duchenne (1806–1875) estimulando eléctricamente los mús-
culos faciales de un voluntario, localización los músculos orbicular y cigomático mayor.
ca) producían patrones distintos de actividad autonómica. ¿Cómo podemos

explicar estos resultados?, estos cambios autonómicos generados por la simu-
lación de una emoción, ¿podrían originarse mediante la expresión facial como
resultado de la experiencia previa?, o bien ¿podrían ocasionarse por la existen-
cia de conexiones neurales innatas? En el año 2000, Damasio et al., pidieron
a un grupo de personas que recordaran e intentaran volver a experimentar
episodios pasados de sus vidas que evocaran determinadas emociones. Estos
investigadores hallaron que el recuerdo de dichos episodios activaba la corteza
somatosensorial de los sujetos y los núcleos del tronco del encéfalo implicados
en el control de los órganos internos y en la detección de sensaciones recibidas
de éstos. Estos datos sugieren un papel importante de determinadas neuronas
de la corteza somatosensorial en la comunicación emocional. Por otro lado,
diferentes evidencias experimentales ponen de manifiesto que la tendencia a
imitar las expresiones de otras personas parece ser una capacidad innata. En
este sentido, Field et al. (1982) pidieron a un grupo de personas que llevaran
a cabo expresiones faciales relacionadas con una determinada emoción ante
recién nacidos. Estos investigadores pudieron comprobar que los recién naci-
dos tendían a imitar en sus rostros las expresiones producidas por las personas
adultas. Un trabajo reciente llevado a cabo por Pfeiffer et al. (2008) ha mostra-
do que cuando un grupo de niños de diez años veía e imitaba diferentes expre-
siones emocionales, aumentaba su actividad en el sistema anterior (frontal) de
las neuronas espejo.
2. Teorías de la emoción
Son numerosos los estudios experimentales y clínicos que han puesto de

manifiesto la importancia del cerebro en la expresión y en el reconocimiento
de las emociones. La pretensión de este apartado es únicamente la de presentar
una breve reseña histórica de estos conocimientos, y también de sus teorías,
con vistas a poder tener una idea más acertada de cómo ha ido evolucionando
el concepto de emoción y cuáles han sido consideradas sus bases biológicas
desde el siglo xix hasta nuestros días.
En 1872, Darwin publicó el libro La expresión de las emociones en el hombre
y los animales. Dentro de las ideas que integran su obra, asistimos a la con-
sideración de que determinadas expresiones faciales y posturales se acompa-
ñan de percepciones emocionales específicas. Así, Darwin elaboró una teoría
sobre la evolución de las expresiones de las emociones basándose en dos
premisas principales: (1) las expresiones faciales y posturales de la emoción
han evolucionado en las diversas especies a partir de conductas simples que
señalaban el comportamiento posterior del animal, y (2) estas conductas
«señal», si cumplen su función comunicativa sobre el estado emocional del
sujeto hacia los otros miembros de la especie, evolucionarán y perdurarán
en el tiempo.
En 1884, el psicólogo americano William James estableció la hipótesis de
que la sensación consciente de la emoción era secundaria a la respuesta fisio-
lógica. Más tarde, concretamente en el año 1887, el también psicólogo danés
Carl Lange propuso de manera independiente una teoría de las emociones tal
como había hecho W. James. Esta teoría sobre la emoción en la actualidad es
conocida como teoría de James–Lange. Básicamente, propugna que ante un
estímulo emocional hay un procesamiento sensorial de éste en la corteza. A su
vez, la corteza sensorial envía la información sobre la naturaleza del estímulo a
la corteza motora, encargada de desencadenar la respuesta física de la emoción
(la expresión). La sensación consciente de la emoción (sentimiento) tiene lugar
más tarde, concretamente cuando el córtex recibe las señales sobre los cambios
ocurridos en nuestro estado fisiológico (véase Figura 27a).
En la década de los años veinte del pasado siglo, el fisiólogo americano
Walter Cannon rebatió la hipótesis de William James exponiendo una nueva
teoría de las emociones basada en los experimentos de Philip Bard sobre lesio-
nes corticales. Según esta teoría, denominada de Cannon–Bard, la información
de un estímulo emocional llega a regiones talámicas especializadas en el proce-
samiento sensorial. Esta información es directamente enviada al hipotálamo, el
cual pone en marcha los mecanismos que generan las respuestas emocionales.
Asimismo, a la corteza cerebral llega la información sobre las características
sensoriales del estímulo, por medio de las vías ascendentes talámicas, y la infor-
mación sobre el significado emocional de éste, por medio de las fibras nerviosas
que suben desde el hipotálamo. En la corteza es donde se genera la experiencia
consciente de la emoción o sentimiento (véase Figura 27b).
En 1937, el científico americano James Papez propuso un circuito específi-
co de la expresión y la experiencia consciente de la emoción. Papez trabajaba
como anatomista en la Universidad de Cornell, en los Estados Unidos. Parece
Figura 27. a) Procesamiento neural de un estímulo emocional según la teoría de James–

Lange. Según la teoría de James–Lange, las emociones son respuestas cognitivas que inter-
pretan cambios fisiológicos de nuestro organismo. b) Procesamiento neural de un estímulo
según la teoría de las emociones de Cannon–Bard. c) Circuito de la emoción de Papez. Papez
dio gran importancia al hipotálamo como la estructura responsable del control de la expre-
sión emocional y reguladora de la activación cortical (por sus proyecciones ascendentes) y,
por lo tanto, de la experiencia consciente de la emoción. En el contexto de esta teoría, la
información procesada en los cuerpos mamilares del hipotálamo es enviada a los núcleos
anteriores del tálamo mediante el tracto mamilotalámico. Estos núcleos proyectan hacia la
corteza cingular, lugar en el que se genera la percepción consciente de la emoción. Para
completar el circuito, la información de la corteza cingular es enviada al hipocampo, que
proyecta por medio del fórnix al hipotálamo. d) Circuito neural de la emoción propuesto
por MacLean como extensión del circuito original de Papez. MacLean amplió la hipótesis
de Papez sobre la participación del sistema límbico en la expresión emocional, destacando
que los elementos del circuito original de Papez estaban relacionados con otras estructuras,
como la amígdala o el córtex prefrontal.
que, ante la noticia de que un importante empresario americano había donado

una abundante suma de dinero a un grupo de investigación de Inglaterra a
fin de que indagaran sobre las bases neurales de las emociones, como protesta
a esta donación y haciendo apología de la ciencia americana, Papez escribió

en dos días un artículo titulado «Propuesta de un mecanismo de la emoción»
(1937). Este autor se basó principalmente en observaciones clínicas de pacien-
tes con lesiones del lóbulo temporal medial y en estudios de animales sobre
la función del hipotálamo. Papez supuso que cuando la información sobre un
estímulo emocional llega al tálamo se divide en dos ramas o vías:
1. La del «pensamiento». La vía del pensamiento es la ruta que lleva la infor-
mación sensorial del estímulo hacia la neocorteza.
2. La del «sentimiento». La vía del sentimiento lleva la información del
estímulo hacia los cuerpos mamilares del hipotálamo, lugar en el que se ponen
en marcha los mecanismos neuroendocrinos, autonómicos y motores de la
expresión emocional (véase Figura 27c).
Papez propuso que la percepción de las emociones podría tener lugar de
dos maneras: (1) activando la vía del «sentimiento» y, por lo tanto, el circuito
bidireccional hipotálamo–corteza cingular, y (2) activando el reconocimiento y
los recuerdos sobre el estímulo emocional en la neocorteza mediante la vía del
«pensamiento» y proyectando posteriormente hacia la corteza cingulada para
poder generar la percepción del sentimiento.
En 1949, Paul MacLean tomó y amplió la teoría de Papez sobre las emocio-
nes basándose en los estudios de lesiones de los lóbulos temporales en monos
Rhesus (Macaca mulatta) realizados por Heinrich Klüver y Paul Bucy (véase
Figura 28). Para MacLean, un estímulo emocional puede generar respuestas en
los órganos viscerales. Éstos envían la información al cerebro, el cual integra
esta información visceral con la información sensorial del estímulo, generando
la experiencia emocional. MacLean otorgó mucha importancia al hipocam-
po, como estructura que recibía la información sensorial y la visceral y como
generador de los mecanismos de integración de estos dos tipos de información
(véase Figura 27d).
¿Cuál es la visión actual de la emoción desde un punto de vista teórico? En
el estudio de las emociones, podemos señalar inicialmente tres bloques clara-
mente diferenciados de teorías psicológicas de la emoción:
1. Las teorías categóricas.
2. Las teorías dimensionales.
3. Las teorías de componentes múltiples.
En relación con las teorías categóricas, es posible distinguir entre emociones

básicas y emociones complejas. Las primeras son emociones innatas que se
Figura 28. Mono Rhesus (Macaca mulatta). Al final de los años treinta del pasado siglo,
Heinrich Klüver y Paul Bucy, de la Universidad de Chicago, extirparon en monos Rhesus
una gran parte de los lóbulos temporales mediales (incluyendo la amígdala, la formación
hipocampal y la corteza temporal no límbica), generando un síndrome conductual muy
aparatoso conocido actualmente como síndrome de Klüver–Bucy. Tal como se analizará en
apartados posteriores, este síndrome se caracterizaba por diversas alteraciones en la con-
ducta de los primates. En primer lugar, Klüver y Bucy vieron que los monos eran incapaces
de reconocer visualmente objetos, aunque no presentaban problemas de agudeza visual.
Pudieron observar que los animales utilizaban la boca en lugar de las manos y/o los ojos para
explorar los objetos. Asimismo, mostraban una tendencia compulsiva a observar y reaccionar
ante estímulos visuales. Se pudo describir también un aumento de la conducta sexual, que
incluía prácticas homosexuales y con objetos inanimados y de otras especies. Se observaron
importantes cambios en la conducta emocional: aparente disminución del miedo y conduc-
tas de evitación ante estímulos aversivos, y disminución de las expresiones faciales y verbales
asociadas a las emociones. Klüver y Bucy expusieron que estas alteraciones conductuales
se debían, en parte, a la lesión de zonas del circuito descrito por Papez. Más tarde, se ha
podido comprobar que los déficits de reconocimiento visual en los monos eran debidos a
lesiones de áreas de asociación visual del córtex temporal inferior. También se ha visto que
las alteraciones emocionales podían ser generadas únicamente con la extirpación bilateral
de la amígdala y que estructuras como el hipocampo, los cuerpos mamilares o los núcleos
anteriores del tálamo cumplen una función más importante en los procesos de aprendizaje
y memoria que en los emocionales. Fotografía de J.M.Garg.
encuentran presentes en todas las culturas y sociedades. Desde un punto de

vista evolutivo, las emociones básicas son muy antiguas y las compartimos con
otras especies. Asimismo, este tipo de emociones se expresan mediante patro-
nes fisiológicos (componentes autonómico y endocrino) y configuraciones
faciales y posturales características y particulares (componente conductual).
En contraste, las emociones complejas pueden aprenderse y modelarse social
y culturalmente. Desde un punto de vista evolutivo, las emociones complejas
son de nueva aparición y pueden verse influidas por el uso del lenguaje. Desde
un punto de vista ontogenético, emergen en estadios tardíos del desarrollo.
Se trata de emociones que se expresan por combinaciones de patrones de res-
puesta (autonómica, endocrina y conductual) característicos de las emociones
básicas.
Las teorías dimensionales de la emoción consideran que cada emoción es un
punto de un continuo que varía a lo largo de dos o más ejes fundamentales. La
mayoría de investigadores consideran la valencia (complacencia y desagrado) y
el arousal (intensidad fisiológica y/o subjetiva de la emoción) como dimensio-
nes críticas. Este tipo de teorías utilizan modelos para representar las emocio-
nes dimensionalmente. Un arquetipo de modelo es el de vectores, que tiende
a ordenar las emociones a lo largo de ejes en función de su valencia positiva
o negativa y en relación con el arousal (alto/bajo). Otros modelos ordenan las
emociones a lo largo de circunferencias de un círculo centrado en una intersec-
ción de dos ejes ortogonales (arousal y valencia).
Las teorías de componentes múltiples, por su parte, no tienen una visión de
las emociones como estados fijos, sino que se centran en su naturaleza fluida.
Dichas teorías enfatizan el papel de la valoración cognitiva en la evaluación del
significado emocional de los acontecimientos. Asimismo, intentan proporcio-
nar una relación entre el resultado de la valoración y la respuesta fisiológica y
conductual.
A continuación, vamos a describir algunas teorías que han centrado sus
premisas principales en diferentes datos neurobiológicos, sin perder de vista
algunos aspectos cardinales de las teorías psicológicas de la organización del
procesamiento emocional.
En 1962, Stanley Schachter y Jerome E. Singer propusieron una nueva teo-
ría de la emoción teniendo presente la influencia de los factores cognitivos:
la teoría conocida como teoría de Schachter–Singer o teoría de los dos factores
de la emoción (véase Figura 29). Estos autores se dieron cuenta de que la gran
variedad de estados emocionales, sentimientos y estados de ánimo no coinci-
Figura 29. Teoría de Schachter–Singer o teoría de los dos factores de la emoción. Según
esta teoría, la persona recibe información sensorial de un determinado estímulo. Dicha infor-
mación es utilizada para desencadenar un patrón general de activación del sistema nervioso
autónomo (rama simpática). La persona interpreta este estado de agitación simpática en
función de las características contextuales de la situación y de las experiencias previas vivi-
das. Según estos autores, si una persona carece de explicaciones causales para un estado de
activación simpática determinado, lo etiquetará en función de las cogniciones disponibles.
Asimismo, en el caso de disponer de una explicación adecuada para el estado de activación,
resulta poco probable que se aplique un etiquetado cognitivo alternativo. Además, en «cir-
cunstancias cognitivas» equivalentes, una persona solo experimentará una emoción en tanto
que previamente se haya inducido el patrón general de activación simpática.
día exactamente con los patrones viscerales de respuesta. En relación con eso,
consideraron que los factores cognitivos podrían constituirse como los princi-
pales determinantes de los estados emocionales. Según esta teoría, la corteza
transforma las señales periféricas en sentimientos específicos. El córtex es capaz
de generar un procesamiento cognitivo de la información periférica en consis-
tencia con las expectaciones individuales y el contexto en el que se desarrolla
la emoción. Ésta fue la primera teoría que presentó un modelo de experiencia
emocional basado en etiquetas cognitivas en respuesta a una activación fisio-
lógica determinada. En un estudio clásico, Schachter y Singer administraron
adrenalina a un grupo de participantes. Una parte de este grupo fue informada
de las consecuencias fisiológicas de la sustancia, mientras que la otra parte no
recibió ningún tipo de información sobre los efectos de la administración de
adrenalina. Todos los sujetos fueron expuestos a una condición experimental:
o bien a una situación emocionalmente agradable o bien a una situación emo-
cionalmente desagradable. Los que habían sido informados de los efectos de la
adrenalina presentaron menos reacción emocional (tanto positiva como nega-
tiva, según la situación a la que habían sido expuestos) en comparación con los
sujetos no informados. La interpretación que los investigadores hicieron de los
resultados se traduce en el hecho de que los sujetos no informados atribuían
su estado de activación a la situación a la que habían sido expuestos, mientras
que los sujetos informados lo hacían a los efectos de la adrenalina.
Actualmente, investigadores como el neurocientífico lusitano Antonio
Damasio proponen que la experiencia de la emoción o sentimiento es una
creación del cerebro para explicar las reacciones del cuerpo ante una situación
determinada. En 1994, el neurólogo Antonio Damasio, que había estudiado pro-
fusamente las emociones en seres humanos, publicó el libro El error de Descartes.
Dicha obra trataba sobre el procesamiento neural de las emociones y sobre la
toma de decisiones y el comportamiento social. A partir de esta publicación, sur-
gieron otros tratados que intentaban abordar el estudio de las emociones desde
la neurociencia, teniendo presentes diferentes componentes y aspectos. De esta
forma, investigadores que habían estudiado las emociones en modelos animales
comenzaron a hacer sus aportaciones. Así, en 1996, Joseph LeDoux publicó El
cerebro emocional, y en 1998, Jaak Panksepp publicó Neurociencia afectiva. Esto
generó un punto de inflexión a partir del cual, diferentes grupos de investiga-
ción en Europa y en los Estados Unidos se embarcaron en el estudio sistemático
de las emociones desde un punto de vista neurocientífico. En su obra El error de
Descartes, Damasio intentaba establecer una relación entre emociones y razón23.
Damasio partía del estudio de diferentes casos clínicos que presentaban altera-
ciones en la toma de decisiones y desórdenes emocionales. A partir de dichas
evidencias clínicas, formuló la conocida hipótesis del marcador somático, según la
cual las emociones se relacionan con la razón, en tanto en cuanto pueden ayu-
dar en el proceso de razonamiento. Según Damasio, en determinadas ocasiones,
las emociones pueden sustituir a la razón. Por ejemplo, la emoción de miedo
constituye una respuesta que puede ayudar a mantener a un individuo lejos de
un estímulo que ponga en peligro su supervivencia. Para poner en marcha dicha
respuesta emocional, no es necesaria la razón. Según este autor, la razón hace
lo mismo que las emociones, pero lo consigue de forma consciente. Asimismo,
Damasio sugiere que por sí solas las emociones pueden resolver diferentes pro-
blemas de nuestro mundo cambiante y complejo. No obstante, en determinadas
23. Más recientemente otros autores han profundizado en el estudio de la relación entre emoción
y razón. Se recomienda la lectura del libro: Morgado, I. (2010). Emociones e inteligencia social.
Ariel, Barcelona.
ocasiones pueden aportar soluciones desventajosas. De forma añadida, Damasio

expone que filogenéticamente el sistema de razonamiento inteligente se ha desa-
rrollado como una extensión del sistema emocional automático, permitiendo
que las emociones desempeñen ciertas funciones en el proceso de razonamiento.
De esta forma, las emociones pueden acentuar la relevancia de una determinada
premisa y, al hacerlo, influir en el desenlace a favor o en contra de dicha premisa.
También pueden participar en el proceso de consideración de los múltiples fac-
tores que se deben tener presentes para alcanzar una decisión concreta. Para este
autor, la participación de las emociones en el proceso de razonamiento puede
resultar favorable o perjudicial, en función de las circunstancias y del contexto
de la decisión y en función de la historia y las experiencias previas de la persona
que ha de tomar la decisión. No obstante, cuando se prescinde por completo
de las emociones del ámbito del razonamiento, tal como sucede en algunos
estados neurológicos, la razón resulta ser todavía más defectiva que cuando las
emociones resultan ser desventajosas para la toma de decisiones. La hipótesis
del marcador somático de Damasio postula que las emociones pueden señali-
zar ciertos aspectos de una situación o determinadas consecuencias de posibles
acciones. Las emociones manifiestan esta señalización tanto de forma abierta
como de forma encubierta. En relación con el conocimiento que es utilizado en
el razonamiento, éste puede ser explícito o también puede estar parcialmente
encubierto (por ejemplo, cuando intuimos una solución). Según Damasio, las
emociones participan en la intuición, de forma que mediante un proceso cogni-
tivo muy rápido podemos llegar a una conclusión sin ser conscientes de todos
los pasos lógicos intermedios. Para este autor, la calidad de la intuición de cada
uno depende de los razonamientos anteriores y de la clasificación llevada a cabo
de los acontecimientos de la experiencia pasada en relación con las emociones
que los precedieron y sucedieron, así como del tipo de reflexión ejercida sobre
los éxitos y los fracasos de las intuiciones anteriores. Es necesario tener presente
que los sistemas cerebrales que se ocupan conjuntamente de las emociones y de
la toma de decisiones, por lo general participan en la gestión de la cognición y
del comportamiento social. Damasio ha hallado diferentes pruebas que apoyan
la hipótesis del marcador somático en el estudio de pacientes neurológicos que
presentan un comportamiento social alterado, debido a lesiones en la corteza
frontal. En relación con este tipo de estudios clínicos, el equipo de Damasio ha
podido comprobar un rasgo diferencial entre los casos con lesiones frontales
producidas en edad infantil y los casos en los que dicha lesión fue producida
en edad adulta: los pacientes con lesiones en edad infantil no parecían haber
asimilado las convecciones sociales y las normas éticas que deberían regir su
comportamiento, mientras que los pacientes adultos conocían las normas, pero
no podían actuar de acuerdo con ellas (en los casos de lesión infantil nunca se
había llegado siquiera a aprender las normas). Los casos de lesiones de la corteza
frontal en edad adulta indican que las emociones son necesarias para mantener
un comportamiento social adecuado, mientras que los casos de lesión en edad
infantil parecen demostrar que las emociones también son necesarias para domi-
nar los conocimientos exigidos para tener un comportamiento social adecuado.
Para Damasio, los mecanismos de la homeostasis básica podrían constituir una
vía de desarrollo cultural de los valores humanos que nos permita juzgar las
Figura 30. Principales regiones y estructuras que desempeñan un papel especializado en

el procesamiento de la información emocional: el hipotálamo, la amígdala, la corteza orbi-
tofrontal lateral, la corteza prefrontal ventromedial, la ínsula, el polo temporal, la corteza
cingulada anterior y la corteza prefrontal dorsolateral, entre otras. Alguna de éstas desempe-
ña un papel fundamentalmente efector mientras que otras forman parte de redes neurales
subyacentes a un procesamiento de la información emocional más complejo.
acciones como buenas o malas y clasificar los objetos como bonitos o feos.
Buena parte de la investigación en neurobiología de las emociones se ha
centrado en la implementación de diferentes tareas de tipo emocional para iden-
tificar los sistemas neurales subyacentes a emociones concretas. De esta forma,
en función del tipo de tarea utilizada en la investigación, sería posible esperar
la implicación de diferentes sistemas neurales. Dichos sistemas podrían incluir
determinadas regiones cerebrales especializadas en el procesamiento emocional y
otras estructuras fundamentales para otras funciones (por ejemplo, las estructuras
relacionadas con el placer cerebral, estructuras implicadas en la consolidación de
diferentes sistemas de memoria, áreas de procesamiento sensorial, regiones aten-
cionales, etcétera), que serían movilizadas para desempeñar un papel específico
dentro del procesamiento emocional.
Supongamos que pasamos por debajo de un edificio en construcción. Justo a
unos metros de donde nos encontramos cae desde una altura considerable una
pieza grande de metal. De repente sentimos como se acelera nuestro pulso y una
sensación desagradable nos inunda, tenemos miedo. En dicha situación, además
de activarse diferentes zonas de nuestro cerebro que se encuentran directamente
relacionadas con el procesamiento de la información emocional (véase Figura 30)
también se movilizan otras regiones encargadas, por ejemplo, de procesar aspec-
tos atencionales y de vigilancia para facilitar la detección de posibles señales de
amenaza y de peligro.
3. El hipotálamo: la alfombra de la cama nupcial del cerebro
El hipotálamo es un término que proviene del griego πό, ÿpó: «debajo de», y de
θάλαμος, thálamos: «cámara nupcial» o «dormitorio». Tal como hemos señalado
en el capítulo 2, el hipotálamo es una estructura que se encuentra localizada en
la región basal del encéfalo anterior, situándose por debajo del tálamo. Tálamo
e hipotálamo forman parte de una división del cerebro denominada diencéfalo.
El hipotálamo esta conformado por distintas agrupaciones de neuronas (núcleos)
ampliamente interrelacionadas. Cada uno de estos núcleos posee un patrón com-
plejo de conexiones con diferentes zonas del cerebro.
El hipotálamo desempeña una gran variedad de funciones fisiológicas y con-
ductuales, y para ello debe estar bien comunicado con diferentes sistemas neura-
les centrales y periféricos (véase Figura 31). Por esto, este conjunto de núcleos ha
de establecer conexiones con distintas zonas de la corteza, del tronco del encéfa-
lo, de la médula espinal, de la retina y del sistema endocrino. La mayoría de las
conexiones que llegan al hipotálamo provienen de 4 conjuntos de proyecciones
neuronales o fibras: el haz prosencefálico medial, el haz longitudinal dorsal, la vía
retinohipotalámica y el fórnix.
Tal como hemos comentado previamente, en la expresión de una emoción se
dan tres componentes claramente diferenciados: un componente motor somáti-
co o conductual, un componente autonómico y un componente endocrino. El
hipotálamo ejerce un importante control eferente de estos tres componentes. De
este modo, son diversos los núcleos hipotalámicos con proyecciones troncoence-
fálicas que regulan y modulan el funcionamiento de los sistemas motor somático
Figura 31. Regulación de los tres componentes de la respuesta emocional (componente

conductual, componente autonómico y componente endocrino) a partir de las proyecciones
de la amígdala y el hipotálamo hacia el tronco del encéfalo y la hipófisis (solo se representan
las conexiones implicadas en dicha regulación, directa o indirectamente).
y autónomo. Asimismo, esta estructura, mediante sus conexiones con la hipófisis

o glándula pituitaria, desempeña un papel cardinal en los mecanismos de secre-
ción neuroendocrina. Sin embargo, el hipotálamo no es sólo una zona cerebral
encargada del control eferente de los sistemas somático, autonómico y endocrino,
sino que es un centro capaz de integrar cierto tipo de información emocional y
sensorial, con el fin de poder generar una respuesta eferente apropiada.
El hipotálamo fue una de las primeras estructuras que se relacionó con la
conducta agresiva. Hemos de tener presente que los patrones de las conductas
agresivas son propios de cada especie y están organizados por circuitos neurales
programados a lo largo del desarrollo. Muchas de las conductas agresivas quedan
ligadas a un contexto reproductivo (patrones conductuales territoriales, copu-
latorios y parentales). En los años veinte del pasado siglo, diferentes estudios
experimentales con gatos y perros pusieron de relieve que la lesión de la mitad
posterior del hipotálamo impedía la manifestación, en los mismos animales, de
conductas agresivas inducidas por extirpaciones de los hemisferios cerebrales.
Un investigador de la Universidad de Zúrich, Walter R. Hess, demostró que la
estimulación eléctrica de algunas localizaciones del hipotálamo podía inducir
diferentes respuestas de ataque y de defensa. Walter R. Hess estudió los efectos
de la estimulación eléctrica de diversas regiones del diencéfalo y halló gran varie-
dad de respuestas en función del área concreta estimulada. Así, este investigador
demostró que la estimulación eléctrica del hipotálamo era capaz de generar en los
animales patrones característicos de respuestas emocionales de miedo y furia. En
1949, Hess recibió el premio Nobel por sus trabajos sobre el papel del hipotálamo
en la coordinación y la regulación funcional de los órganos internos. En 1971,
Panksepp encontró que cuando la estimulación eléctrica del hipotálamo gene-
raba agresión predatoria (hipotálamo lateral), esta estimulación era reforzante
para el animal, mientras que cuando generaba conductas de amenaza, resultaba
aversiva (hipotálamo medial). Panksepp llegó a esta conclusión debido a que en
el primer caso los animales aprendían fácilmente a autoproporcionarse corrientes
de estimulación en el hipotálamo lateral mediante una palanca, mientras que
en el segundo aprendían muy fácilmente a desconectar la estimulación eléctrica
cuando ésta era proporcionada en el hipotálamo medial. En la década de los
setenta, el investigador de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale, John
Flynn, pudo comprobar que la estimulación eléctrica del hipotálamo medial
podía generar conductas de amenaza de ataque en gatos. Estas conductas iban
acompañadas de una elevada actividad de la rama simpática del sistema nervioso
autónomo. Sin embargo, cuando la estimulación se proporcionaba en el hipo-
tálamo lateral, se provocaba una agresión predatoria sin esta elevada actividad
simpática. Experimentos realizados por Shaikh, Siegel y otros autores pusieron de
manifiesto la importancia de las interconexiones entre la amígdala, el hipotálamo
y la sustancia gris periacueductal para el desarrollo tanto de la agresión de ataque
(denominada por algunos autores agresión afectiva por la elevada actividad sim-
pática observada), como de la agresión predatoria.
Sabemos que la liberación de andrógenos (hormonas sexuales masculinas)
durante la época perinatal modifica el desarrollo del tejido nervioso, organi-
zando los circuitos neurales responsables de la conducta sexual masculina. De
igual forma y en diferentes especies de animales se ha podido comprobar que
los andrógenos también organizan el tejido nervioso para posibilitar la presencia
de unos circuitos sensibles a la testosterona que, al activarse, puedan facilitar la
puesta en marcha de conductas agresivas hacia otros machos. Podemos decir que
una androgenización perinatal aumenta las pautas de conducta agresiva acae-
cidas en la edad adulta en todas las especies que han sido analizadas, incluidos
los primates. Tanto en machos como en hembras de diferentes especies, se ha
podido comprobar que la agresión puede verse facilitada por la administración
de testosterona. En el ser humano, después de la pubertad, los andrógenos pre-
sentan importantes efectos activacionales. En la adolescencia, fundamentalmente
en el caso de los varones, la testosterona ejerce un gran efecto sobre diferentes
tejidos (entre ellos, el tejido nervioso). En esa época, aumentan los episodios de
conducta agresiva entre los varones. Llegados a este punto cabría cuestionarse si
este hecho es o no debido a los efectos activacionales de la testosterona sobre las
estructuras nerviosas organizadas durante la etapa perinatal. No hemos de olvidar
que durante la pubertad los niños experimentan cambios en el estatus social que
podrían ayudar a explicar la aparición o el cambio en algunas de estas pautas
conductuales. Por lo tanto, además de los factores endocrinos, es necesario tener
presentes otros aspectos, como la socialización.
¿Cómo la testosterona puede ser capaz de activar las conductas agresivas?
Parece ser que esta hormona pone en marcha las conductas agresivas movilizan-
do a las neuronas que presentan receptores sobre los que puede actuar y que se
localizan en el área preóptica medial del hipotálamo. El área preóptica medial
parece estar implicada en diferentes aspectos relacionados con la reproducción.
Por ejemplo, en el caso de la rata, se ha visto que esta estructura es crítica para la
conducta sexual de los machos, la conducta maternal y la agresión entre machos.
En la clínica humana, se ha podido comprobar el efecto que pueden tener los
andrógenos sobre la agresividad. Por ejemplo, en la hiperplasia adrenal congénita
se produce una situación en la que las niñas que sufren esta enfermedad quedan
expuestas a una cantidad muy alta de andrógenos durante el desarrollo prena-
tal. Estas niñas muestran unos niveles de agresión altos en comparación con las
niñas que no presentan la afectación. Otra fuente de datos que ha estudiado la
relación entre andrógenos y agresión en seres humanos proviene del tratamiento
con esteroides sintéticos en convictos acusados de delitos de agresión sexual. Los
esteroides sintéticos inhiben la producción testicular de andrógenos. No obstante,
es necesario destacar que la mayoría de estudios que se han llevado a cabo en este
campo presentan diferentes amenazas contra la validez interna, lo que dificulta
notablemente la interpretación de los resultados.
En el ser humano y en otros primates, la relación entre agresividad y andró-
genos parece estar enmascarada por las relaciones de dominancia en las inte-
racciones sociales. Dicho de otro modo, existen evidencias experimentales que
sugieren que el principal efecto de los andrógenos sobre la conducta social es la
dominancia y no la agresión. Hay que tener presente que la mayoría de trabajos
que han estudiado las relaciones entre andrógenos, agresividad y dominancia han
utilizado una aproximación correlacional en el análisis de los datos. Para poder
contrastar una hipótesis causal resulta primordial apoyarse en otro tipo de análisis
distintos a la correlación. A partir de todos estos datos, nos podríamos plantear
las siguientes cuestiones: ¿unos niveles altos de andrógenos son los que provocan
que las personas sean más dominantes o se muestren más agresivas?, o bien ¿una
posición de dominancia social es la responsable de provocar un aumento de la
liberación de estas hormonas? Esperemos que en un futuro, surjan trabajos que
nos permitan dar una respuesta a estas preguntas. Ahora bien, existen factores
que pueden interactuar con los andrógenos y desempeñar un importante papel a
la hora de explicar la génesis de las conductas agresivas. Uno de ellos es el alcohol.
En esta línea se ha podido comprobar, por ejemplo, que el alcohol aumenta las
conductas agresivas entre machos de monos ardilla (Saimiri sciureus), haciendo
que los machos dominantes se vuelvan más agresivos hacia los otros machos en
las épocas de apareamiento (cuando los niveles de testosterona son más elevados).
Por lo tanto, el alcohol interacciona con el estatus social (dominancia/subordina-
ción) y con los niveles de testosterona (época de apareamiento).
Otra sustancia que se ha relacionado con la agresividad es la serotonina.
Diferentes estudios en seres humanos han mostrado que la disminución de los
niveles serotoninérgicos se encuentra asociada a la puesta en marcha de conduc-
tas agresivas y antisociales. Se ha podido comprobar que la lesión experimental
de los terminales serotoninérgicos del prosencéfalo en modelos animales facilita
la aparición de la agresividad. Al mismo tiempo, un aumento de la actividad

de este neurotransmisor la inhibe. Esta sustancia no solo parece tener un papel
importante en la inhibición de la agresividad, sino que podría ejercer un control
más complejo al minimizar la aparición de conductas de riesgo para el sujeto. Más
adelante, cuando se describan los principales aspectos funcionales de la corteza
prefrontal, se profundizará en la relación de este neurotransmisor con la agresi-
vidad, las conductas de riesgo y el procesamiento de la información emocional.
4. La almendra y la incapacidad para percibir el miedo
Guillermo del Toro dijo en cierta ocasión que Terror es el miedo a sufrir un
atentado contra tu integridad física y Horror es el miedo a que sustraigan algo de tu
alma. El terror, el horror o el miedo tienen en común que para experimentarlos
es necesario llevar a cabo un procesamiento de la información emocional. Dentro
de las regiones y las estructuras que desempeñan un papel especializado en el
procesamiento emocional se encuentra la amígdala (véase Figura 32). Ésta es una
pequeña estructura subcortical con forma de almendra que se halla en el interior
del lóbulo temporal medial. En términos generales, podemos señalar que la amíg-
dala está implicada en las reacciones emocionales de especies muy variadas (entre
ellas el ser humano) y en los efectos de las emociones sobre diferentes procesos
cognitivos, como la atención, la memoria o la cognición social. Asimismo, esta
estructura resulta crítica en la modulación de los efectos del estrés sobre las capa-
cidades cognitivas y en el desarrollo de ciertas alteraciones del estado del ánimo
vinculadas al estrés, tal como veremos en el capítulo 9.
A finales de los años treinta, dos investigadores de la Universidad de Chicago,
Heinrich Klüver y Paul Bucy, llevaron a cabo una meticulosa descripción de las
reacciones emocionales que presentaban monos que tenían lesionada la amígda-
la. Estos animales mostraban una falta de respuesta de miedo ante estímulos que
en situaciones normales la elicitarían sin problemas (por ejemplo, ante una ser-
piente, ante el fuego, etcétera). Este cuadro de respuestas emocionales inusuales
se denominó síndrome de Klüver–Bucy. En los años cincuenta, se identificó a la
amígdala como la estructura principal responsable de esta alteración. El proble-
ma de estos trabajos pioneros era que además de lesionar la amígdala también
Figura 32. Localización de la amígdala en imágenes de resonancia magnética estructural

(mostrada por las flechas). a) corte axial; b) corte coronal; c) corte sagital.
quedaban afectadas por la lesión zonas próximas a ésta, como la corteza entorri-
nal y el polo temporal, que hoy sabemos que participan en la regulación de las
conductas sociales y en el procesamiento de la información emocional. Estudios
recientes en primates no humanos que han llevado a cabo lesiones selectivas de
la amígdala, han mostrado que los animales con este tipo de lesión muestran
menos precaución a la hora de acercarse a predadores potenciales y muestran
una menor evitación inicial hacia los seres humanos que no conocen (hechos
muy inusuales en el caso de monos que no presentan lesión). Estas conductas
se muestran especialmente marcadas en circunstancias de novedad y de falta de
familiaridad, lo cual concuerda con un papel de la amígdala en el procesamiento
de información ambigua e imprevisible. En los estudios iniciales, las lesiones no
selectivas de la amígdala generaban deterioros graves de la conducta social de
los animales, dando como resultado la pérdida de su estatus social y llevando,
en última instancia, al ostracismo del grupo, lo que implicaría una muerte casi
segura en la naturaleza. Hoy sabemos que las lesiones selectivas de esta estructu-
ra provocan deterioros más sutiles y complejos que parecen depender de otros
factores (como, por ejemplo, el tipo de interacción, el momento de la lesión, el
tamaño del grupo social, etcétera).
La lesión de la amígdala en seres humanos no produce el mismo cuadro de
síntomas que los mostrados por los monos de Klüver y Bucy. Un caso clásico en
la literatura médica es el que se conoce como el caso SM, una mujer de veinte
años que sufría crisis epilépticas severas. Inicialmente se creyó que SM tenía un
tumor cerebral que provocaba la epilepsia. No obstante, el equipo médico que
la trató pudo comprobar que las crisis eran generadas por una atrofia bilateral
que presentaba la amígdala (véase Figura 33). SM presentaba la enfermedad de
Urbach–Wiethe. Desde un punto de vista cognitivo y sensoriomotor, la explo-
ración neuropsicológica de SM mostró que ostentaba una inteligencia dentro de
los rangos normales, que las diferentes funciones cognitivas estaban preservadas
y que no existían problemas motores ni sensoriales o perceptivos. El principal
deterioro que mostraba la paciente se hallaba relacionado con el procesamiento
de la información emocional. Inicialmente se pudo comprobar que SM no parecía
mostrar dificultades a la hora de juzgar mediante fotografías las emociones que
expresaban los rostros de diferentes personas, a no ser que la emoción expresada
fuera la de miedo. Si SM veía una fotografía de un rostro que indicaba claramente
una reacción de miedo en la persona, era incapaz de identificarla como tal. SM
sabía que el rostro expresaba algún tipo de emoción, pero le costaba identificar
que se trataba del miedo. Parecía como si fuera incapaz de comprender y entender
las reacciones del miedo en el rostro de las personas. Desde un punto de vista teó-
rico, SM era capaz de describir situaciones que podrían elicitar miedo en las perso-
nas, y también era capaz de usar verbalmente diferentes conceptos para describir
Figura 33. Comparación de la resonancia magnética del cerebro de la paciente SM

(izquierda) con un individuo sin lesión (derecha). En la imagen del escáner se puede obser-
var una atrofia bilateral en la amígdala (flechas). Imágenes proporcionadas por R. Adolphs.
Reproducida con autorización.
lo que es el miedo. Asimismo, no presentaba problemas a la hora de identificar

el miedo por medio del tono de la voz. Además de la incapacidad de reconoci-
miento del miedo a partir del rostro, SM tampoco podía representar esta emoción
mediante dibujos. Cuando se le pedía que dibujase el rostro de una persona que
está experimentando miedo, dibujaba la figura de un bebé a gatas. Por el contra-
rio, no presentaba ningún tipo de dificultad cuando tenía que dibujar el rostro
de una persona que estaba experimentando otra emoción que no fuese el miedo.
El caso de la paciente SM pone de manifiesto la importancia de la amígdala en la
identificación de expresiones faciales de miedo. No obstante, diferentes trabajos
que han seguido este caso clínico durante años han mostrado la contribución
que puede desempeñar esta estructura en otros aspectos más complejos como la
cognición social, el aprendizaje y la memoria.
5. El atraco a un banco, el 11–S y los criadores de serpientes
La mayoría de personas disponemos de una capacidad de memoria selectiva,

es decir, almacenamos únicamente una parte de toda la información que reci-
bimos del entorno. La modulación emocional de la memoria nos proporciona
una importante herramienta adaptativa, puesto que las emociones nos infor-
man de cuál es la información con contenido relevante y que, por lo tanto, es
importante que sea retenida. De esta manera, los mecanismos de aprendizaje y
memoria se pueden ver influidos por las respuestas fisiológicas de una emoción
(producidas al mismo tiempo), modulando la transferencia de la información
a la memoria a largo plazo. Hoy sabemos que las emociones pueden influir de
manera determinante sobre el proceso de selección de la información que será
almacenada en la memoria.
El aprendizaje es una propiedad fundamental del cerebro que se manifiesta de
diversas formas mediante múltiples sistemas diferenciados anatómica y funcio-
nalmente. El entorno modifica nuestro comportamiento, en tanto que es capaz
de inducir cambios en nuestro sistema nervioso. Los mecanismos principales
por los que las experiencias modifican nuestra conducta se hallan íntimamente
relacionados con el aprendizaje, en tanto en cuanto éste se establece como el
proceso por el cual adquirimos nueva información o conocimiento. La memoria
constituye el mecanismo por el que este conocimiento es codificado, almacenado

y, más tarde, recuperado (es decir, la persistencia del aprendizaje en un estado que
permite manifestarlo con posteridad). Aprendemos y recordamos muchas cosas.
Sin embargo, esta variedad de cosas no parece procesarse ni almacenarse en las
mismas regiones cerebrales. Ninguna estructura cerebral o mecanismo celular
puede explicar todos las formas de aprendizaje. Asimismo, la manera en la que
una información está almacenada puede cambiar a lo largo del tiempo.
¿Qué papel podría desempeñar la amígdala en los mecanismos de los que
disponemos para almacenar la información que nos rodea? ¿Qué relación podría
tener con el procesamiento de la información emocional? Para poder contestar
a estas preguntas primero es necesario distinguir entre los dos principales tipos
de aprendizaje emocional, el aprendizaje emocional explícito y el aprendizaje
emocional implícito.
Tradicionalmente, el aprendizaje explícito se ha dividido, a su vez, en dos for-
mas claramente diferenciadas: aprendizaje episódico y aprendizaje semántico. El
aprendizaje episódico se refiere a la capacidad de adquisición de información que
tiene un origen específico temporal o queda relacionada con circunstancias de la
vida de una persona. Este tipo de información es dependiente del contexto en el
que se ha adquirido en relación con el tiempo, el espacio o las relaciones con otras
personas y con otras circunstancias. Los aprendizajes episódicos suelen hacer
referencia a información sobre uno mismo y se organizan en torno a un período
de tiempo específico. Las memorias formadas mediante esta forma de apren-
dizaje son recordadas de manera consciente, de manera que parece que somos
capaces de volver a experimentarlas. Se trata de un aprendizaje que es susceptible
al olvido. El aprendizaje semántico se refiere a la capacidad de adquisición de la
información que implica hechos sobre el mundo, sobre nosotros mismos y sobre
el conocimiento que compartimos con una comunidad. Este tipo de información
es relativamente independiente del contexto temporal y espacial en el que ha
sido adquirida. Se trata, por lo tanto, de una información que hace referencia al
conocimiento compartido con otros. No se organiza en torno a un período tem-
poral específico y resulta menos susceptible al olvido que la información episódi-
ca. Las memorias formadas mediante este tipo de aprendizaje proporcionan una
sensación de conocimiento más que un recuerdo consciente de una información
específica o de una vivencia.
Mediante el aprendizaje explícito se forman memorias conscientes que el indi-
viduo se da cuenta que tiene y cuya existencia y contenido puede declarar. Por
este motivo, dichas memorias suelen conocerse como memorias declarativas. De
forma añadida, el aprendizaje espacial (que podría constituirse como una tercera
forma de aprendizaje explícito) se refriere al aprendizaje de las relaciones que
pueden establecerse entre diferentes elementos o estímulos de un contexto espa-
cial. Otra de las expresiones con las que se denomina al aprendizaje declarativo
o explícito es también la de aprendizaje relacional, para poder incluir tanto el esta-
blecimiento de relaciones entre acontecimientos por lo que se refiere al contexto
temporal (episódico), como entre conceptos (semántico) y entre elementos de un
entorno espacial (espacial).
El aprendizaje implícito, por su parte, abarca una categoría heterogénea que
incluye diferentes formas de aprendizaje. Diariamente nos encontramos con
una miríada de aprendizajes que son probablemente implícitos. Con frecuencia,
llevamos a cabo tareas que pueden enseñarse y aprenderse de forma fácil con la
imitación o la repetición, pero que resulta difícil explicar y etiquetar de forma
explícita. Si en un contexto experimental, proporcionamos a los sujetos de la
investigación un conjunto de estímulos generados teniendo presentes una serie
de reglas simples, inconscientemente los sujetos experimentales inferirán las
regularidades subyacentes. Los niños aprenden el lenguaje sin etiquetar las pala-
bras que escuchan como nombres, adjetivos o verbos. Ellos prestan atención a los
sonidos del habla, aprendiendo de forma implícita las regularidades existentes. En
muy pocas ocasiones tenemos conciencia de los patrones abstractos del mundo
que nos rodea (las progresiones armónicas de una sinfonía, las regularidades de la
gramática, las pinceladas en una obra de arte, etcétera).
Dentro del aprendizaje implícito me centraré en un tipo de condicionamiento
que presenta claras implicaciones en el procesamiento de la información emo-
cional: el condicionamiento clásico de la respuesta de miedo. Imaginemos que
antes de comenzar su día de trabajo, un oficinista que presta sus servicios en una
compañía financiera se dirige a una entidad bancaria a recoger una documenta-
ción que necesita para cerrar una transacción de su compañía. En el banco tiene
que hacer cola para poder ser atendido en la ventanilla por el cajero al que le ha
tocado el primer turno de la mañana. Mientras está en la cola, entabla conversa-
ción con una joven que acaba de ocupar el último lugar. La conversación es breve
y versa sobre las prisas que tienen ambos para ser atendidos por el cajero y así
poder llegar a sus respectivas oficinas para comenzar su jornada laboral. Después
de que la conversación haya tenido lugar, dos encapuchados entran en la entidad
bancaria pistola en mano amenazando a los clientes y al personal del banco. El
atraco concluye con la muerte a tiros por la policía de unos de los atracadores,
que se había cobrado previamente la vida de un rehén (una anciana de setenta y
Figura 34. Conectividad en la amígdala. En la figura a, podemos ver las principales aferen-
cias y eferencias de la amígdala, En la figura b se muestra una microfotografía de una sección
de cerebro teñida con la técnica de acetilcolinesterasa, donde se puede observar las princi-
pales subdivisiones de la amígdala. ACh: acetilcolina; DA: dopamina; NA: noradrenalina; SE:
sistema endocrino; SNA: sistema nervioso autónomo; 5–HT: serotonina. Imagen procedente
del laboratorio de Psicobiología de la Universidad Autónoma de Barcelona.
dos años que estaba a punto de salir del banco cuando comenzó el atraco). Meses
después, nuestro oficinista es invitado a un cóctel que organiza una gran empresa
filial de la compañía para la que presta sus servicios. En la fiesta ve a una chica
que no reconoce, pero que le resulta extrañamente familiar. La chica se acerca al
oficinista y comienzan a hablar sobre un tema trivial relacionado con el servicio
de la fiesta. De repente, el oficinista comienza a ponerse nervioso y a sudar de
una forma súbita a la vez que desagradable, a pesar de que el aire acondiciona-
do del lugar funciona correctamente. Se da cuenta de que su pulso se acelera y
le sobreviene una sensación interna muy desagradable que le incita a correr y a
abandonar la fiesta. En ese momento es cuando el oficinista se da cuenta de que la
mujer con la que está hablando es la misma con la que entabló una conversación
justo antes del atraco que tuvo lugar meses atrás y en el que se vio involucrado.
Inicialmente, el oficinista es incapaz de reconocer conscientemente a la chica y
de relacionarla con el atraco (conocimiento explícito). Cuando habla con ella,
su respuesta emocional indica que tiene memoria sobre esa persona (memoria
implícita). Muestra diferentes signos de activación fisiológica que indican que
ha establecido una asociación entre la chica y el atraco. Se ha llevado a cabo un
tipo de aprendizaje asociativo que ha dejado una memoria emocional. Se trata de
un tipo de aprendizaje emocional en el que un estímulo que inicialmente podía
ser neutro (la chica joven) adquiere propiedades negativas al asociarse con un
estímulo o situación aversiva (el atraco al banco). Este aprendizaje se denomina
condicionamiento clásico de la respuesta del miedo. Se trata de uno de los prin-
cipales paradigmas experimentales que se ha utilizado para investigar el papel
que desempeña la amígdala en el aprendizaje emocional implícito, ya que este
tipo de condicionamiento opera de igual forma en un amplio rango de especies.
En este ejemplo, se ha descrito una forma de aprendizaje en la que un estímulo
que inicialmente resulta ser neutro para el sujeto adquiere un valor negativo (se
convierte en estímulo condicionado) al haberse asociado a un acontecimiento
aversivo (estímulo incondicionado).
Diferentes equipos de investigación han intentado delimitar las bases neu-
rales subyacentes al condicionamiento de la respuesta del miedo (véase Figura
34). Todas las investigaciones han conducido a la amígdala como la estruc-
tura responsable de la adquisición y la expresión de este tipo de aprendizaje.
Hemos de tener presente que la amígdala necesita recibir información del
medio externo para poder analizarla y determinar si un estímulo específico
puede resultar potencialmente peligroso o amenazador para el sujeto. Tanto
la información relacionada con el estímulo incondicionado como aquélla
relacionada con el estímulo condicionado pueden llegar a la amígdala a

través de dos vías separadas y simultáneas: una vía inferior rápida y una vía
superior más lenta.
Seguramente, al lector le habrá ocurrido alguna vez algún episodio simi-
lar al que explicaré a continuación. Suponga que entramos en un callejón
poco transitado al atardecer, en el que la luz que penetra entre los edificios
colindantes es bastante tenue. De repente, una bolsa de basura negra se agita
a nuestra izquierda movida por una inesperada ráfaga de aire. Rápidamente,
de forma inconsciente y automática, damos un salto para apartarnos de la
bolsa en cuestión. Inmediatamente después nos percatamos de que se trata
de una inofensiva bolsa de plástico que no puede entrañar peligro alguno
para nuestra integridad física. ¿A qué se debe este tipo de reacciones? Se trata
de un mecanismo adaptativo implementado en nuestra especie y en muchas
otras para facilitar una respuesta rápida que garantice la supervivencia y nos
ayude a evitar posibles riesgos que puedan poner en peligro nuestra seguri-
dad. Imaginemos que en lugar de tratarse de una bolsa de basura se hubiera
tratado de una rata enorme salida de una alcantarilla cercana. Ante una duda
de que un estímulo pueda constituirse como una posible amenaza, resulta
más adaptativo poner en marcha una respuesta rápida de evitación del poten-
cial peligro que esperarse a realizar una evaluación más concienzuda de la
situación sin realizar la respuesta, con el peligro de ser afectados por dicho
estímulo. Nuestro cerebro ha de contar con algún mecanismo que permita
implementar en nuestra pauta de conducta un repertorio automático de eva-
luación–reacción.
A mediados de los noventa, Joseph LeDoux, de la Universidad de Nueva
York, distinguió dos vías en relación con el papel de la amígdala en el proce-
samiento del miedo: una vía inferior y una vía superior. La vía inferior es una
vía rápida que va desde los receptores sensoriales hasta una estructura cere-
bral denominada tálamo. Del tálamo la información llega a la amígdala sin
pasar por la corteza. Desde un punto de vista sensorial, el procesamiento de la
información que se lleva a cabo en esta vía es muy simple (ya que la informa-
ción no llega a la corteza de la modalidad sensorial específica). No obstante,
a pesar de que se trata de información sensorial poco procesada, es suficiente
para que la amígdala pueda poner en marcha los tres componentes de una
respuesta emocional: el componente conductual, el componente autonómico
y el componente endocrino (en nuestro ejemplo, sería el momento en el que
nos sobresaltamos porque hemos visto algo que nos ha parecido peligroso,
Figura 35. Si vamos caminando por la montaña y nos tropezamos con una serpiente, la
información del animal llega a nuestra amígdala a través de dos vías: una vía larga (supe-
rior), que va desde el núcleo geniculado lateral del tálamo a la corteza visual y de ahí a la
amígdala, y una vía corta (inferior), que llega a la amígdala directamente del núcleo geni-
culado lateral del tálamo. La amígdala evalúa la situación, y si considera que ha de emitir
una respuesta ante el estímulo que puede ser potencialmente peligroso para la persona,
envía la información al hipotálamo y a diversos núcleos del tronco del encéfalo para que se
activen los tres componentes característicos de una respuesta emocional: el conductual, el
autonómico y el endocrino.
pero que no somos conscientes de qué se trata). La vía superior recibe la infor-
mación sensorial al mismo tiempo que la vía inferior, ya que de los receptores
sensoriales llega al tálamo en los dos casos. La diferencia estriba en que en la
superior del tálamo se dirige a la corteza sensorial. En la corteza se procesa
la información sensorial y desde ahí se envía a la amígdala (véase Figura 35).
Por lo tanto, nos encontramos con una información sensorial muy rica, pero
que tarda más tiempo en llegar a la amígdala (en nuestro ejemplo, sería el
momento en el que nos damos cuenta de que lo que se mueve en el suelo del
callejón no es algo peligroso, como por ejemplo una rata, sino que se trata
de una bolsa de basura). Aunque parezca que tener dos vías para procesar la
misma información sea redundante y no aporte nada nuevo al sujeto, resulta
tremendamente adaptativo. La vía inferior permite a la amígdala recibir la
información de una forma rápida para inducir una respuesta emocional con-
creta, que podrá ser confirmada a posteriori por la información proveniente
de la vía superior.
¿Qué sucede con las personas que tienen la amígdala lesionada en rela-
ción al aprendizaje emocional implícito? Estas personas son capaces de
mostrar los componentes (conductuales, autonómicos y endocrinos) de
una respuesta de miedo cuando se les presenta un estímulo que es capaz de
elicitarla. No obstante, son incapaces de adquirir y expresar una respuesta
de miedo condicionada. Además de la paciente SM, en la literatura médica
se ha estudiado otro caso clínico que nos ayudará a entender el papel de la
amígdala en el aprendizaje emocional implícito, el caso de SP. Esta paciente
presentaba una sintomatología epiléptica severa. Para reducirla, se le extirpó
una amplia sección del lóbulo temporal derecho (y con ella, la amígdala).
Cuando se le hizo una exploración estructural del cerebro con resonancia
magnética, se pudo comprobar que SP presentaba una lesión también en la
amígdala del hemisferio izquierdo. La lesión de la amígdala izquierda res-
pondía a la presencia de un síndrome que induce pérdidas de células nervio-
sas en diferentes regiones del lóbulo temporal medial, afectando en este caso
a la amígdala. Al igual que otros pacientes que presentan lesiones bilaterales
de la amígdala, SP era incapaz de reconocer la emoción de miedo en el rostro
de otras personas. SP tampoco era capaz de adquirir el condicionamiento
de la respuesta de miedo (véase Figura 36). De esta forma, se entrenó a la
paciente en una tarea en la que se le presentaba un estímulo inicialmente
neutro (por ejemplo, un cuadrado rojo) y justo inmediatamente antes de
que éste desapareciese, se le administraba un estímulo aversivo (por ejemplo,
una leve descarga eléctrica en su mano derecha). Después de llevar a cabo
diferentes sesiones de entrenamiento emparejando el estímulo neutro con
el estímulo aversivo, se hizo la sesión de prueba en la que se administraba o
bien el estímulo neutro (cuadrado rojo) o bien el estímulo aversivo, mien-
tras se medía uno de los componentes de la emoción de miedo. Así, ante el
estímulo aversivo, SP mostraba un aumento de la respuesta registrada. No
obstante, cuando se le presentaba el estímulo neutro, su respuesta emocio-
nal no cambiaba. De forma contraria, los participantes control del estudio

(sin lesión de la amígdala) mostraban un marcado aumento de la respuesta
tanto ante el cuadrado rojo como ante la descarga eléctrica, lo que sugería
que habían adquirido el condicionamiento. Lo sorprendente del caso es que
desde los momentos iniciales del entrenamiento, SP sabía que recibiría una
descarga eléctrica cuando apareciera el cuadrado rojo (al igual que lo sabían
los participantes control). No obstante, esta paciente no era capaz de mostrar
los cambios en su reactividad emocional ante el cuadrado rojo que mostra-
ban las personas sin lesión de la amígdala. El análisis de la respuesta de los
pacientes con la amígdala lesionada ante la tarea de condicionamiento de la
respuesta de miedo ha servido para disociar los componentes explícitos y los
componentes implícitos de dicha tarea. Los pacientes con la amígdala lesio-
nada de forma bilateral, como SP o SM, tienen preservado el conocimiento
explícito de los acontecimientos que han tenido lugar durante el aprendizaje
de la respuesta de miedo. No obstante, estos pacientes no muestran condi-
cionamiento en sus respuestas (aprendizaje implícito).
Figura 36. Representación esquemática del procesamiento de la información a nivel neural

en el condicionamiento del miedo en ratas. ¿Qué sucede desde el momento en el que la rata
escucha el sonido y recibe la descarga hasta la puesta en marcha de las respuestas características
de la emoción de miedo? En la parte a de la imagen vemos cómo la información auditiva del
estímulo condicionado (EC) llega al tálamo y de ahí una parte de esta información es enviada
a la corteza auditiva, y otra parte es enviada directamente a la amígdala lateral (vía inferior). En
la corteza auditiva, la información es procesada y enviada a la amígdala lateral (vía superior).
Por su parte, la estimulación nociceptiva del estimulo incondicionado (EI) que recibe el animal
en sus patas se transduce en información nerviosa que llega hasta el tálamo somatosensorial y
de ahí a la corteza somatosensorial. Al igual que ocurría en el procesamiento de la información
auditiva, parte de la información talámica es enviada a la amígdala lateral (vía inferior). De la
corteza somatosensorial también se envía información a la amígdala lateral (vía superior). El EC
auditivo y el EI somatosensorial convergen en la amígdala lateral. La convergencia EC–EI pone
en marcha diferentes mecanismos de plasticidad sináptica en la amígdala lateral, de manera que
después del aprendizaje, el EC que se ha asociado contingentemente con el EI es capaz de elicitar
la reacción emocional al llegar a la amígdala lateral para activar la amígdala central, a través de las
conexiones intraamigdalinas. Las señales procedentes del núcleo central controlan la expresión
de las reacciones emocionales en las que intervienen diferentes respuestas conductuales, autonó-
micas y endocrinas que componen la emoción de miedo. En la figura sólo se muestran tres de
las proyecciones representativas del núcleo central, responsables de tres aspectos de los compo-
nentes conductual, autonómico y endocrino. Otras proyecciones serían las enviadas a los núcleos
motores de los nervios facial y trigémino, responsables de las expresiones faciales de miedo (en
el caso de los seres humanos), las proyecciones a diferentes núcleos del tronco del encéfalo y del
prosencéfalo basal, responsables de los sistemas de activación cortical, etcétera En la parte b de
la imagen se muestra la cascada molecular producida en la amígdala lateral relacionada con el
aprendizaje y la consolidación del condicionamiento de la respuesta de miedo.
Probablemente, si le preguntaran al lector qué estaba haciendo cuando se

enteró del atentado de las torres gemelas de Nueva York sabría describirlo con
detalle. Se trata de una memoria episódica de tipo declarativo (explícita o rela-
cional) que depende fundamentalmente de una estructura cerebral denomina-
da hipocampo. El hecho de que nos acordemos qué estábamos haciendo el 11
de septiembre de 2001 y no nos acordemos qué estábamos haciendo el 11 de
setiembre del 2000, se debe a las interacciones entre la amígdala y el hipocam-
po, que posibilitaron que la información contextual y episódica relacionada
con el atentado se consolidara de forma muy potente en nuestra memoria. Se
ha podido comprobar que la lesión bilateral del hipocampo impide la capaci-
dad de los pacientes de almacenar memorias explícitas sobre un determinado
acontecimiento (como, por ejemplo, el atentado del 11 de septiembre de
2001). Cuando el condicionamiento de la respuesta del miedo se llevó a cabo
en pacientes con lesiones hipocampales pero con la amígdala intacta se pudo
comprobar que mostraban una respuesta emocional normal ante el estímulo
inicialmente neutro (cuadrado rojo) que se había asociado al estímulo aversivo
(descarga eléctrica). No obstante, estos pacientes eran incapaces de determinar
si el cuadrado rojo se había presentado previamente junto con la descarga o
incluso si se había visto antes dicho cuadrado rojo (memoria explícita sobre el
acontecimiento). De estos estudios en pacientes con lesiones de la amígdala y
el hipocampo podemos concluir que la amígdala es crítica para la adquisición
y la expresión implícita del aprendizaje y la memoria emocional (por ejem-
plo, para la respuesta de miedo condicionada). El hipocampo, por su parte, es
necesario para la adquisición del conocimiento declarativo o explícito de las
propiedades emocionales de un estímulo determinado.
En definitiva, la amígdala resulta esencial para la adquisición y para la
expresión del aprendizaje emocional de tipo implícito. No obstante, dicha
estructura también puede intervenir sobre el aprendizaje emocional de
tipo explícito. Las interacciones de la amígdala con el sistema de memoria
explícita dependiente de la formación hipocampal pueden darse en relación
con dos aspectos claramente diferenciados. Por un lado, la amígdala puede
aumentar la fuerza de las memorias explícitas de situaciones emocionales,
modulando el almacenamiento de dichas memorias. Esto explicaría el por-
qué nos acordamos qué estábamos haciendo el 11 de septiembre de 2001
cuando nos enteramos del atentado de las torres gemelas, y no nos acorda-
mos qué estábamos haciendo el 11 de setiembre del 2000. El segundo aspecto
en el que la amígdala puede interactuar con el sistema de memoria explícita
está relacionado con el hecho de que la amígdala es necesaria para las res-
puestas emocionales indirectas a estímulos cuyas propiedades emocionales
se aprenden de forma explícita. Para entender esto, vayámonos a un ámbito
diametralmente diferente, la herpetocultura, es decir el mantenimiento de
reptiles y anfibios vivos en cautividad como hobby o con intenciones de
cría para propósitos comerciales. La herpetocultura está suscitando cada vez
mayor interés social y su popularidad está aumentando a pasos agigantados.
Son varias las ferias y exposiciones que tienen lugar anualmente en dife-
rentes países y que ponen en contacto a criadores profesionales con perso-
nas interesadas en el campo. Asimismo, se trata de una afición que mueve
miríadas de dinero y en la que se aplican los modelos de herencia genética
para la cría selectiva y para la obtención de diferentes fases de animales con
sorprendentes colores y patrones. No es extraño, por ejemplo, encontrar en
las ferias serpientes que se venden por 10.000 ó 15.000 euros. En la obra de
Bryan Christy The lizard king: the true crimes and passions of the world’s greatest
reptile smugglers, se retratan con gran lujo de detalles todos los entresijos que
rodean a la herpetocultura.
Imagínese la situación en la que una chica joven va a una tienda de
animales y pasa por delante del terrario de una pitón reticulada (Python
reticulatus). Los empleados de la tienda están llevando a cabo sus tareas
de limpieza y mantenimiento de los habitáculos de los animales y en ese
momento se hallan limpiando el terrario de dicha serpiente (con lo que las
puertas del mismo están abiertas). La chica, al ver que el terrario de la pitón
está abierto, se empieza a poner nerviosa y comienza a sentir miedo, de tal
forma que abandona la tienda de animales a pesar de que no existe ningún
peligro, puesto que el animal se encuentra con los empleados de la tienda.
Hasta aquí la historia no tendría ningún interés, puesto que muchas per-
sonas presentan aversión y miedo hacia animales como las serpientes o las
arañas. No obstante, lo curioso de la situación es que esta chica tiene como
afición la herpetocultura, y en su propia casa mantiene cuatro ejemplares
diferentes de pitón: una pareja de pitones birmanas (Python molurus bivit-
tatus) y una pareja de pitones reticuladas. Cada día manipula sus serpientes
y no presenta hacia ellas el menor atisbo de miedo o ansiedad. Asimismo,
cada año asiste a ferias nacionales e internacionales sobre el mantenimien-
to de reptiles en cautividad. ¿Qué es lo que sucede? ¿Por qué esta chica a
la que le gustan las serpientes tiene miedo de una serpiente en particular?
Podría ser que algún día hubiera entrado en la tienda de animales y hubiera
tenido la mala suerte de que la serpiente le mordiera. En ese caso, estaría-

mos ante un condicionamiento de la respuesta de miedo, en el que esa
serpiente en particular (estímulo condicionado) se ha asociado al mordisco
(estímulo incondicionado), lo que ha dado lugar a la aparición de dolor
por la mordedura y miedo (respuesta incondicionada), de manera que se ha
adquirido la respuesta de miedo hacia la serpiente (respuesta condicionada).
Otra alternativa podría ser que esta chica tuviera miedo a esa serpiente en
particular porque ha oído en una feria de reptiles que la pitón reticulada de
la tienda de animales en cuestión, ha mordido en repetidas ocasiones tanto
a los cuidadores como a algún que otro cliente. En este segundo caso, la
chica no habría experimentado ninguna situación aversiva directa asociada
a esa pitón (ya que la serpiente nunca le habría mordido ni habría hecho
el intento de hacerlo). En lugar de ello, ella habría atribuido unas propie-
dades aversivas a la serpiente de forma explícita. En este segundo caso, la
capacidad de aprender y recordar este tipo de información depende del
sistema de memoria explícito y de la formación hipocampal. De esta forma,
la respuesta de miedo de esta chica no se basa en que haya tenido una expe-
riencia negativa con la serpiente, sino en el conocimiento explícito de las
características potencialmente peligrosas de este animal. Este tipo de apren-
dizaje en el que aprendemos a temer o a evitar un determinado estímulo
en función de lo que nos han contado o de lo que hemos oído es bastante
habitual en el aprendizaje emocional en los seres humanos. Se trata de un
aprendizaje explícito de las propiedades emocionales de un estímulo en
ausencia de una experiencia aversiva.
Al estudiar el aprendizaje implícito es posible analizar el condicio-
namiento de la respuesta de miedo en seres humanos a través de dos
paradigmas claramente diferenciados. Por un lado, tal como hemos visto
previamente, podíamos implementar una condición de entrenamiento en
la que se administrara una leve descarga (estímulo incondicionado) en la
mano del participante del estudio en presencia de un estímulo inicialmente
neutro (por ejemplo, un cuadrado de color rojo). Después de administrar
de forma contingente durante varias presentaciones (ensayos) la descarga
eléctrica junto con el cuadrado rojo, se presentaría al participante el cua-
drado rojo (ahora estímulo condicionado) sin la presencia de la descarga
eléctrica. Cuando el participante viera el cuadrado rojo presentaría una
reacción aversiva (respuesta condicionada) parecida a la que presentaba
cuando recibía la descarga eléctrica (respuesta incondicionada). El cuadrado
rojo habría adquirido la capacidad de predecir la presencia de la descarga

y, por este motivo, elicitaría respuestas de anticipación a la descarga. El
segundo paradigma que podríamos utilizar consistiría en asociar la descarga
eléctrica al cuadrado rojo mediante instrucciones verbales, sin experimentar
físicamente los efectos aversivos de la corriente (paradigma del condiciona-
miento de la respuesta del miedo instruido verbalmente). En este segundo
caso nos encontraríamos con un tipo de aprendizaje en el que aprendería-
mos a temer o a evitar un determinado estímulo en función de lo que nos
hubieran contado previamente sobre dicho estímulo. Es decir, se trataría de
un aprendizaje explícito de las propiedades emocionales de un estímulo en
ausencia de una experiencia aversiva (véase Figura 37).
Para el primer tipo de procedimiento o paradigma, hemos descrito el papel
crítico que desempeña la amígdala en la adquisición y en la expresión implícita
del aprendizaje emocional. Ahora nos hemos de plantear si esta estructura tam-
bién participa en la expresión indirecta de un aprendizaje explícito de las pro-
piedades emocionales de un estímulo en ausencia de una experiencia aversiva.
El equipo del laboratorio de Elizabeth Phelps, en el Departamento de Psicología
de la Universidad de Nueva York, intentó contestar a esta cuestión en 2001.
Estos investigadores demostraron que el aprendizaje explícito de las propiedades
emocionales de un determinado estímulo (por ejemplo, un cuadrado rojo) o de
un conjunto de estímulos (una determinada escena) dependía del sistema hipo-
campal. No obstante, la amígdala resultaba crítica para la expresión de algunas
de las respuestas de miedo hacia dicho estímulo o hacia la escena emocional en
cuestión. Durante el paradigma del condicionamiento de la respuesta del miedo
instruido verbalmente, los pacientes con la amígdala lesionada y el hipocampo
intacto eran capaces de explicitar que el cuadrado rojo se encontraba asociado
a la descarga eléctrica, aunque no hubieran experimentado los efectos aversivos
de ésta. Sin embargo, estos pacientes eran incapaces de manifestar las respues-
tas que mostraban los sujetos control cuando se les presentaba el cuadrado
rojo (respuestas de sobresalto, aumento de la conductancia eléctrica de la piel,
malestar, etcétera). Utilizando técnicas de neuroimagen funcional, se ha podido
comprobar que las respuestas que un determinado estímulo o conjunto de estí-
mulos asociados a una situación aversiva producen en los participantes control,
correlacionan con una actividad significativa en la amígdala. En definitiva, la
utilización experimental del paradigma de condicionamiento de la respuesta
del miedo instruido verbalmente ha puesto de manifiesto que la representación
explícita de las propiedades emocionales de un determinado estímulo depende
Figura 37. Estudio del condicionamiento de la respuesta del miedo real e imaginado. En la
parte superior izquierda de la imagen (a), vemos una condición de entrenamiento en la que
se administra una leve descarga (estímulo incondicionado) en la mano de la participante del
estudio en presencia de un estímulo inicialmente neutro (un cuadrado de color rojo). Después
de administrar de forma contingente la descarga junto con el cuadrado rojo durante varios
ensayos, se le presenta al participante el cuadrado rojo (ahora estímulo condicionado) sin la pre-
sencia de la descarga eléctrica. Cuando el participante ve el cuadrado rojo presenta una reac-
ción aversiva (respuesta condicionada) parecida a la que presentaba cuando recibía la descarga
eléctrica (respuesta incondicionada). El cuadrado rojo ha adquirido la capacidad de predecir la
presencia de la descarga y, por este motivo, elicita respuestas de anticipación a la descarga. En
la parte inferior izquierda de la figura (b) se representa un fenómeno parecido, pero en este caso
se asocia la descarga eléctrica al cuadrado rojo mediante instrucciones verbales, sin experimen-
tar físicamente los efectos aversivos de la corriente. En la gráfica de la derecha (c), se representan
los resultados del estudio de la respuesta de conductancia eléctrica de la piel (un componente
autonómico de la emoción de miedo) ante el cuadrado rojo y la descarga eléctrica, después
de haberse realizado el entrenamiento (presentar de forma contingente el cuadrado rojo antes
de la presencia de la descarga eléctrica). Los pacientes con la amígdala lesionada de forma
bilateral (como la paciente SP) no muestran ningún aumento de la conductancia de la piel ante
el cuadrado rojo, mientras que los sujetos control presentan un aumento de esta reacción del
sistema nervioso autónomo. En la parte inferior derecha (d) se esquematiza la localización de
una glándula sudorípara en relación a los estratos de la piel. Medir la respuesta de conductancia
implica evaluar cambios en la conductividad eléctrica de la piel de una persona, habitualmente
a partir de unos electrodos posicionados en la mano del participante. Un aumento del arousal
emocional puede generar un mayor índice de sudoración, modificando, por ende, la conducti-
vidad eléctrica de la piel. Fotografías, Ingrid Sánchez Martín.
de la formación hipocampal. Asimismo, dicha representación explícita puede

influir sobre la actividad de la amígdala, dado que de ésta dependerán algunas
de las respuestas emocionales indirectas hacia el estímulo.
La modulación por parte de la amígdala de la consolidación de la memoria
explícita actuando mediante los mecanismos de activación cortical inespecífica
(arousal) se puede dar tanto ante estímulos negativos como ante estímulos posi-
tivos. Estímulos salientes e importantes para el sujeto desde un punto de vista
emocional y vital pueden inducir un determinado estado de arousal, indepen-
dientemente de que esos estímulos sean negativos o positivos. Imaginemos dos
acontecimientos diferentes, uno ficticio y el otro real: en relación al primer acon-
tecimiento, supongamos que en el 2005 nos tocó el premio especial de la lote-
ría; el segundo acontecimiento sería el atentado de las torres gemelas del 11 de
septiembre de 2001. Si hubiera ocurrido el primer acontecimiento, seguramente
recordaríamos qué estábamos haciendo cuando nos enteramos de que nos había
tocado la lotería. De igual forma, que también recordamos con toda seguridad
lo que estábamos haciendo y donde nos encontrábamos cuando nos enteramos
del atentado de las torres gemelas de Nueva York. En ambas situaciones se genera
un estado de arousal determinado y en ambas situaciones la amígdala es capaz
de modular la consolidación de esas memorias, cosa que explicaría el porqué
después de pasado mucho tiempo de los acontecimientos, todavía nos acorde-
mos de qué era lo que estábamos haciendo cuando conocimos dichas noticias.
De forma añadida, la activación del sustrato nervioso del placer (es decir, de
las regiones de nuestro cerebro que se encargan de que sintamos placer cuando
tenemos un orgasmo, comemos algo que nos gusta, etcétera) también provoca
un aumento del arousal. ¿Qué hay más positivo para el sujeto que el propio pla-
cer? Investigadores como Ignacio Morgado sugieren que el efecto facilitador que
tiene sobre la consolidación de la memoria la estimulación del sustrato nervioso
del refuerzo (por ejemplo, mediante técnicas de estimulación eléctrica cerebral)
se podría explicar por el arousal que produce. Además, existen múltiples trabajos
en la literatura que han mostrado que la amígdala participa en algunas tareas de
aprendizaje en las que un estímulo reforzante se asocia a un estímulo inicialmen-
te neutro. Para que un estímulo se pueda asociar a un refuerzo determinado, son
necesarias las interacciones entre la amígdala y la corteza orbitofrontal.
En definitiva, la amígdala se activa ante estímulos tanto de valencia negativa
como de valencia positiva, siendo una estructura primordial en relación al arous-
al emocional. No obstante, las evidencias más recientes sugieren que la amíg-
dala no solo se activaría ante estímulos de alto contenido arousalizante (tanto
positivos como negativos) sino también ante estímulos extraños o interesantes.

Asimismo, esta estructura también parece mostrar una activación diferencial en
función del impacto, la saliencia, la relevancia y del significado subjetivo que
determinados estímulos tienen para el sujeto. Asimismo, algunos trabajos de
neuroimagen funcional sugieren que la activación de la amígdala podría ser más
acusada para los estímulos que incluyen información de baja frecuencia espacial.
6. ¿Solo el miedo?
Volviendo otra vez al miedo, hay que destacar que el sujeto no ha de ser cons-
ciente de la expresión de miedo para que la amígdala responda. De esta forma, la
presentación subliminal de rostros que indican miedo también genera una res-
puesta en la amígdala, tan potente como la generada por rostros presentados de
forma que el sujeto es consciente de su presencia. Asimismo, la amígdala también
parece activarse ante la puesta en marcha de juicios sociales. Por ejemplo, segura-
mente el lector alguna vez, al ver el rostro de una persona que no conoce, haya
realizado el comentario siguiente o alguno parecido: «No conozco de nada a esta
persona, pero su cara no me da buenas vibraciones.» Inconscientemente, los seres
humanos utilizamos de forma continua diferentes claves como guía de nuestra
conducta social. Una de las claves que utilizamos es el rostro de otras personas.
¿Qué sucede en nuestros cerebros cuando realizamos un juicio de valor sobre
la confianza o la desconfianza que nos genera un determinado rostro? Cuando
miramos una cara, nuestro cerebro necesita construir la percepción del rostro,
proporcionándonos información acerca de los diferentes rasgos de la cara y su
configuración. Este proceso necesita de las áreas visuales más complejas. Winston
et al., en un trabajo realizado en 2002, mostraron un conjunto de imágenes de
rostros de personas desconocidas a los participantes de su investigación durante
la resonancia magnética funcional para intentar determinar qué regiones del
cerebro se activaban mientras las personas llevaban a cabo decisiones acerca de
la confianza que les generaba un determinado rostro. Parece ser que la amígdala
asocia la percepción de la cara con la respuesta emocional hacia el rostro de la per-
sona. Por su parte, la ínsula (una pequeña región de la corteza que queda oculta
por debajo de la superficie cerebral) participa en la representación de la respuesta
emocional con un sentimiento acerca de la persona cuyo rostro estamos viendo

(véase Figura 38). Hay que tener presente las enormes implicaciones que este tipo
de investigaciones pueden tener sobre algunos aspectos de la política y de otras
facetas en las que la confianza en un determinado personaje público puede des-
empeñar un papel primordial.
Tal como hemos ido viendo hasta el momento, la amígdala parece ser crítica
para el reconocimiento de la emoción de miedo en el rostro de otras personas.
Diferentes trabajos con resonancia magnética funcional han mostrado que la acti-
vidad de la amígdala es mayor ante expresiones faciales que indican miedo. Por
ejemplo, en un estudio clásico de 1999, Isenberg et al. hallaron que ver palabras
que denotaban situaciones de amenaza aumentaba la actividad bilateral de la
amígdala. No obstante, la amígdala también parece activarse (aunque en menor
Figura 38. Confianza y desconfianza que nos genera un rostro. Cuando vemos un rostro
la información del mismo es enviada de la retina al núcleo geniculado lateral del tálamo
(NGL), de ahí se envía a la corteza visual primaria (V1). De V1 se envía la información a las
áreas visuales de asociación o corteza extraestriada, para generar una percepción completa
del rostro. Dicha información es enviada a la amígdala, la cual tal como hemos visto, resulta
crítica para el reconocimiento emocional a partir del rostro de otras personas. De la amígdala
la información pasaría a la ínsula, la cual parece participar en la representación de la respues-
ta emocional como una sensación que nos provoca la persona de quien vemos la cara. A:
amígdala; GF: giro fusiforme; NGL: núcleo geniculado lateral; STS: surco temporal superior.
Fotografía: Ingrid Sánchez Martín.
grado) ante otras expresiones faciales, como la felicidad, la ira o la tristeza. A

finales de los noventa del pasado siglo, Blair et al., hallaron que tanto la amígdala
izquierda como el polo temporal derecho mostraban una actividad que correla-
cionaba con la intensidad de expresiones faciales que mostraban tristeza (la activi-
dad aumentaba a medida que aumentaba la intensidad de la emoción por medio
de la expresión facial). En 2004, Adolphs y Tranel pusieron de manifiesto que la
lesión de la amígdala del hemisferio derecho generaba mayor déficit para identi-
ficar rostros que expresaban tristeza en comparación con la lesión de la amígdala
del hemisferio izquierdo. Resultado que cuadra con otras evidencias que han
mostrado que la lesión de la amígdala derecha provocaba mayor disfunción en
la cognición social que la lesión izquierda. Ese mismo año, Killgone y Yurgelun–
Todd implementaron un paradigma experimental destinado a la identificación
de las estructuras cerebrales encargadas de llevar a cabo un procesamiento de la
información emocional más automático e implícito. Para ello, enmascararon en
el paradigma diferentes expresiones de felicidad y de tristeza. Los autores conclu-
yeron en su estudio que la actividad de la amígdala se asociaba a los análisis de
los rostros que expresaban felicidad, y no tristeza. A pesar de que estos datos de la
literatura parecen contradictorios entre sí, hemos de tener presente que las tareas
y los paradigmas experimentales difieren. Hay que destacar que cada vez son más
los datos que apuntan a la existencia de sistemas neurales diferentes para la detec-
ción de la emoción desde un punto de vista explícito e implícito.
7. Los ojos son el espejo del alma
Los pacientes que presentan lesiones bilaterales de la amígdala muestran un

déficit relacionado con los aspectos de recognición de las expresiones faciales. No
obstante, algunos aspectos vinculados con la comunicación social parecen estar
preservados. Estos pacientes son capaces de interpretar correctamente descripcio-
nes de diferentes situaciones emocionales a partir de narraciones y a partir del
tono de la voz.
En el año 2005, Adolphs et al. utilizaron un programa de ordenador para pre-
sentar a los participantes de un estudio partes específicas de expresiones faciales
que indicaban miedo o felicidad, para determinar de esta forma en qué regiones
Figura 39. Mecanismos de reconocimiento del miedo y amígdala. La paciente SM presenta

un deterioro funcional a la hora de utilizar correctamente la información sobre la región
de los ojos en la evaluación emocional a partir de la expresión facial de otras personas. La
paciente muestra una incapacidad para mirar a la región ocular en todas las expresiones
faciales, no obstante a la hora de reconocerlas su dificultad se remite únicamente a la emo-
ción de miedo, dado que la información procedente de los ojos resulta crítica para poder
identificar esta emoción. (a) Se representan los patrones de movimientos oculares (sacadas y
puntos de fijación) de un sujeto control (columna derecha) en comparación con la paciente
SM (columna izquierda). (b) representación gráfica que muestra la ejecución de participantes
control y del mismo paciente cuando observan rostros que indican miedo y otras emociones.
Cuando se le pide específicamente a la paciente que preste atención a los ojos del rostro que
se le presenta, ésta muestra la misma ejecución que los participantes control para identificar
las expresiones de miedo. (c) Información visual utilizada cuando se presentan rostros que
expresan alegría (fila superior) y rostros que expresan miedo (fila inferior) en el caso de la
paciente SM (izquierda), los participantes controles (medio) y la diferencia de imágenes de
información utilizada más por los controles que por la paciente (derecha). (d) Información
del rostro utilizada para discriminar la emoción del miedo de la emoción de alegría en la
paciente SM y los participantes control (fila superior) y diferencia de imágenes que muestra
la información facial utilizada más por SM que por los participantes controles (fila inferior
izquierda) y por los participantes controles más que por SM (fila inferior derecha). Imágenes
proporcionadas por R. Adolphs. Reproducidas con autorización.
de la cara se fijan las personas para discriminar entre expresiones diferentes. Estos
investigadores hallaron que parecía ser suficiente para los sujetos la información
procedente de los ojos, para que pudieran identificar la emoción de miedo a partir
de la expresión de un rostro. No obstante, en el caso de SM (recordemos que es
el caso clínico que presentaba una lesión bilateral de la amígdala), la paciente no
se fijaba en los ojos de los rostros (véase Figura 39). Muchas expresiones faciales
contienen diferentes claves que nos ayudan a identificar la emoción concreta. En

el caso del miedo parecen ser críticas las claves que proceden de los ojos (véase
Figura 40). Esto explicaría el porqué SM presenta un déficit importante a la hora de
reconocer la emoción de miedo a partir de la expresión facial. Esta paciente ostenta
una falta de capacidad para utilizar de forma espontánea la información sobre la
región de los ojos siendo incapaz de dirigir la mirada hacia dicha zona y de bene-
ficiarse de la información cuando ésta se presenta de forma aislada. No obstante,
sí es capaz de utilizar la información sobre la región de los ojos para identificar la
emoción de miedo cuando su atención es dirigida de forma explícita hacia los ojos
(por ejemplo, al pedirle directamente que mire a los ojos de la persona).
8. Bandas y grupos de pertenencia
Diferentes trabajos experimentales han mostrado que la amígdala se activa

durante la categorización de las personas en grupos de pertenencia. En el año
2000, el grupo del laboratorio de Elizabeth Phelps, utilizando la técnica de reso-
nancia magnética funcional, pudo comprobar que se daba una activación de la
amígdala cuando personas blancas veían rostros de personas negras desconocidas.
De forma añadida, estos investigadores mostraron que los sujetos que ostentaban
un mayor sesgo racial eran aquellos que presentaban una mayor actividad de la
amígdala durante la presentación de los rostros de personas negras. Tres años más
tarde, el mismo grupo de investigación comparó la ejecución (en medidas explíci-
tas e implícitas de sesgo racial) de un paciente que tenía lesionada bilateralmente
la amígdala con un grupo de participantes sin lesión, sin encontrar diferencias
importantes. Estos investigadores concluyeron que la amígdala no parecía ser
crítica para la evaluación indirecta de una raza. No obstante, esta estructura sí
que podría ser importante para emitir juicios perceptuales sobre si un rostro es de
la misma raza o de una diferente. En el año 2004, Cunningham et al., utilizando
resonancia magnética funcional, analizaron las regiones cerebrales que se activa-
ban cuando a los participantes del estudio (personas blancas) se les presentaban
rostros de hombres negros y hombres blancos. El tipo de presentación que se
hacía de los rostros variaba en su temporalidad, de manera que se distinguían
dos tipos de presentaciones: las presentaciones breves y las presentaciones largas.
Figura 40. La amígdala está implicada en la dirección automática de la atención visual hacia
los ojos de un rostro ante cualquier tipo de expresión facial, de manera que esta información
es esencialmente relevante para identificar la emoción de miedo a partir del rostro. En la
parte izquierda de la imagen (a), se puede observar que la superficie blanca de los ojos (escle-
rótica) que vemos en el rostro de una persona es mayor en la expresión emocional de miedo
(en comparación con otras emociones, como la alegría). En la parte derecha de la imagen,
se presenta una gráfica con la actividad de la amígdala ventral del hemisferio izquierdo en
respuesta a ojos negros y a ojos blancos. Tal como es posible observar, la fijación en los
ojos blancos en expresiones de miedo aumenta la actividad de la amígdala. Modificado de
Whalen, P.J., Kagan, J., Cook, R.G, Davis, F.C., Kim, H., Polis, S. et al., 2004, «Human amyg-
dala responsivity to masked fearful eye whites.» Science 306 (5704), 2061
Cuando un estímulo está presente durante un tiempo considerable, se lleva a

cabo un procesamiento más controlado y preciso de la información. No obstante,
cuando un estímulo se presenta durante un breve intervalo temporal, el procesa-
miento que se hace de la información acerca del estímulo es rápido, poco preciso
y automático. Cuando la presentación de los rostros se hizo a intervalos largos, la
activación de la amígdala no difirió entre los rostros de diferentes razas. En lugar
de ello, se encontró una mayor actividad en una zona de la corteza cerebral, la
corteza prefrontal ventrolateral derecha, cuando los participantes miraban los
rostros de las personas negras en comparación a cuando miraban los rostros de
las personas blancas. Cuando la presentación se realizó durante intervalos breves
de tiempo, la activación de la amígdala fue mayor cuando los participantes mira-
ban los rostros de personas negras. Estos investigadores pusieron de manifiesto
con su trabajo la existencia de dos sistemas separados para el procesamiento de
la información relacionada con la evaluación social y con la pertenencia y la
identidad de los grupos sociales: un sistema de procesamiento más controlado de

la información (corteza prefrontal ventrolateral) y un sistema de procesamiento
más automático (amígdala). Según estos autores, cabría la posibilidad de una
interacción funcional entre los dos sistemas, de manera que el procesamiento
controlado podría modular la evaluación que se realiza de forma más automática.
¿Que sucede con la conducta social de las personas que tienen la amigdala
lesionada? En relación a su conducta social, la paciente SM presenta una notable
desinhibición y muestra una propensión de acercamiento a otras personas, lo cual
en ocasiones le posiciona en dificultades sociales reales (véase Tabla 1). La con-
ducta social y la toma de decisiones en base a criterios sociales parecen un tanto
alteradas en esta paciente. Asimismo no necesita disponer de un espacio personal
para poder interactuar con las demás personas de manera cómoda y ajustada a las
circunstancias (contrariamente a lo que les sucede a las personas sin lesión). Todo
este déficit mostrado en el ámbito de la cognición social de SM concuerda con
los datos obtenidos con modelos en primates no humanos en relación a la falta
de cautela en la conducta y al incremento en el acercamiento y en las conductas
prosociales. Asimismo, también concuerda con la implicación de la amígdala en
el procesamiento de la información saliente o relevante para el individuo, sobre
todo cuando es impredecible o señala una amenaza potencial. No obstante, es
necesario poner en relieve que SM parece tener cierto criterio escalar a la hora de
ordenar su interés hacia otras personas. De esta forma, por ejemplo, la paciente
muestra inquietudes y emociones maternales hacia sus hijos, cosa que no sucede
en hembras de primates no humanos con lesiones de la amígdala, en cuyo caso
la conducta maternal está totalmente deteriorada.
En el procesamiento de la información emocional es posible establecer dife-
rentes estadios en función de un criterio temporal. ¿En qué estadio tendría mayor
implicación la amígdala? Los trabajos analizados previamente llevados a cabo
en modelos animales sobre el condicionamiento del miedo y diferentes estudios
iniciales con seres humanos han sugerido que la amígdala podría desempeñar un
papel importante en el procesamiento inicial de la información, sobre todo en
relación al procesamiento rápido y automático de estímulos que señalan peligro
para el individuo. No obstante, nuevas evidencias apuntan que la implicación
de la amígdala podría ser más amplia y no restringirse solo a procesar la infor-
mación emocional referida a estímulos relacionados con el peligro o la amenaza.
Asimismo, recientemente Tsuchiya et al., han mostrado que esta estructura parece
no ser necesaria para diferentes aspectos del procesamiento rápido y no conscien-
te de este tipo de estímulos.
Principales datos acerca de los deterioros mostrados por la paciente SM

y las funciones que mantiene preservadas
Capacidad intacta de discriminación genérica entre emociones.
Deterioro en el reconocimiento de emociones sociales mediante las expresiones faciales.
Deterioro marcado en la identificación de expresiones faciales estáticas de miedo.
Capacidad para reconocer el miedo a través de la postura corporal.
Capacidad normal en la detección rápida y el procesamiento no consciente de rostros que

expresan la emoción de miedo.
Capacidad para reconocer la emoción del miedo a través de la prosodia del lenguaje pero no a
través de la música.
Dificultad para determinar la intensidad de una expresión emocional de miedo, infravalorándolas.
Cierta dificultad para reconocer la tristeza pero no la emoción de felicidad.
Deterioro importante en la adquisición del condicionamiento del miedo.
Deterioro mostrado en la modulación emocional de la memoria declarativa.
Deterioro de la memoria emocional para lo esencial pero no para los detalles de un hecho.
Mejor ejecución para reconocer una emoción en una escena cuando los rostros de las personas
implicadas se borran de dicha escena.
Deterioro en la fijación y en el uso de la información de la región los ojos del rostro de una
persona.
Tendencia a fijar la vista en la boca de una persona en lugar de los ojos al mantener una
conversación.
Preferencias marcadas por estímulos visuales abstractos.
Tendencia a juzgar positivamente la confianza que genera una persona a través del rostro.
Incapacidad para reconocer el arousal emocional a partir de estímulos con valencia negativa.
Falta de experiencia de emociones con valencia negativa en la vida real de la paciente.
Disminución de la actividad en la corteza prefrontal medial durante la expectación de un refuerzo.
Falta de necesidad de disponer de un espacio personal para poder interactuar con las demás
personas de manera cómoda y ajustada.
Tabla 1.
9. Monos, lobotomías y psicópatas
Al hablar de emociones es difícil centrarse en una sola estructura, ya que a

medida que adquirimos más conocimientos la idea resultante es que las estruc-
turas no operan de manera aislada, sino interaccionando dentro de complejos
sistemas funcionales. Además de la amígdala, diferentes regiones de la corteza
cerebral parecen desempeñar un papel muy importante en el procesamiento
de la información emocional. Numerosos estudios clínicos y experimentales
han mostrado la implicación de los lóbulos frontales en las emociones, sobre
todo de una zona: la corteza prefrontal. Dentro de la corteza prefrontal cobra
especial importancia la región que ocupa la superficie ventral de la parte frontal
del encéfalo, la corteza orbitofrontal (véase Figura 41).
La corteza orbitofrontal recibe conexiones de las cinco modalidades sen-
soriales: el gusto, el olfato, la vista, la audición y el sentido somatosensorial.
Asimismo, también recibe información sensorial visceral. Todas estas entradas
de información sensorial hacen de la corteza orbitofrontal la región polimodal
por antonomasia, con la posible excepción de las regiones rinales del lóbulo
temporal. La corteza orbitofrontal también presenta conexiones recíprocas
con otras estructuras cerebrales, incluyendo la amígdala, el hipotálamo, el
hipocampo, el estriado, la sustancia gris periacueductal, la ínsula/opérculo, la
corteza cingulada y la corteza prefrontal dorsolateral. En definitiva, en térmi-
nos de su conectividad neuroanatómica, la corteza orbitofrontal queda empla-
zada en una posición que le permite integrar la información para modular la
conducta por medio de los sistemas motores y viscerales. Debido a ello, esta
región de la corteza desempeña un papel importante en las redes neurales que
se encuentran implicadas en el procesamiento de la información emocional
(por ejemplo, mediante sus conexiones directas con la amígdala basolateral).
Intentado respetar los términos utilizados en la literatura clásica y la más
reciente en investigación funcional y para simplificar la clasificación anatómi-
ca y funcional de la corteza orbitofrontal en relación con el procesamiento de
la información emocional, me centraré en su división en dos grandes zonas:
una zona lateral (la corteza orbitofrontal lateral) y una zona medial (la corteza
prefrontal ventromedial) (véase Figura 42).
Se ha podido comprobar que lesiones de la corteza orbitofrontal reducen las
respuestas emocionales en primates. En 1935, John Fulton, Carlyle Jacobsen
et al., de la Universidad de Yale, extirparon experimentalmente la corteza pre-
Figura 41. En imagen de la izquierda (a) se puede ver una reconstrucción en tres dimen-
siones realizada por ordenador que representa el resultado de los análisis citoarquitectónicos
del cerebro humano llevados a cabo por Korbinian Brodmann. En la Imagen de la derecha (b)
se muestran las regiones corticales delimitadas originariamente por este autor. En los análisis
llevados a cabo por Brodmann, se incluían tres áreas para definir la corteza orbitofrontal:
las áreas 10, 11 y 47. Por desgracia, los análisis realizados por Brodmann no investigaron
en detalle toda la corteza orbitofrontal. Además, su descripción no era consistente entre las
especies estudiadas. Fuente: a) Cortesía de Mark Dow, investigador del Brain Development
Laboratory de la Universidad de Oregón; b) Modificada a partir de un escaneado de la obra
original de Ranson, S. W. y Saunders, W. B., 1920, Anatomy of the Nervous System, p. 288.
frontal de un chimpancé hembra, Becky, que manifestaba intensas reacciones

agresivas cuando cometía un error en una tarea de aprendizaje en la que los
aciertos significaban conseguir un plátano o unos cacahuetes. Después de la
intervención, Becky se mostró muy tranquila e indiferente a los errores en la
prueba de aprendizaje. Fulton y Jacobsen comunicaron sus resultados sobre la
extirpación bilateral de los lóbulos frontales del chimpancé en un encuentro
científico al que asistió el neuropsiquiatra lusitano Egas Moniz. Moniz, anima-
do por los hallazgos de Fulton y Jacobsen, y apoyado por estudios clínicos que
sugerían que la extirpación de los lóbulos frontales en pacientes con tumores no
provocaba deterioro intelectual, persuadió al neurocirujano Almeida Lima para
operar a toda una serie de pacientes con patologías psiquiátricas, estableciendo la
hipótesis de que esta intervención podría aliviar los síntomas de ansiedad y frus-
tración que sufrían los internos y minimizar sus conductas agresivas. La primera
intervención, realizada en noviembre de 1935, consistió en seis pequeños cortes
en el tejido prefrontal mediante una leucotomía. Moniz informó a la comunidad
científica que la leucotomía no solo no producía efectos adversos en sus pacien-
tes, sino que era capaz de reducir notablemente los síntomas psiquiátricos. Este
Figura 42. Red funcional de la corteza prefrontal orbital y medial. La corteza orbitofrontal
puede caracterizarse como integrante de una red funcional conocida como corteza prefron-
tal orbital y medial. Esta red incluiría la corteza orbitofrontal, ciertas regiones de la corteza
cingulada anterior y las conexiones con otras partes del cerebro: (1) la red orbital incluye las
áreas 11, 13 y 47/12 de la corteza orbitofrontal y recibe conexiones de todas las modalida-
des sensoriales, incluyendo aferentes viscerales, y (2) la red medial incluye las áreas 11, 13,
14 y el área lateral 47/12 de la corteza orbitofrontal, así como las áreas 25, 32 y 10 de la
pared medial. Se trata de una red con un importante output visceromotor.
hecho popularizó esa técnica, y en los años cuarenta, el norteamericano Walter

Freeman desarrolló una variación de ésta (la lobotomía transorbital), consistente
en desconectar el córtex prefrontal del resto del cerebro mediante la inserción, a
través de la órbita ocular, de una varita afilada. Así se evitaba la trepanación del
cráneo y dicha intervención se podía realizar en la misma consulta ambulatoria
en poco más de diez minutos. Años después, surgieron diversos estudios que des-
cribían los graves efectos secundarios que producía esta intervención quirúrgica.
En 1949, Egas Moniz recibió el premio Nobel de Fisiología y Medicina por el
desarrollo de la leucotomía prefrontal entre otras aportaciones. Posteriormente,
quedó parapléjico porque uno de sus pacientes le disparó en la consulta. Los
años treinta y cuarenta fueron testigo de la aplicación de la lobotomía prefrontal
en pacientes psiquiátricos de índole diversa. Después de años de utilización de
esta técnica, se pudieron recoger datos suficientes para describir los graves efectos
secundarios que esta técnica originaba en los pacientes (véase Tabla 2).
Principales efectos secundarios de la lobotomía prefrontal
Embotamiento de las respuestas afectivas.
Conductas no apropiadas para el contexto social en el que se producen.
Pérdida del componente emocional de los pensamientos.
Incapacidad de anticipación de las consecuencias de las acciones futuras.
Cambios en la personalidad.
Riesgo de desarrollar epilepsia.
Problemas de incontinencia urinaria, etcétera.
Tabla 2.
Con un sorprendente caso clínico, el caso de Phineas Gage, la literatura cien-

tífica ha podido ilustrar el efecto de las lesiones frontales sobre las emociones.
En 1848, Phineas Gage, capataz de la línea de ferrocarriles de Vermont, sufrió
un terrible accidente: una barra de hierro atravesó su cerebro, penetrando por la
mejilla izquierda hasta el vértice de la cabeza. El trozo de hierro lesionó la corteza
prefrontal de las superficies ventral e interior, y quedaron intactas las caras late-
rales de la corteza prefrontal. Después de la lesión, las reacciones emocionales de
Phineas Gage estaban fuera de control, de manera que su conducta era infantil
y sus acciones, irresponsables. En 1848, John Harlow publicó el artículo «Una

barrena atravesó la cabeza de un paciente», en el que se podía leer el caso de
Phineas Gage. La barra de hierro produjo un agujero de más de 9 centímetros
en el cráneo de este joven capataz (véase Figura 43). Cuatro semanas después
del accidente, la recuperación de la herida había sido considerable, teniendo en
cuenta su gravedad y la cantidad de sangre que había perdido. No obstante, los
familiares y los conocidos de Gage describieron que después del percance no era
el mismo: le había cambiado la personalidad. A causa de su falta de responsa-
bilidad en la vida diaria, Phineas perdió el trabajo y vivió doce años más, hasta
su muerte, dependiendo de sus familiares. Actualmente, su cráneo se puede
Figura 43. a) Phineas P. Gage (julio 1823 – mayo 1860). b) Reconstrucción de la trayectoria
que recorrió la barra desde la base del cráneo hasta la parte superior de la cabeza. Después
de esta lesión, Phineas Gage no podía hacer planes de futuro a largo plazo, ni actuar según
las normas sociales o decidir, en el curso de una acción determinada, sobre las consecuencias
ventajosas de ésta (es decir, anticipar consecuencias).Fuente: a) Fotografía de autor descono-
cido previa a 1860. b) Modificada del original de John M. Harlow, M.D., 1868.
contemplar en Boston, en la Facultad de Medicina de Harvard. Pero por desgra-

cia no se hizo ninguna autopsia del cerebro. Recientemente, Antonio y Hanna
Damasio, aplicando la técnica de brainvox, han podido reconstruir tridimensio-
nalmente la localización de la lesión en la corteza prefrontal ventromedial.
En los últimos años, estudios de Antonio Damasio et al. han demostrado
que las lesiones de la corteza prefrontal ventromedial en pacientes adultos no
alteran la capacidad de valorar el significado social de situaciones teóricas, pero
los incapacitan para poder aplicar estas valoraciones a su vida real. A mediados
de los ochenta, Estinger y Damasio describieron a un paciente que presentaba
una lesión bilateral de la corteza prefrontal ventromedial. Este paciente era
capaz de llevar a cabo con precisión diferentes juicios de situaciones sociales
teóricas. De esta forma, cuando se le planteaba una situación hipotética en
la que debía tomar una decisión en función de razonamientos lógicos, pero
teniendo presente el contexto moral y ético, no presentaba ningún problema.
De igual forma, era capaz de encontrar la alternativa de respuesta más práctica
que había que implementar en función del dilema o el problema presentado.
No obstante, era incapaz de aplicar a su propia vida este tipo de toma de deci-
siones: resultaba ser un auténtico desastre a la hora de discernir las decisiones
críticas de su vida de aquellas que eran de poca importancia. Imagínese a una
persona que dedica una importante cantidad de su tiempo a decidir si colocará
la caja de cereales en el estante superior o en el estante inferior de la cocina
y que es capaz de tomar una decisión que afecte a su futuro profesional en
cuestión de pocos minutos. Eslinger y Damasio concluyeron en su estudio del
paciente con lesión bilateral de la corteza prefrontal ventromedial que éste
había aprendido y había implementado en su vida los patrones adecuados de
conducta social antes de que la lesión hubiera sobrevenido. Por este motivo,
era capaz de retomarlos cuando se le preguntaba sobre su aplicabilidad teórica
a diferentes situaciones ficticias. No obstante, cuando tenía que aplicarlos a
situaciones reales de su propia vida, era incapaz de evocarlos.
Diferentes evidencias sugieren que las lesiones de la corteza prefrontal
ventromedial generan un deterioro importante en el control de la conducta
y en la toma de decisiones de las personas que las padecen. Dicho deterioro
podría ser consecuencia de una disregulación emocional importante. En este
contexto, uno de los aspectos que puede resultar interesante es el análisis de las
competencias en el mundo real (dinámica de la vida diaria) que muestran los
pacientes que presentan lesiones de la corteza prefrontal ventromedial, compe-
tencias como la adecuación de la conducta y las reacciones de los pacientes al
contexto social en el que se encuentran, la capacidad de juicio que muestran de

las situaciones, su situación laboral y económica, la planificación y la organiza-
ción de aspectos como el tiempo, etcétera. En 2006, Anderson et al. pusieron de
manifiesto la existencia de una relación entre los deterioros mostrados por los
pacientes con lesión de la corteza prefrontal ventromedial en las competencias
del mundo real y la presencia de disfunciones de tipo emocional. Sin embargo,
estos investigadores no hallaron relación entre las habilidades cognitivas de
los sujetos y las competencias mostradas en la vida diaria. Estos datos apoyan
la importante implicación de la corteza prefrontal ventromedial en el procesa-
miento de la información emocional. De forma añadida, diferentes evidencias
experimentales provenientes de pacientes con lesiones cerebrales sugieren que
la corteza prefrontal ventromedial podría constituirse como una interfaz entre
las regiones cerebrales implicadas en la regulación de conductas complejas y
aquéllas subyacentes a las reacciones emocionales automáticas. De esta forma,
la corteza prefrontal ventromedial podría ser una región crítica para la adecua-
ción de las reacciones emocionales al contexto social en el que se encuentra el
sujeto. Asimismo, también podría estar implicada en el uso de la información
relacionada con las reacciones emocionales para guiar la conducta.
A finales de los años noventa del pasado siglo, el equipo de Antonio Damasio
halló que dos pacientes que presentaban lesiones en la corteza prefrontal, sobre-
venidas en edades tempranas de sus vidas, mostraban una falta de sensibilidad a
las consecuencias probables de su conducta. De igual forma, estos pacientes pre-
sentaban un notable deterioro en la capacidad de razonamiento social y moral.
Si comparamos estos casos con los deterioros mostrados por los pacientes que, a
diferencia de éstos, habían sufrido las lesiones en etapas más tardías de su vida,
nos encontramos con distinciones notables. Los pacientes cuya lesión había
tenido lugar en épocas tardías de su vida (y no en su infancia temprana) eran
capaces de llevar a cabo juicios sociales y morales, a pesar de que eran incapaces
de aplicarlos a sus propias vidas. Damasio y sus colaboradores concluyeron en
su trabajo que las personas aprenden a llevar a cabo juicios morales y sociales en
etapas tempranas de su vida y que dichos juicios se basan en parte de sus reaccio-
nes emocionales. Según estos autores, si la lesión de la corteza prefrontal ocurría
en edades tempranas del desarrollo, los pacientes eran incapaces de aprender a
incorporar sus reacciones emocionales a sus procesos de toma de decisiones. Por
el contrario, si la lesión de esta región de la corteza tenía lugar en etapas pos-
teriores, estos pacientes podían llevar a cabo juicios y razonamientos morales y
sociales, aunque sin poder aplicarlos a su propia vida.
En 2007, Damasio, Adolphs, Tranel y otros investigadores publicaron un

trabajo en la prestigiosa revista Nature en el que presentaban tres tipos de
escenarios hipotéticos a tres grupos de participantes del estudio. Los escenarios
eran los siguientes: 1) escenarios normales en los que el participante del estu-
dio debía decidir entre aspectos específicos carentes de cualquier implicación
moral, 2) escenarios con contenido moral impersonal y 3) escenarios morales
personales (véase Tabla 3). Los tres tipos de participantes del estudio eran los
siguientes: 1) sujetos sin lesión cerebral, 2) sujetos con lesión en la corteza pre-
frontal ventromedial y 3) sujetos con lesión en otras regiones cerebrales.
Ejemplo de escenario sin Ejemplo de escenario con Ejemplo de escenario

implicación moral contenido moral moral personal
impersonal
Decidir si se guardan los cerea- Supongamos que estamos Estamos dentro de una tele-
les en el estante superior o tomando una copa en una cabina en una estación de
inferior de la cocina sabiendo estación de esquí de los Alpes esquí a 50 metros del suelo.
que si se hace en el inferior franceses y oímos que un Resulta que una de las torres
facilitaremos el acceso a ellos grupo de esquiadores quiere que aguantan las telecabinas
para todos los miembros de la ir a una parte concreta de la cae y nuestra cabina pende de
familia es un ejemplo de esce- montaña. Al verles partir nos un fino cable de seguridad. La
nario sin implicación moral. damos cuenta de que bajan cabina no aguantará el peso
una pista en dirección contra- de los siete pasajeros hasta que
ria. Si no retroceden en una el equipo de rescate llegue.
estación intermedia no podrán Hay una persona que tras la
llegar a su destino, ya que no caída de la torre ha quedado
contarán con los enlaces nece- malherida y que difícilmente
sarios. No llevamos esquís y sobrevivirá, debido a la grave-
no podemos ir detrás de ellos. dad de las lesiones que presen-
No obstante, vemos una moto ta. Si tiramos a esa persona de
de nieve que tiene las llaves la telecabina, sabemos que el
puestas. ¿Cogeríamos prestada cable resistirá hasta la llegada
la moto de nieve (teniendo del equipo de salvamento.
presente que la sabemos con- ¿Tiraríamos de la telecabina a
ducir) para avisarlos y evitar la persona malherida sabien-
que se queden aislados en la do que le espera una muerte
montaña? segura?
Tabla 3.
Estos autores hallaron que los tres grupos de participantes del estudio no
diferían cuando se trataba de tomar decisiones sobre los dos primeros escena-
rios (escenario normal y escenario con contenido moral impersonal), ya que
para resolver estas situaciones no resultaba necesario el procesamiento emo-
cional de la información relacionada con la situación. Se trataba de un tipo de

toma de decisiones basado en el razonamiento y en la implementación de la
utilidad de la elección. Sin embargo, en la tercera de las situaciones (escenario
moral personal), el componente emocional era muy importante y la toma de
decisiones no se podía basar exclusivamente en los aspectos racionales. ¿Qué
sucedió, por lo tanto, en el tercer tipo de escenario? Los pacientes con lesiones
en la corteza prefrontal ventromedial mostraron una tendencia más acusada
(en comparación con los otros dos grupos) a contestar afirmativamente al dile-
ma moral planteado (por ejemplo, tirar de la telecabina a la persona malherida
para salvar al resto). Es como si el conflicto moral de la situación, cargado de
alta reactividad emocional, no afectara a su toma de decisiones y se dejasen
guiar únicamente por el criterio de utilidad de su elección (matar a una persona
moribunda para salvar al resto de personas de la telecabina).
En general, los pacientes con lesiones de la corteza prefrontal ventromedial
muestran reducida su actividad autonómica ante imágenes con alto contenido
emocional que provocan un aumento de la misma en participantes control
(véase Figura 44). Si se administran imágenes de contenido emocional neutro
(como una granja en medio de un prado), los sujetos control exhiben una
respuesta simpática baja, mientras que si se administran imágenes con alto
contenido emocional (como la cabeza de una serpiente con impactantes lacera-
ciones), la respuesta simpática aumenta notablemente. Los pacientes con lesio-
nes en la corteza prefrontal ventromedial muestran una respuesta simpática
baja independientemente del tipo de imagen presentado24. Teniendo presente
la importancia de la activación simpática en la respuesta de estrés, estos datos
nos ayudan a dilucidar sobre cómo el sistema nervioso central puede estar
regulándola.
Anteriormente se ha analizado la importancia de la amígdala en el condi-
24. Supongamos que estamos ante dos barajas de cartas. Bajo cada carta hay una cantidad de dinero
que podemos ganar o perder. En la baraja a, podemos ganar grandes cantidades de dinero, pero
también podemos perder mucho dinero. En la baraja b, se ganan cantidades menores, pero tam-
bién se pierde mucho menos dinero. De hecho, si siempre cogiéramos de la baraja a tenderíamos
a perder dinero, y si lo hiciéramos de la b, la tendencia sería la de ganar. Después de jugar duran-
te un rato, los jugadores aprenden a que cuando cogen de la baraja a hay grandes posibilidades
de perder, mientras que si eligen una carta de la baraja b, a la larga ganarán dinero. Si a una
persona sin lesión le hacemos levantar una carta de la baraja a, mostrará un gran aumento de
la respuesta simpática, en comparación a la que mostrará cuando haya de elegir una carta de la
baraja b, ya que anticipa unas posibles consecuencias negativas (poder perder mucho dinero de
una sola vez). Por el contrario, un paciente con lesión en la corteza prefrontal no mostrará esta
respuesta simpática anticipatoria cada vez que tenga que elegir de la baraja a.
cionamiento de la respuesta del miedo. ¿Qué sucedería si durante una serie

de ensayos aplicáramos el estímulo condicionado (por ejemplo, un sonido)
sin administrar la descarga? Lo que sucedería es que el estímulo condicionado
dejaría de predecir la aparición de un estímulo aversivo para el sujeto y, por lo
tanto, dejaría de tener utilidad biológica. En estos casos la respuesta condicio-
nada se extingue. No se trata de olvidar una relación que previamente se había
establecido, sino de llevar a cabo otro aprendizaje: aprender que el sonido
Figura 44. Los pacientes con lesiones de la corteza prefrontal ventromedial muestran redu-
cida su actividad autonómica ante imágenes con alto contenido emocional que provocan
un aumento de la misma en participantes control. Si se administran imágenes de contenido
emocional neutro (como una granja en medio de un prado), los sujetos control exhiben una
respuesta simpática baja, mientras que si se administran imágenes con alto contenido emo-
cional (como la cabeza de una serpiente con impactantes laceraciones), la respuesta simpática
aumenta notablemente. Los pacientes con lesiones en la corteza prefrontal ventromedial
muestran una respuesta simpática baja independientemente del tipo de imagen presentado,
tal como se muestra en la gráfica inferior en relación a la respuesta de conductancia eléctrica
de la piel (RCP). Asimismo, la respuesta autonómica de los pacientes prefrontales también es
mínima ante situaciones que pueden generar una alta reactividad simpática en personas sanas.
no precede a la descarga eléctrica. Teniendo presente que la memoria previa

sobre la asociación entre el estímulo condicionado y la descarga no se borra, la
expresión de la respuesta condicionada ha de inhibirse, y para ello, la corteza
prefrontal medial desempeña un papel crítico.
Hay que tener presente que en el desarrollo del sistema nervioso se sigue
un curso diferencial para diversas estructuras y regiones corticales. La amígdala
madura en etapas tempranas del desarrollo, mientras que la corteza prefrontal
lo hace en épocas mucho más tardías. A medida que madura la corteza prefron-
tal, el sujeto empieza a adquirir una serie de competencias relacionadas con la
capacidad de inhibición de respuestas no apropiadas, el razonamiento abstrac-
to, el cambio del foco atencional de un estímulo a otro. En el año 2008, Whittle
et al. encontraron en el cerebro de adolescentes que el volumen de la corteza
prefrontal derecha estaba relacionado negativamente con las conductas agresi-
vas, mientras que el volumen de la amígdala lo estaba positivamente. Trabajos
llevados a cabo a finales de los noventa, sugerían que aumentos en la actividad
de la amígdala se relacionaban con la puesta en marcha de emociones negati-
vas (entre ellas, la agresividad), mientras que una disminución en la actividad
de la corteza prefrontal se relacionaba con una disminución de la capacidad
de la persona para inhibir la actividad de la amígdala, y de esta forma, ejercer
un control sobre la puesta en marcha de las reacciones emocionales e incluso
de la reactividad mostrada en la respuesta de estrés. Recordemos que la corteza
prefrontal tiene un papel inhibitorio del eje HPA, mientras que la amígdala
desempeña una acción excitatoria del mismo.
En 1991, Jonathan Demme adaptó la novela del autor estadounidense
Thomas Harris en el filme que se tituló en España El silencio de los corderos.
Tanto en la novela como en la película se describe magistralmente el perfil de
un asesino frío, calculador y extremadamente racional, lejos de lo que sería
un asesino impulsivo y emocional. Anthony Hopkins interpretó con tal rea-
lismo al personaje de Hannibal Lecter (un psiquiatra con marcadas tendencias
caníbales) que el espectador era capaz de experimentar el miedo sólo con per-
cibir el inexpresivo rostro del doctor Lecter. ¿Podría existir alguna diferencia
relacionada con la actividad cerebral que nos permitiera explicar estos dos
perfiles tan diferenciados de asesinos? Raine et al. (1998) pudieron comprobar
la existencia de una disminución de la actividad de la corteza prefrontal y un
aumento de la actividad de estructuras subcorticales, como la amígdala, en ase-
sinos impulsivos y emocionales. Sin embargo, este patrón de actividad cerebral
no se daba en asesinos fríos y calculadores, como el doctor Hannibal Lecter.
Figura 45. Diferentes autores han sugerido el posible mecanismo de acción, de modo que un
incremento de la actividad serotoninérgica aumentaría la actividad de la corteza prefrontal, la
cual, por su parte, inhibiría la actividad de la amígdala para suprimir las conductas agresivas.
Cuatro años más tarde, estos mismos autores hallaron una reducción del volu-
men de la sustancia blanca de la corteza prefrontal en personas con trastorno
antisocial de la personalidad. En esta misma línea, en el año 2005, Yang et al.
encontraron que la reducción del volumen de la sustancia blanca de la corteza
prefrontal se relacionaba con una disminución de los recursos cognitivos para
manipular y controlar a otras personas y para tomar decisiones en situaciones
determinadas, nada más lejos de nuestro psiquiatra caníbal. Esto podría expli-
car el porqué algunos asesinos son capaces de controlar su conducta y evitar
que las autoridades los atrapen. La gran pantalla continuamente nos presenta
asesinos que muestran este perfil. Se trata de personas meticulosas a la hora de
borrar sus rastros y que presentan las habilidades necesarias para tomar deci-
siones adecuadas en situaciones de riesgo, evitando así su detención. Este tipo
de asesinos presentan la sustancia blanca de la corteza prefrontal en perfectas
condiciones (en comparación con los asesinos y los delincuentes más impul-
sivos y emocionales que presentaban una disminución acusada de la misma).

Una disminución de la actividad de las neuronas que utilizan la serotonina
como sustancia para comunicarse se ha relacionado con la agresión y la puesta
en marcha de conductas de riesgo. Anatómicamente se ha podido comprobar
que la corteza prefrontal recibe importantes proyecciones serotoninérgicas que
la activan. Diferentes autores han sugerido el posible mecanismo de acción, de
modo que un incremento de la actividad serotoninérgica aumentaría la acti-
vidad de la corteza prefrontal, la cual, por su parte, inhibiría la actividad de la
amígdala para suprimir las conductas agresivas (véase Figura 45). En relación a
la respuesta de estrés, algunos autores sugieren que la serotonina podría ser una
sustancia que ayudaría a controlar la reactividad de la misma, probablemente
actuando a través del eje HPA (inhibiéndolo). En próximos capítulos profundi-
zaremos en este aspecto.
En el año 2002, New et al. pusieron de manifiesto que sustancias que incre-
mentaban los niveles de serotonina cerebral generaban un aumento de la acti-
vidad en la corteza orbitofrontal. No obstante, este aumento de la actividad
no se daba en las personas que presentaban una historia previa de conductas
agresivas e impulsividad. Dos años más tarde, estos mismos autores mostraron
que el tratamiento de un año con un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina era capaz de aumentar la actividad de la corteza prefrontal y de
reducir la agresividad. En el año 2005, Frankle et al. encontraron una relación
entre el transportador de la serotonina en la corteza prefrontal medial y las
conductas agresivas de tipo impulsivo. Concretamente, estos autores pudieron
comprobar que las personas que presentaban un dilatado historial de conduc-
tas agresivas impulsivas tenían un menor nivel de esta proteína en la corteza
prefrontal medial.
10. Seres morales y flexibles
Cuando interactuamos con otras personas, necesitamos poder llevar a

cabo complejos análisis del contexto social en el que nos encontramos. En
una situación social hemos de ser capaces de reconocer diferentes estímulos
en la dinámica del comportamiento de otras personas para que sirvan como
guía de nuestra propia conducta. Asimismo, hemos de ser capaces de adecuar

nuestras reacciones emocionales al contexto en el que nos estamos desenvol-
viendo. Teniendo presentes todos estos aspectos, es lógico pensar que para
poder analizar una situación social en todas sus dimensiones es necesario
recurrir a otros mecanismos que trascienden un mero procesamiento senso-
rial de la información. En este tipo de situaciones, resulta crítico echar mano
de nuestra experiencia pasada y nuestras expectativas de futuro para llevar
a cabo inferencias y poner en marchadiferentes juicios. Todos estos meca-
nismos no dependen exclusivamente de una región cerebral. No obstante,
por los datos que se tienen en la literatura, parece que hay cierta asimetría
funcional, por cuanto el hemisferio derecho podría ser más importante que
el izquierdo. De todas formas, la corteza prefrontal ventromedial podría tener
un papel primordial dentro de todo este sistema neural implicado en el aná-
lisis de las situaciones sociales. Además, este aspecto iría ligado al papel que
desempeña la corteza prefrontal ventromedial en el control de la conducta
emocional.
Tradicionalmente, la formación de juicios morales se ha relacionado con
la capacidad consciente y racional de toma de decisiones del sujeto. No obs-
tante, trabajos muy recientes dan un papel vertebral a las emociones. En este
contexto, ha surgido una dicotomía en relación con una cuestión que se han
planteado muchos científicos: ¿emociones o razón en la formación de los
juicios morales? Supongamos el dilema siguiente. Estamos trabajando en una
estación de esquí en los Alpes franceses y resulta que hay un accidente y una
de las torres de una telecabina se desploma. La telecabina cuenta con un nuevo
sistema de seguridad que permite asegurar las cabinas cuando hay un problema
en la tensión del tendido de cables que las sujetan. El problema radica en que
hay dos cabinas que han quedado afectadas por la caída de la torre y que solo
podemos asegurar una de ellas. Vemos que una de las cabinas lleva en su inte-
rior a siete personas (entre ellas, a dos niños pequeños), mientras que la otra
lleva solamente a una persona. ¿Qué cabina aseguraríamos sabiendo a ciencia
cierta que no podemos asegurar las dos? (Si no hiciéramos nada, las dos cabi-
nas se estrellarían contra el suelo). Este tipo de decisión al dilema planteado
se basa en la aplicación lógica y consciente de la norma que diría que resulta
menos negativo que muera una persona a que mueran siete. Ahora imagínese
la situación siguiente, suponga que ha caído una de las torres y que la cabina
que lleva en su interior a siete personas ha salido disparada y ha caído encima
de un gran espesor de nieve. Los pasajeros no han sufrido daños, pero la cabina
se desplaza a gran velocidad hacia la ladera de la montaña. Si llega a la ladera,

las siete personas morirán. La única opción que tenemos es descolgar una de
las cabinas que quedan en su trayectoria para que choque con la cabina que
se desplaza por la nieve y la detenga. Tenemos mucha experiencia y sabemos
que si lo hiciéramos seguro que la detendríamos, evitando su despeñamiento
en el interior del valle. El problema es que la cabina que podemos descolgar
lleva en su interior a una persona. Si descolgamos la cabina, la persona que
hay dentro de ella tendrá una muerte segura, ya que la altura de caída es muy
grande. ¿Descolgaríamos esta cabina para evitar que la que se desplaza por la
nieve cayera por la ladera de la montaña? En este caso, hemos de tomar una
decisión que no es simple y que no obedece de forma directa al uso de la lógica
o la razón. En este caso, nuestro juicio moral parece estar guiado por las reac-
ciones emocionales. En términos generales, en los dos casos el resultado es el
mismo: la vida de una persona por la vida de siete personas. No obstante, en el
segundo caso, somos nosotros los que hemos de matar a una persona (que ade-
más no se encuentra en peligro) para salvar la vida de siete. En el primer caso,
decidimos a quien salvar; en el segundo matamos a una persona para salvar a
siete. En 2001, Greene et al. pusieron de manifiesto que cuando se posiciona
a una persona ante un dilema moral como el de este segundo caso, se activan
diferentes regiones cerebrales cuando la persona piensa en el mismo, entre ellas
la corteza prefrontal ventromedial.
La corteza orbitofrontal también desempeña un papel crucial para el cambio
de una conducta establecida con relación a la presencia de acontecimientos
inesperados para el sujeto. Tradicionalmente, se ha pensado que la corteza
orbitofrontal presenta una implicación decisiva en la inhibición de las res-
puestas en marcha cuando tiene lugar un cambio determinado en el entorno
del sujeto y éste tiene que responder de otra forma en relación con las nuevas
demandas. Asimismo, también se ha caracterizado esta área como una región
extremadamente flexible de la corteza, crítica para el aprendizaje asociativo.
Evidencias recientes sugieren que la corteza orbitofrontal parece ser esencial
para la señalización de los resultados que esperamos obtener con nuestras accio-
nes y para anticipar las posibles consecuencias de éstas. Esta señalización de
los resultados esperados podría explicar el papel tan importante del que goza la
corteza orbitofrontal en el cambio de la conducta del sujeto cuando sobrevie-
nen unas consecuencias inesperadas. Recordemos el caso de Phineas Gage, que
sufrió una lesión extensa en la corteza orbitofrontal y presentaba una conducta
errática e inflexible.
11. Disgusto, admiración y compasión: ¿una isla en el cerebro?
Diferentes estudios de neuroimagen funcional han puesto de manifiesto

que una pequeña región de la corteza que queda oculta a simple vista de la
superficie cerebral (la ínsula) resulta esencial para detectar el disgusto en los
otros y para experimentar el propio disgusto (véase Figura 46). Esta estructura
ha sido una gran desconocida para la neurociencia, no obstante, en los últimos
años se han recogido diferentes evidencias que parecen desentrañar algunas de
las funciones de esta «isla del mar cerebral». En 2003, Calder et al. encontraron
que un paciente con lesión de la ínsula era incapaz de detectar el disgusto. Ese
mismo año, Wicker et al., descubrieron que se activaba la misma zona de la
ínsula anterior cuando los participantes veían expresiones de disgusto en el ros-
tro de otras personas y cuando olían un estímulo desagradable (estímulo proba-
damente inductor de una emoción de disgusto en la persona que lo olía). Para
entender las emociones de los otros, quizás necesitemos experimentarlas de
alguna forma en nosotros mismos. Esto explicaría el porqué una misma parte
de la ínsula anterior se activa cuando identificamos el disgusto en los otros y
cuando experimentamos el disgusto de forma directa en nuestras propias car-
nes. En el año 2007, Thielscher y Pessoa investigaron el procesamiento de la
Figura 46. Resonancia magnética estructural donde se muestra la ubicación de la ínsula

anterior. Es necesario tener presente que la ínsula anterior y la corteza cingulada anterior
pueden presentar una marcada coactivación en diferentes situaciones relacionadas con el
procesamiento cognitivo y con el procesamiento de la información emocional.
información relacionada con el disgusto. De esta forma, pidieron a un grupo

de participantes que presionaran una o dos letras en el teclado de un ordena-
dor para indicar si la expresión emocional que se les había presentado en una
pantalla era de miedo o de disgusto. Cuando los participantes veían una expre-
sión facial que mostraba disgusto, la corteza insular mostraba un aumento de
actividad. Asimismo, cuando los participantes veían una expresión neutra, si
apretaban la tecla que indicaba disgusto, también mostraban un aumento de
la actividad en dicha región.
Recientemente (2009), el equipo de Antonio Damasio ha analizado los
correlatos neurales de la admiración y de la compasión. Estos autores, utili-
zando un paradigma de imagen del cerebro (resonancia magnética funcional),
expusieron a los participantes de su estudio a diferentes narraciones diseñadas
para evocar admiración y compasión en cuatro categorías diferentes: 1) admi-
ración por una virtud, 2) admiración por una habilidad, 3) compasión por un
dolor social o psicológico y 4) compasión por un dolor físico. De esta forma
pudieron comprobar que las cuatro emociones generaban actividad en regiones
cerebrales que reciben información de los órganos internos y son críticas para
la regulación homeostática. Asimismo, estos datos pusieron de manifiesto que
la ínsula anterior podría estar implicada en el procesamiento ligado a emocio-
nes de tipo social con relación a un dolor físico frente a un dolor psicológico.
12. Parálisis, muerte y toma de decisiones
La corteza cingulada es un área del cerebro cuya estimulación eléctrica pro-

duce sentimientos emocionales positivos y negativos y su lesión genera una
pérdida o disminución de la conducta motora voluntaria (incapacidad para
hablar y para moverse de forma voluntaria), pudiendo provocar, en casos muy
graves, la muerte del paciente. Según algunos investigadores la corteza cingula-
da constituye un lugar de confluencia de los procesos atencionales, mnésicos y
de los sistemas neurales implicados en la regulación emocional. Hay evidencias
experimentales que relacionan el sistema de la toma de decisiones de los lóbu-
los frontales con su influencia bidireccional sobre la corteza cingulada.
La corteza cingulada anterior recibe proyecciones de la corteza orbitofron-
tal, de la ínsula anterior y de la amígdala y podría formar parte de un circuito

emocional que implicara interacciones entre estas regiones cerebrales. En esta
línea, Blair et al. (1999) pudieron comprobar que la actividad de la corteza cin-
gulada anterior derecha aumentaba a medida que aumentaba la intensidad en
la expresión de enfado en los rostros que miraban a los participantes del estu-
dio. En el año 2003, Wicker et al. encontraron que la corteza cingulada anterior
se activaba durante el reconocimiento de expresiones faciales de disgusto. A
finales de los noventa, Lane et al. hallaron que la actividad de la corteza cingu-
lada anterior aumentaba cuando los participantes veían películas o recordaban
experiencias emocionales que generaban un aumento del arousal emocional.
Algunas decisiones que tomamos derivan de un procesamiento racional
que se mantiene alejado de las emociones. Sin embargo, otras decisiones están
cargadas de un fuerte componente emocional (por ejemplo, cuando se llevan
a cabo juicios morales que implican un importante conflicto personal). En
2004, Greene et al. encontraron que los dilemas morales personales activaban
tanto la corteza cingulada anterior como la corteza prefrontal dorsolateral.
Estos autores concluyeron que cuando en una toma de decisiones la utilidad
de una decisión entra en conflicto con el componente emocional, se activa la
corteza cingulada anterior. La corteza cingulada anterior, por su parte, activa
la corteza prefrontal dorsolateral, que inicia un proceso en el que sopesa los
factores racionales y los emocionales, y toma una decisión sobre la acción que
se ha de llevar a término.
Hasta el momento, se han descrito los circuitos neuronales implicados en
la regulación emocional cognoción social. Entender cómo el cerebro maneja
la información emocional, nos puede ayudar a entender cómo regula la res-
puesta del estrés. En el siguiente capítulo, vamos a adentrarnos un paso más
adelante analizando las implicaciones tener sobre la salud y la calidad de vida
de las personas.
© Editorial UOC 195 Estrés y enfermedad
Capítulo V
Estrés y enfermedad
«No solo de leche vive el hombre. El amor es una emoción que no hay que
alimentar con biberón o cuchara.»
Harry Harlow, The nature of love, 1958.
Inicialmente, podemos decir que el estrés es una respuesta adaptativa de

nuestro organismo destinada a movilizar recursos energéticos, a corto o a largo
plazo, para solventar una demanda del medio. No obstante, no es oro todo lo
que reluce, ya que los recursos energéticos son limitados. De esta manera, si
se necesita una respuesta sostenida en el tiempo, lo que podría hacer el estrés
a largo plazo es «apagar» sistemas que requieren mucho gasto energético y
no son necesarios para contrarrestrar esa demanda del entorno que nos exige
nuestra implicación: nuestro sistema de defensa contra la infección, la res-
puesta sexual, el crecimiento, etcétera. Imaginemos la siguiente situación: nos
encontramos trabajando en una empresa, donde hacemos muchas más horas
de las que nos toca por contrato. Además, durante el presente mes, nos vemos
obligados a poner en marcha un proyecto que consume toda nuestra atención
y energías. Además de las horas que le dedicamos al proyecto durante la jorna-
da laboral, cuando volvemos a casa, seguimos pensando en cómo implementa-
remos diferentes aspectos del proyecto. Nos preocupamos y angustiamos para
que el proyecto se desarrolle de una manera adecuada. Este tipo de situación
nos pide una miríada de recursos energéticos durante un tiempo considerable,
de manera que nuestro sistema de estrés a largo plazo se activa y empieza a
responder con la liberación de cortisol. Esta hormona moviliza los recursos
energéticos y los destina a los sistemas que utilizamos para llevar a cabo el pro-
yecto (es decir, aquellos que se encuentran activos de manera continua), lo que
deprime a otros sistemas que, pese a ser necesarios para nuestra supervivencia,
la perpetuación de nuestra especie o nuestro bienestar, no resultan críticos para
desarrollar con eficiencia el proyecto. Una situación de esta índole puede mer-
mar notablemente nuestra respuesta sexual y puede deprimir a nuestro sistema
inmunitario facilitando que caigamos enfermos.
El estrés depende no solo de los parámetros físicos de la estimulación
ambiental, sino sobre todo de cómo el organismo percibe y reacciona ante
dichos estímulos y esto, en última instancia, depende de nuestro cerebro. Por
ejemplo, muchas personas sienten ansiedad o miedo al tener que hablar en
público, sin embargo otras pueden encontrar placentera esta actividad.
Debemos tener en cuenta que no hay un único estado fisiológico que sea
específico del estrés. Está ampliamente aceptado que una elevación de los
niveles de glucocorticoides (en especial el cortisol) es un indicador del estado
de estrés, pero sin embargo, con muchas actividades placenteras como comer,
hacer ejercicio o el sexo aumentan los niveles de estas hormonas.
Por otro lado, la percepción de control que tenemos del agente que produce
el estrés parece tener una profunda influencia del impacto de una experiencia
aversiva sobre la conducta y fisiología de un organismo. Dos animales que son
expuestos a los mismos niveles de una descarga eléctrica pueden intentar evitar
el estímulo estresante, pero la experiencia puede tener efectos muy diferentes
sobre la respuesta fisiológica y conductual dependiendo de si el animal tiene o
no control para acabar con la descarga. El elemento de control (y del concepto
relacionado de «predictibilidad») resulta cardinal para la determinación de la
magnitud de la respuesta de estrés y la susceptibilidad de que ese estrés pueda
generar secuelas conductuales y fisiológicas sobre el individuo. Ampliaremos
este concepto en el capítulo 8.
Por otro lado, para que el estrés tenga consecuencias sobre la salud, la expe-
riencia deberá ser percibida como aversiva. Dicho de otro modo, el sujeto evi-
taría o atenuaría, si tuviera la oportunidad, la intensidad del agente estresante.
Además, el estrés requiere una alta excitabilidad cerebral. No obstante, debe-
mos tener presente que la excitabilidad cerebral aumenta tanto en actividades
aversivas como en actividades placenteras. Por ejemplo, hablar en público suele
producir este tipo de respuesta en el cerebro de casi todas las personas, no obs-
tante, para unas personas es estresante y para otras, no.
Desde los estudios de Seyle, numerosas evidencias experimentales han rela-
cionado el estrés con varios procesos patológicos. Por ejemplo, en 1953 Cohen
et al. mostraron que personas sometidas a estrés crónico (como, por ejemplo,
los supervivientes de campos de concentración) presentaban más problemas de
salud en las etapas posteriores de su vida que otras personas de la misma edad
y situación socioeconómica que no habían pasado por circunstancias crónicas

estresantes.
La medicina ha ido avanzando a pasos agigantados y el concepto de enfer-
medad ha cambiado en los últimos años. Tal como describíamos a principio
del libro, actualmente podemos decir que las patologías que afectan en mayor
medida a nuestra sociedad son aquellas que generan un daño acumulativo y
pausado, como las enfermedades neurodegenerativas y cerebrovasculares, la
obesidad, la diabetes, las patologías cardiacas y el cáncer. El efecto que este tipo
de enfermedades puede tener sobre la persona depende de diferentes factores,
como la genética, la bioquímica y fisiología de la persona e incluso también
depende de los patrones de personalidad que muestre y de cómo es capaz de
afrontar el estrés emocional y social.
En los siguientes apartados vamos a analizar el papel que desempeña el
estrés en el grado de vulnerabilidad a la enfermedad. Primero analizaremos dos
ejemplos del reino animal donde las hormonas del estrés parecen estar ligadas
a un programa de muerte programada y después entraremos a describir algunas
de las secuelas que el estrés puede tener sobre el estado general de salud del ser
humano.
1. El curioso caso del salmón del pacífico y de los ratoncillos

australianos
Tanto en modelos animales como en el ser humano se han encontrado

importantes diferencias individuales en relación a liberación de glucocorticoi-
des en estado de reposo. En la vejez hay una tendencia a presentar un nivel
elevado de glucocorticoides en sangre. Parece ser que este alto nivel podría
derivar de una alteración en la regulación de la retroalimentación negativa del
eje HPA que queda relacionada con la muerte neuronal en el hipocampo. Tal
como veremos en el capítulo 7, con la edad, una de las estructuras cerebrales
que queda peor parada es el hipocampo. A menos neuronas en el hipocampo,
menos receptores a los que se puede unir el cortisol para inhibir la liberación
de ACTH por parte de la hipófisis, lo cual podría derivar en un aumento en
sangre de glucocorticoides. Además, estas sustancias pueden destruir a las neu-
ronas del hipocampo, deteriorando todavía más el sistema de control del eje
endocrino y acelerando el proceso de envejecimiento. Es el pez que se muerde la
cola. Volveremos a sacar a colación este tema en capítulos posteriores.
Hablando de peces examinemos un caso curioso, el caso del salmón del
pacífico. Los salmones nacen en el inicio de un río y nadan hacia la desembo-
cadura del mismo para vivir en agua salada. Cuando maduran sexualmente,
remontan el río que les vio nacer para desovar en su parte alta. El salmón
del pacífico muere después de esta larga migración y el subsiguiente desove
en su río natal. Numerosas evidencias sugieren que la mortalidad posterior al
desove constituye una «muerte programada» debida a los efectos deletéreos
de un nivel excesivo de glucocorticoides. En los años sesenta, Robertson y
Wexler relacionaron los altos niveles de cortisol en los salmones maduros
con la importante degeneración en diferentes órganos y glándulas del animal,
incluyendo el estómago, el hígado, los riñones, el bazo, el timo, la tiroides, las
gónadas, la hipófisis y el sistema cardiovascular. Asimismo, se demostró que
este efecto también aparecía al administrar de forma exógena cortisol a salmo-
nes inmaduros. Tomadas en su globalidad, estas observaciones indican que los
niveles excesivos de glucocorticoides pueden inducir una degeneración sisté-
mica general, lo cual implica, en última instancia, una muerte programada. De
forma añadida, y para complicar más la cosa, Maldonado et al. demostraron en
el año 2000 que estos salmones mostraban en sus cerebros importantes acúmu-
los de una proteína que resulta característica de la enfermedad de Alzheimer:
la proteína β–amiloide.
A principio de los años ochenta Bradley, McDonald y Lee establecieron una
relación entre el estrés y la mortalidad en los pequeños ratones marsupiales de
Australia (Antechinus stuartii y Antechinus swainsonii), poniendo de manifiesto
que el aumento en la concentración de glucocorticoides en sangre provocaba
inmunosupresión y la muerte de los machos después de la copulación. En
1986, estos mismos autores pusieron de manifiesto que este efecto era debido
a un deterioro en el control de retroalimentación negativa de la secreción de
ACTH, lo cual llevaba a un aumento desmesurado de la concentración en plas-
ma de cortisol generando unos efectos inmunosupresores muy fuertes, respon-
sables de la muerte de los animales.
2. Problemas con el azúcar, castrati, enanos y mucha dosis

de amor
Tal como se ha iniciado el capítulo con una cita de Harlow, puede susci-
tar en el lector el pensamiento de que este polémico y reconocido científico
sobreestimara el amor sobre la comida. Tal como veremos a lo largo de este
apartado aspectos como el apego y el amor de una madre hacia las crías pue-
den constituirse como factores esenciales para el bienestar biológico y psi-
cológico y ser preferidos incluso por encima de los alimentos. Para entender
mejor este aspecto en su globalidad, vamos, en primer lugar, a examinar qué
es lo que sucede cuando ingerimos los alimentos y movilizamos la energía
delante de un agente estresante.
Cuando ingerimos los alimentos, los nutrientes son almacenados y movi-
lizados (en caso de necesitar energía) de manera diferencial: las proteínas se
almacenan como tales; sin embargo, ante una situación estresante son movi-
lizadas como aminoácidos; el almidón, los azúcares y otros carbohidratos
son almacenados como glucógeno en los músculos y en el hígado, pero se
movilizan en forma de glucosa ante una situación de emergencia; las grasas
se almacenan como triglicéridos, pero ante la respuesta de estrés se movilizan
como ácidos grasos y otros compuestos. La mayor parte de las reservas ener-
géticas del cuerpo se almacenan como grasas (triglicéridos) y una pequeña
cantidad lo harán como glucógeno o proteínas. Es conveniente considerar
que un gramo de grasa es capaz de almacenar el doble de energía que un
gramo de glucógeno.
En una situación de estrés, los glucocorticoides, el glucagón (una hormo-
na liberada por el páncreas) y la adrenalina estimulan la conversión de los
triglicéridos en ácidos grasos libres. Asimismo, los glucocorticoides ayudan
a convertir las proteínas de los músculos inactivados en aminoácidos. Así,
tanto los aminoácidos como los ácidos grasos llegan al hígado, lugar donde
finalmente serán transformados en glucosa, por medio del proceso de glu-
coneogénesis. La glucosa almacenada en el hígado también es convertida
en glucosa (mediante un proceso denominado glucogenólisis). Durante el
estrés, la insulina (otra hormona pancreática) es inhibida dado que esta hor-
mona estimula el almacenamiento de los ácidos grasos como triglicéridos y
de los aminoácidos como proteínas (véase Figura 47). No obstante, siempre
puede quedar algo de insulina en circulación y por ello los glucocorticoides
inhiben el trasporte de los nutrientes a las células adiposas, contrarrestando

el posible efecto de ésta. Todo este sistema metabólico de respuesta también
bloquea la absorción de nutrientes por parte de los músculos. Llegados a este
punto, seguramente, el lector se preguntará cómo es posible que se bloquee
la obtención de energía por parte de los músculos en la respuesta de estrés
si la finalidad de ésta es movilizarla para que las células que han de trabajar
para permitir una respuesta adaptativa tengan la energía suficiente de forma
inmediata. Recordemos al gladiador. Éste se encuentra luchando a vida o
muerte en medio de la arena del Coliseo. Sus músculos necesitan glucosa de
forma rápida para poder luchar al máximo de sus posibilidades. Pero, ¿todos
sus músculos la necesitan? En este caso es adaptativo que los músculos que
Figura 47. En una situación de estrés, los glucocorticoides (como el cortisol), el glucagón
y la adrenalina estimulan la conversión de los triglicéridos (TG) en ácidos grasos libres.
Asimismo, el cortisol ayuda a convertir las proteínas de los músculos inactivados en ami-
noácidos. Así, tanto los aminoácidos como los ácidos grasos llegan al hígado, lugar donde
finalmente serán transformados en glucosa, por medio del proceso de gluconeogénesis.
La glucosa almacenada en el hígado también es convertida en glucosa (glucogenólisis).
Durante el estrés, la insulina es inhibida porque esta hormona estimula el almacenamiento
de los ácidos grasos como triglicéridos y de los aminoácidos como proteínas.
han de responder en esta situación de emergencia la reciban y el resto de

músculos no. Diferentes investigadores postulan la existencia de una señal
local que facilitaría la derivación de los recursos energéticos de los músculos
en reposo y de las células adiposas a los músculos que se encuentran activos,
los que necesita el gladiador para esgrimir su espada y deshacer los ataques
de su adversario.
Todos estos mecanismos funcionan a las mil maravillas cuando tenemos
que movilizar cantidades ingentes de energía para dar una respuesta puntual
a un hecho que la requiere. Pero, ¿qué sucedería si constantemente operáse-
mos de esta forma? Lo que sucedería en resumidas cuentas es que facilitaría-
mos una resistencia a la insulina. Ésta dejaría de funcionar correctamente y a
la larga aumentaría el riesgo de sufrir diabetes juvenil y en el caso de tenerla
podría precipitar su progreso. En el caso del adulto, la diabetes es uno de
los problemas acuciantes de nuestra sociedad. Nuestros hábitos de vida (ali-
mentación, ejercicio, etcétera.) nos han posicionado en una situación en la
que la diabetes se ha convertido en una enfermedad crítica para disminuir la
calidad de vida y para acortárnosla. El estrés crónico al movilizar de forma
continua la glucosa y los ácidos grasos, al bloquear la secreción de insulina
y al hacer a las células adiposas menos sensibles a ésta, va minando nuestro
sistema metabólico de tal forma que nos sitúa en una posición de riesgo para
contraer diabetes.
Ahora bien, ¿qué es lo que sucede durante el crecimiento? En primer lugar,
es necesario tener presente que el proceso de crecimiento requiere energía.
En este sentido, varias hormonas poseen la función de movilizar la energía y
los materiales necesarios para la expansión del cuerpo. El hipotálamo libera,
por medio de la hipófisis anterior, dos hormonas que regulan la secreción de
la hormona del crecimiento (GH): la hormona liberadora de la GH (GHRH) y
la somatostatina, o también denominada hormona inhibitoria de la GH. La
fluctuación normal del nivel de GH depende de la integración de las señales
cerebrales de estimulación por parte de la GHRH con las señales de inhibición
por parte de la somatostatina.
La GH controla el proceso de crecimiento, actuando directamente sobre las
células del cuerpo y activando la secreción de somatomedinas para que estas
últimas fomenten la división celular. Las hormonas tiroideas (T3 y T4) activan
la secreción de GH y hacen más sensibles los huesos frente a la acción de las
somatomedinas. Los estrógenos contribuyen al crecimiento de los huesos lar-
gos y aumentan la secreción de GH. La testosterona, del mismo modo que el
estradiol, facilita el crecimiento de los huesos largos y potencia el crecimiento

muscular (véase Figura 48). A partir de la adolescencia es cuando dejamos de
crecer, dado que los finales de los huesos largos se acoplan y se comienzan
a ligar. De todas formas, de forma paradójica se ha podido comprobar que
la administración de testosterona durante la adolescencia reduce la estatura
y su ausencia la aumenta. Seguramente que el lector recuerda la película de
1994 Farinelli que relataba la vida de Carlo Broschi uno de los más famosos
castrati. Los castrati eran niños que habían demostrado sus dotes especiales
para el canto y que eran sometidos a una extirpación del tejido testicular. De
esta forma intentaban conservar su voz aguda (de soprano, mezzosoprano o
contralto). Esta práctica gozó de gran popularidad en la Italia de los siglos
xvii y xviii. Los castrati se granjearon una gran reputación y fama, llegando a
Figura 48. La hormona del crecimiento (GH) controla el proceso de crecimiento, actuando
directamente sobre las células del cuerpo y activando la secreción de somatomedinas para
que estas últimas fomenten la división celular. Las hormonas tiroideas (T3 y T4) activan la
secreción de GH y hacen más sensibles los huesos frente a la acción de las somatomedinas.
Los estrógenos contribuyen al crecimiento de los huesos largos y aumentan la secreción de
GH. La testosterona, del mismo modo que el estradiol, facilita el crecimiento de los huesos
largos y potencia el crecimiento muscular.
cobrar cantidades escandalosas de dinero por sus actuaciones. Estos cantantes

de ópera castrados además de por su voz eran conocidos por su forma corpo-
ral: tenían el tronco prolongado y luengo y los miembros muy desarrollados.
Ya sabemos cómo se produce el crecimiento, ahora nos tenemos que pre-
guntar si el estrés lo puede afectar. Para contestar esta pregunta, lo primero
que hemos de hacer es intentar entender qué sucede con la GH en una situa-
ción de estrés. Al inicio de la respuesta de estrés se elevan los niveles de la
GH, dado que esta hormona puede contribuir a la movilización de energía
y esto resulta adaptativo en un escenario de emergencia. No obstante, se
podría pensar que si al aumentar la GH también facilitamos el crecimiento y
la recuperación de los tejidos y teniendo presente que estos procesos gastan
mucha energía, ¿no sería peor el remedio que la enfermedad? Resulta que las
somatomedinas, tal como hemos visto, median la acción de la GH sobre el
crecimiento, con lo cual, la solución parece clara: si nos cargamos a las soma-
tomedinas bloqueamos el efecto de la GH sobre el crecimiento y la podemos
utilizar únicamente para movilizar la energía necesaria para la respuesta de
estrés. Pues esto es lo que sucede, el estrés reduce los niveles de las somatome-
dinas y la sensibilidad de los tejidos a éstas. De todas formas, este sistema de
control es limitado en el tiempo en tanto que el organismo solo puede utilizar
la GH durante cierto período para movilizar la energía sin potenciar el creci-
miento y la división celular, por este motivo, los niveles de la GH se reducen
cuando la respuesta de estrés perdura, puesto que lo que se quiere es minimi-
zar el gasto energético y movilizar y utilizar la energía para los órganos que
están implicados en las reacciones del organismo hacia el agente estresante.
En definitiva, al inicio de la respuesta de estrés, tener los niveles adecuados
de la GH es adaptativo puesto que ayuda a movilizar la energía sin potenciar
el crecimiento y los procesos de recuperación tisular a largo plazo, dado que
los niveles de somatomedinas y la sensibilidad de los tejidos a éstas se ven
drásticamente reducidos. No obstante, cuando el agente estresante perdura
en el tiempo, los niveles de la GH se ven mermados de manera contundente.
Con lo cual la respuesta a la pregunta de si el estrés puede afectar al creci-
miento es que sí. Un ejemplo de ello es un estudio llevado a cabo en dos orfa-
natos estatales alemanes. Con la culminación de la Segunda Guerra Mundial,
dos grupos de niños estaban bajo la supervisión de dos cuidadoras diferentes.
Una de ellas tenía mucho contacto afectivo con los niños, mientras que la
otra reducía al máximo el contacto, limitándose a resolver las necesidades
biológicas. El estudio demostró que los niños de la primera cuidadora tenían
un índice de crecimiento muy superior a los niños de la segunda. Por cues-

tiones administrativas, la segunda de las cuidadoras fue traslada al primer
orfanato y las tasas de crecimiento mostradas por los niños bajo este nuevo
régimen de cuidados no dejaban lugar a dudas: el crecimiento de su antiguo
orfanato había aumentado con su ausencia mientras que el crecimiento en el
nuevo se había visto fuertemente reducido.
Este estudio nos muestra que la atención que un niño recibe puede ser algo
muy importante para su desarrollo normal y su crecimento corporal. Meaney
et al. publicaron en 1997 en la prestigiosa revista Science un trabajo en el que
mostraban que la atención de la madre hacia las crías (en este caso en ratas)
constituía un factor que podía modificar los patrones fisiológicos de respues-
ta al estrés cuando los animales eran adultos: crías que habían recibido poca
atención maternal presentaban unos niveles más altos de glucocorticoides
durante la respuesta de estrés cuando eran adultas. Son diversos los trabajos
en animales que han mostrado que la privación maternal provoca modifica-
ciones a largo plazo en los animales cuando éstos son adultos, en tanto que
ante la presencia de un agente estresante liberan mayor cantidad de gluco-
corticoides que otros animales y presentan una peor recuperación cuando el
agente estresante ha desaparecido. De forma añadida, para poner más hierro
al asunto, Lu et al. demostraron en el año 2003 que el aislamiento social
llevado a cabo en las crías de rata disminuía el nacimiento de nuevas neu-
ronas. El panorama no parece muy alentador: una respuesta mayor al estrés
cuando se es adulto y un menor número de neuronas. ¿Podría ser más grave
la situación? Una historia llevada al extremo en seres humanos es la acaecida
en la corte del rey Federico ii de Sicilia. Este rey era un investigador pertinaz,
no obstante dado que era rey y teniendo presente de que estamos hablando
de finales del siglo xiii y principios del siglo xiv, sus intereses científicos no
tenían que ser aprobados por ningún comité de ética antes de ser sometidos
a comprobación empírica. En aquel entonces, una de las cuestiones que pre-
ocupaba al rey estaba relacionada con cuál era la lengua originaria del hom-
bre. Había quienes abogaban por el latín, otros se decantaban por el griego,
mientras que algunos postulaban por el hebreo. El caso es que el rey Federico
para zanjar esta disputa se le ocurrió llevar a cabo una comprobación. Pensó
que el contacto con otros seres humanos es lo que hace que un recién naci-
do aprenda una lengua pero si evitamos dicho contacto y un niño no oye
habar a nadie, al final la lengua que surgirá será la inherente al ser humano.
El rey cogió un grupo de niños y los encerró proporcionándoles los cuidados
nutricionales y físicos elementales pero evitando el contacto con otros seres

humanos para que ninguno de los niños tuviera un acercamiento a alguna
de las lenguas imperantes en la corte del momento y esto enmascarase los
resultados. Seguramente el lector se estará preguntando por la lengua que
finalmente hablaron estos niños. Pues nunca lo sabremos, dado que todos
murieron. ¿Tan importantes pueden llegar a ser unas caricias que si privamos
de ellas a un recién nacido pueda llegar a morir? Un trabajo publicado en los
años ochenta por Tiffany Field et al. intentó analizar los efectos del contacto
físico en bebés prematuros. Estos autores mostraron que los recién nacidos
que eran sometidos a sesiones de estimulación táctil de cuerpo crecían sig-
nificativamente más y mostraban un desarrollo más rápido y una conducta
más activa. Incluso después del período de hospitalización en las unidades de
prematuros, los niños estimulados desplegaban un desarrollo más avanzado.
Dicho de otro modo, estos autores demostraron que proporcionar caricias
y contacto físico a los niños resultaba ser un factor muy importante para el
bienestar y el desarrollo biológico de los mismos. Las investigaciones llevadas
a cabo en animales han obtenido conclusiones muy parecidas, la estimula-
ción táctil activa por parte de una madre hacia sus crías hace que presenten
unos niveles de la GH adecuados. Si éstas se ven privadas de este contacto
activo de la madre, los niveles de esta hormona caen en picado y el creci-
miento se bloquea. En los años cincuenta, un investigador de la universidad
de Wisconsin, Harry Harlow, llevó a cabo una serie de investigaciones en pri-
mates no humanos que hoy en día no podrían hacerse por cuestiones éticas.
Harlow quería estudiar qué resultaba más importante para una cría de mono,
el que le proporcionaran alimentación o el que le facilitaran contacto físico.
Para ello crió monos rhesus (Macaca mulatta) en un contexto de aislamiento
social (privándolos de sus madres) y comprobó las preferencias que los ani-
males mostraban delante de dos madres artificiales: las dos presentaban una
cabeza similar, a imitación de las proporciones de una hembra rhesus, pero
una de las madres de pega tenía el tronco de rejilla metálica y la otra lo tenía
de felpa. La madre metálica disponía de un dispositivo a modo de biberón
mediante el cual podía proporcionar leche a la cría, mientras que la madre
de felpa no podía proporcionar ningún tipo de suministro alimenticio. ¿Cuál
fue la madre preferida por las crías de mono? Las crías eligieron a la madre de
felpa. Otros trabajos posteriores han mostrado que una separación prolon-
gada de las madres aumenta el riesgo de sufrir depresión en la edad adulta.
Un aspecto muy importante son las interacciones sociales que tienen
lugar a edades tempranas del desarrollo. Diferentes trabajos con primates no

humanos han puesto de manifiesto los efectos a corto y a largo plazo que las
experiencias sociales acontecidas a edades tempranas tienen sobre el funcio-
namiento conductual, cognitivo y fisiológico posterior del animal.
Diferentes investigaciones han mostrado que el estrés puede afectar a fac-
tores neurotróficos, como el factor de crecimiento nervioso (NGF) o el factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Estos factores desempeñan un
papel cardinal en el desarrollo del cerebro, en el tropismo de redes neurona-
les específicas implicadas en funciones cognitivas, en el procesamiento de la
información emocional y en el estado de ánimo. Estas sustancias se producen
tanto en el sistema nervioso central como en tejidos periféricos pudiendo,
de esta forma, integrar las respuestas hacia los cambios externos. Hoy en día
sabemos que el estrés generado por deprivación maternal puede afectar a los
niveles de estas neurotrofinas. Una activación repetida o desadaptativa de
NGF y de BDNF durante las etapas tempranas del desarrollo puede modificar
la sensibilidad que tenga el individuo en la edad adulta hacia el estrés y puede
aumentar su vulnerabilidad a sufrir psicopatologías relacionadas con el estrés.
Spinielli et al. (2010) analizaron los cambios morfológicos en el cerebro de
monos Rhesus (Macaca mulatta) que habían sido sometidos a estrés en épocas
tempranas del desarrollo. Estos autores dividieron su muestra en dos grupos: (1)
monos que se criaron con sus madres y otros individuos juveniles y adultos y (2)
monos que se criaron sin sus madres, pero con otros monos de su misma edad.
Los estudios volumétricos del cerebro de estos primates mostraron que los monos
criados sin sus madres presentaron un mayor volumen en la corteza prefrontal
medial y en la corteza cingulada anterior dorsal, regiones cerebrales que sabemos
que son sensibles al estrés. Según estos autores, estos cambios podrían consti-
tuirse como un fenotipo estructural de un aumento de riesgo a sufrir trastornos
neuropsiquíatricos relacionados con el estrés. Estos mismos autores, durante ese
mismo año, publicaron otro trabajo donde mostraban que el estrés sufrido por
los monos en etapas tempranas del desarrollo, al ser separados de sus madres y
criados entre iguales modificaba los niveles del receptor de la serotonina 5–HT1A.
Concretamente, pudieron demostrar una reducción global de la densidad de este
receptor. No obstante, en el caso de las hembras, estos autores comprobaron un
aumento de la densidad de este receptor en la corteza prefrontal dorsomedial.
Estos resultados sugieren que el sufrir estrés en edades tempranas del desarrollo
se asocia con alteraciones a largo plazo en el sistema de neurotransmisión sero-
toninérgico y dan apoyo a estudios previos que sugerían que una reducción de
la densidad del receptor 5–HT1A durante el desarrollo podría ser un factor de vul-
nerabilidad a sufrir trastornos neuropsiquíatricos relacionados con el estrés en la
edad adulta. Asimismo, el hecho de encontrar un aumento en el caso de la corteza
prefrontal de las hembras podría explicar las diferencias en función del género a la
vulnerabilidad que se tiene en la edad adulta a sufrir este tipo de trastornos. En el
capítulo 9 profundizaremos en este tema.
En personas adultas existen numerosos datos que muestran la influencia
que tienen las relaciones sociales en la esperanza de vida. Cuando pensamos
en la esperanza de vida que tiene una persona, inmediatamente se nos viene a
la cabeza la cantidad de deporte que hace ese individuo, si presenta obesidad
o tiene hipertensión, si fuma y si muestra problemas con el azúcar. Seguro
que no se nos pasa por la cabeza el pensar en las relaciones sociales que tiene
la persona como un factor que nos posibilite explicar la esperanza de vida
que pueda tener. No obstante, los datos de los diferentes estudios van en la
misma dirección: teniendo presente el estado general de salud, el estilo de
vida (dieta, actividad física, tabaquismo, adherencia terapéutica, etcétera),
la edad, el género, el nivel socioeconómico y otras variables que podrían
enmascarar los resultados, las personas con un número menor de relaciones
sociales presentan más probabilidades de fallecer que aquellas que gozan de
numerosas relaciones. En este sentido, se ha podido comprobar que mujeres
con cáncer de mama y con pocas relaciones sociales presentan una menor
reactividad en uno de los componentes del sistema inmunitario encargado
del control tumoral. Asimismo, enfermos de sida aislados socialmente des-
pliegan una reducción importante de un tipo específico de linfocitos. Todos
estos datos ponen de manifiesto la gran valía de las relaciones sociales en la
edad adulta y la importancia que cobra el contacto y el apego en las primeras
etapas del desarrollo, por encima, incluso, del cuidado nutricional. No obs-
tante, la nutrición también tiene su importancia.
Supongamos que estamos en 1938, en plena guerra civil española, una
mujer embarazada ha quedado aislada en un pequeño pueblo junto con su
anciana madre y con dos criaturas de tres y seis años. Su marido ha muerto en
combate y ella se ve al frente de una familia a la que tiene que proporcionar
los cuidados básicos en un contexto que resulta terriblemente estresante. La
hambruna acecha al pueblo y el acceso a los nutrientes mínimos es arduo y
se encuentra lleno de inconvenientes. La cansada mujer no puede ingerir las
calorías necesarias y, por lo tanto, el feto en formación dentro de su vientre
tampoco. ¿Qué es lo que sucede? Si finalmente la mujer puede llegar a dar
a luz, el recién nacido habrá desarrollado un sistema metabólico ahorrativo.

Tal como hemos visto en el capítulo 2, el cerebro controla prácticamente la
mayoría de las funciones del organismo y lo hace de una forma flexible y
plástica para adaptarse en la medida de lo posible a las demandas cambian-
tes del medio en el que se encuentra.25 A través de complejos mecanismos
de plasticidad, el cerebro ayuda a configurar un sistema metabólico que no
despilfarre: si los recursos son exiguos y parcos, entonces es adaptativo vivir
con menos y no gastar en caros procesos. Hasta aquí todo parece muy adap-
tativo, pero ¿qué ocurre con ese niño nacido en plena guerra civil en épocas
de mayor bonanza económica donde puede tener un acceso ilimitado a la
comida? Supongamos que estamos a principios de los pasados noventa y
nuestro niño tiene ahora cincuenta y seis años. Debido a que su metabolismo
ha sido programado para que sea ahorrativo, ahora cuando la hambruna no
está presente y los recursos alimenticios están a su acceso sin restricciones
tendrá un mayor riesgo de obesidad y presentará más posibilidades de pade-
cer enfermedades cardiovasculares y de sufrir diabetes.
Los niveles elevados de azúcar en sangre pueden conllevar a alteraciones
en la morfología cerebral y a la presencia de problemas en el procesamiento
cognitivo. Diferentes estudios realizados en pacientes con diabetes de tipo
2 han mostrado una reducción del volumen del hipocampo en las personas
con mayores niveles de hemoglobina glucosilada (que resulta indicadora de
los niveles de glucosa en sangre). Asimismo, el deterioro cognitivo asociado
al envejecimiento debido a una reducción del volumen hipocampal, también
se ha relacionado con niveles elevados de hemoglobina glucosilada. Hoy en
día, sabemos que uno de los tratamientos que pueden prevenir la diabetes de
tipo 2 es la actividad física regular. Erickson et al. (2009) han mostrado que el
ejercicio físico se relaciona con un hipocampo más grande.
¿Qué sucede en el caso de las dietas? Si alguna vez el lector ha seguido un
programa para perder peso, seguramente pensará que se trata de una situa-
ción bastante estresante. Recientemente Pankevich et al. (2010) han podido
comprobar en ratones que la administración de un programa de restricción
calórica moderado produce una sensibilización del eje HPA a las tres semanas
de su início. Los animales sometidos a la restricción calórica presentan niveles
25. Invito a lector que quiera profundizar en los mecanismos de plasticidad cerebral a leer el libro:
Redolar, D. (2009). El cerebro cambiante. Niberta, Barcelona.
más altos de corticosterona (en comparación con los otros ratones controles)
tanto a nivel basal, como en respuesta a un agente estresante. Además, cuan-
do se vuelve a una dieta normal, si los ratones que habían sufrido la dieta son
expuestos a un agente estresante, consumen más cantidad de comida que los
ratones que no habían seguido la dieta. Estos resultados cuadran con observa-
ciones clínicas de pacientes que habían perdido un peso significativo durante
un programa de dieta y que una vez terminado el programa, si pasaban por
una situación de estrés ingerían grandes cantidades de alimento, volviendo a
su peso inicial, o incluso, superándolo.
Las hormonas del crecimiento también participan en la reparación del
tejido óseo. La GH, las somatomedinas, la hormona paratiroidea y la vitami-
na D posibilitan que las partes viejas de los huesos estén desintegradas y se
vayan renovando constantemente. Las hormonas del estrés alteran el tráfico
de calcio e imposibilitan la renovación ósea. Los glucocorticoides inhiben el
crecimiento de nuevos huesos, dado que interrumpen la división de las célu-
las precursoras del hueso en sus extremos. Tal como hemos visto, durante el
estrés a corto plazo se estimula la secreción de GH, dado que dicha hormo-
na facilita la descomposición de los nutrientes almacenados y contribuye a
la movilización de energía. A largo plazo, sin embargo, la secreción de GH
es inhibida, puesto que su función principal consiste en estimular el creci-
miento, proceso que requiere mucho gasto energético. El estrés a largo plazo
aumenta los riesgos de osteoporosis y puede causar atrofia esquelética.
3. Una patata en movimiento
Como respuesta al estrés, en el organismo se produce un aumento del

gasto cardíaco y una redistribución del flujo sanguíneo, con el fin de preser-
var las funciones cerebrales y cardíacas y aumentar el aporte de sangre hacia
los músculos: 1) El corazón se acelera, incrementando la velocidad e intensi-
dad de los latidos, por medio de la activación del sistema nervioso simpático
y la inactivación del parasimpático, 2) Se produce constricción de algunas
arterias principales, 3) las arterias del sistema mesentérico (que suministran
sangre al tracto digestivo y los vasos sanguíneos de los riñones y de la piel)
se estrechan y permiten un aumento de flujo sanguíneo hacia los músculos

y el cerebro.
Volvamos a nuestro gladiador. Si en la contienda ha sufrido una herida,
la hemorragia ha hecho que éste perdiera mucha sangre. Al perder sangre
en cantidad, ¿cómo podemos aumentar la presión sanguínea a unos niveles
óptimos para poder trasportar con rapidez el oxígeno y los nutrientes a los
músculos activos y al tejido nervioso? Con el fin de mantener constante el
volumen de sangre se necesita agua, pero gran parte del agua corporal sufre
Figura 49. Respuesta cardiovascular y renal al estrés: la vasopresina, o también denominada

hormona antidiurética (ADH), y otras hormonas relacionadas regulan el equilibrio hídrico del
cuerpo, con el fin de preservar el volumen del líquido que rodea las células y mantener el flujo
sanguíneo constante en los órganos que lo necesitan, en respuesta a un estímulo estresante.
SNC: sistemanervioso central, ACTH: hormona achenocorticotrópica o corticotropina.
un proceso de eliminación por medio de la formación de orina. Así, el cerebro

enviará información a los riñones para que detengan el proceso de formación
de orina y el agua pueda ser reabsorbida por la sangre. La sustancia implicada
en esta vía de señalización es una hormona liberada por la hipófisis posterior
(neurohipófisis) en respuesta a la estimulación de las neuronas del hipotála-
mo. La sustancia en cuestión se denomina vasopresina y además de aumentar
la presión sanguínea bloquea el proceso de diuresis (véase Figura 49).
Seguramente el lector habrá estado paseando en alguna ocasión por las
Ramblas de la ciudad Condal y se habrá parado en uno de los puntos de venta
de animales que comparten mercado con las tiendas de flores. Supongamos
que esto es así y en uno de los puestos de animales se para y le pide al depen-
diente que le deje tocar uno de los conejos enanos que tiene expuestos.
Observa que el conejo parece estar muy estresado por su manipulación y de
repente se orina encima. El dependiente rápidamente se excusa diciéndole
que el pobre animal se ha estresado y por ello se ha orinado encima de miedo.
¡Cuantas veces hemos oído la expresión «mearse encima de miedo»! ¿Para
que perder esa cantidad de líquido si en una respuesta de estrés es adaptativo
tener la capacidad de poder detener el proceso de formación de orina y que
el agua pueda ser reabsorbida por la sangre para evitar que ante una posible
hemorragia no tengamos los mecanismos necesarios que nos aseguren un
trasporte rápido de los nutrientes y del oxígeno por la sangre? Resulta que
la orina que ha perdido el conejo es orina que ya estaba en la vejiga y como
tal sin posibilidad de ser reabsorbida en la sangre. En este caso es un peso
muerto que el conejo lleva encima. Deshacerse de ese peso ayudará al animal
a moverse con mayor ligereza. En definitiva, orinarse encima es una reacción
adaptativa ya que nos quita un peso muerto que en situaciones de emergen-
cia puede facilitar nuestra huida. En el caso del ser humano, un varón adulto
tiene una capacidad vesical de unos 500 a 600 ml. Imagínese un antílope que
es perseguido por una leona en pleno desierto del Serengueti. La capacidad
vesical de este herbívoro artiodáctilo es muy superior a la del ser humano y
vaciar la vejiga de forma automática puede ser un factor que le ayude a pesar
menos y a poner en marcha una huida más eficiente de la hambrienta felina.
¿Qué ocurre cuando dejamos al conejo en su jaula o el antílope ha podido
escapar de la leona? Cuando desaparece el agente estresante en cuestión, la
activación del sistema nervioso parasimpático hace disminuir el ritmo cardia-
co y poco a poco la respuesta va aminorando. El problema lo tenemos cuando
los agentes estresantes están presentes de forma crónica. Supongamos que
hacemos una larga fila de personas en las Ramblas para tocar y manipular al
conejo de nuestro ejemplo. Cada vez que una persona se acercara al animal,
el sistema cardiaco de este se aceleraría por acción del sistema nervioso sim-
pático. No obstante, al no derivarse consecuencias negativas del toqueteo de
la gente hacia el pobre animal, paulatinamente la reacción se iría habituando
y la respuesta sería menor.
La respuesta de estrés hace que tanto el corazón como los vasos sanguí-
neos trabajen durante más tiempo, con lo que se genera un mayor desgaste
fisiológico. De hecho, con el estrés se produce un incremento en la fuerza
motora del flujo sanguíneo, lo que aumenta la probabilidad de aparición de
pequeñas lesiones en los vasos si se mantiene esta respuesta a largo plazo.
Las grasas, la glucosa y las células sanguíneas de coagulación (plaquetas) que
circulan por la sangre se adhieren a la capa dañada del revestimiento interno
de los vasos sanguíneos y generan un engrosamiento de ésta. De este modo,
los vasos sanguíneos empiezan a obstruirse y disminuye, en consecuencia, el
flujo de la sangre. Tanto la adrenalina como los glucocorticoides agravan la
formación de estas obturaciones, denominadas placas ateroscleróticas. Ante
una situación de estrés, el corazón consume más glucosa y oxígeno y, por
lo tanto, necesita una vasodilatación; la presencia de placas ateroscleróticas
provocará vasoconstricción.
En seres humanos, cada vez son más las evidencias de que el estrés cróni-
co puede aumentar la probabilidad de sufrir enfermedades cardiovasculares.
No obstante, parece ser que tanto la personalidad como la capacidad que
mostramos de afrontamiento al estrés pueden explicar la gran variabilidad
encontrada en cómo el estrés afecta a nuestra salud cardiovascular. En 2003,
Yan et al. analizaron en un estudio observacional prospectivo un conjunto de
variables psicosociales como factores de riesgo para la hipertensión arterial.
Estos autores siguieron a un grupo de 3.308 personas de entre dieciocho a
treinta años. Los resultados del estudio mostraron que la impaciencia, el sen-
tirse presionado por el tiempo y la hostilidad de los sujetos eran factores que
se asociaban claramente con un aumento del riesgo de sufrir hipertensión.
Matthews et al. (2006) evaluaron si los cambios que tenían lugar durante el
estrés psicológico podían constituirse como un factor de riesgo para la ateros-
clerosis. Estos autores mostraron que la reactividad de la presión sanguínea a
un estresor de tipo psicológico estaba relacionada con la calcificación de las
arterias coronarias.
Seguramente el lector recordará el film de los años noventa, Un día de furia
(Falling Down) dirigido por Joel Schumacher y protagonizado por Michael

Douglas. En la cinta se muestra a William Foster (Michael Douglas), un tra-
bajador y ciudadano corriente que queda atrapado en un atasco de tráfico,
en una situación de lo más estresante. Foster desata un marcado patrón de
hostilidad y violencia hacia su entorno y hacia las personas que se topan con
él. La película describe muy acertadamente una reacción llevada al extremo
ante la terrible presión que puede generar una de las grades ciudades, como
es el caso de Los Ángeles. Hollywood ha mostrado en la gran pantalla esta
temática en repetidas ocasiones. Otro ejemplo claro es el film del 2003 Un
ejecutivo agresivo (Anger Management). En esta película, un ejecutivo reposado
y tranquilo, Dave Buznik (Adam Sandler), pierde el control durante un vuelo
a causa de un error. Tras el suceso, un magistrado lo condena a someterse a
una terapia para controlar su ira y hostilidad. La dinámica en las grandes ciu-
dades y la presión en el trabajo son algunos de los factores que pueden consti-
tuirse como agentes estresantes en toda regla. Diferentes investigaciones han
relacionado la presión en el trabajo con aumentos de la presión sanguínea.
Por ejemplo, Markovitz et al. (2004) mostraron que un aumento en la presión
en el trabajo se asociaba claramente con la presencia de hipertensión.
¿Qué región cerebral podría mediar los efectos del estrés sobre el sistema
cardiovascular? Algunos estudios de neuroimagen funcional en seres humanos
sugieren que la amígdala se encuentra implicada en mediar formas de reactivi-
dad al estrés periférico que pueden tener consecuencias adversas sobre el estado
de salud de la personas. En este sentido, se ha podido comprobar que las dife-
rencias en la reactividad que muestra la amígdala delante de estímulos emo-
cionalmente salientes covaría con los parámetros fisiológicos asociados con el
riesgo a sufrir alteraciones cardiovasculares (cambios en la presión sanguínea
inducidos por un agente estresante, niveles basales autonómicos de respuesta
cardiaca y variaciones diurnas en la secreción de cortisol). Gianaros et al. (2010)
han mostrado recientemente que las personas cuya amígdala muestra una
mayor reactividad ante estímulos socialmente amenazantes, también muestran
unos niveles mayores de aterosclerosis preclínica. Además, las personas con
menor nivel de aterosclerosis manifiestan un patrón de conectividad funcional
(actividad correlacionada) entre la amígdala y la corteza cingulada anterior, lo
que sugiere una potencial regulación a la baja de la amígdala por esta área de
la corteza prefrontal durante el procesamiento de los estímulos que son social-
mente amenazantes. Tal como se verá en el capítulo 9, las interacciones fun-
cionales de la amígdala con la corteza cingulada anterior y con otras regiones
de la corteza prefrontal resultan críticas en la regulación del estado de ánimo.

Una alteración en dichas interacciones podría concluir en la aparición de alte-
raciones como la depresión mayor. En este contexto, autores como McEwen y
el propio Gianaros sugieren que la corteza cingulada anterior y otras regiones
de la corteza prefrontal no solamente nos protegen de alteraciones psiquiátri-
cas (como la depresión mayor), sino también de alteraciones cardiovasculares,
al ser capaces de efectuar una regulación efectiva de la amígdala y de las expre-
siones periféricas de diferentes mediadores implicados en lo que estos autores
denominan carga alostática (véase el capítulo 1).
Por otro lado, la corteza cingulada anterior pericallosa (una región de la
corteza prefrontal medial, localizada por debajo de la porción delantera del
cuerpo calloso —perigenual, que significa alrededor de la rodilla del cuerpo
calloso—) se ha relacionado con diferentes procesos vinculados a la respuesta
de estrés y al procesamiento de la información emocional, tal como veremos
en el capítulo 10. Estos procesos incluyen la evaluación de los estímulos salien-
tes del entorno, la experiencia de los estados emocionales y la regulación de
las respuestas autonómicas y conductuales delante de agentes estresantes y de
estímulos de naturaleza emocional. De forma añadida, esta región de la corteza
cingulada se encuentra implicada en la mediación de las diferencias indivi-
duales que presentan las personas de reactividad del sistema cardiovascular
delante de un agente estresante. Gianaros et al. (2007) encontraron entre los
diferentes participantes de un estudio que cuanto mayor era la actividad de
la corteza cingulada anterior pericallosa, mayor era la magnitud de la presión
sanguínea mostrada por los sujetos en una tarea (test de Stroop) donde la admi-
nistración de un agente estresante interfería con su ejecución. Parece ser que
la implicación de esta región de la corteza cingulada anterior en la mediación
de la reactividad cardiovascular evocada por un agente estresante, depende de
las conexiones recíprocas que esta región establece con áreas adyacentes de la
corteza prefrontal, con la ínsula anterior, con la amígdala, con el hipotálamo
y con regiones del tronco del encéfalo y de la médula espinal implicadas en la
puesta en marcha de la respuesta autonómica y conductual.
La corteza cingulada anterior dorsal (que, tal como veremos en el capí-
tulo 10, está implicada en el procesamiento ejecutivo de la información),
también se ha relacionado con la regulación emocional y con la toma de
conciencia de las experiencias emocionales subjetivas, así como con la reac-
tividad fisiológica evocada por un agente estresante. Critchley (2006) sugiere
que esta región de la corteza cingulada podría ser especialmente importante
para la generación de respuestas cardiovasculares y autonómicas a través de

las proyecciones a zonas subcorticales encargadas de poner en marcha los
componentes conductual y cognitivo de una emoción. Consistente con esta
hipótesis, diversos trabajos de neuroimagen han relacionado diferentes patro-
nes de control neuroendocrino y cardiovascular vinculados con el estrés con
la actividad de esta región.
4. ¿Problemas de estómago?
Como hemos visto anteriormente, durante la respuesta de estrés, en térmi-

nos generales, el sistema nervioso simpático se activa y se inhibe el parasim-
pático —este último sería la rama del sistema nervioso autónomo mediadora
de la digestión—. Antes hemos hablado del rey Federico ii de Sicilia y de su
afán por someter a tela de juicio algunos postulados y de comprobar empíri-
camente otros (con métodos que hoy en día serían motivo de seguro encarce-
lamiento). Otro de los intereses del monarca en cuestión fue el de los procesos
digestivos. El rey quería comprobar si el estrés podía alterar la digestión, para
ello, tomó a dos presos y les proporcionó una suculenta comilona. Los dos
presos físicamente tenían una constitución similar y la cantidad ingerida en
el festín fue prácticamente la misma. Uno de los presos lo puso a dormir una
plácida siesta tras el banquete, mientras que al otro lo sometió a una perse-
cución por las inmediaciones de la corte. Posteriormente hizo que abrieran
a los presos para poder examinar su sistema digestivo: el preso que había
podido gozar de los deleites de la siesta había realizado mejor la digestión de
la copiosa comilona.
Dentro de la respuesta de estrés, disminuye también el flujo sanguíneo que
llega al estómago para poder suministrar oxígeno y glucosa a otras partes del
cuerpo. Es necesario tener presente que una úlcera es una lesión en la pared
de un órgano; cuando esta lesión se produce en el estómago o en los órganos
adyacentes, podemos hablar de úlceras pépticas. La respuesta de estrés parece
afectar a la sobreproducción de ácido clorhídrico en el interior del sistema
gastrointestinal y disminuir las defensas del estómago frente al efecto de este
ácido sobre las células que constituyen sus paredes. Asimismo, parece facilitar
la infección por bacterias que pueden dañar las paredes del aparato digestivo.
En 1943 se publicó un trabajo que recogía las observaciones de Wolf y Wolff
sobre un sujeto neoyorquino (Tom) que, al comer sopa, se quemó el esófago
a la edad de nueve años. Este sujeto se alimentaba poniendo directamente la
comida en el estómago, mediante una fístula. Este accidente sirvió a Wolf y
Wolff para observar los cambios generados en la mucosa estomacal mientras
Tom experimentaba diferentes estados emocionales. Con el estudio, pusieron
de manifiesto que las reacciones emocionales pueden repercutir sobre los
cambios en los sistemas fisiológicos corporales. En base a todos estos datos,
inicialmente se pensó que el estrés era el principal factor para explicar la
aparición de las úlceras gástricas. No obstante, hoy en día sabemos que una
bacteria, la Helicobacter pylori, está detrás de estas enfermedades del sistema
digestivo. De todas formas, parece ser que la presencia de la bacteria es insu-
ficiente para explicar la enfermedad y que serían necesarios otros factores.
Diferentes autores creen que el estrés podría ser uno de estos factores.
5. Una visión general de nuestro sistema de defensa
El sistema inmunitario está compuesto por un conjunto de células y molécu-

las cuya reacción coordinada y agregada se pone en marcha delante de estímu-
los intrusos en nuestro organismo. El sistema inmunitario tiene como función
la protección del cuerpo contra las infecciones causadas por patógenos y, al
mismo tiempo, debe mantener la tolerancia hacia los componentes del propio
organismo. Por este motivo, este sistema ha desarrollado todo un conjunto de
reacciones muy variadas apropiadas para combatir los diferentes agentes agre-
sores sin dañar las propias células. Dichas reacciones conforman un mecanis-
mo que denominamos respuesta inmunitaria. Es necesario tener presente que
a pesar de que fisiológicamente el sistema inmunitario se encuentre orientado
a responder contra microorganismos infecciosos, a veces diferentes moléculas
que carecen de carácter patógeno puede poner en marcha su respuesta, produ-
ciendo lo que hoy en día denominamos alergias. Los tejidos linfoides presen-
tan tanto órganos primarios como secundarios. Los órganos linfoides primarios
son la médula ósea y el timo, mientras que los secundarios quedan constituidos
por el bazo, los ganglios linfáticos y por otros tejidos linfoides.

Con el fin de defender el cuerpo de las infecciones, en primer lugar se
debe reconocer el patógeno para poder establecer la respuesta más adecuada.
En la respuesta inmunitaria podemos destacar dos mecanismos de defensa
claramente diferenciados: la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa.
La Inmunidad innata, mecanismo basado en una respuesta inespecífica a la
lesión del tejido por parte de un organismo invasor, mediante la que se incre-
menta la circulación sanguínea, se produce una respuesta inflamatoria y se
intenta destruir el patógeno. Esta respuesta es de acción muy rápida que tiene
lugar prácticamente de la misma forma cada vez que se repite una infección
y se caracteriza por desarrollar un mecanismo inespecífico de reconocimien-
to del patógeno. Se pone en marcha en las primeras etapas de la infección
puesto que constituye la primera línea de defensa y su finalidad consiste en
destruir el patógeno o mantenerlo bajo control mientras se desarrollan los
mecanismos de respuesta específica. Los agentes extraños son atacados de
manera generalizada por fagocitos (monocitos/macrófagos y neutrófilos).
Los fagocitos son capaces de reconocer directamente algunos patógenos,
ingerirlos y destruirlos; en concreto, los macrófagos segregan unas proteí-
nas denominadas citocinas, que atraen a nuevos fagocitos al núcleo de la
infección y facilitan la respuesta inflamatoria. Asimismo, existe un grupo de
proteínas séricas, que forman el denominado sistema de complemento, con
la función de eliminar los patógenos y controlar la respuesta inflamatoria. De
forma añadida, también se deberían incluir dentro de la inmunidad innata
las barreras físicas y químicas existentes en nuestro organismo que aportan
el primer escollo que han de solventar los patógenos para penetrar en él. La
diversidad de la inmunidad innata es limitada y su memoria es nula. En la
inmunidad adaptativa, por su parte, se producen dos tipos de reacciones espe-
cíficas: una generada por células y la otra dirigida químicamente. Se trata de
una respuesta de acción lenta y cuenta con mecanismos muy específicos de
reconocimiento del patógeno, con una extraordinaria capacidad de memoria
inmunológica, de forma que la magnitud y la capacidad de respuesta aumen-
ta con cada exposición al patógeno. Los principales responsables de este
mecanismo de defensa son los linfocitos B y T.
Vamos a profundizar, en primer lugar, en los mecanismos subyacentes a
la inmunidad innata. Este tipo de respuesta procede de dos formas frente a
los microorganismos. Inicialmente frena su acceso al organismo y despúes los
erradica o restringe su desarrollo en los tejidos invadidos. Para obstaculizar la
entrada de los microorganismos en el cuerpo contamos con barreas físicas: la

piel y las mucosas (véase Tabla 4). Nuestra piel y las superficies mucosas de
los aparatos respiratorio y digestivo nos separan físicamente de los microbios
presentes en el medio externo. Si algún objeto punzante desgarrara la piel, al
perder su integridad dicho epitelio continuo nos expondría a una potencial
infección. Si por cualquier cosa un microorganismo fuera capaz de atravesar
dichas protecciones, tenemos un tipo de célula, denominada macrófago, que
puede ingerir al microorganismo en cuestión. Asimismo, un macrófago acti-
vado puede liberar unas moléculas, denominadas citocinas, que estimulan la
puesta en marcha de dispositivos de atracción al foco de la infección de otras
células desde los vasos sanguíneos. Además, los macrófagos liberan diferentes
enzimas y otros productos destinados a la eliminación del microorganismo. Las
citocinas actúan como señales dentro del sistema inmunitario. En el caso de los
virus, se liberan unas citocinas denominadas interferones y se activa un tipo
de célula denominada linfocito citolítico natural o también conocido como
célula NK (abreviatura del inglés Natural Killer). Se trata de células que eliminan
a las células infectadas por los virus u otros microorganismos intracelulares.
Un aspecto importante a tener presente en este contexto es la respuesta infla-
matoria. Ésta es una respuesta inespecífica que se pone en marcha en contra
de las agresiones del medio externo. Son varios los agentes que inducen esta
respuesta (agentes inflamatorios), sucediendo únicamente en tejidos conecti-
vos vascularizados. Su objetivo es múltiple ya que permite reparar el tejido, en
el caso de que se haya dado alguna alteración estructural y permite bloquear y
eliminar al microorganismo infiltrado en el organismo. La activación y el aco-
pio regional de leucocitos para eliminar a los microorganismos forman parte
de esta respuesta.
Si un patógeno ha atravesado las barreras epiteliales y los macrófagos no han
podido eliminarlo, podría llegar al torrente sanguíneo. En el torrente sanguíneo
el sistema inmunitario innato vuelve a obstaculizar su paso dado que el micro-
bio podría entrar en contacto con las proteínas plasmáticas de la inmunidad
innata. Entre estas proteínas tiene un especial interés el denominado sistema de
complemento. Hemos de tener presente que los anticuerpos que pueden haberse
liberado por la presencia del microbio pueden activar a las proteínas del comple-
mento. Asimismo, la propia superficie del patógeno puede también activarlas, lo
que induce la producción de una serie de moléculas capaces de generar perfora-
ciones en las membranas de las células del patógeno, cubrirlo para favorecer su
fagocitosis posterior y estimular los procesos inflamatorios.
Elementos del sistema de inmunidad innata
Linfocitos B–1 e Eliminación de los microbios e inflamación

intraepiteliales /Mastocitos
Barreras Defensinas/Catelicidina Eliminación de los microbios
Obstaculizar acceso de los microbios

Capas epiteliales
Opsonización (el marcaje para su fagocitosis por

Pentraxinas los macrófagos y neutrófilos) de los microbios y
activación del sistema de complemento
Proteínas
Opsonización y eliminación de los microbios y
efectoras Complemento
activación de los leucocitos
Opsonización de los microbios y activación del

Colectinas y ficolinas
sistema de complemento
Activación de los macrófagos y lisis de las células

Linfocitos NK
infectadas
Células Secreción de citocinas para favorecer los procesos

Fagocitos mononucleares
efectoras flogísticos y de fagocitosis y eliminación de los
(monocito/macrófago)
microbios
Neutrófilos Fagocitosis y eliminación preliminar de los microbios
Fagocitosis, presentación de los antígenos

Células dendríticas microbianos a los linfocitos T, secreción de citocinas
y reconocimiento de virus endocitados
IL–1 Procesos flogísticos
IL–10 Control procesos flogísticos
IL–12 Síntesis de IFN–γ por los linfocitos T y NK
IL–15 Proliferación de los linfocitos NK

Citocinas
FNT, quimiocinas Procesos flogísticos
IFN–α,β Resistencia a la infección por parte de virus
IFN–γ Activación de los macrófagos
TGF–β Control procesos flogísticos
[IFN: interferón; IL: interleucina; NK: linfocito Natural Killer o citolítico natural; TGF–β: factor transformador
del crecimiento β; TNF: factor de necrosis tumoral]
Tabla 4.
Entre los diferentes elementos del sistema de inmunidad innata, las pentraxi-
nas, las colectivas y las ficolinas son moléculas solubles presentes en el plasma
que al unirse a los ligandos de los patógenos estimulan su depuración a través
de mecanismos dependientes o independientes del sistema de complemento.
El sistema de complemento, por su parte, está constituido por un agregado de
proteínas plasmáticas que al activarse genera un conjunto de productos que
estimulan la fagocitosis y la destrucción de los patógenos, además de favorecer
las respuestas flogísticas. Las células NK, tal como hemos señalado, son linfo-
citos capaces de reconocer a sus ligandos sobre las células que se encuentran
infectadas o sobre aquellas que han sido agredidas, de tal forma que inducen su
eliminación. Este tipo de linfocitos reaccionan frente a la citocina IL–12 secre-
tada por los macrófagos, secretando la citocina IFN–γ que activa a su vez a los
macrófagos para que eliminen a los microbios que han fagocitado. Los fagoci-
tos mononucleares son leucocitos cuya función principal es la de fagocitar dife-
rentes elementos como bacterias, células muertas, células tumorales, etcétera.
Son células que participan en la activación de los linfocitos. Se calcula que su
ciclo vital va de días a meses y que las concentraciones medias por mm3 de san-
gre son de unos 400. Los monocitos no están diferenciados por completo, ya
que entran en la sangre justo después de dejar la médula ósea. Cuando la célula
entra en los tejidos, madura y se convierte en macrófago. Los neutrófilos son
granulocitos que intervienen en las fases iniciales de las respuestas flogísticas.
En pocas horas son capaces de migrar hacia los focos de infección. Su función
principal se decanta por la fagocitosis de agentes extraños, especialmente bac-
terias. Su ciclo vital va de horas a días y las concentraciones medias por mm3
de sangre son de unos 5.000. Las células dendríticas expresan receptores para
el reconocimiento de patrones y son capaces de secretar citocinas. Asimismo,
presentan una capacidad fagocítica importante. Dentro de esta tipología de
células un subtipo especializado (las plasmocitoides) son capaces de reconocer
a los virus endocitados y de secretar interferones de tipo i. Las células dendríti-
cas también participan en la inmunidad adaptativa al fagocitar a los patógenos
y presentar los antígenos a los linfocitos T. En la siguiente tabla se presentan
los principales componentes y sus funciones:
Evolutivamente, el sistema de inmunidad innata se ha desarrollado para pre-
sentar una alta especificidad a la hora de reconocer los productos de los patóge-
nos que resultan esenciales para su conservación y supervivencia, de modo que
éstos no pueden deshacerse de aquello que el sistema inmunitario innato puede
reconocer y, por lo tanto, que sirve para detectarlos. Teniendo presente que los
patógenos pueden mutar y perder algunos productos que son la diana del siste-
ma inmunitario adaptativo, el sistema de reconocimiento de la inmunidad inna-
ta proporciona grandes ventajas, en comparación con la inmunidad adaptativa.
La inmunidad innata se activa, por lo tanto, en las primeras fases de la respues-
ta a los microbios. No obstante, muchos patógenos han evolucionado desarrollan-
do características que les ha posibilitado sobrevivir a los diferentes mecanismos de
inmunidad innata. En contra de dichos patógenos, el organismo dispone de otros
mecanismos más especializados que pueden dar cuenta de ellos: los mecanismos
de inmunidad adaptativa. Decíamos al principio que dentro de la inmunidad
adaptativa es necesario hacer una división inicial en relación al tipo de respuesta
acontecida. Por un lado, tenemos la inmunidad dirigida por células o también
conocida como inmunidad celular y por otro la inmunidad dirigida químicamente
o también conocida como inmunidad humoral. La inmunidad dirigida por células
depende fundamentalmente de las células T (linfocitos T). Existen ciertas bacterias
y virus que puede proliferar y perdurar en el interior de células huésped, donde
las sustancias químicas liberadas por el sistema inmunitario no les afecta. En este
contexto es donde entran a actuar los linfocitos T para destruir a las células infecta-
das por el microbio intracelular. Por lo tanto, se trata de una respuesta crítica para
defender al cuerpo de los microbios intracelulares. La inmunidad dirigida quími-
camente depende del producto de secreción de los linfocitos B, los anticuerpos.
Estas moléculas son capaces de reconocer a los antígenos de diferentes microorga-
nismos, neutralizando la infección y señalándolos para su destrucción por parte de
diferentes dispositivos efectores. Se trata de una respuesta crítica para defender al
cuerpo de los microbios extracelulares y de las toxinas liberadas por éstos.
La inmunidad adaptativa presenta una elevada capacidad de respuesta dife-
rencial y específica para los diferentes microorganismos y moléculas lo que le
confiere una gran eficacia defensiva. Asimismo es capaz de reaccionar ante una
gran variedad de antígenos distintos. Cuando hablamos de antígenos, nos esta-
mos refiriendo a las regiones de las bacterias, los virus y otros microorganismos
que pueden desencadenar la respuesta inmunitaria. No obstante, es necesario
tener presente que también abarcaría a otras sustancias que pueden ser recono-
cidas por el sistema inmunitario y que no son patógenos (por ejemplo, sustan-
cias del propio organismo). La diversidad resulta fundamental para que nuestro
organismo se encuentre protegido frente a los múltiples patógenos existentes
en el medio. La inmunidad adaptativa dispone de memoria en tanto que cuan-
do una persona se encuentra expuesta a un antígeno ajeno se facilitan las suce-
sivas reacciones (reacciones inmunitarias secundarias) ante dicho antígeno.
Estas respuestas secundarias se caracterizan por ser cualitativamente diferentes

y por presentar una capacidad de reacción más extensa y rápida. A medida
que el organismo se ve expuesto reiteradamente a un determinado antígeno se
amplifican las copias de linfocitos que expresan receptores específicos frente a
dicho antígeno (es lo que hoy en día denominamos expansión clonal), lo cual
aumenta la eficiencia de la respuesta para la destrucción del antígeno y permi-
te una reacción rápida delante de microorganismos patógenos que se dividen
con celeridad. La memoria y la especificidad constituyen dos propiedades de
la inmunidad adaptativa que nos permiten establecer una respuesta elevada
tras la activación repetida o constante del mismo antígeno y, por tanto, luchar
contra las infecciones sostenidas o las sufridas en sucesivas ocasiones.
Existen microorganismos patógenos que pueden poner en marcha la inmu-
nidad mediada por células. Además dependiendo de si el microorganismo
actúa extracelular o intracelularmente esta respuesta implicará a diferentes
poblaciones celulares. De igual forma, otros microorganismos pondrán en
marcha la inmunidad mediada químicamente. Con lo cual nos encontramos
en un contexto donde dependiendo del tipo de microorganismo la respuesta
del sistema inmunitario será especializada al mismo. La especialización de la
respuesta inmunitaria nos proporciona unas condiciones óptimas para poner
en marcha reacciones a medida para defender a nuestro organismo de cada
tipología específica de microorganismos.
Es sistema inmunitario presenta la capacidad de reconocer a los antígenos
del propio organismo sin generar una respuesta de lucha contra los mismos.
Esta propiedad de tolerancia hacia el propio organismo resulta crítica para
evitar las reacciones ofensivas frente a los propios tejidos sin mermar los meca-
nismos específicos diversos que nos evitan una infección. De este modo, los
linfocitos que disponen de receptores en contra de los antígenos propios son
eliminados y se favorece el contacto de linfocitos a otros antígenos de nues-
tro cuerpo para facilitar su inactivación funcional o eliminación cuando sean
reactivos hacia los propios tejidos sin menoscabar el repertorio de linfocitos
específicos dirigido a los antígenos ajenos.
Podemos decir que la inmunidad adaptativa cuenta con tres estrategias prin-
cipales claramente diferenciadas. Por un lado cuenta con un tipo especializado
de célula (los linfocitos T citotóxicos) que es capaz de destruir a las células de
nuestro organismo que ha sido infectadas por los patógenos y que se encuentran
posicionadas en localizaciones a donde no pueden llegar los anticuerpos. En
segundo lugar, otro tipo de células (los linfocitos B), secretan anticuerpos que
se unirían a los microorganismos que quedan fuera de las células, impidiendo

una potencial infección de las células del organismos y estimulando su destruc-
ción por parte de los fagocitos. En tercer lugar, los linfocitos T cooperadores son
capaces de reconocer a los antígenos del patógeno situados sobre la superficie de
células especializadas denominadas presentadoras de antígenos y de liberar cito-
cinas para estimular la activación de los macrófagos, los procesos de inflamación
y la activación (proliferación y diferenciación) de los linfocitos T y B.
Los linfocitos T reguladores son capaces de reducir la respuesta inmunitaria
impidiéndola, por ejemplo, para evitar las reacciones ofensivas frente a los
propios tejidos. Los linfocitos T cooperadores CD4+, además de estimular las
respuestas de los linfocitos B, cuando se activan proliferan y se diferencian
en células efectoras capaces de segregar citocinas. Los linfocitos CD8+, por su
parte, cuando se activan proliferan, diferenciándose en linfocitos T citotóxicos.
Los linfocitos T citotóxicos son capaces de eliminar a las bacterias que han sido
fagocitadas por los macrófagos y que han podido salir de las vesículas fagocí-
ticas quedándose en el citoplasma del macrófago. Los linfocitos T citotóxicos
también pueden destruir a las células infectadas con virus localizados en su
citoplasma. Los linfocitos B, por su parte, son capaces de ingerir los antígenos
proteicos, degradándolos y exponiendo sus péptidos unidos a las moléculas
del complejo principal de histocompatibilidad. Una vez los péptidos del antí-
geno son mostrados quedan listos para su posterior reconocimiento por parte
de los linfocitos T cooperadores. Los antígenos proteicos elicitan la síntesis de
diferentes tipos de anticuerpos, como la inmunoglobulina A, la inmunoglobu-
lina E y la inmunoglobulina G. La inmunoglobulina G recubre a los microbios
marcándolos de forma previa a su fagocitosis. Los antígenos de naturaleza
lipídica o polisacárida suscitan la secreción de anticuerpos de la tipología de la
inmunoglobulina M. Esta inmunoglobulina (junto con la G) es capaz de activar
el sistema del complemento por la vía clásica, siendo sus productos finales los
que estimulan la fagocitosis y la eliminación de los microorganismos.
En definitiva, la inmunidad adaptativa genera una miríada de células lin-
focitarias a lo largo de su maduración y cuando es estimulado por patógenos
diversos. Entre todas las células producidas, selecciona a las más adecuadas para
luchar contra el microorganismo en cuestión. Estos mecanismos de selección
posibilitan que su respuesta sea altamente eficaz.
6. Esa ciencia denominada Psiconeuroinmunología
En 1963, G. F. Solomon señaló lo siguiente: «ante todo el cúmulo de datos

que estaban surgiendo sobre la relación entre el sistema neuroendocrino y el
sistema inmunitario, decidí poner un cartel en la puerta del laboratorio que
decía: Laboratorio de Psiconeuroinmunología.» Hoy en día, podemos decir que
la Psiconeuroinmunología es la disciplina que estudia las interacciones entre el
sistema nervioso, el sistema inmunitario y el sistema endocrino. Para ello, unos
de los aspectos que analiza es cómo los factores psicológicos pueden influir sobre
el estado general de salud de una persona. La Psiconeuroinmunología se gestó
gracias a tres factores desencadenantes: 1) Riley et al. describieron que el estrés
psicológico en animales aumentaba la morbilidad y mortalidad producidas a
causa de tumores inducidos experimentalmente; 2) Varios estudios pusieron
de manifiesto que el estrés y la ansiedad eran capaces de disminuir la respuesta
del sistema inmunitario y de aumentar la probabilidad de sufrir enfermedades
infecciosas; 3) En los años ochenta, Robert Ader y Nicholas Cohen demostra-
ron que la inmunodepresión podía convertirse en una respuesta condicionada.
Ader (1981) estaba investigando la aversión al gusto, aplicando una droga
que producía dolor de estómago a ratas que ingerían agua con sacarina. Las
ratas generaron aversión al sabor del agua edulcorada. Ader extinguió este
condicionamiento exponiendo a las ratas el agua con sacarina sin la droga,
durante varios ensayos. Aproximadamente un mes después, algunos animales
murieron. ¿Cómo es posible? Resulta que la droga, además de producir dolor de
estómago, generaba inmunosupresión. Resultó que Ader consiguió condicionar
la respuesta inmunitaria, puesto que la presencia sola de agua edulcorada era
capaz de suprimir la respuesta inmune.
El tejido inmunitario es sensible a muchas hormonas que son segregadas
por la hipófisis bajo control neural. Probablemente, uno de los ejemplos más
claros de la influencia del sistema nervioso sobre el sistema inmunitario sea el
paradigma de inmunosupresión condicionada. En 1982, Ader y Cohen estu-
diaron una especie de ratones que desarrollaban enfermedades espontáneas
por medio de un mecanismo de hiperactividad inmune. Estos investigadores
demostraron que mediante técnicas de condicionamiento clásico podían susti-
tuir una droga inmunosupresora (para controlar este exceso de actividad inmu-
nitaria) por un estímulo condicionado y modificar, de este modo, el sistema
inmunitario de los animales.
Puede prevalecer la idea de que el sistema inmunitario trabaja de forma

autónoma e independiente. No obstante, es una idea que tenemos que obviar
dado que este sistema establece relaciones funcionales con el sistema endocri-
no y el sistema nervioso constituyéndose como una unidad general e integrada
de defensa que posibilita, en último término, la adaptación del organismo a un
entorno fundamentalmente cambiante. Hoy sabemos que el sistema inmunita-
rio puede alterar la actividad de los sistemas nervioso y endocrino y que éstos,
a su vez, son capaces de modificar la actividad del sistema inmunitario. Hace
cincuenta años no se conocía la existencia de ninguna vía de comunicación
procedente del sistema inmunitario que fuera capaz de enviar algún tipo de
señal al sistema neuroendocrino para modificar su funcionamiento. Trabajos
de aquella época inducían a pensar que debía existir alguna ruta de acceso,
dado que la activación del sistema inmunitario podía modificar la actividad del
hipotálamo y del tronco del encéfalo.
Supongamos que un patógeno invade nuestro organismo. Para poder luchar
contra el patógeno y poder eliminarlo de nuestro medio interno, es necesario
tener la capacidad de activar de una forma coordinada diferentes componentes
endocrinos, metabólicos y conductuales en conjunción con el sistema propio
de defensa inmunitaria. Por ende, nuestro sistema neuroendocrino debería
contar con la información procedente del sistema inmunitario. ¿Qué región del
sistema nervioso central elegiríamos como exponente de control eferente endo-
crino, autonómico y conductual? Si tuviéramos que elegir una región segura-
mente nos decantaríamos por el hipotálamo. El hipotálamo es una estructura
diencefálica que se encuentra localizada en la parte basal del encéfalo anterior.
En apartados anteriores ha salido a colación esta estructura en relación a dife-
rentes funciones fisiológicas y conductuales. Se trata de una parte de nuestro
cerebro que se encuentra muy bien comunicada con distintos sistemas neurales
centrales y periféricos. Tal como hemos visto en el capítulo 4, en las ocasiones
en que el organismo ve peligrar su homeostasis o su supervivencia por la pre-
sencia de un estímulo potencialmente peligroso, se suelen poner en marcha de
una forma diferencial y parcialmente específica a la situación elicitadora tres
componentes: un componente motor somático o conductual, un componente
autonómico y un componente endocrino. El hipotálamo desempeña un con-
trol eferente de estos tres componentes. De este modo, son diversos los núcleos
hipotalámicos con proyecciones troncoencefálicas que regulan y modulan el
funcionamiento de los sistemas motor somático y autónomo. Asimismo, esta
estructura, mediante sus conexiones con la hipófisis, ejerce un papel clave en
los mecanismos de secreción neuroendocrina. Sin embargo, el hipotálamo no

es solo una zona cerebral encargada del control eferente de los sistemas somáti-
co, autonómico y endocrino, sino que es un centro capaz de integrar cierto tipo
de información, con el fin de poder generar una respuesta eferente apropiada.
Tal como hemos visto, el sistema inmunitario utiliza unos agentes para la
comunicación celular entre sus componentes: las citocinas. Hoy sabemos que
estas sustancias no son exclusivas del sistema inmunitario sino que pueden ser
secretadas por otros sistemas y tejidos, entre ellos el sistema neuroendocrino.
Las citocinas pueden modificar el funcionamiento del sistema neuroendocrino,
alterando los niveles hormonales y de sustancias neurotransmisoras. Para ello,
tanto el sistema nervioso (neuronas y células gliales) como el sistema endocri-
no cuentan con receptores para citocinas.
Una de las citocinas que más se ha estudiado en relación al sistema neuroen-
docrino ha sido la interleucina 1 (IL–1). La IL–1 ha mostrado inducir diferentes
efectos sobre la conducta y el funcionamiento del sistema neuroendocrino.
Por ejemplo, se ha podido comprobar que esta citocina disminuye los niveles
de dopamina en el estriado, la corteza prefrontal y el hipocampo, modifica los
niveles de serotonina en el hipocampo y de noradrenalina en el hipotálamo,
en el hipocampo, en el tronco del encéfalo y en la médula espinal. Asimismo,
la IL–1 disminuye la ingesta, altera los patrones de los ritmos de sueño y vigilia,
modifica los sistemas centrales de analgesia y los mecanismos de producción de
las respuestas flogísticas, etcétera. De igual forma, altera el funcionamiento de
diferentes ejes endocrinos como el HPA y el hipotalámico–hipofisario–gonadal.
Además, algunas células del sistema inmunitario también pueden liberar
sustancias neurotransmisoras como la serotonina, la noradrenalina y la acetil-
colina, además de algunos péptidos y hormonas como los opioides endógenos,
la sustancia P y la ACTH. De esta forma, mediante la liberación de estas sustan-
cias podría tener otra forma de comunicarse con el sistema neuroendocrino.
Por otro lado, el sistema neuroendocrino puede modificar la actividad del
sistema inmunitario a través de la liberación de diferentes sustancias neuro-
transmisoras y de hormonas, sobre todo mediante los componentes autonó-
micos y endocrinos. La rama simpática del sistema nervioso autónomo envía
proyecciones noradrenérgicas tanto a los órganos linfoides primarios como a
los secundarios. De forma añadida, diferentes células del sistema inmunitario
(granulocitos, monocitos/macrófagos y linfocitos) presentan receptores para
la noradrenalina. Además de las proyecciones simpáticas, algunas células del
sistema inmunitario presentan receptores para otros neurotransmisores como
la acetilcolina, la dopamina, la serotonina y algunos neuropéptidos (péptidos

opioides, endorfinas, encefalinas, etcétera). Asimismo, se ha podido comprobar
en diferentes células del sistema inmunitario la existencia de receptores para
hormonas como la hormona de crecimiento, las hormonas esteroideas, las
hormonas tiroideas, la ACTH, la prolactina, las catecolaminas, y varias hormo-
nas hipotalámicas. Distintos trabajos han mostrado que las hormonas pueden
modificar las cascadas intracelulares de señalización en las células inmunitarias
a través de sistemas de segundos mensajeros. De igual forma, también pueden
alterar la síntesis de los productos de dichas células, modificando los mecanis-
mos de expresión genética.
Algunas investigaciones han relacionado a las citocinas con la génesis de
ciertos trastornos psiquiátricos y de naturaleza cognitiva. Teniendo presente
esto y todo lo comentado anteriormente, es lógico pensar que los factores
psicológicos y sociales también podrían modular el funcionamiento del sis-
tema inmunitario. Hemos visto, por ejemplo, que la respuesta inmunitaria se
puede condicionar. Trabajos recientes han mostrado que diferentes patrones
cognitivos, emocionales y algunos rasgos de personalidad parecen modificar el
estado funcional del sistema inmunitario, potenciándolo o deprimiéndolo. En
el siguiente apartado se analizará el efecto puede tener el estrés sobre el sistema
inmunitario.
7. Estrés, cáncer y actimel
Se ha podido comprobar que el estrés altera la formación de nuevos linfoci-

tos, así como su secreción en el torrente sanguíneo. Varios estudios han puesto
también de manifiesto que la respuesta de estrés disminuye la creación de
anticuerpos como reacción a un agente infeccioso. Asimismo, la comunicación
entre los linfocitos por medio de la liberación de mensajeros permanece muy
disminuida frente a estímulos estresantes.
Como hemos visto hasta ahora, la respuesta de estrés aumenta el nivel
de secreción de glucocorticoides, hormonas que deprimen la actividad del
sistema inmunitario. Los glucocorticoides provocan una reducción de la
glándula del timo, detienen la formación de nuevos linfocitos T e inhiben la
secreción de interleucinas e interferones. Asimismo, reducen la sensibilidad

de los linfocitos a la alarma de infección. Estas hormonas tienen la capacidad
de introducirse en los linfocitos para que segreguen una proteína que rompa
su ADN. Aunque muchos aspectos de la inmunosupresión ante la respuesta
de estrés pueden explicarse por la acción de los glucocorticoides, no todos los
efectos dependen de dichas hormonas.
Entre los efectos que las citocinas tienen sobre el sistema neuroendocrino,
estas sustancias producen una estimulación del eje HPA, con el resultante
incremento de los niveles de CRH, ACTH y glucocorticoides. Dado que estas
hormonas presentan un efecto inmunosupresor, algunos autores sugieren que
la activación del eje HPA por parte de las citocinas podría constituir un modo
de control de la función inmune por parte del sistema nervioso, que reduciría
la funcionalidad del sistema inmunitario si ésta, por ser demasiado alta, pudie-
ra llegar a ser perniciosa y situara al organismo en peligro (por ejemplo, en
el caso de las enfermedades autoimunes, donde el sistema inmunitario ataca
algún componente del propio organismo).
Hoy sabemos que las neuronas de una parte de la amígdala (el núcleo cen-
tral) proyectan hacia las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo
que segregan CRH; por este motivo, es lógico pensar que la respuesta emo-
cional negativa pudiera estar relacionada con la respuesta de estrés y con la
inmunosupresión. Varios estudios sugieren que la inmunosupresión que no se
debe a la secreción de glucocorticoides podría estar bajo control neural direc-
to, puesto que tanto la glándula del timo como la médula ósea y los nódulos
linfáticos reciben inputs neurales. El sistema inmune es sensible a muchas
sustancias segregadas por el sistema nervioso. Shavit et al. observaron que una
descarga eléctrica intermitente que fuera inevitable producía una reducción
de la sensibilidad al dolor y una supresión de la producción de células NK del
sistema inmunitario en los animales experimentales, mediante la liberación de
opiáceos endógenos.
Pero, ¿por qué suprimir al sistema inmunitario? Seguramente que el lector
que haya leído con detenimiento los primeros capítulos del libro ve muy clara
la respuesta a esta cuestión: mantener al sistema inmunitario implica mucho
gasto energético y en una situación de estrés es adaptativo minimizar los gastos
para movilizar la energía que tenemos disponible y dirigirla a los órganos que
han de dar una respuesta en la situación de emergencia en la que nos encon-
tramos. No obstante, volvamos a nuestro gladiador en el Coliseo. Dado que ha
sobrevivido a la contienda, la herida que le ha infringido su adversario puede
haberse infectado y si su sistema inmunitario no funcionara correctamente

no habría muerto por la espada pero probablemente sí que morirá por una
infección. En estas circunstancias no sería adaptativo mermar nuestras defensas
contra la infección. Resulta que en los primeros momentos de la respuesta de
estrés muchos de los componentes del sistema inmunitario se ven reforzados,
en especial aquellos que participan en la inmunidad innata. Pensemos por
unos momentos, la verdad es que tiene mucho sentido que en situaciones agu-
das de estrés reforcemos inicialmente a la inmunidad innata dado que se trata
de una respuesta muy rápida e inespecífica a la lesión del tejido, mediante la
que se incrementa la circulación sanguínea, se produce una respuesta inflama-
toria y se intenta destruir a los posibles patógenos. Con esta respuesta podemos
frenar su acceso al organismo y erradicarlo o frenar su desarrollo en los tejidos
invadidos. En una situación de emergencia aumenta las probabilidades de que
suframos una lesión y que con ella los microorganismos penetren nuestras
barreras de defensa llegando al interior del organismo. En el caso del gladiador
es obvio, pero no en el caso de Óscar y de su preocupación por la hipoteca.
Si el estrés se prolonga durante más tiempo se suprime al sistema inmunita-
rio volviendo a unos niveles normales de respuesta, evitando de esta forma
que haya un exceso de reactividad de este sistema que pueda llevarnos a una
enfermedad autoinmune, es decir que el sistema esté tan reactivo que pueda
llegar a atacar a nuestras propias células. Supongamos que unos manifestantes
inician una protesta pacífica y se concentran en un determinado lugar. Las
autoridades para evitar problemas mayores envían algunas unidades policiales
al lugar de la concentración. La marcha trascurre sin problemas y los efectivos
de la policía únicamente controlan que no haya ningún tipo de alteración del
orden público. Ahora imaginemos que en lugar de enviar algunas unidades,
las autoridades deciden enviar múltiples al lugar de los hechos. Estas unidades
acordonan y rodean a la multitud encrespando los ánimos de la misma. En esta
segunda situación existen más probabilidades para que haya un enfrentamien-
to e incluso, en los casos más graves, que se de una carga policial contra los
manifestantes. Para complicar aún más la situación, supongamos que la policía
va fuertemente armada y que sigue unas directrices que le permiten hacer uso
de las armas ante cualquier indicio de agresión. El resultado puede alcanzar
cotas catastróficas. Con el sistema inmunitario puede suceder algo parecido, si
potenciamos la función inmune muy por encima de la línea basal de respuesta
nos podemos encontrar con células y diferentes sustancias que en condiciones
normales protegerían a las células del organismo de posibles invasores pero
que en esta situación ponen en marcha un ataque contra algunos de los com-
ponentes del propio cuerpo. Algunos datos recientes parecen apuntar hacia la
idea de que si se pone en marcha la respuesta de estrés de forma temporal pero
frecuente aumenta el riesgo de que la carga policial irrumpa contra la multitud,
es decir de sufrir una autoinmunidad. Subidas y bajadas de la función inmune
llevadas a cabo en intervalos temporales contiguos y de forma reiterada facili-
tan que la reacción del sistema se encuentre por encima del nivel basal normal,
facilitando de esta forma que haya mucha policía armada hasta los dientes.
Dejando de lado las manifestaciones y las cargas policiales, ahora supongamos
que el agente estresante se cronifica. En este caso, mantener despierto al sistema
inmunitario en condiciones normales de respuesta cuesta mucha energía y
no lo podemos costear para asegurar la movilización de los recursos de forma
correcta en relación a la respuesta de estrés sostenido y por ello tiene lugar una
inmunosupresión que deja a nuestro sistema de defensa por debajo de lo que
serían sus niveles basales.
Resumiendo, la aparición aguda de un agente estresante favorece la fun-
ción inmunitaria. Si este agente perdura en el tiempo, se ponen en marcha
mecanismos que deprimen al sistema inmunitario para dejar su funcionali-
dad a niveles basales y, de esta forma, evitar la autoinmunidad. No obstante,
si la aparición del agente estresante se cronifica entonces nuestro sistema
inmunitario se deprime, quedándose a unos niveles por debajo de lo que
sería su respuesta normal y aumentando el riesgo de enfermar. Varios trabajos
han demostrado que una amplia variedad de estímulos estresantes pueden
aumentar la susceptibilidad a sufrir ciertos procesos patológicos, como las
enfermedades infecciosas (por ejemplo, el resfriado común). Controlando
variables como la temperatura, edad, género, etcétera, si analizamos la inci-
dencia de casos de gripe en los estudiantes universitarios en época de exá-
menes veremos que se dispara al compararla con otros intervalos de tiempo
(como, por ejemplo, las vacaciones). Distintas investigaciones han mostrado
que algunos virus que están latentes en nuestro organismo durante un tiem-
po tienen más probabilidad de despertarse en situaciones de estrés. Por ejem-
plo, esto se ha podido demostrar en el caso del virus del herpes. Este virus
tiene la capacidad de migrar a los ganglios de las raíces dorsales quedando
latente durante tiempo. Asimismo, el virus del herpes es sensible a los niveles
de glucocorticoides, de manera que cuando éstos aumentan hasta un deter-
minado nivel besan a la bella durmiente para que despierte de su largo letargo.
Se trata de una estrategia muy astuta: permanecer dormido y callado en un
rincón hasta estar seguro de que el sistema inmunitario está por los suelos
y entonces aflorar y actuar, por ejemplo, contra nuestro tejido nervioso. En
el caso del sida, diferentes trabajos ponen de manifiesto que el estrés puede
alterar el curso de esta enfermedad. En este proceso infeccioso parece ser más
importante la actividad del sistema nervioso simpático que la actividad del
eje HPA. Recientemente, Burchell et al. (2010) han mostrado que el estrés de
tipo psicosocial aumenta el riesgo a sufrir una infección por el virus VIH y que
este efecto parece estar mediado por conductas de riesgo sexuales. De hecho,
el estilo de vida parece ser uno de los mediadores importantes en la relación
entre el estrés y la función inmunitaria (tal como también sucede en el caso
del cáncer). Por ejemplo, en 2009 Nakimuli–Mpungu et al. mostraron que el
estrés psicosocial constituye un factor de riesgo importante para disminuir la
adherencia terapéutica26 a la terapia anti–retroviral.
¿Qué sucede en el caso del cáncer? Los procesos tumorales requieren mucha
energía para su desarrollo. Podríamos pensar, de entrada, que la respuesta
de estrés al facilitar la disponibilidad de glucosa en sangre, podría influir en
el ritmo de crecimiento de un tumor. Otro aspecto a tener en cuenta es que
el estrés puede afectar a la efectividad de los linfocitos citolíticos naturales.
Teniendo presente que este tipo de células ayudan a evitar que los tumores se
desarrollen, podríamos pensar que el estrés podría tener un papel importante
en la extensión de un proceso tumoral. En modelos animales se ha encontra-
do que el estrés puede acelerar el crecimiento tumoral. No obstante, hasta el
momento no existen evidencias sólidas en seres humanos que aseguren una
relación directa entre cáncer y estrés, ni en relación a la incidencia, ni a la
recaída o al curso de la enfermedad. Autores como Robert M. Sapolsky creen
que existen múltiples razones para creer que el estilo de vida desempeña un
papel clave en la conexión entre estrés y el curso del cáncer.
Llegados a este punto, seguramente que el lector se preguntará si hay algo
que puede hacer para mejorar su sistema de defensa y evitar, por ejemplo, que
el estrés que tiende a cronificarse en nuestro estilo de vida sea un factor de ries-
go importante que facilite que enfermemos. Los medios de comunicación con-
tinuamente nos bombardean con publicidad de diferentes productos probióti-
cos que supuestamente «ayudan a nuestras defensas». Las bacterias productoras
de ácido láctico pertenecen a una comunidad microbiana presente en el intes-
26. Cumplimiento de la prescripción médica.

tino de muchos animales. Estas bacterias desempeñan un papel importante en

el ser humano y en otras especies de animales como moduladoras del sistema
inmunitario. Algunas de estas bacterias (por ejemplo, Lactobacillus acidophilus,
Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus
rhamnosus, etcétera) son grandes conocidas para el público, dado que la indus-
tria láctea las ha utilizado ampliamente en la elaboración de alimentos lácteos
probióticos. Se trata de bacterias que han mostrado eficacia en el tratamiento y
en la prevención de algunos trastornos y en la mejora de la digestión y la absor-
ción de nutrientes si se ingieren en cantidades adecuadas. En los últimos años,
se han utilizado estas bacterias vivas para elicitar una respuesta inmunitaria o
para trasportar diferentes componentes como vacunas orales. Recientemente,
Dong et al. (2010) han mostrado que el Lactobacillus casei es capaz de promover
la actividad de los linfocitos citotóxicos y de inducir la producción de algunas
citocinas potenciando tanto la respuesta inmunitaria innata como la adap-
tativa para facilitar la destrucción de las células infectadas en el organismo.
Asimismo, también es capaz de modular los procesos inflamatorios. En este
mismo año, Baldwin et al. han evaluado el efecto del Lactobacillus acidophilus
y del Lactobacillus casei sobre el cáncer colon–rectal. Estos autores han podido
comprobar que estas bacterias pueden aumentar la muerte programada en las
células tumorales sugiriendo que podrían constituirse como un tratamiento
adyuvante a la quimioterapia para el cáncer. Parece ser, por lo tanto, que beber
estos preparados lácteos en las proporciones adecuadas puede ayudar a nuestro
sistema inmunitario. No obstante, hoy por hoy, faltan evidencias sólidas que
indiquen a ciencia cierta que podemos utilizar estos preparados para minimi-
zar los efectos que el estrés crónico tiene sobre nuestro sistema inmunitario.
Quizás en algunos años alguna de las casas comerciales pueda anunciar en su
producto que puede ayudarnos no solo a aumentar nuestras defensas sino tam-
bién a minimizar los efectos del estrés sobre la salud.
© Editorial UOC 233 Sexo, placer y estrés
Capítulo VI
Sexo, placer y estrés
«El pene no obedece la orden de su dueño…Debe decirse que tiene mente

propia»
Leonardo da Vinci
Podríamos comenzar este capítulo analizando la letra desinhibida, descoca-

da y un tanto socarrona del rocanrol El sexo (que me hace feliz) del grupo Sopa
de Cabra publicado en 1989 e interpretado en el programa televisivo Plástic,
que sacó los colores a más de un representante de TVE en su momento. Hablar
de sexo no resulta fácil (aunque si atractivo y, quizás, provocador) y menos
hablar del efecto que pudiera tener el estrés sobre la conducta sexual.
En los seres humanos, el control de la respuesta sexual proviene en parte
de la corteza cerebral, pero es la médula espinal la encargada de coordinar esta
actividad cerebral con la información sensorial que proviene de los genitales.
De esta forma, los receptores sensoriales del pene y del clítoris (también deno-
minados mecanorreceptores) envían sus proyecciones hacia la médula espinal,
para llegar, finalmente, al cerebro. Hoy sabemos que la erección (tanto del
clítoris como del pene) está controlada principalmente por los terminales del
sistema nervioso parasimpático. En la región sacra de la médula espinal, las
neuronas parasimpáticas se pueden activar directamente gracias a los axones
de los mecanorreceptores de los genitales y a los axones descendentes del cere-
bro (con lo cual, podemos tener una erección tanto tocando nuestros genitales
como pensando en un estímulo que realmente sea atractivo para nosotros).
El incremento de volumen y la erección del pene y del clítoris dependen del
flujo sanguíneo. El sistema parasimpático estimula la liberación de acetilco-
lina, un polipéptido intestinal vasoactivo y óxido nítrico directamente a los
tejidos eréctiles. Durante la cópula, el sistema parasimpático también estimula
la liberación de sustancias lubrificantes de las paredes vaginales (glándulas de
Bartholin en la mujer) y de la glándula bulbouretral (en el hombre). Cuando

la estimulación sexual es lo bastante intensa, las neuronas descendentes del
cerebro y los terminales procedentes del pene y del clítoris activan las neuronas
simpáticas ubicadas en los segmentos lumbar y torácico de la médula espinal.
En el hombre, los terminales eferentes simpáticos desencadenan los procesos
de emisión y eyaculación del semen, y en las mujeres, la activación simpática
genera (a lo largo del orgasmo) fuertes contracciones musculares, dilatación
del conducto cervical y un aumento de la motilidad del útero y de las trompas
de Falopio, lo que facilita el transporte de los espermatozoides hacia el óvulo.
¿Qué sucede con la información que procede del cerebro? La información
descendente que proviene del encéfalo llega hasta la médula espinal y puede
modificar la integración que se realiza a este nivel de la información sensorial
con la respuesta autonómica. Diferentes estudios llevados a cabo con técnicas
de neuroimagen han intentado descubrir las áreas cerebrales cuya actividad
está relacionada con la experimentación de excitación sexual por parte de los
participantes.
En definitiva, para poder iniciar la conducta sexual necesitamos una
activación del sistema nervioso parasimpático. Tal como se ha explicado
anteriormente, las dos ramas del sistema nervioso autónomo (simpático y
parasimpático) son antagónicas, es decir, que no pueden estar activadas las
dos al mismo tiempo. O se activa una o se activa la otra. En una situación de
estrés agudo el sistema nervioso simpático se activa, con lo cual ya podemos
anticipar los resultados. Imaginemos la siguiente situación. Israel y Neus llevan
viendose durante unas semanas. Hoy, sábado, han salido a cenar y después de
una romántica velada colmada de sutiles insinuaciones sensuales, deciden ir
a la casa de Israel que, casualmente, se encuentra sólo a dos manzanas de la
puerta del restaurante. Dentro de casa, como por arte de magia, el desenfreno
sexual les conduce en un abrir y cerrar de ojos al dormitorio donde se postran,
con la mitad de la ropa puesta y la otra mitad perdida por el pasillo, sobre la
cama. Comienzan con gran exaltación y frenesí a tener relaciones sexuales, tal
es su entusiasmo por la labor que consiguen que la estantería que queda cerca
del cabecero de la cama se precipité al suelo produciendo un ruido repentino
y ensordecedor. Ambos pierden súbitamente su excitación sexual: el sistema
simpático se activa y el parasimpático se inhibe por la caída de la estantería.
En algunos animales, el estrés en lugar de inhibir la erección la estimula. Esto
ocurre, por ejemplo, en el caso de la hiena manchada (Crocuta crocuta). Las
hembras de esta especie presentan un clítoris muy desarrollado, de tal forma
que cuando experimentan una erección clitoriana parece que se trate de un

pene erecto de un macho. Estas hembras tienen una erección para mostrar
subordinación social a otro animal que está por encima en la jerarquía estable-
cida (recordemos que en una emoción hay diferentes componentes, algunos de
los cuales sirven como vehículo de comunicación entre los individuos de una
misma especie o, incluso, de especies diferentes).
¿Qué ocurre con las hormonas? En condiciones normales, las células hipo-
talámicas liberan en el sistema porta hipotálamo hipofisario la hormona libera-
dora de gonadotropinas (GnRH). Esta última estimula la secreción en el torren-
te circulatorio, por parte de la adenohipófisis, de la hormona luteinizante (LH)
y de la hormona folículo–estimulante (FSH). La LH y la FSH provocarán que
las gónadas sexuales (testículos y ovarios) segreguen las hormonas sexuales.
Además, la corteza de la glándula adrenal produce también hormonas sexua-
les. Estructuralmente, estas hormonas son muy parecidas a los otros esteroides
adrenales, como los glucocorticoides y los mineralcorticoides. Otras hormonas
son la oxitocina y vasopresina. Se ha podido comprobar que la oxitocina (libe-
rada por la neurohipófisis) tiene un papel regulador sobre la conducta sexual
y parental de los mamíferos, actuando en el cerebro (fundamentalmente sobre
ciertas regiones del hipotálamo) para potenciar la inducción de deseo sexual.
Esta hormona también interviene en los mecanismos de erección del pene
y en la eyaculación. Por su parte, la vasopresina (además de participar en la
regulación de la producción de orina y en la presión sanguínea) interviene
en las conductas sexuales relacionadas con el establecimiento de jerarquías de
dominancia social. También se ha comprobado que la estimulación táctil sirve
como factor desencadenante para la liberación de esta hormona.
En definitiva, las hormonas sexuales (fundamentalmente los esteroides
gonadales) activan la conducta sexual tanto de la mujer como del hombre.
¿Qué pasaría si redujéramos su presencia en el organismo? Cuando aparece un
agente estresante disminuye la concentración de GnRH y, por consiguiente,
los niveles de FSH y LH se ven reducidos, implicando una menor liberación
de testosterona y estradiol por parte de las gónadas. Supongamos que estamos
trabajando en una empresa donde las revisiones médicas son obligatorias. Una
de las pruebas consiste en llevar a cabo un análisis de orina. Si tuviéramos que
orinar en un pequeño bote, delante de todo el cuadro médico que realiza la
exploración seguro que al analizar las hormonas sexuales a partir de la orina
los niveles estarían por los suelos. Afortunadamente, hoy en día las muestras de
orina las producimos en la intimidad de nuestra casa en un cómodo dispositivo
preparado para tal menester. No obstante, hace unos años deportistas, militares
y adictos a las sustancias de abuso eran obligados a orinar en presencia de otras
personas para controlar la naturaleza de las muestras.
En una situación de estrés, se liberan unas sustancias denominadas opiá-
ceos endógenos. Estas sustancias pueden inhibir la producción de GnRH y,
por ende, afectar a los niveles de hormonas sexuales circundantes. ¿Qué son
exactamente los opiáceos endógenos? Volvamos al gladiador y a la descrip-
ción realizada en el capítulo 1 sobre su combate en el Coliseo. Resulta que
éste había sufrido una fuerte herida en el brazo y a pesar de que la sangre
le brotaba a borbotones no sentía el más mínimo dolor, parecía como si la
percepción del dolor hubiera quedado embotada y solo estaba concentrado
en las reacciones de su oponente sin apartar sus sentidos de los mandobles de
su arma. Hoy sabemos que durante la respuesta de estrés se liberan opiáceos
endógenos. Estas sustancias presentan una estructura química muy parecida
a opiáceos como la morfina. Dentro de los opiáceos endógenos, podemos
distinguir a grandes rasgos tres grupos: péptidos derivados de la proencefalina
(encefalinas), péptidos derivados de la proopiomelanocortina (endorfinas) y
péptidos derivados de la prodinorfina (dinorfinas). En el cerebro las neuronas
que sintetizan endorfinas se localizan en el hipotálamo y envían sus largas
proyecciones a una región del tronco del encéfalo denominada sustancia
gris periacueductal. Esta región es crítica para modular la información noci-
ceptiva y para producir analgesia. A lo largo de los pasados años setenta y
principios de los ochenta se pudo comprobar experimentalmente los efectos
que el estrés tenía sobre la percepción del dolor. En los trabajos iniciales
se puso de manifiesto que la exposición a descargas eléctricas de las que el
sujeto no tenía control elevaba el umbral del dolor (era necesario aumentar
la intensidad de la descarga para experimentar dolor) y que este efecto podía
ser parcialmente bloqueado por naloxona (una sustancia que bloquea los
receptores para opiáceos en el sistema nervioso). Posteriormente, otros tra-
bajos han intentado profundizar en esta relación mostrando que el control
que el sujeto tiene sobre el agente estresante puede ser uno de los factores
principales para que se produzca la analgesia inducida por estrés (si no hay
control de la situación se produce analgesia), asimismo, también se ha podido
comprobar que el efecto de la analgesia puede disminuir al aparecer el agente
estresante de forma repetida. Algunos trabajos recientes ponen de manifiesto
la existencia de otros mecanismos paralelos no opiáceos que podrían partici-
par en la analgesia inducida por estrés. Por ejemplo, la oxitocina bloquea la
sensibilidad al dolor en las vías neurales que trasmiten la información noci-

ceptiva al cerebro.
Los opiáceos endógenos se liberan en otras situaciones. Por ejemplo, se ha
podido comprobar que la acupuntura puede estimular la liberación de estas sus-
tancias. Asimismo, cuando hacemos deporte también se liberan. Seguramente
que el lector alguna vez haya ido al gimnasio a regañadientes dado que no le
apetecía ni lo más mínimo subirse a una cinta mecánica para sudar la gota
gorda. Al salir por la puerta del gimnasio se reconforta asimismo y se dice que
menos mal que finalmente ha decidido ir, dado que ahora se encuentra muy
bien, con las pilas cargadas para empezar una jornada laboral. Es muy adapta-
tivo liberar opiáceos endógenos cuando hacemos deporte, ya que producimos
un desgaste de algunos tejidos que nos producirían dolor. Para evitarlo se libe-
ran estas sustancias que nos «enganchan» a la actividad física. ¿No habíamos
dicho que se parecían a la morfina?
Si los opiáceos endógenos ayudan a bloquear la secreción de GnRH en el
hipotálamo, ¿qué ocurre con las personas que hacen mucho deporte? Resulta
que las personas que hacen mucho ejercicio presentan niveles más bajos de
hormonas sexuales, pudiendo afectar a largo plazo a algunos aspectos de la fun-
ción reproductora (movilidad en el esperma, alteraciones del ciclo menstrual,
etcétera). Supongamos que trabajamos para una empresa en el distrito 22@ de
Barcelona. Al mediodía, antes de comer, nos calzamos las zapatillas deportivas
y nos ponemos a correr por la Rambla de Poble Nou bajando hasta la playa y
haciendo varios itinerarios paralelos al mar mediterráneo. Regresamos al traba-
jo habiendo corrido unos 10 kilómetros. Si hiciéramos eso cada día aumentaría
notablemente nuestro riesgo de descalcificación de los huesos, de disminu-
ción de la masa ósea y de problemas estructurales en la columna vertebral.
Recordemos lo explicado en el capítulo anterior sobre el papel que tienen las
hormonas sexuales sobre el crecimiento y la recuperación ósea. Si disminuimos
constantemente sus niveles, no solo podemos ver comprometida la respuesta
sexual sino también nuestra capacidad para mantener en buenas condiciones
nuestro aparato esquelético.
Además de los opiáceos endógenos, en la respuesta de estrés también se puede
liberar prolactina, lo que disminuye la sensibilidad de la hipófisis por la GnRH.
Asimismo, se ha podido comprobar que los glucocorticoides bloquean la sensi-
bilidad de la hipófisis a la GnRH y reducen la respuesta de las gónadas sexuales a
la LH y que la secreción de CRH fomenta la inhibición de la GnRH. El resultado
final es una disminución de la liberación de hormonas sexuales en la sangre.
El sistema endocrino de las hembras contiene una pequeña cantidad de

hormonas masculinas, procedentes de las glándulas adrenales. En las células
adiposas femeninas hay una enzima, la α–aromatasa, que convierte estas
hormonas masculinas en estrógenos (hormonas femeninas). El estrés reduce
el número de células adiposas y, por lo tanto, disminuyen las cantidades de
α–aromatasa; con ello, se inhiben algunos aspectos del sistema reproductor
femenino. El estrés inhibe los niveles de progesterona, con lo que se inte-
rrumpe la maduración de las paredes uterinas. Asimismo puede aumentar
el riesgo de fallos en la implantación del óvulo cuando esté se encuentra
fecundado e, incluso, disminuir la probabilidad de que el embarazo se lleve a
término al alterar el riego sanguíneo fetal.
En términos generales podemos decir que el estrés puede alterar los ciclos
reproductivos e influir negativamente sobre el deseo sexual.
1. El enamoramiento y la elección de la pareja
Tal como hemos visto en el capítulo 3, uno de los aspectos en los que la
plasticidad puede desempeñar un papel importante es en la conducta sexual
y en sentimientos complejos como el amor. Desde un punto de vista antropo-
lógico, sabemos que el ser humano durante mucho tiempo desconoció que el
acto sexual tenía como finalidad la reproducción. Esta separación del propósito
originario de dicha conducta puede constituirse como un rasgo característico
de la plasticidad.
Cuando elegimos una pareja, ¿en qué nos fijamos? ¿Es amor lo que senti-
mos?, ¿nos fijamos en el físico, en la forma de ser, en la personalidad? Diferentes
trabajos han mostrado que el ser humano presenta preferencias claras a la hora
de elegir la pareja con la que realizar el acto sexual. Estas preferencias parecen
estar relacionadas con diferentes rasgos morfológicos, como la razón existente
entre la cintura y la cadera en el caso de las mujeres, y la altura y el índice de
masa corporal en el caso de los hombres.
En el año 2005, Pawlowski y Jasienska pusieron de manifiesto que las pre-
ferencias sexuales de las mujeres parecían depender de la fase del ciclo en la
que se encontraban durante la investigación y de la duración esperada en la
relación. En este estudio se mostró que las mujeres tendían a preferir a los hom-
bres más altos cuando se encontraban en la fase folicular de su ciclo menstrual
(fase en la que son muy fértiles) y cuando las parejas se elegían para relaciones
a corto plazo. De esta forma, estos resultados apuntan a que las mujeres que
se encuentran en una fase potencialmente fértil de su ciclo menstrual y eligen
a una pareja con la que podría ser menos probable embarcarse en la aventura
de tener hijos, seleccionan los genes de hombres más altos. Otros trabajos han
mostrado la existencia de una tendencia biológica a la elección de la pareja en
función de la simetría corporal. Parece ser que a las personas más simétricas se
las considera más atractivas. Es cierto que una mayor simetría es un indicador
de menor probabilidad de errores genéticos y de fertilidad.
En definitiva, ¿elegimos a la pareja libremente? ¿En qué grado nos limita
y determina la biología? Por ejemplo, hay evidencias históricas de que en la
época isabelina algunas mujeres se colocaban un trozo de manzana pelada
debajo de la axila para que se fuera impregnando de su olor. Después entre-
gaban la pieza a su amante como muestra de su amor. Algunos estudios han
mostrado que el olor corporal puede ser un factor importante para la elección
de la pareja, ya que el olor corporal puede proporcionar claves sobre la cali-
dad genética de la pareja sexual, su estatus reproductivo e incluso su salud.
En animales, un rasgo clave en la elección por parte de las hembras de
su compañero en las relaciones sexuales es la dominancia mostrada por el
macho. Recientemente, Havlicek y sus colaboradores han mostrado que las
mujeres que se encuentran en la fase fértil de su ciclo menstrual prefieren
el olor corporal de hombres que son más dominantes. Esta preferencia varía
en relación con la situación en la que se halla la mujer, de tal forma que es
mucho más fuerte en mujeres fértiles con relaciones estables que en mujeres
fértiles solteras.
Cada vez son más las evidencias que sugieren una correlación entre la elec-
ción de la pareja, la preferencia por un olor determinado y la similitud genética
en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, acrónimo inglés de major
histocompatibility complex). El MHC es un grupo de genes que desempeñan un
importante papel en el reconocimiento inmunitario de los tejidos propios y de
los tejidos ajenos. Por este motivo, su descubrimiento fue un gran paso en el
tema de los trasplantes de órganos. Parece que sus productos constituyen una
variedad de sustancias que, en conjunto, contribuyen a generar el olor corporal.
Todos tenemos un olor corporal determinado. Seguro que hemos oído alguna
vez las expresiones siguientes: «esa colonia no huele bien en su piel», «me
encanta el olor de su cuerpo desnudo», «el olor de la piel de bebé resulta muy
tierno», etcétera. Diferentes evidencias experimentales sugieren que muchas
especies animales utilizan el olor corporal como una guía para identificar a posi-
bles parejas con un MHC determinado. La preferencia por una pareja con un
MHC diferente al del propio genotipo aumenta la heterocigosis de la progenie.
Las posibles ventajas adaptativas son claras: se trata de un mecanismo que nos
ayuda a evitar la endogamia, además de posibilitar que la progenie se muestre
heterocigota para el MHC, lo que le confiere una mayor inmunocompetencia,
es decir, una mejor capacidad del organismo para responder inmunológicamen-
te a la presencia de virus, bacterias y otros microorganismos.
El MHC parece influir tanto en el reconocimiento de uno mismo como en
las preferencias por la elección de la pareja. Este último efecto se ha demostra-
do en roedores, en peces, en pájaros, en reptiles e incluso en el ser humano.
Muchos mamíferos utilizan el olor corporal para proporcionar y obtener gran
variedad de información en relación con el sexo, el tipo de especie, la edad, la
colonia o la familia de procedencia, el estatus reproductivo y social, el estado
maternal, etcétera.
Según algunos apuntes históricos, parece que en la Edad Media, los olores
constituían un mecanismo de implementación habitual para el reconocimien-
to de individuos de las mismas familias y clanes. En algunas ocasiones, se ha
sugerido que si despertáramos de repente en la plaza de una urbe medieval,
podríamos sufrir un fuerte colapso por culpa de la amalgama de los penetrantes
olores reinantes.
Recordemos la novela del escritor alemán Patrick Süskind El perfume:
historia de un asesino. La obra se publicó en 1985 bajo el título original Das
Parfum, die Geschichte eines Mörders, y constituyó un gran éxito literario en
poco tiempo. En ella, Patrick Süskind nos describe la historia de Jean–Baptiste
Grenouille en la Francia del siglo xviii. El protagonista de la obra es una perso-
na con una capacidad extremadamente desarrollada del sentido del olfato. En
la novela se muestra cómo Grenouille es capaz de guiarse en el entorno por
medio del mundo del olfato. Para Grenouille todo son los olores: se mueve
a partir de ellos, vive para ellos, disfruta y sufre por ellos. Desde su infancia
Grenouille descubre que, a pesar de poder distinguir por el olor hasta la más
ínfima criatura, él carece de olor propio. Las vocablos solo tienen sentido
para Grenouille si designan objetos mediante el olor. Por ello el objetivo de
su vida se centrará en intentar mantener el olor más puro, la esencia en sí
misma. En la acertada adaptación cinematográfica del libro, llevada a cabo
por Tom Tykwer y protagonizada por un camaleónico Ben Whishaw, la his-

toria comienza el 17 de julio de 1738 en la ubicación parisina donde tiene
lugar la combinación más pútrida de olores de la capital de Francia. En ese
contexto de hediondez y pestilencia es donde nace Jean–Baptiste Grenouille,
entre el hedor de los bagazos de alimentos y de los desperdicios de pescado.
Aquí es donde su madre lo pare y lo esconde bajo la mugrienta mesa en la
que desolla y escama los pescados, determinada y dispuesta a dejar perecer
a su hijo como a otros tantos que ha parido en las mismas condiciones. No
obstante, el llanto de Grenouille delata el intento de infanticidio y condena a
la muerte a su madre: sus primeros llantos en el mundo terminan con la vida
de su propia madre. La película nos muestra esta escena de un modo en el
que el espectador parece olerla. Tom Tykwer, con una soberbia combinación
de imágenes, nos evoca el mundo de los olores: casi se puede llegar a oler con
los ojos, sin necesidad de acudir a la plasticidad cerebral.
En ratones, se ha mostrado que los genes del MHC parecen estar implicados
en el reconocimiento de los miembros de una misma familia y en el altruis-
mo que los individuos muestran hacia los sujetos pertenecientes a su misma
estirpe. En seres humanos, se ha mostrado que las mujeres tienden a preferir
el olor corporal de los hombres que presentan un genotipo HLA diferente. Los
antígenos leucocitarios humanos (HLA, acrónimo inglés de human leukocyte
antigen) son moléculas que se hallan en la superficie de casi todas las células de
un individuo y constituyen el MHC en humanos.
En muchas especies se da una preferencia por la selección de la pareja sexual
en función del MHC. Algunos autores sugieren que esto podría tener dos ven-
tajas adaptativas claras, tal como hemos especificado al principio del apartado:
en primer lugar, proporcionar un mecanismo de selección sexual en el que un
sexo elige al otro para el beneficio de la progenie en relación con la diversidad
de genotipos parentales (una progenie con heterocigosis para el MHC), lo que
proporcionaría un aumento de la inmunocompetencia y una mayor resistencia
a diferentes patógenos y, en segundo lugar, un mecanismo de selección sexual
para evitar la endogamia.
De todas formas, recientes trabajos parecen sugerir que la clave no se
encuentra en potenciar al máximo la heterocigosis para el MHC, sino en
optimizarla. En este sentido, en el año 2002, Jacob et al. mostraron que las
mujeres presentaban una tendencia a preferir el olor de los hombres que
ostentaban un número intermedio de coincidencias en el HLA con el suyo
propio, más que el olor de los hombres que exhibían un HLA demasiado
similar o demasiado diferente al suyo propio. Para llevar a cabo las pruebas
olfatorias, estos investigadores seleccionaron a cuarenta y cinco mujeres sol-
teras que nunca habían estado embarazadas. Para la obtención de los olores
corporales, los hombres debían llevar la misma camiseta interior durante dos
noches consecutivas. Para elegir las camisetas, las mujeres tenían que olerlas,
desconociendo su procedencia.
Recientemente, Sandro et al. han hallado que cuando las mujeres evalúan el
olor del sudor de hombres, el nivel de dificultad para decidir si dicho sudor es
agradable o desagradable aumenta a medida que el HLA resulta más similar entre
hombre y mujer. Las repercusiones sociales que pueden tener estos resultados
son notables. Muchas veces pensamos que elegimos a la pareja en función de su
personalidad, su apariencia, sus aficiones comunes, etcétera. Seguramente nunca
nos habíamos planteado que el olor corporal pudiera desempeñar un papel en
dicha elección y que esto pudiera tener ciertas implicaciones adaptativas. De
todas formas, hemos de partir de la idea de que la conducta sexual humana es
extremadamente compleja y que responde a múltiples factores de diversa índole:
educativos, sociales, biológicos, culturales, religiosos, etcétera.
En África oriental, los masais (también denominados maasai) son un pueblo
de unos novecientos mil individuos que habitan en Tanzania septentrional y en
Kenia meridional. Para comunicarse utilizan un lenguaje nilótico llamado maa,
aunque algunos hablan en suajili e incluso en inglés. Lo curioso del asunto en
relación con el tema que estamos tratando es que utilizan la orina de las vacas
para untársela en el pelo. En el seno de esta cultura se da mucha importancia a
las vacas, incluso para impregnarse con su olor y potenciar así el atractivo.
En nuestra cultura utilizamos caros perfumes que compramos en tiendas
especializadas del ramo, como complemento de la imagen que queremos dar
de nosotros mismos y con la intención potencial de aumentar nuestro atractivo
personal. Muchas de las preferencias que consideramos naturales son en reali-
dad aprendidas debido a los mecanismos de plasticidad de los que disponemos.
El amor y la selección de la pareja no son excepciones.
Hemos visto la importancia que puede tener el olor corporal en la conducta
sexual. Una cuestión interesante a plantearse es por qué lloran las mujeres y
si puede haber alguna relación con el deseo sexual y las conductas reproduc-
toras. Diferentes trabajos en ratones han mostrado que las lágrimas pueden
utilizarse como señales químicas entre los animales. Recientemente, Gelstein
et al. (2010) han publicado un trabajo en la revista Science en el que demues-
tran que las lágrimas humanas también cumplen una función de señalización
química. Estos autores han puesto de manifiesto que el oler lágrimas de mujer27
reduce la excitación, el deseo sexual y los niveles de testosterona en hombres.
Asimismo, se observa una importante reducción de la actividad cerebral en las
áreas relacionadas con la activación sexual como, por ejemplo, el hipotálamo.
Los participantes del estudio declararon que las lágrimas carecían de olor. No
obstante, los hombres que olieron las lágrimas mostraron una marcada tenden-
cia a considerar (a partir de fotografías) a diferentes rostros de mujeres menos
atractivos sexualmente, en comparación a los participantes (hombres también)
que olieron una solución salina. Este trabajo muestra que los hombres respon-
den a las lágrimas sin tener que ver directamente a las mujeres llorar. Teniendo
en cuenta que las mujeres lloran más durante la menstruación, esta señaliza-
ción química a partir de las lágrimas podría ser un marcador evolutivo de que
cuando se ve llorar a una mujer no resulta un período útil y provechoso para
la interacción sexual en términos de éxito reproductivo.
2. El dormilón
Si recordamos la comedia futurista de Woody Allen El dormilón (1973), el pro-

tagonista encarnado por el propio Allen, Miles Monroe, queda congelado por un
error iatrogénico al acudir al hospital para ser intervenido de una sencilla cirugía
de extracción de las amígdalas. Nuestro protagonista despierta doscientos años
después en un mundo que nada tiene que ver con él. En ese mundo, Miles se da
cuenta de que las féminas son incapaces de sentir placer por sí mismas y que para
poder llegar a un orgasmo necesitan que su pareja entre en una máquina denomi-
nada el orgasmatrón. Woody Allen nos retrata una sociedad incapaz de sentir pla-
cer a través de los métodos tradicionales, éste solo es posible mediante el uso de
la ingeniera, a través de lo artificial. Otros artilugios parecidos han aparecido en
numerosas ocasiones en el cine en películas como Barbarella (1968), Flesh Gordon
(1974), Demolition Man (1993), Coneheads (1993), Orgazmo (1997), etcétera. Por
27. Las lágrimas se recogieron en mujeres voluntarias miestras estaban visionando una película de
contenido triste.
ejemplo, en Barbarella se muestra cómo la manipulación de un determinado apa-

rato puede utilizarse para torturar a las personas mediante el placer, induciendo
tal deleite y goce sexual en la víctima lo suficientemente fuerte e intenso para cau-
sar su muerte por orgasmo. En Demolition Man, Marco Brambilla nos describe una
sociedad futura que huye de las antiguas costumbres. En dicho contexto, llevar a
cabo el acto sexual mediante los métodos tradicionales es tildado de anticuado y
de repulsivo. Para poder llegar a un orgasmo, una pareja tiene que estar conectada
únicamente por un dispositivo electrónico, sin llegar a tocarse físicamente. En la
cinta de Trey Parker, Orgazmo, el Orgazmorator era un dispositivo construido en
forma de una pistola de agua para generar múltiples y sucesivos orgasmos en el
hombre. Estos y otros son ejemplos de lo que el placer, íntimamente ligado al
sexo y a la tecnología, ha preocupado a la industria del cine. Nuestra sociedad
vive inmersa en un continuo bombardeo de estímulos que buscan elicitar el
placer en las personas. Placer a través de la comida, el sexo e incluso el bienestar
físico y la relajación del cuerpo. Supongamos que vamos por un centro comercial
y nos paramos en una tienda de chocolates. La dependienta, amablemente, nos
da a probar una cremosa fondue de chocolate. Notamos como éste se deshace en
nuestra boca, sentimos su dulce y, a la vez, amargo sabor en nuestro paladar, su
olor nos embriaga y esa negra y espesa textura parece atraer por completo nuestra
atención. Las propiedades organolépticas del chocolate son captadas por nuestros
sentidos, de tal forma que nos produce placer mientras lo consumimos e incluso
de forma anticipatoria. Al salir de la tienda de chocolates, nos acercamos a un
establecimiento de masajes y relajación corporal. Una vez allí, nos ubican en una
sala con una iluminación muy tenue y una música que emula el sonido del mar,
de fondo. Nos tumbamos en una especie de camilla que empieza a vibrar según
una programación establecida, produciéndonos una relajación muy deliciosa.
Cada vibración estimula partes diferentes de nuestro cuerpo. Nuestro sistema
somatosensorial recibe información que es interpretada en nuestro cerebro como
algo realmente placentero, deleitoso e incluso sensual. Habíamos salido de casa,
con la mera intención de pasear por una de las grandes superficies de las afueras
de la ciudad y terminamos tomando contacto con estímulos que nos produjeron
placer. Ahora, imaginemos que tuviéramos en nuestras manos un mando pareci-
do al de la famosa consola de videojuegos Wii. Cada vez que apretamos al botón
principal del mando, una oleada de inmenso placer recorre nuestro cuerpo. Es
como si tuviéramos un orgasmo pero multiplicado con creces. ¿Qué es lo que
sucedería? Seguramente nos encontraríamos con una problemática social a gran
escala que llevaría a la determinación, por parte de las autoridades, de prohibir
tajantemente el uso del voluptuoso mando. El ser humano con un artefacto de

esa índole bajo su poder podría dejar de lado otras conductas necesarias para su
supervivencia y perpetuación de la especie. Nos engancharíamos inevitablemente
a esa puerta directa a la máxima expresión de placer.
¿Podría algún día ser real? Lo cierto es que estamos mucho más cerca de lo
que se imagina el lector. En los años cincuenta, James Olds y su alumno Peter
Milner se encontraban investigando los procesos de aprendizaje y memoria en
ratas. Estos investigadores partían de la hipótesis de que la estimulación eléctrica
de ciertas regiones del cerebro podía llegar a facilitar la memoria de sus animales
experimentales. Para comprobar esta hipótesis, implantaban electrodos en dife-
rentes zonas del cerebro, estimulándolas eléctricamente después del aprendizaje
de una determinada tarea. Resulta que en uno de los animales, vieron que cada
vez que recibía una corriente de estimulación eléctrica se quedaba muy quie-
to. Cuando no estaba presente la estimulación volvía a la parte concreta del
habitáculo experimental donde la había recibido previamente. Era como si la
corriente eléctrica que recibía su cerebro le gustase y regresara a por más. Olds y
Figura 50. Autoestimulación eléctrica intracraneal en una rata de la cepa Wistar procedente
del Laboratorio de Psicobiología de la Universidad Autónoma de Barcelona, del equipo de
investigación del Dr. Ignacio Morgado.
Milner, idearon un dispositivo para comprobar si la corriente le producía placer

al animal. En el habitáculo experimental, dispusieron una pequeña palanca
conectada eléctricamente al dispensador de corriente eléctrica del electrodo que
llevaba implantado el animal, de tal forma que cada vez que la rata diera a la
palanca se autoadministraría la corriente estimulante (véase Figura 50). Resulta
que la rata parecía volverse loca con la palanca. Apretaba ésta una y otra vez sin
importarte nada de lo que sucedía a su alrededor. Desafortunadamente se perdió
el cerebro de ese animal y no pudieron comprobar dónde se había localizado
la punta del electrodo que generaba la corriente eléctrica, probablemente ésta
había quedado emplazada en el hipotálamo. Estos investigadores demostraron
fortuitamente que la estimulación eléctrica del cerebro podía producir placer.
En palabras del propio James Olds, «administré una corriente eléctrica siempre
que el animal entraba en una esquina del recinto. El animal no permaneció
lejos de la esquina, sino que regresó apresuradamente a ella después de una
momentánea salida que siguió a la primera estimulación, y volvió a ella inclu-
so más velozmente después de una salida todavía más breve que siguió a la
segunda estimulación. Cuando se administró la tercera estimulación eléctrica,
parecía, sin lugar a dudas, que el animal volvía a por más».
La estimulación eléctrica de algunas zonas del cerebro puede resultar placen-
tera para diferentes especies de animales, así como para el ser humano. En los
años sesenta, un grupo de investigación de la Escuela de Medicina de Tulane
University mostró que la estimulación eléctrica de diferentes áreas del cerebro
humano tenía propiedades reforzantes. Este fenómeno ha sido muy útil para
ayudar a entender los mecanismos cerebrales del refuerzo, es decir aquellos que
se activan en relación al placer que sentimos cuando tenemos un orgasmo,
comemos un alimento que nos seduce el paladar o, incluso, recibimos un delei-
toso masaje en el cuerpo. El descubrimiento de que las ratas podían aprender a
estimularse eléctricamente algunas de las regiones cerebrales, ya obtenido por
J. Olds y P.M. Milner en 1954, se convirtió en el punto de partida de muchos
estudios experimentales sobre la fisiología del sustrato nervioso refuerzo, de los
circuitos de nuestro cerebro sobre los que actúan los efectos reforzantes de las
cosas que nos producen placer. En definitiva, en los años cincuenta dos inves-
tigadores ya habían comprobado empíricamente lo que veinte años después
fue un tópico tratado con prodigalidad en el Dormilón de Woody Allen y en
posteriores trabajos de otros directores de cine.
Las drogas también actúan sobre los mecanismos cerebrales del refuerzo. El
refuerzo y la motivación son dos procesos de gran importancia biológica, ya que
fomentan el bienestar y procuran la supervivencia de los individuos. En algunos

casos, la conducta motivada forma parte de los procesos de homeostasis, actuan-
do mediante sistemas de retroalimentación negativa para corregir desequilibrios
internos. En otros casos, la conducta motivada no está controlada por la satisfac-
ción de necesidades específicas, sino que se encuentra dirigida hacia estímulos
externos que poseen propiedades intrínsecas incentivas. En este sentido, un
refuerzo se convierte en un objetivo implícito o explícito que puede incrementar
(refuerzo positivo) o disminuir (refuerzo negativo) la frecuencia de la conducta,
elicitando, por lo tanto, respuestas de acercamiento o de evitación. Además, los
refuerzos son capaces de inducir sentimientos subjetivos de placer y contribuir a
la generación de emociones positivas, de tal forma que incluso los estímulos que
los preceden quedan marcados, ya sea a través de mecanismos innatos o a través
del aprendizaje, con un valor motivacional positivo. Esto sugiere que el proce-
samiento de la información reforzante puede ayudar a establecer un sistema de
valores y de referencia para la toma de decisiones. El cerebro puede utilizar la
información reforzante para modular el aprendizaje y controlar aquellas con-
ductas que están reguladas por el conocimiento de las relaciones de causa–efecto
entre una acción determinada y la consecución de una meta. Los estímulos refor-
zantes pueden mantener conductas aprendidas y prevenir su extinción.
El grado del aprendizaje dependerá, entre otras cosas, de la discrepancia
entre la ocurrencia del refuerzo y la predicción de ésta. Los individuos deben ser
capaces de extraer la información reforzante de una gran variedad de estímulos
y situaciones; información relativa a la presencia y al valor de los refuerzos para
el sujeto, a su predictibilidad y accesibilidad, y a los costes asociados con su
consecución (relación coste/beneficio). De esta forma, se podría hablar de la
detección y percepción de diferentes señales de refuerzo, de la expectación de
los refuerzos que parecen ser inminentes, así como del uso de la información
sobre los refuerzos predichos para el control de la conducta en curso. Así, las
neuronas que detectan la aparición de un refuerzo procesan la información
sobre su valor motivacional y su identidad. Esta información podría ayudar
a crear representaciones neurales que permitan a los sujetos esperar refuerzos
futuros acordes a la experiencia previa y adaptar su conducta a los cambios en
las contingencias del propio refuerzo.
La alta consistencia de diferentes datos experimentales proporciona un fuer-
te argumento empírico en contra de la existencia de un sistema único media-
dor de los efectos reforzantes producidos por la estimulación cerebral o por las
sustancias de abuso. La información referente al refuerzo parece procesarse de
formas diferentes por neuronas en diferentes estructuras cerebrales, abarcando

desde la detección y la percepción de los refuerzos, la expectación de refuerzos
futuros, hasta el uso de la información acerca de los refuerzos predecibles para
el control de la conducta dirigida hacia metas determinadas.
Figura 51. Representación del circuito corticolímbico–estriatopalidal. Según los trabajos

de Robbins y Everitt (2003), el procesamiento de la información motivacional sucede en
diferentes regiones límbicas y corticales. Este procesamiento interactúa con las fibras ascen-
dentes dopaminérgicas del mesencéfalo, serotoninérgicas de los núcleos del rafe, noradre-
nérgicas del locus coeruleus, y colinérgicas del núcleo basal magnocelular para modular la
activación de las neuronas en el núcleo accumbens. Las neuronas del núcleo accumbens
proyectan sobre el pálido ventral, el cual envía eferencias sobre diversas estructuras de con-
trol motor del tronco del encéfalo y sobre la corteza a través del tálamo dorsomedial. aBL:
amígdala basolateral; Acc: núcleo accumbens. ATV: área tegmental ventral; CCa: córtex
cingulado anterior; Ce: núcleo central de la amígdala; CPFm: córtex prefrontal medial; DM:
núcleo dorsomedial del tálamo; LC: locus coeruleus; NBM: núcleo basal magnocelular; PV:
pálido ventral; RLM: región locomotora mesencefálica; SNc: sustancia negra (pars compacta);
SNr: sustancia negra (pars reticulata); ST: núcleo de la estría terminal.
A pesar de que anatómicamente existen múltiples sistemas neurales subya-

centes al refuerzo (véase Figura 51), de cara a la simplificación de los aspectos
neuroquímicos del sustrato nervioso del refuerzo, en los subapartados poste-
riores me centraré en el sistema dopaminérgico mesotelencefálico (sistemas
mesolímbico y mesocortical). Este sistema está compuesto por un conjunto de
neuronas que proyectan desde el mesencéfalo (sustancia negra y área tegmen-
tal ventral) a diferentes regiones del telencéfalo. De este modo, la inervación
dopaminérgica del cerebro consiste en un conjunto (relativamente pequeño)
de cuerpos celulares ubicados en el mesencéfalo que proyectan de forma amplia
a través del neuroeje con múltiples dianas. Desde la sustancia negra se proyecta
fundamentalmente al estriado dorsal (caudado y putamen), mientras que desde
el área tegmental ventral se generan proyecciones al córtex prefrontal, al estria-
do ventral (núcleo accumbens), a diferentes regiones de la corteza límbica, al
tubérculo olfatorio, a la amígdala, al septum, etcétera. (véase Figura 52).
Las neuronas dopaminérgicas de los sistemas mesolímbico y mesocortical,
sobre todo las proyecciones del área tegmental ventral al núcleo accumbens,
están muy relacionadas con los efectos motivadores de las drogas. Diferentes
drogas pueden aumentar la liberación de dopamina en estructuras de estos sis-
temas, como el núcleo accumbens. Concretamente, se ha podido comprobar
que este efecto parece tener lugar fundamentalmente en una región específica
(la región denominada en la literatura de habla inglesa, región shell). Esta carac-
terística también se da en los reforzadores naturales, como la comida y el sexo.
No obstante, con la administración repetida de las drogas, la respuesta dopami-
nérgica no tiende a habituarse, incluso en algunos casos puede llegar a poten-
ciarse. Las drogas de abuso generan una liberación de dopamina mucho más
intensa que la provocada por reforzadores naturales. Se ha podido comprobar
que las lesiones selectivas de las neuronas dopaminérgicas reducen los efectos
reforzantes de las drogas. Diferentes estudios han demostrado que es posible la
autoadministración de drogas directamente a estructuras de los sistemas dopa-
minérgicos mesolímbico y mesocortical. Los efectos agudos sobre la liberación
de dopamina en el núcleo accumbens son sólo una condición necesaria pero
no suficiente para la génesis de la adicción.
La tipología celular principal en el área tegmental ventral está constituída
por las neuronas dopaminérgicas, las cuales reciben inervaciones excitatorias
de la corteza prefrontal, del núcleo tegmental laterodorsal y del hipotálamo
lateral. Las neuronas dopaminérgicas son inhibidas a través de proyecciones
gabaérgicas provenientes del núcleo accumbens y del pálido ventral, así como
Figura 52. Representación de las estructuras mesencefálicas donde se ubican los cuerpos
celulares dopaminérgicos y sus proyecciones telencefálicas. Desde la sustancia negra se
forma la vía nigroestriada, mientras que desde el área tegmental ventral se forman las vías
mesocortical y mesolímbica. Al igual que las sustancias de abuso, se ha podido comprobar
que la estimulación eléctrica reforzante del haz prosencefálico medial (HPM) incrementa los
niveles de dopamina en el núcleo accumbens. Adaptada de Klivington (1992).
mediante interneuronas locales, las cuales inducen respuestas mediadas por el

receptor de GABAA, que se encuentra acoplado a un canal de Cl–. Las neuronas
dopaminérgicas del área tegmental ventral proyectan de forma principal al
núcleo accumbens y a la corteza prefrontal. No obstante, aproximadamente
un 35% de las neuronas del área tegmental ventral son gabaérgicas, y además
de tener un papel fundamental en la inhibición local, se ha podido comprobar
que también proyectan al núcleo accumbens y a la corteza prefrontal.
Por lo que se refiere al circuito mesocortical de forma específica y a las pro-
yecciones descendentes de la corteza prefrontal, es necesario tener presente que
el uso repetido y compulsivo de una droga, a pesar de todas las consecuencias
negativas que ello puede acarrear para el organismo y para los diferentes ámbi-
tos de la vida de una persona, podría implicar algún tipo de deterioro cognitivo
relacionado con el control de la conducta. Se ha podido comprobar que estas
alteraciones existen y que tendrían como sustrato neuroanatómico a la corteza
prefrontal. Las proyecciones glutamatérgicas de la corteza prefrontal al núcleo
accumbens parecen constituir un componente importante del sustrato neural
del refuerzo (véase Figura 53).
En definitiva, los sistemas dopaminérgicos mesolímbico y mesocortical des-
empeñan un papel capital en las conductas motivadas naturales, como el sexo
o la ingesta, así como en el uso de sustancias adictivas. Estos sistemas neurales
dopaminérgicos participan fundamentalmente en las conductas preparatorias
Figura 53. Esquema de las conexiones de los sistemas dopaminérgicos mesolímbico y

mesocortical. En la figura solo se muestran las principales proyecciones dopaminérgicas al
núcleo accumbens y a la corteza prefrontal. Se representan las sinapsis excitatorias (glutama-
térgicas) e inhibitorias (gabaérgicas). La activación de las neuronas dopaminérgicas del área
tegmental ventral y la liberación consecuente de dopamina, además de relacionarse con la
administración de drogas, parece darse delante de la novedad y durante la codificación de
la señal de predicción del valor reforzante de un estímulo en relación a su valor esperado.
Glu: Glutamato; DA: dopamina; Orex: orexinas; NCST: núcleo de la cama de la estría ter-
minal; área tegmental ventral: área tegmental ventral; HL: hipotálamo lateral; LTDg: núcleo
lateraldorsal tegmental.
para la recompensa, más que en las conductas propiamente consumatorias.

Además de las neuronas dopaminérgicas, las proyecciones glutamatérgicas
descendentes de la corteza prefrontal al núcleo accumbens y las proyecciones
gabaérgicas del núcleo accumbens al área tegmental ventral también serían
componentes clave en el sustrato neural del refuerzo.
Hasta aquí hemos visto los aspectos fundamentales del sustrato nervioso del
refuerzo, para entender qué es la adición y qué relación puede tener con el estrés,
comencemos por una historia. Era una noche de martes en Barcelona. Ramón se
encontraba realmente mal. Sentía la imperiosa necesidad de meterse un chute
de heroína. Aquel día lo había tenido difícil para conseguir el dinero. Al final,
después de acostarse con un par de clientes, había obtenido la cantidad necesaria
para poder adquirir su preciada y salvadora porción de vida. Llegó tras angustio-
sas esperas y un montón de escalofríos a la casa de su camello. Ramón siempre
se administraba la droga en su apartamento de alquiler, utilizando su propio
material de inyección. Era muy meticuloso con toda la parafernalia que precedía
a la recepción de su inseparable compañera. A Ramón le gustaba recrearse con
la preparación de todo el acto de la administración. Era como si antes del chute
pudiera sentir un placer anticipado al efecto de la propia droga. Siempre expe-
rimentaba el éxtasis y la embriaguez a la que le llevaba la droga, cómodamente
tumbado en un viejo sofá azul. Año tras año había repetido el mismo patrón de
conducta. Pero ese día no fue así. Ese día, el deseo por recibir a su estrella superó
las maneras y no tuvo más remedio que inyectarse la droga en casa de su came-
llo. El placer fue desmedido pero acabó pagándolo con el precio de su vida. Un
par de brazos fuertes sacaron a Ramón de la casa y lo dejaron tirado sin amago
de vida junto a la basura rebosante de un viejo y oxidado contenedor. ¿Qué es
lo que acabó con la vida de Ramón?, ¿la droga que le administró su camello era
más pura de lo habitual? Diferentes factores pueden dar cuenta de lo que suce-
dió esa noche de martes en Barcelona. No obstante, analizando los antecedentes
del caso podríamos decir que fue el lugar el que mató a Ramón. Ramón durante
años se administró la heroína en el mismo contexto: su apartamento. Cuando
una persona se administra una sustancia de forma repetida, el cuerpo intenta
sobreponerse a sus efectos y busca reacciones compensatorias que minimicen
el impacto de la droga de manera que para obtener el mismo efecto cada ves se
necesitan dosis más altas de la droga, es lo que se denomina tolerancia. Así, cuan-
do se da un consumo repetido, un adicto necesita aumentar la dosis para poder
sentir el mismo placer. ¿Podría la tolerancia asociarse a un lugar? Para contestar
a esta pregunta, en 1982, Siegel et al. administraron a un grupo de ratas heroína
de manera continuada durante varias sesiones y a dosis crecientes, siempre en el

mismo contexto experimental. En la fase de prueba, se dividió la muestra en dos
subgrupos y se administró la misma cantidad de heroína a cada rata; sin embar-
go, en uno de los subgrupos se hizo en el sitio habitual y en el otro dentro de un
nuevo entorno. Estos autores observaron que murieron muchas más ratas que
toleraban la heroína cuando era administrada en un nuevo contexto. Basándose
en estos trabajos, se pudo comprobar que los efectos de tolerancia llegan a su
máximo nivel de manifestación cuando la sustancia de abuso se administra en el
mismo contexto en que se había usado anteriormente. A este tipo de tolerancia
se la denominó tolerancia condicionada y, en palabras del propio Siegel, a las
respuestas opuestas a los efectos de la droga, respuestas de compensación condi-
cionadas. Así pues, según esta teoría, cuando se usa una droga de forma repetida
en un determinado ambiente (situación), el contexto de uso elicita gradualmente
una serie de respuestas en el organismo cuya finalidad es contrarrestar los efectos
de la sustancia y generar un estado de menor sensibilidad a la droga.
El consumo de sustancias de abuso, legales e ilegales, constituye un pro-
blema social con importantes repercusiones en diferentes campos y ámbitos.
Cuando hablamos de adicción nos estamos refiriendo necesariamente a un
estado de uso compulsivo de una droga. Un estado, porque, pese a que todos
los factores genéticos y sociales que pueden predisponer a un sujeto a un
contacto inicial con una sustancia, ese consumo lo emplaza en una situación
en la que se da una serie de cambios biológicos, psicológicos y sociales que
determinan en gran medida las pautas futuras de respuesta de la persona.
Un uso compulsivo, porque el sujeto carece de un control eficaz para adecuar
su conducta a las demandas del medio y persiste en el consumo de la droga,
a pesar de conocer las consecuencias a largo plazo del consumo y a pesar
de todas las tentativas iniciadas y tratamientos realizados para controlar su
administración. Son pocas las sustancias y agentes químicos que pueden
llegar a controlar la conducta humana de esta forma y producir el estado de
adicción. No obstante, para una persona adicta, las drogas son valoradas por
encima de cualquier otra meta o reforzador, por encima incluso de la comida
y del sexo. Por este motivo, la existencia personal de un adicto va funda-
mentalmente marcada y dirigida a la consecución de la droga sin importarle
las consecuencias que puedan derivarse de ello con respecto a otros ámbitos
de su vida. Es cierto que algunos consumidores de diferentes sustancias de
abuso pueden llegar a dejar de usarlas, no obstante las recaídas son algo harto
habitual, incluso mucho tiempo después de abandonar un uso continuado
de la sustancia. Por lo tanto, nos encontramos delante de una problemática

que tiende a persistir. En la película escocesa de mediados de los noventa
Trainspotting, Danny Boyle describe las vivencias de un grupo de adictos a la
heroína en Edimburgo. En aquella época, este largometraje levantó una gran
polémica, puesto que para algunos podría constituirse como una apología
del uso de drogas. La película fue catalogada como una de las cinco mejo-
res cintas británicas de todos los tiempos. En ella se muestra de una forma
bastante cruda los efectos del uso de heroína en un rango de población muy
concreto. La cinta proporciona una visión bastante acertada de cómo el uso
de una determinada sustancia puede pasar de ser un aspecto totalmente pres-
cindible y colateral en la vida de una persona a ocupar el centro de su vida.
En Trainspotting los protagonistas son capaces de dejar de lado dimensiones
tan esenciales como la conducta sexual, la alimentación o la propia higiene
personal para embarcarse en los viajes proporcionados por la heroína. ¿Cómo
es posible que se dé tal persistencia en el uso de una droga a pesar de todas las
consecuencias negativas que puede implicar? ¿Modifican las drogas nuestro
cerebro de alguna forma que nos imposibilite una vuelta atrás?
Algunos autores sugieren que la adicción representa una usurpación pato-
lógica de los procesos neurales implicados en el aprendizaje que utilizamos
de forma habitual para la consecución de estímulos preciados e importantes
para el sujeto, como, por ejemplo, la comida o un orgasmo. Esta forma de
aprendizaje se denomina aprendizaje relacionado con el refuerzo, dado que este
tipo de estímulos refuerzan y fortalecen la conducta apropiada que lleva a
su consecución. Por ejemplo, si una mujer aprende que estimular el clítoris
durante la penetración implica la presencia de unos orgasmos más intensos
y duraderos, todas las conductas que conlleven a la estimulación clitoriana
tenderán a reforzarse puesto que aumentará la probabilidad de que aparezcan
cuando se dé una penetración. En muchas de nuestras actividades diarias se
dan aprendizajes relacionados con el refuerzo, además tiene una importancia
extraordinaria para la supervivencia y perpetuación de la especie. Imaginemos
que vamos por la selva amazónica y estamos buscando comida. Por casuali-
dad nos topamos con un arbusto que tiene unas flores grandes y rojas que no
parecen ser comunes por esa zona. Exploramos el arbusto y observamos que
detrás de las hojas se encuentran unos frutos ovalados de color canela que
resultan ser deliciosos al paladar. La próxima vez que vayamos recorriendo la
selva y encontremos el arbusto de flores rojas, rápidamente nos acercaremos
a recoger sus frutos. Hemos aprendido a asociar un estímulo que inicialmente
para nosotros era neutro (la presencia del arbusto con flores rojas) con un
refuerzo (el fruto que nos resulta tan delicioso al gusto y que apaga rápida-
mente nuestra sensación de hambre por su gran aporte calórico). Por lo tanto,
en este tipo de aprendizaje relacionamos un refuerzo con un estímulo inicial-
mente de valoración neutra para nosotros y/o con la conducta que llevamos
a cabo para obtenerlo. Las drogas parecen utilizar los mecanismos neurales
subyacentes a este tipo de aprendizaje. Por este motivo, parece ser que las
bases neurales de la persistencia de la adicción se deben a los mecanismos
celulares y moleculares que subyacen a las memorias asociativas a largo plazo
en diferentes circuitos del cerebro que reciben conexiones de neuronas que
utilizan la dopamina para comunicarse (véase Figura 54).
Figura 54. Cascadas intracelulares inducidas por medio de la estimulación de receptores

por la dopamina y por el glutamato en el estriado. La estimulación del receptor D1 activa la
adenilatociclasa, que, a su vez, activa la cascada del AMP cíclico; el receptor NMDA permitirá
la entrada de calcio. Estos segundos mensajeros (AMPc y Ca2+) activan varias quinasas, como
la proteinquinasa que depende de AMPc (PKA), la proteinquinasa que depende de calcio/
calmodulina tipo VI (CaMKIV), así como la proteinquinasa activada por mitógenos (MAPK).
Estas quinasas convergen en la transcripción del factor CREB, que parece regular los genes
implicados en las neuroadaptaciones homeostáticas y los genes que podrían poseer un papel
crítico en los procesos de remodelación sináptica.
3. Sin control
En la película Sin control, dirigida por Mikael Hafström y protagonizada

por Clive Owen y Jennifer Aniston, se presenta la historia de Charles Schine
(Clive Owen) un publicista que se ve envuelto en una enmarañada trampa
que hace que vaya perdiendo el control de los aspectos fundamentales de su
propia vida y que le empujan al límite más arriesgado donde el chantaje, la
violencia e incluso e crimen devienen en una vida truncada por la circuns-
tancias. Charles se encuentra atrapado en una situación de la que no puede
escaparse. En las personas adictas a las drogas, la pérdida de control es un
rasgo más que habitual. ¿Qué es lo que podría explicar el por qué los adic-
tos pierden el control en el uso de una droga? El ser humano dispone de la
capacidad para mantener la información que obtiene del entorno, integrarla
con información ya almacenada, actualizarla y utilizarla para guiar su propia
conducta. Cuando llevamos a cabo una acción es muy importante la repre-
sentación que tenemos de la meta que perseguimos con la implementación
de esa acción en nuestro repertorio conductual, así como el valor que se le
asigna a la meta o la finalidad específica de la acción. Del mismo modo,
resulta crítica la habilidad para poder seleccionar las acciones en función de
las valoraciones resultantes. ¿Qué parte de nuestro cerebro podría encargarse
de llevar a cabo este tipo de procesamiento de la información? Al parecer
una región de nuestra neocorteza es fundamental para esta tarea: la corteza
prefrontal. La corteza prefrontal desempeña un importante papel en la repre-
sentación que tenemos de cada una de las metas, en la asignación del valor
que le damos a éstas y en la selección de las conductas que pondremos en
marcha priorizando el resultado de las valoraciones realizadas. Por ello, es
lógico pensar que el mantenimiento en la corteza prefrontal de la informa-
ción sobre las representaciones de las metas que se quieren conseguir resulte
crítico para poder llevar a cabo un control cognitivo que permita implemen-
tar en el repertorio conductual del sujeto acciones dirigidas a metas específi-
cas con un valor determinado.
El hecho de que una droga no se encuentre disponible para el adicto, o
el hecho de que se generen obstáculos que limiten su uso, ¿puede modificar
de alguna forma las relaciones entre los estímulos que se asocian a la expe-
riencia relacionada con una determinada sustancia de abuso? Imaginemos
que una conocida marca de informática anuncia la puesta en el mercado de
un dispositivo telefónico revolucionario que, por las características y especi-

ficaciones que parece tener, revolucionará la gestión de las comunicaciones
y de los datos personales. Pasan los meses y el dispositivo no sale al merca-
do. El deseo de un «adicto» a la tecnología por el aparato aumenta cada día
que pasa. Finalmente, la empresa decide sacar a la venta el aparato por un
precio bastante alto. La persona compra el teléfono. Semanas después de su
adquisición, nuestro «adicto» tiene su aparato en el escritorio de su estudio,
donde casi no le presta atención. ¿Qué es lo que ha sucedido? ¿Cómo ha dis-
minuido el deseo de la persona por el aparato, cuando verdaderamente lo ha
adquirido y lo ha tenido en su poder? Realmente, el tipo de relaciones que se
dan en este caso son muy complejas, e implican diferentes factores motiva-
cionales e incentivos que configuran el acercamiento hacia un determinado
tipo de estímulo en un momento dado de la vida de la persona. ¿Podría tener
alguna relación con la adicción a las sustancias de abuso y con la respuesta
de estrés? Si el acceso a la droga resulta fácil para una persona adicta, las
conductas automáticas iniciadas por estímulos determinados podrían des-
empeñar un papel más relevante que, por ejemplo, lo que implica un estado
consciente de deseo intenso de la droga. De todas formas, es necesario tener
presente que en la búsqueda activa de una droga por un adicto pueden tener
cabida diferentes aspectos claramente diferenciados. Sean los procesos con-
ductuales automáticos iniciados por estímulos, o bien un estado de deseo
consciente por la droga lo que explicaría en último término la constante
búsqueda que muestran las personas adictas a las sustancias de abuso por
la droga en cuestión, lo que queda claro es que: la corteza prefrontal tiene
mucho que decir en este ámbito. Se ha podido comprobar que la búsqueda
activa de una droga por un adicto parece facilitarse mediante alteraciones de
los mecanismos de control que ejercen los sistemas de la corteza prefrontal
sobre la conducta. Estos sistemas de control parecen desempeñar un papel
muy importante en la evitación de las conductas perniciosas para el orga-
nismo. En adictos se da una devaluación de los refuerzos naturales, como el
sexo y la comida, en relación a la droga. Dicha devaluación podría explicarse
por esta implicación de la corteza prefrontal en los mecanismos subyacentes
a la adicción. Algunos autores sugieren que uno de los efectos que podrían
tener las sustancias de abuso es socavar la función normal de la corteza pre-
frontal en el control de la conducta, sobre todo una parte de ésta: la corteza
orbitofrontal. Tal como recordará el lector, en el capítulo 4 se describió con
gran profusión el importante papel que esta región de la corteza desempeña-
ba en el procesamiento de la información emocional y en la regulación de

la respuesta de estrés.
La consecución satisfactoria de una droga por parte de una persona puede
conllevar la puesta en marcha de una secuencia de acciones que puedan
obviar las diferentes distracciones y trabas que sobrevengan. Cuando se
pretende obtener un refuerzo determinado hay que suprimir todos los reper-
torios conductuales y todas las respuestas inadaptadas. La corteza prefrontal
no sólo posibilita la capacidad de guía para la obtención del refuerzo sino
que también permite la supresión de todas las respuestas que podrían entor-
pecer su adquisición. Parece ser que la liberación de dopamina controla la
actualización de la información en esta región de la corteza y posibilita que
las nuevas metas se puedan codificar y puedan seleccionarse en relación al
repertorio conductual de la persona. La sobrevaloración que los sujetos adic-
to llevan a cabo de la droga y de los estímulos asociados a ésta en detrimento
de otros reforzadores naturales y el deterioro que muestran estas personas en
el procesamiento de la información que permite el control de la conducta
podría ser una las explicaciones potenciales a esa pérdida de control que
implica la adicción. En el siguiente aparatado vamos a profundizar en el por-
qué las personas adictas pierden su interés por otros reforzadores naturales
como la comida y el sexo.
4. El Greco
Podemos pensar que cualquier organismo tiene que actuar de la mejor

manera que le permita maximizar la consecución de posibles estímulos
importantes para su bienestar o para supervivencia de su especie. Tal como
hemos ido viendo, en el cerebro hay ciertas estructuras que tienen la capa-
cidad de estimar y almacenar la información de diferentes conductas en
relación a la cantidad de refuerzo que cada acción ha posibilitado en todo
el historial del sujeto. Todo el conjunto de información que dispone el
organismo acerca de estas relaciones servirá para llevar a cabo predicciones
continuas para cada posible conducta. De esta forma, cuando un organismo
lleve a cabo una conducta, el resultado de ésta (la consecución de un deter-
minado refuerzo) será comparado con lo que se había predicho que se podría
conseguir con esa acción. La diferencia entre lo esperado y lo obtenido es el
denominado error en la predicción del refuerzo.
Parece como si estuviéramos trabajando en un casino de las Vegas, donde
se analizan las respuestas fisiológicas de los jugadores para saber si un deter-
minado resultado (por ejemplo, una ganancia en la ruleta) es esperada o no.
Recordemos la tercera entrega de la saga de Ocean y sus intrépidos colabora-
dores. En la cinta titulada Ocean’s Thirteen, Cloney y sus colaboradores han
de poner a prueba un sofisticado sistema de detección del fraude en el juego:
El Greco. Este sistema es el último grito en el análisis de diferentes respues-
tas fisiológicas y conductuales para detectar si, cuando un jugador gana una
buena mano, el resultado era el esperado por el jugador. Si lo esperaba, quie-
re decir que había trampa por medio. ¿Realidad o ficción? Un equipo de la
universidad de Cambridge, el equipo liderado por W. Schultz, ha mostrado
que el cerebro parece realizar constantemente análisis muy parecidos en rela-
ción a las conductas de la persona y al efecto que tienen sobre la consecución
de una determinada ganancia. Según estos trabajos, la dopamina parece ser
la sustancia encargada de codificar la información relacionada con el error en
la predicción del refuerzo para posibilitar futuras conductas que maximicen la
consecución de refuerzos. Estos datos son consistentes con el papel de esta
sustancia en el aprendizaje relacionado con el refuerzo.
Partiendo de estos trabajos, ¿se podría explicar por qué las personas adictas
a las sustancias de abuso pierden su interés por otros reforzadores naturales?,
¿se modifican las memorias almacenadas en relación con la valencia positiva
de diferentes repertorios conductuales, debido a que el refuerzo obtenido por
las drogas (o su expectación) es mayor al esperado por la implementación
de conductas que llevan a la consecución de reforzadores naturales, como
la comida o el sexo? En el marco de esta teoría, una idea plausible sería que
en el sistema nervioso de una persona adicta ha tenido lugar una serie de
cambios plásticos subyacentes a las memorias almacenadas sobre el valor de
las posibles acciones que llevarán a la consecución de diferentes refuerzos.
De esta forma, se potenciará que el organismo actúe para maximizar la con-
secución de refuerzos de gran valor para el sujeto. Si el refuerzo esperado al
implementar en el repertorio conductual de una persona para conseguir una
droga es mucho mayor que el refuerzo esperado al comer o al llevar a cabo
una conducta sexual, la persona perderá interés por llevar a cabo las acciones
dirigidas a reforzadores que no sean la sustancia de abuso. Diferentes mode-
los computacionales basados en las teorías del aprendizaje por reforzamiento

han intentado explicar las ventajas de las drogas con un perfil adictivo sobre
los reforzadores naturales como la comida o el sexo. Debido a las acciones
farmacológicas de las diferentes sustancias de abuso sobre la liberación de
dopamina, cuando se lleva a acabo una conducta que permite conseguir una
droga, tiene lugar un error positivo en la predicción del refuerzo, ya que el
valor del refuerzo esperado es menor que el valor del refuerzo obtenido para
el sujeto. Incluso cuando los efectos subjetivos y hedónicos de la sustancia
de abuso comienzan a disminuir, el cerebro continúa interpretándolo como
un error positivo en la predicción del refuerzo. Dichas señales podrían gene-
rar una marcada ventaja para las drogas de abuso sobre otros reforzadores y
potenciarían aquellas conductas que incrementan el uso de la droga y deva-
luarían las conductas utilizadas para conseguir otros reforzadores naturales.
5. Estresados y adictos
No todos los sujetos presentan un riesgo equivalente para ingerir drogas

ni para depender de ellas. Muchos sujetos que experimentan con drogas de
abuso durante largos períodos de tiempo (de forma esporádica o continua-
da) y no se hacen adictos a ellas. De igual manera, hay múltiples evidencias
clínicas que ponen de manifiesto que no todos los adictos tienen la misma
respuesta a los tratamientos implementados en el ámbito de la terapéutica
de la adicción. Cada una de estas diferencias interindividuales parece ser un
reflejo de la interacción entre múltiples factores genéticos y ambientales.
Es aquí donde el estrés podría ejercer un papel esencial. Por ejemplo, se ha
podido comprobar que las ratas que muestran más probabilidad de autoad-
ministrarse una droga cuando se les da la oportunidad, hasta caer en un uso
compulsivo y persistente de la misma carente de control, son aquellas más
reactivas en la respuesta de estrés, es decir aquellas que liberan durante más
tiempo glucocorticoides en respuesta a un agente estresante. Además, esta
liberación de glucocorticoides también parece estar relacionada con mayores
aumentos en la liberación de dopamina en el circuito nervioso del refuerzo
la primera vez que son expuestas a la droga en cuestión.
Existe una relación marcada entre estrés y adicción. En diferentes modelos

animales y en seres humanos, se ha podido comprobar que el estrés aumenta
el riesgo de caer en una adicción y es capaz de provocar el restablecimiento
del uso de la droga. Por ejemplo, si se induce estrés de forma impredecible a
una rata antes de intentar establecer un programa de autoadministración de
una droga, es más probable de que la rata se vuelva adicta a la sustancia en
cuestión. De igual forma, diferentes trabajos han comprobado que la presen-
cia de agentes estresantes durante la fecundación y en edades tempranas del
desarrollo aumenta la probabilidad de que el sujeto se autoadministre drogas
en la edad adulta. Esto se ha observado en ratas, en monos y en seres huma-
nos. Para que el estrés afecte años después sobre la conducta de un individuo
en este sentido, tiene que haber podido generar modificaciones estructurales
en el circuito nervioso del refuerzo. El grupo de investigación de Antonio
Armario de la Universidad Autónoma de Barcelona ha profundizado en este
ámbito. Una de las líneas experimentales en curso de este grupo es el análi-
sis de los factores individuales que determinan la vulnerabilidad al estrés y
la adición. Concretamente, este grupo ha han estudiado la implicación de
diferentes rasgos conductuales relacionados con la ansiedad y la búsqueda
de novedad en la reactividad al estrés y a las sustancias de abuso. Asimismo,
se ha centrado en evaluar cómo la actividad del eje HPA (previa exposición
a agentes estresantes en épocas tempranas del desarrollo) y la disfunción del
hipocampo pueden constituirse como factores de vulnerabilidad al estrés
y a la adicción. A través de la cuantificación de la inducción de genes de
respuesta temprana como marcadores de activación neuronal después de la
exposición simultánea al estrés y a las drogas, estos autores han focalizado
su interés en la caracterización de las regiones cerebrales y de las poblaciones
neuronales subyacentes a la interacción funcional entre estrés y sustancias
de abuso. De forma añadida, también han estudiado cómo la exposición a
un agente estresante es capaz de alterar la respuesta a las drogas y, al revés,
cómo la exposición a las drogas puede modificar la respuesta de estrés.
Hoy en día, sabemos que el estrés puede activar (e incluso modificar) al
sustrato nervioso del refuerzo actuando mediante la liberación de glucocor-
ticoides, adrenalina, CRH, opiáceos endógenos y otras sustancias. La impli-
cación de los circuitos de la corteza prefrontal parece desempeñar un papel
crítico en los efectos del estrés sobre la adicción.
En definitiva, diferentes autores han sugerido que la respuesta de estrés
podría estar relacionada con la adicción actuando a través de dos sistemas
claramente diferenciados (véase Figura 55):

1. A través de su afectación sobre la corteza prefrontal.
2. Mediante la activación del eje HPA.
Recordemos lo que se explicó en el capítulo 3, los glucocorticoides tienen un

papel fundamental en el control de la actividad del eje HPA a través de un efec-
to de retroalimentación negativa en la hipófisis, el hipotálamo, el hipocampo
y en la corteza prefrontal. ¿Qué sucedería si los sistemas funcionales de la corteza
prefrontal no funcionasen correctamente? Se ha podido comprobar que la apari-
ción transitoria de determinados agentes estresantes puede elevar los niveles de
dopamina aumentando el poder gratificante de una droga. No obstante, cuando
se retira una droga después de un consumo reiterado, aumentan los niveles de
glucocorticoides. El estrés aumenta las recaídas de un adicto. Algunos autores
sugieren que los mecanismos subyacentes a las recaídas inducidas por el estrés
podrían implicar la activación de los circuitos nerviosos del refuerzo y podrían
parecerse más a una re–exposición a la droga que a los síntomas asociados a la
Figura 55. Varios autores (Hyman et al., 2006; Nestler, 2002) han sugerido que la respuesta
de estrés podría estar relacionada con la adicción actuando a través de dos sistemas clara-
mente diferenciados: la activación del eje HPA y su afectación sobre la corteza prefrontal. DA:
dopamina; Glu: glutamato; HPA: hipotálamo hipofisario adrenal; CRH: hormona liberadora
de corticotropina.
retirada de la misma. Hoy sabemos que el abuso de sustancias como la cocaína

produce una excesiva señalización dopaminérgica en la corteza prefrontal, lo
que va en detrimento de la funcionalidad de esta región cortical. Esta afectación
funcional menoscaba la capacidad de un adicto para resistirse al consumo de la
sustancia de abuso, generándose un círculo vicioso en el que un nuevo consumo
todavía debilita más la capacidad de la corteza prefrontal para regular la conducta
del adicto. Recientemente, Li y Sinha (2008), en un estudio con técnicas de neu-
roimagen, han relacionado la disfunción de la corteza prefrontal durante el estrés
con el abuso de sustancias. Estos autores han podido comprobar que el consumo
de sustancias de abuso resulta especialmente prevalente durante el estrés, cuando
la función de la corteza prefrontal se ha visto reducida por las vías de señalización
propias de la respuesta de estrés.
En relación a la activación del eje HPA, en modelos animales se ha podido
comprobar que diferentes sustancias de abuso (cocaína, anfetamina, opiáceos,
etanol, nicotina, cannabinoides, etcétera) inducen una activación de este eje,
con la resultante liberación de ACTH y de glucocorticoides. En seres humanos,
existen evidencias que ponen de manifiesto que, a excepción de los opiáceos,
las drogas también pueden activar el eje HPA. Recientemente, el investigador
Antonio Armario (2010) ha presentado un trabajo en el que revisa diferentes evi-
dencias experimentales que llevan a pensar que la secuencia de acontecimientos
que conducen a la activación del eje HPA por parte de las sustancias de abuso, se
encuentra relacionada con la activación farmacológica de los circuitos cerebrales
implicados en la respuesta a agentes estresantes. De manera que la activación del
eje HPA producida por las drogas, no sería secundaria a las alteraciones homeostá-
ticas periféricas, sino que comenzaría en el propio cerebro. En el contexto de esta
hipótesis, parece ser que los mecanismos neuroquímicos precisos y las vías cere-
brales implicadas son marcadamente dependientes del tipo de sustancia de abuso.
La clasificación clásica entre drogas estimulantes, como la cocaína y las anfetami-
nas, y drogas depresoras, como el etanol y los opiáceos, no resulta suficiente para
explicar sus efectos diferenciales sobre el eje HPA, a través de su acción farmacoló-
gica en el sistema nervioso central. De todas formas, un grupo de neuronas pare-
ce constituirse como una localización final de convergencia de la información:
las neuronas que conforman el núcleo paraventricular del hipotálamo. Algunas
sustancias de abuso actúan directamente sobre las neuronas del núcleo paraven-
tricular, mientras que otras drogas ejercen sus efectos principales fuera de este
núcleo en otras localizaciones que presentan conexiones directas o indirectas con
las neuronas del núcleo paraventricular. Asimismo, la CRH desempeña un papel
cardinal en la mayoría de los casos, aunque su implicación específica también

varía en función de la sustancia de abuso. Por ejemplo, en relación a los opiáceos,
diferentes evidencias experimentales parecen sugerir que estas sustancias podrían
actuar directamente sobre grupos de neuronas hipotalámicas que presentan
conexiones directas o indirectas con las neuronas del núcleo paraventricular. El
etanol, por su parte, también parece ejercer sus efectos sobre el eje HPA actuando
principalmente a nivel cerebral. Li et al. (2005) mostraron que la CRH podría ser
el principal mediador de los efectos de esta droga, la cual podría actuar directa-
mente sobre las neuronas CRH. Los efectos de los cannabinoides para activar el
eje HPA también se dan nivel cerebral. A pesar de que el núcleo paraventricular
del hipotálamo y las neuronas CRH parecen estar implicadas, el principal efecto
de estas sustancias podría darse fuera del hipotálamo, por ejemplo, en la amígda-
la. En relación a la nicotina, esta sustancia también ejerce sus efectos sobre el eje
HPA actuando sobre el sistema nervioso. Matta et al. (1993 y 1998) han sugerido
que la principal localización cerebral donde actúa la nicotina para activar el eje
HPA podría ser el núcleo del tracto solitario. Recordemos que las neuronas de esta
región envían proyecciones adrenérgicas y noradrenérgicas al núcleo paraventri-
cular del hipotálamo, de manera que la noradrenalina liberada en este núcleo por
la acción de la nicotina sobre el núcleo del tracto solitario, podría ser la implicada
en la activación del eje HPA. En relación a la cocaína, inicialmente se pensó que
esta sustancia activaba el eje HPA actuando directamente sobre las neuronas del
núcleo paraventricular del hipotálamo. Diferentes trabajos empezaron a sugerir
que el principal efecto de la cocaína podría darse fuera de estas neuronas hipo-
talámicas. Ikemoto y Goeders (1998) encontraron una activación del eje HPA
después de la administración de cocaína en el estriado ventral. No obstante, hoy
en día no se ha encontrado una vía de proyección directa entre el estriado ventral
y el núcleo paraventricular. Diferentes trabajos han mostrado que la dopamina,
otras monoaminas y neurotransmisores excitatorios, como el glutamato, podrían
estar implicados en la activación del eje HPA inducida por la cocaína. Por lo que
se refiere a la anfetamina, se conoce muy poco a cerca del mecanismo implicado
en la activación del eje HPA inducida por esta droga. Recientemente, el equipo
de Antonio Armario (2007) ha comparado el porcentaje de neuronas CRH en el
núcleo paraventricular del hipotálamo que son activadas por la exposición a un
agente estresante severo y por la administración de anfetamina. Estos autores han
encontrado que el porcentaje de neuronas CRH activadas por la droga es menor
que el activado por el agente estresante, a pesar de que ambos estímulos activan
un número total similar de neuronas.
© Editorial UOC 265 El estrés, la memoria y el sueño
Capítulo VII
El estrés, la memoria y el sueño
«Siempre estará en mi mente el momento en el que se derrumbó la torre

sur. El estruendo, los gritos del gentío, el humo y ese hedor peculiar lo
tengo metido en el fondo de mi alma. Puedo oler y sentir vívidamente lo
que experimenté en ese instante.»
Relato de un testigo del atentado terrorista del 11 de septiembre
de 2001 contra el World Trade Center de Nueva York.
Desde los primeros teóricos del estudio de la emoción, se ha sabido que las
situaciones con mucha carga emocional se recuerdan mejor que las situaciones
neutras. Tal como se ha señalado en el capítulo 4, la amígdala podría desempe-
ñar un papel esencial. Autores como Larry Cahill y James L. McGaugh sugieren
que los acontecimientos emocionalmente activadores y estresantes aumentan
la memoria al poner en marcha sistemas que regulan el almacenamiento de la
información que se está adquiriendo. La hipótesis de estos autores se conoce
como hipótesis de la modulación emocional de la memoria, que enfatiza el papel
de la amígdala en la facilitación del proceso de consolidación de la memoria
en otras regiones del cerebro después de que la situación emocional haya teni-
do lugar (véase Figura 56). Según esta hipótesis, las sustancias principalmente
implicadas en relación con los efectos de la amígdala sobre diferentes sistemas
de memoria serían tres: adrenalina, noradrenalina y glucocorticoides. Tal como
se ha explicado cuando se describía la fisiología de la respuesta de estrés, las
terminaciones nerviosas del sistema nervioso simpático liberan adrenalina a
partir de las células de la médula adrenal, mientras que el resto de terminacio-
nes simpáticas liberan noradrenalina. Por otro lado, las células de la corteza
adrenal liberan glucocorticoides en la sangre al ser activadas por la presencia de
la ACTH. La influencia de estas tres sustancias sobre la amígdala parece resultar
primordial para la modulación del almacenamiento de la memoria en la cor-
teza, afectando a los procesos de consolidación de la memoria en curso. Esto
Figura 56. Hipótesis de la modulación de la memoria por parte de la amígdala.

Las situaciones de aprendizaje activan los procesos neurales de almacenamiento en varias
regiones cerebrales implicadas en los diferentes sistemas de memoria. Por ejemplo, la infor-
mación espacial o contextual activa al hipocampo, mientras que la información procedi-
mental activa el núcleo caudado. Sobre estas estructuras podrían ejercer su acción diferentes
mecanismos neurales y hormonales moduladores de la formación de la traza de memoria.
Diferentes autores sugieren que la amígdala, especialmente el núcleo basolateral, desempe-
ña una función crítica para la acción moduladora de la neurotransmisión adrenérgica sobre
la consolidación de la memoria. Una situación estresante provoca una liberación de adre-
nalina y glucocorticoides desde la glándula adrenal. La adrenalina, que no cruza la barrera
del torrente sanguíneo, induce la liberación de noradrenalina en la amígdala basolateral
activando los eferentes vagales hasta el núcleo del tracto solitario. Las neuronas noradrenér-
gicas del núcleo del tracto solitario se proyectan directa e indirectamente en esta región de la
amígdala. Por otro lado, la corteza de la glándula adrenal libera glucocorticoides que entran
libremente en el cerebro y pueden unirse directamente a los receptores de glucocorticoides
en diferentes regiones cerebrales (por ejemplo el hipocampo y la corteza prefrontal). No
obstante, su efecto parece depender de la actividad de la amígdala basolateral. La actividad
de la amígdala basolateral inducida por el estrés modula la consolidación de la memoria
influyendo sobre la neuroplasticidad en otras regiones del cerebro. Además, las hormonas
del estrés activan directamente otras regiones del cerebro para mejorar la consolidación de
la memoria. ACTH: hormona adrenocorticotropa o corticotropina; CRH: hormona liberadora
de corticotropina; HPA: hipotálamo hipofisario adrenal.
explicaría el porqué un estrés agudo y de intensidad moderada puede llegar a

facilitar los procesos de aprendizaje. El equipo de McGaugh ha obtenido nume-
rosas evidencias experimentales que apoyan esta hipótesis utilizando diferentes
paradigmas de aprendizaje en ratas. Por ejemplo, estos investigadores han mos-
trado que la lesión de la amígdala no impide ni la adquisición ni la expresión
de una tarea de aprendizaje espacial. No obstante, sí que bloquea los efectos
facilitadores del estrés sobre la retención de la tarea. Es decir, si administramos
a los sujetos experimentales estímulos de estrés moderado justo después del
entrenamiento, se consigue un efecto facilitador de la consolidación del apren-
dizaje de la tarea, efecto que es posible observar al analizar la retención de los
animales: aquellos animales que reciben el estímulo estresante presentan un
mejor recuerdo que los animales control. Si se lesiona la amígdala, los efectos
facilitadores del estrés sobre la memoria desaparecen.
Los efectos del estrés sobre la memoria dependen de su magnitud y de su
duración. Ciertos niveles de estrés en momentos puntuales (tal como acabamos
de ver) pueden facilitar los procesos de aprendizaje y memoria. No obstante, si
aumentamos la duración y la magnitud del estrés, éste puede ocasionar modifi-
caciones en los mecanismos de plasticidad sináptica, cambios morfológicos en
el cerebro e incluso la muerte celular y la supresión del nacimiento de nuevas
neuronas (tal como analizaremos en apartados posteriores).
1. El caballito de mar de nuestro cerebro: el hipocampo
Durante los procesos de formación y desarrollo del cerebro se generan las

células que lo compondrán y se forman las conexiones y circuitos adecuados
entre ellas. Los circuitos y conexiones formadas no son inmutables puesto
que los patrones de actividad que muestren las neuronas podrán modificarlos.
¿Para qué modificar los circuitos?, ¿qué nos aporta? La respuesta a estas cues-
tiones la podemos fundamentar en la relación que tenemos que establecer con
un medio continuamente cambiante.
Resulta que para poder adaptarnos a nuestro entorno hemos de ser enorme-
mente flexibles y capaces de modificar nuestras pautas en función de lo que nos
vayamos encontrando. La experiencia es crítica. Por este motivo, la actividad de
las neuronas inducida por las interacciones que llevemos a cabo con un medio
variable puede modificar la estructura y la función de nuestro cerebro al cambiar
y reorganizar los circuitos y las conexiones presentes en éste. En una palabra, los
circuitos cerebrales pueden verse modificados como resultado de la experiencia.
Esta capacidad de cambiar el cerebro es más notable e importante durante unas
ventanas temporales denominadas períodos críticos. A medida que avanzamos
en el proceso madurativo, la conectividad entre las neuronas no resulta tan sus-
ceptible al cambio como ocurre en los períodos críticos del desarrollo. Podemos
decir que las experiencias nos cambian; interaccionar con el entorno en el que
vivimos cambia nuestra conducta y nuestra forma de pensar, al modificar nues-
tro cerebro. Por lo tanto, es indudable que el sistema nervioso presenta una
capacidad de cambio. Esta capacidad no sólo se da durante el desarrollo del
mismo, sino que también es posible una vez está completamente formado. A
esta capacidad de cambio la llamamos neuroplasticidad. «Neuro», debido a que
estamos tratando con el sistema nervioso, y «plasticidad», en cuanto que resulta
maleable. Recordemos cuando éramos pequeños y jugábamos con un trozo de
plastilina. Esa sustancia moldeable de colores que utilizábamos para hacer figuras
y formas, que se adaptaba con bastante facilidad cuando la utilizábamos en un
principio. Con el paso del tiempo, la plastilina se iba endureciendo y resultaba
más difícil darle forma. Con el cerebro sucede algo parecido: durante los estadios
iniciales del desarrollo resulta muy maleable y susceptible a la reorganización
estructural y funcional, pero a medida que avanzamos en su desarrollo nos
cuesta más modificarlo. No obstante, un cerebro adulto es capaz de aprender
cosas nuevas todos los días. Asimismo, cuando experimenta una lesión, también
puede reorganizarse para minimizar los efectos de ésta.
En definitiva, podemos decir que el sistema nervioso presenta plasticidad en
cuanto que puede cambiar, puede cambiar en respuesta a la información genética
de las células que lo componen y en respuesta a la experiencia, vista como el con-
junto de interacciones que éste tiene con un medio variable. Así, la neuroplasti-
cidad puede ejercer sus efectos tanto en el desarrollo del cerebro como en la edad
adulta. Hasta hace unos años, la comunidad científica creía que la neuroplastici-
dad se restringía únicamente al período de desarrollo del sistema nervioso. Fuera
de éste, el sistema estaba considerado como inmutable y reacio a la reorganiza-
ción. Esta idea se sustentaba, fundamentalmente, en el hecho de que pacientes
que habían sufrido lesiones cerebrales no recuperaban las funciones perdidas
después del trauma. De forma añadida, existía una concepción mecanicista del
sistema nervioso. Esta línea de pensamiento veía el cerebro como una máquina
que tenía diferentes partes, cada una de las cuales presentaba una función deter-
minada y preestablecida ya durante el desarrollo. La concepción preponderante
y científicamente aceptada, por tanto, veía el cerebro como un órgano con un
propósito fijo que no podía modificar ni cambiar. El único cambio admitido era
aquel que se asociaba a la pérdida neuronal originada por el envejecimiento o la
enfermedad. (Con la edad, perdemos neuronas y funciones). Hoy en día, sabemos
que el cerebro presenta plasticidad a lo largo de toda nuestra vida. Dicha plastici-
dad se manifiesta, por ejemplo, en los procesos de aprendizaje y memoria.
El aprendizaje es una propiedad fundamental del cerebro que se manifiesta
de distintas maneras por medio de múltiples sistemas diferenciados anatómica
y funcionalmente. Su organización ha sido objeto de controversia y su estu-
dio ha generado un gran número de trabajos experimentales en psicología y
en neurociencia. El entorno modifica nuestro comportamiento, puesto que
cambia nuestro sistema nervioso. Los mecanismos principales por los que las
experiencias cambian nuestra conducta se encuentran íntimamente relaciona-
dos con el aprendizaje, proceso por el cual adquirimos nueva información o
conocimiento. La memoria constituye el proceso por el que este conocimiento
es codificado, almacenado y, más tarde, recuperado; es decir, la persistencia del
aprendizaje en un estado que permite manifestarlo más tarde. Aprendemos y
recordamos muchas cosas; sin embargo, esta variedad de cosas no parecen pro-
cesarse ni almacenarse en las mismas regiones cerebrales. Ninguna estructura
cerebral o mecanismo celular puede explicar todos los tipos de aprendizaje.
Asimismo, la manera en que una información de un tipo particular está alma-
cenada puede cambiar a lo largo del tiempo.
El ser humano resulta excepcionalmente flexible en su interacción con el
medio que lo rodea. El aprendizaje le proporciona un fundamento claro para
dicha flexibilidad. Cuando las personas adquirimos información del mundo, ésta
se debe almacenar implicando una gran variedad de alteraciones y modificacio-
nes sinápticas en diferentes regiones de nuestra corteza. La actividad, producida
por el aprendizaje, que ocurre entre las neuronas permite el fortalecimiento de
las conexiones entre ellas a través de mecanismos excitatorios e inhibitorios.
Teniendo presente estos aspectos, toda la corteza cerebral tiene la capacidad
potencial de sustentar el aprendizaje mediante modificaciones en los mecanis-
mos de plasticidad sináptica y, posiblemente, mediante el nacimiento de nuevas
neuronas (este último se trata de un proceso conocido como neurogénesis).
Durante el aprendizaje, el proceso de formación de una memoria a largo
plazo parece ser gradual y presenta grados crecientes de estabilidad a medida
que pasa el tiempo y con la repetida evocación de la información almacenada.

En cualquier caso, las memorias no son inmutables y suelen cambiar con el
tiempo, puesto que pueden ser modificadas y moduladas por una gran diversi-
dad de factores. La demostración de la vulnerabilidad de la memoria, cuando
ésta se encuentra en un estado activo, refuerza la idea de que las memorias,
reorganizadas en función de las nuevas vivencias, experimentan un proceso de
estabilización. De este modo, en la formación de una memoria podemos dis-
tinguir tres estadios claramente diferenciados: la adquisición de la información
por medio de los sentidos constituye el primer estadio, el cual es seguido por el
proceso de consolidación, que supone su estabilización de manera gradual, per-
mitiendo que los procesos endógenos activados por una experiencia modulen
la persistencia de la traza de memoria. La recuperación (tercer estadio) reactiva
las memorias almacenadas para que puedan ser usadas como guía de la propia
conducta. El término consolidación de la memoria, por tanto, se refiere al
período de transición desde un estado fisiológico inicial lábil hasta el estableci-
miento de una memoria duradera. Durante este estadio se produce la actividad
neural necesaria para fijar las asociaciones establecidas durante el aprendizaje.
Hasta que esas asociaciones no son fijadas o consolidadas, la memoria es sus-
ceptible de disrupción. Además la formación de una traza de memoria en un
sistema cerebral puede ser modulada por la acción de otros sistemas neurales
en función de las condiciones de aprendizaje.
Imaginemos a un anciano que no se acuerda de si se ha tomado la pasti-
lla para el colesterol pero, sin embargo, es capaz de contarnos con todo lujo
de detalles sus aventuras en la época de la Guerra Civil. ¿Cómo es posible?
Cuando envejecemos, vamos perdiendo capacidad para recordar cosas nuevas;
sin embargo, nos acordamos con precisión de detalles de episodios pasados. Se
cree que las memorias las guardamos en nuestro almacén cerebral: la corteza,
mientras que para poder formarlas, consolidarlas y archivarlas en dicho alma-
cén necesitamos una estructura: el hipocampo. A medida que envejecemos,
el hipocampo experimenta una degeneración importante. Las investigaciones
realizadas hasta el momento parecen sugerir que la pérdida de memoria asocia-
da al envejecimiento se debe a la pérdida de neuronas en dicha estructura. Por
este motivo, se va perdiendo la capacidad de consolidar y almacenar las nuevas
memorias, manteniendo la capacidad de acceder a los recuerdos que tenemos
afianzados desde hace tiempo en nuestro almacén, la corteza.
El hipocampo es una región del cerebro que muestra una capacidad impre-
sionante de reorganización estructural. Los circuitos neurales preexistentes
en esta estructura pueden experimentar modificaciones acusadas en la com-

plejidad de los procesos dendríticos y en el número de conexiones sinápticas.
Asimismo, a través del proceso de neurogénesis se forman nuevas neuronas
completamente nuevas. Tal como hemos comentado previamente, hace unos
años se pensaba que estos cambios estructurales tan marcados, únicamente
eran constitutivos del desarrollo cerebral. No obstante, hoy en día sabemos
que el hipocampo permanece estructuralmente en una situación de profusa
plasticidad a lo largo de la vida de una persona.
La adquisición y la consolidación de memorias con un alto contenido emo-
cional o de situaciones estresantes para la persona están moduladas por los
glucocorticoides. Los efectos de estas hormonas sobre este tipo de memorias
parece deberse tanto a la activación de los receptores MR como de los GR. Hoy
sabemos que los glucocorticoides pueden alterar la actividad neural en regio-
nes cerebrales que desempeñan papeles cardinales en el almacenamiento de la
información relevante para la persona y que promueven la adaptación conduc-
tual. Además, estas hormonas regulan la funcionalidad de una sustancia trans-
misora que resulta cardinal en los procesos plásticos de consolidación de la
memoria: el glutamato. De esta forma, por ejemplo, la activación del MR, (pro-
bablemente a través de acciones genómicas), mantiene la transmisión glutama-
térgica en el hipocampo, mientras que la activación del GR, (probablemente
también a través de acciones genómicas), puede resultar en una supresión de la
transmisión sináptica y de la plasticidad, posiblemente normalizando los picos
de actividad neural hipocampal inducidos por el estrés. Recordemos que los
MR presentan alta afinidad por los glucocorticoides y que estos receptores se
activan cuando los niveles de estas hormonas son bajos, mientras que los GR
presentan una menor afinidad y se activan cuando los niveles de los glucocor-
ticoides son elevados (por ejemplo, después de un agente estresante).
Desde un punto de vista conductual, los glucocorticoides no solo participan
en la consolidación de la memoria sino también en la reactividad que presenta
un organismo delate de una situación novedosa, en la evaluación de la infor-
mación y en la selección de una respuesta determinada.
En diferentes paradigmas de aprendizaje, se ha podido comprobar que los
glucocorticoides son capaces de promover la consolidación a largo plazo de
información espacial activando sus receptores intracelulares y aquellos situados
en la membrana celular. De este modo, se ha encontrado que el bloqueo de las
acciones genomicas de los receptores para glucocorticoides deteriora la ejecu-
ción de los animales en tareas de aprendizaje espacial. Roozendal et al. (2010)
han mostrado que los receptores de estas hormonas asociados a la membrana

también promueven la memoria a largo plazo de reconocimiento de objetos a
través de la modificación de la cromatina.
Se ha podido comprobar que los glucocorticoides no solo afectan al aprendi-
zaje y a la consolidación de la memoria sino también a los procesos de recuerdo
y recuperación de la información. Asimismo, Brinks et al. (2009) han encontrado
que estas hormonas facilitan también la extinción de las memorias almacenadas.
Autores como Krugers et al. (2010) sugieren que los glucocorticoides podrían
promover la consolidación de la información relevante desde un punto de vista
conductual, a través de la modulación de la función de los receptores AMPA del
glutamato. De esta forma, estas hormonas, actuando a través de los receptores
MR y GR, aumentarían la eficacia sináptica en el hipocampo regulando el trá-
fico de los receptores AMPA.
En definitiva, el papel de los glucocorticoides en los mecanismos de con-
solidación de la memoria relacionados con el estrés es bastante complejo.
Diferentes trabajos han mostrado que después de la exposición a un agente
estresante, los niveles de glucocorticoides promueven los mecanismos de
plasticidad y transmisión sináptica en el hipocampo a través de una acción
rápida no genómica. Este efecto parece depender de la activación de los MR y
sería importante para la evaluación del agente estresante y para la adquisición
de la información relacionada con el mismo. No obstante, es necesario tener
presente que estas hormonas podrían interactuar con otras sustancias como la
noradrenalina, el CRH y los endocannabinoides para promover la plasticidad
sináptica en el hipocampo. A través de acciones genómicas, los glucocorticoi-
des podrían también actuar sobre los MR y mantener, de esta forma, la trans-
misión glutamatérgica en el hipocampo. Cuando los glucocorticoides vuelven
a su nivel basal, los efectos genómicos de los GR activados pueden continuar y
posibilitar la inserción de receptores AMPA a nivel sináptico. Este efecto depen-
de de la síntesis de nuevas proteínas y puede promover modificaciones en la
estructura dendrítica de la neurona, aumentando el fortalecimiento sináptico.
No obstante, altas concentraciones de glucocorticoides o la exposición a un
agente estresante de alta intensidad puede suprimir los mecanismos de plasti-
cidad sináptica, probablemente a través de acciones genómicas de los GR.
Si los glucocorticoides pueden tanto promover como inhibir los mecanis-
mos de plasticidad sináptica en el hipocampo, estas hormonas podrían facilitar
la consolidación de la información relacionada directamente con el agente
estresante y suprimir la formación de la memoria de los acontecimientos no
relevantes que tienen lugar después de la situación estresante. De todas formas,

la mayoría de los trabajos que han analizado el papel de estas hormonas sobre
la plasticidad sináptica en el hipocampo se han basado en estudios in vitro con
cortes de hipocampo. En modelos in vivo, la amígdala, tal como veremos en el
próximo apartado, resulta crítica para la mediación de los efectos del estrés sobre
los mecanismos de consolidación de la memoria dependientes del hipocampo.
Hasta aquí, hemos analizado el efecto agudo de los glucocorticoides sobre
los mecanismos de plasticidad sináptica en el hipocampo. Una cuestión que
resulta de gran interés es plantearse qué ocurre cuando el hipocampo se
encuentra expuesto de forma continuada a estas hormonas. Varios trabajos
con animales han mostrado que la exposición prolongada a glucocorticoides
puede facilitar la lesión de las neuronas hipocampales. Parece ser que estas
hormonas del estrés dañan a las neuronas disminuyendo la entrada de glucosa
en éstas y la recaptación de glutamato. Esto deja a las neuronas en un estado
de máxima vulnerabilidad, de tal modo que si sucede algún cambio que afecte
transitoriamente al medio en el que se encuentran, éstas terminan muriendo.
Durante el envejecimiento, es bastante habitual que se den cambios en la
cantidad de flujo sanguíneo que llega al cerebro, dado que el sistema vascular
también envejece. Estos cambios en condiciones neuronales normales podrían
pasar inadvertidos. No obstante, si nos topamos con neuronas vulnerables, los
cambios pueden resultar letales. Durante la vejez, se dan niveles elevados de
glucocorticoides, a causa de un error en la retroalimentación inhibitoria de los
glucocorticoides presentes en sangre sobre la liberación de CRH y ACTH. Este
déficit de retroalimentación puede deberse al hecho de que, con la vejez, se da
una degeneración de una estructura muy rica en receptores para glucocorticoi-
des: el hipocampo. De forma añadida, esta estructura también parece degenerar
por la exposición a los mismos glucocorticoides durante toda la vida del sujeto.
Desde que Bruce McEwen describió que el hipocampo era muy sensible a las
hormonas del estrés, puesto que disponía de grandes cantidades de receptores
para estas hormonas, numerosas investigaciones han mostrado que la sobre-
exposición a estas sustancias presenta un claro efecto tóxico sobre las neuro-
nas hipocampales. Puede resultar altamente angustiante pensar que todos los
episodios estresantes que han tenido lugar a lo largo de nuestras vidas puedan
haber aumentado la probabilidad de que suframos problemas de memoria
durante el envejecimiento. En esta línea, en 1996, un estudio longitudinal
llevado a cabo con ancianos sanos demostró que aquellos que presentaban
niveles más altos de cortisol en sangre tenían más problemas para resolver una
determinada tarea de aprendizaje. En los años ochenta, un grupo de investiga-

dores mostró que personas jóvenes que habían sido sometidas a torturas pre-
sentaban una atrofia cerebral acusada. Además, estudios de neuroimagen han
mostrado la presencia de atrofia hipocampal en asociación con el estrés y con
las alteraciones cognitivas y psiquiátricas relacionadas con los glucocorticoides.
Volveremos a tocar este aspecto en el capítulo 9.
En ratas, una parte del hipocampo, la subregión CA3, parece ser particular-
mente vulnerable a los efectos del estrés crónico. Por ejemplo, se ha podido com-
probar que animales expuestos a estrés durante tres o cuatro semanas muestran
alteraciones estructurales variadas (por ejemplo, atrofia en una región de un tipo
concreto de neurona de CA3 –dendritas apicales de las neuronas piramidales–,
Figura 57. Robert Maurice Sapolsky (1957). Varios estudios llevados a cabo por Sapolsky
et al., han mostrado que la exposición a largo plazo a los glucocorticoides destruye las
neuronas de CA1 del hipocampo y las hace más sensibles a situaciones adversas como, por
ejemplo, la disminución del flujo sanguíneo.
reorganización de los terminales de un tipo de fibra —las fibras musgosas—,

pérdidas de contactos neuronales excitatorios —de tipo glutamatérgico—, reduc-
ción de las densidades postsinápticas, retracción de las excrecencias dendríticas,
etcétera). A pesar de que las alteraciones estructurales inducidas por el estrés
sobre la morfología de la región CA1 del hipocampo no son tan drásticas como
las ocurridas en CA3, se han mostrado algunos cambios importantes después de
la administración de estrés crónico (véase Figura 58). Por ejemplo, se ha podido
demostrar alteraciones en la longitud de los segmentos dendríticos terminales
de las neuronas piramidales de CA1 en ratas. Asimismo, también se ha mostrado
un incremento del área de densidad postsináptica en la región stratum lacuno-
sum moleculare de CA1. Otros trabajos han mostrado una reducción general del
volumen de la región dorsal anterior de CA1.
Otras investigaciones han puesto de manifiesto que la exposición a estrés
de forma continua puede afectar al funcionamiento normal del hipocampo en
primates. En 1989, Uno et al. estudiaron una colonia de cercopitecos verdes
en Kenia (Cercopithecus aethiops). Estos monos catarrinos se encuentran en
amplias zonas del África subsahariana, tanto en zonas de sabana como de bos-
que, y disponen de una sociedad muy jerarquizada, de modo que los sujetos
que ocupan las posiciones más bajas de esta estratificación son perseguidos
por los miembros que se encuentran por encima de ellos. Los investigadores
observaron que algunos de estos primates morían aparentemente a causa del
estrés; de hecho, los análisis post–mortem describieron la presencia de úlceras
gástricas, hipertrofia de la glándula adrenal y destrucción de neuronas de CA1
en el hipocampo (véase Figura 57).
Diferentes trabajos de electrofisiología han mostrado de manera consistente
que el estrés crónico deteriora los mecanismos de plasticidad sináptica, posible-
mente como consecuencia funcional de las alteraciones estructurales comenta-
das anteriormente. Por otro lado, trabajos recientes han intentado relacionar a
unas sustancias concretas, las moléculas de adhesión neural (NCAM, acrónimo
inglés de neural cell adhesion molecular), con el déficit de memoria generado por
la exposición al estrés. Las NCAM desempeñan un papel muy importante en
el reconocimiento de célula con célula y en la estabilización de los contactos
entre las neuronas, las sinapsis. Además, estas moléculas también participan en
el crecimiento de las expansiones del cuerpo de una neurona, en la activación
de las cascadas de transducción de señales, en la formación y eliminación de
sinapsis, etcétera. Asimismo, las NCAM se han relacionado con la inducción
de mecanismos de plasticidad en el hipocampo. Hoy sabemos que las NCAM
son sensibles al estrés. De esta manera, se ha podido comprobar que la admi-

nistración de un agente estresante crónico en ratas, además de deteriorar la
capacidad de memoria espacial de los animales, genera drásticas reducciones de
los niveles de NCAM en el hipocampo. Dado que estas moléculas en el hipo-
Figura 58. Diferentes subregiones del hipocampo pueden verse marcadamente afectadas por
la exposición al estrés crónico. La parte superior de la figura representa la atrofia inducida por
estrés de las dendritas apicales en las neuronas de la región CA3 del hipocampo y la inhibición
de la neurogénesis en el giro dentado (DG). La parte inferior de la imagen muestra el incremen-
to de la arborización dendrítica en la amígdala basolateral (BLA). Adaptada de Sandi (2007).
campo parecen ser críticas para la consolidación a largo plazo de la memoria,

autores como Carmen Sandi sugieren que la reducción de los niveles de NCAM
hipocampal encontrada después de la aparición de agentes estresantes podría
contribuir al deterioro de la consolidación a largo plazo y de los procesos de
recuperación de la memoria.
En relación a las características estructurales de las células piramidales de la
subregión CA3 del hipocampo en animales sometidos a estrés crónico y rato-
nes deficientes (knockout) de la proteína NCAM, hemos de tener presente que
el estrés crónico induce la retracción del número y la longitud de las dendritas
apicales, así como la contracción de las excrecencias espinosas (véase Figura
59). Los ratones deficientes de la proteína NCAM muestran un número inferior
y una distribución más amplia de excrecencias espinosas que los controles sin
esta alteración. Faltan evidencias sobre los posibles cambios en el árbol dendrí-
tico de los ratones deficientes de la proteína NCAM.
Figura 59. Las características estructurales de las células piramidales CA3 en animales con
estrés crónico y ratones deficientes (knockout) de la proteína NCAM. El estrés crónico induce
la retracción del número y la longitud de las dendritas apicales, así como la contracción
de las excrecencias espinosas. Los ratones deficientes en la proteína NCAM (molécula de
la adhesión celular neural) muestran un número inferior y una distribución más amplia
de excrecencias espinosas que los controles sin esta alteración. Faltan evidencias sobre los
posibles cambios en el árbol dendrítico de los ratones deficientes de la proteína NCAM.
Adaptada de Sandi (2004).
2. Una almendra muy emocional: la amígdala
Imaginemos el caso de Luisa. Luisa es una administrativa de cuarenta y dos

años, casada y madre de dos niñas. Cuando tenía la edad de quince años, se
encontraba pasando las vacaciones de Navidad con sus padres en casa de sus
abuelos maternos. El día del sorteo de la lotería del Niño, a sus padres les tocó
el primer premio. Cuando se enteraron de la noticia se encontraban en casa
reunidos con más familiares y amigos. Los gritos de júbilo y alegría expansiva,
el regocijo y la algazara se adueñaron del lugar. Luisa todavía, a sus curenta
y dos años, recuerda el ruido y la algarabía de muchas voces juntas, fruto de
alegría por la noticia. Recuerda con todo lujo de detalles qué estaba haciendo
cuando su madre rompió en gritos anunciando la noticia. Recuerda a las per-
sonas que se encontraban en la casa aquel día. Incluso parece revivir los olores
del guiso que estaba preparando su abuela. Las experiencias con un significado
emocional tienden a ser recordadas de una forma bastante precisa. Hoy sabe-
mos que la amígdala, una estructura con forma de almendra28 localizada en el
interior del lóbulo temporal medial, desempeña un papel importante en este
proceso.
Evocar los detalles de cuando a nuestros padres les tocó la lotería puede ser
emotivo y puede dejarnos un estado de ánimo positivo y una sensación sub-
jetiva muy agradable. No obstante, bajo ciertas circunstancias, la codificación
de las memorias emocionales puede volverse desadaptativa para la persona.
Asimismo, el estrés intenso puede hacer que dicho proceso se convierta en el
origen de trastornos crónicos de ansiedad. El estrés puede inducir modificacio-
nes plásticas en la amígdala, en asociación con cambios estructurales y funcio-
nales en otras regiones cerebrales. De manera que podría tener consecuencias
a largo plazo para el funcionamiento cognitivo y para la génesis de diferentes
trastornos de ansiedad y del estado del ánimo. En el capítulo 9, se analizará la
relación entre estrés, depresión y ansiedad, y a lo largo de este apartado nos
centraremos en los efectos a corto y a largo plazo que pueden tener los cambios
en la amígdala y en otras regiones cerebrales, sobre la ejecución cognitiva.
Hace tiempo que sabemos que la facilitación de la memoria de situaciones
28. El nombre de esta estructura deriva del término griego αμυγδαλή, que significa «forma de
almendra».
estresantes o emocionalmente significativas, constituye un fenómeno adapta-

tivo que nos ayuda a recordar información importante. Las personas recuerdan
perfectamente dónde estaban y qué estaban haciendo cuando experimentaron
una situación estresante o emocionalmente importante, como, por ejemplo,
cuando fueron testigos de un accidente o, como en el caso de Luisa, cuando
se enteraron de una noticia impactante o de implicaciones significativas tanto
positivas o como negativas.
La amígdala resulta crucial para los efectos del estrés sobre los mecanismos
de aprendizaje y memoria. Hoy sabemos que las hormonas y neurotransmi-
sores que se liberan en situaciones de estrés facilitan la consolidación de la
memoria de experiencias emocionalmente significativas, a través de acciones
que implican a la amígdala. La activación de la amígdala puede fortalecer el
almacenamiento de diferentes tipos de información debido a las proyecciones
eferentes de esta estructura hacia otras regiones cerebrales, implicadas en dis-
tintos sistemas de memoria (véase Figura 60). Además, el estrés y las situaciones
emocionalmente importantes y significativas no sólo pueden fortalecer las
memorias, sino que también pueden deteriorar y mermar nuestro recuerdo a
través de las interacciones de la amígdala con otras regiones cerebrales.
Tal como se explicaba en el capítulo 2, el cerebro es un órgano extremada-
mente flexible en tanto que puede presentar plasticidad estructural y funcio-
nal. Esta capacidad, en la mayoría de los casos, constituye un mecanismo que
facilita la adaptación a un medio esencialmente cambiante. No obstante, en
algunas ocasiones puede convertirse en desadaptativa. La exposición a agentes
estresantes agudos severos o la exposición de forma crónica al estrés pueden
generar memorias traumáticas que deriven en el desarrollo de alteraciones del
estado de ánimo y en trastornos de ansiedad, aspecto que discutiremos amplia-
mente en el capítulo 9. Diferentes modelos animales indican que tanto el estrés
agudo como el crónico pueden inducir cambios funcionales a largo plazo y
alteraciones morfológicas persistentes en núcleos específicos de la amígdala.
Estos cambios, junto con modificaciones asociadas ocurridas en otras estruc-
turas, como la corteza prefrontal y el hipocampo, podrían constituirse como
los mecanismos neurales subyacentes a las alteraciones cognitivas relacionadas
con el estrés. No obstante, es necesario tener presente que los cambios estruc-
turales y funcionales acaecidos en la amígdala por efecto del estrés, presentan
un patrón diferencial importante en comparación con aquellos cambios sobre-
venidos en otras regiones cerebrales.
En primer lugar, vamos a analizar el papel de la amígdala en la consolida-
Figura 60. Interacciones entre la amígdala, el hipocampo y la corteza entorrinal durante la

codificación de estímulos con contenido emocional. Estas estructuras parecen agruparse fun-
cionalmente durante la codificación de los estímulos con contenido emocional, de tal forma
que su activación parece predecir qué estímulos se recuerdan y qué estímulos se olvidan. De
forma que la actividad en la amígdala, el hipocampo y la corteza entorrinal parece ser mayor
para los estímulos emocionales que después se recuerdan en comparación con los estímulos
que se olvidan. En la parte superior izquierda de la imagen (a), se puede observar una recons-
trucción por ordenador de la amígdala, el hipocampo y la corteza del lóbulo temporal medial
que rodea al hipocampo: corteza entorrinal, corteza perirrinal y corteza parahipocampal y su
ubicación aproximada en una imagen de resonancia magnética estructural. En la parte inferior
de la imagen (b), se representa la actividad de la amígdala, la corteza entorrinal y el hipo-
campo en relación a la diferencia en el cambio de la señal (en porcentaje) obtenida mediante
resonancia magnética funcional para un efecto Dm en ítems con contenido emocional y en
ítems neutros (Dm ítems con contenido emocional –Dm ítems neutros). El efecto Dm es un
término que proviene de la literatura especializada de habla inglesa (difference due to memory).
Se trata de un índice acerca de las diferencias encontradas en la actividad neural durante la
fase de análisis en un diseño de investigación para los ítems o elementos que posteriormente
se recuerdan en comparación con los elementos que se olvidan. Tal como se puede apreciar
en las gráficas, existe un diferencial positivo entre el Dm emocional y el Dm neutro.
ción de la memoria y los efectos que el estrés agudo tiene sobre este mecanis-
mo. Seguidamente, describiremos cómo la exposición a agentes estresantes
severos y crónicos inducen cambios estructurales y funcionales en la amígdala
y en otras regiones cerebrales asociadas a los circuitos y a las redes funcionales
de esta estructura.
Tal como hemos visto al principio del capítulo, según la hipótesis de Larry
Cahill y James McGaugh, el componente de arousal de una emoción desempe-
ña un papel esencial para explicar la implicación de la amígala en la modula-
ción de la memoria. De forma añadida, el efecto modulador que tiene el arousal
sobre la memoria queda bloqueado al lesionar la amígdala. Hoy en día sabemos
que el arousal emocional influye sobre la memoria por medio de factores que
actúan durante la codificación de la información (atención y elaboración) y de
factores que modulan la consolidación de la memoria. Concretamente, parece
ser que las señales generadas ante una situación de arousal emocional con-
vergen en el complejo basolateral de la amígdala para modular la formación
de una traza de memoria de diferentes sistemas de memoria. Precisamente, la
amígdala basolateral es capaz de modular la información procesada y/o almace-
nada en otras regiones, como el estriado dorsal, el hipocampo e incluso el cór-
tex entorrinal y la neocorteza, por ejemplo, activando núcleos de proyección
difusa, como el núcleo basal magnocelular, o el locus coeruleus (véase Figura
60). No obstante, otras evidencias experimentales han puesto de manifiesto
que la amígdala basolateral es incapaz de modular la formación de memorias
que tienen su traza localizada en la propia amígdala.
Se ha podido comprobar que el efecto facilitador de la memoria explícita que
tiene el estrés queda bloqueado en pacientes que presentan una lesión bilateral
de la amígdala. Recientemente, Buchanan, Tranel y Adolphs (2006), analizando
a pacientes con lesiones unilaterales de la amígdala, han mostrado que sola-
mente la amígdala derecha parece estar implicada en el recuerdo de memorias
autobiográficas emocionales de valencia negativa y altamente arousalizantes.
La exposición a un agente estresante induce la activación de diferentes sis-
temas hormonales y de neurotransmisión que pueden influir sobre los meca-
nismos de aprendizaje y memoria. Vamos a analizar, en primer lugar, cómo
influyen la noradrenalina y la adrenalina sobre la consolidación de la memoria.
Seguidamente, nos centraremos en los efectos de los glucocorticoides.
Tal como hemos ido exponiendo a lo largo del libro, la adrenalina y la nora-
drenalina activan los receptores periféricos β(β–adrenérgicos de los terminales
sensoriales viscerales), mientras que el cortisol es una hormona liposoluble que
puede atravesar la barrera hematoencefálica y actuar sobre receptores centrales

(por ejemplo, aquéllos localizados en la amígdala, el hipocampo y la corteza pre-
frontal). La activación de los receptores periféricos inicia la puesta en marcha de
señales aferentes, que son enviadas a través del nervio vago y del nervio glosofa-
ríngeo. Dicha información se integra en el núcleo del tracto solitario y se envía
al locus coeruleus, al hipotálamo y a la amígdala. La liberación de noradrenalina
en la amígdala en respuesta a un agente estresante, desempeña un papel cardinal
en la regulación de los efectos del estrés sobre la consolidación de la memoria. En
1999, Hatfield y McGaugh mostraron que si se infundía directamente noradre-
nalina en la amígdala basolateral inmediatamente después de haber entrenado a
un animal en una tarea de aprendizaje espacial, la consolidación de la memoria
de dicha tarea se veía marcadamente facilitada.29 Quizás el aspecto más crucial de
la implicación de la noradrenalina es que la actividad de este neurotransmisor en
la amígdala basolateral parece ser esencial para mediar los efectos moduladores
de otros neurotransmisores y hormonas.30 Además, los efectos que tienen las hor-
monas que la glándula adrenal libera delante de un agente estresante (adrenali-
na y glucocorticoides) sobre la potenciación y la facilitación de los procesos de
consolidación de la memoria, dependen de la integridad y del funcionamiento
del sistema noradrenérgico de la amígdala. McGaugh et al. (1996) descubrieron
que la infusión en la amígdala de un antagonista de los receptores β–adrenér-
gicos, bloqueaba los efectos facilitadores sobre la memoria que tenía la adrena-
lina administrada periféricamente. Posteriormente, Clayton y Williams (2000)
demostraron que la infusión de adrenalina en el núcleo del tracto solitario
facilitaba también la retención de diferentes tipos de aprendizaje. Estos autores
29. La activación de los receptoresββ–adrenérgicos en la amígdala basolateral después de la adqui-

sición de una información nueva, facilita y potencia la consolidación de la memoria para
dicha información a través de la estimulación de la vía de la proteinquinasa dependiente del
AMPc. Asimismo, la activación de los receptores α–adrenérgicos en esta región de la amígdala
también potencia la consolidación de la memoria aunque no actuando directamente sobre el
AMPc. De todas formas, en términos globales, podemos destacar que la noradrenalina podría
tener un efecto inhibitorio global sobre la actividad espontánea de la mayor parte de las neu-
ronas de la amígdala basolateral y un efecto excitatorio específico en una pequeña población
de neuronas para amplificar la razón de señal/ruido en aquellas neuronas que están implicadas
en la modulación de la memoria.
30. La activación de los receptores de GABA en la amígdala basolateral deteriora la memoria, mien-
tras que la activación de los receptores para endocannabinoides (concretamente el CB1) la faci-
lita. Estos efectos parecen depender la actividad noradrenérgica en esta región de la amígdala.
Algunos autores sugieren que la reducción gabaérgica inducida por el estrés podría facilitar los
procesos de consolidación de la memoria, desencadenando una hiperexcitabilidad neural e incre-
mentando los mecanismos de plasticidad en las sinapsis excitatorias en la amígdala basolateral.
pudieron comprobar que dichas infusiones de adrenalina aumentaban la libera-

ción de noradrenalina en la amígdala. En seres humanos también se ha mostrado
que la administración de sustancias que bloquean los receptores de la adrenalina,
como el propanolol, antes de la adquisición de la información en una tarea de
memoria, provoca que los participantes recuerden menos detalles de los estímu-
los con contenido emocional, recordando lo mismo que los controles acerca de
los estímulos con contenido neutro. En este caso, el bloqueo de los receptores
adrenérgicos parece tener un efecto selectivo sobre la memoria explícita con
contenido emocional. Recientemente, Kindt, Soeter y Vervliet (2008) han mos-
trado que la administración de propanolol en pacientes antes de la reactivación
de una memoria, borra veinticuatro horas después la expresión conductual de la
memoria del miedo del paciente y previene el retorno del mismo. Estos datos son
muy prometedores para la terapéutica humana de trastornos emocionales como
el transtorno de estrés postraumático, puesto que abren una ventana a nuevas
opciones para el tratamiento a largo plazo de este tipo de pacientes.
En relación a los glucocorticoides, hoy sabemos que la administración de
agonistas del GR en la amígdala basolateral después del aprendizaje de nueva
información, facilitan la consolidación de la memoria de dicha informa-
ción, mientras que la administración de antagonistas del GR la deterioran.
Asimismo, la lesión de la amígdala basolateral bloquea los efectos facilitadores
sobre la memoria que tiene la administración sistémica de glucocorticoides.
Roozendaal et al. (2002) demostraron que los glucocorticoides interactúan con
el sistema noradrenérgico en la amígdala basolateral para modular los meca-
nismos de consolidación de la memoria.31 En relación a los estudios con seres
humanos que han implementado manipulaciones en los niveles de estas hor-
monas del estrés, se ha mostrado que la administración aguda de glucocorticoi-
des o la inducción de estrés mediante la utilización de diferentes paradigmas
(por ejemplo, mediante la inducción de estrés físico al pedir a los participantes
que introdujeran su mano en un recipiente con agua y hielo, o mediante la
inducción de estrés psicosocial al pedir a los participantes que hablaran en
público, etcétera.) aumenta la retención de la memoria.
31. Estos autores pusieron de manifiesto que los glucocorticoides facilitaban los efectos de la esti-
mulación noradrenérgica en la amígdala basolateral sobre la consolidación de la memoria, a
través de la interacción con la vía del AMPc de los receptores β–adrenérgicos. Recientemente,
Roozendaal et al. (2008) han mostrado que el CRH (que se libera en la amígdala después del
estrés) tiene efectos moduladores sobre la consolidación de la memoria. Estos efectos también
parecen depender de las interacciones con la vía del AMPc de los receptores β–adrenérgicos.
En definitiva, en base a todos los datos procedentes de la investigación en

modelos animales y en seres humanos podemos destacar que la activación
noradrenérgica en la amígdala basolateral, parece ser esencial en la mediación
de los efectos moduladores que las hormonas y las sustancias transmisoras que
se liberan en una situación de estrés tienen sobre los mecanismos de consoli-
dación de la memoria.
¿Cómo puede la amígdala mediar la influencia del estrés sobre la memoria,
afectando a diferentes sistemas? Además del aprendizaje emocional que tiene
lugar intrínsecamente en la amígdala (por ejemplo, el condicionamiento de la
respuesta de miedo), desde la amígdala se establecen proyecciones bidireccionales
directas e indirectas hacia diferentes estructuras cerebrales que resultan críticas
para los diferentes sistemas de memoria. De este modo, la amígdala presenta
conexiones bidireccionales directas con el sistema de memoria del lóbulo tem-
poral medial, implicado en la consolidación de memorias de tipo explícito y de
condicionamientos complejos (como, por ejemplo, el condicionamiento de la
respuesta del miedo al contexto). También presenta conexiones bidireccionales
directas e indirectas con la corteza prefrontal dorsal y ventral, implicadas en la
memoria de trabajo, la memoria prospectiva, el uso de diferentes estrategias de
memoria por parte del sujeto, la metamemoria, la memoria semántica, el apren-
dizaje de extinción, el priming conceptual, el recuerdo autobiográfico, etcétera. De
igual forma, la amígdala está conectada directa e indirectamente con el estriado,
el cual estaría relacionado con el aprendizaje procedimental y el aprendizaje rela-
cionado con el refuerzo. La amígdala se halla conectada indirectamente con el
sistema de memoria en el que participa el cerebelo y que resulta importante para
el aprendizaje motor y para diferentes condicionamientos reflejos. Las conexio-
nes bidireccionales directas de la amígdala con la corteza sensorial ayudarían a
explicar su posible influencia sobre el almacenamiento de la memoria y el priming
conceptual y perceptual. Asimismo, la liberación de adrenalina y noradrenalina
por parte del sistema nervioso autónomo (rama simpática) y la activación del eje
HPA podrían constituir los efectos más duraderos de la amígdala sobre la consoli-
dación de la memoria en curso en diferentes sistemas de memoria.
Trabajos recientes han mostrado que la activación de la amígdala basolate-
ral puede también modular la plasticidad sináptica en otras regiones cerebrales
como el hipocampo, la corteza rinal y el sistema corticoestriatal. La actividad
oscilatoria sincronizada que muestra la amígdala basolateral podría facilitar los
procesos de consolidación de la memoria explícita o declarativa en el lóbulo
temporal medial y la neocorteza, en tanto que la amígdala basolateral es capaz de
afectar sobre la función hipocampal y cortical, modulando los efectos del estrés
sobre la consolidación de la memoria. En este contexto, Kim et al. (2001 y 2005)
han mostrado que la lesión o la inactivación de la amígdala basolateral antes de
la exposición al estrés, evitan los efectos deteriorantes del estrés sobre los meca-
nismos de plasticidad hipocampal y sobre la consolidación de la memoria.
¿Qué ocurre con el recuerdo y la recuperación de la información previamente
adquirida y almacenada? Diferentes trabajos llevan a pensar que la amígdala, a tra-
vés de sus proyecciones hacia otras regiones cerebrales, también cumple un papel
modulador importante en la regulación de los efectos de las hormonas del estrés
sobre la recuperación de la información almacenada. Se ha podido comprobar
que la exposición a un agente estresante o la administración de glucocorticoides
justo antes de una prueba de retención dificulta la recuperación de la información
almacenada. Al contrario que los efectos a largo plazo que el estrés tiene sobre
la consolidación de la memoria, sus efectos deteriorantes sobre la recuperación
parecen ser temporales. A pesar de que los efectos del estrés sobre la recuperación
de la información espacial o contextual en ratas y de la información declarativa
en seres humanos principalmente implican al hipocampo, algunos trabajos lleva-
dos a cabo con modelos animales indican que la amígdala basolateral interactúa
con esta estructura del lóbulo temporal medial en la mediación de los mismos.
Roozendal et al. (2003 y 2004) han mostrado que las lesiones de la amígdala
basolateral o las infusiones de un antagonista β–adrenérgico en esta estructura,
bloquean el efecto deteriorante sobre la recuperación de la información que tiene
la infusión de un agonista GR en el hipocampo. En seres humanos, se ha podido
comprobar que la exposición a un agente estresante de tipo psicosocial o la admi-
nistración de glucocorticoides deterioran sólo la recuperación de la información
emocionalmente significativa o sólo la recuperación de la información llevada a
cabo en condiciones de arousal emocional. Asimismo, otros trabajos llevados a
cabo en seres humanos indican que una recuperación satisfactoria de la informa-
ción emocionalmente significativa genera una mayor actividad en las conexiones
funcionales entre amígdala e hipocampo, lo que sería consistente con los datos
procedentes de los modelos animales que sugieren que los efectos que el estrés
tiene sobre la recuperación de la información requieren a la amígdala, a pesar de
que el acceso a la información almacenada dependa del hipocampo.
Por consiguiente, podemos destacar que la amígdala desempeña un papel
cardinal en la mediación de los efectos del estrés sobre la consolidación y la
recuperación de la memoria. No obstante, el estrés también modula los procesos
de aprendizaje y memoria en otras estructuras cerebrales que son sensibles a las
hormonas que se liberan en situaciones de estrés. La exposición a un agente

estresante puede inducir la activación de la amígdala, en paralelo con otros efec-
tos excitatorios e inhibitorios en otras regiones cerebrales, para generar un estado
cerebral óptimo que promueva el almacenamiento a largo plazo de memorias
de situaciones que resultan emocionalmente significativas para el sujeto y, de
esta forma, preservar la información importante. No obstante, esto podría ir en
detrimento de la recuperación de la información y de los procesos de memoria
de trabajo. La facilitación del almacenamiento de la información emocional-
mente significativa presenta importantes ventajas adaptativas, a pesar de que
dicha facilitación puediera significar un importante deterioro para la memoria
de trabajo o la recuperación de la información, lo que podría verse a priori como
desadaptativo. Autores como Roozendaal, McEwen y Chattarji (2009) sugieren
que los efectos deteriorantes sobre estos procesos podrían no ser desadaptativos,
en tanto que un bloqueo de los procesos de recuperación de la información
durante la consolidación y almacenamiento de nueva información emocional-
mente significativa para el sujeto, podría prevenir la distorsión de la memoria,
permitiendo un almacenamiento más preciso. De todas formas, es necesario
tener presente que si el agente estresante es muy severo e intenso, este sistema
de facilitación de la consolidación de la información emocional que implica a la
amígdala podría promover la aparición de trastornos de ansiedad y alteraciones
del estado del ánimo, tal como analizaremos en el capítulo 9.
Algunos autores han sugerido que los efectos del estrés sobre el funciona-
miento cerebral pueden ser adaptativos o desadaptativos en función del nivel
de glucocorticoides. De esta forma, el impacto de estas hormonas sobre la fun-
ción de la amígdala y sobre la consolidación de la memoria podría depender
de su concentración. Bajo condiciones de un estrés muy intenso y repetido, la
ruptura del equilibrio entre la excitación e inhibición sináptica podría acarrear
la presencia de cambios persistentes en la conectividad sináptica en la amígda-
la, manifestándose como elementos de plasticidad estructural. En este contex-
to, sabemos que además de la modulación de la actividad sináptica y neuronal,
el estrés puede promover cambios morfológicos persistentes en la amígdala,
remodelando las sinapsis y modificando la estructura de las ramificaciones
dendríticas. Por ejemplo, Mitra et al. (2005) han mostrado que la exposición
aguda a un agente estresante induce un aumento de la densidad de espinas en
los segmentos dendríticos próximos al soma de las principales neuronas de la
amígdala basolateral. Este efecto se produce a los diez días después de la exposi-
ción al estrés. Asimismo, si el agente estresante se repite, los efectos encontrados
son más robustos, en tanto que el aumento en la densidad de espinas tiene lugar
tanto en las ramificaciones dendríticas primarias como en las secundarias. No
obstante, hemos de tener presente que el efecto del estrés crónico no se limita
sólo a las espinas, sino que también afecta al crecimiento de nuevas ramifica-
ciones dendríticas (véase Figura 61). Vyas et al. (2002, 2004 y 2006) han com-
Figura 61. Efectos del estrés agudo y crónico sobre las principales neuronas del complejo
basolateral de la amígdala. La exposición a un agente estresante agudo genera la liberación
de glucocorticoides (cortisol en humanos y corticosterona en ratas) y de glutamato. Un
nivel elevado de corticosterona, a su vez, provoca una reducción de las entradas sinápticas
inhibidoras de GABA en la amígdala basolateral. Esta desinhibición inducida por el estrés
pone en marcha mecanismos bioquímicos de plasticidad sináptica. Estos mecanismos de
plasticidad, una vez desencadenados, continúan una vez finalizado el estrés agudo, a pesar
de restaurarse los niveles normales de inhibición (funcionalidad gabaérgica). De esta forma,
se produce un aumento de la densidad de espinas en los segmentos dendríticos próximos al
soma de las principales neuronas de la amígdala basolateral. Si el agente estresante se repite,
su efecto es acumulativo. De esta forma, los cambios en la inhibición y excitación sináptica
ahora actúan sobre un sustrato celular que ya está sufriendo plasticidad como resultado de
las exposiciones anteriores al estrés. Así pues, la exposición crónica al estrés actúa sobre una
línea base que se refuerza continuamente, de entradas plásticas que se suman rápidamente
para producir cambios estructurales más sólidos y diseminados (incremento de la densidad
de espinas dendríticas a lo largo de las ramificaciones primarias y secundarias de las neuronas
y crecimiento de nuevas ramificaciones dendríticas). Cort: corticosterona; Glu: glutamato.
Adaptada de Roozendaal, McEwen y Chattarji (2009).
probado que la exposición a un estrés repetido promueve un aumento de las

ramificaciones dendríticas en las neuronas piramidales y estrelladas en la amíg-
dala basolateral, además de generar un incremento de la densidad de espinas
dendríticas a lo largo de las ramificaciones primarias y secundarias de las neuro-
nas espinosas en esta región de la amígdala (véase Figura 61). Este efecto parece
ser dependiente del tipo de estímulo estresante utilizado. Aún no queda claro
si esta sensibilización o activación de la amígdala como consecuencia del estrés
sostenido podría ser un componente importante en relación con la modulación
de la memoria por el estrés.
En 2004, Salm et al. pusieron de manifiesto que la administración de un
estrés moderado a madres gestantes podía afectar el desarrollo cerebral de las
crías produciendo cambios a largo plazo que perduraran durante etapas pos-
teriores de la vida del animal. Estos autores encontraron que el estrés prenatal
moderado modificó el desarrollo normal de la amígdala, de manera que el
volumen del núcleo lateral de esta estructura subcortical (medido en la edad
adulta) había incrementado aproximadamente un 30% en los animales some-
tidos al agente estresante prenatal.
3. El cerebro evolucionado: la corteza prefrontal
En relación a la corteza prefrontal, ésta se ha relacionado con funciones cog-

nitivas superiores y con la integración de información emocional y cognitiva
importante para el sujeto. Esta región de la corteza incluye redes de neuronas
que son capaces de mantener la información en ausencia de estimulación exter-
na del medio. Para autores como Patricia Goldman Rakic, se trata de un sistema
neural que nos permite mantener en nuestra mente una situación o un acon-
tecimiento que ya ha tenido lugar, o proporcionar a la mente la información
almacenada a largo plazo y usar el conocimiento representacional para regular
la conducta, el pensamiento y la emoción (es lo que estos autores encuadran
dentro de un tipo de memoria, la memoria de trabajo). La corteza prefrontal es
capaz de proteger dichas representaciones de las interferencias de distracciones
externas e internas y resulta cardinal para inhibir las acciones inapropiadas
y promover las operaciones que son realmente relevantes para la tarea que
estamos llevando a cabo o que pensamos llevar a término. También la corteza

prefrontal nos proporciona una regulación flexible de la conducta para posi-
bilitar que nuestra respuesta sea apropiada en función de las demandas de un
medio que resulta ser tremendamente cambiante. De este modo, nos permite
tener la predisposición a atender a una dimensión de un estímulo determinado
mientras se inhibe la atención a otras de sus dimensiones, altera nuestra toma
de decisiones en función de cómo cambian las contingencias relacionadas con
los refuerzos, monitoriza los errores proporcionándonos información de qué es
incorrecto y de qué estrategias de cambio necesitamos implementar en nuestra
conducta, etcétera.
Recordemos que la corteza prefrontal presenta altos niveles de receptores
para glucocorticoides y parece estar implicada en la regulación de la activi-
dad del eje HPA. Además, evidencias clínicas parecen demostrar que la región
medial de la corteza prefrontal estaría implicada en la génesis de una amplia
variedad de alteraciones neuropsiquiátricas. Teniendo presente estos datos, no
es de extrañar que el estrés pueda ejercer su influencia sobre esta región de la
corteza, modificando su función e incluso su organización estructural.
Diferentes trabajos han mostrado que un agente estresante incontrolable
de intensidad media es capaz de deteriorar de forma rápida las funciones de la
corteza prefrontal, generando una dramática pérdida de diferentes capacidades
cognitivas, tanto en seres humanos como en modelos animales. Asimismo,
se ha podido comprobar que la exposición a un agente estresante durante un
tiempo prolongado genera cambios importantes en la arquitectura de la corteza
prefrontal. Vamos a analizar en primer lugar qué sucede delante de un agente
estresante agudo, para después describir los cambios acaecidos en la corteza
prefrontal ante de agentes estresantes crónicos.
Hemos de partir de la premisa que el estrés agudo puede deteriorar la fun-
cionalidad de la corteza prefrontal. Imagínese la siguiente situación. Andrés,
un piloto de una línea aérea comercial, se encuentra haciendo un trayecto con
dirección a Moscú. Por un conjunto de despropósitos, un grupo de terroristas
ha tomado el avión y ha conseguido penetrar dentro de la cabina de la aero-
nave. Otros miembros de la tripulación han fallecido durante la tentativa de
secuestro y Andrés es la única persona con la formación suficiente para pilotar
y hacer aterrizar el avión. Andrés es un avezado piloto que ha estudiado en un
centro de estudios superiores de aviación, obteniendo el grado universitario
de Piloto de aviación comercial y operaciones aéreas con probadas competencias.
Tiene experiencia con diferentes equipos y sistemas y lleva muchas horas de
vuelo a sus espaldas. A pesar de todo ello, durante el aterrizaje, Andrés comete
diversos errores de cálculo que conducen a que el avión se estrelle en los alrede-
dores del Aeropuerto Internacional de Moscú–Sheremétievo. ¿Cómo es posible
que se haya equivocado y que haya cometido graves errores mentales, si este
tipo de aterrizaje lo ha llevado a cabo en numerosas ocasiones sin equivocarse
ni cometer el más mínimo error? El estrés puede alterar nuestra capacidad cog-
nitiva y hacer que cometamos errores mentales que en circunstancias normales
sería harto improbable que los cometiéramos. Diferentes estudios en los pasa-
dos años setenta, habían mostrado que la exposición a un agente estresante
podía deteriorar la ejecución de los sujetos en tareas que requerían la puesta
en marcha de habilidades y de pensamiento flexible y complejo, pero que, a su
vez, podía mejorar la ejecución en tareas simples o bien ensayadas. Hoy en día,
sabemos que el tipo de tareas que quedan deterioradas por el estrés dependen
de la corteza prefrontal, mientras que las tareas que no se ven afectadas o que
incluso pueden verse potenciadas dependen fundamentalmente de los circui-
tos de los ganglios basales.
Tal como veremos en el tema 8, la percepción de control que tiene una per-
sona de la situación es un factor crítico para modular la respuesta de estrés. La
ejecución de las personas que perciben que tienen control de la situación nor-
malmente no se ve afectada, mientras que en el mismo tipo de tareas una falta
de sensación de control sobre el agente estresante puede suponer un importante
deterioro de la ejecución mostrada. Quin et al. (2010) crearon una situación expe-
rimental que generaba en los participantes de su estudio (un grupo de mujeres)
una sensación de exposición a un estrés incontrolable. Estos autores mostraron
que cuando éstas veían películas con contenido emocional negativo presentaban
una activación reducida de la corteza prefrontal. En esta misma línea, Dolcos y
McCarthy (2006) analizaron los sistemas cerebrales que terciaban la interferencia
cognitiva de estímulos distractores de contenido emocional. Estos autores com-
probaron que los distractores emocionales reducían la actividad de la corteza
prefrontal en los sujetos que estaban realizando una tarea de memoria de trabajo.
Para algunas personas, hablar en público puede constituirse como una
situación marcadamente estresante. Luethi, Meier y Sandi (2009) encontraron
que este agente estresante deterioraba la memoria de trabajo (que depende
fundamentalmente de la corteza prefrontal) y mejoraba un tipo de aprendizaje
de condicionamiento clásico de estímulos negativos (que depende fundamen-
talmente de la amígdala). Esta investigación va en consonancia con trabajos
llevados a cabo en modelos animales que ponen de manifiesto que un estrés
agudo de intensidad media a la vez que menoscaba las funciones de la corteza

prefrontal puede potenciar el funcionamiento de la amígdala y del estriado
dorsal. Se ha podido comprobar que la exposición tanto de ratas como de pri-
mates no humanos a agentes estresantes agudos de intensidad media, deteriora
la ejecución de los animales en tareas de memoria de trabajo (que dependen
de la corteza prefrontal), generando un patrón de respuesta perseverativo y
erróneo. No obstante, el mismo tipo de exposición no altera la ejecución de
los animales en tareas similares que no dependen de la corteza prefrontal.
Es necesario tener presente que un estrés más intenso o crónico puede tener
efectos deteriorantes devastadores sobre la función y la estructura hipocampal
(tal como hemos descrito al inicio del capítulo), a la vez que puede continuar
facilitando las asociaciones emocionales y los hábitos motores que dependen
de la amígdala y del estriado dorsal, respectivamente.
Autores como Arnsten (2009) sugieren que tanto en seres humanos como en
modelos animales, la exposición a un agente estresante de intensidad media e
incontrolable (o que se perciba como tal) deteriora las funciones cognitivas que
dependen de la corteza prefrontal, cambiando el control de la conducta y la emo-
ción a circuitos cerebrales más primitivos, como la amígdala y el estriado dorsal.
A lo largo del libro hemos visto que la exposición aguda a un agente estresan-
te provoca una serie de cambios neuroquímicos en el sistema nervioso. Una cues-
tión que hemos de plantearnos es la de cómo pueden dichos cambios alterar el
funcionamiento de la corteza prefrontal. Las capacidades cognitivas que depen-
den de la corteza prefrontal, precisan de la actividad de diferentes redes neurales
interconectadas. En primates no humanos se ha estudiado con prodigalidad las
redes neuronales subyacentes a la memoria de trabajo espacial. De este modo, se
ha comprobado que la información visual de tipo espacial profusamente proce-
sada es enviada desde la corteza de asociación parietal hasta la corteza prefrontal
dorsolateral. La lesión de esta región frontal genera alteraciones permanentes
y de gran importancia en relación a la memoria de trabajo espacial, dado que
diferentes circuitos neurales en la corteza prefrontal resultan críticos para man-
tener las representaciones de la información visoespacial en ausencia de estimu-
lación externa. Un paradigma experimental utilizado para explorar este tipo de
memoria en primates no humanos es el análisis de la respuesta oculomotora a
un estímulo después de un período de demora (ODR, acrónimo inglés oculomotor
delayed response). En esta tarea de memoria de trabajo espacial se le presenta al
primate un estímulo determinado en una ubicación espacial de una pantalla. El
animal tiene que recordar ubicación de dicho estímulo a lo largo de un período
de demora de diversos segundos y entonces indicar (al terminar el período de

demora) la posición de dicho estímulo con un movimiento ocular (sacada ocular
o movimiento ocular sacádico). Se ha podido comprobar que durante el período
de demora diversos grupos de neuronas en la corteza prefrontal muestran una
actividad altamente sincronizada y persistente. Esta actividad neural parece
representar la posición espacial del estímulo en ausencia de estimulación externa
(ya que durante el período de demora el estímulo ha desaparecido de la panta-
lla). En relación a la persistencia de la actividad neuronal durante el período de
demora, se cree que se genera por la excitación recurrente entre las neuronas
piramidales prefrontales que comparten las proyecciones que provienen de
las neuronas parietales (es decir, células piramidales prefrontales que codifican
características espaciales similares). Estas conexiones excitatorias recurrentes pro-
bablemente utilizan el glutamato como sistema de neurotransmisión. Por lo que
se refiere a la sincronización espacial, ésta surge de la actividad de interneuronas
locales inhibitorias que utilizan el GABA como sistema de neurotransmisión.
De esta forma, por ejemplo, si se le presenta al primate el estímulo en la parte
superior izquierda de la pantalla (a 45° del punto central de referencia), en el
período de demora cuando el estímulo ha desaparecido de la pantalla, las neuro-
nas piramidales que representan la localización espacial ubicada a 45°del punto
central de referencia se excitarán unas a otras para crear un patrón de actividad
persistente y, al mismo tiempo, las interneuronas inhibitorias se activarán para
suprimir la actividad del resto de células piramidales que representan otras locali-
zaciones espaciales (por ejemplo, 90°, 180°, 270°, etcétera). Aunque el glutamato
y el GABA parecen ser las sustancias transmisoras críticas para la codificación de
la información durante el período de demora, la fuerza de la activación persis-
tente y el grado de sincronización espacial también parece estar modulados por
otras sustancias transmisoras como la noradrenalina y la dopamina.
En condiciones normales, las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus
se activan delante de estímulos que son relevantes para la persona. Esto des-
empeña un papel primordial para los procesos atencionales y para la flexibili-
dad conductual. No obstante, en situaciones de estrés estas neuronas también
pueden responder delante de estímulos irrelevantes, cosa que también sucede
cuando la persona está fatigada. En relación a la dopamina, tal como hemos
visto en el capítulo anterior, las neuronas que utilizan esta sustancia neuro-
transmisora pueden responder de forma fásica en relación a la predicción de
un estímulo reforzante para el organismo. Tanto la noradrenalina como la
dopamina se liberan en la corteza prefrontal durante la exposición a un agente
estresante agudo. Se ha podido comprobar que el efecto que tiene la noradrena-

lina y la dopamina sobre la memoria de trabajo sigue una curva con forma de
«U invertida», de manera que poca o mucha cantidad de estos dos neurotrans-
misores puede deteriorar la función de la corteza prefrontal.
La noradrenalina se puede unir a diferentes tipos de receptores. Esta sustan-
cia presenta una alta afinidad para el receptor α2 y una baja afinidad para los
receptores α1 y β. De esta forma, los niveles de noradrenalina que se liberan en
situaciones no estresantes se unen a los receptores α2A, mientras que las altas
concentraciones de este neurotransmisor que se liberan en situaciones de estrés
hacen que pueda unirse a los receptores de baja afinidad α1 y β1. En definitiva,
parece ser que la gran cantidad de noradrenalina que se libera delante de un
agente estresante agudo puede mermar la función de la corteza prefrontal al
unirse a los receptores α1 y β1. Al contrario, la estimulación de los receptores α2A
en la corteza prefrontal mejora la ejecución de los sujetos en tareas de memoria
de trabajo. Se ha podido comprobar, por ejemplo, que una activación adecua-
da de los receptores α2A en la corteza prefrontal, aumenta la actividad durante
el período de demora de las neuronas que codifican la localización especial
correcta en la tarea de ODR.
La dopamina también puede unirse a diferentes tipos de receptores. Parece
ser que el efecto que desempeña esta sustancia neurotransmisora sobre la
memoria de trabajo depende de la activación de un tipo de receptor, el D1.
En situaciones de estrés, una excesiva estimulación del receptor D1 deteriora
la memoria de trabajo. Se ha podido comprobar que una activación adecuada
de los receptores D1 aumenta la sincronización espacial durante el período de
demora al suprimir la actividad de las neuronas que codifican las localizaciones
espaciales incorrectas en la tarea de ODR.
En definitiva, en tareas de memoria de trabajo espacial (como la tarea
ODR), la noradrenalina y la dopamina parecen tener funciones complemen-
tarias: la estimulación del receptor α2A aumenta la actividad de las neuronas
prefrontales que codifican la localización espacial correcta, mientras que la
estimulación del receptor D1 reduce la actividad de las neuronas prefronta-
les que representan otras localizaciones espaciales. En situaciones de estrés
agudo, aumentan los niveles de ambas sustancias neurotransmisoras alte-
rando las funciones de las neuronas de la corteza prefrontal y generando un
importante déficit en la capacidad de mantener la información cuando el
estímulo no está presente. Las acciones de la noradrenalina y la dopamina
podrían tener efectos sinérgicos con los glucocorticoides en la corteza pre-
frontal, dado que niveles elevados de estas hormonas deterioran la memoria

de trabajo tanto en modelos animales como en seres humanos. Tal como
veíamos en el apartado anterior, esta relación sinérgica entre glucocorticoides
y catecolaminas también se da en la amígdala en la facilitación de la conso-
lidación de la memoria.
La amígdala desempeña un importante papel en la modificación del entor-
no neuroquímico en la corteza prefrontal delante de un agente estresante.
Golstein et al. (1996) demostraron que las lesiones de la amígdala evitaban
el aumento de la liberación de dopamina y noradrenalina que tenía lugar en
la corteza prefrontal en respuesta a un agente estresante de tipo psicológico.
Tal como hemos visto anteriormente, durante una situación de estrés, las pro-
yecciones de la amígdala al hipotálamo y al tronco del encéfalo estimulan la
liberación de catecolaminas y de glucocorticoides. Un aumento en los niveles
de estas sustancias fortalece las funciones de la amígdala, facilitando la con-
solidación de la información emocionalmente relevante (aspecto que hemos
discutido ampliamente en el capítulo 4 y en el apartado anterior). No obstante,
paralelamente estas sustancias debilitan el funcionamiento de la corteza pre-
frontal. Niveles altos de catecolaminas también potencian el funcionamiento
de otras estructuras subcorticales y de otras regiones corticales. En esta línea, se
ha podido comprobar que niveles altos de noradrenalina facilitan los procesos
de consolidación de la memoria en el hipocampo y el procesamiento de la
información en la corteza sensorial. Asimismo, niveles elevados de dopamina
promueven la formación de hábitos en los ganglios basales. Arnsten (2009)
sugiere la posibilidad de que niveles elevados de dopamina en los circuitos de
los ganglios basales durante el estrés, puedan viabilizar que cualquier conducta
que haya posibilitado la evitación de un peligro o la salvaguarda de la integridad
física y psicológica de un organismo, pasen a formar parte como hábitos en el
patrón conductual propio y habitual del sujeto. Asimismo, esta capacidad con
una funcionalidad claramente adaptativa también podría implicar una impor-
tante desventaja evolutiva, en tanto que pudiera permitir formar un hábito a
partir de una conducta desadaptativa (por ejemplo, la ingesta de sustancias de
abuso que provocan una liberación de esta sustancia neurotransmisora y que la
instauración de un hábito podría explicar algunos de los rasgos vertebrales de
las conductas adictivas, tal como hemos descrito en el capítulo 6).
En general, podemos decir que niveles elevados de catecolaminas inducidos
por la amígdala durante una situación de estrés, generan un cambio de estilo de
procesamiento de la información reflexivo dependiente de la corteza prefron-
tal a una regulación más automática y rápida llevada a cabo por la amígdala y
otras estructuras subcorticales. Tal como se ha expuesto en el capítulo 4, estos
mecanismos podrían facilitar nuestra supervivencia en situaciones de peligro
(posibilitando la puesta en marcha de reacciones más rápidas), pero irían en
menoscabo del control inhibitorio de la conducta y del análisis racional de la
información (malogrando la toma de decisiones).
Además de la noradrenalina y la dopamina, otra sustancia neuromodula-
dora que podría ser importante en relación al estrés y la funcionalidad de la
corteza prefrontal es la serotonina. Bland et al. (2003) demostraron que durante
la exposición a un agente estresante incontrolable se liberaba serotonina en la
corteza prefrontal. En un trabajo realizado en primates no humanos, Williams
et al. (2002) pudieron comprobar que niveles elevados de estimulación de los
receptores 5–HT2A suprimían la actividad neuronal en la corteza prefrontal dor-
solateral durante la ejecución de tareas de memoria de trabajo. Un estudio más
reciente llevado a cabo en ratas por Boulougouris et al. (2008) ha mostrado que
la estimulación de los receptores de la serotonina 5–HT2C deteriora la ejecución
de los animales en una tarea de inversión del refuerzo que depende fundamen-
talmente de la corteza prefrontal orbital.
Hasta el momento hemos analizado los efectos que tiene la exposición a un
agente estresante agudo, cabría preguntarse por los efectos que el estrés crónico
tiene sobre la corteza prefrontal. Estudios en ratas han puesto de manifiesto
que la exposición a estrés crónico genera remodelaciones neuronales en la
región medial de la corteza prefrontal. Algunos de esos cambios son la atrofia
dendrítica (en tanto en cuanto a una disminución de la longitud total como
a una disminución del número de dendritas apicales de las neuronas pirami-
dales) y la pérdida de espinas dendríticas (una disminución de la densidad de
espinas en las dendritas apicales). Además, ratas tratadas con glucocorticoides
muestran una pérdida neuronal y una atrofia de la capa II de las regiones
cingulada, prelímbica e infralímbica de la corteza prefrontal. Otros estudios
morfológicos han mostrado que la administración crónica de glucocorticoides
supone una reorganización dendrítica en las neuronas piramidales de las capas
II y III de la región medial de la corteza prefrontal, que consiste en un aumento
del material dendrítico proximal al soma y una disminución del material den-
drítico distal al soma.
En general, estos cambios dendríticos en la corteza prefrontal se han rela-
cionado con marcadas alteraciones en tareas atencionales y de memoria de
trabajo. Asimismo, Cerqueira et al. (2007) han mostrado que el estrés crónico
también altera las relaciones plásticas entre la corteza prefrontal y el hipocam-

po que se necesitan para una consolidación flexible de la memoria.
¿Qué sucede en el caso de los seres humanos? Hoy sabemos que el dolor
crónico es un potente agente estresante que puede tener efectos importantes en
el funcionamiento normal del cerebro. En 2004, Apkarian et al. encontraron en
personas que sufrían dolor crónico intenso, que cada año que experimentaban
el dolor, el volumen de la corteza prefrontal se veía notablemente reducido.
En definitiva, la corteza prefontal tanto del ser humano como de diferentes
modelos animales, parece ser particularmente sensible a las modificaciones y
alteraciones citoarquitectónicas inducidas por la exposición a un estrés cró-
nico en comparación con otras regiones cerebrales. Mientras que los cambios
estructurales en el hipocampo necesitan varias semanas de exposición al agente
estresante, las dendritas de la corteza prefrontal empiezan a cambiar en solo
una semana de estrés, e incluso con una sola exposición (véase Figura 62).
En su mayor parte, estos cambios inducidos por el estrés en el hipocampo y
en la corteza prefrontal medial son reversibles con el tiempo, al menos en los
modelos con animales que se han investigado hasta el momento. Puesto que las
regiones del cerebro están conectadas entre sí, es probable que la remodelación
estructural de una región influya en las funciones de otras regiones del cerebro.
Al contrario que en la corteza prefrontal y en el hipocampo, las dendritas de
la amígdala (tal como hemos visto en el apartado anterior) muestran una notable
expansión en respuesta a la exposición a un agente estresante crónico. En base
a estos resultados, una primera conclusión que podemos extraer es que el estrés
crónico debilita a las estructuras implicadas en los mecanismos de retroalimenta-
ción inhibitoria del eje HPA (corteza prefrontal e hipocampo), mientras que para-
lelamente fortalece a las estructuras que promueven la propia respuesta de estrés
(amígdala). Esta idea encajaría con el trabajo llevado a cabo por Shansky et al.
(2009), donde los autores han mostrado que las neuronas de la corteza prefrontal
que proyectan a la amígdala no pierden sus dendritas en respuesta al estrés, facili-
tando de esta forma la estabilidad y funcionalidad de los circuitos de la amígdala.
¿Qué ocurriría si la exposición a un agente estresante crónico tuviera lugar en
momentos críticos del desarrollo de un organismo? Se ha podido comprobar que
la exposición a un estrés crónico antes del nacimiento y en etapas tempranas del
desarrollo puede ejercer un efecto estructural persistente en la corteza prefrontal
que modifique su normal funcionamiento en la edad adulta. Murmu et al. (2006)
mostraron en los cambios en la densidad de las espinas y de la complejidad
dendrítica en la corteza prefrontal podían tener lugar a nivel uterino, cuando las
Figura 62. Los efectos morfológicos del estrés sobre la plasticidad de la amígdala son nota-
blemente diferentes a los acaecidos en el hipocampo y la corteza prefrontal, dos regiones
cerebrales que no sólo son sensibles al estrés sino que también desempeñan un papel muy
importante en su regulación. El estrés repetido que causa la remodelación de las neuronas y
las conexiones en la amígdala (promueve un incremento de la densidad de espinas a lo largo
de las ramificaciones primarias y secundarias, además de un aumento de las ramificaciones
dendríticas) produce una remodelación neuronal simultánea en el córtex prefrontal y en el
hipocampo. Estos cambios incluyen la contracción de las dendritas y una reducción de la
densidad de las espinas en las neuronas de la corteza prefrontal medial y, en el hipocampo,
la contracción de las dendritas de las neuronas piramidales CA3 y neuronas granulares del
giro dentado. El estrés crónico también reduce la neurogénesis y el número de neuronas del
giro dentado. En su mayor parte, estos cambios inducidos por el estrés en el hipocampo y
en la corteza prefrontal medial son reversibles con el tiempo, a pesar de que persistan en la
amígdala. Adaptada de Krugers, Casper, Hoogenraad y Groc (2010).
madres eran expuestas a estrés. Pascual y Zamora León (2007) pudieron compro-
bar que las crías de rata expuestas a una privación maternal extensa mostraban
una importante retracción dendrítica en la corteza prefrontal. En estudios de
privación maternal con primates juveniles, Patel et al. (2008) mostraron que los
monos que aprendían que la madre volvería después de un periodo de separa-
ción presentaban una reducción significativa de la expresión de los receptores de
glucocorticoides en la corteza prefrontal dorsolateral. Autores como Lupien et al.,
(2009), sugieren que estos cambios acaecidos en el útero o en edades tempranas
del desarrollo podrían contribuir a aumentar la susceptibilidad para sufrir enfer-
medades mentales durante la adolescencia o la edad adulta.
4. La caída del Imperio Romano
Hemos comenzado el libro, narrando la historia de una lucha a vida o muer-

te en el anfiteatro de los Flavios en la Roma imperial. Una cuestión histórica
que ha suscitado gran interés ha sido la vinculada a los factores que produje-
ron la decadencia del Imperio Romano con su consecuente desmoronamiento.
Autores como Woolley (1984) han sugerido que la caída del Imperio Romano
podría estar relacionada con un envenenamiento por plomo. El plomo es un
metal pesado32 que mimetiza las acciones del calcio. En ratas, se ha podido
comprobar que la administración de plomo genera un importante déficit en
la regulación atencional de la corteza prefrontal, emulando los síntomas del
trastorno de déficit de atención con hiperactividad en seres humanos. Cecil
et al. (2008) han mostrado que niños expuestos a este metal, presentan en la
edad adulta una disminución importante de la sustancia gris de la corteza pre-
frontal. Wright et al. (2008) han relacionado la exposición al plomo en edades
tempranas del desarrollo con problemas de control de impulsos en la vida
adulta, sociopatía y conductas criminales. En los Estados Unidos, por ejemplo,
el envenenamiento con plomo correlaciona significativamente con las tasas de
violencia y de delitos criminales.
32. Catión divalente.

En el Imperio Romano, las clases acaudaladas comían alimentos preservados

en plomo. Asimismo, utilizaban utensilios de este metal para ingerir los alimen-
tos. Por este motivo, se ha sugerido que el envenenamiento por plomo podría
ser una de las causas del desmoronamiento del Imperio. El plomo afecta a la
funcionalidad de la corteza prefrontal favoreciendo la aparición de conductas
impulsivas y un patrón de toma de decisiones pobre e inapropiado. Si estas
consecuencias se dieron en las clases que tenían la capacidad para gobernar y
tomar las decisiones, no es de extrañar que pudieran contribuir a su decadencia.
Resulta sorprendente descubrir que factores capaces de alterar la regulación
de las vías de la respuesta de estrés y de debilitar la estructura y la función de la
corteza prefrontal, pueden socavar y minar las conductas civilizadas de culturas
enteras. Antaño, la cultura romana y hoy en día la cultura de las sociedades
occidentales, donde la contaminación por plomo es uno de los problemas
apremiantes relacionados con los hábitos de consumo (tipologías de alimentos,
deshecho de aparatos electrónicos, etcétera). Por ejemplo, un monitor de un
ordenador puede contener hasta cuatro kilos de plomo y otros metales pesa-
dos. La tendencia al incremento en la producción y el consumo de plomo ha
aumentado en nuestros días el riesgo de exposición y de daños en la salud de
la población.
5. Estrés a lo largo de la vida
A lo largo de este capítulo, hemos visto cómo el estrés puede afectar al sis-
tema nervioso. No obstante, una pregunta que puede ser interesante plantear-
se es la siguiente: ¿tiene el estrés efectos diferenciales a lo largo del ciclo vital?
El estrés en el periodo prenatal afecta al desarrollo de muchas de las regiones
del cerebro implicadas en la regulación del eje HPA, es decir, el hipocampo, la
corteza prefrontal y la amígdala. Tal como sugieren Lupien, McEwen, Gunnar
y Heim (2009), el estrés postnatal tiene efectos diferenciales en función de
diferentes factores. De este modo, se ha podido comprobar que la separación
maternal durante la infancia produce un aumento de secreción de gluco-
corticoides, mientras que la exposición a abusos graves está relacionada con
una reducción de los niveles de glucocorticoides. Así pues, la producción de
glucocorticoides durante la niñez es diferente en función del entorno. Desde

el periodo prenatal en adelante, todas las áreas del cerebro son sensibles a
los efectos de las hormonas del estrés, sin embargo algunas áreas sufren un
rápido crecimiento durante un período determinado. Desde el nacimiento
hasta los dos años de edad, el hipocampo está en desarrollo; por consiguiente,
podría ser el área del cerebro más vulnerable a los efectos del estrés en ese
momento. Por el contrario, la exposición al estrés desde el nacimiento hasta
el final de la niñez podría producir cambios en el volumen de la amígdala,
puesto que esta región del cerebro sigue desarrollándose hasta finalizar la
veintena. Durante la adolescencia, el hipocampo está completamente orga-
nizado, la amígdala sigue desarrollándose y hay un aumento importante del
volumen frontal. Por consiguiente, la exposición al estrés durante este perio-
do debería tener efectos importantes sobre la corteza prefrontal. Los estudios
demuestran que los adolescentes son muy vulnerables al estrés, posiblemente
debido a una respuesta prolongada al estrés con glucocorticoides que persiste
en la edad adulta.
En la edad adulta y durante el envejecimiento, las regiones del cerebro que
sufren el declive más rápido como consecuencia de la edad son muy vulnera-
bles a los efectos de las hormonas del estrés (tal como se ha señalado al inicio
de este capítulo).
Hay una tendencia a que la actividad del eje HPA aumente con la edad. Tal
como hemos visto, un aumento continuado de liberación de glucocorticoides
a lo largo de la vida puede generar alteraciones en el hipocampo e inducir
déficit de memoria. ¿Sucede esto por igual en todos los sujetos? Para contestar
esta pregunta, Amalia Issa, Wayne Rowe, Serge Gauthier y Michael Meaney
estudiaron en 1999 a dos grupos de ratas viejas: un primer grupo de animales
que mostraba déficit cognitivos y un segundo grupo cuya ejecución era simi-
lar a la de ratas mucho más jóvenes. Los análisis histológicos de los animales
mostraron que, a pesar de que en ambos grupos se encontró una pérdida
de neuronas piramidales en el hipocampo, la pérdida en las ratas que pre-
sentaban déficit cognitivos fue mucho más acusada. Estas ratas presentaron
una actividad HPA muy elevada, en tanto que sus niveles basales de ATCH y
corticosterona se mostraron más alos en comparación con las ratas sin déficit
cognitivo y con las ratas jóvenes. Asimismo, la recuperación de la respuesta
de estrés, una vez había desaparecido el agente estresante, fue mucho más
lenta en el caso de las ratas con déficit cognitivo. Los autores sugirieron que
las ratas con déficit cognitivo presentaban una alteración importante en el
sistema de retroalimentación negativa del eje HPA que se asociaba con dete-
rioros en la pérdida de memoria y con un aumento de pérdida en las neuro-
nas hipocampales.
En definitiva, no todos los animales viejos presentan el mismo patrón de
alteración del eje HPA y de las modificaciones estructurales acaecidas en el
hipocampo, con su consiguiente deterioro cognitivo asociado. Meaney et al.,
a finales de los ochenta y principios de los noventa demostraron, con un con-
junto de experimentos, que el patrón de liberación de glucocorticoides en la
edad adulta podía modificarse mediante la implementación de un programa
de manipulación (tocando y cogiendo a los animales) llevado a cabo en edades
tempranas del desarrollo. Estos autores demostraron que una manipulación
muy sutil de las ratas en edades tempranas del desarrollo podía retrasar la
hipersecreción de glucocorticoides, la muerte neuronal en el hipocampo y el
deterioro cognitivo asociado. Este mismo efecto lo encontraron en las crías
cuyas madres pasaban más tiempo lamiéndolas y acicalándolas. En 2006,
Fenoglio, Chen y Baram mostraron que las manipulaciones de las ratas en
etapas tempranas del desarrollo modificaba la actividad de diferentes regiones
cerebrales (como el núcleo central de la amígdala y el núcleo paraventricular
del hipotálamo), provocando una reducción de la producción de CRH en res-
puesta a agentes estresantes.
Investigaciones recientes que han analizado diferentes metabolitos en el
lóbulo temporal medial han encontrado una posible relación entre el estrés y
la viabilidad neuronal. En esta línea, Coplan et al. (2010) han mostrado que
la administración de estrés en edades tempranas del desarrollo en primates
no humanos podría reducir la viabilidad neuronal en el hipocampo. Otros
trabajos previos en ratas habían mostrado que el estrés prenatal podía causar
alteraciones a largo plazo en los mecanismos de aprendizaje y memoria al alte-
rar el desarrollo normal del hipocampo. Por ejemplo, en 2005, Brunson et al.
comprobaron que la administración de estrés en etapas tempranas del desarro-
llo alteraba la función hipocampal de los animales cuando éstos eran adultos.
De modo que los animales mostraban atrofia dendrítica en el hipocampo,
alteraciones de los mecanismos de plasticidad en esta estructura y un deterioro
importante en tareas de aprendizaje espacial. De igual forma, en 2006 Son et al.
encontraron que la administración de estrés en ratas gestantes alteraba en las
crías los mecanismos de plasticidad cerebral en el hipocampo y el rendimiento
en tareas de aprendizaje.
Tal como hemos visto en el apartado anterior, un estrés agudo proporciona
los recursos de afrontamiento mental y físico necesarios para sobrellevar la situa-

ción. Por el contrario, una respuesta prolongada puede derivar en efectos adversos
sobre la funciones cognitivas, en especial sobre los mecanismos de aprendizaje
y memoria que dependen del hipocampo. Reducir, el impacto de las elevaciones
prolongadas de los niveles de glucocorticoides resulta crucial para mantener la
integridad hipocampal y las funciones mnésicas en óptimo funcionamiento para
una buena consolidación del aprendizaje en curso. El estrés o la administración
de glucocorticoides tienen un efecto de «U invertida» sobre la función sináptica
en el hipocampo y sobre el aprendizaje que depende de esta estructura. De este
modo, un agente estresante de poca intensidad o niveles moderados de gluco-
corticoides aumentan los mecanismos de plasticidad sináptica en el hipocampo
y mejoran la memoria. De hecho, para que se de una adecuada consolidación de
la memoria se necesita niveles moderados de estas hormonas. Por el contrario, el
estrés crónico o niveles elevados de glucocorticoides reducen los mecanismos de
plasticidad en el hipocampo y deterioran la memoria. Los efectos de U invertida
que tienen los glucocorticoides pueden explicarse por la alta afinidad a los recep-
tores MR y la baja afinidad a los GR, que actúan como moduladores positivos y
negativos, respectivamente (véase capítulo 3).
Dumas et al. (2010) han mostrado que varios de los efectos negativos que
estas hormonas del estrés ejercen sobre la función hipocampal, pueden com-
pensarse mediante la expresión genética neuroprotectora de una terapia anti-
glucocorticoides en el giro dentado. De esta forma, estos autores han podido
comprobar que esta terapia génica revierte los efectos deteriorantes que tienen
los glucocorticoides sobre la memoria, sobre los mecanismos de plasticidad
sináptica y sobre la excitabilidad neuronal en el hipocampo.
6. El cerebro de Frankenstein: ¿nacen nuevas neuronas en un

cerebro adulto?
Una escena que probablemente atraiga los recuerdos del lector es la de un

profesor del colegio, rodeado de sus alumnos e instándoles a llevar una vida
«sana» en lo que se refiere a determinados hábitos de conducta. «Debéis cui-
dar vuestros cerebros ahora que sois jóvenes, ya que neurona que muere no la
volvemos a recuperar. Las neuronas son unas células que se han especializado
tanto en comunicarse entre ellas que han perdido la capacidad de formar nue-
vas neuronas en un cerebro adulto.»
La verdad es que este tipo de afirmaciones angustiaba a más de un alum-
no que permanecía el resto de la clase intentando discernir cuántas neuronas
habría perdido en la borrachera del fin de semana y cuánto tiempo podría
seguir a ese ritmo hasta quedarse sin tejido nervioso. ¿Es cierto que no existe la
generación, el reemplazo y la renovación de las neuronas en un cerebro adulto?
¿Tiene el sistema nervioso adulto la capacidad de formar nuevas neuronas, por
ejemplo, en respuesta a una lesión degenerativa o a un trauma sufrido por el
propio tejido?
Durante más de cien años, en el ámbito de la neurociencia uno de los dog-
mas centrales ha sido que en el cerebro adulto de los vertebrados no se generan
nuevas neuronas. Se asumía que la producción de nuevas neuronas ocurría solo
durante el desarrollo y finalizaba con la pubertad del individuo. A finales del
siglo xix, la idea de que el cerebro adulto de los mamíferos permanece estruc-
turalmente constante fue aceptada por distinguidas figuras del momento como
Koelliker, His, o incluso el propio Santiago Ramón y Cajal, tal como lo exponía
en su obra Degeneración y regeneración del sistema nervioso. Koelliker, His y otros
científicos habían descrito con sumo detalle los procesos que configuraban el
desarrollo del sistema nervioso del hombre y de otros mamíferos. Estos autores
comprobaron que la estructura del cerebro permanecía muy estable casi desde
el momento del nacimiento, por tanto, era inverosímil pensar que pudieran
generarse nuevas neuronas en un cerebro adulto. De manera parecida, Ramón
y Cajal hizo un análisis descriptivo muy apurado de los mecanismos que ope-
raban durante el desarrollo del sistema nervioso sin encontrar ninguna muestra
de formación de nuevas neuronas en el cerebro adulto.
En la primera mitad del siglo xx, numerosos estudios clínicos parecían demos-
trar que las células nerviosas no mostraban una regeneración sustancial después
de una lesión. No obstante, autores como Schaper, Levi, Hamilton, Sugita, Allen
y Briñas encontraron indicios de la posible formación de nuevas neuronas en
el cerebro adulto de los mamíferos. Además, algunos vertebrados, como pájaros
y ranas, parecían experimentar un restablecimiento notable y una reinervación
de sus conexiones tras una lesión. Lo que no quedaba claro es si esta reparación
del tejido dañado se acompañaba de la formación de nuevas neuronas. A pesar
de todo esto, para esta época era comúnmente aceptado que en el cerebro de los
mamíferos, una vez desarrollado, no aparecían nuevas neuronas.
En los años sesenta, un grupo de investigadores de Boston, encabezados

por Joseph Altman, descubrieron el crecimiento de nuevas neuronas en varias
zonas del cerebro. Este descubrimiento lo llevaron a cabo en diversas especies
de animales adultos. Parecía ser la primera evidencia experimental sistemática
de que en el cerebro adulto se habían añadido nuevas neuronas para reempla-
zar algunas pérdidas o para aumentar su número en una determinada región
(mecanismo que podría tener un papel importante en los procesos de apren-
dizaje y memoria). No obstante, todavía quedaban pruebas adicionales que
llevar a cabo para asegurarse de la existencia de este fenómeno y la comunidad
científica de la época todavía permanecía escéptica. A pesar de que los trabajos
del equipo de Joseph Altman, en los cuales se evidenciaba la posible generación
de nuevas neuronas en varias estructuras del cerebro adulto, se publicaran en
las más prestigiosas revistas del momento, se mantuvieron en la ignorancia
durante casi dos décadas.
En la década de los setenta, diferentes trabajos pusieron de manifiesto la
formación de nuevas neuronas en el cerebro adulto de algunas especies de
peces y pájaros. En el caso de las aves, este fenómeno parecía ocurrir en dife-
rentes regiones del cerebro, no obstante, las estructuras responsables de la
percepción y vocalización del canto parecían ser las candidatas principales.
Este tipo de trabajos apoyaron la idea de que en el cerebro de los machos de
pájaros cantores existe una pérdida y una adición de neuronas en las estruc-
turas responsables del canto. En algunas especies este fenómeno parecía darse
de forma continua, mientras que en otras parecía darse en ciclos de pérdida y
regeneración en función de las épocas de apareamiento, debido al control de
las hormonas sexuales. Algunos autores sugirieron de forma especulativa que
las nuevas neuronas que se formaban podrían ser el sustrato que proporcionara
flexibilidad a la adquisición o a la producción de los cantos. En la actualidad,
hay evidencias que demuestran que diferentes especies de aves que experimen-
tan la formación de nuevas neuronas en las regiones responsables del canto
muestran poca flexibilidad en sus cantos una vez que estos se han aprendido
por completo, aunque se añadan nuevas neuronas de forma paulatina. Estas
nuevas neuronas se integran en circuitos existentes y desempeñan funciones
consecuentes con su contribución a la percepción y producción del canto. No
obstante, un número significativo muere antes de que se puedan diferenciar
de forma completa, sugiriendo la existencia de factores limitantes de la tasa de
formación de nuevas neuronas.
Parecía que en aves o en peces la formación de nuevas neuronas en el
cerebro adulto era una idea que cobraba cada vez más importancia. Pero, ¿qué
sucedía en el caso del cerebro de los mamíferos? No fue hasta la aparición de
un conjunto de trabajos realizados por Michael Kaplan et al., llevados a cabo
con avanzadas técnicas de microscopía electrónica, cuando se pudo demostrar
de forma más directa los postulados del propio Altman. De todas formas, el tra-
bajo de Kaplan tuvo muy poco efecto en el ámbito científico de aquellos años,
probablemente debido a que investigadores con gran influencia en el pensa-
miento científico del momento como Eckenhoff y Rakic encontraron resulta-
dos contrarios. A partir de finales de la pasada década de los noventa, autores
como Gage, Goldman, Gould, Ericksson, Kornack y Rakic fueron demostrando
la formación de nuevas neuronas en el cerebro adulto de diferentes especies de
mamíferos, incluido el ser humano.
Hoy en día, sabemos que las neuronas una vez se han diferenciado no se
dividen en otras células, aumentando de esta forma su número. En lugar de esto,
lo que sucede es que en diferentes regiones del cerebro todavía existen células
indiferenciadas. Estas células, también conocidas como células madre, tienen la
capacidad de renovarse a sí mismas mediante divisiones celulares y pueden dar
lugar a la mayoría de tipos de células presentes en el sistema nervioso.
En una persona adulta, la mayoría de sus tejidos cuentan con poblacio-
nes definidas de células madre o indiferenciadas que posibilitan su renova-
ción periódica o su regeneración si se origina una lesión o daño en el tejido.
Imaginemos nuestra piel. Ésta sufre un continuo desgaste en el día a día, nece-
sariamente necesitamos contar con células que se encarguen de regenerarla y
evitar, de esta forma, una lesión en la misma.
Hasta hace muy poco se creía que un cerebro adulto carecía de este tipo de
células. Hoy sabemos que el cerebro de una persona adulta puede proporcionar
un entorno favorable que mantenga disponibles células madre, para que en un
momento dado se conviertan en neuronas maduras que reemplacen a las que
hemos perdido o aumenten las poblaciones existentes en respuesta a estímulos
que impliquen la necesidad de contar con más neuronas para llevar a cabo una
tarea determinada (por ejemplo, para dar soporte al aprendizaje o a la forma-
ción de las memorias). Este fenómeno de formación de nuevas neuronas recibe
el nombre de neurogénesis.
En el cerebro de los mamíferos se demostró inicialmente neurogénesis en
dos localizaciones: el bulbo olfatorio y el hipocampo. En el bulbo olfatorio, los
precursores neurales se localizan en la zona subventricular anterior. Éstos dan
lugar a neuroblastos postmitóticos que migran al bulbo olfatorio a través de
la vía denominada corriente migratoria rostral (RMS, acrónimo inglés rostral

migratory stream). Los neuroblastos que migran al bulbo a través de la RMS se
convierten en células granulares o en células periglomerulares del bulbo olfa-
torio. En el hipocampo, los precursores neurales se localizan en la región basal
de la capa de células granulares del giro dentado. Dichos precursores dan lugar
a neuroblastos postmitóticos que se translocan de la región basal hacia posi-
ciones más apicales, donde muchos de estos neuroblastos elaboran dendritas y
axones convirtiéndose en interneuronas gabaérgicas en el giro dentado.
¿Qué tipos celulares nos podemos encontrar en relación con los mecanis-
mos de neurogénesis? En las zonas subventriculares del cerebro de los mamí-
feros, podemos encontrar tres tipos de células; células madre neurales, células
amplificadoras del tránsito y neuroblastos. Además, es posible encontrar un
cuarto tipo celular formando la barrera epitelial en la superficie ventricular: las
células ependimales. Las células madre neurales tienen la capacidad de divi-
dirse de forma simétrica y de forma lenta y dando lugar a neuronas, astrocitos
y oligodendrocitos. Parece ser que en las zonas subventriculares, las células
madre neurales presentan muchos rasgos que son característicos de los astro-
citos. Para poder diferenciarse como neuronas o células gliales (astrocitos y
oligodendrocitos), las células madre tienen que dar lugar a un precursor celular
intermedio: las denominadas células amplificadoras del tránsito. Se trata de
células capaces de dividirse pero de una forma asimétrica y mucho más rápido
que las células madre. Después de cada división, una célula amplificadora del
tránsito da lugar a un neuroblasto o un glioblasto postmitótico, además de otra
célula amplificadora del tránsito que vuelve a entrar en división asimétrica.
Hay que tener presente que las células amplificadoras del tránsito presentan
un número limitado de divisiones posibles. Los neuroblastos y glioblastos, por
su parte, adquieren la capacidad de moverse de la zona subventricular hacia las
regiones donde encontraremos a las neuronas y a las células de glía maduras.
En el hipocampo, la distancia migratoria es relativamente pequeña, pero para
el bulbo olfatorio resulta considerable. De esta forma, en el bulbo olfatorio, los
neuroblastos tienen que migrar desde la zona subventricular hasta el bulbo.
La distancia migratoria es considerable, por ello existe un conjunto de células
gliales que facilitan la migración de las nuevas neuronas. Éstas siguen la ruta
migratoria RMS. En esta ruta, los neuroblastos se mueven a lo largo de canales
que quedan definidos por las superficies de células gliales elongadas. Además,
una matriz extracelular (presumiblemente secretada por células gliales) facilita
la migración. Las células en migración expresan en sus membranas una forma
de N–CAM, la cual promueve las interacciones célula–célula que facilitan la

migración. Por su parte, una molécula de señalización que es secretada en la
RMS, la neuregulina, le proporciona una guía al axón y facilita la formación de
sinapsis en la periferia, potenciando la motilidad al actuar sobre el receptor de
neuregulina ErbB4.
En definitiva, por los conocimientos que tenemos hoy en día, podemos
afirmar que en el cerebro de una persona adulta, la neurogénesis tiene lugar
principalmente en dos regiones. La primera de estas regiones es el hipocampo,
una estructura que resulta crítica para el aprendizaje y la formación de nuestras
memorias. La segunda es el bulbo olfatorio, que es donde comienza a procesar-
se la información relacionada con los olores. Las neuronas generadas en estas
regiones parecen provenir de las células madre localizadas en la superficie de
los ventrículos laterales, que se encuentra relativamente próxima al hipocampo
y al bulbo olfatorio.
Al ver un cerebro humano, una de las cosas que nos puede venir a la mente
es la forma de una nuez por su semejanza en apariencia. La corteza humana
es lo primero que vemos, ya que envuelve los hemisferios cerebrales. Tal como
hemos visto en el capítulo 3, su forma es arrugada y está llena de surcos y de
una especie de protuberancias a modo de crestas turgentes, denominas giros o
circunvoluciones. La razón de tener una corteza tan «arrugada» se debe a una
estrategia evolutiva. Para aumentar la cantidad de tejido presente en nuestra
corteza, evolutivamente se ha potenciado la invaginación del tejido sobre sí
mismo para agrandar su extensión sin acrecentar el volumen a ocupar dentro
de la cabeza. Cada uno de nosotros tenemos 80 cm2 de corteza, dos partes
de la cual se encuentra escondida a nuestra vista en las paredes que forman
los surcos. Imagínese paseando por la calle con una cabeza de casi un metro
por un metro. Resultaría bastante aparatoso desenvolverse en el medio. Por
ello, a medida que nos hemos ido perfeccionando a lo largo de la historia
evolutiva del ser humano, en lugar de aumentar el tamaño de la cabeza para
posibilitar el crecimiento de nuestra corteza (ya que esta alberga, entre otras
cosas, las funciones cognitivas superiores), la estrategia ha sido desarrollar el
tejido ocupando el mínimo espacio posible dentro del cráneo. En definitiva,
la corteza tiene gran cantidad de tejido y se organiza de forma muy compleja.
Aproximadamente ésta contiene veinticinco billones de neuronas, interconec-
tadas por más de cien mil kilómetros de axones y estableciendo alrededor de
3 × 1014 contactos sinápticos. Tal como hemos especificado anteriormente, la
corteza humana además de procesar la información de los sistemas sensoriales
y motores, se encuentra implicada en las funciones cognitivas superiores. Por

ejemplo, actualmente contamos con las evidencias experimentales suficientes
para creer que nuestros recuerdos se almacenan fundamentalmente en esta
parte del cerebro. Por este motivo, podría ser lógico pensar que los mecanismos
de génesis de nuevas neuronas también afectaran a la corteza adulta de un ser
humano y no sólo al hipocampo y al bulbo olfatorio, tal como hemos visto.
¿Hay neurogénesis en la corteza humana?
Si se lograra demostrar que en la corteza adulta se forman nuevas neuronas,
necesariamente cambiarían nuestras concepciones sobre la plasticidad del cere-
bro, sobre procesos como el aprendizaje y la memoria y, sobre todo, aportaría
una luz de esperanza para algunas afectaciones neurológicas. Imaginemos un
paciente que ha sufrido una falta de riego sanguíneo en una parte del cerebro por
la oclusión de una arteria. Las neuronas necesitan aportes continuos de glucosa
y oxígeno. Un ‘atasco’ en una de las arterias que aporta sangre rica en oxígeno
y nutrientes al tejido nervioso puede ser fatal para las neuronas, a pesar de que
la obstrucción sea transitoria. Supongamos que un paciente ha sufrido este tipo
de episodio en una de las arterias que irriga la parte de su corteza cerebral que se
encarga del movimiento. El resultado es que el paciente pierde la movilidad en
una parte de su cuerpo. Si la formación de nuevas neuronas si diera en la corteza
de una persona adulta y conociéramos los mecanismos subyacentes a su genera-
ción, se podrían implementar terapias dirigidas a regenerar y reparar la función
perdida.
En los años noventa, surgieron diferentes estudios con resultados con-
tradictorios acerca de la formación de nuevas neuronas en la corteza de un
cerebro adulto. Una de las primeras evidencias que parecía aportar claridad
a este asunto nos llegó de los efectos que tenían sobre la atmósfera terrestre
las pruebas nucleares llevadas a cabo por diferentes países entre 1955 y 1963.
Resulta que el carbono–14 (14C) es un radioisótopo del carbono producido
habitualmente en la atmósfera debido al bombardeo de átomos de nitrógeno
por neutrones cósmicos. Las continuas pruebas nucleares llevadas a cabo a
partir de 1955 por numerosos países, provocaron un acrecentamiento de las
radiaciones en la atmósfera generando un aumento importante de las con-
centraciones de 14C. En un acercamiento al desarme nuclear, las principales
potencias mundiales firmaron en 1963 el Tratado de prohibición de las prue-
bas nucleares. A partir de esta fecha, los niveles de 14C en la atmósfera terrestre
disminuyeron de forma sustancial. En los sujetos que habían sido expuestos
a altas concentraciones de 14C durante los años de pruebas nucleares, éste
se debería haber incorporado al ADN de las células nuevas que se habían

formado. De este modo, si hubiera neurogénesis en la corteza, las neuronas
corticales generadas entre 1955 y 1963 deberían mostrar en sus núcleos (que
es donde se encuentra el ADN de una célula) mayor concentración de 14C que
aquellas formadas antes o después de este período. El equipo de investigación
del Instituto Karolinska de Estocolmo, encabezado por Jonas Friesen, analizó
las cortezas cerebrales de personas nacidas entre 1933 y 1973. La idea era que
las personas que en 1955 eran adultas, deberían mostrar altas concentraciones
de 14C en las neuronas corticales, sólo si se hubieran formado nuevas neuro-
nas entre 1955 y 1963, es decir, sólo si el proceso de neurogénesis también
afectara a la corteza humana. De no darse la neurogénesis en esta parte del
cerebro, sólo los individuos que en este período de tiempo todavía no fueran
adultos (niños que se encontraban en pleno proceso de desarrollo), mostrarían
altas concentraciones de 14C en sus cortezas cerebrales. Los resultados fueron
inequívocos y ampliamente consistentes: las neuronas corticales de las perso-
nas que habían nacido antes de 1955 no presentaron niveles elevados de 14C,
mientras que las personas nacidas después de 1955 pero antes de 1963 mos-
traron una gran cantidad de neuronas con altas concentraciones de 14C. Otros
estudios con pacientes oncológicos sometidos a quimioterapia apoyaron estos
resultados. No obstante, estudios muy recientes parecen mostrar la existen-
cia de neurogénesis adulta en mamiferos en regiones como la neocorteza, la
corteza piriforme, la amígdala, el estriado, la sustancia negra, el cerebelo, etc.
Recordemos obras cinematográficas como el filme El cerebro de Frankenstein
(1969), donde Terence Fisher nos relata magistralmente la ofuscación del doc-
tor Frankenstein por un médico experto en trasplantes de cerebro. En la pelícu-
la, el médico es herido de muerte y Frankenstein, en el intento de preservar su
cerebro, pretende trasplantarlo en otro cuerpo sano. Fruto del cine fantástico
independiente de Terence Fisher, esta obra podría tener ciertas bases reales.
Tal como hemos visto hasta el momento, en un cerebro adulto se pueden
formar nuevas neuronas. Estas neuronas nacidas en la edad adulta son capaces
de integrarse en circuitos existentes, presumiblemente para preservar, reem-
plazar o potenciar una determinada función cerebral. No obstante, después de
una lesión, el reemplazo neuronal parece ser más bien gradual que no ser una
reconstrucción del tejido a gran escala. Aunque el cerebro humano presente
una capacidad limitada para reemplazar neuronas en la edad adulta, este meca-
nismo nos abre las puertas a posibilidades que hace unos años parecerían haber
salido de una película de ciencia ficción.
Existen algunas evidencias que sugieren que, bajo las condiciones adecua-
das, el reemplazo de neuronas podría utilizarse para reparar el tejido cerebral
dañado. En el ser humano, las regiones subventriculares proporcionan las
condiciones y el entorno óptimo para albergar a las células madre que darán
lugar al nacimiento de nuevas neuronas. ¿Cómo es posible, entonces, utilizar
la neurogénesis para ayudar a pacientes con lesiones provocadas por la obs-
trucción de la sangre que llega a la corteza o pacientes afectados por trastornos
degenerativos como la enfermedad de Alzheimer?
De momento, las aplicaciones terapéuticas a este tipo de alteraciones
se encuentran en vías de desarrollo. De cualquier forma, con pacientes de
Parkinson se han logrado algunas mejoras, aunque con efectividad limitada.
Las personas que padecen la enfermedad de Parkinson presentan alteraciones
motoras que incluyen una rigidez de las extremidades y del cuello, un enlente-
cimiento de los movimientos (denominado braquicinesia), la presencia de tem-
blor cuando se encuentran en reposo, mínimas expresiones faciales, etcétera.
En algunas personas, dichas alteraciones se asocian a un proceso de demencia
que afecta de forma gradual a sus funciones cognitivas. Esta patología suele ter-
minar con el fallecimiento del paciente unos 10 ó 20 años después de su inicio.
Existen diferentes trabajos que han mostrado el papel que desempeñan algunos
genes en las causas de esta patología, no obstante, todavía quedan muchos
aspectos etiológicos por esclarecer. Las alteraciones motoras son generadas por
la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Por
este motivo, una de las aproximaciones terapéuticas llevadas a cabo con estos
pacientes ha sido el trasplante de tejido fetal en esta región. De forma añadi-
da, una estrategia que podría proporcionar grandes logros es la de trasplantar
células madre que puedan convertirse en neuronas dopaminérgicas y puedan
integrarse en el circuito neural alterado en los pacientes de Parkinson. Para
ello, sería necesario identificarlas correctamente e identificar los factores que
promueven su diferenciación en el fenotipo deseado (neuronas que sean capa-
ces de liberar dopamina). Hoy en día, se ha identificado correctamente a las
células madre que pueden convertirse en cualquier tipo de neurona, además,
también se conocen cuáles son los factores importantes para la diferenciación
de los precursores neurales en neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.
La neurogénesis podría ser un punto muy significativo con relación a los
mecanismos de plasticidad del cerebro adulto y su modulación estructural
mediante la experiencia. Aceptar la neurogénesis como un fenómeno real es
esencial a la hora de comprender cómo, en los cerebros más evolucionados
desde el punto de vista filogenético, se van añadiendo nuevas neuronas a lo

largo de la vida. Cada día miles de nuevas neuronas se generan en el cerebro
adulto de los mamíferos. Aunque estas nuevas neuronas constituyen una
pequeña proporción del total de la población celular, si esta adicción continúa
durante toda la vida puede implicar cambios estructurales de amplia magnitud,
lo cual podría vislumbrarse como un correlato funcional, por ejemplo, de cara
a los mecanismos del aprendizaje y la memoria. No obstante, es cierto que
algunas de las nuevas neuronas generadas llegan a integrarse en circuitos fun-
cionales del cerebro pero la mayoría mueren antes de poder integrarse. Todavía
se desconoce la explicación funcional de restringir la formación de nuevas neu-
ronas a unas pocas regiones cerebrales en el cerebro adulto. Tampoco sabemos,
desde un punto de vista conductual y cognitivo, qué puede implicar añadir
nuevas neuronas a nuestros circuitos. De todas formas, cada vez son más los
trabajos que apoyan la hipótesis de que la neurogénesis hipocampal puede
jugar un papel crítico en los procesos cognitivos.
A finales de los años noventa se llevaron a cabo un conjunto de experimen-
tos que analizaban el efecto que podría tener sobre el cerebro vivir en ambien-
tes ricos en estimulación. De esta manera, se pudo comprobar que ratas adultas
que se encontraban estabuladas en ambientes con gran cantidad de estímulos
(ruedas de ejercicio, toboganes, tubos de plástico, etcétera) generaban un 65%
más de nuevas neuronas en el hipocampo que las ratas adultas que habitaban
en jaulas de tipología estándar. Dicho esto, ya nos podemos imaginar a nues-
tro estudiante preocupado por los efectos que el alcohol podría tener sobre su
hipocampo (sobre todo teniendo en cuenta que llega la época de exámenes),
enriqueciendo y decorando su habitación con un sinfín de objetos y estímulos
con gran prodigalidad. Antes de dar rienda suelta a nuestra imaginación, es
necesario tener presente que este efecto encontrado en los ambientes enri-
quecidos parece depender de la actividad física y del ejercicio. Dicho de otro
modo, no parece ser la profusión de estímulos lo que induce el nacimiento de
nuevas neuronas en nuestro hipocampo, sino el ejercicio que se lleva a cabo en
este tipo de ambientes. Si comparamos una jaula de una rata con un ambien-
te enriquecido con una jaula estándar, lo primero que nos llama la atención
es que en el ambiente provisto de estímulos, la actividad de la rata es mucho
mayor, ya que interactúa con los diferentes objetos emplazados en la jaula,
corre por la rueda de ejercicio, baja por los toboganes, etcétera. En tanto que
el hipocampo es crítico para la formación de nuevas memorias, estos datos
podrían aportar nuevas perspectivas terapéuticas en personas con problemas
mnémicos. Diferentes investigaciones sugieren la implicación de la neuro-

génesis hipocampal en la mediación de los efectos beneficiosos del ejercicio
físico para contrarrestar el estrés. En una revisión del 2010, Yau et al. exploran
a conciencia esta relación.
En toda esta amalgama de datos sobre la formación de nuevas neuronas en
un cerebro adulto y sobre la plasticidad cerebral, ¿qué pinta el estrés? Tal como
hemos descrito en el apartado anterior, el estrés repetido que causa la remode-
lación de las neuronas y las conexiones en la amígdala, también produce una
remodelación neuronal simultánea en la corteza prefrontal y el hipocampo,
dos estructuras que regulan la actividad del eje HPA. El estrés, además, puede
comprometer la supervivencia celular exacerbando la neurotoxicidad de otros
estímulos que puedan afectar a la integridad del hipocampo. Diferentes estu-
dios en modelos animales han puesto de manifiesto que la exposición a estrés
crónico genera remodelaciones neuronales, atrofia y pérdida neuronal también
en la región medial de la corteza prefrontal. El estrés generalmente inhibe la
proliferación de nuevas células, pero ¿qué ocurre con la formación de nuevas
neuronas en el cerebro adulto? Diferentes trabajos han mostrado que la expo-
sición a estrés crónico o a niveles altos de glucocorticoides puede suprimir el
nacimiento de nuevas neuronas en el giro dentado del hipocampo. Oomen et
al. (2010) comprobaron este efecto en ratas que habían sido expuestas a un
programa de deprivación maternal. En este grupo de ratas los investigadores
encontraron una reducción de los niveles de neurogénesis hipocampal cuando
el animal era adulto y cambios en la morfología de las dendritas de las células
granulares maduras del giro dentado. Estos cambios correlacionaban con un
importante deterioro en el aprendizaje espacial. No obstante, esta manipula-
ción llevada a cabo a edades tempranas del desarrollo facilitaba en la edad adul-
ta el aprendizaje emocional que se daba bajo condiciones de elevado estrés.
Resultaba como si la deprivación maternal hubiera preparado al organismo
para trabajar en condiciones óptimas en la edad adulta bajo situaciones asocia-
das con altos niveles de glucocorticoides.
Tal como veremos en el capítulo 8, las estrategias de afrontamiento que el
organismo pone en marcha frente al estrés, pueden reducir los efectos negativos
de éste. Hoy en día se sabe que este tipo de estrategias inducen diferentes neu-
roadaptaciones en sistemas corticolímbicos. Parihar et al. (2011) mostraron que
la puesta en marcha de estrategias de afrontamiento al estrés puede aumentar
la neurogénesis en el giro dentado en ratas. Lyons et al. (2010) encontraron este
mismo efecto en ejemplares adultos de mono ardilla común (Saimiri sciureus).
Estos autores expusieron a los animales a un programa de separaciones sociales

intermitentes y formación de nuevos grupos. Se trataba de un tipo de mani-
pulación inductor de estrés social en primates, que simula las condiciones que
ocurren habitualmente entre los grupos sociales de monos macho. En el 2007
estos autores habían puesto de manifiesto que con este tipo de procedimiento,
los niveles de cortisol aumentaban inicialmente y volvían a sus niveles basales
días después del mismo. Además, mostraron que tanto la regulación como la
reactividad del eje HPA no quedaban alteradas. Con la investigación llevada a
cabo en 2010, Lyons et al. encontraron que la implementación de estrategias
de afrontamiento delante de este tipo de estrés social aumentaba la neurogéne-
sis hipocampal y mejoraba el aprendizaje espacial de los animales. Lo que no
queda claro con este trabajo es si la neurogénesis encontrada es la que facilita
el aprendizaje o bien el aprendizaje es el que promueve la formación de nuevas
neuronas en el hipocampo.
Además del aprendizaje, la neurogénesis hipocampal se ha relacionado con
la regulación de las emociones en estudios con pacientes de depresión mayor.
En esta línea Boldrini et al. (2009) mostraron que los fármacos utilizados en el
tratamiento de la depresión aumentaban las células progenitoras neurales en
el hipocampo. Dos años antes, Perera et al. habían puesto de manifiesto este
efecto en macacos coronados (Macaca radiata). Estos autores mostraron que
la terapia electroconvulsiva inducía neurogénesis en el hipocampo de estos
primates no humanos. Hasta estos trabajos, el efecto de los tratamientos anti-
depresivos sobre la neurogénesis sólo se conocía en roedores y en la ardilla del
bambú (Anathana ellioti).
En base a estos resultados, es lógico pensar que las terapias psicológicas
diseñadas para promover el afrontamiento en personas con alteraciones del
estado de ánimo podrían tener efectos similares a los mostrados en el trabajo
de Lyons y colaboradores, dado que este tipo de terapias podrían estimular la
neurogénesis en humanos con depresión mayor.
Hasta aquí, hemos visto cómo el estrés puede afectar a nuestra capacidad
para almacenar la información. Múltiples evidencias científicas relacionan el
sueño con la consolidación de la memoria. Asimismo, se ha podido comprobar
que la privación de sueño puede constituirse como un importante agente estre-
sante. Además, todos somos conscientes de que cuando algo nos preocupa en
demasía nos cuesta conciliar el sueño. ¿Existiría alguna relación entre memo-
ria, sueño y estrés? Antes de contestar a esta cuestión vamos a analizar algunos
aspectos fundamentales del sueño y su relación con la memoria.
7. ¿Por qué dormimos?
Dormir no es el resultado de una simple disminución de la actividad del

cerebro y del resto de cuerpo. Se trata, por el contrario, de un estado fisiológi-
co que se encuentra bajo un control muy preciso de diferentes mecanismos y
sistemas. El porqué dormimos es una cuestión que hoy en día no está resuel-
ta. No obstante, existen diferentes hipótesis que intentan dar una respuesta a
la misma. Inicialmente se plantearon tres grupos de teorías. Por un lado, las
teorías circadianas que partían de la argumentación de que el sueño ha segui-
do unas pautas evolutivas por cuanto se ha constituido como un mecanismo
para mantener al animal en un estado de inactividad cuando no es adaptativo
llevar a cabo algún tipo de conducta o interacción con el medio que promue-
va su supervivencia (búsqueda de alimento, reproducción, etcétera.). De este
modo, el dormir permitiría conservar los recursos energéticos cuando no son
necesarios para llevar a cabo actividades indispensables para la supervivencia
y disminuir la susceptibilidad a sufrir algún tipo de daño. En la línea de estas
teorías, cabe destacar que los seres humanos y otros animales que duermen
por la noche son altamente dependientes de la información visual del entor-
no para encontrar comida y evitar a los depredadores. Esto ayudaría a explicar
el porqué duermen durante las horas de oscuridad. El segundo grupo, las teo-
rías de la recuperación, se centraban fundamentalmente en el hecho de que la
vigilia produce una serie de modificaciones en la homeostasis corporal que se
han de corregir de alguna forma para restaurar el cuerpo y volver a los nive-
les basales. De esta forma, dormir permitiría recuperar el equilibrio interno.
El tercer grupo de teorías (teorías energéticas) se centraban en la conservación
energética, independientemente de si tiene implicaciones reparadoras o evo-
lutivas en relación con los ritmos circadianos (ciclos rítmicos de aproximada-
mente veinticuatro horas de duración). De este modo, la función del sueño
podría orientarse a recuperar los niveles de glucógeno perdidos durante las
horas de vigilia. De forma añadida, durante los períodos de oscuridad normal-
mente se da un descenso de las temperaturas. En este contexto, si quisiéramos
estar activos durante la noche, necesitaríamos más cantidad de energía para
mantener nuestro equilibrio interno con relación a la temperatura corporal.
Hoy sabemos que la temperatura corporal sigue un ciclo de aproximadamente
veinticuatro horas, alcanzando un nivel mínimo por la noche y reduciendo
la pérdida de calor corporal. Tal como podría esperarse según esta teoría,
el metabolismo medido por el consumo de oxígeno disminuye durante la

noche. No obstante, esta teoría no podría explicar, por ejemplo, el porqué
algunos mamíferos como las ratas muestran actividad nocturna y duermen
durante las horas de sol.
Un mamífero como el león tiene muy pocos peligros en su hábitat natu-
ral. Solamente algunas veces su tranquilidad puede verse afectada por el
hombre o por animales como el elefante. Esta disposición hace que pueda
dormir tranquilamente después de un festín sin poner en peligro su super-
vivencia. Según las teorías circadianas, el hecho de que un león duerma dos
o tres días seguidos después de una comilona, se explica porque no necesita
poner en marcha actividades necesarias para su supervivencia, y tampoco
es susceptible de sufrir daños probables, con lo que puede dormir donde le
apetezca a pierna suelta. Las serpientes son animales ectotermos, es decir,
animales que toman su temperatura del medio. La regulación corporal no
se da por proceso metabólico, como en el caso de los mamíferos, sino por
una actividad específica: la búsqueda de calor de fuentes externas. De forma
añadida, una serpiente puede estar semanas sin probar bocado. Se trata de
animales muy inactivos y que pasan largas horas durmiendo. Según las teo-
rías de la recuperación, estos animales duermen para recuperar el equilibrio
homeostático interno. No obstante, las teorías circadianas argumentarían
que duermen como una estrategia para mantenerse inactivos cuando no
necesitan intervenir en actividades necesarias para su supervivencia y, de
esta forma, conservar los recursos energéticos de una manera más eficiente.
El delfín del río Indo de Pakistán (Platanista indi) es una especie de delfín
que carece de cristalinos, de manera que es efectivamente ciego, ya que la
visión no le sirve de mucho en las oscuras aguas. Aunque está capacitado
para diferenciar la intensidad y la dirección de la luz, su navegación y la
caza se llevan a cabo por ecolocalización. Por las características fluviales de
las corrientes del Indo, este mamífero marino no puede dejar de nadar. Por
ello, dormir representa un grave peligro para el animal. Sin embargo, y aun-
que evolutivamente podría resultar una mala estrategia adaptativa, el sueño
se ha conservado en esta especie. Estos animales duermen un total de unas
siete horas diarias, pero en intervalos que duran entre cinco y cincuenta
segundos. Otros mamíferos marinos presentan un sueño unihemisférico,
alternando los hemisferios a la hora de dormir.
Lo que tiene que quedar claro es que el dormir se encuentra conservado evo-
lutivamente en animales que van desde la mosca de la fruta hasta el propio ser
humano. Además, dormir es necesario para la supervivencia. La privación del

sueño en mamíferos produce pérdidas de peso, fallos en la regulación de la tem-
peratura, alteraciones de la respuesta inmunitaria, reducción de las capacidades
cognitivas, alteración del estado de ánimo, alucinaciones e incluso la muerte.
Sobre la base de las características observadas en diferentes parámetros
electrofisiológicos (electroencefalográficos, electrooculográficos y electromio-
gráficos), el sueño de los mamíferos y las aves puede subdividirse en sueño
REM (REM, son las siglas de la expresión inglesa Rapid Eye Movement o movi-
mientos oculares rápidos) y sueño NREM (sin movimientos oculares rápidos).
Espero que al lector no se le vaya la imaginación a la influyente banda esta-
dounidense de Michael Stipe, Peter Buck y Mike Mills. El sueño REM también
ha recibido el nombre de sueño paradójico por el hecho de que muchas de las
características que lo definen se parecen más al estado de vigilia que al de
sueño. En este sentido, por ejemplo, el registro de la actividad eléctrica del
cerebro muestra un patrón de actividad rápido y desincronizado (actividad
theta de baja amplitud entremezclada con pequeñas salvas de actividad beta)
que podría recordar más a un patrón de actividad cerebral de la persona cuan-
do está despierta. Por otra parte, y como indican las siglas REM, el registro
de la actividad ocular se caracteriza por la presencia de movimientos oculares
rápidos en buena parte del estadio. Otra característica esencial del sueño REM
es la parálisis temporal de la musculatura estriada de todo el cuerpo (excepto
para los músculos controlados por los pares craneales del tronco encefálico
que permiten, entre otras cosas, que se muevan los ojos). Se trata de un meca-
nismo que protege al organismo de posibles lesiones, ya que impide que se
representen los sueños vívidos característicos del sueño REM. Imagínese que
está soñando que se encuentra en medio de un partido de baloncesto. De no
contar con dicho mecanismo, podría despertarse con la lámpara de la mesita
de noche en sus manos intentando hacer una canasta sobre la cómoda de
la habitación. Por lo que se refiere al umbral para despertar, es alto, aunque
para los estímulos con significado emocional es más bajo. El sueño NREM
tiene como principal característica la subdivisión en cuatro estadios (I, II,
III y IV), a lo largo de los cuales el sueño se muestra progresivamente más
profundo. El sueño del estadio I es un sueño extremadamente ligero y fre-
cuentemente no se tiene sensación aún de estar durmiendo. Es un estadio en
el que abundan los movimientos corporales en forma de cambios de posición
o de contracciones de las extremidades o del cuerpo entero. En este estadio
también es frecuente encontrar alucinaciones hipnagógicas como, por ejem-
plo, la sensación «de caer al vacío». El sueño del estadio II es más profundo
que el del estadio I y el umbral para despertar es más alto. Los movimientos
oculares lentos que caracterizaban el estadio I desaparecen y el tono muscular
se reduce aún más. El estadio III y el estadio IV se denominan sueño de ondas
lentas (SOL) por la abundancia de un patrón de actividad cerebral denomina-
do ritmo delta. Se trata de un ritmo de baja frecuencia y de alta intensidad
resultado de la actividad conjunta de muchas poblaciones de neuronas (véase
Figura 63 y 64). Es como si las neuronas del cerebro se hubieran puesto de
Figura 63. El área preóptica del hipotálamo, especialmente el área preóptica ventrolateral,
parece que desempeña un papel crítico en la iniciación y el mantenimiento del sueño SOL.
Las neuronas en el área preóptica ventrolateral responden a altas tasas durante el sueño y
muestran una atenuación de su respuesta durante la vigilia. El GABA y la glicina son los prin-
cipales neurotransmisores inhibitorios del área preóptica ventrolateral. Esta región envía múl-
tiples proyecciones inhibitorias al locus coeruleus, al núcleo tuberomamilar del hipotálamo y
a los núcleos del rafe. En la parte inferior de la figura se representa el papel de la adenosina
en la regulación del sueño y la vigilia. El nucleósido adenosina se produce y se acumula
cuando las neuronas se encuentran marcadamente activas. Dicha acumulación desinhibe
las neuronas del área preóptica ventrolateral, promoviendo de esta forma la inhibición de la
vigilia. NA: noradrenalina; 5–HT: serotonina; HT: histamina.
Figura 64. Mecanismos con los que el sistema orexina estabiliza el sueño y la vigilia. Las ilustra-
ciones representan interacciones funcionales entre neuronas orexina, centros monoaminérgicos
activados durante la vigilia y el centro activo durante el sueño del área preóptica ventrolateral
(POVL) durante diversos estados de sueño y vigilia. Las flechas continuas muestran entradas
excitadoras y las líneas discontinuas muestran las inhibidoras. Los gruesos de las flechas y las
líneas representan las intensidades relativas de las entradas excitadoras e inhibidoras, respecti-
vamente. Las dimensiones de los círculos representan actividades relacionadas con cada región.
a) Estado de vigilia. Las neuronas orexinérgicas envían influencias excitadoras a las neuronas
monoaminérgicas, que envían proyecciones de retroalimentación inhibidoras a las neuronas
orexinérgicas. Este sistema podría mantener la actividad de las neuronas monoaminérgicas.
Una leve reducción en las señales hacia las neuronas monoaminérgicas hace que disminuya
la influencia inhibidora sobre las neuronas orexinérgicas. Así pues, las neuronas orexinérgicas
quedan desinhibidas y aumentan la influencia excitadora sobre las células monoaminérgicas
para mantener su actividad. Estas células monoaminérgicas envían proyecciones excitadoras
al tálamo y a la corteza cerebral, y envían proyecciones inhibidoras al centro del sueño del
área POVL. Estos mecanismos mantienen estados de vigilia; b) Estado de sueño. Las neuronas
del área POVL que se activan durante el sueño envían proyecciones inhibidoras a las neuronas
monoaminérgicas y a las neuronas orexinérgicas para mantener el sueño. NSQ: núcleo supra-
quiasmático del hipotálamo.
acuerdo para responder de una forma muy sincrónica. No hay indicios de

movimientos oculares, mientras que el tono muscular es el más bajo de todo
el sueño NREM. Con relación al umbral para despertar, éste es todavía más
elevado que el de los estadios precedentes.
Autores como Siegel (2003) sugieren que el SOL podría servir para poner en
marcha mecanismos de recuperación celular para eliminar los radicales libres
asociados a la alta actividad metabólica ocurrida en la vigilia. Esta hipótesis se
encuentra respaldada por datos que sugieren que la privación de sueño genera
un aumento de radicales libres en el tejido nervioso, lo que causa estrés oxi-
dativo en las células. Por otro lado, es necesario tener presente que la mayor
proporción de sueño REM en el ser humano tiene lugar durante el desarrollo
cerebral. No obstante, las personas adultas también tienen sueño REM, con lo
que su función no se ha de centrar únicamente en los procesos de desarrollo
del tejido nervioso.
Otra cuestión que nos podemos plantear es si dormimos de manera global
o bien lo hacemos de una forma más local. Las teorías iniciales sobre el sueño
sugerían que éste ocurría a un nivel que implicaba todo el organismo (el sujeto
o está dormido o está despierto), de manera que el sueño se hallaba regulado
por mecanismos de control central. Una hipótesis reciente sugiere que el sueño
es local y dependiente del uso, es decir, que la regulación del sueño no se da de
forma global en el organismo, sino que ocurre en algunas regiones cerebrales
en respuesta a su utilización. Esta teoría se encuentra respaldada por eviden-
cias que sugieren que partes concretas del cerebro pueden estar «despiertas»
mientras otras permanecen «dormidas». Por ejemplo, los delfines no muestran
ondas delta (características del SOL) en todo el cerebro de forma simultánea,
sino que lo hacen de forma alterna en cada uno de los hemisferios cerebrales.
Otras especies de ballenas, focas y pájaros también muestran un sueño unihe-
misférico. En seres humanos, por ejemplo, se ha mostrado que las ondas delta
aumentan antes en la corteza frontal que en otras regiones corticales posterio-
res. De igual forma, Braun et al. (1997) encontraron diferencias regionales en el
flujo sanguíneo cerebral tanto durante el sueño NREM como durante el sueño
REM. En monos, por ejemplo, se ha comprobado que en la transición entre la
vigilia y el sueño, algunas neuronas de la corteza visual muestran un patrón
de activación característico del sueño NREM, incluso cuando el animal está
llevando a cabo una tarea de discriminación visual.
8. Sueño y memoria
Suponga la siguiente situación. Un estudiante de medicina conecta su repro-

ductor de MP3 al ordenador y se descarga en el aparato un archivo multimedia
con los apuntes de la asignatura de fisiología humana. Se pone los cascos, selec-
ciona en el reproductor el capítulo referente a la fisiología del sistema nervioso
y se mete en la cama para disponerse a dormir. ¿Le servirá de algo el uso de las
nuevas tecnologías para evitarse quedarse por la noche a estudiar? El estudiante
en cuestión, cree que escuchando durante el sueño la lección sobre la fisiolo-
gía del sistema nervioso le permitirá retener y consolidar la información sin la
necesidad de sentarse delante del libro, ya que ha leído que el sueño ayuda a
consolidar la memoria. Desgraciadamente para el estudiante esto no funciona
así. Es cierto, como ahora explicaré, que el sueño ayuda a consolidar la memo-
ria, no obstante antes de poder consolidar algo se tiene que haber adquirido
y para ello no hay más remedio que enfrentarnos durante la vigilia de forma
activa al tratado de fisiología desgastándonos los codos.
Tal como se ha señalado en el apartado anterior, diferentes teorías sobre
la función del sueño sugieren que dormir ayuda a preservar los recursos ener-
géticos. No obstante, diferentes trabajos experimentales en modelos anima-
les y en seres humanos han puesto de manifiesto que el sueño podría tener
especial importancia para el aprendizaje y la memoria. Una hipótesis muy
reciente intenta conjugar las teorías que dan al sueño una funcionalidad de
conservación energética con las teorías que lo relacionan con el aprendizaje y
la memoria. Según esta hipótesis, el sueño disminuye los contactos entre las
neuronas (sinapsis) que han sido aumentadas por la actividad neural acaecida
durante el día. Dado que las sinapsis más fuertes requieren más energía y más
espacio, según esta hipótesis (denominada hipótesis de la homeostasis sináptica),
esta atenuación sináptica ayudaría a conservar tanto energía como espacio
en el cerebro. Con relación a esta hipótesis, Gilestro, Tononi y Cirelli (2009)
mostraron que los niveles de diferentes proteínas propias de los contactos
entre las neuronas aumentaban durante la vigilia y disminuían durante el
sueño. Estos autores llevaron a cabo una privación de sueño en moscas de la
fruta (Drosophila melanogaster) utilizando dos métodos diferentes. En uno de
ellos, los autores agitaban los viales donde se estabulaban las moscas de forma
periódica para evitar que éstas entraran en un estado de inactividad. El segun-
Figura 65. Giulio Tononi y Chiara Cirelli (imagen tomada de The Scientist, 2009).
do método consistió en forzar el vuelo en moscas macho al cohabitar con otra

mosca macho de la misma cepa. Independientemente del método de privación,
ésta indujo la aparición de niveles altos de diferentes proteínas sinápticas en el
cerebro de las moscas. Los niveles de dichas proteínas disminuyeron después de
que las moscas tuvieran la oportunidad de dormir. Estos autores demostraron
que los niveles de estas proteínas fluctuaban con el ciclo sueño–vigilia y no en
función de la hora del día. El descenso de las proteínas sinápticas durante el
sueño fue progresivo. Además, el equipo de Tononi y Cirelli (véase Figura 65)
demostró que el sueño había sido necesario para la disminución de las proteí-
nas sinápticas, sugiriendo que éste podría estar implicado en el mantenimiento
de la homeostasis sináptica, que queda alterada por las actividades celulares
que tienen lugar durante la vigilia.
Muchas formas de aprendizaje tienen lugar por un fortalecimiento de las
conexiones entre las neuronas. Esto hace que el aprendizaje y la memoria se
constituyan como mecanismos que suponen un gran gasto energético para la
persona. Las sinapsis más fuertes consumen más energía y espacio y requieren
mayor sustento por parte de la célula (aumento en la superficie de contacto,

mayor cantidad de mensajeros químicos, etcétera). Se estima que las neuronas
utilizan más de un 80% de su energía en el envío y la recepción de las señales
eléctricas, proceso que conlleva el fortalecimiento de las conexiones sinápticas.
Este proceso no se puede dar de forma indefinida. Por ello, Tononi y Cirelli
sugieren que es necesaria una reducción global del número y de la intensidad
de las conexiones entre las neuronas (véase Figura 66).
Donlea, Ramanan y Shaw (2009) pudieron comprobar que el número de
sinapsis aumentaba durante la vigilia y disminuía durante la noche. El objetivo
inicial de este estudio era investigar cómo las actividades que llevamos a cabo
durante el día pueden influir sobre el sueño. El equipo de investigación de Paul
Shaw, de la Universidad de Washington, había descubierto de forma previa que
las moscas aumentaban el tiempo de sueño después de un procedimiento de
Figura 66. Hipótesis de la homeostasis sináptica propuesta en 2004 por Giulio Tononi y
Chiara Cirelli. Según esta hipótesis, si el cerebro necesita una reducción de las conexiones
sinápticas, dicha reducción necesita el sueño de ondas lentas para tener lugar. La hipótesis
de la homeostasis sináptica se centra en los cambios sinápticos en áreas corticales. No obs-
tante, no está claro si también ocurren este tipo de cambios en regiones fuera de la corteza,
como las estructuras del prosencéfalo basal que regulan el ciclo sueño–vigilia.
estimulación social. Este resultado fue publicado en el 2006 en la prestigiosa

revista Science. Donlea et al. quisieron investigar cómo las experiencias que han
tenido lugar durante el día pueden afectar al sueño de moscas, que presentaban
tres tipos de mutación genética relacionados con el reloj circadiano y con el
ciclo de sueño–vigila (mutaciones en los genes rutabaga, period y bistered). Estos
investigadores descubrieron que impedir la transcripción en uno de estos tres
genes era suficiente para evitar que las moscas durmieran más tiempo después
de la estimulación social llevada a cabo durante el día. Asimismo, la restitu-
ción de cada uno de esos genes restablecía el incremento de sueño que debería
haber tenido lugar después del enriquecimiento social. Así, con este trabajo
se ha puesto de manifiesto la importante relación entre dos mecanismos de
regulación del sueño. También mostraron con este trabajo que las experien-
cias sociales que inducen un aumento en el sueño podían asociarse con un
incremento en el número de terminales sinápticos. Dicho de otra forma, las
mismas experiencias sociales que aumentaban la necesidad de sueño también
aumentaban el número de sinapsis entre las neuronas. Además, el número de
terminales sinápticos se reducía durante el sueño, y esta disminución se podía
evitar con privación de sueño en los animales.
Vyazovskiy et al. (2008) han sugerido que una de las funciones principales
del sueño podría ser reducir a un nivel estructural la conectividad en el cerebro.
Los períodos de vigilia se asociarían a un incremento neto en la fuerza sináp-
tica, mientras que los períodos de sueño se asociarían a una reducción. Así,
el sueño podría desempeñar un papel importante en la normalización de los
cambios sinápticos causados por el aprendizaje acaecido en la vigilia.
Autores como Robert Stickgold, de la Universidad de Harvard, sugieren que
es improbable que la reducción sináptica ocurra solo durante el sueño y que el
fortalecimiento sináptico se dé únicamente en la vigilia, puesto que diferentes
estudios en mamíferos (tanto en roedores como en seres humanos) han mos-
trado que el sueño podría ser crítico para la consolidación de las memorias
recientemente formadas. Además, el proceso de consolidación de la memoria
depende del fortalecimiento de las sinapsis. En esta línea, Aton et al. (2009) han
descrito que la comunicación sináptica entre las neuronas en la corteza visual
en los gatos podía presentar una tasa de crecimiento mayor durante el sueño.
Este trabajo pone en tela de juicio la hipótesis de que la reducción sea lo único
que hace el sueño a escala sináptica.
Estos resultados aparentemente contradictorios, podrían sugerir que el
sueño presenta diferentes funciones por lo que se refiere a la implicación del
tejido nervioso y a la plasticidad cerebral. De esta forma, la disminución en la

fuerza sináptica podría ayudar a conservar el espacio y la energía en el cerebro,
mientras que al mismo tiempo podrían fortalecerse las sinapsis en circuitos
neurales específicos para robustecer y ayudar a la consolidación de las memo-
rias recientemente formadas. Diversas investigaciones han relacionado los
mecanismos que estabilizan y potencian las memorias a lo largo del tiempo
con el sueño.
Un conjunto amplio de trabajos apoyan la hipótesis de que el sueño es
importante para la consolidación de la memoria y que la formación de la
memoria a largo plazo se encuentra modulada por mecanismos circadianos.
En el año 2007, Ji y Wilson mostraron que el patrón de activación neuronal
acaecido durante las experiencias que tenían lugar en la vigilia se repetía en el
hipocampo y en la corteza de una forma coordinada durante el SOL, lo cual
podría constituirse como un mecanismo importante implicado en la consolida-
ción de las memorias recientemente formadas en la vigilia. Múltiples estudios
han mostrado que las experiencias recientes se reactivan durante el sueño. Una
teoría de la consolidación de la memoria que cuenta con gran apoyo empírico
es aquella que asume que la interacción entre diferentes regiones cerebrales
transforma una memoria reciente en el hipocampo en una memoria a largo
plazo en la corteza cerebral. Partiendo de dicha teoría sobre la consolidación
de la memoria, Ji y Wilson se centraron en el estudio de si la reactivación del
sueño se hallaba implicada en el procesamiento y en la formación de la memo-
ria episódica. Para ello, estos autores compararon los patrones de actividad
neural en el hipocampo y en la corteza visual de las ratas mientras estaban
durmiendo, antes de llevar a cabo una tarea de aprendizaje y después de que
ésta tuviera lugar. Inicialmente, Ji y Wilson mostraron que existía una corre-
lación directa entre el patrón de actividad neuronal en la corteza visual y en
el hipocampo durante el SOL, y que dicha correlación era independiente del
momento en el que tenía lugar la sesión de sueño en los animales. Los patrones
de actividad de la corteza siempre precedían a los patrones de actividad neural
del hipocampo. Los autores observaron que durante la tarea de aprendizaje
llevada a cabo en la vigilia, las células de la corteza visual presentaban patro-
nes de actividad que podían localizarse espacialmente (algo parecido a lo que
sucede con las células de lugar en el hipocampo, que se activan si el animal se
encuentra en una localización específica). Sobre la base de este resultado, los
investigadores compararon la secuencia de disparo de las neuronas de la corte-
za visual y del hipocampo durante la ejecución de la tarea y durante el sueño.
Ji y Wilson mostraron que durante el SOL, el patrón de disparo de las neuro-

nas de la corteza visual y del hipocampo reflejaba los patrones que se habían
mostrado durante la vigilia. No obstante, a pesar de que la reactivación de la
memoria se detectó en la corteza visual, durante todas las sesiones de sueño la
reactivación en el hipocampo fue mucho más robusta en el sueño que tenía
lugar inmediatamente después de la vigilia.
Este resultado podría indicar que las trazas de memoria corticales tenderían
a reflejar las memorias viejas, mientras que las trazas hipocampales tenderían
a reflejar las memorias recientemente formadas. Estos autores sugieren que la
repetición cortical e hipocampal durante el SOL se da de una forma coordinada
para ajustarse a la misma experiencia que ha tenido lugar en la vigilia. En defi-
nitiva, las ondas lentas observadas en las mismas regiones del cerebro que se
utilizan en una tarea de aprendizaje podrían indicar que los circuitos cerebrales
implicados se están reactivando durante el sueño. Dicha reactivación explicaría
el porqué los participantes de los estudios realizan las tareas con mayor preci-
sión después de una noche de sueño.
Hoy en día, todavía nos faltan contrastaciones empíricas para saber cómo
el SOL afecta a la fuerza sináptica a escala molecular. Tononi y Cirelli sugieren
que la actividad de ondas lentas pone en marcha un debilitamiento sináptico,
de tal forma que cuantas más ondas lentas mayor reducción en el número de
sinapsis. Hemos de tener presente que el SOL tiene lugar en grandes cantidades
al principio de la noche, y que después se va reduciendo de forma progresiva.
Asimismo, diferentes evidencias moleculares y electrofisiológicas indican que
las sinapsis son más fuertes al principio de la noche y más débiles al final de la
misma (cuando han sucedido todos los momentos del SOL). Según estos autores,
la mejora hallada en la ejecución de los sujetos después de una noche de sueño
podría explicarse por el debilitamiento sináptico acaecido durante el sueño.
En definitiva, hoy sabemos que después del aprendizaje aumenta la nece-
sidad de sueño. Asimismo, se ha podido comprobar que tareas de aprendizaje
que implican regiones cerebrales específicas inducen cambios locales en la
intensidad del sueño. La actividad neural durante el sueño puede reactivar cir-
cuitos neurales implicados en el aprendizaje. Ya en 1989, Constantine Pavlides
y Jonathan Winson mostraron que el incremento de la actividad neuronal que
sucedía mientras los animales (ratas) llevaban a cabo una tarea de aprendizaje,
se daba también durante el SOL y durante el sueño REM. De forma añadida,
hoy en día contamos con suficientes evidencias experimentales para decir que
el sueño participa en la consolidación de la memoria y que su privación inter-
fiere en la adquisición de la misma. De igual forma, evidencias muy recientes

sugieren que el sueño ejerce sus efectos modificando la fuerza de las conexio-
nes sinápticas (reduciéndola o potenciándola).
9. No puedo dormir
Hasta el momento, se ha intentado responder a la pregunta del porqué

dormimos y se ha analizado la importante relación entre sueño y memoria.
Pero, ¿qué sucede con el estrés? Diferentes trabajos de privación de sueño en
seres humanos han mostrado que la falta de sueño no deteriora las capacidades
motoras de los individuos. No obstante, sí que parece afectar a las capacidades
cognitivas y perceptivas de las personas que han experimentado privación.
Estos deterioros suelen ser más frecuentes en tareas cognitivas monótonas,
pasivas y simples. Después de la fase de privación, los participantes de los estu-
dios aumentan la cantidad de horas de sueño durante la primera o la segunda
noche, pero sin recuperar la cantidad total de sueño perdido por la privación.
Además, se da una recuperación diferencial en función de los estadios del
sueño: aproximadamente se recupera un 65% del SOL, un 50% del sueño REM
y un 10% del sueño de los estadios I y II.
La privación de sueño puede considerarse como un agente estresante.
Además los agentes estresantes (sobre todo si son de tipo psicológico y social)
pueden deteriorar la cantidad y la calidad de nuestro sueño. Pensemos en
Óscar, ¿cuántas noches se habrá quedado en vela preocupado cavilando en
cómo afrontará los gastos que se le avecinan este mes? Este efecto parece
depender de la CRH, puesto que en diferentes estudios animales se ha podido
comprobar que la administración cerebral de esta hormona suprime el sueño.
Además, parece decantarse por el SOL, dado que cuando las personas están
estresadas durante la vigilia antes del sueño o se les administra glucocorticoides
durante éste presentan un SOL menos efectivo.
¿Qué sucede con las hormonas del estrés durante el sueño? Durante el SOL
se da una disminución de la actividad del sistema nervioso simpático y de los
niveles de glucocorticoides. Durante el sueño REM, por el contrario, se da un
patrón opuesto. En muchos estudios se ha podido comprobar que la falta de
sueño induce un aumento de los niveles tanto de glucocorticoides como de

actividad simpática. Sapolsky sugiere que los niveles altos de glucocorticoides
generados por la privación de sueño podrían desempeñar un papel en el debi-
litamiento de algunas formas de energía almacenadas en el cerebro, de forma
que esto, junto a muchos de los efectos que tienen los glucocorticoides sobre
la memoria, podría ayudar a explicar por qué la memoria se ve tan mermada
cuando estamos faltos de sueño.
¿Qué ocurre en las personas que por su trabajo son víctimas de constantes
privaciones de sueño, cambios de turnos o experimentan desfases horarios pro-
nunciados? En 2001 Kwangwook Cho publicó en la prestigiosa revista Nature
Neuroscience un estudio en el que comparaba a los auxiliares de vuelo de dos
compañías de aviación que realizaban trayectos transcontinentales. En una de
las compañías, los trabajadores disponían de dos semanas de descanso después
de un vuelo transcontinental con gran desfase horario. Mientras que en la
otra compañía solo disponían de cinco días. Los trabajadores que disponían
menos tiempo para recuperarse presentaron unos niveles más altos de cortisol.
El estudio demostró que las elevaciones prolongadas de cortisol implicaban
un lóbulo temporal (que es donde se encuentra el hipocampo) más pequeño y
alteraciones de memoria y de aprendizaje espacial. Además, esos déficit cogni-
tivos resultaban más aparentes después de cinco años de exposición a los altos
niveles de este glucocorticoide.
© Editorial UOC 329 Factores psicosociales
Capítulo VIII
Factores psicosociales que modulan la respuesta

de estrés
«Nuestras convicciones más arraigadas, más indubitables, son las más

sospechosas. Ellas constituyen nuestro límite, nuestros confines, nuestra
presión.»
José Ortega y Gasset
Anteriormente hemos señalado que el estrés depende no solo de los paráme-

tros físicos de la estimulación ambiental, sino sobre todo de cómo el organismo
percibe y reacciona ante dichos estímulos. Por ejemplo, muchas personas sien-
ten ansiedad o miedo al tener que hablar en público, sin embargo otras pueden
encontrar placentera esta actividad. Además, la experiencia que se tiene del
agente estresante puede modificar la percepción que tenemos del mismo. Si de
forma repetida somos expuestos al agente en cuestión, el organismo termina
adaptándose y encuentra las estrategias apropiadas para hacerle frente e inclu-
so para cambiar totalmente su categorización y que se pueda convertir en una
situación agradable. Recuerdo cuando di mi primera clase, fue en marzo de
1999. Tengo grabado ese día como si hubiera sido ayer. La charla en cuestión
era una clase práctica para un pequeño grupo de alumnos en el laboratorio
de la facultad. Tenía que explicar los nervios craneales. Me acuerdo que los
alumnos se encontraban fuera del aula y que todo el cuerpo me temblaba. La
pierna derecha quería entrar en un tumultuoso baile llevado a cabo sin orden
ni concierto, las manos me sudaban y el pensamiento me iba a mil por hora.
Antes de abrir la puerta del aula, tuve que esconderme durante unos minutos
en un pequeño almacén donde se guardaban las preparaciones cerebrales y las
muestras del microscopio. Respiré profusamente durante unos instantes, me
sequé el sudor de la frente y de las manos y decidí salir fuera de mi refugio.
Finalmente, la disertación salió todo lo bien que podía salir para una primera
vez. Hoy en día, cuando estoy delante de un auditorio y tengo que explicar
algo, las sensaciones que experimento son diametralmente diferentes. Es cierto
que noto un cosquilleo en el estómago, pero es una sensación muy agradable,
de hecho anhelo y me gusta encontrarme en dicha situación.
El estrés requiere una alta excitabilidad cerebral. No obstante, debemos
tener presente que la excitabilidad cerebral aumenta tanto en actividades
aversivas como en actividades placenteras. Por ejemplo, hablar en público
suele producir este tipo de respuesta en el cerebro de casi todas las personas,
no obstante, para unas personas es aversivo y para otras, no. En mi caso, tanto
durante mi primera clase como en clases o conferencias que he impartido años
después, la excitabilidad cerebral de buen seguro que era notable. No obstante,
la situación experimentada durante la primera clase que impartí la viví como
aversiva. En la actualidad, me sucede todo lo contrario cada vez que hablo en
público delante de la gente. En el capítulo 5 hemos visto que para que el estrés
tenga consecuencias negativas sobre la salud, la experiencia debe ser percibida
como aversiva. Dicho de otro modo, el sujeto evitaría o atenuaría, si tuviera la
oportunidad, la intensidad del agente estresante. Un mismo agente estresante
puede ser percibido como aversivo o no en función de nuestra historia previa y
en función de múltiples factores que describiremos a lo largo de este capítulo.
Un aspecto crítico es la percepción de control. La percepción de control que
tenemos del agente que produce el estrés parece tener una profunda influencia
del impacto de una experiencia aversiva sobre la conducta y fisiología de un
organismo. El elemento de control (y del concepto relacionado de «predictibi-
lidad») determina de manera última la magnitud de la respuesta de estrés y la
susceptibilidad de que ese estrés pueda generar secuelas conductuales y fisioló-
gicas sobre el individuo.
Desde los estudios de Seyle, numerosas evidencias experimentales han rela-
cionado el estrés con varios procesos patológicos. Por ejemplo, en 1953, Cohen
et al. mostraron que personas sometidas a estrés crónico (como, por ejemplo,
los supervivientes de campos de concentración) presentaban más problemas de
salud en las etapas posteriores de su vida que otras personas de la misma edad
y situación socioeconómica que no habían pasado por circunstancias crónicas
estresantes. La medicina ha ido avanzando a pasos agigantados y el concepto
de enfermedad ha cambiado en los últimos años. Tal como describíamos a
principio del libro, actualmente podemos decir que las patologías que afectan
en mayor medida a nuestra sociedad son aquellas que generan un daño acumu-
lativo y pausado, como las enfermedades neurodegenerativas y cerebrovascu-
lares, la obesidad, la diabetes, las patologías cardiacas y el cáncer. El efecto que

este tipo de enfermedades puede tener sobre la persona depende de diferentes
factores, como la genética, la bioquímica y fisiología de la persona e incluso
también depende de los patrones de personalidad que muestre y de cómo es
capaz de afrontar el estrés emocional y social.
Después de que Hans Selye introdujera los aspectos vertebrales de su sín-
drome general de adaptación, numerosos estudios se centraron en la respuesta
fisiológica del estrés. Poco a poco se fue gestando una idea en la comunidad
científica: pueden existir otros factores de origen psicológico y social que sean
capaces de modular la respuesta de estrés fisiológica. Numerosas evidencias
experimentales indicaban que ante agentes estresantes de magnitud y natura-
leza idéntica, la respuesta de estrés podía ser mayor o menor. ¿Sería posible que
estos agentes estresantes fueran percibidos de manera diferencial?
Hoy sabemos que la respuesta de estrés puede ser modulada por diferentes
factores. Los principales factores psicosociales que pueden modular la respuesta
de estrés son los siguientes:
1. Control.
2. Capacidad de predecir.
3. Recursos y escapes de la frustración.
4. Apoyo social.
5. Percepción del curso de la situación.
6. Novedad.
7. Voluntad o la determinación de hacer algo.
A lo largo de este capítulo, vamos a analizar cada uno de estos factores para
poder profundizar en cómo son capaces de hacer que la respuesta de estrés de
dos personas pueda ser diferencial delante del mismo agente estresante.
1. Control y capacidad de predecir
En el capítulo 6, hacíamos referencia a la película de Mikael Hafström Sin

control. En el film se nos presenta la historia de Charles Schine, un publicista
que se ve envuelto en una enmarañada trampa que hace que vaya perdiendo
el control de los aspectos fundamentales de su propia vida. Por mucho empeño
que le ponga, ninguna de sus acciones parece ser apropiada y suficiente para
evitar o afrontar de una forma adecuada la situación. ¿La pérdida del control
que tenemos sobre una situación negativa, podría hacer que ésta fuera más
estresante para nosotros?
Figura 67. Dos animales que son expuestos a los mismos niveles de una descarga eléctrica
pueden mostrar arousal e intentar evitar el estresor, pero la experiencia puede tener efectos
muy diferentes sobre la respuesta fisiológica y conductual, dependiendo de si el animal tiene
o no control sobre la terminación de la descarga. La rata de la parte superior de la imagen
tiene control sobre la administración de una descarga eléctrica a la cola del animal, ya que
cada vez que presione sobre la palanca la descarga desaparecerá. La rata de la parte infe-
rior no tiene control, ya que no sucederá nada si presiona sobre la palanca. El número de
descargas eléctricas recibidas por los animales es el mismo, puesto que cuando la rata que
tiene control presiona la palanca desaparece la descarga para las dos ratas. Si observamos la
gráfica podemos comprobar que los animales que tenían control sobre la desaparición de la
descarga presentan ulceraciones más pequeñas que las ratas que no tenían control, a pesar
de recibir el mismo número de descargas. El elemento de control determina la magnitud
de la respuesta de estrés y la susceptibilidad de que ese estrés pueda generar secuelas con-
ductuales y fisiológicas sobre el individuo. Adaptada de Weiss, J.M., 1968, J. Comp. Physiol.
Psychol. 65 (2).
Cuando un individuo es capaz de controlar un estímulo o agente estresante

(por ejemplo, al poder prevenir su aparición o al poder evitarlo cuando ya se
ha presentado), las consecuencias conductuales y fisiológicas de la exposición
a la situación no son las mismas que cuando el individuo es expuesto al mismo
estímulo estresante pero sin tener la capacidad de controlarlo. Múltiples traba-
jos experimentales han encontrado que la exposición a un agente estresante
que no es controlable genera respuestas de estrés más pronunciadas que la
exposición al mismo agente pero con la capacidad de poder controlarlo.
Jay Weiss de la Universidad Rockefeller mostró en 1968 que las ratas que
tenían la posibilidad de evitar o escapar de la administración de descargas eléc-
tricas presentaron una menor pérdida de peso, desarrollaron menos úlceras
estomacales y mostraron menos miedo en una situación estresante que las ratas
que, habiendo recibido exactamente la misma cantidad de descargas eléctricas,
no tenían la posibilidad de evitarlas o de escapar de las mismas (véase Figura 67).
Un trabajo previo publicado diez años antes había obtenido resultados
opuestos a los de Weiss. En dicho estudio, conocido como el experimento
del mono «ejecutivo», Joseph Brady, Robert Porter, Donald Conrad y John
Manson, encontraron en cuatro parejas de monos que los animales que podían
evitar las descargas eléctrica desarrollaban alguna patología gastrointestinal
severa y finalmente morían, mientras que los animales que recibían la misma
cantidad de descargas eléctrica pero no podían realizar respuesta alguna para
evitarla no desarrollaban ningún trastorno (véase Figura 68).
¿Cómo es posible que experimentos tan similares puedan llegar a conclu-
siones contrarias? En primer lugar, es necesario tener presente que los estu-
dios se llevaron a cabo en especies diferentes. En segundo lugar, en el caso
del trabajo de Brady et al., los monos que podían evitar la descarga (monos
ejecutivos) no fueron seleccionados al azar, sino que después de una sesión
de entrenamiento previa, en cada pareja el mono que respondió con una tasa
más alta de respuesta fue seleccionado como el animal experimental, mien-
tras que el que mostró una tasa menor siempre fue el animal control. Una
tercera posibilidad sería la presencia de señales de aviso y señalización de la
descarga eléctrica. En los estudios iniciales de Weiss, donde los animales que
podían ejercer una respuesta de afrontamiento para evitar la descarga eléc-
trica desarrollaron menos sintomatología que sus controles (sin capacidad
de respuesta), la descarga siempre era precedida por una señal de aviso (un
tono). El tono, de esta forma, predecía la ocurrencia de la descarga eléctrica
y era utilizado por el animal como una señal para poder responder en el
Figura 68. En el experimento de Joseph Brady, Robert Porter, Donald Conrad y John
Manson, ocho monos rhesus (Macaca mulatta) fueron divididos por pares. Los animales
fueron inmovilizados en sillas de plexiglás experimentales. Cada pareja recibió una breve
descarga eléctrica cada 20 segundos, a menos que el animal experimental presionara la
palanca, lo cual retrasaba la administración de la descarga otros 20 segundos para los dos
animales. Cada pareja recibía el mismo número de descargas eléctricas, la única diferencia
era que el mono experimental (izquierda de la imagen) podría presionar la palanca para
retrasar la administración de la corriente eléctrica. Fuente: Brady, J.V. et al., 1958, J. Exp.
Anal. Behav. 1 (1).
momento apropiado. En el experimento de Brady et al., la descarga eléctrica

no era precedida de ninguna señal. En esta situación, el mono podía pospo-
ner la presencia de la descarga eléctrica con cada respuesta pero carecía de
la información de una señal externa que le informara de la inminencia de la
descarga. De esta forma, los monos ejecutivos tenían que llevar a cabo una
discriminación temporal para poder predecir cuando la descarga eléctrica
podría sobrevenir y responder adecuadamente. El tener que mantener una
respuesta de afrontamiento en una situación en la que se carece de infor-
mación predictiva podría ser más estresante que ser incapaz de llevar a cabo
cualquier respuesta efectiva para evitar la descarga eléctrica.
¿Tan importante resulta la capacidad de predicción? Supongamos que estamos
volando de Toronto a Barcelona. Hace un par de horas que hemos salido del aero-
puerto de Pearson y los miembros de la tripulación están a punto de servirnos la
cena. De repente, el avión comienza a agitarse de una forma estrepitosa. Las per-
turbaciones y el movimiento son muy fuertes. Por la ventana podemos observar
debajo del avión una estampa bastante desalentadora: unos negros nubarrones
con la presencia de rayos que surgen de forma intermitente y que parecen frag-
mentar el oscuro cielo. La tripulación deja los carritos de la comida anclados en
los pasillos y toma rápidamente sus asientos. No recibimos ningún comunicado
del comandante y las turbulencias cada vez van a peor. Ahora imaginemos la
siguiente situación: estamos haciendo el mismo trayecto en avión, pero cinco
minutos antes de la aparición de las perturbaciones, la comandante al mando
informa a los pasajeros que en unos minutos el avión pasará por una zona de fuer-
tes turbulencias. A la mayoría de personas nos disgusta e incluso nos puede llegar
a asustar el experimentar fuertes sacudidas cuando nos encontramos a 30.000 pies
de altura. No obstante, si nos avisan de forma previa a la aparición de las turbu-
lencias, la situación se hace más llevadera. En las dos situaciones experimentamos
una fuerte falta de control. No obstante, en la segunda la aparición de la situación
esta avisada, contamos con información. Esto es lo que denominamos tener capa-
cidad de predecir una situación. Ahora bien, ¿podría esta capacidad de predecir
hacer que los agentes estresantes tengan un menor impacto?
En 1970 Jay Weiss analizó en cuatro experimentos diferentes los efectos de la
predictibilidad de un agente estresante en un conjunto de aspectos: presencia de
ulceraciones estomacales, concentraciones de glucocorticoides en sangre y modi-
ficaciones del peso corporal. Este autor mostró que los animales (en este caso
ratas) que recibían el agente estresante (una descarga eléctrica) sin tener capaci-
dad de predicción mostraban mayores secuelas en comparación con los animales
que recibían el mismo número de descargas eléctricas pero que podían predecir
la ocurrencia del agente estresante a través de una señal (véase Figura 69).
El análisis posterior de estos animales mostró que las ratas que recibieron
la descarga eléctrica sin ningún tipo de señal predictiva desarrollaron conside-
rablemente más lesiones gástricas que los animales que recibieron el mismo
número de descargas eléctricas pero acompañadas de una señal de aviso o que
los animales que no recibieron descargas eléctricas. En relación a los niveles de
glucocorticoides, a las 5 horas de la manipulación experimental éstos eran más
elevados en las ratas que recibieron la descarga eléctrica en comparación con
los sujetos que no recibieron descarga. No obstante, al comparar los sujetos que
tenían capacidad predictiva de aquellos que no tenían, los últimos mostraron
unos niveles superiores. A las 24 horas, no habían diferencias entre el grupo
control y el grupo de animales que recibió las descargas de forma predictiva, no
obstante los niveles de estas hormonas todavía estaban elevados en el caso de
los sujetos que recibieron las descargas de forma no predictiva, sugiriendo una
Figura 69. En la parte superior de la imagen se representa con detalle el interior del habitá-
culo donde se encontraban los sujetos experimentales. En la parte inferior se representa un
triplete de sujetos experimentales: tres ratas macho con un peso corporal similar. El sujeto de
la derecha (sujeto 1) representa al control que no recibe descarga eléctrica alguna. Los otros
dos sujetos están unidos por sus colas al estimulador eléctrico, de forma que la descarga eléc-
trica recibida por ambos animales será de la misma intensidad y duración. Uno de estos dos
sujetos experimentales recibía una señal (un tono acústico audible por el animal) 10 segun-
dos antes de la administración de la descarga eléctrica (sujeto 2). El otro sujeto (sujeto 3),
recibía la misma señal, pero ésta era administrada de forma no contingente ni predictiva a la
presencia de la descarga eléctrica. Adaptada de Weiss, J.M., 1970, Psychosom. Med. 32 (4).
marcada dificultad para la recuperación de la respuesta de estrés. Por otro lado,

durante las sesiones de estrés, las ratas que recibieron las descargas eléctricas
de forma no predictiva, mostraron una pérdida significativamente mayor de
peso corporal, en comparación con los sujetos que recibieron las descargas de
forma predictiva y con los sujetos controles que no recibieron descargas. En sus
experimentos Weiss también mostró que la administración de las descargas de
una forma no predecible también provocaba una disminución de la ingesta de
comida y agua de los animales. En definitiva, Weiss demostró que un mismo
agente estresante produce diferentes efectos dependiendo de si el sujeto tiene
o no la capacidad para predecir su ocurrencia.
¿Por qué resulta importante la capacidad de predicción? Podríamos pensar

que la respuesta de estrés queda reducida en tanto que cuando un animal reci-
be una señal de aviso, éste sabe que el agente estresante se presentará. Martin
Seligman sugirió en 1968 que la respuesta de estrés se ve reducida ante señales
predictivas debido a que el animal puede determinar con ellas cuando tendrá
lugar el agente estresante en cuestión, sugiriendo que el animal está menos
asustado (o menos estresado) cuando el agente estresante está señalizado, dado
que la ausencia de señal queda asociada a la ausencia del agente estresante y,
por lo tanto, a un período de seguridad. En base a esta hipótesis de Seligman,
lo más importante para reducir el estrés sería la seguridad que proporciona la
capacidad de predicción.
En 1971, Weiss analizó los efectos que tenía en los animales el control
en diferentes condiciones de señalización. Weiss separó a los sujetos expe-
rimentales en tripletes. En cada triplete, una rata podía evitar o escapar de
la descarga eléctrica (tenía capacidad de control del agente estresante), una
segunda rata que recibía las mismas descargas eléctricas que la primera pero
que no tenía control de la situación (no podía evitar las descargas) y una
tercera rata que no recibía descargas eléctricas. Las ratas que recibían las des-
cargas eléctricas también tenían capacidad de predicción, dado que recibían
las mismas señales de aviso de la administración de la descarga. En la primera
condición de señalización, un tono predecía a la administración de la descar-
ga eléctrica. En la segunda condición no había ningún tipo de señal y en la
tercera y última condición la señal que precedía la descarga era una serie de
tonos que iban aumentando en frecuencia y amplitud de forma progresiva.
En este trabajo Weiss mostró que las ratas que tenían control de la situación
(podían posponer, evitar o escapar de la descarga eléctrica) desarrollaron
menos úlceras que las ratas que carecían de control de la situación, a pesar
de recibir el mismo número de descargas y de la misma intensidad. No obs-
tante, la capacidad de predecir la llegada de la descarga reducía la ulceración
tanto en los sujetos que tenían control de la situación como en aquellos que
carecían del mismo.
Tener la capacidad de predicción de la llegada de un agente estresante ayuda
a reducir los efectos que éste puede tener sobre nuestro organismo. De forma
añadida, la pérdida de la capacidad de predicción ante otro tipo de estímulos que
pueden ser importantes para el sujeto puede llegar a ser estresante en sí misma.
Imaginemos la siguiente situación. Suponga que a final de cada mes, la empresa
para la que trabaja ingresa en su cuenta corriente el salario correspondiente a
dicho mes. No resulta difícil de imaginar, ya que es lo que suele suceder. Ahora
suponga que en lugar de ello, su empresa ingresa el dinero en pequeños pagos en
diferentes momentos temporales, de forma que no sabe cuándo tendrá disponi-
ble el dinero en su cuenta. Al final, la cantidad de dinero ingresada es la misma
en ambas situaciones. No obstante, la incertidumbre que nos genera la segunda
situación hace que prefiramos con toda seguridad cobrar puntualmente la can-
tidad total a final de mes. En ratas, se ha podido comprobar que si le aplicamos
a un animal un programa de refuerzo, en el que siempre le proporcionamos
comida a intervalos temporales regulares, de forma que el animal puede llegar a
predecir cuándo recibirá su refuerzo y un determinado día se nos ocurre cambiar
el patrón de alimentación, proporcionándole la misma cantidad de comida pero
en momentos elegidos al azar (de forma que el animal pierde la capacidad de
predecir cuándo llegará la comida), se incrementa el nivel en plasma de gluco-
corticoides. Luego, perder la capacidad de predicción de la ocurrencia de algo
importante puede llegar a ser estresante en sí mismo.
En definitiva, tanto el control como la capacidad de predicción son dos fac-
tores importantes para modular la respuesta de estrés. Glass y Singer mostraron
la importancia que tiene la percepción de tener control a pesar de que se carez-
ca del mismo. En este sentido, se sometió a un grupo de personas a un agente
estresante (ruidos estridentes e intensos). A pesar de que ninguna conducta que
llevaran a cabo los participantes en el experimento podía disminuir la probabi-
lidad de la presencia del ruido, las personas que disponían de un botón, tanto
si lo pulsaban como si no lo hacían, se mostraban menos hipertensas que los
participantes que no tenían el botón en cuestión. Luego, la percepción que uno
tiene de control (tanto si lo ejerce como si no lo ejerce) parece ser un factor
importante para modular la respuesta de estrés.
¿Qué podría ocurrir si a alguien le proporcionamos control de la situación
y después se lo quitamos? Imaginemos a un ejecutivo que trabaja para una
corporación que aglutina diferentes empresas farmacéuticas. Dicho ejecutivo
dirige un grupo que se encarga de la gestión de residuos de las diferentes plan-
tas de fabricación de la corporación. Cada día ha de tomar de forma autónoma
diferentes decisiones y tiene el control del ritmo de trabajo y el desarrollo de las
situaciones diarias a las que se enfrenta el grupo de gestión de residuos. A veces,
este tipo de control puede ser contraproducente puesto que podría generar
presión en la persona. Supongamos que a este ejecutivo no le genera presión y
percibe que con su posición laboral ejerce control sobre la situación que vive.
En esta tesitura, si a este ejecutivo la corporación lo destinara a otra posición en
la cual no tuviera la capacidad de maniobra y de toma de decisiones que tiene

en su puesto actual, podría ser estresante para él, a pesar de cobrar el mismo
sueldo y de gozar de las mismas prestaciones laborales.
Volviendo a los experimentos de Weiss. Si cogiéramos al grupo de ratas que
tenían a posibilidad de evitar o escapar de la administración de descargas eléc-
tricas (por ejemplo, apretando una determinada palanca) y después de varias
sesiones en esta dinámica, desconectáramos la palanca del sistema (de manera
que lo que hiciera el animal no pudiera evitar la aparición de la descarga), la
respuesta de estrés sería muy alta. Las ratas pasarían de tener control de la
situación a una situación incontrolable. Lo peor de ello sería que los animales
tendrían la percepción de que una determinada acción puede acabar con el
agente estresante, cosa que no sucede así.
Con las personas sucede algo parecido. En el ámbito de la Psicología se habla
del locus de control en relación a la expectativa de conexión entre características
personales, acciones y resultados experimentados. Este concepto fue propuesto
inicialmente por Rotter y Murly en 1965 en base a la teoría del aprendizaje
social de Rotter (1954). Un locus de control interno se refiere a un rasgo carac-
terizado por la percepción de la persona de que los sucesos tienen lugar princi-
palmente como resultado de sus propias acciones. En otras palabras, la persona
valora ampliamente su esfuerzo, capacidades y responsabilidades en tanto que
percibe que es capaz de controlar su vida. Lo contrario sería el locus de control
externo, que se caracteriza por la percepción de que los sucesos tienen lugar
principalmente como resultado de las decisiones de otros, del destino, del azar,
etcétera. Se trata de una percepción basada en la creencia de que no se guarda
una relación entre capacidad, esfuerzo y desempeño y el resultado obtenido.
Delante de una situación incontrolable, las personas con tendencia al locus de
control interno presentan unas respuestas de estrés más elevadas que las perso-
nas con tendencia al locus de control externo.
Por otro lado, tal como define Elena Muñoz Marrón, el estilo atribucional
es una variable cognitiva de personalidad que refleja el modo habitual en que
las personas explican las causas de los sucesos que tienen lugar. En esta línea
teórica, atribuir la falta de control a causas internas generará una disminución
de la autoestima y aumentará la respuesta de estrés.
2. Ratas frustradas
En la película La proposición (The Proposal) de 2009, hay una escena que

nos ayudará a introducir el concepto cardinal de este apartado. En esta pelí-
cula, dirigida por Anne Fletcher y protagonizada por Sandra Bullock y Ryan
Reynolds, se nos presenta de forma convencional aunque bastante ágil la histo-
ria de una poderosa editora de éxito canadiense, Margaret (Sandra Bullock), que
va a ser deportada a su país por problemas en su visado estadounidense. Para
evitar la deportación decide presionar a su ayudante, Andrew (Ryan Reynolds),
para que se case con ella. La escena en cuestión es referente a una discusión
acaecida entre Andrew y su padre. Después de discutir acaloradamente, Andrew
para desahogarse coge un hacha y se pone a tallar una canoa de madera que
lleva años haciendo. La forma enérgica de como talla la madera denota que
la situación vivida ha sido experimentada como aversiva y que lo hace para
canalizar la rabia que siente en su interior después de haber discutido con su
padre. Su madre cuando lo ve con el hacha en mano, sabe que algo no va bien
y que seguramente ese algo tiene que ver con alguna discusión entre padre e
hijo. Todos tenemos nuestras salidas a la frustración y buscamos escapes que
nos ayudan a desfogarnos de algo que nos ha hecho sentirnos mal. En el caso
de Andrew ese escape era tallar con fuerza y derroche de energía la madera.
El grupo de Weiss mostró que las ratas que se les daba la posibilidad de roer
una barra de madera después de administrarles una serie de descargas eléctricas
presentaron una menor pérdida de peso, desarrollaron menos úlceras estoma-
cales y mostraron menos miedo en una situación estresante que las ratas que,
habiendo recibido exactamente la misma cantidad de descargas eléctricas, no
tenían la posibilidad de morder el trozo de madera. Lo mismo ocurría, si des-
pués de las descargas se le permitía a los sujetos correr en una rueda giratoria.
En base a estos resultados, entendemos lo importante que podía resultar para
Andrew tallar con el hacha la madera. Los seres humanos buscamos continua-
mente escapes y salidas a la frustración. Algunos de estos escapes pueden ser
imaginarios. Supongamos que una persona se encuentra en huelga de hambre.
A los días sin comer comenzará a imaginarse y a soñar despierto con la comida.
Imaginará que cocina suculentos manjares, que se encuentra en un restauran-
te degustando menús que deleitan su paladar. Lo mismo puede ocurrir con
una persona que vive en una gran ciudad en un apartamento de 40 metros
cuadrados: soñar despierto con la decoración de una casa e imaginarse cómo
ornamenta y guarnece un jardín puede constituirse como su escape o salida a

la frustración de vivir en un minúsculo espacio.
En el caso de muchas especies de primates no humanos se dan una jerarquía
y un orden social muy férreo, de manera que hay animales que se encuen-
tran en la cima de dicha jerarquía y otros que están supeditados al escalafón
más bajo experimentando una elevada respuesta de estrés de manera conti-
nua. ¿Qué sucede con los animales que están en una posición intermedia?
Supongamos que uno de estos animales sufre un altercado con un animal más
fuerte y pierde estrepitosamente la pelea. Lo que puede suceder a continuación
es que el animal vencido y frustrado por la pérdida, busque una salida a su
frustración desplazando la agresión inducida por estrés al atacar a otro animal
que se encuentra por debajo en la jerarquía social. Esta temática ha sido acogi-
da en numerosas ocasiones en la gran pantalla, presentándonos a un hombre
frustrado por su trabajo y sus relaciones sociales e insatisfecho con su propia
vida, que llega a casa y se lía a palos con su mujer.
3. Apoyo social
Todos somos conscientes de la importancia que tiene el apoyo social de

nuestra familia, nuestro conyugue o nuestros amigos.
Se ha podido comprobar que el contacto social reduce la respuesta cardio-
vascular al estrés en perros, gatos, caballos y conejos. En trabajos de laboratorio
se ha mostrado que vivir en grupo retrasa la senescencia reproductiva en hem-
bras de rata y aumenta la longevidad. Asimismo, la presencia de otros animales
amortigua la respuesta de estrés inducida experimentalmente en ratas, ratones
y otras especies de animales.
En primates no humanos se ha podido comprobar que si se expone a una
cría a un agente estresante y ésta se encuentra con otros animales conocidos, la
respuesta de estrés se minimiza. No obstante, si los animales son extraños para la
cría la respuesta se amplifica. Asimismo, se ha mostrado que los niveles basales
de cortisol disminuyen cuando las hembras de monos ardilla (Saimiri sciureus) son
estabuladas con sus congéneres y que el aislamiento social aumenta la ateroscle-
rosis de las arterias coronarias en hembras de macaco cangrejero (Macaca fascicu-
laris). Los macacos cangrejeros tienden a afiliarse a ritmos muy rápidos cuando
la condición social se vuelve inestable. Este hecho parece relacionarse con un
aumento de la reactividad del sistema inmunitario. En las poblaciones de machos
adultos de papión amarillo (Papio cynocephalus), la integración social se relacio-
nada con niveles basales de cortisol marcadamente reducidos. Por otro lado, el
acicalamiento reduce la tasa cardiaca e induce la liberación de β–endorfinas en
diferentes especies de primates no humanos. De forma similar, la tasa de conduc-
tas autodirigidas y el ritmo cardiaco que correlacionan con medidas fisiológicas
de la respuesta de estrés se ven reducidas cuando las hembras se reconcilian con
antiguas oponentes. Diferentes autores sugieren que el establecimiento de un
contacto social cercano con otros miembros del grupo podría proporcionar a las
hembras y a sus crías beneficios materiales directos, como la protección contra el
acoso y la facilitación del acceso a recursos valiosos para su supervivencia. En esta
línea, las hembras adultas de papión amarillo que pasan más tiempo con otros
animales de su línea familiar tienen más afiliados en las disputas agonísticas. Las
hembras de papión que pasan más tiempo con machos adultos, éstos protegen a
ellas y a sus crías del acoso de otros machos. En definitiva, las relaciones sociales
tienen un valor adaptativo para hembras de primates.
En 1992 Ray y Sapolsky analizaron profusamente la relación entre la domi-
nancia y la fisiología de los machos de papión de oliva (Papio anubis) que vivían
en libertad en un parque nacional de África. Encontraron que, en jerarquías
estables, estos primates muestran perfiles distintivos de secreción de glucocor-
ticoides y de testosterona. Según estos autores, estos rasgos endocrinos no se
constituyen como un marcador específico de dominio social, sino que solo se
encuentran entre los machos dominantes con determinados estilos de conduc-
ta social. De esta forma, encontraron que los machos que estaban implicados
con mayor frecuencia en conductas de cortejo mostraban niveles basales más
bajos de cortisol y una menor respuesta de esta hormona al estrés. Asimismo,
vieron que el grado de afiliación social (mostrar conductas de acicalamiento e
interacción con hembras no receptivas sexualmente y con sus crías) resultaba
ser un rasgo crítico. De modo que los machos que se encontraban altamente
afiliados presentaron concentraciones basales más bajas de cortisol y una res-
puesta de esta hormona atenuada en situaciones de estrés.
¿Qué sucede en el caso de las hembras? En hembras de primates no huma-
nos se ha mostrado que los vínculos sociales aumentan la supervivencia de las
crías, un componente cardinal de variación en la adaptabilidad a lo largo de la
vida de una hembra. Es conocido de las hembras que establecen fuertes lazos
con parientes y con otros miembros del grupo social. Dichos vínculos parecen
tener un gran valor adaptativo para éstas.
En 2003, Silk, Alberts y Altmann presentaron los datos conductuales reco-
gidos durante 16 años en la prestigiosa revista Science sobre una población de
papiones amarillos. Los papiones amarillos son altamente gregarios y viven en
amplios grupos de machos y hembras. Las hembras permanecen en sus grupos
natales durante toda su vida, mientras que los machos emigran del grupo que les
ha visto nacer cuando alcanzan la madurez sexual. Las hembras establecen jerar-
quías de dominancia en las que los parientes de las mismas ocupan rangos adya-
centes. Las hembras establecen relaciones fuertes y bien diferenciadas con otras
hembras adultas de sus grupos. Dichas relaciones se caracterizan por la presencia
de un frecuente acicalamiento, proximidad espacial y actos de apoyo social y de
alianzas. Las relaciones sociales entre las hembras parecen tener un gran valor
adaptativo en tanto que aumentan la posibilidad de obtener alianzas y apoyo
en las contiendas dentro del grupo y aumentan la tolerancia por parte de otros
miembros más poderosos del grupo. Asimismo, estas relaciones también propor-
cionan un contexto beneficioso para la socialización de las crías. Las relaciones
sociales entre las hembras y los machos adultos también son beneficiosas para las
hembras, dado que los machos apoyan a las crías de éstas en interacciones ago-
nistas e incluso protegiéndolas de predadores o de ataques infanticidas por parte
de otros machos. Estos autores demostraron los efectos directos de la sociabilidad
sobre la adaptabilidad biológica de las hembras, de forma que la sociabilidad de
las hembras adultas se asociaba positivamente con la supervivencia de las crías.
Los resultados mostraron que este efecto era independiente del rango de domi-
nancia, de la tipología de pertenencia al grupo y de las condiciones del ambiente.
De esta forma, las hembras que tenían más contacto social con otros adultos del
grupo mostraban una mayor integración en el grupo eran más aptas que otras
hembras para cuidar a sus crías de forma satisfactoria.
No sólo en primates no humanos se ha encontrado un efecto positivo del
apoyo social. En ratas, diferentes investigaciones han puesto de manifiesto este
efecto. Por ejemplo, Maslova, Bulygina y Amstislavskaya (2010) han mostrado
que un aislamiento social prolongado y la exposición a un contexto social
inestable a ratas adolescentes, tiene importantes secuelas fisiológicas y conduc-
tuales inmediatas y a largo plazo.
En seres humanos, diferentes trabajos han mostrado que la respuesta de
estrés puede verse reducida por el apoyo social. Por ejemplo, en esta línea,
Lepore, Allen y Evans (1993) pudieron comprobar que el soporte social podía
minimizar la reactividad cardiovascular ante un agente estresante agudo.

Recientemente, un grupo de la universidad de Iowa ha mostrado que el aisla-
miento social parece estar relacionado con los niveles de noradrenalina intratu-
morales en el carcinoma ovárico. La noradrenalina se ha relacionado con el cre-
cimiento y la progresión del cáncer de ovario. En modelos animales de cáncer, se
ha podido comprobar que la noradrenalina intratumoral aumenta con el estrés.
Lutgendorf et al. (2010) han demostrado que los niveles más altos de noradre-
nalina se encuentran en los estadios más avanzados y en los tumores de mayor
grado y que los sujetos con una falta de apoyo social muestran una concentra-
ción de noradrenalina intratumoral mayor. Teniendo presente la importancia
que tiene esta sustancia en el crecimiento de este tipo de tumor, este trabajo ha
puesto de manifiesto la relevancia de la relación entre un factor psicosocial de
modulación de la respuesta de estrés y la progresión de una enfermedad.
El apoyo social presenta amplios beneficios sobre la salud y el bienestar a
lo largo de la vida de una persona. Mientras que el aislamiento social aumenta
el riesgo de enfermedad, de accidentes e, incluso, de alteraciones mentales.
Asimismo, se ha podido comprobar que la disrupción de los lazos sociales,
debido a muerte, divorcio o separación, constituye uno de los factores impor-
tantes generadores de estrés en nuestras vidas. Asimismo, los sentimientos de
soledad se han asociado con la presencia de alteraciones psicológicas y se ha
podido comprobar que aumentan tanto la morbilidad como la mortalidad. En
1993, Collins et al. mostraron que entre las mujeres de bajos ingresos, aquellas
que presentaban unas redes sociales más extensas eran las que daban a luz a
niños más sanos.
Todos estos trabajos son consistentes con la evidencia de que el apoyo social
no solo modula la respuesta de estrés sino que tienen efectos beneficiosos sobre
la salud humana, el bienestar a lo largo de toda la vida. Tanto en seres humanos
como en otras especies de animales, la sociabilidad tiene un gran valor adaptativo.
4. Percepción del curso de la situación
Supongamos que Pedro está trabajando para una multinacional con un con-
trato de 40 horas semanales. Cierto día, después de una reorganización interna
y después de amplias negociaciones con la patronal, la empresa decide reducir

la jornada laboral del viernes de sus trabajadores a la mitad de horas, cobrando
el mismo sueldo y gozando de los mismos beneficios sociales. Así, Pedro solo
tendrá que trabajar los viernes en horario de mañana y podrá dedicar la tarde
a otros menesteres personales. Ahora supongamos que Ramón está trabajando
para otra multinacional con un contrato de idénticas características al de Pedro.
La única diferencia es que los viernes no tiene que ir a trabajar. Después de una
reorganización interna y tras negociaciones con las diferentes comisiones, la
empresa decide que los trabajadores de la empresa deberán acudir a sus puestos
de trabajo el viernes por la mañana. Ramón todavía puede disponer de la tarde
del viernes para su ocio personal. Pedro y Ramón tienen contratos muy parecidos
con sueldos y prestaciones salariales similares. Además ahora trabajan las mis-
mas horas y pueden dedicar la tarde del viernes para sus asuntos personales. No
obstante, teniendo presente la situación en su globalidad, ésta no es equivalente
para ambos trabajadores: en el caso de Pedro la situación laboral ha mejorado,
mientras que en el caso de Ramón se ha visto empeorada. El tener una percep-
ción de que la situación empeora puede constituirse como un factor psicológico
que modula nuestro bienestar y nuestra satisfacción personal con la situación
que nos toca vivir. Asimismo, también puede modular la actividad del eje HPA.
Hemos visto previamente que los primates dominantes en jerarquías socia-
les estables de diferentes especies suelen mostrar niveles basales de cortisol
más bajos, en comparación con los individuos subordinados. Esta característica
parece perderse durante los períodos de inestabilidad social, debido probable-
mente, al estrés psicológico que produce la inestabilidad. En 1992, Sapolsky
estudiando una población de machos de papión de oliva mostró que ante un
mismo nivel de inestabilidad social, los papiones cuya posición en la jerarquía
desciende muestran niveles elevados de cortisol, no obstante aquellos cuya
posición asciende escalafones no muestran este aumento.
5. Novedad
Lucia ha trabajado durante cuatro años para una empresa de publicidad.

Hace tiempo que terminó la carrera y tiene gran experiencia en el ámbito del
marketing. Después de consultarlo durante largas noches con la almohada, ella

y su marido, Daniel, deciden mudarse a una población más pequeña, dado que
creen que ha llegado el momento de tener hijos y prefieren vivir en un sitio
más tranquilo, con más zonas verdes y menos agitación. Mañana comienza
Lucia en su nueva empresa. Se trata de una pequeña empresa de publicidad
orientada a un mercado más reducido. Su cometido será prácticamente el
mismo que el que llevaba a cabo para su antigua empresa. A pesar de ello, está
muy nerviosa. Se trata de un entorno nuevo para ella, de nuevos compañeros
de trabajo, de un nuevo jefe.
Seguramente el lector es consciente, por su propia experiencia, de que la
novedad puede constituirse como un agente estresante. Diferentes trabajos
han puesto de manifiesto que la respuesta del eje HPA también es sensible a la
novedad de la situación. Por ejemplo, en ratas se ha podido comprobar que la
exposición de los animales a una situación no familiar provoca una elevación
sanguínea importante de corticosterona que resulta tan elevada como la produ-
cida por la administración de una descarga eléctrica. De hecho, parece ser que
el eje HPA en estos animales muestra una remarcable sensibilidad a pequeños
cambios en la novedad del entorno. Dicha sensibilidad es más acusada que en
el caso de otro tipo de agentes estresantes.
En primates también se ha encontrado una respuesta de este eje endocrino
a la novedad del entorno. No obstante, dicha respuesta parece depender de las
características específicas del animal para relacionarse con el ambiente.
¿Qué sucede en el caso del ser humano? Al igual que en los modelos anima-
les, diferentes trabajos han mostrado que las primeras exposiciones a situacio-
nes nuevas y emocionalmente cambiantes provocan aumentos del cortisol en
sangre. No obstante, en bebés parece no darse este efecto. De esta forma, los
bebés que tienen su primera experiencia de baño en una piscina (situación muy
novedosa para el niño) no muestran aumentos del cortisol en sangre. Hoy en
día no está claro el porqué el eje HPA de los bebes no responde delante de pri-
meras experiencias o de experiencias notablemente novedosas. Algunos auto-
res sugieren que esto se podría deber a que la situación en la que se suele dar
la novedad es altamente controlada y que los progenitores del niño intentan
que sea segura para el bebé y reconfortante. Hoy en día, se sabe que el apoyo
que los adultos demuestran a un niño, constituye uno de los factores cardinales
para minimizar la respuesta de estrés infantil.
6. Voluntad o la determinación de hacer algo
Seguramente el lector, en algún momento haya dicho a algún conocido que

se va al gimnasio a desestresarse. En el capítulo 7 hemos visto que en un cerebro
adulto se pueden formar nuevas neuronas. Estas neuronas nacidas en la edad
adulta pueden integrarse en circuitos existentes, presumiblemente para preser-
var, reemplazar o potenciar una determinada función cerebral. No obstante,
después de una lesión el reemplazo neuronal parece ser más bien gradual y no
una reconstrucción del tejido a gran escala. Asimismo, también vimos que ratas
adultas que se encontraban estabuladas en ambientes con gran cantidad de
estímulos (ruedas de ejercicio, toboganes, tubos de plástico, etcétera, todo un
Walt Disney World Resort para ratas) generaban un 65% más de nuevas neu-
ronas en el hipocampo que las ratas adultas que habitaban jaulas de tipología
estándar. Este efecto encontrado en los ambientes enriquecidos parecía depen-
der de la actividad física y del ejercicio. Dicho de otro modo, no es la profu-
sión de estímulos lo que induce el nacimiento de nuevas neuronas en nuestro
hipocampo, sino el ejercicio que se lleva a cabo en este tipo de ambientes. Si
comparamos una jaula de una rata con un ambiente enriquecido con una jaula
estándar, lo primero que nos llama la atención es que en el ambiente lleno de
estímulos, la actividad de la rata es mucho mayor, ya que interactúa con los
diferentes objetos emplazados en la jaula, corre por la rueda de ejercicio, baja
por los toboganes, etcétera. Recordemos que el hipocampo es crítico para la
formación de nuevas memorias, con lo cual estos datos pueden aportar nuevas
perspectivas terapéuticas en personas con problemas mnémicos. El ejercicio no
solamente es ventajoso para fomentar el nacimiento de nuevas neuronas sino
que también ayuda a mantener un equilibrio y un entorno óptimo en nuestro
cerebro. Cuando vamos a correr o cuando descendemos por una pista de alta
montaña, nuestro corazón bombea la sangre a mayor velocidad lo cual, a la
larga, fortalece la circulación que proporciona el oxígeno y los nutrientes al
cerebro. El cerebro es un órgano que consume cantidades ingentes de energía.
De igual forma, está compuesto por un tipo de tejido que resulta muy suscepti-
ble a la falta de oxígeno: impedir durante unos breves instantes que el oxígeno
llegue a las neuronas puede tener consecuencias nefastas para éstas. De forma
añadida, el ejercicio también estimula la liberación de una molécula que es
importante para hacer efectivas las reorganizaciones que se dan en el cerebro
en relación a la experiencia.
En el capítulo 6 vimos que la dopamina desempeña un papel crucial en la

atención, la novedad, el refuerzo y que ayuda a mantener los mecanismos plás-
ticos a través de diferentes sistemas. El mantenernos estables en una ubicación,
quietos y sin llevar a cabo ejercicio físico, parece reducir significativamente los
niveles de este neurotransmisor. Luego, el ejercicio parece ser muy beneficioso
para nuestra salud. Asimismo, hoy sabemos que también puede ser un factor
importante para reducir el estrés.
Partiendo de todo esto, no vamos desencaminados cuando decimos que
vamos al gimnasio para reducir el estrés. Podemos estar una hora en la elíptica
haciendo ejercicio y sentirnos como en una nube después de ducharnos. No
obstante, ¿qué pasaría si nos obligaran a correr en una cinta?, ¿este ejercicio
sería igualmente desestresante? En ratas, se ha podido comprobar que si le
dejamos a un animal hacer ejercicio de forma voluntaria aumenta su tasa de
generación de nuevas neuronas en la formación hipocampal y los niveles de
estrés se reducen. No obstante, en el año 2000, Moraska et al. mostraron que
si obligamos a la rata a realizar la misma cantidad de ejercicio, se produce una
intensiva respuesta de estrés.
Por tanto, un factor que también puede modular la respuesta de estrés es el
tener la voluntad o la determinación de hacer algo.
7. Bases neurales subyacentes a la modulación psicosocial

de la respuesta de estrés
A lo largo del capítulo hemos ido viendo que cuando un individuo es capaz
de controlar un estímulo o agente estresante (por ejemplo, al poder prevenir
su aparición o al poder evitarlo cuando ya se ha presentado), las consecuencias
conductuales y fisiológicas de la exposición a la situación no son las mismas
que cuando el individuo es expuesto al mismo estímulo estresante pero sin
tener la capacidad de controlarlo.
En general, a pesar de haber algunas excepciones, podemos decir que la
exposición a un agente estresante que no es controlable genera respuestas de
estrés más pronunciadas que la exposición al mismo agente pero con la capaci-
dad de poder controlarlo. Llegados a este punto una cuestión que emerge es la
siguiente: ¿existe algún cambio en la actividad neuronal subyacente o media-

dor de las consecuencias diferenciales resultantes de la exposición a un agente
estresante controlable versus no controlable?
Diferentes trabajos de los años setenta, ochenta y principios de los noventa
analizaron la actividad neuroquímica en el cerebro de los animales que eran
capaces de controlar un agente estresante (animales con control) para compa-
rarla con la mostrada por los animales expuestos al mismo agente estresante
pero sin tener la capacidad de controlarlo (animales sin control). En general, la
mayoría de trabajos encontró una mayor activación de las neuronas monoami-
nérgicas en los animales sin control (las monoaminas incluyen tanto a sustan-
cias trasmisoras de tipo catecolaminérgico como la dopamina, noradrenalina
y adrenalina, como de tipo indolaminérgico como la serotonina y la mela-
tonina). Por ejemplo, el equipo de Jay Weiss encontró una mayor liberación
de noradrenalina en diferentes regiones cerebrales (especialmente en el locus
coeruleus) de las ratas sin control al compararlas con las ratas con control. En
los años ochenta, Swenson y Vogel mostraron cambios similares en los niveles
de este neurotransmisor en el hipotálamo.
Es necesario tener presente que un aumento en el número de transportado-
res de noradrenalina y paralelo al incremento en la tasa de disparo y la libera-
ción del neurotransmisor permite observar que el aumento neto en la actividad
del transportador refleja un acrecentamiento en el recambio (turnover) del
neurotransmisor. En 1985, Tsuda y Tanaka hallaron que el turnover de la nora-
drenalina era mayor en la amígdala y el hipotálamo de las ratas sin control,
en comparación con las ratas con control. Seis años después, Heinsbroek et al.
encontraron un efecto similar en la corteza frontal. En relación a la dopamina,
diferentes trabajos de los años noventa mostraron un turnover mayor de este
neurotransmisor en la corteza frontal de los animales sin control.
En diferentes investigaciones, la liberación de la serotonina se ha visto
aumentada en la amígdala basolateral, en el hipocampo ventral y en el rafe
dorsal de los animales sin control en comparación con los animales con
control.
Las respuestas neuroquímicas evaluadas parecen estar íntimamente impli-
cadas en la respuesta de estrés, como sustancias del sistema nervioso central
que correlacionan con el estrés, o bien como mediadores de la propia respues-
ta. Dado que las respuestas de estrés son más pronunciadas en los animales
sin control, no es sorprendente que los animales que no tienen capacidad de
control muestren una actividad monoaminérgica aumentada en diferentes
regiones cerebrales en comparación con los animales con capacidad de control

del agente estresante. De todas formas, por lo que hemos expuesto hasta el
momento, no queda claro si la actividad neural (monoaminérgica) encontrada
en el tronco del encéfalo de los animales que no tienen control de la situación,
se debe a la falta de control o bien es una actividad inducida directamente por
el propio estrés. Más adelante volveremos a tocar el tema en relación al papel
que desempeña la corteza prefrontal medial.
En definitiva, a grandes rasgos podemos concluir que la mayoría de estu-
dios que han analizado los efectos de la falta de control hacia una situación
estresante coinciden en un aumento de la actividad en dos de los sistemas de
neurotransmisión: el serotoninérgico (núcleo dorsal del rafe) y el noradrenérgi-
co (locus coeruleus). El núcleo dorsal del rafe proporciona la mayor parte de la
inervación serotoninérgica de la corteza y del sistema límbico, lo mismo ocurre
con la inervación noradrenérgica en relación al locus coeruleus. Asimismo,
ambos sistemas de neurotransmisión se han relacionado ampliamente con la
depresión y la ansiedad, tal como veremos en el próximo capítulo.
Para poder entender cómo el tener control de la situación puede reducir el
impacto que el estrés tiene sobre el sujeto sería necesario analizar las respuestas
neuronales y neuroquímicas que se encuentran más activas en los animales
que tienen control. Partiendo del hecho de que un mismo agente estresante
puede tener un efecto diferencial en función del control que tengan los sujetos
de la situación, algunos autores han sugerido que cuando se tiene control se
activarían sistemas neurales inhibitorios que reducirían el impacto del estrés
sobre el organismo. Sea como fuere, varios trabajos han analizado la actividad
neural y química en el cerebro de los animales con control. La actividad de las
regiones cerebrales que muestren una respuesta elevada en conjunción con el
control nos podría indicar las partes del cerebro que son responsables de ejercer
el control de la situación y, de esta forma, de reducir el impacto que el estrés
tiene sobre el organismo.
En 2005, Michael Coco y Jay Weiss encontraron once regiones cerebrales
cuya actividad se mostraba elevada en los animales que tenían control del agente
estresante. De dichas regiones, seis formaban parte de los sistemas dopaminérgi-
cos mesocortical y mesolímbico. Según los autores, este trabajo sugiere que estos
sistemas que utilizan la dopamina como neurotransmisor podrían ser importan-
tes para la organización y la ejecución de la conducta de control y/o para mediar
las consecuencias que el control tiene en la reducción del impacto del estrés.
¿Podría tener alguna relación el control y la reducción del impacto del estrés
con el refuerzo cerebral? En el capítulo 6 veíamos que las neuronas dopaminér-

gicas de los sistemas mesolímbico y mesocortical, sobre todo las proyecciones
del área tegmental ventral al núcleo accumbens, estaban muy relacionadas con
los efectos motivadores de las drogas y de otros reforzadores naturales como
la comida y el sexo. Constituían lo que se conoce como el sustrato neural del
refuerzo. También vimos que estas neuronas estaban implicadas en una forma de
aprendizaje denominada aprendizaje relacionado con el refuerzo, en la que un tipo
concreto de estímulos refuerzan y fortalecen la conducta apropiada que lleva a
su consecución. Es decir, a través de esta tipología de aprendizaje relacionamos
un refuerzo con un estímulo inicialmente de valoración neutra para nosotros
y/o con la conducta que llevamos a cabo para obtenerlo. Vimos que las drogas
podrían utilizar los mecanismos neurales subyacentes a este tipo de aprendizaje
y que, por esta razón, las bases neurales de la persistencia de la adicción podrían
deberse a los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a las memorias
asociativas a largo plazo en diferentes circuitos del cerebro que reciben conexio-
nes de neuronas que utilizan la dopamina para comunicarse.
A finales de los años noventa, Ikemoto y Paksepp sugirieron que el papel
funcional de la dopamina en el núcleo accumbens podría estar relacionado
con las señales de seguridad y con la predictibilidad. Según estos autores, la
dopamina en el núcleo accumbens constituiría un sistema flexible tanto de
acercamiento hacia estados positivos como de evitación de estados negativos.
De esta forma, en los estados negativos, la dopamina estimularía las respuestas
que llevaran al animal hacia estímulos que indicaran seguridad.
Trabajos electrofisiológicos del grupo de Wolfram Schultz han mostrado que
en el sistema nervioso existen neuronas que detectan la llegada de un reforzador
proporcionando una información sobre el valor motivacional y la identidad del
mismo, que podría ayudar a construir representaciones neurales que permitan
a los sujetos esperar recompensas futuras en consonancia con la experiencia
previa y adaptar su conducta a los cambios en la contingencia de los refuerzos.
Después de la aparición de un refuerzo, de un estímulo que predice la llegada
de un refuerzo, o de estímulos intensos o novedosos, las neuronas dopaminér-
gicas muestran una activación fásica de latencia corta (50–100 mseg.) y de corta
duración (<200 mseg.). El estudio de las propiedades de esta respuesta fásica
dopaminérgica ha llevado a postular que podría codificar la discrepancia entre
la ocurrencia del refuerzo y la predicción de la ocurrencia del mismo. Por lo
tanto, estas neuronas dopaminérgicas parecen ser detectores sensibles y flexi-
bles de errores en la predicción del refuerzo, señalando no solo la ocurrencia de
una consecuencia apetitiva sino también que dicha consecuencia es diferente

a la esperada en un momento temporal determinado. Se ha sugerido que esta
respuesta fásica de las neuronas dopaminérgicas podría constituir una señal
crítica durante el aprendizaje. Según esta hipótesis, las neuronas dopaminér-
gicas de la sustancia negra y del área tegmental ventral proporcionarían una
señal que modificaría la transmisión sináptica en el estriado y en el córtex
frontal, para codificar la desviación o error entre el refuerzo actual recibido y
las predicciones del tiempo y de la magnitud del refuerzo. Parece ser que las
neuronas dopaminérgicas responden siempre a los errores en la predicción del
refuerzo calculados en cada momento, y que la magnitud de dicha respuesta es
proporcional a la predicción del error en ese momento.
Bayer y Glimcher (2005) utilizando registros individuales de neuronas dopa-
minérgicas del mesencéfalo, encontraron que el rango de tasa de respuesta de las
neuronas dopaminérgicas podría codificar un error en la predicción del refuerzo
de una forma cuantitativa si el refuerzo obtenido era mejor que el esperado (erro-
res positivos en la predicción del refuerzo). Resulta que cuando el refuerzo obte-
nido era peor que lo que se esperaba recibir (errores negativos en la predicción del
refuerzo), el rango de respuesta siempre era de 0 Hz. De esta forma, estos autores
sugieren que debería existir otro sistema diferente para codificar de forma cuan-
titativa la información sobre los errores negativos en la predicción del refuerzo.
Partiendo del hecho de que los estímulos salientes también pueden activar a
las neuronas dopaminérgicas de los sistemas mesocortical y mesolímbico, algu-
nos autores han sugerido que una elevada actividad dopaminérgica en estos sis-
temas en los animales que tienen control de la situación estresante podría estar
relacionado con un restablecimiento de las contingencias en los estímulos en
relación a los mecanismos atencionales para posibilitar una respuesta efectiva.
De cualquier modo, lo que parece estar claro es la existencia de una activa-
ción de los sistemas dopaminérgicos mesocortical y mesolímbico cuando un
animal ejerce control sobre un agente estresante. Lo que no está todavía claro
a día de hoy es el significado funcional de dicha activación.
Tal como exponíamos anteriormente, en los animales que no tienen control
de la situación estresante, se ha encontrado un aumento de la actividad mono-
aminérgica en el tronco del encéfalo (fundamentalmente en el rafe dorsal).
¿Dicha actividad se debe a la falta de control, o bien es una actividad inducida
directamente por el estrés? Para contestar esta pregunta, Amat et al. (2005) eva-
luaron el papel de la corteza prefontal sobre el control de un agente estresante.
Estos autores, mostraron que las regiones infralímbicas y prelímbicas de la
corteza prefrontal medial ventral en ratas eran capaces de detectar si un agente

estresante estaba bajo control del organismo. De esta forma, cuando un agente
estresante es controlable, la activación del núcleo dorsal del rafe inducida por
el estrés es inhibida por la corteza prefrontal medial ventral, bloqueando las
secuelas conductuales que supone estar sometido a un estrés sin tener control
de la situación. Este trabajo sugiere que la presencia de control en una situa-
ción estresante inhibe la actividad neural en el tronco del encéfalo (rafe dorsal)
que es inducida por el estrés, en contraposición con la hipótesis de que dicha
actividad es inducida por la falta de control. El núcleo dorsal del rafe (al igual
que el locus coeruleus) es una pequeña estructura del tronco del encéfalo que
no recibe información directa de ninguna región sensorial primaria ni motora.
Es difícil creer que este núcleo, por sus implicaciones funcionales y sus caracte-
rísticas anatómicas, sea capaz de llevar a cabo un procesamiento complejo de
la información para detectar si existe una contingencia entre la conducta de un
organismo y el resultado de ésta, ni para saber si un agente estresante es o no
controlable. Sin embargo, la corteza prefrontal se encuentra implicada en las
funciones ejecutivas, en la flexibilidad de la conducta y en el procesamiento de
la información emocional (tal como hemos visto en el capítulo 4).
En 2006, estos mismos autores llevaron a cabo un experimento para analizar
el papel de la corteza prefrontal medial ventral en los efectos que tiene la expe-
riencia previa de control de los sujetos. La experiencia previa que tiene un sujeto
con agentes estresantes de los que puede ejercer control, bloquea las consecuen-
cias conductuales de la exposición posterior a agentes estresantes de los que
no se tiene control. Es lo que diferentes autores denominan una inmunización
conductual. Parece ser que la experiencia inicial con un agente estresante contro-
lable bloquea la intensa activación de las neuronas serotoninérgicas del núcleo
dorsal del rafe, que normalmente es elicitada al experimentar un agente estre-
sante incontrolable. Amat et al. demostraron que la inactivación de la corteza
prefrontal medial ventral en el momento de la experiencia inicial con el agente
estresante controlable, así como durante la exposición posterior al agente estre-
sante incontrolable, bloqueaba, en ambos casos, la inmunización conductual.
Asimismo, la inhibición de la síntesis de proteínas (administrando el antibiótico
anisomicina) en esta región de la corteza en el momento de la experiencia inicial
con el agente controlable también bloqueaba la inmunización conductual. No
obstante, no tenía efecto si el antibiótico se administraba durante la exposición
posterior al agente estresante incontrolable. En base a estos resultados, los auto-
res concluyeron que esta región de la corteza estaría implicada tanto en el pro-
ceso de información a acerca de la controlabilidad de un agente estresante como

en el uso de dicha información para regular las respuestas de estrés posteriores.
Asimismo, la corteza prefrontal podría ser el lugar donde se pusieran en marcha
diferentes mecanismos de plasticidad cerebral para consolidar la información
relacionada con la controlabilidad de la situación.
8. ¿Podemos hacer alguna cosa para reducir el impacto

del estrés?
A lo largo del libro, hemos visto que el estrés puede tener efectos negati-
vos sobre nuestro estado de salud. El eje HPA es un moldeador crítico de las
respuestas conductuales y fisiológicas de un organismo hacia un medio conti-
nuamente cambiante. Dicho eje endocrino parece ser un mediador importante
entre estrés y salud. Además es reactivo a estímulos emocionales y de tipo cog-
nitivo así como a diferentes aspectos del contexto social en el que se encuentra
la persona. Poder llegar a entender cómo los estímulos emocionales, cognitivos
y sociales modulan la actividad del eje HPA podría facilitar el desarrollo de
intervenciones capaces de aumentar la capacidad de recuperación y la resisten-
cia al estrés y reducir el impacto negativo que éste pueda tener sobre la salud.
La falta de control, de predecibilidad y de apoyo social, la novedad y otros
factores emocionales, cognitivos y sociales aumentan la reactividad del eje
HPA tanto en modelos animales como en el ser humano. Por ejemplo, en seres
humanos diferentes trabajos han mostrado que la activación del eje HPA puede
verse reducida con la familiaridad, el apoyo social y el control de la situación.
La mayoría de estos factores moduladores del eje HPA requieren un procesa-
miento cognitivo: identificar una ayuda como disponible, ver un desafío como
familiar o sentirse capaz de manejar una situación implica un procesamiento de
la información y, por lo tanto, pone en marcha diferentes procesos cognitivos.
La importancia de los factores psicológicos y sociales en la modulación de la
actividad del eje HPA queda manifiesta por las evidencias experimentales que
han mostrado que el control y la familiaridad son más salientes a este eje que
el miedo y que otros estímulos negativos.
En 2005, James Abelson et al., evaluaron diferentes moduladores psicosocia-
les del eje HPA en seres humanos utilizando paradigmas de activación farmaco-
lógica. Dentro de estos paradigmas destaca una sustancia: la pentagastrina. La
pentagastrina es un agonista del receptor de la colecistoquinina B. Esta sustan-
cia provoca una liberación dosis–dependiente de ACTH y de cortisol. Es decir,
a más pentagastrina mayor liberación de ACTH y de cortisol. Estos autores
demostraron que la activación farmacológica del eje HPA mediante la adminis-
tración de pentagastrina podía ser modulada con una intervención cognitiva
breve en sujetos sanos. Este mismo efecto lo encontraron en pacientes con
trastorno de pánico (un trastorno de ansiedad). La intervención cognitiva que
utilizaron estos autores reducía la novedad, aumentaba la sensación de control
y proporcionaba estrategias cognitivas de afrontamiento a los participantes del
estudio. Abelson et al. pudieron comprobar que esta intervención reducía de
forma importante los niveles de cortisol en las personas que la recibían.
En 2008, este mismo grupo de investigación intentó analizar cuál era el fac-
tor crítico en la reducción de la actividad del eje endocrino en cuestión. Estos
autores encontraron que la intervención psicológica reducía la actividad del eje
HPA, siendo las estrategias cognitivas de afrontamiento el factor que demostró
mayor eficacia, dado que su impacto para reducir la actividad del eje HPA era
el mismo que al combinar diferentes factores.
En definitiva, podemos concluir que las manipulaciones psicológicas pue-
den alterar la respuesta del eje HPA. La familiaridad, el acceso al control y
las respuestas de afrontamiento son altamente salientes al eje HPA. Dentro
de estos factores, parece ser que las estrategias cognitivas de afrontamiento
resultan críticas. No obstante, hoy en día todavía hacen falta más trabajos de
investigación que ayuden a aclarar cómo los estímulos emocionales, cognitivos
y sociales interactúan en la modulación de la respuesta de estrés, en aras del
desarrollo de técnicas dirigidas a la reducción del estrés. Al final, del capitulo
10, volveremos a retomar este tema.
9. Estilos de conducta y de temperamento
Las diferencias individuales entre los individuos de una especie son eviden-
tes en múltiples dominios, incluyendo aquellos asociados con características
físicas (como el peso y la altura) y con características psicológicas (capacidades

cognitivas, temperamento, etcétera.) y aquellos asociados a la salud (como el
riesgo diferencial que tenemos de ponernos enfermos). A lo largo del capítulo,
hemos ido analizando una serie de variables psicológicas y sociales que pueden
modular la respuesta de estrés. El modo en cómo lo hacen para cada persona
puede variar. Las características de personalidad y el temperamento, los estilos
cognitivos de cómo tendemos a percibir la realidad que nos envuelve y a inter-
pretar los eventos que acontecen, los estilos de vida que llevamos o el modo en
el que nos relacionamos socialmente son algunos de los factores que pueden
explicar esta modulación diferencial en relación a este tipo de variables.
Autores como John Capitanio de la universidad de California (2010) sugiere
que los rasgos de temperamento pueden afectar al estado de salud a través de
mecanismos conductuales y físicos, en asociación directa con los sistemas fisio-
lógicos (efecto principal) o a través de su impacto en el funcionamiento cuando
el organismo se encuentra en una situación de estrés (efecto de interacción).
Por ejemplo, en el caso de un factor del temperamento como es la sociabilidad,
descrita como la tendencia a afiliarse, ésta se asocia tanto a la presencia de un
afecto positivo como a diferencias en la sensibilidad a los sistemas dopaminér-
gicos cerebrales. Capitanio muestra en su trabajo una serie de datos que ponen
de manifiesto que las diferencias en sociabilidad encontradas en monos rhesus
(Macaca mulatta) se relacionan con una variación en la inervación simpática
del tejido linfoide (efecto principal), así como con los patrones de afrontamien-
to que muestran los primates delante de una situación socialmente estresante
(efecto de interacción).
¿Los diferentes estilos de conducta y patrones fisiológicos pueden estar
determinados por la posición que se ocupa en la jerarquía social? A raíz de los
primeros trabajos de campo con primates se llegó a la conclusión de que los
machos subordinados de algunas especies de primates no humanos presentan
una mayor respuesta de estrés en comparación con los machos dominantes.
En base a esta hipótesis, debido a que el sistema se encuentra hiperactivado
en estos casos, la respuesta de estrés pierde su propiedad adaptativa, dado que
responde de forma ineficaz delante de un agente estresante determinado.
No obstante, hoy sabemos que esta relación no es tan simple. Tal como
hemos visto, en 1992, Ray y Sapolsky analizaron profusamente la relación entre
la dominancia y la fisiología de los machos de papión de oliva. Encontraron
que, en jerarquías estables, estos primates muestran perfiles distintivos de
secreción de glucocorticoides y de testosterona. Según estos autores estos rasgos
endocrinos no se constituyen como un marcador específico de dominio social,

sino que solo se encuentran entre los machos dominantes con determinados
estilos de conducta social. De esta forma, encontraron que los machos que
estaban implicados con mayor frecuencia en conductas de cortejo mostraban
niveles basales más bajos de cortisol y una menor respuesta de esta hormona
al estrés. Asimismo, vieron que el grado de afiliación social (mostrar conductas
de acicalamiento e interacción con hembras no receptivas sexualmente y con
sus crías) también resultaba ser un rasgo crítico. De modo que los machos que
se encontraban altamente afiliados presentaron concentraciones basales más
bajas de cortisol y una respuesta de esta hormona atenuada en situaciones de
estrés. Un tercer factor estudiado fue el grado en el cuál los machos podían
distinguir entre cuando una interacción con otro macho rival era realmente
amenazante para su integridad física, medianamente amenazante o bien era
neutra y no suponía peligro alguno. Los machos que las sabían distinguir mejor
presentaron niveles basales más bajos de cortisol.
En 1997, Virgin y Sapolsky volvieron a estudiar esta misma especie y se
centraron en los machos subordinados. Encontraron que los machos subordi-
nados presentaban concentraciones elevadas de glucocorticoides y una elevada
liberación de estas hormonas en respuesta al estrés, así como una supresión de
las concentraciones de testosterona durante dicha respuesta. Estos rasgos endo-
crinos no parecen ser característicos de todos los machos subordinados. Según
estos autores, los perfiles endocrinos difieren en los machos subordinados en
función de los estilos mostrados en los patrones de conducta social.
Abbott et al., en un potente meta–análisis publicado en 2003, identificaron
las variables que predecían de forma significativa los niveles de cortisol. Estos
autores pudieron comprobar que los individuos subordinados mostraban unos
niveles de cortisol más elevados cuando eran sometidos a un alto grado de
estrés y las oportunidades para obtener apoyo social se veían reducidas.
Hoy sabemos que el efecto que puede tener el rango social difiere en sus
manifestaciones conductuales y fisiológicas entre las diferentes sociedades de
primates. De todas formas, parece ser que mantener de forma crónica una pre-
sión sanguínea alta y unos niveles de glucocorticoides elevados parece ser un
indicador fiable de subordinación en la jerarquía social en diferentes especies
animales. En otras especies, por el contrario, el ser dominante va asociado a
una mayor reactividad del eje HPA. Sobre todo en aquellos animales que conti-
nuamente tienen que defender su posición en el rango social, tal como ocurre
en el caso de las mangostas enanas (Helogale parvula). En otras, los individuos
subordinados no muestran una reactividad del eje HPA, como sucede en el caso
del tití común (Callithrix jacchus).
Los estilos de afrontamiento que presenta un organismo hacia una situa-
ción estresante pueden explicar la capacidad individual de adaptación y la
vulnerabilidad que presente para sufrir enfermedades relacionadas con el
estrés. Diferentes estudios etológicos han mostrado la existencia de dos estilos
principales de afrontamiento: un estilo reactivo y un estilo proactivo. Dichos
estilos se caracterizan por la presencia de diferentes rasgos conductuales y neu-
roendocrinos. Desde un punto de vista conductual, los animales proactivos
presentan una tendencia a llevar a cabo una conducta cuando se presenta el
agente estresante para intentar reducir su impacto. Mientras que los animales
reactivos se limitan a evitarlo. Por ejemplo, supongamos que en una jaula
experimental con lecho de serrín colocamos a una rata. En el extremo de la
caja ponemos una pequeña barra metálica que proporciona pequeñas descargas
eléctricas si se toca. Una rata proactiva enterrará la barra metálica con el serrín,
mientras que una rata reactiva evitará estar en contacto con la barra y pasará
la mayor parte del tiempo en el otro lado de la jaula. En diferentes modelos
animales se ha podido comprobar que los sujetos con estilo proactivo de afron-
tamiento muestran en respuesta a la estimulación estresante una reactividad
más baja del eje HPA (bajos niveles de glucocorticoides) con una alta reactivi-
dad simpática (altos niveles de catecolaminas). En contraste, los animales con
un estilo reactivo presentan una mayor actividad tanto del eje HPA como de la
rama simpática del sistema nervioso autónomo. Estos estilos de afrontamiento
podrían explicar la vulnerabilidad diferencial al estrés que media la aparición
de enfermedad, en tanto que se caracterizan por presentar un valor adaptativo
diferente y un patrón neuroendocrino distinto.
© Editorial UOC 359 Estrés, depresión y ansiedad
Capítulo IX
Estrés, depresión y ansiedad
«La melancolía es la felicidad de estar triste.»

Victor Hugo
En el capítulo 4, hemos realizado una descripción de cómo el cerebro pro-

cesa la información emocional. Ahora vamos a adentrarnos en el mundo de
las personas que sufren trastornos del estado de ánimo, afectaciones que se
caracterizan fundamentalmente por manifestar importantes alteraciones en las
emociones y en los sentimientos.
1. Trastornos del ánimo
Dentro de los trastornos del estado de ánimo podemos distinguir dos tipo-
logías principales: el trastorno depresivo mayor y el trastorno bipolar.
Según el manual de criterios diagnósticos DSM–IV–TR de la asociación de
psiquiatras americanos la depresión mayor se caracteriza por la presencia de un
estado de ánimo depresivo la mayor parte del día, así como por la disminución
acusada del interés o de la capacidad para experimentar el placer en todas o
casi todas las actividades de la vida de la persona. Se trata de una afectación
que puede cursar con modificaciones en el peso corporal y en el apetito, así
como con importantes alteraciones del sueño. Puede darse también agitación
o enlentecimiento de la conducta motora casi cada día y se puede observar
también fatiga o pérdida de energía. La persona suele presentar sentimientos de
inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados (que pueden incluso ser deliran-
tes) y una importante disminución de la capacidad para pensar o concentrarse.

Asimismo, los pensamientos recurrentes sobre la muerte (no sólo temor a la
muerte) pueden ser habituales y puede aparecer una ideación suicida recurren-
te con o sin tentativa o plan específico para suicidarse. La depresión tiene una
prevalencia de un 7% en mujeres y de aproximadamente un 3% en hombres.
El trastorno bipolar se caracteriza por la alternancia de episodios de depresión
con episodios de manía. La manía se caracteriza por un estado de ánimo anormal
y persistentemente elevado, expansivo o irritable. La persona durante el período
de alteración del estado de ánimo puede presentar una autoestima exagerada o
una tendencia a la grandiosidad así como una implicación excesiva en actividades
placenteras que tienen un alto potencial para producir consecuencias negativas en
su vida diaria (por ejemplo, gastarse todos sus ahorros comprándose un yate sin
tener los permisos necesarios para navegar y viviendo en una ciudad sin costa).
Puede presentarse una disminución de la necesidad de dormir y un aumento de
la actividad intencionada o agitación motora. La persona se puede mostrar más
habladora de lo normal e incluso verborreica. Puede también presentar fuga de
ideas o la sensación de que el pensamiento está acelerado. Asimismo, su atención
se desvía con facilidad hacia estímulos externos banales o irrelevantes. Se trata
de un trastorno muy incapacitante, pero que en algunos casos ha dado sus frutos
debido al aumento de la actividad intencionada. Por ejemplo, el compositor de
origen alemán Georg Friedrich Händel escribió El Mesías (1741) durante uno de
sus episodios de manía (véase Figura 70). La obra la compuso en Londres, con una
extraordinaria rapidez (en menos de tres semanas).
Existen diferentes trabajos que demuestran la existencia de factores gené-
ticos en la génesis y desarrollo de los trastornos del estado de ánimo. Algunos
genes ubicados en distintos cromosomas han aclamado la atención de los estu-
dios genéticos, no obstante el candidato con mayores puntos ha sido un gen
ubicado en el cromosoma 17, el gen para el trasportador de la serotonina. Este
gen parece desempeñar un papel muy importante en el desarrollo del cerebro.
En el capítulo 2 se ha realizado una breve descripción de cómo se lleva a
cabo la comunicación entre las neuronas. Recordemos que las moléculas de
neurotransmisor liberadas por exocitosis se difunden por el espacio sináptico
hasta llegar a la membrana de la neurona postsináptica, donde interactúan por
un corto espacio de tiempo con los receptores de la neurona postsináptica. Esta
interacción neurotransmisor–receptor provoca modificaciones en el poten-
cial de membrana de la neurona postsináptica generando potenciales locales
excitatorios o inhibitorios. Cuando el neurotransmisor ya se ha desvinculado
Figura 70. Retrato de Georg Friedrich Händel (1685–1759) por Balthassar Denner (1727).
del receptor, debe ser eliminado del espacio sináptico, ya que, de lo contrario,
volvería a unirse al receptor. La eliminación de los neurotransmisores del espa-
cio sináptico es fundamental para evitar la sobreestimulación de las neuronas
postsinápticas (por ejemplo, la cocaína actúa en la sinapsis impidiendo este
proceso, provocando que sustancias neurotransmisoras como la dopamina
estén durante más tiempo en la sinapsis, pudiéndose unir de forma repetida a
su receptor y sobreestimulando, de esta forma, a la neurona postsináptica). Una
parte del neurotransmisor liberado por la neurona presináptica simplemente se
difunde lejos del espacio sináptico y, por este motivo, no se necesita ningún
mecanismo específico para inactivarlo. El resto de las moléculas de neurotrans-
misor tienen que ser inactivadas; los principales mecanismos de inactivación
son la degradación por medio de enzimas y la recaptación. El primer mecanis-
mo consiste en degradar las moléculas de la sustancia transmisora. Los produc-
tos resultantes de esta degradación se llaman metabolitos, que, generalmente,
pasan a la sangre y después son eliminados por la orina. Esta degradación la
llevan a cabo enzimas específicas, de manera que cada neurotransmisor tiene
sus enzimas de degradación. Es necesario tener presente que estas enzimas

pueden localizarse en el espacio sináptico, o bien en el interior de la célula pre-
sináptica. El segundo mecanismo es la recaptación. Mediante este sistema, el
neurotransmisor es devuelto al botón terminal (recaptado) gracias a un meca-
nismo de transporte activo de alta afinidad que requiere energía. La molécula
responsable del proceso de recaptación es una proteína transportadora que
se sitúa en la membrana del terminal presináptico y que cuando interactúa
con el neurotransmisor, lo reintroduce en el botón terminal. Es un sistema
específico, puesto que cada proteína transportadora recaptará en exclusiva un
tipo de neurotransmisor. Además, es un sistema de alta afinidad, dado que las
moléculas de neurotransmisor poseen una gran facilidad para unirse a esta
proteína transportadora, lo cual hará que el neurotransmisor desaparezca rápi-
damente del espacio sináptico. Una vez recaptado, el neurotransmisor puede
ser degradado dentro de la terminal sináptica o reintroducido en las vesículas
para volver a ser liberado.
En el caso de la serotonina, este neurotransmisor se sintetiza a partir del
aminoácido triptófano, que hay que obtener por medio de la dieta, ya que no
se sintetiza en el organismo (se encuentra en grandes cantidades en plátanos,
piñas, quesos, etcétera). Una vez liberada la serotonina es recaptada por medio
de una proteína transportadora específica. En el citoplasma de la neurona es
degradada por la enzima monoamino–oxidasa (MAO), concretamente por el
tipo MAOA (véase Figura 71).
Si los estudios genéticos ponen de manifiesto la importancia del gen del
trasportador de la serotonina en el desarrollo de los trastornos del estado de
ánimo, es lógico pensar que esta sustancia neurotransmisora esté implicada. De
hecho, una de las hipótesis más influyentes sobre los trastornos del estado de
ánimo ha sido la hipótesis de las monoaminas o también conocida como hipó-
tesis monoaminérgica. ¿Qué son las monoaminas? Las monoaminas son uno de
los grupos principales de neurotransmisores del sistema nervioso. Proceden de
aminoácidos y se distinguen dos grupos claramente diferenciados: las catecola-
minas (dopamina, noradrenalina y adrenalina) que proceden del aminoácido
tirosina y las indolaminas (serotonina) que derivan del aminoácido triptófano.
Esta hipótesis sugiere que la depresión está provocada por una actividad defi-
citaria en las neuronas monoaminérgicas. De entre todas las monoaminas, la
investigación se ha centrado fundamentalmente en la serotonina y la noradre-
nalina. Esto es así, debido a que la mayoría de los tratamientos farmacológicos
efectivos han operado sobre estos dos sistemas de neurotransmisión.
Figura 71. Esquema de una sinapsis serotoninérgica. Adaptada de Cooper et al. (2003).
Los primeros antidepresivos clínicamente eficaces descubiertos fueron los

inhibidores de la enzima monoamino–oxidasa, conocidos como IMAO. El des-
cubrimiento de la naturaleza antidepresiva de estas sustancias se llevó a cabo
por casualidad. Se observó que los fármacos utilizados para el tratamiento de la
tuberculosis aliviaban de la depresión que presentaban algunos de los pacien-
tes tuberculosos. Posteriormente, se descubrió que el efecto de estos fármacos
se debía a la inhibición de la enzima MAO, y que el efecto observado no era
debido a la acción antituberculosa, sino a un efecto antidepresivo específico.
Hoy sabemos que los IMAO inhiben la acción de la enzima MAO, lo que incre-
menta la disponibilidad de los neurotransmisores monoaminérgicos, dado que
esta enzima localizada en el citoplasma neuronal degrada a las monoaminas
que no se encuentran almacenadas en las vesículas. Los IMAO originales eran
inhibidores irreversibles de la enzima, es decir, una vez se ha inhibido esta
enzima, solo se podrá recuperar su función mediante la síntesis de una nueva
enzima. Existen dos tipos diferentes de MAO: la A y la B. La MAOA degrada
especialmente a la serotonina y a la noradrenalina, mientras que la MAOB

actúa preferentemente degradando otras sustancias como la dopamina. Las dos
formas eran inhibidas por los IMAO originales, dado que no eran selectivos. No
obstante, posteriormente se pudo comprobar que las sustancias con mayor per-
fil antidepresivo eran aquellas que actuaban sobre la MAOA de forma selectiva.
Posteriormente, los antidepresivos tricíclicos se introdujeron en la terapéu-
tica de la depresión como una evolución de ciertos fármacos antihistamínicos.
Se descubrió que estas sustancias no tenían efecto terapéutico en el caso de los
trastornos psicóticos pero parecían presentar potentes efectos antidepresivos.
Estas sustancias ejercen su acción antidepresiva al bloquear las proteínas tras-
portadoras de la recaptación tanto de la serotonina, como de la noradrenalina
y, en menor medida, de dopamina. No obstante, también bloquean receptores
para otras sustancias neurotransmisoras, como la acetilcolina, la histamina, e
incluso también algunos subtipos de receptores de la noradrenalina y la sero-
tonina. El problema principal de estas sustancias por su falta de especificidad
es la gran cantidad de efectos adversos que producen y el peligro que supone
una sobredosis.
A partir de aquí, se buscaron fármacos más selectivos, que fueran muy efi-
caces desde un punto de vista terapéutico pero que presentaran pocos efectos
adversos. En esta línea se sintetizaron los primeros inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS). De entre éstos, destacó por su popularidad la
fluoxetina (el famoso Prozac®). Todos los ISRS inhiben la recaptación de sero-
tonina de una manera potente y bastante selectiva. Pese a esta gran especifici-
dad, éstos tienen otras acciones inespecíficas. Dependiendo del ISRS, tienen en
mayor o menor medida acciones asociadas a cierto bloqueo de la recaptación
de noradrenalina o dopamina, acciones agonistas sobre un subtipo de receptor
de la serotonina (el receptor 5–HT2C), acciones antagonistas de la acetilcolina,
inhibición de la enzima óxido nítrico sintetasa e inhibición de las enzimas del
citocromo P450 (CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4).
Otros fármacos selectivos que se estudiaron fueron los inhibidores selectivos
de la recaptación de noradrenalina (IRN). Estos fármacos aumentan los niveles
de noradrenalina en la sinapsis de manera similar a los ISRS, pero actuando
específicamente sobre los transportadores de noradrenalina.
Actualmente se utilizan fármacos de acción dual, sobre todo los que además
de tener perfil ISRS actúan sobre el sistema noradrenérgico, bien antagonizán-
dolo, bien inhibiendo su recaptación. En esta línea, por ejemplo, la venlafaxina
es un inhibidor dual de la recaptación de serotonina y de noradrenalina. Otras
sustancias de uso actual son los fármacos que tienen una acción dual sobre el
sistema serotoninérgico. En esta familia destacan los ASIR (por ejemplo, la nefa-
zodona) que actúan ejerciendo una combinación entre un potente antagonismo
de los receptores de la serotonina del subtipo 5–HT2A junto con un bloqueo,
menos potente, de la recaptación de este neurotransmisor.
Volviendo a nuestra hipótesis, viendo todo el repertorio de tratamientos
farmacológicos utilizados para potenciar los sistemas de neurotransmisión
serotoninérgica y noradrenérgica, no es de extrañar que la atención sobre las
bases neuroquímicas de la depresión se centrara sobre estas dos sustancias.
Además de la intervención farmacológica sobre las monoaminas, también
se han utilizado otras sustancias como los antagonistas del receptor NMDA del
glutamato y el carbonato de litio y los fármacos anticonvulsivos en el caso del
trastorno bipolar. En el trastorno afectivo estacional se utiliza la fototerapia
(tratamiento con luz). Resulta que esta afectación es un tipo de alteración del
estado de ánimo que se manifiesta en épocas de poca luz ambiental, como el
invierno. Además de por el cuadro depresivo, se caracteriza también por un
aumento en la ingesta de carbohidratos. Parece que la causa se debe a un exceso
de la hormona melatonina, sintetizada en la glándula pineal a partir de la sero-
tonina. La fototerapia parece impedir que la serotonina se transforme en mela-
tonina. Otras aproximaciones terapéuticas han sido el uso de la terapia elec-
troconvulsiva, la estimulación magnética transcraneal en la corteza prefrontal
dorsaleral y la estimulación cerebral profunda en la corteza cingulada anterior
subcallosa (una región de la corteza prefrontal medial, localizada por debajo de
la porción delantera del cuerpo calloso —subgenual, que significa por debajo
de la rodilla del cuerpo calloso—) y la estimulación eléctrica del nervio vago.
2. Corteza prefrontal, amígdala, serotonina y depresión
A lo largo del capítulo 4, hemos analizado con profusión el papel de la cor-

teza prefrontal y de la amígdala en el procesamiento de la información emo-
cional y en la cognición social.
Diferentes trabajos de neuroimagen han encontrado en pacientes con
depresión una menor actividad de una región de la corteza prefrontal medial,
la corteza cingulada anterior subcallosa. La actividad de esta misma región

se ha visto que es elevada en pacientes bipolares cuando se encuentran en
una fase de manía. En pacientes con depresión también se ha encontrado un
aumento de la actividad metabólica de la amígdala.
En seres humanos, la relación entre serotonina y emociones parece ser
mucho más compleja que en los modelos animales que hemos estudiado en
el capítulo 4, en relación con el control de conductas agresivas y de riesgo.
Existen evidencias recientes que relacionan este sistema de neurotransmisión
con la actividad de la amígdala. Recientemente, Hariri et al. (2002 y 2005) han
hallado una relación entre el gen SLC6A4, que codifica el transportador de la
serotonina (5–HTT), y la actividad de la amígdala ante rostros que expresan
emociones negativas. El gen del 5–HTT presenta dos alelos comunes, uno largo
(l) y otro corto (s). Parece ser que las personas que tienen en su genotipo el alelo
corto son más susceptibles de mostrar altos niveles de ansiedad y de desarrollar
alteraciones afectivas como la depresión. Estos investigadores mostraron que
la actividad relativa de la amígdala derecha durante la ejecución de una tarea
de elección de rostros era mayor en las personas que presentaban el alelo corto
del gen que codifica el 5–HTT. La tarea consistía en elegir, de entre posibles
alternativas, el rostro que tuviera la misma expresión de ira o miedo que un
rostro mostrado como patrón (véase Figura 72).
Recientemente, Rebecca A. Rhodes et al., (2007) han mostrado que las perso-
nas con altos niveles del 5–HTT en la amígdala muestran una menor activación
de esta estructura cuando miran rostros que expresan emociones.
Parece ser que la presencia de alelos cortos implica una menor producción
del 5–HTT, lo que conlleva a una recaptación de la serotonina más lenta. Esto
iría en contra de lo que acabamos de explicar sobre la hipótesis monoaminérgi-
ca de la depresión, puesto que fármacos efectivos como el Prozac lo que hacen
es inhibir la recaptación de este neurotransmisor. Lo que ocurre es que la sero-
tonina tiene un papel diferencial en el desarrollo y en la edad adulta. Durante
los procesos de desarrollo este neurotransmisor es captado por neuronas glu-
tamatérgicas del hipocampo y de la corteza cingulada anterior, repercutiendo,
probablemente, sobre el desarrollo de estas estructuras. En modelos animales,
si se administra un inhibidor de la recaptación de la serotonina durante el
desarrollo, en la edad adulta hay más riesgo de sufrir signos de depresión. No
obstante, esto no sucede cuando se administra esta sustancia en la edad adulta.
Pezawas et al. (2005) llevaron a cabo un análisis estructural del cerebro de
personas sin depresión y encontraron que los individuos que presentaban
Figura 72. Hariri et al. (2002) mostraron en su estudio que la actividad relativa de la
amígdala derecha durante la ejecución de una tarea de elección de rostros, difería entre las
personas que presentan el alelo corto (grupo s) y las personas que presentan el alelo largo
(grupo l) del gen que codifica el transportador de la serotonina. La tarea consistía en selec-
cionar el rostro (elección 1 ó 2) que tuviera la misma expresión de ira o miedo que el rostro
mostrado en el ejemplo (muestra). Grupo l: alelo largo; grupo s: alelo corto. Modificado
de Hariri, A.R., Mattay, V.S., Tessitore, A., Kolachana, B., Fera, F., Goldman, D., et al., 2002,
«Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdale.» Science
297 (5580), 400–403.
uno o dos alelos cortos mostraban una reducción del 25% del volumen de la
sustancia gris cercana a la rodilla del cuerpo calloso, fundamentalmente, en la
región de la corteza prefrontal medial correspondiente a la corteza cingulada
anterior subcallosa. Asimismo, también encontraron una reducción del 15%
en el volumen de la amígdala (véase Figura 73). Teniendo presente la implica-
ción de la serotonina en el desarrollo cerebral, una modificación del número
de trasportadores de este neurotransmisor podría afectar estructuralmente a
las regiones críticas en la regulación del estado de ánimo. Estos investigadores
también analizaron la función de estas regiones al presentar a los participantes

en el estudio, rostros que expresaban la emoción de miedo. Los resultados en
los participantes que presentaban dos alelos largos, mostraron una contrastada
relación positiva entre la actividad de la corteza cingulada anterior subcallosa y
la de la amígdala, sugiriendo que estas dos regiones presentaban conectividad
Figura 73. Pezawas et al., utilizando un paradigma con resonancia magnética funcional,
han encontrado interacciones funcionales entre la amígdala y la corteza cingulada anterior
dorsal y subcallosa (subgenual). Según estos autores, la información relacionada con un
agente estresante llega a la amígdala para ser evaluada. Esta región subcortical del lóbulo
temporal medial activa a la corteza cingulada anterior subcallosa. Esta zona de la corteza
activa, por su parte, a la corteza cingulada anterior dorsal, la cual envía proyecciones inhi-
bitorias de vuelta a la amígdala. Estas proyecciones inhibitorias parecen formar parte de un
sistema de retroalimentación negativa para controlar la activación de la amígdala. Las perso-
nas con uno o dos alelos cortos de la región promotora del gen que codifica el trasportador
de la serotonina presentan unas conexiones funcionales más débiles entre la amígdala y la
corteza cingulada anterior subgenual, así como un volumen reducido en esta región cortical.
Este debilitamiento en las conexiones funcionales implica que el circuito de inactivación de la
amígdala no sea tan efectivo como en el caso de las personas que no presentan alelos cortos.
Adaptada de Pezawas et al., (2005).
funcional. Asimismo, encontraron una correlación negativa entre la actividad

de la amígdala y la de la corteza cingulada anterior dorsal, de forma que cuan-
do la actividad de la amígdala aumentaba, la actividad de la corteza cingulada
anterior dorsal disminuía. Estas correlaciones eran menores en las personas que
presentaban uno o dos alelos cortos, lo que sugería una conectividad funcional
más débil. De forma añadida, también encontraron una correlación positiva
entra la actividad de la corteza cingulada anterior dorsal y la actividad de la
corteza cingulada anterior subcallosa, sugiriendo una conectividad funcional
entre las dos regiones corticales. Los participantes del estudio que presentaron
un menor grado de conectividad funcional mostraron un mayor riesgo de
sufrir depresión al ser evaluados a través de una prueba psicológica que indica-
ba la vulnerabilidad a sufrir este trastorno del estado del ánimo.
3. Formación de nuevas neuronas, sueño y depresión
Hoy en día sabemos que los agentes estresantes pueden inducir síntomas
parecidos a la depresión y pueden, a su vez, inhibir la formación de nuevas
neuronas en el giro dentado del cerebro de individuos adultos. Asimismo, algu-
nos de los tratamientos farmacológicos de la depresión pueden potenciar la
neurogénesis. Recordemos que este tipo de tratamientos suelen tardar semanas
en producir una mejoría de la sintomatología depresiva. El tiempo que tardan
en hacer efecto presenta una alta coincidencia con el tiempo que tardan las
neuronas recién formadas en madurar. Algunos trabajos han mostrado que la
supresión de la neurogénesis hipocampal provoca que el tratamiento farmaco-
lógico de la depresión deje de ser efectivo desde un punto de vista terapéutico.
Visto de esta forma, parece que un deterioro de los mecanismos de forma-
ción de nuevas neuronas en el hipocampo sea la causa de la sintomatología
depresiva. Pero, ¿qué ocurre en las personas que no tienen hipocampo? ¿Todas
tienen depresión? La lesión bilateral en el hipocampo provoca una marcada
amnesia anterógrada y una incapacidad para consolidar las memorias de tipo
declarativo o relacional pero no necesariamente genera depresión.
En relación al sueño, éste en las personas con depresión suele estar alterado.
Presenta un patrón fragmentado con la aparición de despertares a lo largo de la
noche (sobre todo antes de la hora de levantarse). En relación al registro elec-

troencefalográfico, se da un aumento de la fase 1 del sueño y una reducción del
SOL y el sueño REM se adelanta aglutinándose en la primera parte de la noche.
A excepción de algún caso, la mayoría de los tratamientos farmacológicos para
la depresión suprimen el sueño REM. Asimismo, se ha podido comprobar que
tanto la privación selectiva de sueño REM como la privación total de sueño
presentan un efecto antidepresivo. Algunos autores sugieren que podría darse
el caso de que durante la noche se generara una sustancia que tuviera un efecto
depresor en los individuos que presentan una vulnerabilidad a sufrir esta afec-
tación. Durante la vigilia, el organismo metabolizaría la sustancia en cuestión
de forma gradual, inactivándola a lo largo del día. De todas formas, hoy por
hoy es solo una hipótesis que no se ha comprobado empíricamente.
4. Actividad del eje HPA y depresión
Múltiples evidencias de los últimos 45 años han mostrado que la hiperacti-

vidad del eje HPA es uno de los rasgos biológicos más consistentes subyacentes
a la depresión mayor. Se estima que alrededor del 50% de los pacientes con
depresión moderada y el 80% de los pacientes con depresión severa muestran
dicha hiperactividad.
La hiperactividad del eje HPA podría reflejar una susceptibilidad que ha
sido programada a través de la experiencia, con vivencias determinadas en
etapas tempranas del desarrollo. Tal como hemos visto en capítulos anterio-
res, en estudios animales se ha mostrado que la separación de crías de ratón
o de primates no humanos de sus madres elicita cambios en el eje HPA (hipe-
ractividad del eje y aumento de la actividad de los circuitos cerebrales que
contienen CRH) que persisten en la edad adulta y que resultan similares a los
mostrados por los pacientes depresivos. Estudios clínicos han mostrado que los
niños que han sufrido maltrato o abuso sexual, cuando son adultos muestran
una marcada actividad del eje HPA. De modo que cuando no son pacientes
con depresión muestran un aumento inusual de la ACTH y una reactividad
mayor del sistema nervioso simpático que los sujetos controles cuando son
expuestos a un agente estresante. Asimismo, si son pacientes con depresión
esta respuesta todavía se acentúa más, añadiéndose un aumento desmedido de

la secreción de cortisol. En esta línea, Heim et al. (2008) han encontrado una
hiperactividad del eje HPA persistente en hombres con una historia de trauma
acaecida en etapas tempranas de su desarrollo. Autores como Carmine Pariante
y Stafford Lightman (2008) sugieren que la hiperactividad del eje HPA descrita
en los pacientes depresivos, podría no ser la consecuencia de la depresión por
sí misma, sino la manifestación de alteraciones neurobiológicas que predispon-
drían a sufrir la patología.
Aunque la mayoría de estudios (tal como veremos posteriormente) se han
centrado en los efectos sobre el eje HPA, es importante tener presente que otros
sistemas podrían ser también susceptibles de cierta programación por la viven-
cia de acontecimientos traumáticos en etapas tempranas del desarrollo. Por
ejemplo, uno de estos sistemas podría ser el serotoninérgico, dado que 1) se ha
podido comprobar que la funcionalidad de éste puede ser modificada mediante
la separación de las crías de su madre. Asimismo, la vivencia de un trauma en
una etapa temprana del desarrollo, incluso en ausencia de depresión, se ha aso-
ciado con niveles clínicamente significativos de biomarcadores de inflamación
(por ejemplo, de la interleucina 6 —IL6—) en la vida adulta delante de agentes
estresantes de tipo social y psicológico. De modo que la hiperactividad del eje
HPA y esta respuesta inflamatoria encontradas en adultos depresivos con una
historia previa de trauma infantil, podría formar parte, según algunos autores,
del mismo proceso patofisiológico. Podría ser que la hiperactividad del eje HPA
generada por la ineficacia de los glucocorticoides para frenar la síntesis y libe-
ración hormonal, produjera también una activación inmunitaria. Asimismo,
la inflamación podría estimular la actividad del eje HPA a través de la acción
directa de las citocinas sobre el cerebro o bien induciendo una resistencia a los
glucocorticoides. Modelos experimentales de resistencia a lo glucocorticoides
han identificado que las citocinas pro–inflamatorias presentan la capacidad de
reducir la funcionalidad del GR.
Tal como hemos ido viendo a lo largo del libro, la actividad del eje HPA no
solo regula diferentes funciones periféricas del organismo, como el metabolis-
mo y la inmunidad, sino que también puede tener efectos importantes sobre
el funcionamiento del sistema nervioso. Por ejemplo, tal como hemos comen-
tado anteriormente, los glucocorticoides regulan la supervivencia neuronal, la
formación de nuevas neuronas en el cerebro adulto, la estructura anatómica
y el funcionamiento de estructuras y regiones cerebrales como la corteza pre-
frontal, el hipocampo y la amígdala, pudiendo influir en la cognición y en el
procesamiento de la información emocional.

Algunos autores sugieren que los cambios cognitivos y del estado de ánimo
de los pacientes con depresión mayor, podrían deberse a una disminución
del volumen del hipocampo. De todas formas, aunque la muerte neuronal,
la reducción de la tasa de formación de nuevas neuronas en el cerebro adulto
y las alteraciones en las proteínas neutróficas parecen contribuir a la atrofia
hipocampal y a la depresión, hoy por hoy no es posible establecer una relación
causal entre pérdida de volumen hipocampal, neurogénesis y sintomatología
depresiva.
Tal como comentábamos al principio, los pacientes con depresión muestran
de forma consistente una hiperactividad del eje HPA, lo cual resulta en un
aumento de los niveles circulantes de cortisol. Este glucocorticoide regula la
supervivencia de las células nerviosas, la excitabilidad neuronal, la neurogénesis
y la consolidación de la memoria. De manera que algunos autores sugieren que
unos niveles altos de cortisol podrían contribuir a la manifestación de la sinto-
matología depresiva al deteriorar estas funciones cerebrales. Por otro lado, el GR
puede regular la expresión de factores neurotróficos, como el BDNF, pudiendo
inducir muerte neuronal y alterando la formación de nuevas neuronas en el
hipocampo. Por esta razón, algunos autores sugieren que más que alteraciones
en los niveles de cortisol, el factor cardinal en los pacientes con depresión sería
una alteración del funcionamiento de este tipo de receptor para glucocorticoi-
des. Además, un funcionamiento incorrecto del GR podría ser la causa de la
hiperactividad del eje HPA encontrada en los pacientes con depresión.
Tal como veíamos en el capítulo 3, la secreción de CRH y de ACTH puede
suprimirse si la concentración plasmática de glucocorticoides es alta o poten-
ciarse si esta concentración es baja, mediante un sistema de retroalimentación
negativa (al aumentar el nivel de la hormona en sangre se informa a los meca-
nismos que controlan su secreción para que ésta disminuya o, al contrario, para
que aumente cuando el nivel de hormona disminuye). Los glucocorticoides
pueden actuar en el hipocampo, en las neuronas del núcleo paraventricular
del hipotálamo y en la hipófisis anterior para inhibir la actividad del eje. En
condiciones fisiológicas normales, este sistema mantiene bajos los niveles de
glucocorticoides. En los pacientes con depresión, la retroalimentación está
alterada, generando una hiperactividad del eje HPA, un aumento del volumen
de la hipófisis y de la glándula adrenal y unos niveles crónicos elevados de
glucocorticoides en saliva, líquido cefalorraquídeo, plasma y orina.
Esta retroalimentación negativa parece estar mediada, al menos en parte,
por el GR. Por ello, la hiperactividad del eje HPA podría estar generada por un
sistema de retroalimentación negativa que no funcionara correctamente debi-
do a un GR alterado.
La dexametasona es un glucocorticoide sintético que se une de forma espe-
cífica al GR. Administrar esta sustancia en sujetos sanos, supone una reducción
de los niveles de cortisol, en tanto que activa el sistema de retroalimentación
negativa del eje HPA. Por contraposición, la administración de este glucocorti-
coide sintético en pacientes con depresión no consigue inhibir la secreción de
cortisol en aproximadamente un 55% de los casos. De forma añadida, estudios
post–mortem han encontrado una reducción de la expresión de GR en el cere-
bro de pacientes con depresión.
Llegados a este punto cabría preguntarse si las altas concentraciones de
glucocorticoides son una causa para el desarrollo de la depresión o bien son
un mero epifenómeno del trastorno. Diferentes trabajos en modelos animales
de depresión, han mostrado que la administración crónica de glucocorticoides
induce sintomatología depresiva. Asimismo, se ha podido comprobar en mode-
los animales de estrés severo y de depresión, que se puede inducir muerte celu-
lar y atrofia de los procesos neurales, así como una reducción de la formación
de nuevas neuronas en el hipocampo de animales adultos. En definitiva, un
incremento de los niveles de glucocorticoides podría ser una de las causas de la
reducción de neurogénesis y de la modificación estructural del sistema nervio-
so. En estudios in vitro se ha podido comprobar que la dexametasona reduce
la proliferación neural. Recientemente, Krinenberg et al., (2009) han mostrado
que los ratones que muestran una reducción del 50% de GR en el cerebro mues-
tran un aumento en la liberación de glucocorticoides (seguramente debido a
un sistema de retroalimentación negativa ineficiente del eje HPA mediado por
el GR) y una reducción de la neurogénesis. Estos datos podrían interpretarse
como que una reducción en la señalización del GR podría deteriorar los proce-
sos de neurogénesis.
Los estudios post–mortem de neurogénesis en tejido humano han llegado
a resultados contradictorios. Por ejemplo, Reif et al. (2006) encontraron una
reducción de la neurogénesis en los pacientes esquizofrénicos pero no en los
depresivos, mientras que Boldrini et al. (2009) encontraron una disminución
de la formación de nuevas neuronas en el cerebro adulto de los pacientes
depresivos.
En el capítulo 7 vimos que el tratamiento crónico con glucocorticoides
reduce el volumen hipocampal en estudios animales. Este dato va en con-
sonancia con los resultados de diferentes estudios realizados en pacientes

depresivos, que han encontrado una reducción de la sustancia gris hipocam-
pal. Teniendo presente el pequeño número de neuronas que se añaden en los
circuitos funcionales a través del proceso de neurogénesis, parece lógico pen-
sar que la reducción del volumen hipocampal encontrada en los pacientes
depresivos no quede explicada únicamente por la reducción de la formación
de nuevas neuronas hipocampales.
En definitiva, niveles elevados de glucocorticoides pueden provocar un
deterioro de los mecanismos de neurogénesis hipocampal, correlacionando
con la sintomatología depresiva. No obstante y desde un punto de vista clí-
nico, todavía no se ha demostrado una relación causal entre atrofia neuro-
nal, reducción de la neurogénesis y la sintomatología depresiva. Los efectos
deteriorantes de los glucocorticoides sobre el hipocampo parecen requerir
un GR que funcione correctamente, mientras que los niveles elevados de
glucocorticoides encontrados en los pacientes depresivos podrían provenir
de una alteración en el sistema de retroalimentación negativa del eje HPA
causado por un GR disfuncional. Nos encontramos, por lo tanto, delante de
dos posibilidades. Por un lado, la depresión podría caracterizarse por un efec-
to nocivo de una excesiva señalización de glucocorticoides que necesitarían
receptores funcionales (GR) para poder actuar y, por otro lado, la función de
GR podría estar alterada en los pacientes con depresión pudiendo generar un
excesivo nivel de glucocorticoides (resistencia a los glucocorticoides).
Algunos autores sugieren que la resistencia a los glucocorticoides (GR dis-
funcional) que conlleva a una hiperactividad del eje HPA podría representar
una causa potencial de la depresión, mientras que la atrofia y el descenso
de la neurogénesis hipocampal podría ser un resultado de la enfermedad,
contribuyendo al deterioro cognitivo mostrado por los pacientes. Si esto
fuera así, ¿cómo es posible que la hiperactividad del eje HPA y la depresión
esté causada por un deterioro en el funcionamiento del GR, mientras que los
efectos deteriorantes de los glucocorticoides sobre el hipocampo requieran
la presencia de GR totalmente funcionales? Anacker et al. (2011) sugieren
que teniendo presente que la funcionalidad del GR puede variar en relación
al tipo de tejido, podría ser que en la hipófisis se diera un deterioro de la
funcionalidad del GR que contribuyera a una alteración en el sistema de
retroalimentación negativa del eje HPA que conllevara a una hiperactividad
del mismo, mientras que los efectos deteriorantes de los niveles altos de glu-
cocorticoides sobre el hipocampo se pudieran dar en tanto que el GR fuera
totalmente funcional. De todas formas, es necesario tener en cuenta que

una alteración de la funcionalidad del GR en el hipocampo también induce
hiperactividad del eje HPA y reduce la neurogénesis.
Lo que parece quedar bastante sustentado por la literatura reciente es la
importante implicación del GR en los correlatos neurobiológicos de la depre-
sión tanto en relación a la resistencia a los glucocorticoides y a la hiperactivi-
dad del eje HPA, como en relación a las modificaciones de la plasticidad neural
y de los mecanismos de neurogénesis. Los fármacos antidepresivos han mostra-
do de manera consistente tener un fuerte impacto en todos estos mecanismos
en diferentes estudios. Asimismo, este tipo de fármacos también han mostrado
tener una gran capacidad para modular la funcionalidad del GR.
En relación al MR, este receptor es abundante en áreas límbicas del cere-
bro y presenta una alta afinidad para los glucocorticoides. En 2005, Karst et
al. mostraron que este receptor también resulta importante para el sistema
de retroalimentación negativa del eje HPA. Parece ser que la combinación de
MR y GR podría ser importante para mediar la respuesta cerebral a la secre-
ción normal de glucocorticoides. Tal como vimos en el capítulo 3, en condi-
ciones fisiológicas normales estas hormonas se liberan de una forma pulsátil,
de manera que se produce una activación contínua del MR sobre la que se
superpone una activación fásica y de corta duración del GR con cada pulso
endógeno de glucocorticoides. Es esta la sinergia de la activación de MR y de
GR que resulta importante para el control de la retroalimentación negativa.
Al igual que la dexametasona sólo se une al GR, la espironolactona es la
precursora de un antagonista del MR (el canreonato). Este antagonista es
capaz de activar el eje HPA a través del bloqueo del sistema de retroalimen-
tación negativa de los glucocorticoides endógenos sobre el MR. Young et al.
(2003) encontraron que la respuesta a la espironolactona estaba incremen-
tada en los pacientes depresivos en comparación con los sujetos controles.
Estos autores sugirieron que la actividad del MR podría estar aumentada en
la depresión. En esta misma línea, Juruena et al. (2006) vieron que la res-
puesta a la prednisolona (un glucocorticoide sintético que es capaz de unirse
tanto al GR como al MR con una afinidad similar) era normal en los pacien-
tes depresivos, mientras que la respuesta a la dexametasona estaba alterada.
5. Ritmos y diferencias sexuales
En el capítulo 3, vimos que en la actividad del eje HPA se daba una ritmici-
dad circadiana que determinaba la amplitud de los pulsos de glucocorticoides
(altos al comienzo de la fase de actividad y bajos en las fases de inactividad y
de descanso) y una ritmicidad ultradiana que caracterizaba la frecuencia de los
pulsos de estas hormonas. Cada vez contamos con más evidencias que respal-
dan a la hipótesis de que una alteración en el patrón pulsátil de secreción de
glucocorticoides se asocia con diferentes trastornos relacionados con el estrés y
con el estado de ánimo. Por ejemplo, las personas que presentan alteraciones
en el patrón pulsátil de la secreción de cortisol tienen mayor riesgo de sufrir
depresión. Asimismo, en pacientes con depresión se ha encontrado alteracio-
nes en el la intensidad del pulso o en la frecuencia del mismo. En condiciones
como estrés a largo plazo y los trastornos del estado de ánimo, la frecuencia del
pulso de glucocorticoides se ha visto incrementada por encima de las 24 horas.
En comparación con los hombres, las mujeres muestran mayor resistencia
a la retroalimentación negativa del cortisol. Las hormonas sexuales femeninas,
en tanto que modifican la reactividad del eje HPA y del sistema simpaticoadre-
nal, podrían enlentecer la retroalimentación del cortisol sobre el cerebro.
Algunos trabajos han relacionado los efectos de una retroalimentación defici-
taria del cortisol sobre la reactividad del eje HPA, como una posible explicación
a la tendencia de las mujeres a desarrollar depresión.
Tal como hemos visto en el capítulo 3, ante un agente estresante, las muje-
res presentan una mayor activación, en comparación con los hombres, en dife-
rentes regiones límbicas. Wang et al., (2007) sugieren que la activación persis-
tente del sistema límbico ante agentes estresantes sin la contención adecuada
de cortisol podría ser un potencial precipitante neurobiológico para desarrollar
depresión en el caso de las mujeres. Un aspecto importante a tener presente es
el estilo cognitivo que se desarrolla para interpretar una situación estresante.
Autores como Papadakis et al. (2006) sugieren que las mujeres presentan una
tendencia a un pensamiento decantado a considerar con ingente reflexión las
cosas. La respuesta de estrés a largo plazo en mujeres se caracteriza por una
activación persistente de la corteza cingulada anterior y posterior. La corteza
cingulada anterior se ha relacionado con el procesamiento atencional de la
emoción, con la autoevaluación del estado mental, con la empatía y la exclu-
sión social. Asimismo, se han encontrado alteraciones funcionales en la corteza
cingulada posterior en personas con trastorno de estrés postraumático. Según

Wang et al., la activación cingulada persistente observada en mujeres en resulta
a la respuesta de estrés podría reflejar un mayor grado de pensamiento depre-
sivo o un rasgo emocional acaecido al terminar el agente estresante que sería
consistente con un estilo cognitivo de pensamiento esencialmente reflexivo.
6. Trastornos de ansiedad
Los trastornos de ansiedad se han asociado con una hiperactividad cróni-

ca de la respuesta de estrés. En concreto, se ha encontrado un aumento de la
reactividad de la rama simpática del sistema nervioso autónomo con la consi-
guiente liberación masiva de catecolaminas en el torrente sanguíneo. Vamos,
en primer lugar, a analizar algunas de estas afecciones.
El trastorno de ansiedad generalizado se caracteriza por la presencia de pre-
ocupaciones excesivas o que no se corresponden con la realidad del sujeto,
durante un largo periodo de tiempo (superior a los seis meses). La sintomato-
logía principal incluye la hiperactivación del sistema nervioso autónomo, un
aumento de la tensión muscular y motora y un aumento del estado de vigilan-
cia acompañado de una creciente dificultad de concentración. Recordemos la
importancia del sistema nervioso autónomo en la respuesta de estrés.
Esta patología responde terapéuticamente a la administración de benzo-
diacepinas (sustancias que ejercen su efecto modulando alostéricamente la
actividad de un receptor para el neurotransmisor GABA: el complejo–receptor
GABAA). Algunos autores sugieren que podrían existir sustancias endógenas
capaces de unirse al receptor para las benzodiacepinas. Estas sustancias podrían
ser las responsables de inducir estados de ansiedad generalizada. Otros fárma-
cos que poseen propiedades ansiolíticas como el etanol y los barbitúricos tam-
bién facilitan la funcionalidad del receptor GABAA. No obstante, podría haber
otros sistemas de neurotransmisión implicados en esta afectación, dado que
muchos pacientes también responden a la administración de antidepresivos
tricíclicos y a la administración de ISRS.
Las crisis de pánico se caracterizan por una sensación de muerte inminen-
te, acompañada por una intensa actividad simpática. Son ataques con una
duración variable de entre quince y treinta minutos, que ocurren de manera

inesperada ante situaciones que no elicitan respuestas de miedo. En los años
cincuenta del siglo xx, se pudo comprobar que pacientes que habían hecho un
ejercicio físico intenso podían experimentar ataques de ansiedad. A partir de
este hecho, Pitts y McClure (1967) administraron lactato de sodio a pacientes
y comprobaron que podía inducir ataques de pánico. Se ha podido comprobar
que existen determinadas sustancias que pueden generar ataques de pánico. La
activación de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus induce crisis de
angustia. La administración de yohimbina (una sustancia que activa las neuro-
nas noradrenérgicas bloqueando los autorreceptores α2) reproduce los síntomas
en pacientes con ataques espontáneos, pero es inefectiva en controles sanos, a
menos que reciban una dosis muy alta. Por su parte, la clonidina (agonista α2
que inhibe la liberación de noradrenalina) disminuye los niveles de ansiedad
en pacientes con ataques de pánico. La estimulación de los receptores β–adre-
nérgicos periféricos mediante la administración de isoproterenol (agonista β no
selectivo) puede dar lugar a ataques de pánico. Parece que sustancias de natura-
leza serotoninérgica, como la metilclorofenilpiperacina (agonista parcial 5–HT)
o la ritanserina (antagonista selectivo 5–HT2A/5–HT2c), producen efectos ansió-
genos en pacientes con ataques de pánico, aunque existen datos contradicto-
rios. Además, hay evidencias que demuestran que los ISRS son efectivos en el
tratamiento de las crisis de pánico. Tal como hemos visto, la administración
de lactato de sodio induce ataques de pánico. Recientes estudios han sugerido
que el pánico generado por la infusión de lactato podría deberse a la estimula-
ción de los receptores noradrenérgicos del locus coeruleus. Los cambios en los
niveles de CO2 pueden generar crisis de pánico en pacientes, pero no en sujetos
sanos. Este efecto se puede minimizar con la administración de ISRS. Los fár-
macos agonistas inversos y antagonistas del receptor para las benzodiacepinas
pueden inducir crisis de pánico. La colecistoquinina es un péptido capaz de
producir crisis de pánico. Específicamente, el receptor implicado es el CCKB,
dado que los pacientes con trastorno de pánico son más sensibles que los con-
troles a los efectos de los agonistas de este receptor (por ejemplo, el CCK–4 o la
pentagastrina). Los pacientes con trastorno de pánico tienen mayores niveles
en sangre de neuropéptido Y. Algunos estudios han mostrado un patrón de
herencia autosómica dominante en el ataque de pánico en función de un gen
ubicado en el cromosoma 16. Por ejemplo, se ha visto que la heredabilidad en
pacientes de primer grado es de un 17%, mientras que en gemelos monocigó-
ticos concordantes es de un 31%.
Algunos estudios con técnicas de neuroimagen indican que la corteza

prefrontal y la corteza temporal anterior podrían estar relacionadas con los
ataques de pánico. Fischer et al. encontraron una disminución de la actividad
cerebral en las cortezas orbitofrontal derecha, cingulada anterior y temporal
anterior. Johanson et al. (1998) observaron un descenso del flujo sanguíneo
en la corteza frontal de personas a las que se les había inducido experimental-
mente una crisis de pánico. Ontiveros et al. (1989) mostraron alteraciones en el
lóbulo temporal (lesiones en la sustancia blanca y dilatación de los ventrículos
laterales) en el 40% de los pacientes con ataques de pánico. Reiman et al. (1986)
comprobaron que los pacientes a los que se les podía inducir ataques de páni-
co mediante la administración de lactato de sodio presentaban un aumento
anómalo del flujo sanguíneo en el área parahipocampal derecha. Bisaga et al.
(1998) pusieron de manifiesto un incremento del metabolismo de la glucosa en
el hipocampo izquierdo y en el área parahipocampal en sujetos con ataques de
pánico. Otros estudios han relacionado los trastornos de pánico con estructuras
subcorticales como la amígdala y el locus coeruleus.
Por otro lado, podemos definir el trastorno de estrés postraumático como
aquellas secuelas psicológicas y neurobiológicas que pueden aparecer después
de un acontecimiento extremadamente estresante (por ejemplo, en comba-
tientes de una guerra, en prisioneros de los campos de concentración, en
víctimas de agresiones sexuales y físicas, o en víctimas de desastres naturales).
Seguramente el lector recordará la película Apocalypse Now dirigida por Francis
Ford Coppola en 1979 y basada en la novela de Joseph Conrad, El corazón de
las tinieblas (Heart of Darkness). En el filme se da un momento célebre en la
historia del celuloide en el que se observa al capitán Willard (Martin Sheen)
postrado sobre la cama y observando el ventilador de techo, mezclando
rápidas secuencias de helicópteros sobrevolando la selva y hostigándola con
napalm al son de la canción The End de The Doors. Esta escena trasmite con
gran maestría el temor y la angustia que sufre el personaje generado por un
trauma vivido en el conflicto bélico y evocado, en este caso, por las aspas del
ventilador.
La manifestación principal del trastorno se vertebra en episodios de miedo
y temor recurrentes que a menudo son desencadenados por estímulos asocia-
dos al trauma inicial. De este modo, uno de los rasgos característicos de este
trastorno es que la memoria de la experiencia traumática es muy persistente
y puede ser reactivada por diferentes estímulos y situaciones estresantes. En
definitiva, la sintomatología característica incluye evocaciones recurrentes del
acontecimiento traumático, episodios de flashback, intenso malestar psicoló-

gico y diferentes reacciones fisiológicas.
En distintos estudios en personas con este trastorno se han observado incre-
mentos en los niveles plasmáticos de noradrenalina y de adrenalina. También se
ha mostrado una importante reducción de los receptores α–adrenérgicos perifé-
ricos en pacientes con trastorno de estrés postraumático, probablemente debida
a la acción de un mecanismo compensatorio por la elevación crónica en los
niveles de catecolaminas. La administración de yohimbina en excombatientes de
guerra con trastorno de estrés postraumático induce ataques de pánico. Además,
la infusión tanto de clonidina como de propanolol (que actúan disminuyendo la
transmisión noradrenérgica) disminuye la sintomatología del trastorno de estrés
postraumático. La memoria asociada a las experiencias traumáticas se ha asocia-
do con una hiperactivación noradrenérgica de las neuronas del locus coeruleus,
con una reactividad autonómica muy intensa y con el sistema de memoria que
implica a la amígdala, sobre todo al complejo basolateral.
Diferentes investigaciones con técnicas de neuroimagen en pacientes con
trastorno de estrés postraumático han mostrado un aumento del flujo sanguí-
neo en la amígdala, en la corteza cingular anterior, en el polo anterior del lóbu-
lo temporal, en la corteza orbitofrontral y en la corteza insular, así como una
disminución de la actividad de la corteza frontal inferior izquierda. También
se ha encontrado un menor volumen del hipocampo en los pacientes con tras-
torno de estrés postraumático. Parece ser que un hipocampo más pequeño se
asocia a un trastorno de estrés postraumático más grave, de modo que las per-
sonas con un hipocampo con menor volumen presentan más probabilidad de
sufrir un trastorno de estrés postraumático después de haber sufrido un trauma
intenso. Tal como hemos visto en el capítulo 4, el hipocampo está implicado
en el aprendizaje contextual. Según algunos autores como Joseph LeDoux, esta
estructura del lóbulo temporal medial podría ayudar a la persona a distinguir
un contexto peligroso de un contexto seguro. Unas aspas de un ventilador
podrían elicitar la respuesta emocional en el capitán Willard al recordarle las
hélices de los helicópteros sobrevolando la selva. No obstante, si su hipocampo
funcionara correctamente, sería capaz de detectar la diferencia entre el contex-
to presente y el asociado con el trauma, inhibiendo, de esta forma, la actividad
de la amígdala. Asimismo, otra región que podría ejercer un papel muy impor-
tante en el control de la reactividad de la amígdala es la corteza prefrontal (para
hacerse una idea global de la importancia de estas estructuras, invito al lector a
recordar lo que hemos visto en el capítulo 7, sobre el efecto que tienen los glu-
cocorticoides en el hipocampo, la corteza prefrontal y la amígdala). El trastorno

de estrés postraumático se ha asociado con una actividad reducida en la corteza
prefrontal medial y con una disminución de la cantidad de sustancia gris en
esta región cortical. Además, Morey et al. (2009) han encontrado que estímulos
distractores relacionados con la experiencia traumática origen del trastorno,
alteran de forma marcada las redes funcionales implicadas en la memoria de
trabajo en este tipo de pacientes.
Algunos autores han sugerido un modelo psicobiológico basado en la acti-
vación de dos sistemas neurales: el sistema de la amígdala (como principal
estructura moduladora de la memoria emocional), que es responsable de las
asociaciones establecidas en la respuesta de miedo condicionada que sufren los
pacientes con trastorno de estrés postraumático, y el sistema que implica a dife-
rentes componentes neuroquímicos y endocrinos del tronco y del hipotálamo.
Los pacientes con trastorno de estrés postraumático muestran las caracterís-
ticas siguientes:
1. Disminución de la secreción de glucocorticoides por la corteza adrenal.
2. Un aumento de los niveles del CRH, provocado por el déficit de cortisol
en sangre.
3. Aumento del número de receptores para glucocorticoides, probablemente
como respuesta compensatoria al déficit de cortisol.
4. Aumento de la respuesta ante la administración de corticoides sintéticos
como la dexametasona. La dexametasona debería producir una retroalimenta-
ción negativa del eje HPA, y en este caso el efecto está potenciado.
El equipo de Antonio Armario de la Universidad Autónoma de Barcelona
ha estudiado las consecuencias conductuales y fisiológicas de la exposición a
agentes estresantes traumáticos para caracterizar un buen modelo animal de
trastorno de estrés postraumático y para detectar los mecanismos neurobioló-
gicos subyacentes a esta patología. Asimismo, este grupo de investigación ha
analizado los efectos que tiene la exposición previa a un paradigma de estrés
crónico sobre la reactividad fisiológica y conductual que muestran los animales
delante de agentes estresantes agudos.
En general, la exposición a estímulos que generan ansiedad o provocan
estrés incrementa la actividad central noradrenérgica en el locus coeruleus, en
el hipocampo, en la amígdala, en el hipotálamo y en la corteza cerebral. Se
ha demostrado en repetidas ocasiones que los pacientes fóbicos, los pacientes
con ataques de pánico y los pacientes con trastorno de estrés postraumático
muestran claras evidencias de un elevado arousal periférico simpático. Esta
hiperactivación simpática e disminuye si se adminitran sustancias que reducen

la actividad de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus (como el alco-
hol y las benzodiacepinas), y es exacerbada por las sustancias que aumentan
su actividad (como la cocaína). El trastorno de pánico y el trastorno por estrés
postraumático se han relacionado con aumentos de la sensibilidad de los recep-
tores adrenérgicos α2 y con una excreción nocturna de noradrenalina por la
orina. Diferentes trabajos han puesto de manifiesto que en pacientes con fobias
específicas la exposición al estímulo fóbico induce incrementos de los niveles
plasmáticos de adrenalina y noradrenalina, aumentos de la tasa cardíaca y de
la presión sanguínea, así como la aparición de signos subjetivos de ansiedad.
En definitiva, los síntomas recurrentes de diferentes trastornos de ansiedad,
como los ataques de pánico, el insomnio, la activación crónica simpática y
la elevada respuesta de sobresalto, podrían estar asociados a una disfunción
noradrenérgica.
La respuesta de las neuronas del locus coeruleus ante estímulos ansiógenos
puede aumentarse si el sujeto ha sido expuesto de manera crónica a diferentes
experiencias estresantes. Este efecto parece deberse a una alteración de la sensi-
bilidad de los receptores adrenérgicos α2 presinápticos (que inhiben la síntesis
y liberación de noradrenalina). Este fenómeno de sensibilización conductual
podría ayudarnos a entender por qué pacientes con trastornos de ansiedad
muestran una sensibilidad exagerada a la presencia de diferentes tipos de
estresores psicosociales. Es interesante destacar, tal y como se ha estudiado en
apartados anteriores, que el estrés es también un factor de riesgo en la vulnera-
bilidad a la adicción y a los trastornos del estado de ánimo. Por consiguiente, la
exposición repetida a estresores constituye un factor de riesgo para el desarrollo
de trastornos de ansiedad.
Tal como hemos ido viendo a lo largo del libro, en condiciones de estrés
agudo, la activación del eje HPA produce un aumento de glucocorticoides en
sangre. Estas sustancias suprimen la actividad del eje y reducen la expresión
del CRH en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Se ha demostrado que la
retroalimentación positiva provocada por los glucocorticoides en la actividad
extrahipotalámica del CRH en la amígdala y en el núcleo del lecho de la estría
terminal contribuye a la producción de los síntomas de ansiedad que aparecen
en diferentes trastornos. Hay diferencias en la respuesta de ansiedad en fun-
ción de los receptores del CRH (receptores CRH–R1 y CRH–R2). De este modo,
diferentes estudios con ratones manipulados genéticamente han puesto de
manifiesto que la estimulación del receptor CRH–R1 facilita la aparición de res-
puestas de ansiedad. Por otro lado, es importante tener presente que el recep-
tor CRH–R1 se localiza fundamentalmente en la mayor parte de núcleos de la
amígdala, en el córtex prefrontal, en la corteza cingulada, en el córtex parietal
e insular, en el giro dentado, en la corteza entorrinal y en el locus coeruleus.
Además, tal como hemos comentado, las personas que sufren trastornos de
ansiedad como el trastorno de estrés postraumático presentan alteraciones en
el funcionamiento del eje HPA.
En relación a las Interacciones entre el eje HPA y la noradrenalina, podemos
decir que hay interacciones dobles entre los dos sistemas:
1. La secreción de CRH aumenta la actividad neuronal en el locus coeruleus,
lo cual provoca un aumento de la liberación de noradrenalina en distintas
regiones corticales y subcorticales.
2. La liberación de noradrenalina estimula la secreción del CRH en el núcleo
paraventricular del hipotálamo.
Tal como hemos visto en capítulos anteriores, la persistencia de las memo-
rias originadas por una experiencia traumática, o por un episodio determinado
de pánico, parece estar mediada por los efectos sobre la consolidación o recon-
solidación de la traza de dicha memoria mediante los sistemas del cortisol y
de la noradrenalina. En definitiva, podemos decir que algunos de los síntomas
de los trastornos de ansiedad parecen estar regulados por interacciones entre la
noradrenalina y los glucocorticoides.
Diferentes sustancias que afectan a los mecanismos de neurotransmisión
gabaérgica reducen los síntomas de ansiedad. Diversos estudios han demos-
trado que la exposición a estrés crónico o a estrés agudo inescapable altera los
dominios de unión para las benzodiacepinas en el complejo–receptor GABAA,
en diferentes regiones cerebrales como el córtex frontal, el hipocampo y el
hipotálamo. Parece que estos efectos se encuentran mediados por la presencia
de glucocorticoides en sangre, ya que estos esteroides alteran los niveles de
ARN mensajero para diferentes subunidades del receptor GABAA. Asimismo,
el estrés acaecido en momentos tempranos del desarollo provoca reducciones
significativas de:
1. Las concentraciones del complejo–receptor GABAA en el locus coeruleus
y en el núcleo del lecho de la estría terminal.
2. Los sitios específicos de unión para las benzodiacepinas en el locus coeru-
leus, en el núcleo del lecho de la estría terminal, en el córtex frontal y en la
amígdala.
3. Los niveles del ARN mensajero para las subunidades γ2 del complejo–
receptor GABAA en el locus coeruleus, en el núcleo del lecho de la estría termi-

nal y en la amígdala.
Por consiguiente, las hormonas liberadas en situaciones de estrés pueden
generar cambios funcionales a largo plazo en el sistema de neurotransmisión
gabaérgico.
El estrés agudo incrementa también la liberación de dopamina en múlti-
ples regiones cerebrales. Las proyecciones dopaminérgicas al córtex prefrontal
medial son más sensibles a este efecto en comparación con las proyecciones
mesoaccúmbicas o las nigroestriatales. En pacientes con altos niveles de ansie-
dad generalizada y con frecuentes ataques de pánico se han encontrado altas
concentraciones plasmáticas de HVA (metabolito de la dopamina), lo que indi-
ca una hiperfuncionalidad de este neurotransmisor. En definitiva, las proyec-
ciones dopaminérgicas que son sensibles al efecto del estrés podrían explicar
algunas manifestaciones de los trastornos de ansiedad.
Diferentes evidencias experimentales han sugerido que podría existir una
relación funcional entre el sistema de neurotransmisión serotoninérgico y la
ansiedad. La exposición a estímulos que son capaces de inducir estrés agudo
altera los niveles de serotonina en la corteza prefrontal medial, en el núcleo
accumbens, en la amígdala lateral y en el hipotálamo lateral. La expresión del
gen del receptor postsináptico 5–HT1A está regulada de manera inhibitoria por
los glucocorticoides. De esta manera, por ejemplo, se ha podido comprobar
que los niveles de ARNm para este receptor disminuyen en respuesta al estrés
a largo plazo. El receptor 5–HT1A se expresa en dos poblaciones diferentes de
neuronas: como autorreceptor en las neuronas serotoninérgicas de los núcleos
del rafe y como heterorreceptor en neuronas del prosencéfalo (principalmente
en el hipocampo, en el septum y la corteza). En los dos casos, su activación
produce hiperpolarización de la membrana y disminución de la excitabilidad
neuronal. Por su parte, la expresión del gen del receptor 5–HT2A se «regula al
alza» con el estrés crónico o con la administración de glucocorticoides. Autores
como Graeff sugieren que la inervación serotoninérgica de la amígdala y del
hipocampo media los efectos ansiogénicos de la estimulación del receptor 5–
HT2A, mientras que la expresión de los receptores 5–HT1A en el hipocampo y la
corteza podría tener un efecto ansiolítico. Por ejemplo, se ha comprobado que
ratones genoanulados (knockout) a los que les falta el receptor 5–HT1A muestran
conductas caracterizadas por un aumento de ansiedad. Además, diferentes
estudios han mostrado que los agonistas parciales del receptor 5–HT1A, como la
buspirona, son muy útiles para el tratamiento farmacológico de los trastornos
de ansiedad. La subpoblación del receptor 5–HT1A expresada en el hipocampo

y la corteza parece crítica para modular la ansiedad. Gross et al. (2002) han
mostrado en animales que la expresión de este receptor durante el desarrollo es
necesaria para el establecimiento de un patrón normal de reacciones de ansie-
dad durante la vida adulta.
La relación entre las respuestas de estrés y ansiedad, y la neurotransmisión
serotoninérgica, depende del subtipo de receptor estimulado.
La colecistoquinina es un neuropéptido localizado fundamentalmente en la
corteza, el hipocampo, la sustancia negra, los núcleos del rafe, la amígdala y la
sustancia gris periacueductal. Se ha podido comprobar en diferentes modelos
animales que los antagonistas de los receptores de colecistoquinina tienen
efectos ansiolíticos, mientras que los agonistas inducen ansiedad. Los pacientes
con trastorno por estrés postraumático y los pacientes con trastorno de pánico
son más sensibles a los efectos ansiógenos del agonista de la colecistoquinina,
el CCK–4, que los sujetos control.
El estrés puede inducir la secreción de opioides y provocar a la larga una
disminución de la densidad del receptor opioide μ. La función de esta secre-
ción es la de producir analgesia que nos permita dar una respuesta adaptativa
a una posible situación perniciosa para nuestro bienestar o supervivencia. Se
ha podido comprobar que los pacientes con trastorno de estrés postraumático
muestran una sensibilidad al dolor reducida.
Por otro lado, se ha mostrado en diferentes modelos animales que la admi-
nistración intracerebroventricular de neuropéptido Y atenúa los síntomas de
ansiedad. Se ha podido comprobar en sujetos controles que, durante las situa-
ciones de estrés, los niveles plasmáticos de neuropéptido Y correlacionan posi-
tivamente con la concentración de glucocorticoides. Por otra parte, pacientes
con trastorno de pánico presentan concentraciones elevadas de este neuropép-
tido. Esto podría deberse a que se trata de un sistema neuromodulador que se
opone funcionalmente al eje HPA, y constituye una manera de compensación
de una respuesta de ansiedad elevada. La liberación del neuropéptido Y, por
tanto, parece una respuesta adaptativa para compensar los niveles de ansiedad.
© Editorial UOC 387 ¿Un cerebro estresado?
Capítulo X
¿Un cerebro estresado?
«Conciencia del tiempo es igual a estrés y agotamiento corporal y emocional.»

Shirley MacLaine
Hemos ido viendo a lo largo del libro que la respuesta de estrés es el inten-
to del organismo de restablecer el equilibrio alostático y de adaptarse a unas
situaciones biológicas y/o psicológicas y/o sociales, que consiste en un con-
junto de cambios en el ámbito fisiológico (alteraciones de diferentes sistemas
del organismo) y psicológico (alteraciones en las percepciones y cogniciones),
donde interactúan los sistemas nervioso, endocrino e inmunitario. La respuesta
de estrés puede ponerse en marcha no solo ante una lesión física o frente a una
amenaza de tipo psicológico o social, sino también ante su expectativa.
La respuesta de estrés puede modularse por todo un conjunto de variables
cognitivas y personales del sujeto, así como por una serie de factores de ámbito
social. Desde un punto de vista adaptativo, el estrés permite la movilización
inmediata de las reservas energéticas del organismo; además, a más largo plazo,
posibilita un ahorro de energía, inhibiendo los sistemas fisiológicos que no
poseen la finalidad inmediata de la supervivencia del sujeto. Ante un agente
estresante, se genera todo un conjunto de cambios orgánicos con un patrón
muy general de respuesta. Además, también tienen lugar una serie de modifi-
caciones más específicas. Dependiendo del tipo de estrés, de la duración y fre-
cuencia del estímulo, así como de su naturaleza, se producirán unas respuestas
del cuerpo a corto o a largo plazo, con el fin de adecuar el medio interno del
individuo a las demandas del medio externo.
La respuesta de estrés, por lo tanto, posee un alto valor adaptativo, puesto
que genera cambios en el organismo con el propósito de facilitar el enfrenta-
miento de una situación de amenaza, pero también puede ser desadaptativa
en tanto que puede repercutir sobre el rendimiento de la persona y su estado
general de salud. Un exceso de estrés aumenta el riesgo de sufrir hipertensión y

otras enfermedades cardiovasculares, diabetes, osteoporosis, descenso del deseo
sexual y alteraciones reproductivas, supresión del sistema inmunitario, altera-
ciones de la organización y funcionalidad del sistema nervioso y afectación de
nuestras capacidades cognitivas, alteración de los patrones de sueño, etcétera.
El estrés depende no solo de los parámetros físicos de la estimulación
ambiental, sino sobre todo de cómo el organismo percibe y reacciona ante
dichos estímulos. La percepción de control que tenemos del agente que produ-
ce el estrés parece tener una profunda influencia acerca del impacto que tendrá
sobre nuestra conducta y sobre la fisiología de nuestro organismo. El elemento
de control y la previsión que podamos tener de la situación determina en gran
manera la magnitud de la respuesta de estrés y la susceptibilidad de que ese
estrés pueda generar secuelas conductuales, cognitivas y fisiológicas sobre el
individuo. Para que el estrés tenga consecuencias negativas sobre la salud, la
experiencia deberá ser percibida como aversiva. Dicho de otro modo, el sujeto
evitaría o atenuaría, si tuviera la oportunidad, la intensidad del agente estre-
sante. Es necesario tener presente que la falta de previsión y de control es lo
primero que normalmente se quiere evitar.
Recordemos que a pesar de que no hay un único estado fisiológico que sea
específico del estrés, está ampliamente aceptado que una elevación de los nive-
les de glucocorticoides (en especial el cortisol) y de otras hormonas como la
adrenalina son indicadores del estado de estrés. Además, el estrés requiere una
alta excitabilidad cerebral. No obstante, tal como hemos comentado en capí-
tulos anteriores, debemos tener presente que la excitabilidad cerebral aumenta
tanto en actividades aversivas como en actividades placenteras. Por ejemplo,
hablar en público suele producir este tipo de respuesta en el cerebro de casi
todas las personas, no obstante, para unas personas es aversivo y para otras, no.
En condiciones basales, cuando no hay ningún agente estresante por medio,
los niveles de glucocorticoides y la reactividad de la rama simpática del siste-
ma nervioso autónomo no pueden dispararse, dado que de ser así pondría a
diferentes sistemas de nuestro organismo en un serio aprieto, sobre todo, si se
mantuviera a largo plazo este patrón. Cuando aparece el agente, lo adaptativo
es que el inicio de la respuesta genere una rápida activación y que cuando el
agente desaparece, la recuperación sea igualmente rápida. No obstante, no
todos los agentes estresantes generan el mismo tipo de respuesta ni presentan
las mismas posibilidades adaptativas para la persona. Como en el caso de nues-
tro gladiador, ante un agente estresante físico es adaptativo activar la respuesta
de estrés. No obstante, como en el caso de Óscar, delante de un agente de tipo

psicológico o social no resulta tan adaptativa la puesta en marcha de la respues-
ta de estrés, teniendo presente lo sostenida que llega a ser la situación a la que
se tiene que enfrentar nuestro comercial.
Tal como hemos analizado en el capítulo 7, la actividad del eje HPA no
sólo regula diferentes funciones periféricas del organismo, como el metabolis-
mo y la inmunidad, sino que también puede tener efectos importantes sobre
el funcionamiento del sistema nervioso. Por ejemplo, hoy sabemos que los
glucocorticoides regulan la supervivencia neuronal, la formación de nuevas
neuronas en el cerebro adulto, la estructura anatómica y el funcionamiento de
estructuras y regiones cerebrales como la corteza prefrontal, el hipocampo y la
amígdala, pudiendo influir en la cognición y el procesamiento de la informa-
ción emocional (aspecto comentado con profusión a lo largo del capítulo 4).
El objetivo que se ha perseguido a lo largo del libro no ha sido el de ana-
lizar todos los factores y entresijos que configuran la respuesta de estrés.
Únicamente se ha pretendido describir los rasgos cardinales de ésta en con-
junción con el procesamiento de la información emocional, para poder pro-
fundizar en el papel que desempeña el sistema nervioso como órgano clave en
los procesos de estrés. En este contexto nos encontramos delante de un bucle:
el cerebro regula la respuesta de estrés y ésta puede afectar a la organización
y a la función de éste. El cerebro desempeña un papel primordial en el ajuste
del funcionamiento de la respuesta de estrés. Asimismo, este órgano puede
cambiar tanto funcionalmente como estructuralmente como resultado de la
exposición a experiencias estresantes. En el cerebro, una red neural plástica, de
funcionamiento dinámico y distribuida a diferentes niveles coordina, monito-
riza y calibra las respuestas fisiológicas y conductuales y los componentes cog-
nitivos para hacer frente a las demandas impuestas por los agentes estresantes.
A corto plazo, estos mecanismos pueden ser adaptativos para el organismo y
a largo plazo, pueden conducir a consecuencias perniciosas y desadaptativas
a diferentes niveles. La plasticidad cerebral inducida por el estrés desempeña
un papel importante tanto en los cambios adaptativos como en aquellos que
tendrán consecuencias nocivas sobre nuestra salud, capacidades cognitivas o
sobre nuestro rendimiento y calidad de vida.
En el capítulo 2, se hizo una descripción genérica de cómo los genes pue-
den interactuar con los factores ambientales para explicar algunos rasgos de
la conducta y de la cognición humanas. Las relaciones entre las experiencias
estresantes y el estado de salud de un organismo dependen de una interacción
dinámica entre la predisposición genética subyacente y la exposición a deter-

minados factores ambientales. Las demandas impuestas por las experiencias
estresantes pueden conducir a la adaptación y a formas beneficiosas de apren-
dizaje que promoverán la resistencia a los estímulos amenazantes y facilitarán
su identificación en ocasiones futuras con la finalidad de anticipar las reaccio-
nes que sean más adaptativas para evitar o para afrontar el estrés. Por contrapo-
sición, otras experiencias estresantes pueden fomentar la aparición de cambios
neurales, fisiológicos, conductuales, emocionales y cognitivos que aumenten la
vulnerabilidad de la persona a sufrir determinadas condiciones patológicas que
puedan concluir, incluso, en una afección crónica o en una muerte prematura
(tal como hemos visto en el capítulo 5).
El motivo de haber descrito con profusión cómo el cerebro procesa la infor-
mación emocional ha sido debido a que en base a este tipo de operaciones,
nuestro sistema nervioso determina si una experiencia ha de ser percibida o no
como estresante y orquesta cómo el organismo la ha de afrontar en el caso de
que sea estresante.
En definitiva, podemos concluir que el cerebro es el mediador central y un
objetivo (al mismo tiempo) de la respuesta de estrés. Este órgano determina qué
estímulos amenazan nuestra supervivencia y regula las respuestas fisiológicas,
conductuales, emocionales y cognitivas que se han de poner en marcha para
afrontar un determinado agente estresante. Como resultado de la exposición
a las experiencias estresantes, el cerebro podrá experimentar determinados
cambios plásticos que modificarán su función y morfología, pudiendo tener
consecuencias adaptativas y desadaptativas para la persona, en función de
determinados factores (vulnerabilidad genética, tipo de agente estresante, per-
cepción de control de la situación, tipología de la exposición —aguda o repeti-
da—, estrategias de afrontamiento utilizadas, etcétera).
1. Un sistema cerebral para hacer frente a las amenazas y

mantener el equilibrio
En el capítulo 1 quedaron definidos los conceptos de homeostasis y alos-

tasis. En este contexto, hemos de tener presente que el cerebro es el órgano
central para la regulación de la respuesta de estrés. En este órgano nos encon-

tramos con un circuito neural distribuido a varios niveles capaz de coordinar,
monitorizar y calibrar un conjunto de respuestas fisiológicas, conductuales,
emocionales y cognitivas que una persona pondrá en marcha con el objetivo
de afrontar la exposición a un agente estresante. Este circuito incluye tanto
áreas corticales de asociación (fundamentalmente, la corteza prefrontal) como
estructuras cerebrales del sistema límbico (fundamentalmente la amígdala y
el hipocampo) que procesan la información en interacción con el diencéfalo
(fundamentalmente el hipotálamo) y el tronco del encéfalo.
La corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo, además de estar impli-
cados en el control de la conducta, en funciones ejecutivas, en la cognición
social y en el procesamiento de la información emocional, en la atención y
en los procesos de aprendizaje y memoria, entre otras capacidades, también
configuran un sistema funcional encargado de coordinar diferentes respuestas
del organismo para afrontar los desafíos y las amenazas del entorno (reales o
percibidas como tal) y las demandas internas del propio organismo, con el
objetivo de mantener la homeostasis y el bienestar físico y psicológico de la
persona. Este sistema, dadas sus implicaciones funcionales y su relación con
otros sistemas, se encargará de interpretar, a la luz de las experiencias pasadas
del sujeto y de su estado actual, si un determinado acontecimiento o situación
resulta amenazante para la persona y, por lo tanto, es un agente estresante
capaz de desencadenar la respuesta de estrés.
En los siguientes apartados, vamos a resumir las principales características
de los componentes cardinales de este sistema neural.
2. Hipocampo
Tal como vimos en el capítulo 2, el hipocampo es una estructura locali-

zada en el lóbulo temporal medial. Entre otras conexiones, esta estructura se
encuentra interconectada con la amígdala y con la corteza prefrontal (dos de
los principales componentes del sistema neural relacionado con la respuesta
de estrés). El hipocampo resulta crítico para el aprendizaje, la consolidación y
la recuperación de la información. Asimismo, participa en el procesamiento de
los aspectos contextuales de la memoria emocional (tal como hemos visto en

el capitulo 4), en la regulación de diferentes funciones viscerales y neuroendo-
crinas (entre las que destaca la regulación del eje HPA).
Siguiendo las descripciones anatómicas realizadas en el capítulo 2, cabe
destacar que el hipocampo consiste en dos láminas de neuronas en forma de
C, dobladas una sobre otra. Una lámina se denomina giro dentado (o circunvo-
lución dentada) y la otra Asta de Amon (del latín Cornu Ammonis). Esta última
parte se divide en cuatro regiones, dos de las cuales presentan gran importan-
cia funcional: CA3 y CA1. La principal entrada de información al hipocampo
proviene de la corteza adyacente a esta estructura, la corteza entorrinal, la
cual envía un haz de axones al giro dentado conformado la vía perforante.
Las neuronas del giro dentado, por su parte, dan origen a unos axones (fibras
musgosas) que sinaptan con la región CA3. Las células de CA3 envían axones
fuera del hipocampo (a través del fórnix), así como a las neuronas de CA1, por
medio de la ruta neural denominada colaterales de Schaffer. El principal circui-
to es, pues, el que va de la corteza entorrinal al giro dentado, de éste se envía la
información a CA3 y de aquí a CA1 y fuera del propio hipocampo.
El hipocampo es una estructura que presenta gran capacidad plástica (remo-
delación en la morfología dendrítica, modificación de las conexiones sináp-
ticas y formación de nuevas neuronas33). Hemos de tener presente que el ser
humano resulta excepcionalmente flexible en su interacción con el medio que
lo rodea. El aprendizaje le proporciona un fundamento claro para dicha flexi-
bilidad. Cuando las personas adquirimos información del mundo, ésta se debe
almacenar implicando una gran variedad de alteraciones y modificaciones
sinápticas en diferentes regiones de nuestra corteza. La actividad, producida
por el aprendizaje, que ocurre entre las neuronas permite el fortalecimiento de
las conexiones entre ellas a través de mecanismos excitatorios e inhibitorios.
Teniendo presente estos aspectos, la corteza cerebral tiene la capacidad poten-
cial de sustentar el aprendizaje mediante modificaciones en los mecanismos
de plasticidad sináptica y, posiblemente, mediante el nacimiento de nuevas
neuronas.34 El aprendizaje representa cambios en las neuronas que facilitan el
almacenamiento de nueva información, lo que implica que las neuronas son
plásticas y flexibles. Dicho almacenamiento parece ser el resultado de cambios
33. En el giro dentado.

34. Tal como se ha señalado en el capítulo 7, se da en el giro dentado de la formación hipocampal
(además del bulbo olfactorio).
en la fuerza de las sinapsis entre las neuronas de redes neuronales que proce-
san y almacenan información. Hace más de cuarenta años que los científicos
buscan los mecanismos neurales plásticos subyacentes al aprendizaje. Ya a
principio de los años setenta, Terje Lømo y Tim Bliss mostraron que la estimu-
lación eléctrica de alta frecuencia y administrada de manera breve en circuitos
excitatorios del hipocampo producía un aumento en la fuerza de las sinapsis
activadas que se mantenía a largo plazo. Este fenómeno experimental se deno-
minó potenciación a largo plazo (PLP). La PLP se constituyó como el fenómeno
de plasticidad cerebral más estudiado en el sistema nervioso de los mamíferos.
En la actualidad no cabe la menor duda de que este fenómeno experimental se
encuentra íntimamente ligado a los mecanismos celulares y moleculares sub-
yacentes al aprendizaje y a la formación de la memoria.35
Dejemos el aprendizaje y la plasticidad cerebral por un momento y vol-
vamos a la caracterización anatómica y neuroquímica del hipocampo. En la
actualidad sabemos que los esteroides adrenales y las principales hormonas
metabólicas ejercen diferentes efectos funcionales al unirse a receptores espe-
cíficos en el hipocampo. De este modo, estas sustancias pueden facilitar la
consolidación de la información relevante y significativa para la supervivencia
del individuo, pueden afectar al estado de ánimo y a la motivación e, incluso,
pueden promover un aumento de la actividad neural y tener efectos de neu-
roprotección. No obstante, en condiciones de estrés repetido, estas mismas
sustancias pueden ejercer efectos muy negativos en relación a la integridad
funcional y estructural del hipocampo.
Por lo que se refiere a los modelos animales que han estudiado la relación
entre estrés e hipocampo, hemos de tener presente que la exposición de forma
crónica a agentes estresantes puede promover la remodelación de las neuronas
hipocampales, dando como resultado cambios importantes en la morfología de
esta estructura: pérdida de espinas dendríticas, acortamiento de las dendritas y
supresión de los procesos de neurogénesis.
El hipocampo además de presentar una tremenda y adaptativa plasticidad
estructural, también es muy sensible y vulnerable ante determinadas circuns-
35. Se ha podido comprobar que los efectos de la PLP suelen ser más potentes y significativos en
estructuras neurales críticas para el aprendizaje y la consolidación de la memoria. De manera
añadida, la PLP puede producirse con intensidades de estimulación que se dan durante la acti-
vidad nerviosa estándar. También se ha demostrado que distintas tareas de aprendizaje inducen
cambios parecidos a los generados por la PLP en diferentes regiones del sistema nervioso.
tancias. A lo largo de toda nuestra vida (tal como hemos señalado en el capítulo
7) y de forma continuada, se producen nuevas neuronas en el giro dentado
del hipocampo. Hoy sabemos que el estrés suprime el proceso de formación
de nuevas neuronas y su supervivencia. De igual forma, las dendritas de las
neuronas piramidales de CA3 sufren importantes remodelaciones estructurales
ante el estrés. McEwen (2010) sugiere que el papel funcional de esta plasticidad
(que inicialmente parece consecuencia de una alteración cerebral) es proteger
al sistema de un daño permanente.
El reemplazamiento de las neuronas a través de los mecanismos de neuro-
génesis se puede modular mediante diferentes factores hormonales, neuroquí-
micos y conductuales. Por ejemplo, tal como hemos visto anteriormente, el
ejercicio físico voluntario, los fármacos antidepresivos, el aprendizaje, etcétera,
modulan la formación de nuevas neuronas y su supervivencia en el giro denta-
do del hipocampo. En relación al estrés, ciertos agentes estresantes agudos y la
mayoría de los agentes crónicos estudiados suprimen la formación de nuevas
neuronas o impiden su supervivencia en esta estructura.
Por lo que se refiere a la remodelación de las dendritas hipocampales, hoy
sabemos que el estrés crónico provoca su acortamiento y la pérdida de rami-
ficaciones en la región CA3 del hipocampo. Esta respuesta al estrés parece ser
reversible y depende no solo de la cantidad de glucocorticoides circulantes sino
también de aminoácidos excitatorios como el glutamato y de otros neurotrans-
misores y moduladores. McEwen (2010) sugiere que estos cambios en la longitud
y en la ramificación dendrítica no son el resultado de una lesión sino una forma
de plasticidad estructural, en tanto que pueden ser reversibles. De todas formas,
en este contexto es necesario tener presente que algunos trabajos han encontra-
do daños permanentes en el hipocampo como consecuencia de la exposición a
agentes estresantes crónicos (tal como hemos visto en el capítulo 7).
Los glucocorticoides son mediadores cardinales de los efectos del estrés
crónico sobre la neuroplasticidad hipocampal. De todas formas, su papel
mediador entre plasticidad y estrés parece depender de las interacciones que
establecen con diferentes sistemas de neurotransmisión como, por ejemplo, el
de la serotonina, el del GABA, el del glutamato, entre otros. Quizá el neuro-
transmisor más interesante por su relación funcional con los glucocorticoides
sea el glutamato. Se ha podido comprobar que el estrés crónico provoca una
elevación importante de los niveles extracelulares de este aminoácido excita-
torio. La liberación de glutamato en el hipocampo, regulada por los glucocor-
ticoides, parece desempeñar un papel crítico en la remodelación de la región
CA3. Además de las sustancias neurotransmisoras, las moléculas extracelulares

(como las NCAM) y los factores neurotróficos (como el BDNF) también ejercen
un importante papel en la remodelación y neuroplasticidad hipocampal en
relación al estrés.36 Otro mediador clave es la CRH. Esta hormona desempeña
un papel muy importante en diferentes aspectos de neuroplasticidad asociada
al estrés. Tal como comentamos en el capítulo 3, la CRH en el núcleo paraven-
tricular del hipotálamo regula la liberación de ACTH por parte de la hipófisis
anterior, mientras que la CRH en la amígdala (véase capítulo 7) se encuentra
implicada en los componentes conductuales y autonómicos de la respuesta de
estrés.37 La CRH en el hipocampo se expresa en algunas neuronas gabaérgicas
durante el desarrollo. En 2004, Chen et al. mostraron, en cultivos celulares,
que la CRH era capaz de inhibir la ramificación dendrítica en el hipocampo.
Brunson et al. (2001 y 2005) pudieron comprobar que las experiencias estre-
santes vividas durante las etapas tempranas del desarrollo reducían el número
de neuronas en la región CA3 y las ramificaciones dendríticas de las neuronas
piramidales hipocampales.
En definitiva, teniendo presente el importante papel que desempeña el hipo-
campo en la regulación del eje HPA y partiendo de su implicación funcional en
los mecanismos de formación de la memoria, los cambios inducidos por el estrés
en la excitabilidad, en la plasticidad reversible o en el daño permanente de esta
estructura podrían alterar de forma importante ambos ámbitos funcionales.
En relación al primer ámbito (regulación del eje HPA), un deterioro en la
capacidad del hipocampo para regular la actividad de este eje endocrino (sobre
todo en relación a la finalización de la respuesta de estrés), puede conducir a
una elevada actividad del eje y a unas acciones exacerbadas de los glucocorti-
36. En relación a una variante genética del polimorfismo del BDNF en seres humanos (val66met),
Szeszko et al. (2005) han mostrado que las personas portadoras de alelo val/met muestran un
menor volumen de la sustancia gris hipocampal en comparación con los portadores del alelo
val/val. Los genes que contribuyen a los trastornos depresivos y de ansiedad continúan siendo
un misterio aunque el gen BDNF se ha convertido en el objetivo de las investigaciones en este
campo ya que es necesario para la supervivencia, desarrollo y plasticidad de las neuronas. En
trabajos con animales se ha visto que la exposición a un agente estresante crónico regula a la
baja el BDNF, posiblemente contribuyendo a una remodelación celular en el hipocampo. El
alelo met podría afectar a la contribución del BDNF en los mecanismos de plasticidad sináptica
(e incluso en los mecanismos de neurogénesis) en respuesta al estrés.
37. Recordemos que la respuesta de estrés tiene tres componentes diferenciados, a saber: el compo-
nente endocrino, el componente autonómico y el componente conductual. Además de estos
componentes, tiene lugar una evaluación cognitiva que se lleva a cabo de la situación en la que
se encuentra el sujeto, relacionándola con las experiencias pasadas y con su estado actual.
coides en los efectos a largo plazo de una exposición al estrés crónico. En 1986,
Sapolsky, Krey y McEwen aplicaron este efecto al envejecimiento cerebral, sugi-
riendo la denominada «hipótesis de la cascada de glucocorticoides». Según esta
hipótesis, una activación excesiva del eje HPA, generada por la exposición a
estrés crónico, conduciría al deterioro hipocampal, impidiendo una regulación
efectiva del eje endocrino, lo cual llevaría a más actividad del mismo, entrando
en un círculo vicioso.
En relación al segundo ámbito (mecanismos de aprendizaje y memoria),
un deterioro hipocampal puede conducir a déficit en la memoria explícita,
contextual y espacial, lo que iría en detrimento de la capacidad del sujeto para
procesar la información en situaciones nuevas y para tomar decisiones de cómo
enfrentarse a los desafíos generados por los agentes estresantes.
Por lo que se refiere a los estudios de neuroimagen con seres humanos, ya en
el capítulo 9 adelantamos algunos datos que analizaban la relación entre la res-
puesta de estrés con la morfología macroscópica del hipocampo. Por ejemplo,
diferentes estudios han mostrado que pacientes que sufren depresión mayor o
trastorno de estrés postraumático muestran reducciones en el volumen de esta
estructura del lóbulo temporal medial. Además de estos estudios clínicos, otros
trabajos llevados a cabo en población sana han mostrado una relación impor-
tante entre la exposición a agentes estresantes crónicos y modificaciones en la
morfología hipocampal. En 2007, Gianaros et al. estudiaron a mujeres postme-
nopáusicas. Estos autores pudieron comprobar que aquellas que presentaron
altos niveles de estrés crónico percibido mostraban una reducción del volumen
de la sustancia gris en el hipocampo. Un año más tarde, Ganzel et al. observa-
ron que tres años después del atentado de las torres gemelas, las personas que
vivían en edificios colindantes al lugar del atentado mostraron una reducción
significativa del volumen de la sustancia gris en el hipocampo.38
Evidencias recientes apoyan la hipótesis de que la activación periférica del
sistema inmunitario podría estar relacionada con alteraciones cognitivas, emo-
cionales y conductuales y podría tener una importante implicación mediadora
en los efectos que el estrés tiene sobre el sistema nervioso. Tal como hemos
señalado en el capítulo 9, las citocinas pro–inflamatorias periféricas (como, por
ejemplo, la IL6) pueden atravesar la barrera hematoencefálica y penetrar en el
38. Tanto en el trabajo de Gianaros et al. (2007) como en el trabajo de Ganzel et al. (2008), además
del hipocampo, también se encontraron alteraciones volumétricas en otras regiones anatómi-
ca y funcionalmente conectadas con esta estructura.
cerebro de forma directa mediante mecanismos de trasporte activo o de forma

indirecta a través del nervio vago. De esta forma, en el sistema nervioso cen-
tral pueden promover la producción de citocinas proinflamatorias centrales,
las cuales se expresan en el hipocampo. Los procesos de inflamación cerebral
pueden tener efectos deteriorantes sobre los mecanismos de aprendizaje y
memoria actuando a través de procesos relacionados con la neurodegeneración
y la remodelación estructural del hipocampo. En seres humanos, Marlsland et
al., (2006) encontraron evidencias de una asociación inversa entre los niveles
periféricos de IL–6 y las funciones mnésicas mostradas por los participantes del
estudio. Asimismo, estos mismos autores en 2008 mostraron que los niveles
periféricos de esta interleucina se asociaban a un menor volumen hipocampal.
En el capítulo 7, analizamos el trabajo de Kwangwook Cho (2001) en el que
mostraba que los trabajadores de compañías de aviación que realizaban trayec-
tos transcontinentales que disponían menos tiempo para recuperarse, presen-
taban un hipocampo más pequeño y alteraciones de memoria y de aprendizaje
espacial. Diversos trabajos han relacionado las alteraciones del sueño y de los
ritmos circadianos con niveles elevados en plasma de IL–6.
La mayor parte de los estudios de neuroimagen comentados han seguido
una aproximación correlacional. Por este motivo, hoy por hoy todavía no
podemos afirmar de manera causal que estas alteraciones volumétricas en la
morfología del hipocampo sean una consecuencia permanente de mecanismos
lesionales relacionados con el estrés. Lupien et al. (2007) sugieren la posibili-
dad de que existan diferencias individuales en la morfología hipocampal que
puedan, al menos en parte, aumentar la vulnerabilidad de la persona y mermar
su resistencia ante los agentes estresantes de la vida diaria. Dichas diferencias
podrían tener lugar ya en etapas tempranas del desarrollo, como resultado de
una combinación de factores genéticos y ambientales.
¿Qué ocurre con los estudios que han analizado la actividad hipocampal en
relación al estrés en seres humanos? Cada vez son más los trabajos llevados a
cabo con técnicas de neuroimagen funcional que están empezando a relacionar
la actividad de esta estructura con la reactividad del eje HPA evocada por agen-
tes estresantes agudos. La mayoría de las investigaciones han utilizado agentes
estresantes de tipo psicosocial que suelen estar relacionados con desafíos cog-
nitivos incontrolables y con una evaluación social negativa. En este contexto,
Pruessner et al. (2007) han encontrado asociaciones significativas entre los
niveles de cortisol en saliva y la reducción de la actividad del hipocampo. Tal
como se comentó en el capítulo 3, parece ser que el hipocampo ejerce un con-
trol inhibitorio sobre el hipotálamo y, por lo tanto, sobre el eje HPA. Cuando
el hipocampo reduce su actividad bajo condiciones de estrés, el hipotálamo no
recibe la inhibición que le correspondería, lo cual repercute en un aumento de
la actividad del eje HPA y de la consiguiente liberación de cortisol.
3. Amígdala
A lo largo del libro hemos visto que la amígdala es una región cerebral loca-
lizada en el interior del lóbulo temporal medial, adyacente al hipocampo. Esta
región, en términos generales, está implicada en asignar de forma rápida un
significado emocional a los estímulos que nos rodean. Asimismo, la amígdala
regula las respuestas fisiológicas (fundamentalmente autonómicas y endocri-
nas) y conductuales hacia dichos estímulos, principalmente a través de sus
conexiones con el hipotálamo y el tronco del encéfalo. No obstante, evidencias
recientes la están vinculando cada vez más con diferentes aspectos de la cogni-
ción social, tal como hemos señalado en el capítulo 4.
Delante de una situación estresante, la amígdala actúa rápidamente asig-
nando un valor e importancia conductual y emocional a los elementos de
dicha situación. Por ejemplo, si la amígdala detectara una serpiente venenosa
en medio de un camino o un atracador detrás de una esquina, prontamente los
categorizaría como estímulos importantes desde un punto de vista emocional
y con relevancia conductual, en este caso como una amenaza contra nuestra
supervivencia o bienestar físico. Para ello, necesita integrar la información
sensorial de diferentes modalidades que le llega de distintas fuentes (corteza,
tálamo y tronco del encéfalo), más o menos procesada. Una vez ha integrado
y ha operado con esta información, una parte de ésta (el núcleo central) envía
señales a través de la estría terminal a los núcleos paraventricular y lateral del
hipotálamo y a otros núcleos del tronco del encéfalo, con el objetivo de poner
en marcha diferentes ajustes fisiológicos y cambios conductuales para permitir
que el organismo se adapte ante una situación estresante o de importancia
para su integridad y supervivencia (siguiendo con el ejemplo anterior, se pro-
movería un estado que nos permitiera evitar el camino o la esquina donde nos
esperan la serpiente y el atracador, respectivamente). Teniendo presente que la
amígdala también se encuentra relacionada con regiones corticales implicadas

en el procesamiento de la situación estresante (por ejemplo, la corteza orbito-
frontal, la corteza prefrontal ventromedial y la corteza cingulada anterior), esto
la posiciona en una situación excelente para llevar a cabo una interrelación y
correspondencia mutua entre el procesamiento cortical y la reactividad fisioló-
gica y conductual periférica.
Analizando la implicación funcional de la amígdala es lógico pensar que un
estrés repetido podría modificar la organización de esta estructura, para poder
acrecentar la respuesta y los ajustes fisiológicos del organismo ante éste. Si un
agente estresante se va repitiendo en el tiempo, lo adaptativo podría ser que
nuestra amígdala estuviera más reactiva para promover de forma rápida los
diferentes ajustes conductuales y fisiológicos que requiera la situación. Pues
bien, parece ser que desde un punto de vista estructural el estrés tiene efec-
tos opuestos sobre el hipocampo y la amígdala. En este contexto, diferentes
estudios llevados a cabo en modelos animales han mostrado que los mismos
agentes crónicos que causaban retracción de las dendritas en la región CA3
del hipocampo con el consiguiente deterioro en las funciones cognitivas que
dependen de esta estructura, producen crecimiento neuronal en la amígdala
basolateral, con la consiguiente facilitación de los procesos cognitivos que
dependen de ésta (por ejemplo, el condicionamiento del miedo).
Además del efecto de los glucocorticoides y de diferentes neurotransmisores
(tal como se ha comentado en el capítulo 7), el BDNF también desempeña un
papel importante en la amígdala, en tanto que una sobreexpresión de este fac-
tor neurotrófico aumenta la ansiedad y la densidad de las espinas dendríticas
en las neuronas de la amígdala basolateral.
¿Qué sucede con los estudios de neuroimagen llevados a cabo en seres
humanos? Además de todo lo comentado en el capítulo 4 sobre el procesa-
miento de la información emocional y la cognición social, este tipo de estudios
sugieren que la amígdala se encuentra implicada en mediar formas de reactivi-
dad al estrés periférico que pueden tener consecuencias adversas sobre el estado
de salud de las personas. En este sentido, tal como hemos comentado en el
capítulo 5, las personas cuya amígdala muestra una mayor reactividad delan-
te de estímulos salientes o socialmente amenazantes, también manifiestan
unos niveles mayores de aterosclerosis preclínica, mayores niveles de presión
sanguínea delante de un agente estresante y diferencias en los niveles basales
autonómicos de respuesta cardiaca y en la secreción de cortisol a lo largo del
día. Además estas respuestas periféricas podrían depender del patrón de conec-
tividad funcional entre la amígdala y la corteza cingulada anterior, en tanto

que la última regularía la actividad de la primera durante el procesamiento de
los estímulos que configuran una situación de estrés. Tal como se analizó en
el capítulo 9, las interacciones funcionales de la amígdala con la corteza cin-
gulada anterior y con otras regiones de la corteza prefrontal también resultan
de suma importancia para la regulación del estado de ánimo. Todo esto lleva a
pensar que un control efectivo de la corteza prefrontal sobre la actividad de la
amígdala podría evitar la aparición de trastornos cardiovasculares o de altera-
ciones del estado del ánimo en relación a la respuesta de estrés.
4. Corteza prefrontal
Tal como hemos ido comentando en otros capítulos, la corteza prefrontal

es una extensa región cerebral que ocupa la porción anterior del lóbulo fron-
tal. Esta región se encuentra conectada tanto con el hipocampo como con la
amígdala (entre otras regiones y estructuras). Además de estar implicada en el
procesamiento de la información emocional y de la cognición social (véase
capítulo 4), la corteza prefrontal resulta crítica para las funciones ejecutivas y
para la memoria de trabajo. El concepto de funciones ejecutivas describe un
conjunto de procesos cognitivos superiores tales como la resolución de pro-
blemas, la planificación mental, la inhibición de conductas, el control de las
acciones, etcétera, siendo la función principal del sistema ejecutivo la monito-
rización cognitiva de procesos y la regulación de los mismos en función de las
demandas ambientales. La memoria de trabajo, por su parte, es la capacidad
que nos permite mantener temporalmente la información recién percibida o
recuperada de la memoria a largo plazo cuando ya no existe en nuestro entor-
no. Es decir, es una representación interna de esta información. La memoria
de trabajo se puede mantener durante cierto tiempo (de segundos a minutos)
por medio de la repetición y se puede manipular con el fin de dirigir nuestra
conducta y conseguir un objetivo. Este tipo de memoria es indispensable en
nuestra vida diaria, ya que es la base de nuestra cognición en muchos aspec-
tos: razonamiento, comprensión del lenguaje, planificación y procesamiento
espacial entre otros.
En el procesamiento de la información que nos rodea, se da un conjunto

señales internas de flujo de información descendente (T–D, del inglés Top–
Down Signals) que guían la percepción a través de la interacción dinámica
con la información sensorial ascendente (B–U, del inglés Bottom–Up Signals).
En 1995, Desimone y Duncan propusieron un modelo de procesamiento de
la información que sugería que los objetos de una escena visual competían
para acceder a la memoria visual a corto plazo y que dicha competición estaba
terciada por las señales T–D que promovían el acceso a los objetos relevantes
desde un punto de vista conductual. Partiendo de esta teoría y teniendo en
cuenta datos experimentales más recientes, parece ser que las señales T–D inte-
ractúan con señales sensoriales (B–U) producidas por los objetos en la escena
visual posibilitando que los objetos diana sean selectivamente percibidos y
codificados en la memoria y que los objetos irrelevantes sean desestimados per-
ceptualmente. Diversos trabajos de neuroimagen funcional han identificado
a la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y a la corteza cingulada anterior
dorsal (dos zonas de la corteza prefrontal), como regiones cerebrales clave para
iniciar y monitorizar el flujo de señales T–D, ajustando la ejecución del sujeto
en función de las demandas del entorno. Aunque estos estudios son robustos,
pocos trabajos han evaluado el curso temporal de la actividad relevante en
dichas regiones cerebrales para el procesamiento de la información, debido,
en parte, a que las técnicas de neuroimagen funcional presentan una resolu-
ción temporal limitada. Utilizando el test de Stoop,39 MacDonald et al. (2000)
analizaron con técnicas de neuroimagen la actividad cerebral en relación a los
estímulos incongruentes. Estos autores encontraron que la actividad de la cor-
teza prefrontal dorsolateral izquierda era mayor cuando se tenía que nombrar
el color que cuando se tenía que leer las palabras. Banich et al. ese mismo año
encontraron una activación bilateral de la corteza prefrontal dorsolateral tanto
en la ejecución de una tarea de Stroop estándar (color–nombre) como en una
variante que tenía presente la localización espacial de los estímulos. En 2003,
Fan et al. mostraron que la corteza prefrontal dorsolateral izquierda se activaba
tanto durante la ejecución de los sujetos en una tarea de Stroop, como durante
39. El test de Stroop es una prueba utilizada ampliamente en la evaluación de las funciones
ejecutivas. En esta prueba, el aspecto cardinal es el denominado efecto de interferencia Stroop,
que se refiere al patrón de respuesta típico que implica un mayor tiempo de reacción de los
participantes del estudio delante de estímulos incongruentes (por ejemplo, la palabra «azul»
escrita en color rojo), en comparación con los estímulos que son congruentes (por ejemplo, la
palabra «azul» escrita en color azul) o neutros.
la ejecución en una tarea que implicaba el uso de estímulos no verbales (la

denominada tarea de conflicto espacial). En 2006, Liu et al. intentaron disociar
el papel temporal de la corteza prefrontal dorsolateral y de la corteza cingulada
anterior dorsal. Estos autores mostraron que la corteza prefrontal dorsolateral
desempeñaba un papel más importante en los momentos iniciales del procesa-
miento de la información, mientras que la corteza cingulada anterior dorsal lo
hacía en los estadios más tardíos de selección que se asociaban a los procesos
relacionados con la respuesta.
La implementación de métodos de análisis de los potenciales cerebrales
correlacionados con eventos (ERP, del inglés Event–Related Brain Potential) en
el análisis del curso temporal de la actividad cerebral resulta altamente valio-
sa en tanto que este tipo de métodos proporcionan una resolución temporal
muy precisa en orden de milisegundos. Trabajos recientes han combinado
la metodología ERP con el test de Stroop. En general, en relación al control
ejecutivo del procesamiento de la información, estos trabajos parecen mostrar
de forma robusta y coherente que la actividad de la corteza cingulada anterior
dorsal tiene lugar entre 400 y 500 milisegundos. Esta actividad tardía estaría
relacionada con aspectos vinculados a la selección de la respuesta, más que con
aspectos de monitorización y análisis del conflicto, que se esperan que ocurran
antes, posiblemente a unos 200 milisegundos. Recientemente, Silton et al.
(2010) utilizando la adquisición de los datos de forma paralela con resonancia
magnética funcional y con ERP, han analizado el curso temporal de la actividad
en la prefrontal dorsolateral y en la corteza cingulada anterior dorsal durante
el flujo de señales T–D, constituyéndose como uno de los primeros estudios en
combinar los métodos de neuroimagen con los métodos de electroencefalogra-
fía para estudiar la dinámica temporal de dichas regiones durante el control
ejecutivo. Este trabajo parece sugerir que la influencia de la corteza cingulada
anterior dorsal sobre la ejecución en el test de Stroop depende de la actividad
previa de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, de forma que si los nive-
les de actividad de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda fueran elevados,
la actividad de la corteza cingulada anterior dorsal no afectaría a la ejecución
en la tarea. No obstante, si los niveles de actividad de la corteza prefrontal dor-
solateral izquierda fueran bajos, una actividad elevada en la corteza cingulada
anterior dorsal se asociaría a un menor número de errores y a un aumento en
el tiempo de reacción de los sujetos, mientras que una actividad baja en cor-
teza cingulada anterior dorsal se asociaría a un menor tiempo de reacción y a
un mayor número de errores. A pesar de que existen múltiples evidencias de
que la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y la corteza cingulada anterior

dorsal trabajan en conjunción y que la actividad de esta última parece tener
lugar de forma tardía en relación a los aspectos vinculados a la selección de la
respuesta, la implicación temporal precisa de la corteza prefrontal dorsolateral
en el procesamiento de la información T–D en relación a las funciones ejecu-
tivas todavía no está clara. Identificar el curso temporal de la actividad de las
regiones cerebrales implicadas en este tipo de procesamiento de la información
es crucial para mejorar nuestro conocimiento sobre la implicación individual
de dichas regiones así como de su funcionamiento conjunto como red de
trabajo y para entender cómo pueden estar afectadas en algunas alteraciones
cognitivas y conductuales.
Para que podamos dirigir una conducta a un fin determinado, es necesario
mantener y manipular la información relevante de las tareas que llevamos a
cabo y todo ello parece depender en gran parte de los procesos ejecutivos y de
la memoria de trabajo. Los estímulos distractores desafían nuestra capacidad
para mantener el foco de interés sobre la información relevante para nuestro
objetivo. Dentro de este tipo de estímulos, los de naturaleza emocional son dis-
tractores particularmente potentes, dado que pueden captar nuestra atención
fácilmente, recolocando los recursos en el procesamiento de la información del
entorno que nos rodea y deteriorando, de esta forma, la ejecución cognitiva
en marcha. Hoy en día se conoce muy poco sobre los sistemas neurales que
median este efecto deteriorante de la emoción sobre la memoria de trabajo.
Diferentes trabajos en pacientes con depresión han observado un aumento
de la distractibilidad emocional y una capacidad mermada para mantener el
interés sobre la información relevante en este tipo de pacientes, sugiriendo que
dichas afecciones podrían ser consecuencia de las interacciones alteradas entre
los sistemas neurales del procesamiento ejecutivo y de memoria de trabajo y
los sistemas neurales del procesamiento emocional. Dentro de los sistemas
neurales relacionados con la memoria de trabajo y el procesamiento ejecuti-
vo, la corteza prefrontal dorsolateral parece ser crítica para mantener activa la
información relevante para alcanzar un objetivo determinado en una tarea en
curso. Un incremento de actividad en dicha región durante tareas de memoria
de trabajo se ha asociado con un aumento de la ejecución de los sujetos. Dolcos
y McCarthy (2006) estudiaron con resonancia magnética funcional los sistemas
cerebrales implicados en la interferencia cognitiva de estímulos distractores de
contenido emocional. Estos autores comprobaron que los distractores emocio-
nales reducían la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral en los sujetos
que estaban realizando una tarea de memoria de trabajo y que dicha reducción
se asociaba con un deterioro en la ejecución en la prueba. De forma añadida,
observaron un patrón marcado de lateralización en el hemisferio derecho. Este
trabajo se ha constituido como la primera evidencia que ha puesto de manifies-
to que el efecto deteriorante de los distractores emocionales sobre la memoria
de trabajo se encuentra vinculado a las interacciones cognitivo–afectivas entre
los sistemas neurales asociados con el procesamiento ejecutivo y los sistemas
neurales ligados al procesamiento de la información emocional.
En el capítulo 7 hemos analizado cómo la respuesta de estrés puede afectar
tanto a la memoria de trabajo como a las funciones ejecutivas. Hoy sabemos
que la corteza prefrontal regula la respuesta de estrés a través de un conjunto
señales internas de flujo de información descendente hacia el hipocampo, la
amígdala. Esta región cortical envía proyecciones directas al hipotálamo y a
otras regiones implicadas en la regulación de las respuestas periféricas de estrés
(actividad del eje HPA, actividad autonómica, entre otras). Asimismo también
participa en los procesos de afrontamiento que se ponen en marcha delante de
una situación estresante (véase capítulo 8).
Tal como comentamos en el capítulo 7, en estudios en animales se ha podi-
do comprobar que el estrés crónico promueve cambios estructurales y funcio-
nales en la corteza prefrontal medial y en la corteza orbitofrontal. Por ejemplo,
se ha encontrado un marcado acortamiento dendrítico en la corteza prefrontal
medial después de la exposición crónica a un agente estresante. Liston et al.
(2006) mostraron que la remodelación estructural inducida por el estrés en la
corteza prefrontal estaba relacionada con importantes alteraciones atenciona-
les40. Recordemos que la corteza prefrontal contiene receptores para glucocor-
ticoides. Estas hormonas parecen desempeñar un papel cardinal en el efecto
que el estrés ejerce sobre la retracción dendrítica en esta región de la corteza,
dado que su administración produce los mismos efectos que tienen estresores
como la inmovilización crónica. Cerqueira et al. (2005) mostraron que un tra-
40. Resulta importante puntualizar que mientras que la corteza prefrontal medial muestra una
marcada pérdida de las conexiones sinápticas como resultado del estrés repetido, los resultados
encontrados en la corteza orbitofrontal son bastante diferenciales. En este contexto, Liston
et al. (2006) encontraron un crecimiento dendrítico en esta región de la corteza. Asimismo,
el efecto que tienen algunas sustancias de abuso sobre la densidad de las espinas dendríticas
en estas dos regiones prefrontales también es opuesto: la autoadministració de anfetaminas
aumenta la densidad de espinas en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal medial,
mientras que disminuye la densidad de espinas en las neuronas piramidales de la corteza orbi-
tofrontal.
tamiento con dexametasona (a una dosis suficiente para que pueda entrar una
cantidad considerable en el cerebro) promovía una pérdida neuronal en las
cortezas cingulada, infralímbica y prelímbica, mientras que un tratamiento con
corticosterona reducía el volumen pero no el número de neuronas en dichas
regiones de la corteza prefrontal medial. Desde un punto de vista funcional,
estos autores pusieron de manifiesto que el tratamiento con dexametasona
resultaba particularmente efectivo para deteriorar la memoria de trabajo y la
flexibilidad cognitiva en los animales experimentales.
Volviendo otra vez a los estudios de neuroimagen con seres humanos, la
corteza cingulada anterior pericallosa se ha relacionado con diferentes proce-
sos vinculados a la respuesta de estrés y al procesamiento de la información
emocional. Estos procesos incluyen la evaluación de los estímulos salientes
del entorno, la experiencia de los estados emocionales y la regulación de las
respuestas autonómicas y conductuales delante de agentes estresantes y de
estímulos de naturaleza emocional. De forma añadida, esta región de la corteza
cingulada se encuentra implicada en la mediación de las diferencias individua-
les que presentan las personas en relación a la reactividad del sistema cardio-
vascular delante de un agente estresante. Asimismo, en el capítulo 5 vimos que
esta región estaba relacionada con la reactividad del sistema cardiovascular
delante de un agente estresante.
En modelos animales, las áreas anatómicamente homólogas a la corteza
cingulada anterior pericallosa humana41 muestran cambios estructurales pro-
nunciados bajo condiciones de estrés crónico. En estudios volumétricos lleva-
dos a cabo con técnicas de neuroimagen en seres humanos, se ha relacionado
el volumen de esta región de la corteza cingulada anterior con el estatus social
percibido, siendo la relación de a menor estatus percibido menor volumen
encontrado. MacLullich et al. (2006) mostraron que un volumen inferior en
esta región en el hemisferio izquierdo se relacionaba con una regulación defi-
citaria de la actividad del eje HPA.
Diferentes trabajos llevados a cabo en población sana han mostrado una
relación importante entre la exposición a agentes estresantes crónicos y modi-
ficaciones en la morfología de la corteza prefrontal. En 2007, Gianaros et al.
estudiaron a mujeres postmenopáusicas. Estos autores pudieron comprobar
que aquellas que presentaron altos niveles de estrés crónico percibido mostra-
41. Áreas prelímbica e infralímbica en ratas.

ban una reducción del volumen de la sustancia gris en la corteza prefrontal

orbital. Un año más tarde, Ganzel et al. observaron que tres años después del
atentado de las torres gemelas, las personas que vivían en edificios colindantes
al lugar del atentado mostraron una reducción significativa del volumen de la
sustancia gris en la corteza prefrontal medial.
En relación a las técnicas de neuroimagen funcional, Kern et al. (2008) han
encontrado que un aumento de activación de la corteza prefrontal medial cova-
ría con un descenso del cortisol en saliva. Este trabajo llevado a cabo en seres
humanos apoya a otros trabajos realizados en modelos animales que han suge-
rido que la corteza prefrontal medial regula la actividad del eje HPA a través de
mecanismos de control inhibitorio. Estos autores sugieren que los agentes estre-
santes, sobre todo los de tipo psicosocial, activan a la corteza prefrontal medial
como parte de un circuito regulatorio que modula la reactividad de la respuesta
de estrés y los procesos relacionados con su afrontamiento, manejo y control.
5. Una compleja red para regular el cortisol: estudios

de neuroimagen
Tal como hemos ido viendo a lo largo del libro, una red funcional compleja
de estructuras cerebrales (corteza prefrontal, hipocampo, amígdala, hipotálamo
y núcleos del tronco del encéfalo) se encarga de la regulación del cortisol en
condiciones basales y, sobre todo, delante de un agente estresante. La implica-
ción de cada uno de los componentes de dicha red depende de factores especí-
ficos como la naturaleza del agente estresante, el género del sujeto e, incluso,
de las experiencias acaecidas en etapas tempranas del desarrollo.
Recientemente, el equipo de Jens Pruessner de la Universidad McGill de
Montreal ha postulado un modelo en relación a las estructuras cerebrales críti-
cas en el procesamiento de la información relacionada con agentes estresantes
de tipo psicosocial en seres humanos. Este modelo sugiere que los agentes
estresantes de tipo reactivo o físicos tenderían a implicar a diferentes núcleos
del tronco del encéfalo. Dadas las conexiones directas entre la amígdala y los
núcleos claves del tronco del encéfalo, ésta también podría desempeñar un
papel importante en el procesamiento de la información relacionada con este
tipo de agentes estresantes. Por otro lado, según este modelo, los agentes estre-
santes de tipo anticipatorio o psicológico implicarían a diferentes regiones de
la corteza prefrontal y del hipocampo.
Estudios llevados a cabo con técnicas de neuroimagen han encontrado que
un descenso en la actividad de la región orbitofrontal de la corteza prefrontal se
asocia a un incremento en la secreción de cortisol en respuesta a la presencia de
agente de tipo psicosocial. Asimismo, incrementos en la actividad de la región
medial de la corteza prefrontal correlaciona con un descenso de la secreción de
esta hormona. Dado que estas regiones desempeñan un papel importante en
la integración de la información sensorial interna y del medio que nos rodea,
participan en la monitorización y en el control del estado emocional, monito-
rizan la percepción y el juicio que hacemos de los otros, entre otras funciones,
es lógico pensar que podrían ser también cardinales para el procesamiento de la
respuesta de estrés integrando la percepción, el afrontamiento pasivo y la per-
severancia. Estas regiones de la corteza prefrontal, tal como hemos señalado a
lo largo del libro, presentan una amalgama compleja de interconexiones con el
hipocampo, con la amígdala y con diferentes núcleos del tronco del encéfalo.
Después de percibir a un agente estresante de tipo psicosocial se observa un
aumento de cortisol. Una forma para generar este aumento es mediante la inhi-
bición tónica indirecta del núcleo paraventricular del hipotálamo a través del
hipocampo. Este proceso que va desde la percepción del estímulo hasta la res-
puesta podría ser modulado por la actividad de regiones de la corteza prefrontal,
como la región ventrolateral y la corteza cingulada anterior. La corteza prefrontal
ventrolateral está implicada en diferentes procesos ejecutivos (selección activa,
comparación y evaluación de estímulos, etcétera), así como en el procesamiento
de la información bajo condiciones de un esfuerzo consciente por parte de la per-
sona. Diferentes trabajos han encontrado una relación inversa entre la actividad
en este área y la liberación de cortisol, lo cual en base del modelo de Pruessner
podría significar que la corteza prefrontal ventrolateral desempeñara un papel
importante en el control activo de la liberación de cortisol. Anatómicamente, se
ha podido comprobar que esta región envía escasas proyecciones al hipocampo
pero presenta extensas conexiones con la región ventromedial de la corteza
prefrontal. Este podría ser el mecanismo que permitiera a la corteza prefrontal
ventrolateral contrarrestar el descenso de la actividad en las áreas medial y orbi-
tal de la corteza prefrontal en relación al estrés. Un control inadecuado se podría
asociar con un aumento prolongado en la secreción de cortisol.
En relación a la corteza cingulada anterior, su patrón de actividad varía con-
siderablemente en los diferentes estudios de neuroimagen. Recordemos que esta

región de la corteza prefrontal, tal como hemos visto en diferentes capítulos, des-
empeña un papel importante en las funciones ejecutivas al monitorizar los erro-
res y al regular las conductas adaptativas en base a estímulos clave del entorno.
Por lo que se refiere a la amígdala, esta estructura presenta amplias conexio-
nes con el hipocampo, con el hipotálamo y con diferentes núcleos del tronco
del encéfalo (por ejemplo, el núcleo del tracto solitario). Según el modelo pre-
sentado por el equipo de Pruessner, la amígdala sería de crucial importancia
para procesar la información relacionada con agentes estresantes de tipo físico.
Tomando en su conjunto los datos procedentes de las investigaciones
llevadas a cabo en modelos animales y los datos basados en técnicas de neu-
roimagen con seres humanos, parece haber un procesamiento de integración
jerárquico en relación a la respuesta de estrés y a la percepción de los agentes
estresantes. En dicho procesamiento, según el modelo expuesto por el equipo
de Pruessner, la implicación de las diferentes regiones de la corteza prefrontal
podría variar en función de la naturaleza del agente estresante y de las estrate-
gias de afrontamiento llevadas a cabo por el individuo.
6. Terapeuta, amigos, meditación, nada de azúcar

y ejercicio: ¿podemos hacer algo para ayudar a nuestro
cerebro estresado?
El título de este apartado parece un recetario a seguir para evitar los efec-
tos deletéreos del estrés sobre el cerebro. ¿Realmente podemos hacer algo por
nuestro cerebro estresado? En esta línea Pruessner et al. (2005) han mostrado la
importancia de diferentes atributos positivos en los efectos que el estrés tiene
sobre la morfología cerebral. Tal como comentábamos en el capítulo 8, el locus
de control es la percepción que tiene una persona de que los sucesos tienen
lugar principalmente como resultado de sus propias acciones (locus de control
interno), o bien de que los sucesos tienen lugar principalmente como resultado
de las decisiones de otros, del destino, del azar, etcétera (locus de control exter-
no). Hoy sabemos que delante de una situación incontrolable, las personas con
tendencia al locus de control interno presentan unas respuestas de estrés más
elevadas que las personas con tendencia al locus de control externo. En el tra-
bajo de Pruessner et al. se ha podido comprobar que las diferencias en el locus
de control de las personas que modifican la evaluación que se lleva a cabo en
relación a los agentes estresantes que se experimentan, se han asociado a cam-
bios en el volumen hipocampal y en la capacidad para regular el eje HPA, tanto
en personas jóvenes como en ancianas. Estos datos abren las puertas a nuevas
aproximaciones para minimizar el efecto que el estrés pueda tener sobre nues-
tro cerebro. El desarrollo de técnicas que ayuden a las personas a modificar su
estilo de evaluación cognitivo de las situaciones estresantes podría minimizar
los efectos deletéreos del estrés sobre el tejido nervioso.
Estudios recientes muestran que un ejercicio moderado puede tener efectos
beneficiosos sobre el cerebro y sobre los sistemas metabólico y cardiovascular.
En el capítulo 5, vimos que los niveles elevados de azúcar en sangre pueden
conllevar a alteraciones en la morfología cerebral y a la presencia de problemas
en el procesamiento cognitivo. Diferentes estudios realizados en pacientes con
diabetes de tipo 2 han mostrado una reducción del volumen del hipocampo en
las personas con mayores niveles de hemoglobina glucosilada (que resulta indi-
cadora de los niveles de glucosa en sangre). Asimismo, el deterioro cognitivo
asociado al envejecimiento debido a una reducción del volumen hipocampal,
también se ha relacionado con niveles elevados de hemoglobina glucosilada.
Hoy en día, sabemos que uno de los tratamientos que pueden prevenir la dia-
betes de tipo 2 es la actividad física regular.
En modelos animales, Cotman y Berchtold (2002) encontraron que la acti-
vidad física voluntaria se relacionaba con un aumento de neurotrofinas en el
hipocampo y la corteza. Asimismo, van Praag et al. (2005) mostraron que el
ejercicio voluntario aumentaba la formación de nuevas neuronas en el giro
dentado tanto en animales jóvenes como en viejos. Lee et al. (2002) mostraron
que la restricción en la dieta también aumentaba la tasa de neurogénesis y los
niveles de BDNF en el hipocampo.
¿Qué revelan los estudios con técnicas de neuroimagen en seres humanos
sobre el ejercicio? Colcombe et al. (2004) estudiaron los cambios en la acti-
vidad cerebral a lo largo de un programa de ejercicio aeróbico de seis meses.
Estos autores descubrieron que las personas ancianas que hicieron el progra-
ma de ejercicio mostraron, después del programa, una mejora marcada en la
ejecución en tareas atencionales y de control ejecutivo, asimismo, la actividad
de regiones prefrontales y parietales se asemejaba a la mostrada por personas
mucho más jóvenes. Dos años después, el mismo grupo de investigación
encontró que los ancianos que siguieron un programa de ejercicio, que incluía
caminatas regulares, mostraron un aumento del volumen de la sustancia gris
en la corteza prefrontal y temporal. Estos cambios no se pusieron de manifiesto
en los participantes del grupo control, ni siquiera en personas mucho más jóve-
nes. Pereira et al. (2007) revelaron en un estudio que las personas de mediana
edad que habían completado un programa de ejercicio aeróbico de tres meses
mostraban un incremento del volumen sanguíneo cerebral (en estudios de
neuroimagen, un posible correlato de neurogénesis) en el giro dentado del
hipocampo. Asimismo, los cambios encontrados en el flujo sanguíneo covaria-
ron con una mejora en la capacidad cardiorrespiratoria y con la ejecución mos-
trada por los sujetos en tareas de aprendizaje y memoria verbal. Recientemente,
Erickson et al. (2009) han encontrado que el ejercicio físico se relaciona con
tener un hipocampo más grande.
En definitiva, tomando en su conjunto los estudios llevados a cabos en
modelos animales y los datos procedentes de los estudios de neuroimagen con
seres humanos, podemos concluir que el ejercicio tiene efectos beneficiosos
sobre la neuroplasticidad de dos regiones cerebrales que no solo son impor-
tantes para los procesos cognitivos sino que también resultan críticas para la
regulación de la respuesta de estrés.
Otro aspecto importante que tenemos que comentar es acerca de las rela-
ciones sociales que tienen las personas. Diferentes trabajos han relacionado
algunas de las dimensiones de las relaciones sociales con la longevidad y con
diversos aspectos de la salud mental y física. Dentro de las relaciones sociales,
el apoyo social que recibe una persona parece ser una variable importante en
relación a los marcadores fisiológicos de la exposición a un estrés repetido. Hoy
sabemos que el apoyo social puede modular cómo áreas cerebrales específicas
regulan la reactividad del cortisol en una situación de estrés. En esta línea,
Taylor et al. (2008) descubrieron que las personas que mostraban una menor
reactividad del cortisol delante de un agente estresante de tipo psicosocial
también mostraban una menor reactividad de la amígdala ante estímulos ame-
nazantes y una mayor actividad reguladora en la porción ventral de la corteza
orbitofrontal. Estos patrones en los niveles de actividad fueron observados
específicamente en personas que contaban con un nivel elevado de apoyo
social en su vida.
Otra dimensión de las interacciones sociales es la integración social.
Distintos estudios epidemiológicos han relacionado inversamente esta dimen-
sión con el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento, con el riesgo a
sufrir demencias, con la severidad de trastornos cardiovasculares, con el riesgo

a sufrir un accidente cerebrovascular e, incluso, con el cáncer. En modelos ani-
males, las interacciones sociales y el aislamiento social (un posible análogo de
la falta de integración social en seres humanos) presentan efectos diferenciales
en relación a la neurogénesis hipocampal y a los mecanismos de plasticidad
cerebral en la amígdala y el hipotálamo. En relación a los estudios de neuro-
imagen, recientemente, Cacioppo et al. (2009) han comprobado que las dife-
rencias individuales en relación al aislamiento social percibido se asocian con
una activación cerebral regional ante estímulos sociales, fundamentalmente
en los circuitos cerebrales implicados en el procesamiento de la información
reforzante (estriado ventral) y en los circuitos subyacentes al procesamiento
atencional visual (unión temporoparietal y corteza occipital).
Tal como vimos en el capítulo 2, el cerebro humano puede cambiar fun-
cional y estructuralmente como resultado de la experiencia con nuestro entor-
no. Estamos delante de un cerebro cambiante. ¿Podría este cerebro cambiar
mediante la terapia psicológica?, y dicha terapia ¿podría reducir los efectos
deletéreos del estrés sobre el tejido nervioso? Bastantes trabajos comparativos
han mostrado que la terapia puede ser tan beneficiosa como la medicación para
el tratamiento de algunas afecciones, como la depresión. En 2008, de Lange
et al. mostraron que tanto la terapia42 como la medicación parecían afectar a
mecanismos neurales compartidos. De forma añadida ese mismo año, DeRubeis
et al., pudieron comprobar que el mismo tipo de terapia generaba cambios en la
morfología cerebral similares a los inducidos por la actividad física en pacientes
con síndrome de fatiga crónica. En definitiva, la terapia psicológica podría ser
otro de los ingredientes del recetario para ayudar a un cerebro estresado.
¿Podría ayudarnos la meditación? Wang et al. (2011) analizaron los cam-
bios en el flujo sanguíneo cerebral en relación a dos prácticas de meditación
diferentes realizadas por los mismos individuos y cómo estos cambios podrían
estar relacionados con las estructuras cerebrales críticas en la respuesta de
estrés. Estos autores encontraron cambios diferenciales en el flujo sanguíneo
en regiones frontales, en la corteza cingulada anterior y en el hipocampo,
durante las dos prácticas de meditación. Asimismo, observaron fuertes corre-
laciones entre la profundidad del estado de meditación en el que estaban los
participantes del estudio y la actividad neural en áreas inferiores del prosen-
42. Terapia psicológica de tipología cognitivo conductual.

céfalo del hemisferio izquierdo (incluidas la ínsula, la corteza frontal inferior

y el polo temporal). En la circunvolución precentral y en la ínsula anterior
los cambios fueron persistentes, incluso permaneciendo después de terminar
la sesión de meditación. Dichos cambios correlacionaron con experiencias
subjetivas de los sujetos. Davanger et al. (2010) encontraron que la circunvo-
lución frontal inferior (corteza prefrontal) se mostró significativamente más
activa durante la práctica de un tipo de meditación que durante la ejecución
de tareas cognitivas que inducían un estado elevado de concentración. Esta
actividad no se habituó a lo largo del tiempo y aumentó en intensidad a
medida que la meditación se repetía. Newberg et al. (2010) estudiaron las dife-
rencias basales en la función cerebral de meditadores con dilatada experiencia
en comparación con no meditadores. Estos autores pudieron comprobar que
el flujo sanguíneo cerebral en la corteza prefrontal y parietal, en el estriado
dorsal, en el tálamo y en el mesencéfalo fue significativamente más alto en
los meditadores, en comparación con los no meditadores. Estos cambios aso-
ciados a los efectos de la meditación a largo plazo aparecieron en regiones
pertenecientes a redes atencionales, de regulación de la emoción y de la fun-
ción autonómica. Engström et al. (2010) descubrieron una activación bilateral
muy marcada en el hipocampo y en la corteza parahipocampal durante la
práctica de un tipo de meditación. Queda por desvelar si esta actividad hipo-
campal que correlaciona con la meditación podría estar relacionada con la
consolidación de la memoria.
¿Podría la meditación inducir cambios estructurales en el cerebro? Lazar et
al. (2005) encontraron un aumento del volumen del espesor de la corteza en
la ínsula anterior izquierda y en la corteza prefrontal de personas que habían
estado meditando durante años, en comparación con los controles. Tang et
al. (2010) mostraron que once horas de meditación aumentaban la sustancia
blanca de la corteza cingulada anterior. Hölzel et al. (2011) estudiaron los
cambios cerebrales en participantes que habían participado durante ocho
semanas en un programa de meditación. Los análisis a priori de las regio-
nes de interés confirmaron un aumento en la sustancia gris del hipocampo
izquierdo. Un análisis posterior de todo el cerebro identificó aumentos en la
sustancia gris en la corteza cingulada posterior, en la unión temporoparietal
y en el cerebelo.
Teniendo presente cuáles son las estructuras cerebrales diana de los efectos
del estrés, podríamos pensar que los cambios estructurales encontrados después
de la meditación en regiones cerebrales implicadas en diferentes procesos cog-
nitivos (funciones ejecutivas, aprendizaje y memoria, atención, etcétera) y en

estructuras críticas para la regulación de la emoción, podrían ayudar a minimi-
zar los efectos que el estrés pueda ejercer sobre el sistema nervioso.
7. Apuntes finales
Una premisa muy importante que debería quedar clara al final del libro
es que el cerebro resulta crítico para la regulación del estrés y que el último
puede modificar el funcionamiento y la estructura del primero. El cerebro es
el principal órgano en la mediación de los procesos que se ponen en marcha
delante de un agente estresante o delante de su expectativa. Éste, ayudado por
diferentes procesos de evaluación consciente e inconsciente, determina qué es
estresante para la persona y regula los sistemas periféricos (fundamentalmente
el sistema neuroendocrino y el sistema nervioso autónomo) de la respuesta de
estrés que, a su vez, a través de diferentes biomediadores podrán actuar sobre
el cerebro e, incluso, modificar su función y su estructura (fundamentalmente
la del hipocampo, la de la amígdala y la de la corteza prefrontal).
En tanto que el cerebro es capaz de determinar qué tipo de estímulos han
de elicitar una respuesta de estrés en el organismo, se convierte en el órgano
clave para que una respuesta de estrés sea adaptativa o desadaptativa para la
persona. El estrés implica una comunicación bidireccional entre el cerebro, el
sistema cardiovascular, el sistema inmunitario y el sistema metabólico, a través
de mecanismos neuroendocrinos y autonómicos. A corto plazo, las hormonas y
otros mediadores asociados con el estrés, protegen al organismo y le posibilitan
la puesta en marcha de acciones con el objetivo de preservar la supervivencia y
promover su adaptación a un medio harto cambiante. A largo plazo, no obstan-
te, todo lo que era adaptativo puede convertirse en desadaptativo. Recordemos
al gladiador en la arena del Coliseo luchando por su vida y a Óscar, nuestro
representante comercial, luchando por llegar a fin de mes y por sobreponerse
a las presiones de un duro trabajo en una situación difícil. Que la respuesta
de estrés se adaptativa o no, no sólo depende de su duración sino también de
otros factores, como el control que percibe el sujeto que tiene de la situación
estresante o la tipología de agente estresante, entre otros. Cómo afecten estos
factores también depende del procesamiento que el cerebro haga de ellos.

¿Cómo responde el cerebro ante el estrés? Hoy sabemos, gracias a diferentes
modelos animales, que delante de una situación de estrés crónica el cerebro
experimenta cambios funcionales y estructurales en diferentes regiones que
pueden ser reversibles con el tiempo. Además del hipotálamo, el hipocampo
fue la primera región cerebral identificada como diana de los glucocorticoides.
El estrés y las hormonas del estrés producen tanto efectos adaptativos como
efectos desadaptativos en esta región cerebral. A lo largo del libro, hemos visto
que experiencias vitales importantes acaecidas en etapas tempranas de la vida,
pueden modificar el patrón de respuesta al estrés que desarrollemos en la vida
adulta. De igual forma, también pueden alterar el ritmo de envejecimiento
cerebral. En situaciones estresantes crónicas, el hipocampo, la amígdala y la
corteza prefrontal pueden experimentar una remodelación estructural impor-
tante, capaz de alterar las respuestas fisiológicas y conductuales de la propia
respuesta de estrés y modificar diferentes procesos cognitivos. Un elevado estrés
percibido a lo largo de la vida se asocia a una reducción en el volumen del
hipocampo, mientras que la actividad física se asocia con un mayor hipocampo
y con una mejor memoria. El estrés también altera la funcionalidad de la cor-
teza prefrontal y modifica su estructura, mientras que el ejercicio físico regular
aumenta la actividad de la corteza prefrontal y mejora las funciones ejecutivas
de las personas. Tal como hemos comentado anteriormente, diferentes modelos
animales han mostrado importantes cambios estructurales en el hipocampo
y en la corteza prefrontal al exponer a los animales a agentes estresantes cró-
nicos. Es necesario tener presente que los cambios estructurales y funcionales
acaecidos en la amígdala por efecto del estrés, presentan un patrón diferencial
importante en comparación con aquellos cambios sobrevenidos en el hipocam-
po y la corteza prefrontal. De esta forma, se ha podido comprobar que tanto el
estrés agudo como el crónico pueden inducir cambios funcionales a largo plazo
y alteraciones morfológicas persistentes en la amígdala. Además estos cambios
son diferenciales en función de si el agente estresante es agudo o se administra
de forma repetida: la exposición aguda a un agente estresante induce un aumen-
to de la densidad de espinas, mientras que si el agente estresante se repite, los
efectos encontrados son más robustos, en tanto que el aumento en la densidad
de espinas tiene lugar tanto en las ramificaciones dendríticas primarias como
en las secundarias y no se limita solo a las espinas, sino que también afecta al
crecimiento de nuevas ramificaciones dendríticas. Aún no queda claro si esta
sensibilización o activación de la amígdala como consecuencia del estrés soste-
nido podría ser un componente importante en relación con la facilitación de la

memoria por el estrés.
El objetivo que me he planteado con este libro ha sido el de explicar en tér-
minos generales qué es la respuesta de estrés en tanto que se constituye como
un mecanismo adaptativo que nos ayuda a ajustarnos a las demandas de un
medio fundamentalmente cambiante pero que, bajo determinadas circunstan-
cias, puede afectar seriamente a la salud, a la calidad de vida y al rendimiento
profesional. A lo largo del libro hemos visto cómo los sistemas fisiológicos que
se ponen en marcha durante la respuesta de estrés no sólo regulan diferentes
funciones periféricas en el organismo, como el metabolismo y la inmunidad,
sino que también pueden tener efectos importantes sobre el funcionamiento
del cerebro. De hecho, a pesar de haber tocado otros temas, el centro de interés
de esta obra ha sido el de profundizar en el papel que desempeña el cerebro
en la puesta en marcha y en la regulación de la respuesta de estrés y el de des-
cribir cómo ésta puede modificar la biología y el funcionamiento del sistema
nervioso.
Espero que a pesar de la dificultad de algunos capítulos del libro, su lectura
no haya constituido un estrés para el lector.
© Editorial UOC 417 Bibliografía
Bibliografía
Aas, M., Dazzan, P., Mondelli, V., Toulopoulou, T., Reichenberg,

A., Di Forti, M., Fisher, H.L., Handley, R., Hepgul, N., Marques,
T., Miorelli, A., Taylor, H., Russo, M., Wiffen, B., Papadopoulos,
A., Aitchison, K.J., Morgan, C., Murray, R.M. y Pariante, C.M.,
2010, «Abnormal cortisol awakening response predicts worse cogni-
tive function in patients with first–episode psychosis.» Psychol. Med. 9,
1–14.
Abbott, D.H., Keverne, E.B., Bercovitch, F.B., Shively, C.A., Mendoza,
S.P., Saltzman, W., Snowdon, C.T., Ziegler, T.E., Banjevic, M.,
Garland Jr, T. y Sapolsky, R.M., 2003, «Are subordinates always
stressed? A comparative analysis of rank differences in cortisol levels among
primates.» Horm. Behav. 43 (1), 67–82.
Abelson, J.L., Khan, S., Liberzon, I., Erickson, T.M. y Young, E.A.,
2008, «Effects of perceived control and cognitive coping on endocrine stress
responses to pharmacological activation.» Biol. Psychiatry 64 (8),701–707.
Abercrombie, E.D., Keefe, K.A., DiFrischia, D.S. y Zigmond, M.J.,
1989, «Differential effect of stress on in vivo dopamine release in stria-
tum, nucleus accumbens, and medial frontal cortex.» J. Neurochem. 52 (5),
1655–1658.
Ader, R., 1970, «The effects of early experience on the adrenocortical response
to different magnitudes of stimulation.» Physiol. Behav. 5 (8),837–839.
Adolphs, R., Tranel, D., Damasio, H. y Damasio, A., 1994, «Impaired
recognition of emotion in facial expressions following bilateral damage to
the human amygdala.» Nature 372 (6507), 669–72.
Adolphs, R., Tranel, D., Damasio, H. y Damasio A.R., 1995, «Fear and
the human amygdala.» J. Neurosci. 15 (9), 5879–5891.
Adolphs, R., Cahill, L., Schul, R. y Babinsky, R., 1997, «Impaired declar-
ative memory for emotional material following bilateral amygdala damage
in humans.» Learn Mem. 4(3), 291–300.
Adolphs, R., Tranel, D. y Damasio, A.R., 1998, «The human amygdala in

social judgment.» Nature 393 (6684), 470–474.
Adolphs, R., Russell, J.A. y Tranel, D., 1999, «A role for the human amyg-
dala in recognizing emotional arousal from unpleasant stimuli.» Psychol. Sci.
10, 167–171.
Adolphs, R. y Tranel, D., 1999, «Intact recognition of emotional prosody
following amygdala damage.» Neuropsychologia 37 (11), 1285–1292.
Adolphs, R. y Tranel, D., 1999, «Preferences for visual stimuli following
amygdala damage.» J. Cogn. Neurosci. 11 (6), 610–6.
Adolphs, R., Tranel, D., Hamann, S., Young, A.W., Calder, A.J., Phelps, E.A.,
Anderson, A., Lee, G.P. y Damasio, A.R., 1999, «Recognition of facial emotion
in nine individuals with bilateral amygdala damage.» Neuropsychologia 37 (10),
1111–1117.
Adolphs, R., Tranel, D. y Baron–Cohen, S., 2002, «Amygdala damage
impairs recognition of social emotions from facial expressions.» J. Cogn.
Neurosci. 14, 1264–74.
Adolphs, R., Tranel, D. y Buchanan, T.W., 2005, «Amygdala damage
impairs emotional memory for gist but not details of complex stimuli.» Nat
.Neurosci. 8 (4), 512–518.
Adolphs, R. y Tranel, D., 2003,«Amygdala damage impairs emotion
recognition from scenes only when they contain facial expressions.»
Neuropsychologia 41 (10),1281–1289.
Adolphs, R. y Tranel, D., 2004, «Impaired recognition of sadness but not
happiness following amygdala damage.» J. Cogn. Neurosci. 16, 453–462.
Adolphs, R., 2008, «Fear, faces, and the human amygdala.» Curr. Opin.
Neurobiol. 18, 1–7.
Adolphs, R., 2010, «What does the amygdala contribute to social cognition?»
Ann. NY Acad. Sci. 1191 (1), 42–61.
Ahima, R.S. y Harlan, R.E., 1991, «Differential corticosteroid regulation
of type II glucocorticoid receptor–like immunoreactivity in the rat central
nervous system: topography and implications.» Endocrinology 129, 226.
al’Absi, M. y LovalloW.R., 1993, «Cortisol concentrations in serum of
borderline hypertensive men exposed to a novel experimental setting.
Psychoneuroendocrinology 18, 355–63.
Alexander, J.K., Hillier, A., Smith, R.M., Tivarus, M.E. y Beversdorf
D.Q., 2007, «Beta–adrenergic modulation of cognitive flexibility during
stress.» J. Cogn. Neurosci. 19 (3), 468–478.
Alfarez, D.N., Joëls, M. y Krugers, H.J., 2003, «Chronic unpredictable

stress impairs long–term otentiation in rat hippocampal CA1 area and den-
tate gyrus in vitro.» Eur. J. Neurosci. 17, 1928–1934.
Altmann, J., Sapolsky, R. y Licht, P., 1995, «Baboon fertility and social
status.» Nature 377 (6551), 688–689.
Allaman, I., Papp, M., Kraftsik, R., Fiumelli, H., Magistretti, P.J. y
Martin J.L., 2008, «Expression of brain–derived neurotrophic factor is not
modulated by chronic mild stress in the rat hippocampus and amygdala.»
Pharmacol. Rep. 60 (6), 1001–1007.
Amador–Arjona, A., Delgado–Morales, R., Belda, X., Gagliano,
H., Gallego, X., Keck, M.E., Armario, A. y Dierssen, M., 2010,
«Susceptibility to stress in transgenic mice overexpressing TrkC, a model of
panic disorder.» J. Psychiatr. Res. 44 (3), 157–167.
Amat, J., Matus–Amat, P., Watkins, L.R. y Maier, S,F., 1998,
«Escapable and inescapable stress differentially alter extracellular lev-
els of 5–HT in the basolateral amygdala of the rat.» Brain. Res. 812
(1–2), 113–120.
Amat, J., Matus–Amat, P., Watkins, L.R. y Maier, S.F., 1998, «Escapable
and inescapable stress differentially and selectively alter extracellular levels
of 5–HT in the ventral hippocampus and dorsal periaqueductal gray of the
rat.» Brain. Res. 797 (1), 12–22.
Amat, J., Baratta, M.V., Paul, E., Bland, S.T., Watkins, L.R. y Maier,
S.F., 2005, «Medial prefrontal cortex determines how stressor controllabil-
ity affects behavior and dorsal raphe nucleus.» Nat. Neurosci. 8, 365–371.
Amat, J., Paul, E., Zarza, C., Watkins, L.R. y Maier, S.F., 2006, «Previous
experience with behavioral control over stress blocks the behavioral and
dorsal raphe nucleus activating effects of later uncontrollable stress: Role of
the ventral medial prefrontal cortex.» J. Neurosci. 26, 13264 –13272.
Anacker, C., Zunszain, P.A., Carvalho, L.A. y Pariante, C.M., 2011,
«The glucocorticoid receptor: Pivot of depression and of antidepressant
treatment?» Psychoneuroendocrinology. 36 (3), 415–425.
Anagnostis, P., Athyros, V.G., Tziomalos, K., Karagiannis, A. y
Mikhailidis, D.P., 2009, «Clinical review: The pathogenetic role of corti-
sol in the metabolic syndrome: a hypothesis.» J. Clin. Endocrinol. Metab. 94
(8), 2692–2701.
Anderson, A.K. y Phelps, E.A., 1998, «Intact recognition of vocal expres-

sions of fear following bilateral lesions of the human amygdala.» Neuroreport
9 (16), 3607–3613.
Anderson, A.K. y Phelps, E.A., 2000, «Expression without recognition: con-
tributions of the human amygdala to emotional communication.» Psychol.
Sci.11 (2), 106–111.
Anderson, A.K. y Phelps, E.A., 2000, «Perceiving emotion: There’s more
than meets the eye.» Curr. Biol. 10 (15), R551–554.
Anderson, A.K. y Phelps, E.A., 2001, «Lesions of the human amygdala
impair enhanced perception of emotionally salient events.» Nature 411
(6835), 305–309.
Anderson, A.K. y Phelps, E.A., 2002, «Is the human amygdala critical for
the subjective experience of emotion? Evidence of intact dispositional affect
in patients with amygdala lesions.» J. Cogn. Neurosci. 14 (5), 709–720.
Apkarian, A.V., Sosa, Y., Sonty, S., Levy, R.M., Harden, R.N., Parrish,
T.B. y Gitelman, D.R., 2004, «Chronic back pain is associated with
decreased prefrontal and thalamic gray matter density.» J. Neurosci. 24 (46),
10410–10415.
Arce, M., Michopoulos, V., Shepard, K.N., Ha Q.C. y Wilson M.E.,
2010, «Diet choice, cortisol reactivity, and emotional feeding in socially
housed rhesus monkeys.» Physiol. Behav. 101 (4), 446–455.
Armario, A., 2006, «The hypothalamic–pituitary–adrenal axis: what can it
tell us about stressors?» CNS Neurol. Disord. Drug Targets 5 (5), 485–501.
Armario, A., 2010, «Activation of the hypothalamic–pituitary–adrenal
axis by addictive drugs: different pathways, common outcome.» Trends
Pharmacol. Sci. 31 (7), 318–325.
Armario, A., Montero, J.L. y Balasch, J., 1986, «Sensitivity of corticoste-
rone and some metabolic variables to graded levels of low intensity stresses
in adult male rats.» Physiol. Behav. 37, 559 –561.
Armario, A., Escorihuela, R.M. y Nadal, R., 2008, «Long–term neuro-
endocrine and behavioural effects of a single exposure to stress in adult
animals.» Neurosci. Biobehav. Rev. 32 (6),1121–1135.
Arnsten, A.F. y Goldman–Rakic, P.S., 1998, «Noise stress impairs prefron-
tal cortical cognitive function in monkeys: evidence for a hyperdopaminer-
gic mechanism.» Arch. Gen. Psychiatry 55 (4),362–368.
Atkinson, A.P., Heberlein, A.S. y Adolphs, R., 2007, «Spared ability to

recognise fear from static and moving whole–body cues following bilateral
amygdala damage.» Neuropsychologia 45 (12):2772–2782.
Aton, S.J., Seibt, J., Dumoulin, M., Jha, S.K., Steinmetz, N., Coleman,
T., Naidoo, N. y Frank, M.G., 2009, «Mechanisms of sleep–dependent
consolidation of cortical plasticity». Neuron 61 (3), 454–466.
Bagot, R.C., van Hasselt, F.N., Champagne, D.L., Meaney, M.J.,
Krugers, H.J. y Joëls, M., 2009, «Maternal care determines rapid effects
of stress mediators on synaptic plasticity in adult rat hippocampal dentate
gyrus.» Neurobiol. Learn. Mem. 92 (3), 292–300.
Banich, M.T., 2009, «Executive function: the search for an integrated
account.» Curr. Dir. Psychol. Sci. 18: 89–94.
Barr, C.S., Dvoskin, R.L., Gupte, M., Sommer, W., Sun, H., Schwandt,
M.L., Lindell, S.G., Kasckow, J.W., Suomi, S.J., Goldman, D.,
Higley, J.D. y Heilig, M., 2009, «Functional CRH variation increases
stress–induced alcohol consumption in primates.» Proc. Natl. Acad. Sci. 106
(34): 14593–14598.
Bartels, A. y Zeki, S., 2004, «The neural correlates of maternal and romantic
love.» Neuroimage 21 (3), 1155–1166.
Bayer, H.M. y Glimcher, P.W., 2005, «Midbrain dopamine neurons encode
quantitative reward prediction error signal.» Neuron 47 (1), 129–141.
Bechara, A., Tranel, D., Damasio, H., Adolphs, R., Rockland, C. y
Damasio, A.R., 1995, «Double dissociation of conditioning and declara-
tive knowledge relative to the amygdala and hippocampus in humans.»
Science 269 (5227), 1115–1118.
Belda, X. y Armario, A., 2009, «Dopamine D1 and D2 dopamine receptors
regulate immobilization stress–induced activation of the hypothalamus–
pituitary–adrenal axis.» Psychopharmacology (Berl) 206 (3), 355–365.
Belda, X., Fuentes, S., Nadal, R. y Armario, A., 2008, «A single exposure
to immobilization causes long–lasting pituitary–adrenal and behavioral sen-
sitization to mild stressors.» Horm. Behav. 54 (5), 654–61.
Belda, X., Rotllant, D., Fuentes, S., Delgado, R., Nadal, R. y Armario,
A., 2008, «Exposure to severe stressors causes long–lasting dysregulation of
resting and stress–induced activation of the hypothalamic–pituitary–adre-
nal axis.» Ann. NY Acad. Sci. 1148, 165–173.
Blair, R.J., Morris, J.S., Frith, C.D., Perrett, D.I. y Dolan, R.J., 1999,
«Dissociable neural responses to facial expressions of sadness and anger.»
Brain. 122, 883–893.
Bland, S.T., Hargrave, D., Pepin, J.L., Amat, J., Watkins, L.R. y
Maier, S.F., 2003, «Stressor controllability modulates stress–induced dopa-
mine and serotonin efflux and morphine–induced serotonin efflux in the
medial prefrontal cortex.» Neuropsychopharmacology. 28 (9), 1589–1596.
Boldrini, M., Underwood, M.D., Hen, R., Rosoklija, G.B., Dwork,
A.J., John Mann, J. y Arango V., 2009, «Antidepressants increase neural
progenitor cells in the human hippocampus.» Neuropsychopharmacology. 34
(11), 2376–2389.
Born, J., Hansen, K., Marshall, L., Mölle, M. y Fehm, H.L., 1999,
«Timing the end of nocturnal sleep.» Nature. 397 (6714), 29–30.
Boulougouris, V., Glennon, J.C. y Robbins, T.W., 2008, «Dissociable
effects of selective 5–HT2A and 5–HT2C receptor antagonists on serial spa-
tial reversal learning in rats.» Neuropsychopharmacology 33 (8), 2007–2019.
Bradley, R.G., Binder, E.B., Epstein, M.P., Tang, Y., Nair, H.P., Liu,
W., Gillespie, C.F., Berg, T., Evces, M., Newport, D.J., Stowe, Z.N.,
Heim, C.M., Nemeroff, C.B., Schwartz, A., Cubells, J.F. y Ressler,
K.J., 2008, « Influence of child abuse on adult depression: moderation by
the corticotropin–releasing hormone receptor gene.» Arch. Gen. Psychiatry.
65 (2), 190–200.
Brady, J.V., Porter, R.W., Conrad, D.G. y Mason, J.W., 1958, «Avoidance
behavior and the development of gastroduodenal ulcers.» J. Exp. Anal.
Behav. 1958;1:69–72.
Breier, A., Wolkowitz, O.M., Doran, A.R., Bellar, S. y Pickar, D., 1998,
«Neurobiological effects of lumbar puncture stress in psychiatric patients
and healthy volunteers.» Psychiatry. Res. 25, 187–194.
Bremner, J.D., 1999, «Does stress damage the brain?» Biol. Psychiatr. 45 (7),
797–805.
Brinks, V., de Kloet, E.R. y Oitzl, M.S., 2009, «Corticosterone facilitates
extinction of fear memory in BALB/c mice but strengthens cue related fear
in C57BL/6 mice.» Exp. Neurol. 216 (2), 375–382.
Brown, S.M., Henning, S. y Wellman, C.L., 2005, «Mild, short–term stress
alters dendritic morphology in rat medial prefrontal cortex.» Cereb. Cortex.
15 (11), 1714–1722.
Brunson, K.L., Eghbal–Ahmadi, M., Bender, R., Chen, Y. y Baram, T.Z.,

2001, «Long–term, progressive hippocampal cell loss and dysfunction induced
by early–life administration of corticotropin–releasing hormone reproduce the
effects of early–life stress.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (15), 8856–8861.
Brunson, K.L., Kramár, E., Lin, B., Chen, Y., Colgin, LL., Yanagihara,
T.K., Lynch, G. y Baram, T.Z., 2005, «Mechanisms of late–onset cogni-
tive decline after early–life stress.» J. Neurosci. 25 (41), 9328–9338.
Buchan, J.C., Alberts, S.C., Silk, J.B. y Altmann, J., 2003, «True paternal
care in a multi–male primate society.» Nature 425 (6954), 179–181.
Buchanan, T.W., Tranel, D. y Adolphs, R., 2006, «Impaired memory
retrieval correlates with individual differences in cortisol response but not
autonomic response.» Learn Mem. 13 (3), 382–387.
Buchanan, T.W., Tranel, D. y Adolphs, R., 2006, «Memories for emotion-
al autobiographical events following unilateral damage to medial temporal
lobe.» Brain 129 (Pt 1), 115–27.
Bush, G.Whalen, P.J., Rosen, B.R., Jenike, M.A., McInerney, S.C., y
Rauch, S.L. , 1998, «The counting Stroop: an interference task specialized
for functional neuroimaging validation study with functional MRI.» Hum.
Brain Mapp. 6, 270–280.
Butler, T., Pan, H., Tuescher, O., Engelien, A., Goldstein, M. y Epstein,
J. et al., 2007, «Human fear–related motor neurocircuitry.» Neuroscience 150
(1), 1–7.
Cabib, S. y Puglisi–Allegra S., 1994, «Opposite responses of mesolimbic
dopamine system to controllable and uncontrollable aversive experiences.»
J. Neurosci. 14(5 Pt 2), 3333–3340.
Cacioppo, J.T., Burleson, M.H., Poehlmann, K.M., Malarkey, W.B.,
Kiecolt–Glaser, J.K., Berntson, G.G., Uchino, B.N. y Glaser, R.,
2000, «Autonomic and neuroendocrine responses to mild psychologi-
cal stressors: effects of chronic stress on older women.» Ann. Behav. Med.
2000;22(2), 140–148.
Cacioppo, J.T., Norris, C.J., Decety, J., Monteleone, G. y Nusbaum,
H., 2009, «In the eye of the beholder: individual differences in perceived
social isolation predict regional brain activation to social stimuli.» J. Cogn.
Neurosci. 21 (1), 83–92.
Cahill, L. y McGaugh, J.L., 1998, «Mechanisms of emotional arousal and
lasting declarative memory.» Trends Neurosci. 21 (7), 294–299.
Cambon, K., Venero, C., Berezin, V., Bock, E. y Sandi, C., 2003,
«Posttraining administration of a synthetic peptide ligand of the neural cell
adhesion molecule, C3d, attenuates long–term expression of contextual fear
conditioning.» Neuroscience. 122, 183–191.
Cameron, A., Henley, D., Carrell, R., Zhou, A., Clarke, A. y Lightman,
S., 2010, «Temperature–responsive release of cortisol from its binding globu-
lin: a protein thermocouple.» J. Clin. Endocrinol. Metab. 95 (10), 4689–4695.
Campolongo, P., Roozendaal, B., Trezza, V., Hauer, D., Schelling, G.,
McGaugh, J.L. y Cuomo, V., 2009, «Endocannabinoids in the rat baso-
lateral amygdala enhance memory consolidation and enable glucocorticoid
modulation of memory.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106 (12), 4888–4893.
Campolongo, P., Roozendaal, B., Trezza, V., Hauer, D., Schelling, G.,
McGaugh, J.L. y Cuomo, V, 2009, «Endocannabinoids in the rat baso-
lateral amygdala enhance memory consolidation and enable glucocorticoid
modulation of memory.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106 (12), 4888–4893.
Cannon, W., 1939, The Wisdom of the Body. New York: Norton Pubs.
Capitanio, J.P., 2010, «Individual differences in emotionality: social tem-
perament and health.» Am. J. Primatol. 71, 1–9.
Carlberg, C. y Seuter, S., 2010, «Dynamics of nuclear receptor target gene
regulation.» Chromosoma 119 (5) 479–484.
Carrasco, J., Márquez, C., Nadal, R., Tobeña, A., Fernández–Teruel,
A. y Armario, A., 2008, «Characterization of central and peripheral com-
ponents of the hypothalamus–pituitary–adrenal axis in the inbred Roman
rat strains.» Psychoneuroendocrinology 33 (4), 437–445.
Carvalho, L.A., Garner, B.A., Dew, T., Fazakerley, H. y Pariante,
C.M., 2010, «Antidepressants, but not antipsychotics, modulate GR func-
tion in human whole blood: an insight into molecular mechanisms.» Eur.
Neuropsychopharmacol. 20 (6), 379–387.
Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T.E., Taylor, A., Craig, I.W., Harrington,
H., McClay, J., Mill, J., Martin, J., Braithwaite, A. y Poulton, R.,
2003, «Influence of life stress on depression: moderation by a polymor-
phism in the 5–HTT gene.» Science 301 (5631), 386–389.
Cecil, K.M., Brubaker, C.J., Adler, C.M., Dietrich, K.N., Altaye, M.,
Egelhoff, J.C., Wessel, S., Elangovan, I., Hornung, R., Jarvis, K. y
Lanphear, B.P., 2008, «Decreased brain volume in adults with childhood
lead exposure.» PLoS Med 5 (5), e112.
Cerqueira, J.J., Pêgo, J.M., Taipa, R., Bessa, J.M., Almeida, O.F. y
Sousa, N., 2005, «Morphological correlates of corticosteroid–induced
changes in prefrontal cortex–dependent behaviors.» J. Neurosci. 25 (34),
7792–7800.
Cerqueira, J.J., Mailliet, F., Almeida, O.F., Jay, T.M. y Sousa, N., 2007,
«The prefrontal cortex as a key target of the maladaptive response to stress.»
J. Neurosci. 27 (11), 2781–2787.
Cirulli, F., Francia, N., Berry, A., Aloe, L., Alleva, E. y Suomi, S.J.,
2009, «Early life stress as a risk factor for mental health: role of neurotroph-
ins from rodents to non–human primates.» Neurosci. Biobehav. Rev. 33 (4),
573–585.
Clarkson, T.B. y Kaplan, J.R., 1998, «Psychosocial stress and coronary
artery atherosclerosis of monkeys.» Acta Physiol. Scand. Suppl. 571, 197–207.
Clayton, E.C. y Williams, C.L., 2000, «Adrenergic activation of the nucleus
tractus solitarius potentiates amygdala norepinephrine release and enhanc-
es retention performance in emotionally arousing and spatial memory
tasks.» Behav. Brain. Res. 112 (1–2), 151–158.
Coco, M.L. y Weiss, J.M., 2005, «Neural substrates of coping behavior in the
rat: possible importance of mesocorticolimbic dopamine system.» Behav.
Neurosci. 119 (2), 429–445.
Coe, C.L., Kramer M., Czéh, B., Gould, E., Reeves, A.J., Kirschbaum, C.
y Fuchs, E., 2003, «Prenatal stress diminishes neurogenesis in the dentate
gyrus of juvenile rhesus monkeys.» Biol. Psychiatry 54 (10), 1025–1034.
Colcombe, S.J., Erickson, K.I., Scalf, P.E., Kim, J.S., Prakash, R.,
McAuley, E., Elavsky, S., Marquez, D.X., Hu, L. y Kramer, A.F.,
2006, «Aerobic exercise training increases brain volume in aging humans. J.
Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 61 (11), 1166–1170.
Colcombe, S.J., Kramer, A.F., Erickson, K.I., Scalf, P., McAuley, E.,
Cohen, N.J., Webb, A., Jerome, G.J., Marquez, D.X. y Elavsky, S.,
2004, «Cardiovascular fitness, cortical plasticity, and aging.» Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 101 (9), 3316–3321.
Collins, N.L., Dunkel–Schetter, C., Lobel, M. y Scrimshaw, S.C.,
1993, «Social support in pregnancy: psychosocial correlates of birth
outcomes and postpartum depression.» J. Pers. Soc. Psychol. 65 (6),
1243–1258.
Conboy, L., Bisaz, R., Markram, K. y Sandi, C., 2010, «Role of NCAM in
emotion and learning.» Adv. Exp. Med. Biol. 663, 271–296.
Conrad, C.D., LeDoux, J.E., Magariños, A.M. y McEwen, B.S., 1999,

«Repeated restraint stress facilitates fear conditioning independently of
causing hippocampal CA3 dendritic atrophy.» Behav. Neurosci. 113 (5),
902–913.
Conway–Campbell, B.L., Sarabdjitsingh, R.A., McKenna, M.A., Pooley,
J.R., Kershaw, Y.M., Meijer, O.C., De Kloet, E.R. y Lightman, S.L.,
2010, «Glucocorticoid ultradian rhythmicity directs cyclical gene pulsing
of the clock gene period 1 in rat hippocampus.» J. Neuroendocrinol. 22 (10),
1093–1100.
Cook, S.C. y Wellman, C.L., 2004, «Chronic stress alters dendritic morphol-
ogy in rat medial prefrontal cortex.» J. Neurobiol. 60, 236–248.
Coplan, J.D., Mathew, S.J., Abdallah, C.G., Mao, X., Kral, J.G.,
Smith, E.L., Rosenblum, L.A., Perera, T.D., Dwork, A.J., Hof, P.R.,
Gorman, J.M. y Shungu, D.C., 2010, «Early–life stress and neurometabo-
lites of the hippocampus.» Brain. Res. 1358, 191–199.
Cotman, C.W. y Berchtold, N.C., 2002, «Exercise: a behavioral intervention
to enhance brain health and plasticity.» Trends Neurosci. 25 (6), 295–301.
Craig, A.D., 2009, «How do you feel––now? The anterior insula and human
awareness.» Nat. Rev. Neurosci. 10 (1), 59–70.
Critchley, H.D., 2005, «Neural mechanisms of autonomic, affective, and
cognitive integration.» J. Comp. Neurol. 493 (1), 154–166.
Cunnick, J.E., Cohen, S., Rabin, B.S., Carpenter, A.B., Manuck, S.B.
y Kaplan, J.R., 1991, «Alterations in specific antibody production due to
rank and social instability.» Brain Behav. Immun. 5(4), 357–369.
Cunnick, J.E., Lysle, D.T., Kucinski, B.J. y Rabin, B.S., 1992, «Stress–
induced alteration of immune function. Diversity of effects and mecha-
nisms.» Ann. NY Acad. Sci. 650, 283–287.
Cunningham, W.A., Johnson, M.K., Raye, C.L., Chris Gatenby, J.,
Gore, J.C. y Banaji, M.R., 2004, «Separable neural components in the
processing of black and white faces.» Psychol. Sci. 15 (12), 806–813.
Cunningham, W.A., Van Bavel, J.J. y Johnsen, I.R., 2008, «Affective
flexibility: evaluative processing goals shape amygdala activity.» Psychol.
Sci. 19 (2), 152–160.
Curtis G.C., Nesse, R., Buxton, M. y Lippman, D., 1978, «Anxiety and
plasma cortisol at the crest of the circadian cycle: Reappraisal of a classical
hypothesis.» Psychosom. Med. 40, 368 –378.
Chen, Y., Bender, R.A., Brunson, K.L., Pomper, J.K., Grigoriadis,

D.E., Wurst, W. y Baram, T.Z., 2004, «Modulation of dendritic differen-
tiation by corticotropin–releasing factor in the developing hippocampus.»
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (44), 15782–15787.
Chun, M.M. y Phelps, E.A., 1999, «Memory deficits for implicit contextual
information in amnesic subjects with hippocampal damage.» Nat. Neurosci.
2(9), 844–847.
D’Esposito M., Cooney, J.W., Gazzaley, A., Gibbs, S.E. y Postle, B.R.,
2006, «Is the prefrontal cortex necessary for delay task performance? Evidence
from lesion and FMRI data.» J. Int. Neuropsychol Soc. 12 (2), 248–260.
Dal–Zotto, S., Martí, O. y Armario, A., 2003, «Glucocorticoids are involved
in the long–term effects of a single immobilization stress on the hypotha-
lamic–pituitary–adrenal axis.» Psychoneuroendocrinology. 28 (8), 992–1009.
Danese, A., Pariante, C.M., Caspi, A., Taylor, A. y Poulton, R., 2007,
«Childhood maltreatment predicts adult inflammation in a life–course
study.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (4), 1319–1324.
Darwin, C., 1872, The Expression of the Emotions in Man and Animals. New
York: Oxford University Press.
Dash, M.B., Douglas, C.L., Vyazovskiy, V.V., Cirelli, C. y Tononi, G.,
2009, «Long–term homeostasis of extracellular glutamate in the rat cerebral
cortex across sleep and waking states.» J. Neurosci. 29 (3), 620–629.
Davanger, S., Ellingsen, O., Holen, A. y Hugdahl, K., 2010, «Meditation–
specific prefrontal cortical activation during acem meditation: an fMRI
study.» Percept. Mot. Skills. 111 (1), 291–306.
David, D.J., Samuels, B.A., Rainer, Q., Wang, J.W., Marsteller, D.,
Mendez, I., Drew, M., Craig, D.A., Guiard, B.P., Guilloux, J.P.,
Artymyshyn, R.P., Gardier, A.M., Gerald, C., Antonijevic, I.A.,
Leonardo, E.D. y Hen, R., 2009, «Neurogenesis–dependent and –inde-
pendent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression.»
Neuron. 62 (4), 479–493.
Davis, H.A., Gass, G.C. y Bassett, J.R., 1991, «Serum cortisol response to
incremental work in experienced and naive subjects.» Psychosom. Med. 43,
127–132.
Daviu, N., Fuentes, S., Nadal, R. y Armario, A., 2010, «A single footshock
causes long–lasting hypoactivity in unknown environments that is depen-
dent on the development of contextual fear conditioning.» Neurobiol. Learn.
Mem. 94(2), 183–190.
De Kloet, E.R., Joëls, M. y Holsboer, F., 2005, «Stress and the brain: from
adaptation to disease.» Nat. Rev. Neurosci. Jun 6 (6), 463–475.
De Kloet, E.R. y Sarabdjitsingh, R.A., 2008, «Everything has rhythm:
focus on glucocorticoid pulsatility.» Endocrinology. 149 (7), 3241–3243.
De Lange, F.P., Koers, A., Kalkman, J.S., Bleijenberg, G., Hagoort,
P., van der Meer, J.W. y Toni, I., 2008, «Increase in prefrontal cortical
volume following cognitive behavioural therapy in patients with chronic
fatigue syndrome.» Brain. 131 (Pt 8), 2172–2180.
De Martino, B., Kumaran, D., Seymour, B. y Dolan, R.J., 2006, «Frames,
biases, and rational decision–making the human brain.» Science 313, 684–687.
De Quervain, D.J., Aerni, A. y Roozendaal, B., 2007, «Preventive effect
of beta–adrenoceptor blockade on glucocorticoid–induced memory retrieval
deficits.» Am. J. Psychiatry. 164 (6), 967–969.
Dedovic, K., D’Aguiar, C. y Pruessner, J.C., 2009, «What stress does to
your brain: a review of neuroimaging studies.» Can. J. Psychiatry 54 (1), 6–15.
Delgado, M.R., Labouliere, C.D. y Phelps, E.A., 2006, «Fear of losing
money? Aversive conditioning with secondary reinforcers.» Soc. Cogn.
Affect. Neurosci. 1 (3), 250–259.
Delgado, M.R., Olsson, A. y Phelps, E.A., 2006, «Extending animal models
of fear conditioning to humans.» Biol Psychol. 73 (1), 39–48.
Delgado, M.R., Nearing, K.I., LeDoux, J.E. y Phelps, E.A., 2008, «Neural
circuitry underlying the regulation of conditioned fear and its relation to
extinction.» Neuron 59 (5), 829–838.
DeRubeis, R.J., Siegle, G.J. y Hollon, S.D., 2008, «Cognitive therapy versus
medication for depression: treatment outcomes and neural mechanisms.»
Nat. Rev. Neurosci. 9 (10), 788–796.
Desimone, R. y Duncan, J., 1995, «Neural mechanisms of selective visual
attention.» Annu. Rev. Neurosci. 18, 193–222.
Dettmer, A.M., Novak, M.F., Novak, M.A., Meyer, J.S. y Suomi, S.J.,
2009, «Hair cortisol predicts object permanence performance in infant rhe-
sus macaques (Macaca mulatta).» Dev. Psychobiol. 51 (8), 706–713.
Dias–Ferreira, E., Sousa, J.C., Melo, I., Morgado, P., Mesquita, A.R.,
Cerqueira, J.J., Costa, R.M. y Sousa, N., 2009, «Chronic stress causes
frontostriatal reorganization and affects decision–making.» Science 325
(5940), 621–625.
Dickerson, S.S. y Kemeny, M.E., 2004, «Acute stressors and cortisol

responses: A theoretical integration and synthesis of laboratory research.»
Psychol. Bull. 30, 355–391.
Dimitsantos, E., Escorihuela, R.M., Fuentes, S., Armario, A. y Nadal,
R., 2007, «Litter size affects emotionality in adult male rats.» Physiol. Behav.
92 (4), 708–716.
Diorio, D., Viau, V. y Meaney, M.J., 1993, «The role of the medial prefron-
tal cortex cingulate gyrus in the regulation of hypothalamic–pituitary–adre-
nal responses to stress.» J. Neurosci. 13, 3839–3847.
Dolcos, F., LaBar, K.S. y Cabeza, R., 2005, «Remembering one year later: role
of the amygdala and the medial temporal lobe memory system in retrieving
emotional memories.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 (7), 2626–2631.
Dolcos, F. y McCarthy, G., 2006, «Brain systems mediating cognitive inter-
ference by emotional distraction.» J. Neurosci. 26 (7), 2072–2079.
Donlea, J.M., Ramanan, N. y Shaw, P.J., 2009, «Use–dependent plasticity
in clock neurons regulates sleep need in Drosophila.» Science 324 (5923),
105–108.
Donley, M.P., Schulkin y J. y Rosen, J.B., 2005, «Glucocorticoid receptor
antagonism in the basolateral amygdala and ventral hippocampus inter-
feres with long–term memory of contextual fear.» Behav. Brain. Res. 164(2),
197–205.
Donohue, H.S., Gabbott, P.L.A., Davies, H.A., Rodrígues, J.J., Cordero,
M.I., Sandi, C., Medvedev, N.I., Popov, V.I., Colyer, F.M., Peddie,
C.J. y Stewart, M.G., 2006, «Volume measurements show that synaptic
density is unchanged in CA1 rat hippocampus after chronic restraint stress
but postsynaptic density size increases.» NeuroScience 140, 597–606.
Doyle, E., Nolan, P.M., Bell, R. y Regan, C.M., 1992, «Intraventricular
infusions of anti–neural cell adhesion molecules in a discrete posttraining
period impair consolidation of a passive avoidance response in the rat.» J.
Neurochem. 59, 1570–1573.
Doyle, J.R. y Yamamoto, B.K., 2010, « Serotonin 2 receptor modula-
tion of hyperthermia, corticosterone, and hippocampal serotonin deple-
tions following serial exposure to chronic stress and methamphetamine.»
Psychoneuroendocrinology 35 (4), 629–633.
Drevets, W.C., Price, J.L., Simpson, J.R. Jr., Tood, R.D., Reich, T.,
Vannier, M. y Raichle, M.E., 1997, «Subgenual prefrontal cortex abnor-
malities in mood disorders.» Nature 386, 824–827.
Dumas, T.C., Gillette, T., Ferguson, D., Hamilton, K. y Sapolsky,

R.M., 2010, «Anti–glucocorticoid gene therapy reverses the impairing
effects of elevated corticosterone on spatial memory, hippocampal neuronal
excitability, and synaptic plasticity.» J. Neurosci. 30 (5), 1712–1720.
Duvarci, S., Nader, K y. LeDoux, J.E., 2008, «De novo mRNA synthesis is
required for both consolidation and reconsolidation of fear memories in the
amygdale.» Learn Mem. 15 (10), 747–755.
Ekman, P., 1980, The face of man: expressions of universal emotions in a New
Guinea village. New York: Garland STPM Press.
Elliott, A.E. y Packard, M.G., 2008, «Intra–amygdala anxiogenic drug
infusion prior to retrieval biases rats towards the use of habit memory.»
Neurobiol. Learn. Mem. 90 (4), 616–623.
Engler, D., Pham, T., Liu, J.P., Fullerton, M.J., Clarke, I.J. y Funder,
J.W., 1990, «Studies of the regulation of the hypothalamic–pituitary–adre-
nal axis in sheep with hypothalamic–pituitary disconnection. II. Evidence
for in vivo ultradian hypersecretion of proopiomelanocortin peptides by
the isolated anterior and intermediate pituitary.» Endocrinology 127 (4),
1956–1966.
Engström, M., Pihlsgård, J., Lundberg, P. y Söderfeldt, B., 2010,
«Functional magnetic resonance imaging of hippocampal activation during
silent mantra meditation.» J. Altern. Complement. Med. 16(12),1253–8.
Erickson, K.I., Prakash, R.S., Voss, M.W., Chaddock, L., Hu, L.,
Morris, K.S., White, S.M., Wójcicki, T.R., McAuley, E. y Kramer,
A.F., 2009, «Aerobic fitness is associated with hippocampal volume in
elderly humans.» Hippocampus 19 (10), 1030–1039.
Evuarherhe, O., Leggett, J., Waite, E., Kershaw, Y. y Lightman, S.,
2009, «Reversal of the hypothalamo–pituitary–adrenal response to oestro-
gens around puberty.» J. Endocrinol. 202 (2), 279–285.
Ewbank, M.P., Barnard, P.J., Croucher, C.J., Ramponi, C. y Calder,
A.J., 2009, «The amygdala response to images with impact.» Soc. Cogn.
Affect. Neurosci. 4(2), 127–133.
Fan, J., Flombaum, J.I., McCandliss, B.D., Thomas, K.M. y Posner,
M.I., 2003, «Cognitive and brain consequences of conflict.» Neuroimage 18
(1), 42–57.
Fanselow, M.S. y LeDoux, J.E., 1999, «Why we think plasticity underlying
Pavlovian fear conditioning occurs in the basolateral amygdala.» Neuron 23
(2), 229–232.
Fantidis P., 2010, «The role of the stress–related anti–inflammatory hormones

ACTH and cortisol in atherosclerosis.» Curr. Vasc. Pharmacol. 8 (4), 517–525.
Feder, A., Nestler, E.J. y Charney, D.S., 2009, «Psychobiology and molecu-
lar genetics of resilience.» Nat. Rev. Neurosci. 10 (6), 446–457.
Feng, W., Luo, W., Liao, Y., Wang, N., Gan, T. y Luo, Y.J., 2009,
«Human brain responsivity to different intensities of masked fearful eye
whites: an ERP study.» Brain. Res. 1286, 147–154.
Fenoglio, K.A., Brunson, K.L., Avishai–Eliner, S., Stone, B.A., Kapadia,
B.J. y Baram, T.Z., 2005, «Enduring, handling–evoked enhancement of
hippocampal memory function and glucocorticoid receptor expression
involves activation of the corticotropin–releasing factor type 1 receptor.»
Endocrinology. 146 (9), 4090–4096.
Fenoglio, K.A., Chen, Y. y Baram, T.Z., 2006, «Neuroplasticity of the
hypothalamic–pituitary–adrenal axis early in life requires recurrent recruit-
ment of stress–regulating brain regions.» J. Neurosci. 26 (9), 2434–2442.
Fernández Castro, J., en Fernández Abascal, Enrique G. (Coordinador),
2008, «Alegría en la adversidad. El análisis de los factores que mantienen las
emociones positivas en situaciones aversivas.» Emociones Positivas. Madrid:
Pirámide.
Fields, R.D. e Itoh, K., 1996, «Neural cell adhesion molecules in activity–depen-
dent development and synaptic plasticity.» Trends Neurosci. 19, 473–480.
Fowler C.D. , Liu, Y, Ouimet, C. y Wang, Z., 2002, «The effects of social
environment on adult neurogenesis in the female prairie vole.» J. Neurobiol.
51 (2), 115–128.
Fowler C.D., Liu, Y, Ouimet, C. y Wang, Z., 2008, «Estrogen and adult
neurogenesis in the amygdala and hypothalamus.» Brain Res. Rev. 57 (2),
342–351.
Friedman, S.B., Ader, R., Grota, L.J. y Larson, T., 1967, «Plasma corti-
costerone response to parameters of electric shock stimulation in the rat.»
Psychosom. Med. 29 (4), 323–328.
Fu, Y., Matta, S.G., Valentine, J.D. y Sharp, B.M., 1997, «Adrenocorticotropin
response and nicotine–induced norepinephrine secretion in the rat paraven-
tricular nucleus are mediated through Brainstem receptors.» Endocrinology.
138 (5), 1935–1943.
Funahashi, S., Chafee, M.V. y Goldman–Rakic, P.S., 1993, «Prefrontal
neuronal activity in rhesus monkeys performing a delayed anti–saccade
task.» Nature 365 (6448), 753–756.
Funayama, E.S., Grillon, C., Davis, M. y Phelp,s E.A., 2001, «A double

dissociation in the affective modulation of startle in humans: effects of uni-
lateral temporal lobectomy.» J. Cogn. Neurosci. 13 (6), 721–729.
Gaab, J., Blattler, N., Menzi, T., Pabst, B., Stoyer, S. y Ehlert, U., 2003,
«Randomized controlled evaluation of the effects of cognitive–behavioral
stress management on cortisol responses to acute stress in healthy subjects.»
Gaab, J., Sonderegger, L., Scherrer, S. y Ehlert, U., 2006, «Psychoneuroen
docrine effects of cognitive–behavioral stress management in a naturalistic
setting–a randomized controlled trial.» Psychoneuroendocrinology 31, 428–448.
Gagliano, H., Fuentes, S., Nadal, R. y Armario, A., 2008, «Previous
exposure to immobilisation and repeated exposure to a novel environment
demonstrate a marked dissociation between behavioral and pituitary–adre-
nal responses.» Behav. Brain. Res. 187 (2), 239–245.
Gagliano, H., Andero, R., Armario, A. y Nadal, R., 2009, «Repeated
amphetamine administration in rats revealed consistency across days and
a complete dissociation between locomotor and hypothalamic–pituitary–
adrenal axis effects of the drug.» Psychopharmacology (Berl.) 207 (3), 447–459.
Ganguly–Fitzgerald, I., Donlea, J. y Shaw, P.J., 2006, «Waking experi-
ence affects sleep need in Drosophila.» Science 313 (5794), 1775–1781.
Ganzel, B.L., Kim, P., Glover, G.H. y Temple, E., 2008. «Resilience after
9/11: multimodal neuroimaging evidence for stress–related change in the
healthy adult.» Neuroimage 40 (2), 788–795.
García–Capdevila, S., Portell–Cortés, I., Torras–García, M., Coll–
Andreu, M. y Costa–Miserachs, D., 2009, «Effects of long–term volun-
tary exercise on learning and memory processes: dependency of the task
and level of exercise.» Behav Brain. Res. 202 (2),162–170.
Gelstein S., Yeshurun Y., Rozenkrantz L., Shushan S., Frumin I.,
Roth Y. y Sobel N., 2011, «Human tears contain a chemosignal. Science.
331 (6014), 226–30.
Gerges, N.Z., Aleisa, A.M., Schwarz, L.A. y Alkadhi, K.A., 2004, «Reduced
basal CaMKII levels in hippocampal CA1 region: possible cause of stress–induced
impairment of LTP in chronically stressed rats.» Hippocampus. 14, 402–410.
Gianaros, P.J., Horenstein, J.A., Cohen, S., Matthews, K.A., Brown,
S.M., Flory, J.D., Critchley, H.D., Manuck, S.B. y Hariri, A.R., 2007,
«Perigenual anterior cingulate morphology covaries with perceived social
standing.» Soc. Cogn. Affect. Neurosci. 2 (3), 161–73.
Gianaros, P.J., Jennings, J.R., Sheu, L.K., Derbyshire, S.W. y Matthews,

K.A., 2007, «Heightened functional neural activation to psychological
stress covaries with exaggerated blood pressure reactivity.» Hypertension. 49
(1),134–140.
Gianaros, P.J., Jennings, J.R., Sheu, L.K., Greer, P.J., Kuller, L.H. y
Matthews, K.A., 2007, «Prospective reports of chronic life stress predict
decreased grey matter volume in the hippocampus.» Neuroimage 35 (2),
795–803.
Gianaros, P.J., Sheu, L.K., Matthews, K.A., Jennings, J.R., Manuck,
S.B. y Hariri, A.R., 2008, «Individual differences in stressor–evoked blood
pressure reactivity vary with activation, volume, and functional connectiv-
ity of the amygdala.» J. Neurosci. 28 (4), 990–999.
Gianaros, P.J. y Sheu, L.K., 2009, «A review of neuroimaging studies of
stressor–evoked blood pressure reactivity: emerging evidence for a Brain–
body pathway to coronary heart disease risk.» Neuroimage 47 (3), 922–936.
Gilbertson, M.W., Shenton, M.E., Ciszewski, A., Kasai, K., Lasko,
N.B., Orr, S.P. y Pitman, R.K., 2002, «Smaller hippocampal volume
predicts pathologic vulnerability to psychological trauma.» Nat. Neurosci. 5
(11), 1242–1247.
Gilestro, G.F., Tononi, G. y Cirelli, C., 2009, «Widespread changes in syn-
aptic markers as a function of sleep and wakefulness in Drosophila.» Science
324 (5923), 109–112.
Glass, D. y Singer, J., 1972, Urban Stress: Experiments on Noise and Social
Stressors. New York: Academic Press.
Goldman–Rakic, P.S., 1995, «Cellular basis of working memory.» Neuron 14
(3), 477–485.
Goldstein, L.E., Rasmusson, A.M., Bunney, B.S. y Roth, R.H., 1996,
«Role of the amygdala in the coordination of behavioral, neuroendocrine,
and prefrontal cortical monoamine responses to psychological stress in the
rat.» J. Neurosci. 16 (15), 4787–4798.
Goldstein, J.M., Jerram, M., Poldrack, R., Ahern, T., Kennedy, D.N.,
Seidman, L.J. y Makris, N., 2005, «Hormonal cycle modulates arousal
circuitry in women using functional magnetic resonance imaging.» J.
Neurosci. 25 (40), 9309–9316.
Gosselin, N., Peretz, I., Johnsen, E. y Adolphs, R., 2007, «Amygdala dam-
age impairs emotion recognition from music.» Neuropsychologia 45, 236–244.
Gould, E. y Tanapat, P., 1999, «Stress and hippocampal neurogenesis.» Biol.

Psychiatr. 46, 1472–1479.
Gunnar, M.R, Talge, N.M. y Herrera, A., 2009, «Stressor paradigms in
developmental studies: what does and does not work to produce mean
increases in salivary cortisol.» Psychoneuroendocrinology 34 (7), 953–967.
Hairston, I.S., Little, M.T., Scanlon, M.D., Barakat, M.T., Palmer,
T.D., Sapolsky, R.M. y Heller, H.C., 2005, «Sleep restriction sup-
presses neurogenesis induced by hippocampus–dependent learning.» J.
Neurophysiol. 94 (6), 4224–4233.
Haller, J., Halasz, J., Mikics, E., Kruk, M.R. y Makara, G.B., 2000,
«Ultradian corticosterone rhythm and the propensity to behave aggressively
in male rats.» J. Neuroendocrinol. 12(10), 937–940.
Hamann, S. y Adolphs, R., 1999, «Normal recognition of emotional simi-
larity between facial expressions following bilateral amygdala damage.»
Neuropsychologia 37, 1135–1141.
Hampton, A., Adolphs, R., Tyszka, J.M. y O’Doherty, J., 2007,
«Contributions of the amygdala to reward expectancy and choice signals in
human prefrontal cortex.» Neuron 55, 545–555.
Hariri, A.R., Mattay, V.S., Tessitore, A., Kolachana, B., Fera, F.,
Goldman, D., Egan, M.F. y Weinberger, D.R., 2002, «Serotonin trans-
porter genetic variation and the response of the human amygdala.» Science
297 (5580), 400–403.
Hatfield, T. y McGaugh, J.L., 1999, «Norepinephrine infused into the baso-
lateral amygdala posttraining enhances retention in a spatial water maze
task.» Neurobiol. Learn. Mem. 71 (2), 232–239.
Heim, C., Mletzko, T., Purselle, D y Musselman, D.L., 2008, «Nemeroff
CB. The dexamethasone/corticotropin–releasing factor test in men with
major depression: role of childhood trauma.» Biol. Psychiatry. 63 (4), 398–405.
Heinsbroek, R.P., van Haaren, F., Feenstra, M.G., Boon, P. y van de
Poll, N.E., 1991, «Controllable and uncontrollable footshock and mono-
aminergic activity in the frontal cortex of male and female rats.» Brain. Res.
551 (1–2), 247–255.
Henckens, M.J., Hermans, E.J., Pu, Z., Joëls, M. y Fernández, G.,
2009, «Stressed memories: how acute stress affects memory formation in
humans.» J. Neurosci. 29 (32), 10111–10119.
Henckens, M.J., van Wingen, G.A., Joëls, M. y Fernández, G., 2010,
«Time–dependent effects of corticosteroids on human amygdala process-
ing.» J. Neurosci. 30 (38), 12725–12732.

Henley, D.E., Russell, G.M., Douthwaite, J.A., Wood, S.A., Buchanan,
F., Gibson, R., Woltersdorf, W.W., Catterall, J.R. y Lightman, S.L.,
2009, «Hypothalamic–pituitary–adrenal axis activation in obstructive sleep
apnea: the effect of continuous positive airway pressure therapy.» J. Clin.
Endocrinol. Metab. 94 (11), 4234–4242.
Hennessy, J.W. y Levin, R., Levine, S., 1977, «Influence of experiential
factors and gonadal hormones on pituitary–adrenal response of the mouse
to novelty and electric shock.» J. Comp. Physiol. Psychol. 91(4), 770–777.
Hennessy, M.B. y Levine S., 1978, «Sensitive pituitary–adrenal responsive-
ness to varying intensities of psychological stimulation.» Physiol. Behav. 21
(3), 295–297.
Hennessy, M.B., Heybach, J.P., Vernikos, J. y Levine, S., 1979, «Plasma
corticosterone concentrations sensitively reflect levels of stimulus intensity
in the rat.» Physiol. Behav. 22 (5), 821–825.
Hennessy, M.B., Kaplan, J.N., Mendoza, S.P., Lowe, E.L. y Levine,
S., 1979, «Separation distress and attachment in surrogate–reared squirrel
monkeys.» Physiol. Behav. 23(6), 1017–1023.
Hennessy, M.B., Mendoza, S.P., Mason, W.A. y Moberg, G.P., 1995,
«Endocrine sensitivity to novelty in squirrel monkeys and titi monkeys:
Species differences in characteristic modes of responding to the environ-
ment.» Physiol. Behav. 57, 331–338.
Herbert, J., Goodyer, I.M., Grossman, A.B., Hastings, M.H., de Kloet,
E.R., Lightman, S.L., Lupien, S.J., Roozendaal, B. y Seckl, J.R., 2006,
«Do corticosteroids damage the brain?» J. Neuroendocrinol. 18 (6), 393–411.
Herman, J.P. y Cullinan, W.E., 1997, «Neurocircuitry of stress: Central
control of the hypothalamo–pituitary–adrenocortical axis.» Trends Neurosci.
20, 78–84.
Hirst, W., Phelps, E.A, Buckner, R.L., Budson, A.E., Cuc, A. y Gabrieli,
J.D. et al., 2009, «Long–term memory for the terrorist attack of September
11: flashbulb memories, event memories, and the factors that influence
their retention.» J. Exp. Psychol. Gen. 138 (2), 161–176.
Hölzel, B.K., Carmody, J., Vangel, M., Congleton, C., Yerramsetti, S.M.,
Gard, T. y Lazar, S.W., 2011, «Mindfulness practice leads to increases in
regional brain gray matter density.» Psychiatry. Res. 191 (1), 36–43.
Hollerman, J.R. y Schultz, W., 1998, «Dopamine neurons report an error in the
temporal prediction of reward during learning.» Nat. Neurosci. 1 (4), 304–309.
House, J.S., Landis, K.R. y Umberson, D.,1988, «Social relationships and

health.» Science 241 (4865), 540–545.
Hu, H., Real, E., Takamiya, K., Kang, M.G., LeDoux, J., Huganir, R.L.
y Malinow, R., 2007, «Emotion enhances learning via norepinephrine
regulation of AMPA–receptor trafficking.» Cell 131 (1), 160–173.
Ikemoto, S. y Goeders, N.E., 1998, «Microinjections of dopamine agonists
and cocaine elevate plasma corticosterone: dissociation effects among the
ventral and dorsal striatum and medial prefrontal cortex.» Brain. Res. 814
(1–2), 171–178.
Issa, A.M., Rowe, W., Gauthier, S. y Meaney, M.J., 1990, «Hypothalamic–
pituitary–adrenal activity in aged, cognitively impaired and cognitively
unimpaired rats.» J. Neurosci. 10 (10), 3247–3254.
Ixart, G., Barbanel, G., Nouguier–Soulé, J. y Assenmacher, I., 1991,
«A quantitative study of the pulsatile parameters of CRH–41 secretion in
unanesthetized free–moving rats.» Exp. Brain. Res. 87 (1), 153–158.
Izquierdo, A., Wellman, C.L. y Holmes, A., 2006, «Brief uncontrollable
stress causes dendritic retraction in infralimbic cortex and resistance to fear
extinction in mice.» J. Neurosci. 26 (21), 5733–5738.
Jensen, T.S., Genefke, I.K., Hyldebrandt, N., Pedersen, H., Petersen,
H.D. y Weile, B., 1982, «Cerebral atrophy in young torture victims.» N.
Engl. J. Med. 307 (21), 1341.
Joëls, M. y de Kloet, E.R., 1989, «Effects of glucocorticoids and norepineph-
rine on the excitability in the hippocampus.» Science 245 (4925),1502–1505.
Joëls, M., Pu, Z., Wiegert, O., Oitzl, M.S. y Krugers, H.J., 2006, «Learning
under stress: how does it work?» Trends Cogn. Sci. 10 (4), 152–158.
Juruena, M.F., Cleare, A.J., Papadopoulos, A.S., Poon, L., Lightman,
S. y Pariante, C.M., 2006, «Different responses to dexamethasone and
prednisolone in the same depressed patients.» Psychopharmacology (Berl.)
189 (2), 225–235.
Kajantie, E. y Phillips, D.I., 2006, «The effects of sex and hormon-
al status on the physiological response to acute psychosocial stress.»
Kappeler, L. y Meaney, M.J., 2010, «Enriching stress research.» Cell 142 (1), 15–17.
Karssen, A.M., Her, S., Li, J.Z., Patel, P.D., Meng, F., Bunney, W.E. Jr,
Jone,s E.G., Watson, S.J., Akil, H., Myers, R.M., Schatzberg, A.F. y
Lyons, D.M., 2007, «Stress–induced changes in primate prefrontal profiles
of gene expression.» Mol. Psychiatry 12 (12), 1089–1102.
Karst, H., Berger, S., Turiault, M., Tronche, F., Schütz, G. y Joëls,
M., 2005, «Mineralocorticoid receptors are indispensable for nongenomic
modulation of hippocampal glutamate transmission by corticosterone.»
Karst, H., Berger, S., Erdmann, G., Schütz, G. y Joëls, M., 2010,
«Metaplasticity of amygdalar responses to the stress hormone corticoste-
rone.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107 (32), 14449–14454.
Keller, S.E., Weiss, J.M., Schleifer, S.J., Miller, N.E. y Stein, M., 1981,
«Suppression of immunity by stress: effect of a graded series of stressors on
lymphocyte stimulation in the rat.» Science 213 (4514), 1397–1400.
Keller, S.E., Weiss, J.M., Schleifer, S.J., Miller, N.E. y Stein, M., 1983,
«Stress–induced suppression of immunity in adrenalectomized rats.» Science
221 (4617), 1301–1304.
Keller–Wood, M.E. y Dallman, M.F., 1984, «Corticosteroid inhibition of
ACTH secretion.» Endocr. Rev. 5 (1), 1–24.
Kennedy, D.P., Gläscher, J., Tyszka, J.M. y Adolphs, R., 2009, «Personal
space regulation by the human amygdala.» Nat. Neurosci. 12 (10), 1226–1227.
Kern, S., Oakes, T.R., Stone, C.K., McAuliff, E.M., Kirschbaum, C.
y Davidson, R.J., 2008, «Glucose metabolic changes in the prefrontal
cortex are associated with HPA axis response to a psychosocial stressor.»
Kerns, J.G., Cohen, J.D., Mac Donald, A.W. 3rd, Cho, R.Y., Stenger,
V.A. y Carter, C.S., 2004, «Anterior cingulate conflict monitoring and
adjustments in control.» Science 303 (5660), 1023–1026.
Kesner, R.P. y Hopkins, R.O., 2006, «Mnemonic functions of the hippocam-
pus: a comparison between animals and humans.» Biol. Psychol 73 (1), 3–18.
Kim, J.J., Lee, H.J., Han, J.S. y Packard, M.G., 2001, «Amygdala is critical
for stress–induced modulation of hippocampal long–term potentiation and
learning.» J. Neurosci. 21 (14), 5222–5228.
Kim, J.J. y Diamond, D.M., 2002, «The stressed hippocampus, synaptic
plasticity and lost memories.» Nat. Rev. Neurosci 3 (6), 453–462.
Kim, J.J., Koo, J.W., Lee, H.J. y Han, J.S., 2005, «Amygdalar inactivation
blocks stress–induced impairments in hippocampal long–term potentiation
and spatial memory.» J. Neurosci. 25 (6), 1532–1539.
Kim, J.J. y Jung, M.W., 2006, «Neural circuits and mechanisms involved in
Pavlovian fear conditioning: a critical review.» Neurosci. Biobehav. Rev. 30
(2), 188–202.
Kim, J.J., Song, E.Y. y Kosten, T.A., 2006, «Stress effects in the hippocam-
pus: synaptic plasticity and memory.» Stress 9 (1), 1–11.
Kindt, M., Soeter, M. y Vervliet, B., 2009, «Beyond extinction: erasing
human fear responses and preventing the return of fear.» Nat. Neurosci. 12
(3), 256–258.
King, S., Mancini–Marïe, A., Brunet, A., Walker, E., Meaney, M.J. y
Laplante, D.P., 2009, «Prenatal maternal stress from a natural disaster
predicts dermatoglyphic asymmetry in humans.» Dev. Psychopathol. 21 (2),
343–353.
Kirschbaum, C., Klauer, T., Filipp, S.H. y Hellhammer, D.H., 1995,
«Sex–specific effects of social support on cortisol and subjective responses
to acute psychological stress.» Psychosom. Med. 57, 23–31.
Kiss, J.Z., Troncoso, E., Djebba ra, Z., Vutskits, L. y Muller, D., 2001,
«The role of neural cell adhesion molecules in plasticity and repair.» Brain.
Res. Rev. 36, 175–184.
Kitayama, N., Vaccarino, V., Kutner, M., Weiss, O. y Bremner, J.D.,
2005, «Magnetic resonance imaging MRI measurement of hippocampal
volume in post–traumatic stress disorder: a meta–analysis.» J. Affect. Disord.
88, 79–86.
Kleene, R. y Schachner, M., 2004, «Glycans and neural cell interactions.»
Nat. Rev. Neurosci. 5, 195–208.
Koolhaas, J.M., Korte, S.M., De Boer, S.F., van der Vegt, B.J., van
Reenen, C.G., Hopster, H., de Jong, I.C., Ruis, M.A. y Blokhuis,
H.J., 1999, «Coping styles in animals: current status in behavior and stress–
physiology.» Neurosci. Biobehav. Rev. 23 (7), 925–35.
Kramer, M.S., Lydon, J., Séguin, L., Goulet, L., Kahn, S.R., McNamara,
H., Genest, J., Dassa, C., Chen, M.F., Sharma, S., Meaney, M.J.,
Thomson, S., van Uum, S., Koren, G., Dahhou, M., Lamoureux, J. y
Platt, R.W., 2009, «Stress pathways to spontaneous preterm birth: the role
of stressors, psychological distress, and stress hormones.» Am. J. Epidemiol.
169 (11), 1319–1326.
Kronenberg, G., Kirste, I., Inta, D., Chourbaji, S., Heuser, I., Endres,
M. y Gass, P., 2009, «Reduced hippocampal neurogenesis in the GR(+/–)
genetic mouse model of depression.» Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 259
(8), 499–504.
Kudielka, B.M. y Kirschbaum, C., 2005, «Sex differences in HPA axis
responses to stress: a review.» Biol Psychol. 69 (1), 113–132.
Kudielka, B.M. y Wüst, S., 2010, «Human models in acute and chronic
stress: assessing determinants of individual hypothalamus–pituitary–adre-
nal axis activity and reactivity.» Stress 13 (1), 1–14.
Kuhlmann, S. y Wolf, O.T., 2006, «A non–arousing test situation abolishes
the impairing effects of cortisol on delayed memory retrieval in healthy
women.» Neurosci. Lett. 399 (3), 268–272.
Kuru, M., Ueta, Y., Serino, R., Nakazato, M., Yamamoto, Y., Shibuya,
I. y Yamashita, H., 2000, «Centrally administered orexin/hypocretin acti-
vates HPA axis in rats.» Neuroreport 11 (9), 1977–1980.
LaBar, K.S., LeDoux, J.E., Spencer, D.D. y Phelps, E.A., 1995, «Impaired
fear conditioning following unilateral temporal lobectomy in humans.» J.
Neurosci. 15 (10), 6846–655.
LaBar, K.S y Phelps, E.A., 1998, «Arousal–mediated memory consolidation:
role of the medial temporal lobe in humans.» Psychol. Sci. 9, 490–493.
LaBar, K.S., Gatenby, J.C., Gore, J.C., LeDoux J.E. y Phelps E.A., 1998,
«Human amygdala activation during conditioned fear acquisition and
extinction: a mixed–trial fMRI study.» Neuron 20 (5), 937–945.
Lamprecht, R. y LeDoux, J., 2004, «Structural plasticity and memory.» Nat.
Rev. Neurosci. 5 (1), 45–54.
Landfield, P.W., McEwan, B.S., Sapolsky, R.M. y Meaney, M.J., 1996,
«Hippocampal cell death» Science 272 (5266), 1249–1251.
Lanuza, E., Moncho–Bogani, J. y LeDoux, J.E., 2008, «Unconditioned
stimulus pathways to the amygdala: effects of lesions of the posterior intra-
laminar thalamus on foot–shock–induced c–Fos expression in the subdivi-
sions of the lateral amygdala.» NeuroScience 155 (3), 959–968.
Lazar, S.W., Kerr, C.E., Wasserman, R.H., Gray, J.R., Greve, D.N.,
Treadway, M.T., McGarvey, M., Quinn, B.T., Dusek, J.A., Benson,
H., Rauch, S.L., Moore, C.I. y Fischl, B., 2005, «Meditation experi-
ence is associated with increased cortical thickness.» Neuroreport 16 (17),
1893–1897.
Lazarus, R.S. y Folkman, S., 1984, Stress, Appraisal and Coping. New York:
Springer.
LeDoux, J.E., 1993, «Emotional memory: in search of systems and synapses.»
Ann. NY Acad. Sci. 702, 149–157.
LeDoux, J., 2003, «The emotional brain, fear, and the amygdala.» Cell. Mol.
Neurobiol. 23(4–5), 727–738.
LeDoux, J., 2007, «The amygdala.» Curr. Biol. 17 (20), R868–874.
LeDoux, J.E., Cicchetti, P., Xagoraris, A. y Romanski, L.M., 1990, «The

lateral amygdaloid nucleus: sensory interface of the amygdala in fear condi-
tioning.» J. Neurosci. 10 (4), 1062–1069.
LeDoux, J.E., Iwata, J., Cicchetti, P. y Reis, D.J., 1988, «Different projec-
tions of the central amygdaloid nucleus mediate autonomic and behavioral
correlates of conditioned fear.» J. Neurosci. 8 (7), 2517–2529.
LeDoux, J.E. y Phelps, E.A, 2000, «Emotion networks in the brain.»
En: Lewis, M., Haviland–Jones, J. (eds.), Handbook of emotion. New York:
Guilford, 2ª edición.
Lee, A.L., Ogle, W.O. y Sapolsky, R.M., 2002, «Stress and depression:
possible links to neuron death in the hippocampus.» Bipolar Disord. 4(2),
117–128.
Lee, J., Seroogy, K.B. y Mattson, M.P., 2002, «Dietary restriction enhances
neurotrophin expression and neurogenesis in the hippocampus of adult
mice.» J. Neurochem. 80 (3), 539–547.
LeFevre, J.A. y McClintock, M.K., 1992, «Social modulation of behavioral
reproductive senescence in female rats.» Physiol. Behav. 52 (3), 603–608.
Lehman, B.J., Taylor, S.E., Kiefe, C.I. y Seeman, T.E., 2009, «Relationship
of early life stress and psychological functioning to blood pressure in the
CARDIA study.» Health Psychol. 28 (3), 338–346.
Leibenluft, E., Gobbini, M.I., Harrison, T. y Haxby, J.V., 2004,
«Mothers’ neural activation in response to pictures of their children and
other children.» Biol. Psychiatry 56 (4), 225–232.
Lepore, S.J., Allen, K.A. y Evans, G.W., 1993, «Social support lowers car-
diovascular reactivity to an acute stressor.» Psychosom. Med. 55 (6), 518–524.
Levens, S.M. y Phelps E.A., 2008, «Emotion processing effects on interfer-
ence resolution in working memory.» Emotion 8 (2), 267–80.
Li, C.S. y Sinha, R., 2008, «Inhibitory control and emotional stress
regulation: neuroimaging evidence for frontal–limbic dysfunc-
tion in psycho–stimulant addiction.» Neurosci. Biobehav. Rev. 32 (3),
581–597.
Li, Z., Kang, S.S., Lee, S. y Rivier, C., 2005, «Effect of ethanol on the regu-
lation of corticotropin–releasing factor (CRF) gene expression.» Mol. Cell.
Neurosci. 29 (3), 345–354.
Liebmann, L., Karst, H. y Joëls, M., 2009, «Effects of corticosterone and
the beta–agonist isoproterenol on glutamate receptor–mediated synaptic
currents in the rat basolateral amygdala.» Eur. J. Neurosci. 30 (5), 800–807.
Lightman, S.L., 2008, «The neuroendocrinology of stress: a never ending

story.» J. Neuroendocrinol. 20 (6), 880–884.
Lightman, S.L., Wiles, C.C., Atkinson, H.C., Henley, D.E., Russell,
G.M., Leendertz, J.A., McKenna, M.A., Spiga, F., Wood, S.A. y
Conway–Campbell, B.L., 2008, «The significance of glucocorticoid pul-
satility.» Eur. J. Pharmacol. 583 (2–3), 255–62.
Lightman, S.L. y Conway–Campbell, B.L., 2010, «The crucial role of pul-
satile activity of the HPA axis for continuous dynamic equilibration.» Nat.
Rev. Neurosci. 11 (10), 710–718.
Lindell, S.G., Schwandt, M.L., Sun, H., Sparenborg, J.D., Björk, K.,
Kasckow, J.W., Sommer, W.H., Goldman, D., Higley, J.D., Suomi,
S.J., Heilig, M.y Barr, C.S., 2010, «Functional NPY variation as a factor in
stress resilience and alcohol consumption in rhesus macaques.» Arch. Gen.
Psychiatry. 67 (4), 423–431.
Liston, C., Miller, M.M., Goldwater, D.S., Radley, J.J., Rocher, A.B.,
Hof, P.R., Morrison, J.H. y McEwen, B.S., 2006, «Stress–induced altera-
tions in prefrontal cortical dendritic morphology predict selective impair-
ments in perceptual attentional set–shifting.» J. Neurosci. 26 (30), 7870–7874.
Liston, C., McEwen, B.S. y Casey, B.J., 2009, «Psychosocial stress reversibly
disrupts prefrontal processing and attentional control.» Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 106 (3), 912–917.
Liu, D., Diorio, J., Tannenbaum, B., Caldji, C., Francis, D.,
Freedman, A., Sharma, S., Pearson, D., Plotsky, P.M. y Meaney,
M.J., 1997, «Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and
hypothalamic–pituitary–adrenal responses to stress.» Science 277 (5332),
1659–1662.
Liu, D., Caldji, C., Sharma, S., Plotsky, P.M. y Meaney, M.J., 2000,
«Influence of neonatal rearing conditions on stress–induced adrenocortico-
tropin responses and norepinepherine release in the hypothalamic paraven-
tricular nucleus.» J. Neuroendocrinol. 12 (1), 5–12.
Liu, X., Banich, M.T., Jacobson, B.L. y Tanabe, J.L., 2006, «Functional
dissociation of attentional selection within PFC: response and nonresponse
related aspects of attentional selection as ascertained by fMRI.» Cereb. Cortex
16 (6), 827–834.
Luethi, M., Meier, B. y Sandi, C., 2008, «Stress effects on working memory,
explicit memory, and implicit memory for neutral and emotional stimuli in
healthy men.» Front. Behav. Neurosci. 2, 5.
Lundberg, U., 2005, «Stress hormones in health and illness: the roles of work
and gender.» Psychoneuroendocrinology 30 (10), 1017–1021.
Lupien S., Lecours, A.R., Schwartz, G., Sharma, S., Hauger, R.L.,
Meaney, M.J. y Nair N.P., 1996, «Longitudinal study of basal cortisol lev-
els in healthy elderly subjects: evidence for subgroups.» Neurobiol. Aging.
17 (1), 95–105.
Lupien, S.J., de Leon, M., de Santi, S., Convit, A., Tarshish, C., Nair,
N.P., Thakur, M., McEwen, B.S., Hauger, R.L. y Meaney, M.J., 1998,
«Cortisol levels during human aging predict hippocampal atrophy and
memory deficits.» Nat. Neurosci.1 (1), 69–73.
Lupien, S.J, Evans, A., Lord, C., Miles, J., Pruessner, M., Pike, B. y
Pruessner, J.C., 2007, «Hippocampal volume is as variable in young as
in older adults: implications for the notion of hippocampal atrophy in
humans.» Neuroimage 34 (2), 479–485.
Lupien, S.J., McEwen, B.S., Gunnar, M.R. y Heim, C., 2009, «Effects of
stress throughout the lifespan on the Brain, behaviour and cognition.» Nat.
Rev. Neurosci. 10 (6), 434–445.
Lutgendorf, S.K., Degeest, K., Dahmoush, L., Farley, D., Penedo, F.,
Bender, D., Goodheart, M., Buekers, T.E., Mendez, L., Krueger, G.,
Clevenger, L., Lubaroff, D.M., Sood, A.K. y Cole S.W., 2010, «Social
Isolation is associated with Elevated Tumor Norepinephrine in Ovarian
Carcinoma Patients.» Brain Behav. Immun. 25 (2), 250–255.
Lynch, E.B., Liu, K., Kiefe y C.I. y Greenland, P., 2006, «Cardiovascular
disease risk factor knowledge in young adults and 10–year change in risk
factors: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA)
Study.» Am. J. Epidemiol. 164 (12), 1171–1179.
Lyons, D.M., Parker, K.J., Zeitzer, J.M., Buckmaster, C.L. y Schatzberg,
A.F., 2007, «Preliminary evidence that hippocampal volumes in monkeys
predict stress levels of adrenocorticotropic hormone.» Biol. Psychiatry 62
(10) 1171–1174.
Lyons, D.M., Buckmaster, P.S., Lee, A.G., Wu, C., Mitra, R., Duffey,
L.M., Buckmaster, C.L., Her, S., Patel, P.D. y Schatzberg, A.F., 2010,
«Stress coping stimulates hippocampal neurogenesis in adult monkeys.»
Lyons, D.M., Parker, K.J. y Schatzberg, A.F., 2010, «Animal models of
early life stress: Implications for understanding resilience.» Dev. Psychobiol.
52 (7), 616–624.
MacDonald, A.W. 3rd, Cohen, J.D., Stenger, V.A. y Carter, C.S., 2000,
«Dissociating the role of the dorsolateral prefrontal and anterior cingulate
cortex in cognitive control.» Science 288 (5472), 1835–1838.
MacLullich, A.M., Ferguson, K.J., Wardlaw, J.M., Starr, J.M., Deary,
I.J. y Seckl, J.R., (2006), «Smaller left anterior cingulate cortex volumes
are associated with impaired hypothalamic–pituitary–adrenal axis regula-
tion in healthy elderly men.» J. Clin. Endocrinol. Metab. 91 (4), 1591–1594.
Magariños, A.M. y McEwen, B.S., 1995, «Stress–induced atrophy of apical
dendrites of hippocampal CA3c neurons: involvement of glucocorticoid
secretion and excitatory amino acid receptors.» NeuroScience. 69 (1), 89–98.
Markgraf, C.G. y Kapp, B.S., 1991, «Lesions of the amygdaloid central
nucleus block conditioned cardiac arrhythmias in the rabbit receiving digi-
talis.» J. Auton. Nerv. Syst. 34 (1), 37–45.
Magariños, A.M., Verdugo–García, J.M. y McEwen, B.S., 1997, «Chronic
restraint stress alters synaptic terminal structure in hippocampus.» Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 94 (25), 14002–14008.
Markovitz, J.H., Matthews, K.A., Whooley, M., Lewis, C.E. y
Greenlund, K.J. 2004, «Increases in job strain are associated with incident
hypertension in the CARDIA Study.» Ann. Behav. Med. 28 (1), 4–9.
Maroun, M. y Richter–Levin, G., 2003, «Exposure to acute stress blocks
the induction of long–term potentiation of the amygdala–prefrontal cortex
pathway in vivo.» J. Neurosci. 11, 4406–4409.
Marsland, A.L., Gianaros, P.J., Prather, A.A., Jennings, J.R., Neumann,
S.A. y Manuck, S.B., 2007, «Stimulated production of proinflammatory
cytokines covaries inversely with heart rate variability.» Psychosom. Med. 69
(8), 709–716.
Marsland, A.L., Gianaros, P.J., Abramowitch, S.M., Manuck, S.B. y
Hariri, A.R., 2008, «Interleukin–6 covaries inversely with hippocampal
grey matter volume in middle–aged adults.» Biol. Psychiatry. 64 (6), 484–490.
Maslova, L.N., Bulygina, V.V. y Amstislavskaya, T.G., 2010, «Prolonged
Social Isolation and Social Instability in Adolescence in Rats: Immediate and
Long–Term Physiological and Behavioral Effects.» Neurosci. Behav. Physiol.
40 (9), 955–963.
Mason, B.L., Pariante, C.M., Jamel, S. y Thomas, S.A., 2010, «Central
nervous system (CNS) delivery of glucocorticoids is fine–tuned by satu-
rable transporters at the blood–CNS barriers and nonbarrier regions.»
Endocrinology 151 (11), 5294–5305.
Mason, J.W., 1968, «A review of psychoendocrine research on the pituitary–

adrenal cortical system.» Psychosom. Med. 30 (suppl), 576–607.
Maswood, S., Barter, J.E., Watkins, L.R. y Maier, S.F., 1998, «Exposure
to inescapable but not escapable shock increases extracellular levels of 5–HT
in the dorsal raphe nucleus of the rat.» Brain. Res. 783 (1), 115–120.
Matta, S.G., Singh, J. y Sharp, B.M., 1990, «Catecholamines mediate
nicotine–induced adrenocorticotropin secretion via alpha–adrenergic recep-
tors.» Endocrinology 127 (4), 1646–1655.
Matta, S.G., Foster, C.A. y Sharp, B.M., 1993, «Selective administration of
nicotine into catecholaminergic regions of rat Brainstem stimulates adreno-
corticotropin secretion.» Endocrinology 133 (6), 2935–2942.
Matta, S.G., Fu, Y., Valentine, J.D. y Sharp, B.M., 1998, «Response of the
hypothalamo–pituitary–adrenal axis to nicotine.» Psychoneuroendocrinology
23 (2), 103–113.
Matthews, K.A., Zhu, S., Tucker, D.C. y Whooley, M.A., 2006, «Blood
pressure reactivity to psychological stress and coronary calcification in the
Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study.» Hypertension 47
(3), 391–395.
McEwen, B.S., 1998, «Protective and damaging effects of stress mediators.»
N. Engl. J. Med. 338, 171–179.
McEwen, B.S., 2007, «Physiology and neurobiology of stress and adaptation:
central role of the brain.» Physiol. Rev. (3), 873–904.
McEwen, B.S., 2009, «The brain is the central organ of stress and adaptation.»
Neuroimage 47 (3), 911–913.
McEwen, B.S., 2010, «Stress, sex, and neural adaptation to a changing envi-
ronment: mechanisms of neuronal remodeling.» Ann. NY Acad. Sci. 1204
(suppl), E38–59.
McEwen, B.S., Weiss, J.M. y Schwartz, L.S., 1968, «Selective retention
of corticosterone by limbic structures in rat brain.» Nature 220 (5170),
911–912.
McEwen, B.S., Albeck, D., Cameron, H., Chao, H.M., Gould, E.,
Hastings, N., Kuroda, Y., Luine, V., Magariños, A.M., McKittrick,
C.R., Orchinik, M., Pavlides, C., Vaher, P., Watanabe, Y. y
Weiland, N., 1995, «Stress and the brain: a paradoxical role for adrenal
steroids.» Vitam. Horm. 51, 371–402.
McEwen, B.S., Biron, C.A., Brunson, K.W., Bulloch, K., Chambers,
W.H., Dhabhar, F.S., Goldfarb, R.H., Kitson, R.P., Miller, A.H.,
Spencer, R.L. y Weiss, J.M., 1997, «The role of adrenocorticoids as mod-

ulators of immune function in health and disease: neural, endocrine and
immune interactions.» Brain Res. Rev. 23 (1–2), 79–133.
McEwen, B.S., de León, M.J., Lupien, S.J. y Meaney, M.J., 1999,
«Corticosteroids, the Aging Brain and Cognition.» Trends Endocrinol. Metab.
10 (3), 92–96.
McEwen, B.S. y Gianaros, P., 2010, «Plasticity of the Brain in Relationship
to Stress.» Annu. Rev. Med. 62, 431–445.
McEwen, B.S. y Gianaros, P.J., 2010, «Central role of the brain in stress
and adaptation: links to socioeconomic status, health, and disease.» Ann.
NY Acad. Sci. 1186, 190–222.
McEwen, B.S. y Gianaros, P.J., 2010, «Central role of the brain in stress
and adaptation: links to socioeconomic status, health, and disease.» Ann.
NY Acad. Sci. 1186, 190–222.
McEwen, B.S. y Gianaros, P.J., 2010, «Stress– and allostasis–induced brain
plasticity.» Annu. Rev. Med. 62, 431–445.
McEwen, B.S. y Sapolsky, R.M., 1995, «Stress and cognitive function.»
Curr. Opin. Neurobiol. 5 (2), 205–216.
McGaugh, J.L., Cahill, L. y Roozendaal, B., 1996, «Involvement of the
amygdala in memory storage: interaction with other brain systems.» Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 93 (24), 13508–13514.
McGowan, P.O., Sasaki, A., D’Alessio, A.C., Dymov, S., Labonté, B.,
Szyf, M., Turecki, G. y Meaney, M.J., 2009, «Epigenetic regulation
of the glucocorticoid receptor in human Brain associates with childhood
abuse.» Nat. Neurosci. 12 (3), 342–348.
Meaney, M.J., Aitken, D.H., Bhatnagar, S. y Sapolsky, R.M., 1990,
«Postnatal handling attenuates certain neuroendocrine, anatomical, and
cognitive dysfunctions associated with aging in female rats.» Neurobiol.
Aging. 12 (1), 31–38.
Meaney, M.J., Aitken, D.H., van Berkel, C., Bhatnagar, S. y
Sapolsky, R.M., 1988, «Effect of neonatal handling on age–related
impairments associated with the hippocampus.» Science 239(4841 Pt 1),
766–768.
Meaney, M.J., Diorio, J., Francis, D., Widdowson, J., LaPlante, P.,
Caldji, C., Sharma, S., Seckl, J.R. y Plotsky, P.M., 1996, «Early environ-
mental regulation of forebrain glucocorticoid receptor gene expression: impli-
cations for adrenocortical responses to stress.» Dev. Neurosci. 18 (1–2), 49–72.
Medina, J.F., Repa, J.C., Mauk, M.D. y LeDoux, J.E., 2002, «Parallels
between cerebellum– and amygdala–dependent conditioning.» Nat. Rev.
Neurosci. 3 (2), 122–131.
Mershon, J.L., Sehlhorst, C.S., Rebar, R.W. y Liu, J.H., 1992, «Evidence
of a corticotropin–releasing hormone pulse generator in the macaque hypo-
thalamus.» Endocrinology 130 (5), 2991–2996.
Mitra, R., Jadhav, S., McEwen, B.S., Vyas, A. y Chattarji, S., 2005,
«Stress duration modulates the spatiotemporal patterns of spine formation
in the basolateral amygdala.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102 (26), 9371–9376.
Mitra, R., Jadhav, S., McEwen, B.S., Vyas, A. y Chattarji, S., 2005,
«Stress duration modulates the spatiotemporal patterns of spine formation
in the basolateral amygdala.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102 (26), 9371–9376.
Mitra, R., Sundlass, K., Parker, K.J., Schatzberg, A.F. y Lyons, D.M.,
2006, «Social stress–related behavior affects hippocampal cell proliferation
in mice.» Physiol. Behav. 89 (2), 123–127.
Mitra, R. y Sapolsky, R.M., 2008, «Acute corticosterone treatment is suffi-
cient to induce anxiety and amygdaloid dendritic hypertrophy.» Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 105 (14), 5573–5578.
Moraska, A., Deak, T., Spencer, R.L., Roth, D. y Fleshner, M., 2000,
«Treadmill running produces both positive and negative physiological
adaptations in Sprague–Dawley rats.» Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp.
Physiol. 279 (4), R1321–1329.
Morey, R.A., Dolcos, F., Petty, C.M., Cooper, D.A., Hayes, J.P., LaBar,
K.S y McCarthy, G., 2009, «The role of trauma–related distractors on neu-
ral systems for working memory and emotion processing in posttraumatic
stress disorder.» J. Psychiatr. Res. 43 (8):, 809–817.
Morgado, I., 2010, Emociones e inteligencia social. Barcelona: Ariel.
Munafo, M.R., Brown, S.M. y Hariri, A.R., 2008, «Serotonin transporter
(5–HTTLPR) genotype and amygdala activation: a meta–analysis.» Biol.
Psychiatry 63, 852–857.
Muñoz E., 2005, El abandono terapéutico en salud mental. Madrid: Editorial Mapfre.
Muñoz–Abellán, C., Andero, R., Nadal, R. y Armario, A., 2008, «Marked
dissociation between hypothalamic–pituitary–adrenal activation and long–
term behavioral effects in rats exposed to immobilization or cat odor.»
Muñoz–Abellán, C., Daviu, N., Rabasa, C., Nadal, R. y Armario,
A., 2009 «Cat odor causes long–lasting contextual fear conditioning and
increased pituitary–adrenal activation, without modifying anxiety.» Horm.

Behav. 56 (4), 465–471.
Muñoz–Abellán, C., Armario, A. y Nadal, R., 2010, «Do odors from dif-
ferent cats induce equivalent unconditioned and conditioned responses in
rats?» Physiol. Behav. 99 (3), 388–394.
Murmu, M.S., Salomon, S., Biala, Y., Weinstock, M., Braun, K. y
Bock, J., 2006, «Changes of spine density and dendritic complexity in
the prefrontal cortex in offspring of mothers exposed to stress during preg-
nancy.» Eur. J. Neurosci. 24 (5), 1477–1487.
Murray, E.A., 2007, «The amygdala, reward and emotion.» Trends Cogn. Sci.
11, 489–497.
Nakao, K., Matsuyama, K., Matsuki, N. e Ikegaya, Y., 2004, «Amygdala
stimulation modulates hippocampal synaptic plasticity.» Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 101 (39), 14270–14275.
Newberg, A.B., Wintering, N., Waldman, M.R., Amen, D., Khalsa,
D.S. y Alavi, A, 2010, «Cerebral blood flow differences between long–term
meditators and non–meditators.» Conscious Cogn. 19 (4). 899–905.
Nomoto, K., Schultz, W., Watanabe, T. y Sakagami, M., 2010,
«Temporally extended dopamine responses to perceptually demanding
reward–predictive stimuli.» J. Neurosci. 30 (32), 10692–10702.
Nutt, D.J. y Malizia, A.L., 2004, «Structural and functional brain changes in
posttraumatic stress disorder.» J. Clin. Psychiatry 65 (Suppl 1), 11–7.
Ochsner, K.N., Ray, R.D., Cooper, J.C., Robertson, E.R., Chopra, S.,
Gabrieli, J.D. y Gross, J.J., 2004, «For better or for worse: neural systems
supporting the cognitive down– and up–regulation of negative emotion.»
Neuroimage 23 (2), 483–499.
Ochsner, K.N. y Phelps, E., 2007, «Emerging perspectives on emotion–cog-
nition interactions.» Trends Cogn. Sci. 11 (8), 317–318.
Ochsner, K.N. y Phelps, E., 2007, «Social learning of fear.» Nat. Neurosci. 10
(9), 1095–1102.
Oitzl, M.S., Reichardt, H.M., Joëls, M. y de Kloet, E.R., 2001, «Point
mutation in the mouse glucocorticoid receptor preventing DNA binding
impairs spatial memory.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (22), 12790–12795.
Olcese, U., Esser, S.K. y Tononi, G., 2010, «Sleep and synaptic renormaliza-
tion: A computational study.» J. Neurophysiol. 104 (6), 3476–3493.
Olsson, A., Ebert, J.P., Banaji, M.R. y Phelps, E.A., 2005, «The role of
social groups in the persistence of learned fear.» Science 309 (5735), 785–787.
Olsson, A., Nearing, K.I. y Phelps, E.A., 2007, «Learning fears by observ-
ing others: the neural systems of social fear transmission.» Soc. Cogn. Affect.
Neurosci. 2 (1), 3–11.
Ons, S., Rotllant, D., Marín–Blasco, I.J. y Armario, A., 2010, «Immediate–
early gene response to repeated immobilization: Fos protein and arc mRNA
levels appear to be less sensitive than c–fos mRNA to adaptation.» Eur. J.
Neurosci. 31 (11), 2043–2052.
Onyango, P.O., Gesquiere, L.R., Wango, E.O., Alberts, S.C., Altmann,
J., 2008, «Persistence of maternal effects in baboons: Mother’s dominance
rank at son’s conception predicts stress hormone levels in subadult males.»
Horm. Behav. 54 (2), 319–324.
Oomen, C.A., Soeters, H., Audureau, N., Vermunt, L., van Hasselt,
F.N., Manders, E.M., Joëls, M., Lucassen, P.J. y Krugers, H., 2010,
«Severe early life stress hampers spatial learning and neurogenesis, but
improves hippocampal synaptic plasticity and emotional learning under
high–stress conditions in adulthood.» J. Neurosci. 30 (19), 6635–6645.
Otte, C., Hinkelmann, K., Moritz, S., Yassouridis, A., Jahn, H.,
Wiedemann, K. y Kellner, M., 2010, «Modulation of the mineralocorti-
coid receptor as add–on treatment in depression: a randomized, double–blind,
placebo–controlled proof–of–concept study.» J. Psychiatr. Res. 44 (6), 339–346.
Pace, T.W., Mletzko, T.C., Alagbe, O., Musselman, D.L., Nemeroff,
C.B., Miller, A.H. y Heim, C.M., 2006, «Increased stress–induced inflam-
matory responses in male patients with major depression and increased
early life stress.» Am. J. Psychiatry 163 (9), 1630–1633.
Packard, M.G. y Teather, L.A., 1998, «Amygdala modulation of multiple
memory systems: hippocampus and caudate–putamen.» Neurobiol. Learn.
Mem. 69 (2), 163–203.
Pankevich D.E., Teegarden S.L., Hedin A.D., Jensen C.L. y Bale T.L.,
2010, «Caloric restriction experience reprograms stress and orexigenic pat-
hways and promotes binge eating.» J Neurosci. 30 (48), 16399–407.
Papadakis, A.A., Prince, R.P., Jones, N.P. y Strauman, T.J., 2006, «Self–
regulation, rumination, and vulnerability to depression in adolescent girls.»
Dev. Psychopathol. 18 (3), 815–829.
Paré, D., Quirk, G.J. y LeDoux, J.E., 2004, «New vistas on amygdala net-
works in conditioned fear.» J. Neurophysiol. 92 (1), 1–9.
Pariante, C.M. y Lightman, S.L., 2008, «The HPA axis in major depression:
classical theories and new developments.» Trends Neurosci. 31 (9), 464–468.
Pariante, C.M., 2009, «Risk factors for development of depression and psy-
chosis. Glucocorticoid receptors and pituitary implications for treatment
with antidepressant and glucocorticoids.» Ann. NY Acad. Sci. 1179, 144–152.
Parihar, V.K., Hattiangady, B., Kuruba, R., Shuai, B. y Shetty, A.K.,
2011, «Predictable chronic mild stress improves mood, hippocampal neuro-
genesis and memory.» Mol. Psychiatry. 16 (2), 171–183.
Park, C.R., Zoladz, P.R., Conrad, C.D., Fleshner, M. y Diamond, D.M.,
2008, «Acute predator stress impairs the consolidation and retrieval of hippocam-
pus–dependent memory in male and female rats.» Learn Mem. 15 (4), 271–280.
Parker, K.J., Buckmaster, C.L., Justus, K.R., Schatzberg, A.F. y Lyons,
D.M., 2005, «Mild early life stress enhances prefrontal–dependent response
inhibition in monkeys.» Biol. Psychiatry. 57 (8), 848–855.
Parker, K.J., Buckmaster, C.L., Sundlass, K., Schatzberg, A.F. y Lyons,
D.M., 2006, «Maternal mediation, stress inoculation, and the development
of neuroendocrine stress resistance in primates.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA
103 (8), 3000–3005.
Parker, K.J., Rainwater, K.L., Buckmaster, C.L., Schatzberg, A.F.,
Lindley, S.E. y Lyons, D.M., 2007, «Early life stress and novelty seeking
behavior in adolescent monkeys.» Psychoneuroendocrinology. 32 (7), 785–392.
Pascual, R. y Zamora–León, S.P., 2007, «Effects of neonatal maternal
deprivation and postweaning environmental complexity on dendritic mor-
phology of prefrontal pyramidal neurons in the rat.» Acta Neurobiol. Exp.
(Wars) 67 (4), 471–479.
Patel, P.D., Katz, M., Karssen, A.M. y Lyons, D.M., 2008, «Stress–induced
changes in corticosteroid receptor expression in primate hippocampus and
prefrontal cortex.» Psychoneuroendocrinology 33 (3), 360–367.
Pavlides, C., Watanabe, Y. y McEwen, B.S., 1993, «Effects of glucocorti-
coids on hippocampal long–term potentiation.» Hippocampus 3 (2), 183–192.
Pavlides, C., Nivon, L.G. y McEwen, B.S., 2002, «Effects of chronic stress
on hippocampal long–term potentiation.» Hippocampus 12 (2), 245–257.
Paz, R., Pelletier, J.G., Bauer, E.P. y Paré, D., 2006, «Emotional enhance-
ment of memory via amygdala–driven facilitation of rhinal interactions.»
Nat. Neurosci. 9 (10), 1321–1329.
Peña, Y., Prunell, M., Rotllant, D., Armario, A. y Escorihuela, R.M.,
2009, «Enduring effects of environmental enrichment from weaning to
adulthood on pituitary–adrenal function, pre–pulse inhibition and learning
in male and female rats.» Psychoneuroendocrinology 34 (9), 1390–1404.
Pereira, A.C., Huddleston, D.E., Brickman, A.M., Sosunov, A.A., Hen,

R., McKhann, G.M., Sloan, R., Gage, F.H., Brown, T.R. y Small,
S.A., 2007, «An in vivo correlate of exercise–induced neurogenesis in the
adult dentate gyrus.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (13), 5638–5643.
Perera, T.D., Coplan, J.D., Lisanby, S.H., Lipira, C.M., Arif, M.,
Carpio, C., Spitzer, G., Santarelli, L., Scharf, B., Hen, R., Rosoklija,
G., Sackeim, H.A. y Dwork, A.J., 2007, «Antidepressant–induced neu-
rogenesis in the hippocampus of adult nonhuman primates.» J. Neurosci. 27
(18), 4894–4901.
Perogamvros, I., Underhill, C., Henley, D.E., Hadfield, K.D., Newman,
W.G., Ray, D.W., Lightman, S.L., Hammond, G.L. y Trainer, P.J.,
2010, «Novel corticosteroid–binding globulin variant that lacks steroid
binding activity.» J. Clin. Endocrinol. Metab. 95 (10), E142–150.
Pham, K., Nacher, J., Hof, P.R. y McEwen, B.S., 2003, «Repeated restraint
stress suppresses neurogenesis and induces biphasic PSA–NCAM expression
in the adult rat dentate gyrus.» Eur. J. Neurosci. 17 (4), 879–886.
Pezawas L., Meyer-Lindenberg A., Drabant E.M., Verchinski B.A.,
Munoz K.E., Kolachana B.S., Egan M.F., Mattay V.S., Hariri A.R.
y Weinberger D.R., 2005, «5-HTTLPR polymorphism impacts human
cingulate-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanism for
depression.» Nat Neurosci. 8 (6), 828–34.
Phelps, E.A., 2001, «Faces and races in the brain.» Nat. Neurosci. 4 (8), 775–776.
Phelps, E.A., 2004, «Human emotion and memory: interactions of the amyg-
dala and hippocampal complex.» Curr. Opin. Neurobiol. 14 (2), 198–202.
Phelps, E.A., 2004, «The human amygdala and awareness: interactions
between emotion and cognition.» En: Gazzaniga, M.S. (ed.), The Cognitive
NeuroSciences. Cambridge: MIT Press, 3ª edición.
Phelps, E.A., 2006, «Emotion and cognition: insights from studies of the
human amygdala.» Annu. Rev. Psychol. 57, 27–53.
Phelps, E.A. y Anderson, A.K., 1997, «Emotional memory: what does the
amygdala do?» Curr. Biol. 7, 311–314.
Phelps, E.A., LaBar, K.S. y Spencer, D.D., 1997, «Memory for emotional
words following unilateral temporal lobectomy.» Brain Cogn., 35 (1), 85–109.
Phelps, E.A., LaBar, K.S., Anderson, A.K., O’Connor, K.J, Fulbright,
R.K. y Spencer, D.D., 1998, «Specifying the contributions of the human
amygdala to emotional memory: a case study.» Neurocase 4, 527–540.
Phelps, E.A., O’Connor, K.J., Cunningham, W.A., Funayma, E.S.,
Gatenby, J.C., Gore, J.C. y Banaji, M.R., 2000, «Performance on

indirect measures of race evaluation predicts amygdala activity.» J. Cogn.
Neurosci. 12, 1–10.
Phelps, E.A., O’Connor, K.J., Gatenby, J.C., Gore, J.C., Grillon, C. y
Davis, M., 2001, «Activation of the left amygdala to a cognitive representa-
tion of fear.» Nat. Neurosci. 4 (4), 437–441.
Phelps, E.A., Cannistraci, C.J. y Cunningham, W.A., 2003, «Intact per-
formance on an indirect measure of race bias following amygdala damage».
Neuropsychologia 41 (2), 203–208.
Phelps, E.A., Delgado, M.R., Nearing, K.I. y LeDoux, J.E., 2004,
«Extinction learning in humans: role of the amygdala and vmPFC.» Neuron.
43 (6), 897–905.
Phelps, E.A. y LeDoux, J.E., 2005, «Contributions of the amygdala to emotion
processing: from animal models to human behavior.» Neuron. 48 (2), 175–187.
Phelps, E.A., Ling, S. y Carrasco, M., 2006, «Emotion facilitates percep-
tion and potentiates the perceptual benefits of attention.» Psychol. Sci. 17
(4). 292–299.
Phelps, E.A. y Sharot, T., 2008, «How (and why) emotion enhances the
subjective sense of recollection.» Curr. Dir. Psychol. Sci., 17 (2), 147–152.
Popescu, A.T., Saghyan, A.A. y Paré, D., 2007, «NMDA–dependent facili-
tation of corticostriatal plasticity by the amygdala.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA
104 (1), 341–146.
Pruessner, J.C., Baldwin, M.W., Dedovic, K., Renwick, R., Mahani,
N.K., Lord, C., Meaney, M. y Lupien, S., 2005, «Self–esteem, locus of
control, hippocampal volume, and cortisol regulation in young and old
adulthood.» Neuroimage 28 (4), 815–826.
Pruessner, J.C., Dedovic, K., Khalili–Mahani, N., Engert, V.,
Pruessner, M., Buss, C., Renwick, R., Dagher, A., Meaney, M.J.
y Lupien, S., 2008, «Deactivation of the limbic system during acute
psychosocial stress: evidence from positron emission tomography and
functional magnetic resonance imaging studies.» Biol. Psychiatry 63 (2),
234–240.
Purves, D., Brannon, E.M., Cabeza, R., Huettel, S.A., LaBar, K.S.,
Platt, M.L. y Woldorff, M.G., 2008, «Emotional influences on cognitive
functions.» En: Purves, D., Brannon, E.M., Cabeza, R., Huettel, S.A., LaBar,
K.S., Platt, M.L. y Woldorff, M.G. (eds.), Principles of cognitive NeuroScience
Sunderland: Sinauer, 1ª edición.
Qin, S., Hermans, E.J., van Marle, H.J., Luo, J. y Fernández, G., 2009,
«Acute psychological stress reduces working memory–related activity in the
dorsolateral prefrontal cortex.» Biol. Psychiatry 66 (1), 25–32.
Rabasa, C., Delgado–Morales, R., Muñoz–Abellán, C., Nadal, R. y
Armario, A., 2011, «Adaptation of the hypothalamic–pituitary–adrenal
axis and glucose to repeated immobilization or restraint stress is not influ-
enced by associative signals.» Behav. Brain. Res. 217 (1), 232–239.
Radley, J.J., Sisti, H.M., Hao, J., Rocher, A.B., McCall, T., Hof, P.R.,
McEwen, B.S. y Morrison, J.H., 2004, «Chronic behavioral stress
induces apical dendritic reorganization in pyramidal neurons of the medial
prefrontal cortex.» NeuroScience 125 (1), 1–6.
Radley, J.J., Rocher, A.B., Miller, M., Janssen, W.G., Liston, C., Hof, P.R.,
McEwen, B.S. y Morrison, J.H., 2006, «Repeated stress induces dendritic
spine loss in the rat medial prefrontal cortex.» Cereb. Cortex 16, 313–320.
Rauch, S.L., Shin, L.M. y Phelps, E.A., 2006, «Neurocircuitry models
of posttraumatic stress disorder and extinction: human neuroimaging
research—past, present, and future.» Biol. Psychiatry. 60 (4), 376–382.
Rauch, S.L., Shin, L.M., Segal, E., Pitman, R.K., Carson, M.A., McMullin,
K., Whalen, P.J. y Makris, N., 2003, «Selectively reduced regional cortical
volumes in post–traumatic stress disorder.» Neuroreport. 14, 913–916.
Ray J.C. y Sapolsky, R.M., 1992, «Styles of male social behavior and their
endocrine correlates among high–ranking wild baboons.» Am J Primatol. 28
(4), 231–250.
Redolar-Ripoll, D., 2009, El cerebro cambiante. Barcelona: Niberta.
Redolar-Ripoll D., Aldavert-Vera L., Soriano-Mas C., Segura-Torres
P. y Morgado-Bernal I., 2002, «Intracranial self-stimulation facilitates
memory consolidation, but not retrieval: its effects are more effective than
increased training.» Behav Brain Res. 129 (1–2), 65–75.
Redolar-Ripoll D., Soriano-Mas C., Guillazo-Blanch G., Aldavert-
Vera L., Segura-Torres P. y Morgado-Bernal I., 2003, «Posttraining
intracranial self-stimulation ameliorates the detrimental effects of parafas-
cicular thalamic lesions on active avoidance in young and aged rats.» Behav
Neurosci. 117 (2), 246–56.
Redolar-Ripoll D., 2008, «Consolidación de la memoria, sustrato nervioso
del refuerzo y adicción.» Psiquiatr Biol. 15, 109–24.
Redolar-Ripoll D., 2010, «L’estrès.» Barcelona: Editorial UOC.
Reif, A., Fritzen, S., Finger, M., Strobel, A., Lauer, M., Schmitt, A. y
Lesch, K.P., 2006, «Neural stem cell proliferation is decreased in schizo-
phrenia, but not in depression.» Mol. Psychiatry 11 (5),514–522.
Rodrigues, S.M., Schafe, G.E. y LeDoux J.E., 2004, «Molecular mecha-
nisms underlying emotional learning and memory in the lateral amygdala.»
Neuron. 44 (1), 75–91.
Rodrigues, S.M., LeDoux, J.E. y Sapolsky, R.M., 2009, «The influence of
stress hormones on fear circuitry.» Annu. Rev. Neurosci. 32, 289–313.
Rogan, M.T., Stäubli, U.V. y LeDoux, J.E., 1997, «Fear conditioning
induces associative long–term potentiation in the amygdala.» Nature 390
(6660), 604–607.
Roiser, J.P., de Martino, B., Tan, G.C., Kumaran, D., Seymour, B.,
Wood, N.W. y Dolan, R.J., 2009, «A genetically mediated bias in decision
making driven by failure of amygdala control.» J. Neurosci. 29, 5985–5991.
Ronn, L.C., Bock, E., Linnemann, D. y Jahnsen, H., 1995, «NCAM–anti-
bodies modulate induction of long–term potentiation in rat hippocampal
CA1.» Brain. Res. 677, 145–151.
Roozendaal, B., Portillo–Márquez G. y McGaugh, J.L., 1996, «Basolateral
amygdala lesions block glucocorticoid–induced modulation of memory for
spatial learning.» Behav. Neurosci. 110 (5), 1074–1083.
Roozendaal, B., Phillips, R.G., Power, A.E., Brooke, S.M., Sapolsky,
R.M. y McGaugh, J.L., 2001, «Memory retrieval impairment induced by
hippocampal CA3 lesions is blocked by adrenocortical suppression.» Nat.
Neurosci. 4 (12) 1169–1171.
Roozendaal, B., Quirarte, G.L. y McGaugh, J.L., 2002, «Glucocorticoids
interact with the basolateral amygdala beta–adrenoceptor––cAMP/cAMP/
PKA system in influencing memory consolidation.» Eur. J. Neurosci. 15 (3),
553–560.
Roozendaal, B., Griffith, Q.K., Buranday, J., De Quervain, D.J.
y McGaugh, J.L., 2003, «The hippocampus mediates glucocorticoid–
induced impairment of spatial memory retrieval: dependence on the baso-
lateral amygdala.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (3), 1328–1333.
Roozendaal, B., Hahn, E.L., Nathan, S.V., de Quervain, D.J., y
McGaugh, J.L., 2004, «Glucocorticoid effects on memory retrieval require
concurrent noradrenergic activity in the hippocampus and basolateral
amygdala.» J. Neurosci. 24 (37), 8161–8169.
Roozendaal, B., Okuda, S., Van der Zee, E.A. y McGaugh, J.L., 2006,
«Glucocorticoid enhancement of memory requires arousal–induced norad-
renergic activation in the basolateral amygdala.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA
103 (17), 6741–6746.
Roozendaal, B., Schelling, G. y McGaugh, J.L., 2008, «Corticotropin–
releasing factor in the basolateral amygdala enhances memory consolidation
via an interaction with the beta–adrenoceptor–cAMP pathway: dependence
on glucocorticoid receptor activation.» J. Neurosci. 28 (26), 6642–6651.
Roozendaal, B., McEwen, B.S. y Chattarji, S., 2009, «Stress, memory and
the amygdala.» Nat. Rev. Neurosci. 10 (6) 423–433.
Roozendaal, B., Hernández, A., Cabrera, S.M., Hagewoud, R., Malvaez,
M., Stefanko, D.P., Haettig, J. y Wood, M.A., 2010, «Membrane–associ-
ated glucocorticoid activity is necessary for modulation of long–term memo-
ry via chromatin modification.» J. Neurosci. 30 (14), 5037–5046.
Rosenkranz, M.A., Jackson, D.C., Dalton, K.M., Dolski, I., Ryff, C.D.,
Singer, B.H., Muller, D., Kalin, N.H y Davidson, R.J., 2003, «Affective
style and in vivo immune response: neurobehavioral mechanisms.» Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 100 (19), 11148–11152.
Rotllant, D., Nadal, R. y Armario, A., 2007, «Differential effects of stress
and amphetamine administration on Fos–like protein expression in corti-
cotropin releasing factor–neurons of the rat brain.» Dev. Neurobiol. 67 (6),
702–714.
Rotllant, D., Márquez, C., Nadal, R. y Armario, A., 2010, «The Brain
pattern of c–fos induction by two doses of amphetamine suggests different
brain processing pathways and minor contribution of behavioural traits.»
NeuroScience 168 (3), 691–705.
Rotter, J., 1954, Social learning and clinical psychology. New York: Prentice–
Hall.
Rotter, J.B., 1966, «Generalized expectancies for internal versus external con-
trol of reinforcement.» Psychol. Monogr. 80 (1), 1–28.
Rotter, J.B. y Mulry, R.C., 1965, «Internal versus external control of rein-
forcement and decision time.» J. Pers. Soc. Psychol. 2 (4), 598–604
Roy, A.K., Shehzad, Z., Margulies, D.S., Kelly, A.M., Uddin, L.Q. y
Gotimer, K. et al., 2009, «Functional connectivity of the human amygdala
using resting state fMRI.» Neuroimage 45 (2) 614–626.
Ruiz-Medina J., Morgado-Bernal I., Redolar-Ripoll D., Aldavert-Vera
L. y Segura-Torres P., 2008, «Intracranial self-stimulation facilitates a
spatial learning and memory task in the Morris water maze.» Neuroscience.
154 (2), 424–30.
Ruiz-Medina J., Redolar-Ripoll D., Morgado-Bernal I., Aldavert-Vera
L. y Segura-Torres P., 2008, «Intracranial self-stimulation improves
memory consolidation in rats with little training.» Neurobiol Learn Mem. 89
(4), 574–81.
Rushworth, M.F., 2008, «Intention, choice, and the medial frontal cortex.»
Ann. NY Acad. Sci. 1124, 181–207.
Russell, G.M., Henley, D.E., Leendertz, J., Douthwaite, J.A., Wood,
S.A., Stevens, A., Woltersdorf, W.W., Peeters, B.W., Ruigt, G.S.,
White, A., Veldhuis, J.D. y Lightman, S.L., 2010, «Rapid glucocorti-
coid receptor–mediated inhibition of hypothalamic–pituitary–adrenal ultra-
dian activity in healthy males.» J. Neurosci. 30 (17), 6106–6115.
Sahay, A., y Hen, R., 2007, «Adult hippocampal neurogenesis in depres-
sion.» Nat. Neurosci. 10 (9), 1110–1115.
Salm, A.K., Pavelko, M., Krouse, E.M., Webster, W., Kraszpulski, M.
y Birkle, D.L., 2004, «Lateral amygdaloid nucleus expansion in adult rats
is associated with exposure to prenatal stress.» Brain. Res. 148 (2), 159–167.
Saltzman, W., Mendoza, S.P. y Mason, W.A., 1991, «Sociophysiology of
relationships in squirrel monkeys. I. Formation of female dyads.» Physiol.
Behav. 50 (2), 271–280.
Sánchez, M.M., Young, L.J., Plotsky, P.M. y Insel, T.R., 2000, «Distribution
of corticosteroid receptors in the rhesus brain: relative absence of glucocorti-
coid receptors in the hippocampal formation.» J. Neurosci. 20 (12), 4657–4668.
Sandi, C., 2004, «Stress, cognitive impairment and cell adhesion molecules.»
Nat. Rev. Neurosci. 5 (12), 917–930.
Sandi, C., Davies, H.A., Cordero, M.I., Rodriguez, J.J., Popov, V.I. y
Stewart, M.G., 2003, «Rapid reversal of stress induced loss of synapses in
CA3 of rat hippocampus following water maze training.» Eur. J. Neurosci. 17
(11), 2447–2456.
Sandi, C., Woodson, J.C., Haynes, V.F., Park, C.R., Touyarot, K., Lopez-
Fernandez, M.A.,Venero, C. y Diamond, D.M., 2005, «Stress–induced
impairment of spatial memory is associated with decreased expression of
NCAM in hippocampus and prefrontal cortex.» Biol. Psychiatr. 57 (8), 856–864.
Sapolsky, R.M., 1992, «Cortisol concentrations and the social significance
of rank instability among wild baboons.» Psychoneuroendocrinology 17 (6),
701–709.
Sapolsky, R.M., 1995, «Social subordinance as a marker of hypercortisolism.

Some unexpected subtleties.» Ann. NY Acad. Sci. 771, 626–639.
Sapolsky, R.M., 1996, «Stress, Glucocorticoids, and Damage to the Nervous
System: The Current State of Confusion.» Stress 1 (1), 1–19.
Sapolsky, R.M., 1996, «Why stress is bad for your brain.» Science 273 (5276),
749–750.
Sapolsky, R.M., 1997, «The importance of a well–groomed child.» Science 277
(5332), 1620–1621.
Sapolsky, R.M., 1999, «Glucocorticoids, stress, and their adverse neurological
effects: relevance to aging.» Exp. Gerontol. 34 (6), 721–732.
Sapolsky, R.M., 2000, «Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuro-
psychiatric disorders.» Arch. Gen. Psychiatry 57 (10): 925–935.
Sapolsky, R.M., 2000, « Stress hormones: good and bad.» Neurobiol. Dis. 7
(5), 540–542.
Sapolsky, R.M., 2000, «The possibility of neurotoxicity in the hippocampus
in major depression: a primer on neuron death.» Biol. Psychiatr. 48 (8),
755–765.
Sapolsky, R.M., 2001, «Atrophy of the hippocampus in posttraumatic stress
disorder: how and when?» Hippocampus 11 (2), 90–91.
Sapolsky, R.M., 2003, «Stress and plasticity in the limbic system.» Neurochem.
Res. 28 (11), 1735–1742.
Sapolsky, R.M., 2005, «The influence of social hierarchy on primate health.»
Science 308 (5722), 648–652.
Sapolsky, R.M., Krey, L.C. y McEwen, B.S., 1986, «The neuroendocrinol-
ogy of stress and aging: the glucocorticoid cascade hypothesis.» Endocr. Rev.
7 (3), 284–301.
Sapolsky, R.M., Alberts, S.C. y Altmann, J., 1997, «Hypercortisolism asso-
ciated with social subordinance or social isolation among wild baboons.»
Arch. Gen. Psychiatry. 54 (12), 1137–1143.
Sapolsky, R.M. y Spencer, E.M., 1997, «Insulin–like growth factor I is sup-
pressed in socially subordinate male baboons.» Am. J. Physiol. 273 (4 Pt 2),
R1346–1351.
Sarabdjitsingh, R.A., Isenia, S., Polman, A., Mijalkovic, J., Lachize,
S., Datson, N., de Kloet, E.R. y Meijer, O.C., 2010, «Disrupted corticos-
terone pulsatile patterns attenuate responsiveness to glucocorticoid signal-
ing in rat brain.» Endocrinology 151 (3), 1177–1186.
Sarabdjitsingh, R.A., Spiga, F., Oitzl, M.S., Kershaw, Y., Meijer, O.C.,
Lightman, S.L. y de Kloet, E.R., 2010, «Recovery from disrupted ultra-

dian glucocorticoid rhythmicity reveals a dissociation between hormonal
and behavioural stress responsiveness.» J. Neuroendocrinol. 22 (8), 862–871
Sarabdjitsingh, R.A., Conway–Campbell, B.L., Leggett, J.D., Waite,
E.J., Meijer, O.C., de Kloet, E.R. y Lightman, S.L., 2010, «Stress
responsiveness varies over the ultradian glucocorticoid cycle in a brain–
region–specific manner.» Endocrinology 151 (11), 5369–5379.
Schachner, M., 1997, «Neural recognition molecules and synaptic plasticity.»
Curr. Opin. Cell. Biol. 9 (5), 627–634.
Schachter, S. y Singer, J.E., 1962, «Cognitive, social, and physiological
determinants of emotional state.» Psychol. Rev. 69, 379–399.
Scharf, M.T., Naidoo, N., Zimmerman, J.E. y Pack, A.I., 2008, «The
energy hypothesis of sleep revisited.» Prog. Neurobiol. 86 (3), 264–280.
Schiller, D., Cain, C.K., Curley, N.G., Schwartz, J.S., Stern, S.A.,
LeDoux, J.E. y Phelps, E.A., 2008, «Evidence for recovery of fear follow-
ing immediate extinction in rats and humans.» Learn Mem. 15 (6), 394–402.
Schiller, D., Levy, I., Niv, Y., LeDoux, J.E. y Phelps, E.A., 2008, «From
fear to safety and back: reversal of fear in the human brain.» J. Neurosci. 28
(45), 11517–11525.
Schiller, D., Freeman, J.B., Mitchell, J.P., Uleman, J.S. y Phelps, E.A.,
2009, «A neural mechanism of first impressions.» Nat. Neurosci. 12 (4), 508–514.
Schiller, D., Monfils, M.H., Raio, C.M., Johnson, D.C., LeDoux, J.E. y
Phelps, E.A., 2010, «Preventing the return of fear in humans using recon-
solidation update mechanisms.» Nature 463 (7277), 49–53.
Schoenbaum, G., Setlow, B., Saddoris, M.P. y Gallagher, M., 2003,
«Encoding predictive outcome and acquired value in orbitofrontal cortex
during cue sampling depends upon input from basolateral amygdala.»
Neuron 39, 855–867.
Schultz, W., 1999, «The Reward Signal of Midbrain Dopamine Neurons.»
News Physiol. Sci. 14, 249–255.
Schultz, W., 2000, «Multiple reward signals in the brain.» Nat. Rev. Neurosci.
1 (3), 199–207.
Schultz, W., 2010, «Dopamine signals for reward value and risk: basic and
recent data.» Behav. Brain Funct. 6, 24.
Schultz, W., 2010, «Multiple functions of dopamine neurons.» F1000 Biol.
Rep. 2, pii: 2.
Schultz, W., 2010, «Subjective neuronal coding of reward: temporal value

discounting and risk.» Eur. J. Neurosci. 31(12), 2124–2135.
Schultz, W. y Dickinson, A., 2000, «Neuronal coding of prediction errors.»
Annu. Rev. Neurosci. 23 473–500.
Seckl, J.R. y Meaney, M.J., 2006, «Glucocorticoid “programming” and PTSD
risk.» Ann. NY Acad. Sci. 1071, 351–378.
Seeman, T.E. y McEwen, B.S., 1996, «Impact of social environment
characteristics on neuroendocrine regulation.» Psychosom. Med. 58 (5),
459–471.
Seeman, T.E, Singer, B.H., Ryff, C.D., Dienberg Love, G. y Levy–
Storms, L., 2002, «Social relationships, gender, and allostatic load across
two age cohorts.» Psychosom. Med. 64 (3), 395–406.
Segerstrom, S.C. y Miller, G.E., 2004, «Psychological stress and the human
immune system: a meta–analytic study of 30 years of inquiry.» Psychol. Bull.
130 (4), 601–630.
Segura-Torres P., Aldavert-Vera L., Gatell-Segura A., Redolar-Ripoll
D. y Morgado-Bernal I., 2010, «Intracranial self-stimulation recovers
learning and memory capacity in basolateral amygdala-damaged rats.»
Neurobiol Learn Mem. 93 (1), 117–26.
Seligman, M.E., 1968 «Chronic fear produced by unpredictable electric
shock.» J. Comp. Physiol. Psychol. 66 (2), 402–411.
Selye, H., 1950, «Stress and the general adaptation syndrome.» Br. Med. J.
4667 (4667), 1383–1392.
Shansky, R.M., Rubinow, K., Brennan, A. y Arnsten, A.F., 2006, «The
effects of sex and hormonal status on restraint–stress–induced working
memory impairment.» Behav. Brain Funct. 2, 8.
Shansky, R.M., Hamo, C., Hof, P.R., McEwen, B.S. y Morrison, J.H.,
2009, «Stress–induced dendritic remodeling in the prefrontal cortex is cir-
cuit specific.» Cereb. Cortex. 19 (10), 2479–2484.
Sharot, T., Delgado, M.R y Phelps, E.A., 2004, «How emotion enhances
the feeling of remembering.» Nat. Neurosci. 7 (12), 1376–1380.
Sharot T., Martorella, E.A., Delgado, M.R. y Phelps, E.A., 2007,
«How personal experience modulates the neural circuitry of memories of
September 11.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (1), 389–394.
Sharot T., Riccardi, A.M., Raio, C.M. y Phelps, E.A., 2007, «Neural
mechanisms mediating optimism bias.» Nature 450 (7166), 102–105.
Sheline, Y.I., 2000, «3D MRI studies of neuroanatomic changes in unipo-
lar major depression: the role of stress and medical comorbidity.» Biol.
Psychiatr. 48 (8), 791–800.
Shively, C.A., Clarkson, T.B. y Kaplan, J.R., 1989, «Social deprivation
and coronary artery atherosclerosis in female cynomolgus monkeys.»
Atherosclerosis 77 (1), 69–76.
Siegel, A. y Victoroff, J., 2009, «Understanding human aggression: New
insights from neuroscience.» Int. J. Law Psychiatry 32 (4), 209–215.
Sigurdsson, T., Doyère, V., Cain, C.K. y LeDoux, J.E., 2007, «Long–term
potentiation in the amygdala: a cellular mechanism of fear learning and
memory.» Neuropharmacology 52 (1), 215–227.
Silk, J.B., Alberts, S.C. y Altmann, J., 2003, «Social bonds of female
baboons enhance infant survival.» Science 302 (5648), 1231–1234.
Silk, J.S., Sessa, F.M., Morris, A.S., Steinberg, L. y Avenevoli, S., 2004,
«Neighborhood cohesion as a buffer against hostile maternal parenting.» J.
Fam. Psychol. 18 (1), 135–146.
Silk, J.B., Beehner, J.C., Bergman, T.J., Crockford, C., Engh, A.L.,
Moscovice, L.R., Wittig, R.M., Seyfarth, R.M. y Cheney, D.L., 2010,
«Female chacma baboons form strong, equitable, and enduring social
bonds.» Behav. Eco.l Sociobiol. 64 (11), 1733–1747.
Silk, J.B., Beehner, J.C., Bergman, T.J., Crockford, C., Engh, A.L.,
Moscovice, L.R., Wittig, R.M., Seyfarth, R.M. y Cheney, D.L.,
2010, «Strong and consistent social bonds enhance the longevity of female
baboons.» Curr. Biol. 20 (15), 1359–1361.
Silton, R.L., Heller, W., Towers, D.N., Engels, A.S., Spielberg, J.M.,
Edgar, J.C., Sass, S.M., Stewart, J.L., Sutton, B.P., Banich, M.T. y
Miller, G.A., 2010, «The time course of activity in dorsolateral prefrontal
cortex and anterior cingulate cortex during top–down attentional control.»
Neuroimage 50 (3), 1292–1302.
Simson, P.G., Weiss, J.M., Ambrose, M.J. y Webster, A., 1986, «Infusion
of a monoamine oxidase inhibitor into the locus coeruleus can prevent
stress–induced behavioral depression.» Biol. Psychiatry 21 (8–9), 724–734.
Smith, K., Alberts, S.C. y Altmann, J., 2003, «Wild female baboons bias
their social behaviour towards paternal half–sisters.» Proc. Biol. Sci. 270
(1514), 503–510.
Son, G.H., Chung, S., Choe, H.K., Kim, H.D., Baik, S.M., Lee, H., Lee,
H.W., Choi, S., Sun, W., Kim, H., Cho, S., Lee, K.H. y Kim, K., 2008,
«Adrenal peripheral clock controls the autonomous circadian rhythm of
glucocorticoid by causing rhythmic steroid production.» Proc. Natl. Acad.

Sci. USA 105 (52), 20970–20975.
Son, G.H., Geum, D., Chung, S., Kim, E.J., Jo, J.H., Kim, C.M., Lee,
K.H., Kim, H., Choi, S., Kim, H.T., Lee, C.J. y Kim, K., 2006, «Maternal
stress produces learning deficits associated with impairment of NMDA
receptor–mediated synaptic plasticity.» J. Neurosci. 26 (12), 3309–3318.
Soriano-Mas C., Redolar-Ripoll D., Aldavert-Vera L., Morgado-
Bernal I. y Segura-Torres P., 2005, «Post-training intracranial self-
stimulation facilitates a hippocampus-dependent task.» Behav Brain Res. 160
(1), 141–147.
Soriano-Mas C., Redolar-Ripoll D., Guillazo-Blanch G., Morgado-Bernal
I. y Segura-Torres P., 2007, «Intracranial self-stimulation after memory reac-
tivation: immediate and late effects.» Brain Res Bull. 74 (1–3), 51–57.
Sotres–Bayon, F., Bush, D.E. y LeDoux, J.E., 2004, «Emotional persevera-
tion: an update on prefrontal–amygdala interactions in fear extinction.»
Learn Mem. 11 (5), 525–535.
Sousa, N., Lukoyanov, N.V., Madeira, M.D., Almeida, O.F. y Paula-
Barbosa, M.M., 2000, «Reorganization of the morphology of hippocampal
neurites and synapses after stress–induced damage correlates with behav-
ioral improvement.» NeuroScience 97 (2), 253–266.
Spezio, M.L., Huang, P.Y., Castelli, F. y Adolphs, R., 2007, «Amygdala
damage impairs eye contact during conversations with real people.» J.
Neurosci. 27 (15), 3994–3997.
Spiga, F. y Lightman, S.L., 2009, «Dose–dependent effects of corticosterone
on nuclear glucocorticoid receptors and their binding to DNA in the brain
and pituitary of the rat.» Brain Res. 1293, 101–107.
Spijker, A.T. y van Rossum, E.F., 2009, «Glucocorticoid receptor polymor-
phisms in major depression. Focus on glucocorticoid sensitivity and neuro-
cognitive functioning.» Ann. NY Acad. Sci. 1179, 199–215.
Spinelli, S., Chefer, S., Suomi, S.J., Higley, J.D., Barr, C.S. y Stein, E.,
2009, «Early–life stress induces long–term morphologic changes in primate
Brain.» Arch. Gen. Psychiatry 66 (6), 658–665.
Spinelli, S., Chefer, S., Carson, R.E., Jagoda, E., Lang, L., Heilig, M.,
Barr, C.S., Suomi, S.J., Higley, J.D. y Stein, E.A., 2010, «Effects of
early–life stress on serotonin(1A) receptors in juvenile Rhesus monkeys
measured by positron emission tomography.» Biol. Psychiatry 67 (12),
1146–1153.
Stavreva, D.A., Wiench, M., John, S., Conway–Campbell, B.L.,

McKenna, M.A., Pooley, J.R., Johnson, T.A., Voss, T.C., Lightman,
S.L. y Hager, G.L., 2009, «Ultradian hormone stimulation induces gluco-
corticoid receptor–mediated pulses of gene transcription.» Nat. Cell. Biol. 11
(9), 1093–1102.
Stewart, M.G., Davies, H.A., Sandi, C., Kraev, I.V., Rogaschevsky,
W., Peddie, C.J., Rodriguez, J.J., Cordero, M.I., Donohue, H.S.,
Gabbott, P.L. y Popov, V.I., 2005, «Stress suppresses and learning induc-
es ultrastructural plasticity in CA3 of rat hippocampus: a three–dimensional
ultrastructural study of thorny excrescences and their post–synaptic densi-
ties.» NeuroScience 131 (1), 43–54.
Suomi, S.J., 1997, «Early determinants of behaviour: evidence from primate
studies.» Br. Med. Bull. 53 (1), 170–184.
Swenson, R.M. y Vogel, W.H., 1983, «Plasma Catecholamine and corticos-
terone as well as brain catecholamine changes during coping in rats exposed
to stressful footshock.» Pharmacol. Biochem. Behav. 18 (5), 689–693.
Szeszko, P.R., Lipsky, R., Mentschel, C., Robinson, D., Gunduz–Bruce,
H., Sevy, S., Ashtari, M., Napolitano, B., Bilder, R.M., Kane, J.M.,
Goldman, D.y Malhotra, A.K., 2005, «Brain-–derived neurotrophic fac-
tor val66met polymorphism and volume of the hippocampal formation.»
Mol. Psychiatry 10 (7), 631–666.
Tang, Y.Y., Lu, Q., Geng, X., Stein, E.A., Yang, Y. y Posner, M.I., 2010,
«Short–term meditation induces white matter changes in the anterior cin-
gulate.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107 (35), 15649–15652.
Taylor, S.E., Burklund, L.J., Eisenberger, N.I., Lehman, B.J., Hilmert,
C.J. y Lieberman, M.D., 2008, «Neural bases of moderation of cortisol
stress responses by psychosocial resources.» J. Pers. Soc. Psychol. 95 (1),
197–211.
Taylor, S.E., Klein, L.C., Lewis, B.P., Gruenewald, T.L., Gurung, R.A.
y Updegraff, J.A., 2000, «Biobehavioral responses to stress in females:
tend–and–befriend, not fight–or–flight.» Psychol. Rev. 107 (3), 411–429.
Tomaka, J., Blascovich, J., Kibler, J. y Ernst, J.M., 1997, «Cognitive and
physiological antecedents of threat and challenge appraisal.» J. Pers. Soc.
Psychol. 73, 63–72.
Tranel, D., Gullickson, G., Koch, M. y Adolphs, R., 2006, «Altered
experience of emotion following bilateral amygdala damage.» Cogn.
Neuropsychiatry 11, 219–232.
Tremblay, L. y Schultz, W., 1999, «Relative reward preference in primate

orbitofrontal cortex.» Nature. 398 (6729), 704–708.
Trnecková, L., Rotllant, D., Klenerová, V., Hynie, S. y Armario, A.,
2007, «Dynamics of immediate early gene and neuropeptide gene response
to prolonged immobilization stress: evidence against a critical role of the
termination of exposure to the stressor.» J. Neurochem. 100 (4), 905–914.
Tsolaki, M., Kounti, F. y Karamavrou, S., 2009, «Severe Psychological
Stress in Elderly Individuals: A Proposed Model of Neurodegeneration and
Its Implications.» Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 24 (2), 85–94.
Tsuchiya, N., Moradi, F., Felsen, C., Yamazaki, M. y Adolphs, R., 2009,
«Intact rapid detection of fearful faces in the absence of the amygdala.» Nat.
Neurosci. 12 (10), 1224–1225.
Tsuda, A. y Tanaka, M., 1985, «Differential changes in noradrenaline turn-
over in specific regions of rat brain produced by controllable and uncontrol-
lable shocks.» Behav. Neurosci. 99 (5), 802–817.
Ulrich–Lai, Y.M., Arnhold, M.M. y Engeland, W.C., 2006, «Adrenal
splanchnic innervation contributes to the diurnal rhythm of plasma corti-
costerone in rats by modulating adrenal sensitivity to ACTH.» Am. J. Physiol.
Regul. Integr. Comp. Physiol. 290 (4), R1128–1135.
Ulrich–Lai, Y.M. y Herman, J.P., 2009, «Neural regulation of endocrine
and autonomic stress responses.» Nat. Rev. Neurosci. 10 (6), 397–409.
Uno, H., Tarara, R., Else, J.G., Suleman, M.A. y Sapolsky, R.M., 1989,
«Hippocampal damage associated with prolonged and fatal stress in pri-
mates.» J. Neurosci. 9 (5), 1705–1711.
Ursin, H., 1998, «The psychology in psychoneuroendocrinology.»
Ursin, H. y Eriksen, H.R., 2004, «The cognitive activation theory of stress.»
Van Praag, H., Shubert, T., Zhao, C. y Gage, F.H., 2005, «Exercise
enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice.» J. Neurosci.
25 (38), 8680–8685.
Van Stegeren, A.H., 2009, «Imaging stress effects on memory: a review of
neuroimaging studies.» Can. J Psychiatry 54 (1), 16–27.
Van Stegeren, A.H., Roozendaal. B., Kindt, M., Wolf, O.T. y Joëls, M.,
2010, «Interacting noradrenergic and corticosteroid systems shift human brain
activation patterns during encoding.» Neurobiol. Learn Mem. 93 (1), 56–65.
Vassalli, A. y Dijk, D.J., 2009, «Sleep function: current questions and new
approaches.» Eur. J. Neurosci 29 (9), 1830–1841.

Venero, C., Herrero, A.I., Touyarot, K., Cambon, K., López-Fernández,
M.A., Berezin, V., Bock, E. y Sandi, C., 2006, «Hippocampal upregula-
tion of NCAM expression and polysialylation plays a key role on spatial
memory.» Eur. J. Neurosci. 23 (6), 1585–1595.
Virgin, C.E. Jr y Sapolsky, R.M., 1997,«Styles of male social behavior and
their endocrine correlates among low–ranking baboons.» Am. J. Primatol.
42 (1), 25–39.
Vuong, C., van Uum, S.H., O’Dell, L.E., Lutfy, K. y Friedman, T.C.,
2010, «The effects of opioids and opioid analogs on animal and human
endocrine systems.» Endocr. Rev. 31 (1), 98–132.
Vyas, A., Mitra, R., Shankaranarayana Rao, B.S. y Chattarji, S., 2002,
«Chronic stress induces contrasting patterns of dendritic remodeling in hip-
pocampal and amygdaloid neurons.» J. Neurosci. 22 (15), 6810–6818.
Vyas, A., Pillai, A.G. y Chattarji, S., 2004, «Recovery after chronic stress
fails to reverse amygdaloid neuronal hypertrophy and enhanced anxiety–
like behavior.» NeuroScience 128 (4), 667–673.
Vyas, A., Jadhav, S. y Chattarji, S., 2006, «Prolonged behavioral stress
enhances synaptic connectivity in the basolateral amygdala.» NeuroScience
143 (2), 387–393.
Walker, J.J., Terry, J.R. y Lightman, S.L., 2010, «Origin of ultradian
pulsatility in the hypothalamic–pituitary–adrenal axis.» Proc. Biol. Sci. 277
(1688), 1627–1633.
Wang, J., Rao, H., Wetmore, G.S., Furlan, P.M., Korczykowski, M.,
Dinges, D.F. y Detre, J.A., 2005, «Perfusion functional MRI reveals cere-
bral blood flow pattern under psychological stress.» Proc. Natl. Acad. Sci. USA
102( 49), 17804–17809.
Wang, J., Korczykowski, M., Rao, H., Fan, Y., Pluta, J., Gur, R.C.,
McEwen, B.S. y Detre, J.A., 2007, «Gender difference in neural response
to psychological stress.» Soc. Cogn. Affect. Neurosci. 2 (3), 227–239.
Wang, D.J., Rao, H., Korczykowski, M., Wintering, N., Pluta, J.,
Khalsa, D.S. y Newberg, A.B., 2011, «Cerebral blood flow changes asso-
ciated with different meditation practices and perceived depth of medita-
tion.» Psychiatry. Res. 191 (1), 60–67.
Watanabe, Y., Gould, E., Cameron, H.A., Daniels, D.C. y McEwen,
B.S., 1992, «Phenytoin prevents stress– and corticosterone–induced atro-
phy of CA3 pyramidal neurons.» Hippocampus 2 (4), 431–435.
Weik, U., Maroof, P., Zöller, C. y Deinzer, R., 2010, «Pre–experience

of social exclusion suppresses cortisol response to psychosocial stress in
women but not in men.» Horm. Behav. 58 (5), 891–897.
Weiss, J.M., 1968, «Effects of coping responses on stress.» J. Comp. Physiol.
Psychol. 65 (2), 251–60.
Weiss, J.M., 1970, «Somatic effects of predictable and unpredictable shock.»
Psychosom. Med 32(4), 397–408.
Weiss, J.M., 1971, «Effects of coping behavior in different warning signal
conditions on stress pathology in rats.» J. Comp. Physiol. Psychol 77 (1), 1–13.
Weiss, J.M., 1971, «Effects of punishing the coping response (conflict) on
stress pathology in rats.» J. Comp. Physiol. Psychol. 77(1), 14–21.
Weiss, J.M., 1971, «Effects of coping behavior with and without a feedback
signal on stress pathology in rats.» J. Comp. Physiol. Psychol. 77(1), 22–30.
Weiss, J.M., 1972, «Influence of psychological variables on stress–induced
pathology.» Ciba Found. Symp. 8, 253–265.
Weiss, J.M., 1972, «Psychological factors in stress and disease.» Sci. Am. 226
(6), 104–113.
Weiss, J.M., Stone, E.A. y Harrell, N., 1970, «Coping behavior and brain
norepinephrine level in rats.» J. Comp. Physiol. Psychol. 72 (1), 153–160.
Weiss, J.M., Bailey, W.H., Pohorecky, L.A., Korzeniowski, D. y
Grillione, G., 1980, «Stress–induced depression of motor activity corre-
lates with regional changes in brain norepinephrine but not in dopamine.»
Neurochem. Res. 5 (1), 9–22.
Weiss, J.M. y Simson, P.G., 1985, «Neurochemical basis of stress–induced
depression.» Psychopharmacol. Bull. 21 (3), 447–457.
Weiss, J.M., Stout, J.C., Aaron, M.F., Quan, N., Owens, M.J., Butler,
P.D. y Nemeroff, C.B., 1994, «Depression and anxiety: role of the locus
coeruleus and corticotropin–releasing factor.» Brain Res. Bull. 35 (5–6),
561–572.
Wellman, C.L., 2001, «Dendritic reorganization in pyramidal neurons in
medial prefrontal cortex after chronic corticosterone administration.» J.
Neurobiol.49 (3), 245–253.
Whalen, P.J. y Kapp, B.S., 1991, «Contributions of the amygdaloid central
nucleus to the modulation of the nictitating membrane reflex in the rab-
bit.» Behav. Neurosci. 105 (1), 141–153
Whalen, P.J., Kagan, J., Cook, R.G., Davis, F.C., Kim, H., Polis, S.,
McLaren, D.G., Somerville, L.H., McLean, A.A., Maxwell, J.S. y
Johnstone, T., 2004, «Human amygdala responsivity to masked fearful eye

whites.» Science 306 (5704), 2061.
Wickens, J.R., Horvitz, J.C., Costa, R.M. y Killcross, S., 2007,
«Dopaminergic mechanisms in actions and habits.» J. Neurosci. 27(31),
8181–8183.
Wiener, S.G. y Levine, S., 1983, «Influence of perinatal malnutrition and
early handling on the pituitary–adrenal response to noxious stimuli in adult
rats.» Physiol. Behav. 31 (3), 285–291.
Williams, G.V., Rao, S.G. y Goldman–Rakic, P.S., 2002, «The physi-
ological role of 5–HT2A receptors in working memory.» J. Neurosci. 22 (7),
2843–2854.
Windle, R.J., Wood, S.A., Shanks, N., Lightman, S.L. y Ingram, C.D.,
1998, «Ultradian rhythm of basal corticosterone release in the female rat:
dynamic interaction with the response to acute stress.» Endocrinology 139
(2), 443–450.
Wirth, M.M., Welsh, K.M. y Schultheiss, O.C., 2006, «Salivary cortisol
changes in humans after winning or losing a dominance contest depend on
implicit power motivation.» Horm. Behav. 49, 346–352.
Wolf, O.T., 2009, «Stress and memory in humans: twelve years of progress?»
Brain. Res. 1293, 142–154.
Wolf, O.T., Kuhlmann, S., Buss, C., Hellhammer, D.H. y Kirschbaum,
C., 2004, «Cortisol and memory retrieval in humans: influence of emo-
tional valence.» Ann. NY Acad. Sci. 1032, 195–197.
Woolley, D.E., 1984, «A perspective of lead poisoning in antiquity and the
present.» Neurotoxicology 5 (3), 353–361.
Wright, J.P., Dietrich, K.N., Ris, M.D., Hornung, R.W., Wessel, S.D.,
Lanphear, B.P., Ho, M. y Rae, M.N., 2008, «Association of prenatal and
childhood blood lead concentrations with criminal arrests in early adult-
hood.» PLoS Med. 5 (5), e101.
Yan, L.L., Liu, K., Matthews, K.A., Daviglus, M.L., Ferguson, T.F.
y Kiefe, C.I., 2003, «Psychosocial factors and risk of hypertension: the
Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study.»
JAMA 290 (16), 2138–2148.
Yau, S.Y., Lau, B.W. y So, K.F., 2010, «Adult hippocampal neurogenesis: a
possible way how physical exercise counteracts stress.» Cell Transplant. 20
(1), 99–111.
Yehuda, R. y LeDoux, J., 2007, «Response variation following trauma: a

translational neuroscience approach to understanding PTSD.» Neuron. 56
(1), 19–32.
Young, E.A., Abelson, J. y Lightman, S.L., 2004, «Cortisol pulsatility and
its role in stress regulation and health.» Front Neuroendocrinol 25 (2), 69–76.
Young, E.A. y Altemus, M., 2004, «Puberty, ovarian steroids, and stress.»
Ann. NY Acad. Sci. 1021, 124–133.
Young, E.A., López, J.F., Murphy–Weinberg, V., Watson, S.J. y Akil,
H., 2003, «Mineralocorticoid receptor function in major depression.» Arch.
Gen. Psychiatry 60 (1), 24–28.
Zeitzer, J.M., Buckmaster, C.L., Lyons, D.M. y Mignot, E., 2007,
«Increasing length of wakefulness and modulation of hypocretin–1 in the
wake–consolidated squirrel monkey.» Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp.
Physiol. 293 (4), R1736–1742.
Zhou, Y., Spangler, R., Yuferov, V.P., Schlussmann, S.D., Ho, A. y
Kreek, M.J., 2004, «Effects of selective D1– or D2– like dopamine receptor
antagonists with acute “binge” pattern cocaine on corticotropin–releasing
hormone and proopiomelanocortin mRNA levels in the hypothalamus.»
Brain Res Mol Brain. Res. 130 (1–2), 61–67.
Zhou, M., Bakker, E.H., Velzing, E.H., Berger, S., Oitzl, M., Joëls, M.
y Krugers, H.J., 2010, «Both mineralocorticoid and glucocorticoid recep-
tors regulate emotional memory in mice.» Neurobiol. Learn. Mem. 94 (4),
530–537.
Zink, C.F., Tong, Y., Chen, Q., Bassett, D.S., Stein, J.L. y Meyer–
Lindenberg, A., 2008, «Know your place: neural processing of social hier-
archy in humans.» Neuron. 58 (2), 273–283.
Zoladz, P.R. y Diamond, D.M., 2008, «Linear and non-linear dose-response
functions reveal a hormetic relationship between stress and learning.» Dose
Response 7 (2), 132-148.
Zoladz, P.R., Woodson, J.C., Haynes, V.F., y Diamond, D.M., 2011,
«Activation of a remote (1-year old) emotional memory interferes with the
retrieval of a newly formed hippocampus-dependent memory in rats.» Stress
13 (1), 36-52.
Zunszain, P.A., Anacker, C., Cattaneo, A., Carvalho, L.A. y Pariante,
C.M., 2011, «Glucocorticoids, cytokines and brain abnormalities in depres-
sion.» Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. Article in Press.

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El cerebro estresado

Diego Redolar Ripoll

© Diego Redolar Ripoll, del texto

© Editorial UOC, de esta edición

Realización editorial: El Ciervo 96, S.A.

Diego Redolar Ripoll

Licenciado en Psicología, máster en Neurociencia, máster en Estadística y

Quiero agradecer a mi familia todo el apoyo y el cariño que me ha brindado.

Capítulo i. ¿Qué es el estrés? ................................................................ 19

Capítulo ii. Una máquina bien engranada.......................................... 35

Capítulo iii. Fisiología de la respuesta de estrés.................................. 87

Capítulo iv. Emociones, sentimientos y salud.................................... 123

7. Los ojos son el espejo del alma..................................................... 169

Capítulo v. Estrés y enfermedad........................................................... 195

Capítulo vi. Sexo, placer y estrés.......................................................... 233

Capítulo vii. El estrés, la memoria y el sueño..................................... 265

Capítulo viii. Factores psicosociales que modulan la respuesta

Capítulo ix. Estrés, depresión y ansiedad............................................ 359

Capítulo x. ¿Un cerebro estresado?...................................................... 387

Estrés es una palabra extensamente usada, aunque tengo la impresión que

controlar el funcionamiento global de cuerpo humano, es el órgano encargado

Jordi Fernández Castro

Un gladiador luchando por su vida en la arena del Coliseo, un representante

El objetivo de esta obra es dar unas pinceladas generales sobre qué es la

Imagínese la siguiente situación e intente ponerse en la piel del protagonista

espera detrás de una desvencijada compuerta de madera su salida a la arena del

un conjunto de agentes estresantes psicológicos y sociales a saber, los gastos

como si fuera una emergencia. En el capítulo 5 se hará una descripción de

No vamos a hablar en esta sección de la película protagonizada por

Ya en 1910, el médico William Osler relacionó la angina de pecho con el

general de adaptación. Con veintiocho años, Selye estaba investigando las

social. Selye, a diferencia de Cannon, se centró, sobre todo, en las respuestas

2. Agentes estresantes y definición de estrés

Antes de comenzar a dilucidar lo que constituye el núcleo del estrés vamos

lluvias no llegan, el lodo se secará por completo y la supervivencia de la serpiente

Figura 1. Representación esquemática del modelo de alostasis propuesto por Bruce

moduladas por factores genéticos, por la experiencia previa acrecida en perío-

Llegados a este punto, seguramente el lector se podría preguntar el porqué

3. ¿Un sistema motivacional de defensa?

El modelo cognitivo transaccional, o también conocido como modelo inte-

una serie de moduladores (biológicos, psicológicos y sociales) que podrían modi-

El modelo cognitivo transaccional, resumiendo, define el estrés como

Algunas de estas reacciones pueden ser más características de una deter-

la serpiente hocico de cerdo (Heterodon nasicus), primero queda inmovilizada

Una máquina bien engranada

«Los hombres deben saber que el cerebro es el responsable exclusivo de

día no excesivamente cálido, recibiendo en su cuerpo la estimulación de una

1. Neuronas y células gliales

señalización eléctricos que sirven para transmitir la información de una parte a

El soma, o cuerpo celular, es el centro metabólico en el que se fabrican las

genotipo es A1A2 presenta un fenotipo 1, diremos que el alelo dominante es

Figura 3. Un gen es una secuencia lineal de nucleótidos en la molécula de ADN. Dicha

alternativas de un gen pueden variar en relación al orden de las bases nitroge-

(unas veinte páginas). Nos disponemos a obtener el libro mediante un présta-

Hemos de tener presente que, aproximadamente en cada tipo de célula, se

de proteínas diferentes en función de los trozos del gen que se transcriban y

estamos refiriendo? La penetrancia se refiere a la frecuencia con que un gen

material genético que alteran, de forma transitoria, la expresión génica. Por lo

Figura 5. La regulación de la expresión génica en el ámbito transcripcional mediante pro-

6. Estructuralmente, en los segmentos torácicos y en los primeros lumbares aparece en la zona

13. Constituyen una excepción el área visual y auditiva primaria.

14. Recordemos que un ganglio es un conjunto de cuerpos de neuronas ubicados en el sistema