ÍNDICE

Introducción.......................................................................................................................2

Reacciones principales en el metabolismo de aminoácidos..............................................2

1.-TRANSAMINACIONES..........................................................................................2

2.- DESAMINACION OXIDATIVA:...........................................................................3

3.- DESCARBOXILACION:........................................................................................3

¿ARGININA E HISTIDINA POR QUÉ DEBERÍAN CONSIDERARSE

ESENCIALES?.................................................................................................................3

IMPORTANCIA BIOLÓGICA DE LA HISTIDINA......................................................3

IMPORTANCIA BIOLÓGICA DE LA ARGININA...................................................8

FENILCETONURIA.......................................................................................................11

Síntomas.......................................................................................................................12

Diagnóstico..................................................................................................................12

Pronóstico....................................................................................................................12

Prevención y tratamiento.............................................................................................13

Acetoaciduria (Enfermedad de la orina de jarabe de arce)..............................................16

Tratamiento..................................................................................................................19

1
Introducción
La digestión de proteínas de la dieta comienza en el estómago. La ingesta de proteínas
estimula la síntesis de la hormona gastrina que estimula la liberación de pepsinógeno,
forma inactiva de la pépsina, una endopeptida gástrica que produce fragmentos
peptídicos. El proceso continúa en el intestino delgado por acción de las peptidasas
pancreáticas: quimotripsina y tripsina y otras enteropeptidasas. Los AA se absorben en
los enterocitos del intestino y se distribuyen por la sangre hasta los órganos y tejidos. La
degradación de AA excedentes supone que el grupo α-amino se convierta en urea para
su excreción, mientras que los esqueletos carbonados se transformen a Acetil-CoA,
piruvato o intermediarios del ciclo del Ac. Cítrico y la energía consiguiente de su
oxidación. La cadena carbonada de los AA podrá transformarse finalmente en cuerpos
cetónicos (AA cetogénicos) o glucosa (AA glucogénicos).
Reacciones principales en el metabolismo de aminoácidos
transaminacion, desaminacion y descarboxilacion. Estos son los tres tipos de reacciones
más generales de los AA. El fosfato de piridoxal, un derivado de la vitamina B6, actúa
como coenzima en dos de esas reacciones.
1.-TRANSAMINACIONES
Son reacciones donde se traspasa el grupo amino desde un α-aminoácido a un α-
cetoácido, convirtiéndose el 1º en α-cetoácido, y el 2º en un α-aminoácido. Las enzimas
que catalizan estas reacciones son las transaminasas y necesitan el piridoxal fosfato
(PLP) como coenzima. Cuando predomina la degradación, la mayoría de los
aminoácidos cederán su grupo amino al α-cetoglutarato que se transforma en glutamato
(GLU), pasando ellos al α-cetoácido correspondiente. Hay dos transaminasas, GOT y
GPT, cuyos niveles en suero tienen un importante significado en el diagnóstico clínico.
Estas enzimas, abundantes en corazón e hígado, son liberadas cuando los tejidos sufren
una lesión, por lo tanto, sus niveles altos en suero pueden ser indicativos de infarto de
miocardio, hepatitis infecciosa, u otros daños orgánicos.

Figura 1. Transaminación del aminoácido a la formación de uno nuevo (transferencia

del grupo amino).
2
2.- DESAMINACION OXIDATIVA:
El AA pierde el grupo amino y pasa a a-cetoácido. Esta reacción reversible puede
convertir el GLU en α-cetoglutarato para su degradación, pero también puede sintetizar
GLU. Luego es una reacción que actuará en sentido degradativo o en sentido
biosintético según las necesidades celulares.

Figura 2. Desaminación oxidativa del glutamato (formación de alfa cetoacido y el ión

amonio).
3.- DESCARBOXILACION:
Los AA se descarboxilan y forman aminas biógenas, ellas o sus derivados tienen muy
importantes funciones biológicas (hormonas, neurotransmisores, inmunomoduladores,
etc): histamina, etanolamina, serotonina, feniletilamina, etc. Desde la TYR, por
descarboxilación y otras reacciones, se producen la familia de las catecolaminas:
dopamina, noradrenalina y adrenalina. El TRP se descarboxila a triptamina y ésta se
convierte en Serotonina.

Figura 3. Formación de aminas biógenas a partir de la descarboxilación de un

aminoácido (tirosina).

¿ARGININA E HISTIDINA POR QUÉ DEBERÍAN CONSIDERARSE

ESENCIALES?
IMPORTANCIA BIOLÓGICA DE LA HISTIDINA
Aminoácidos básicos

3
Histidina, lisina y arginina llevan grupos básicos en sus cadenas laterales. Están
representados en la Figura 1 en la forma que existen a valores de pH próximos a la
neutralidad. La histidina es el menos básico de los tres y, como muestra su curva de
titulación (Figura 2), el anillo imidazol de la cadena lateral del aminoácido libre pierde
su protón a un pka de aproximadamente 6. Cuando la histidina se incorpora a las
proteínas, el pka se eleva hasta aproximadamente 7 (Figura 1). Dado que la cadena
lateral de la histidina puede intercambiar protones cerca del pH fisiológico, suele
participar a menudo en la catálisis enzimática que comporta la transferencia de
protones. La lisina y la arginina son aminoácidos más básicos y, como indican sus
valores de pKa (Figura 1), sus cadenas laterales están siempre cargadas positivamente
en condiciones fisiológicas. Los aminoácidos básicos son muy polares y en
consecuencia suelen hallarse normalmente en las superficies exteriores de las proteínas,
donde pueden hidratarse por el entorno acuoso que les rodea.1

Fig. 4. Valores de pka de histidina,

lisina y arginina

4
 Fig. 5. Curva de titulación de la histidina

Mecanismo de unión del oxígeno por las hemoproteínas

Una molécula de almacenamiento o de transporte de oxígeno debe satisfacer
requerimientos estrictos. Cualquier molécula de este tipo debe ser capaz de unir O2, no
permitirle que oxide ninguna otra sustancia (lo que reduciría el O2), y liberar luego el
O2 en función de la demanda. ¿Cómo puede realizar esta función una molécula
proteica? La estructura orgánica de una proteína es totalmente inadecuada en sí misma
para la unión de oxígeno; sin embargo, determinados metales de transición, en sus
estados de oxidación más bajos (en especial, el Fe(II) y el Cu(I)) tienen una fuerte
tendencia a unir oxígeno. La evolución de la familia de proteínas mioglobina-
hemoglobina ha producido una forma en la que el Fe(II) puede unirse a las proteínas de
tal forma que se cree un lugar de unión para el O2.1

5
 Fig. 6. Unión del oxígeno a la hemoglobina
El hierro ferroso (Fe2+) normalmente tiene una coordinación octaédrica, lo cual
significa que debe tener seis ligandos, o grupos de unión, fijados a él. Como se observa
en la Figura 4, los átomos de nitrógeno del anillo de porfirina solo incluyen cuatro de
estos ligandos. Quedan dos lugares de coordinación, que se encuentran a lo largo de un
eje perpendicular al plano del anillo. Tanto en la forma desoxigenada de la mioglobina
como en la oxigenada, uno de estos lugares de coordinación que quedan, está ocupado
por el nitrógeno del residuo de histidina número 93 situado en la hélice F. En la
nomenclatura habitualmente utilizada, este residuo se denomina histidina F8. Dado que
está en contacto directo con el Fe, también se le denomina histidina proximal (Figura
5).1
En el otro lado del O2 unido se encuentra la histidina distal, número 64, o E7. Así pues,
la molécula de O2 está emparedada entre el nitrógeno del anillo de la histidina distal y
el átomo de hierro del grupo hemo (Figura 5).1

Fig. 7. Estructura de la ferroprotoporfirina (hemo)

6
 Fig. 8. Geometría de la coordinación del hierro en la oxihemoglobina y
participación de la histidina proximal y distal

Efectos patológicos de las hemoglobinas variantes

En la Figura 6 se indican algunas de las mutaciones de sentido equivocado patológicas
que se han estudiado bien. Así, por ejemplo, una clase de variantes denominadas
hemoglobinas M tienden a oxidarse con facilidad para dar metahemoglobina, que no
puede unir el O2. Muchas de estas mutaciones comportan una sustitución de la histidina
proximal o distal, por otros residuos. Las personas que portan estas mutaciones
presentan dificultades para el transporte de O2 suficiente a los tejidos.1

Fig. 9. Mutación de sentido equivocado de la

hemoglobina humana

7
Participación de la histidina en la enzima triosa fosfato isomerasa
La enzima, muy estudiada, triosa fosfato isomerasa cataliza la interconversión del
gliceraldehido-3-fosfato (G3P) y la dihidroxiacetona fosfato (DHAP), una reacción que
se produce a través de un intermediario enediol.1

Fig. 10. Interconversión de G3P – DHAP con un intermediario Cis-enediol

El lugar activo de la triosa fosfato isomerasa incluye un residuo de glutamato (Glu 165)
y uno de histidina (His 95) que son esenciales para la función de esta enzima. A pH
fisiológico, el glutamato está cargado negativamente (por tanto, es básico) y ayuda a
extraer el protón del carbono 2 del G3P. Al mismo tiempo, la histidina actúa como un
grupo ácido donador de protones (HA) para trasladar protones entre el grupo carbonilo
del sustrato y el —OH de C-2. Así pues, la reacción parece que se produce de la
siguiente forma.1

Fig. 11. Mecanismo de acción de la enzima triosa fosfato isomerasa

IMPORTANCIA BIOLÓGICA DE LA ARGININA

La arginina como precursor del óxido nítrico, un nuevo segundo mensajero

8
A partir de finales de los años 1980, se describió un papel inesperado de la arginina
como precursor de un nuevo segundo mensajero y neurotransmisor. Este nuevo
regulador se ha identificado como un gas, el óxido nítrico (NO .), que se produce a partir
de la arginina mediante una reacción poco habitual que da lugar también a citrulina
(Figura 9). La enzima, NO. sintasa, contiene unido FMN, FAD, hierro no hemo y
tetrahidrobiopterina, una sustancia relacionada con el tetrahidrofolato que se identificó
originalmente como cofactor de la síntesis de tirosina a partir de fenilalanina.1

Fig. 12. Biosíntesis del óxido nítrico a partir de la arginina

El NO. se identificó originalmente como un agente de transducción de señal en la

vasodilatación de las células vasculares endoteliales y del músculo liso subyacente.
Diversas señales que reducen la presión sanguínea e inhiben la agregación plaquetaria
utilizan el NO. como intermediario. En las respuestas inflamatoria e inmunitaria, una
forma inducible de la enzima óxido nítrico sintasa produce NO . a concentraciones
suficientes para ser tóxicas para los organismos patógenos.1

La NO. sintasa de las células vasculares endoteliales es muy sensible a la concentración

de ion calcio; la activación de la enzima por Ca +2 produce la acumulación de NO.. Dado
que el NO. es un gas, puede difundir rápidamente hacia las células próximas y controlar
su metabolismo, fundamentalmente mediante la estimulación de la síntesis de GMP
cíclico (Figura 10). Como es inestable, con una semivida química de 1 a 5 segundos, sus
acciones son de corta duración. Los estudios sobre la localización intracelular de la NO .
sintasa y sobre sus inhibidores han identificado otras funciones del NO . tan diversas
como la neurotransmisión en el sistema nervioso central y la estimulación de la erección
del pene. El fármaco Viagra, presentado en 1998 para contrarrestar la disfunción eréctil,

9
actúa inhibiendo la degradación del GMP cíclico, prolongando de esta manera los
efectos del NO..1

Fig. 13. Difusión del óxido nítrico al interior de la célula para interactuar con
los sistemas de segundo mensajero.

FENILCETONURIA
Un defecto genético de la fenilalanina hidroxilasa (primer enzima de catabolismo de
fenilalanina), es responsable de la enfermedad: fenilcetonuria.

10
La fenilalanina es un aminoácido esencial, que debe ser adquirido de la dieta. Al verse
interrumpida la ruta catabólica de la fenilalanina para formar tirosina, la fenilalanina
sigues otras rutas, formado así compuestos cetónicos.

Figura 14 Catabolismo de fenilalanina

La fenilalanina hidroxilasa es una monooxigenasa. La enzima requiere de un cofactor
para su catálisis la tetrahidrobiopterina, la cual transporta electrones del NADH al O 2 en
la hidroxilación de la fenilalanina. Durante este proceso, la coenzima es oxidada a
hidrobiopterina; finalmente es reducida por la dihidrobiopterinareductasa en una
reacción que requiere NADH
Además de la fenilalanina se acumulan también unos compuestos que se forman a partir
de ella, las fenilcetonas, que se eliminan por la orina y son las que dan el nombre a la
enfermedad: fenilcetonuria. La fenilcetonuria se produce en bebés nacidos sin la
capacidad de descomponer normalmente un aminoácido denominado fenilalanina. La
fenilalanina, tóxica para el cerebro, se acumula en la sangre. La causa de la
fenilcetonuria es la falta de una enzima necesaria para convertir la fenilalanina en
tirosina.

11
 Figura 15 Función de la tetrahidrobiopterina en la reacción de la fenilalanina hidroxilasa.

Síntomas
Los recién nacidos con fenilcetonuria rara vez tienen síntomas inmediatamente, aunque
a veces están soñolientos o comen mal. Los lactantes afectados que no reciben
tratamiento desarrollan, de forma progresiva y durante los primeros años de vida,
retraso mental, que al cabo del tiempo llega a ser grave. Otros síntomas consisten en
convulsiones, náuseas y vómitos, erupción eccematosa, piel y pelo más claros que los de
sus familiares, comportamiento agresivo o autodestructivo, hiperactividad y, a veces,
síntomas psiquiátricos. Los niños afectados que no reciben tratamiento suelen
desprender olor ratonil en la orina y en el sudor debido a la presencia de un derivado de
la fenilalanina (ácido fenilacético).
Diagnóstico
La fenilcetonuria (PKU) se suele diagnosticar con una prueba rutinaria de cribado. La
fenilcetonuria se produce en personas pertenecientes a la mayoría de ascendencias
existentes. Si existen antecedentes familiares y se dispone de ADN de un familiar
afectado, se puede llevar a cabo una amniocentesis o una biopsia de vellosidades
coriónicas con análisis de ADN para determinar si un feto presenta la enfermedad.
Los padres y hermanos de niños con fenilcetonuria pueden ser analizados para
determinar si portan el gen que causa la enfermedad. Si dos portadores conciben un hijo,
este tiene una probabilidad de 1 sobre 4 de nacer con la enfermedad.
Pronóstico
Si se instaura de forma temprana una dieta pobre en fenilalanina y se mantiene con
regularidad, el desarrollo es normal. Sin embargo, si no se mantiene un control muy
estricto sobre la dieta, los niños afectados pueden empezar a tener dificultades en la
escuela. Las restricciones dietéticas que comienzan después de los 2 o 3 años de edad
controlan la hiperactividad extrema y las convulsiones y elevan el coeficiente intelectual
(CI) del niño, pero no consiguen revertir el retraso mental. Recientes evidencias
científicas sugieren que algunos adultos con fenilcetonuria y retraso mental (nacidos
antes de que las pruebas de cribado estuvieran disponibles) mejoran cuando siguen la
dieta pobre en fenilalanina.
Si no se sigue de por vida una dieta pobre en fenilalanina, la inteligencia disminuye y
pueden sobrevenir problemas neurológicos y mentales.
Prevención y tratamiento

12
Para evitar el retraso mental, las personas afectadas deben restringir la ingestión de
fenilalanina (pero no eliminarla completamente, ya que se necesita algo de fenilalanina
para vivir) comenzando a las pocas semanas de vida. Debido a que todas las fuentes
naturales de proteínas contienen demasiada fenilalanina para los niños con
fenilcetonuria, los niños afectados no pueden tomar carne, leche u otros alimentos
habituales que contienen proteínas. En su lugar, deben comer diversos alimentos
elaborados especialmente para que no contengan fenilalanina. Se pueden comer
alimentos naturales bajos en proteínas, como frutas, verduras y, en cantidades
restringidas, ciertos cereales en grano. También se comercializan productos alimenticios
especiales, incluyendo leche maternizada sin fenilalanina. Entre los tratamientos futuros
se incluyen el trasplante celular y la genoterapia (terapia génica).

TIROSINEMIA

Fig. 14. Catabolismo de la tirosina

En la figura 11 se ilustran los intermediarios y las enzimas que participan en el

catabolismo de la tirosina hacia intermediarios anfibólicos. Después de transaminación
de tirosina hacia p-hidroxifenilpiruvato, reacciones sucesivas forman
maleilacetoacetato, fumarilacetoacetato, fumarato, acetoacetato, y finalmente acetil-
CoA y acetato.2

Varios trastornos metabólicos se asocian con la vía catabólica de la tirosina. El defecto

metabólico probable en la tirosinemia tipo I (tirosinosis) está en la fumarilacetoacetato

13
hidrolasa (reacción 4, Figura 11). En la terapia se emplea una dieta baja en tirosina y
fenilalanina. La tirosinosis aguda y crónica no tratada conduce a muerte por
insuficiencia hepática. Los metabolitos alternativos de la tirosina también se excretan en
la tirosinemia tipo II (síndrome de Richner-Hanhart), un defecto de la tirosina
aminotransferasa (reacción 1, Figura 11), y en la tirosinemia neonatal, debida a la
actividad aminorada de la p-hidroxifenilpiruvato hidroxilasa (reacción 2, Figura 11). En
la terapia se emplea una dieta con bajo contenido de proteína.2

La tirosinemia puede originarse por deficiencia de la enzima hepática tirosina-

aminotransferasa (Tirosinemia tipo II o síndrome de Richner-Hahnharts), que causa una
acumulación intracelular de cristales de tirosina, que, a su vez, desencadenan
inflamación. Las lesiones oculares y cutáneas características, junto con las elevadas
concentraciones de tirosina en plasma y orina, constituyen la base del diagnóstico.3

La tirosinemia hereditaria de tipo I está causada por la deficiencia de fumaril-

acetoacetasa, que produce una elevación de la concentración maleilacetoacetato y
fumarilacetoacetato, así como de su derivado succinilacetona, metabolitos de grave
efecto citotóxico. El fumarilacetoacetato inhibe la síntesis de S-adenosilmetionina,
dador de grupos metilo en muchas reacciones metabólicas. La succinilacetona es un
potente inhibidor de la síntesis de porfirinas. Todo ello da lugar a la acumulación de
metionina en los fluidos biológicos, más prominente a veces que la tirosina, así como a
la elevada excreción de 5-aminolevulinato en orina. Las formas agudas cursan con
grave afectación de la función hepática y causan cirrosis y hepatoma. Los túbulos
renales degeneran y se produce el síndrome de Fanconi (glucosuria, hiperfosfaturia e
hiperaminoaciduria) con raquitismo, que se pone de manifiesto en las formas crónicas.3

Fig. 15. Tipos de tirosinemia dependiendo de la enzima ausente

Hay que citar, finalmente, la tirosinemia transitoria del recién nacido, particularmente
en el prematuro con poca masa corporal, causada por una inmadurez de la enzima 4-
hidroxifenilpiruvato-dioxigenasa y a una dieta excesivamente rica en proteínas.3

El diagnóstico de la tirosinemia de tipo I se basa en la detección de succinilacetona en

orina (ausente en la de tipo II y en la transitoria), y el defecto enzimático se confirma
por medición del contenido catalítico de fumarilacetoacetasa en fibroblastos o
linfocitos. Debe establecerse el diagnóstico diferencial de la tirosinemia de tipo I con la
galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa y algunos defectos enzimáticos del
metabolismo energético que causan también grave afectación hepática con elevación de
las concentraciones plasmáticas de tirosina y metionina.3

14
El diagnóstico prenatal es posible mediante la medición de la concentración de
succinilacetona en líquido amniótico y la medición del contenido catalítico de
fumarilacetoacetasa en amniocitos o vellosidades coriónicas.3

La importancia biológica de la SAME se desprende del hecho de que, además de jugar

un papel importante en la síntesis y catabolismo de las catecolaminas, es un intermedio
activo en más de 400 reacciones conocidas de transmetilación, entre las que se incluyen
metilaciones de la miosina, proteínas nucleares, RNA de transferencia y ADN. En estas
reacciones intervienen las metiltransferasas que transfieren un metilo desde un
compuesto donador a un compuesto aceptor. Algunos ejemplos típicos e importantes de
reacciones de transmetilación se muestran en la Figura 13.4

Fig. 16. Ejemplos de transmetilaciones

La posible utilidad de la SAME en el tratamiento de las hepatopatías crónicas y de las

cirrosis hepáticas fue sugerida por Szantay y col. en 1971. Empleando metionina
marcada con azufre-35 estos autores demostraron que, en los sujetos enfermos de
cirrosis hepática, se observaba una reducción de la taurina y de los sulfatos libres y
esterificados, y de los aminoácidos sulfurados, prueba de que, en estas condiciones
patológicas, existía una reducción de las reacciones de transmetilación. Estos hallazgos
han sido comprobados induciendo a animales situaciones patológicas similares a la
cirrosis hepática y determinando las tasas hepáticas de la SAME. Como se observa en la
Figura 14.4

15
 Fig. 17. Niveles de SAM en hígado de ratas.

Los niveles hepáticos de SAME disminuyen drásticamente después de la administración

de tetracloruro de carbono o de alcohol alílico a las ratas, y aumentan a valores
prácticamente normales cuando se administra SAME exógena.4

Acetoaciduria (Enfermedad de la orina de jarabe de arce)

Esta enfermedad es consecuencia de un defecto en el metabolismo de los aminoácidos
ramificados: leucina, isoleucina y valina. Estos se acumulan junto con los cetoácidos
ramificados, que por efecto del O2, pueden ser oxidados y polimerizarse formando una
serie de pigmentos del tipo de la melanina, que dan a la orina un color y un olor dulce
semejante al del jarabe de arce. Estos tres aminoácidos se degradan por rutas diferentes,
pero comparten una misma enzima, la descarboxilasa de los cetoácidos ramificados
(DCR), que es la que se halla deficiente, provocando esta enfermedad. La leucina y su
cetoácido son los más tóxicos. Por ello esta enfermedad se denomina también
leucinosis. El bebé nace sin problemas, ya que hasta el momento del parto su madre se
encarga de metabolizar los AA, aunque sea portadora de una información errónea.
Cuando el bebé comienza a alimentarse, las proteínas de la leche se degradan y liberan
todos los aminoácidos, los cetoácidos ramificados no se degradan bien y comienzan a
acumularse, el niño se intoxica con todos ellos y presenta un rechazo a los alimentos,
vómitos, letargia e incluso coma. Por lo tanto, hay que evitar la intoxicación eliminando
estos AA de la dieta con una fórmula especial que no contiene leucina, isoleucina ni
valina. Educando a los padres e hijos se logra que los niños puedan llevar una VIDA
NORMAL en todos los sentidos con limitación sólo alimentaria.

16
 Figura 18. Diferencias de la actividad de la enzima BCKAD en una persona sana y una con la enfermedad de la orina con
olor a jarabe de arce.
La leucina, isoleucina y valina son aminoácidos de cadena ramificada (branched chain
aminoacids, BCAA) que se metabolizan de manera análoga en sus primeros pasos,
siendo el inicial la transaminación reversible de los tres BCAA, dando lugar a sus
correspondientes α-cetoácidos de cadena ramificada (branched chain keto acids,
BCKA): α-ceto-isocapróico, α-ceto-β-metilvalérico y α-ceto-isovalérico. El segundo
paso, la descarboxilación oxidativa irreversible de los BCKA, es catalizado por el
complejo multienzimático deshidrogenasa (branched chain keto acid dehydrogenase,
BCKD), resultando de esta reacción el isovaleril-CoA, α-metilbutiril-CoA y el
isobutiril-CoA. Tras una tercera etapa común de deshidrogenación, las vías metabólicas
de cada BCAA divergen. Los metabolitos finales de la leucina son el acetoacetato y el
acetil-CoA, el cual se puede incorporar al ciclo de Krebs, por lo que la leucina es un
aminoácido cetogénico. La valina se metaboliza a propionil-CoA y posteriormente a
succinil-CoA, que puede entrar en el ciclo de Krebs o ser convertida en glucosa por
gluconeogénesis. La isoleucina se metaboliza a acetil-CoA y a succinil-CoA por lo que
es tanto cetogénico como glucogénico.

17
 Figura 19. Rutas de los aminoácidos ramificados y su alteración en la actividad del
complejo enzimático BCKDA.
En la cetoaciduria hay una deficiencia en la actividad del complejo BCKD. Este
complejo tiene 3 componentes catalíticos diferentes: E1 o descarboxilasa, dependiente
de tiamina, que consta de dos subunidades, E1α y E1β; E2 o dihidrolipoil transacilasa,
E3 o dihidrolipoil deshidrogenasa, y dos enzimas asociadas reguladoras, BCKD
fostatasa y BCKD quinasa.
Esta enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva con una incidencia de
1/185.000 recién nacidos, aunque existen grupos étnicos con mayor incidencia.
Mediante estudios moleculares se ha comprobado que la MSUD se origina por
mutaciones en los genes que codifican los componentes catalíticos de BCKD y que se
localizan en los cromosomas 19q13.1, 6p21-p22, 1p31, y 7q31-q32. La complejidad del
metabolismo de los BCAA así como su heterogeneidad genética explica la diversidad en
la expresión clínica y bioquímica de esta enfermedad, caracterizada de una manera
general por la acumulación de los BCAA y sus correspondientes BCKA, debido a la ya
citada reversibilidad de la transaminación inicial. Así mismo, el bloqueo en el
metabolismo del BCKA de la isoleucina permite la formación por racemización no
enzimática de la aloisoleucina, encontrada sistemáticamente en los pacientes afectos de
MSUD. La leucina y su cetoácido correspondiente, el ácido α-cetoisocaproico, parecen
ser los metabolitos más tóxicos, especialmente si su cociente es superior a 1. Las altas
concentraciones de leucina y ácido α-cetoisocaproico interfieren el metabolismo de las
neuronas y astrocitos, siendo la causa de la disfunción cerebral. Además, las altas
concentraciones de leucina parecen disminuir los mecanismos fisiológicos de regulación
del volumen celular mediante dos mecanismos: captación de aminoácidos
osmóticamente activos e interrupción de la síntesis de proteínas por un transporte
desbalanceado de L-aminoácidos neutros, produciéndose edema cerebral. A esto se
añade la hiponatremia inducida por alteraciones en la homeostasis hidroelectrolítica
controlada por hormonas (natriurética, vasopresina). Con todo ello se establece una
asociación entre hiponatremia, disminución de la osmolaridad plasmática y edema

18
cerebral progresivo que son la causa de la sintomatología durante los períodos de
descompensación metabólica.

Figure 20. El complejo BCKDA y las subunidades que se involucran con las
mutaciones, lo que produce inactivación enzimática.

Tratamiento
Los aspectos fundamentales en el tratamiento de la cetoaciduria son el manejo de la
descompensación metabólica aguda y el mantenimiento con una dieta restringida en
aminoácidos de cadena ramificada. En el tratamiento de la fase aguda el objetivo es
eliminar rápidamente los BCAA en exceso y sus metabolitos de los líquidos y de los
tejidos del organismo. Si bien la hidratación con infusiones de glucosa (5 a 7
mg/kg/minuto) y electrólitos es necesaria para corregir la hipoglicemia y evitar el
catabolismo, la depuración renal de estos compuestos es limitada, por lo que se recurre
habitualmente a la diálisis peritoneal como tratamiento más rápido y efectivo,
lográndose de esta forma un descenso de los niveles sanguí- neos de BCAA y sus
metabolitos, corrigiéndose de esta forma la acidosis metabólica. Una vez compensado el
paciente en su fase aguda, se instituye una dieta restringida en BCAA, para lo cual
existen fórmulas especiales (MSUD Mead-Johnson, MSUD 1 Milupa, MSUD 2 Milupa,
MSUD ANALOG-SHS, MSUD MAXAMAID-SHS). Estas dietas deben ser
monitorizadas estrictamente por exámenes de laboratorio periódicos, ya
que tratándose de aminoácidos esenciales que no se pueden sintetizar en el organismo,
se debe asegurar un aporte adecuado para evitar la depleción y el catabolismo con
empeoramiento del cuadro metabólico.

19
 Figura 21. Suplementos dietéticos para pacientes con acetoaciduria (control de
administración de aminoácidos de cadena ramificada en el organismo)
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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