Farmacocinética clínica de la Metformina

La biguanida metformina (dimetilbiguanida) es un agente antihiperglucémico oral

ampliamente utilizado en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente
(NIDDM). En los últimos años se ha observado una renovación considerable del interés en esta
droga.

La metformina puede determinarse en los fluidos biológicos por diversos métodos,

principalmente mediante la cromatografía líquida de alta resolución, que permite realizar
estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos y pacientes diabéticos. La disposición de la
metformina aparentemente no se ve afectada por la presencia de diabéticos y sólo se ve
ligeramente afectada por el uso de diferentes formulaciones orales.

La metformina tiene una biodisponibilidad oral absoluta del 40 al 60%, y la absorción

gastrointestinal es aparentemente completa dentro de las 6 horas de su ingestión. Se observó
una relación inversa entre la dosis ingerida y la absorción relativa con dosis terapéuticas que
oscilaban entre 0,5 y l,5g, lo que sugiere la participación de un proceso de absorción activo y
saturable. La metformina se distribuye rápidamente después de la absorción y no se une a las
proteínas plasmáticas. No tiene metabolitos ni conjugados de metformina han sido
identificados. La ausencia de metabolismo hepático diferencia claramente la farmacocinética
de la metformina de la de otras biguanidas, tales como como la fenformina.

La metformina se somete a la excreción renal y tiene una media de eliminación plasmática de

media vida después de la administración oral de entre 4,0 y 8,7 horas. Esta eliminación se
prolonga en pacientes con insuficiencia renal y se correlaciona con la depuración de la
creatinina

Hay pocos datos sobre la relación entre la metformina en plasma concentración s y efectos
metabólicos. Los niveles terapéuticos pueden ser de 0,5 a 1,0 mg/L en el estado de ayuno y 1 a
2 mg/L después de una comida, pero el monitoreo tiene poco de clínico valor, excepto cuando
se sospecha o se presenta una acidosis láctica. De hecho, cuando la acidosis láctica acidosis se
produce en pacientes tratados con metformina, la determinación temprana de la
concentración plasmática de metformina parece ser el mejor criterio para evaluar la
implicación de la droga en esta condición aguda. Tras la confirmación del diagnóstico, el
tratamiento debe incluir rápidamente una diuresis forzada o una hemodiálisis, ambas de que
favorecen la rápida eliminación de la droga. Aunque es grave, la acidosis láctica debida a la
metformina es rara y puede ser minimizada mediante el estricto cumplimiento de la
prescripción directrices y contraindicaciones, en particular la presencia de insuficiencia renal.
Por último, sólo se han descrito muy pocas interacciones de los medicamentos con la
metformina en voluntarios sanos. Los niveles de plasma pueden reducirse con la goma guar y
los inhibidores de la uglucosidasa y aumentarse con la cimetidina, pero todavía no se dispone
de datos en la población diabética.

La biguanida metformina es un agente antihiperglucémico oral ampliamente utilizado en el

tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM o diabetes de tipo 2j.l' v'),
una enfermedad común que combina defectos tanto de la secreción de insulina como de la
acción de la insulina.P' La metformina reduce los niveles de glucosa en la sangre,
predominantemente mejorando la sensibilidad de los tejidos hepáticos y periféricos a la
insulina sin afectar la secreción de esta hormona. La metformina también parece tener efectos
potencialmente beneficiosos sobre los niveles de lípidos séricos y la actividad fibrinolítica,
aunque las implicaciones clínicas a largo plazo de estos efectos no están claras.lI ,2,4]
La acidosis láctica es el efecto adverso relacionado con la biguanida que más preocupa". Sin
embargo, debido a las diferencias en la estructura química y el perfil farmacocinético de las
diversas biguanidas, esta grave reacción adversa es mucho más rara con la metformina que
con la fenformina y la buformina.ll ,2,4,81 Además, puede reducirse al mínimo mediante el
cumplimiento estricto de las directrices de prescripción y las contraindicaciones, en particular
la pre sencia de insuficiencia renal y las afecciones médicas con una mayor producción tisular
de lactato. l I,2,4,8,

1. Química y métodos analíticos

1,1 Química

Al igual que otras biguanidas, la metformina es un derivado de la guanidina. A diferencia de la

fenformina y la buformina, que son compuestos monosustituidos y tienen una cadena lateral
bastante larga, la metformina (NI,l-dimetilbiguanida) es bisustituida y la cadena lateral metilo
es corta (fig. 1). Debido a la el carácter fuertemente básico de la guanidina polar (pKa = 11,5
para la metformina a pH 8), todos las biguanidas existen como protones con carga positiva se
forma en condiciones fisiológicas. Esta parte hidrófila de la molécula explica los cambios en el
potencial de la superficie. Además, el potencial no polar La cadena lateral de hidrocarburos
determina el grado de la lipofilia de la molécula y permite que la droga para unirse a
estructuras hidrofóbicas, especialmente fosfolípidos de membrana. La metformina es menos
lipofílica que la fenformina y tiene una menor afinidad con las membranas mitocondriales.

Las diferencias en la estructura química de las biguanidas llevan a importantes diferencias en

su propiedades farmacocinéticas.Pv" La fenformina lipofílica monosustituida de cadena larga
se metaboliza por hidroxilación aromática en el hígado. En En cambio, la metformina hidrófila
de cadena corta, bisutería, escapa al metabolismo casi por completo y es eliminada por la
excreción renal. Estos Las diferencias farmacocinéticas dan lugar a importantes consecuencias
clínicas, especialmente en lo que respecta al riesgo de la acidosis láctica (véase la sección
3.3).1 1,2,4,8]

1.2 Métodos analíticos

La metformina puede determinarse en los fluidos biológicos por varios métodos. Los primeros
ensayos se basaron en la colorimetría/espectrofotometría [II,121 y tenían una baja
especificidad y sensibilidad. La espectrometría de masas ha sido desarrollada. I'U pero el
equipo requerido no está generalmente disponible en un laboratorio analítico de rutina. La
conveniente determinación cuantitativa mediante cromatografía de gasest'f y cromatografía
de gaseslíquidosyl 15) se logró después de las técnicas de derivatización, con y sin extracción
previa del material biológico. Sin embargo, la cromatografía líquida de alto rendimiento se
considera ahora el método de elección para el ensayo de la metformina[16-22) porque de su
simplicidad, rapidez, alta especificidad, reproducibilidad y sensibilidad. Centelleo líquido se ha
utilizado el recuento para el análisis del 14C_ etiquetada como metformina en humanos. F'l

2. Perfil farmacocinético

Se han investigado las propiedades farmacocinéticas de la metformina en pacientes con

NIDDM y en voluntarios sanos, utilizando las vías de administración oral (dosis única y
múltiple) e intravenosa (dosis única) (aunque la metformina siempre se administra por vía oral
en el ámbito clínico). Aunque los estudios comparativos en voluntarios sanos y pacientes con
NIDDM son escasos e incompletos, la disposición de la metformina aparentemente no se ve
afectada por la presencia de diabetesp4,25].

Los resultados tras la administración intravenosa de una dosis única de metformina a

voluntarios sanos se resumen en la tabla I. El análisis compartimental indica que la
farmacocinética de la metformina se describe mejor mediante un modelo abierto de 2
compartimentos, en el que la distribución del fármaco se realiza inicialmente en un
compartimento central, con una distribución posterior a un compartimento profundo (fig . 2)
[13,23,24,26,27]. La eliminación del compartimento central es relativamente rápida (t'l2<X
aproximadamente 2 horas), con una eliminación más lenta del compartimento profundo (tl 2~
aproximadamente 12 a 14 horas). Este compartimiento profundo podría contribuir a una
acción prolongada de la metformina en determinadas circunstancias.

En el cuadro II se resumen los resultados de la administración oral de metformina en una sola

dosis en personas sanas. Las dosis de metformina estudiadas wereO.5g,[23,24,28]
O.85gP9,30]l.Og[26,31) y 1,5g.124J Se observó una relación directa entre la concentración
plasmática máxima de metformina (Cmax) y la dosis ingerida. La otra farmacocinética los
parámetros eran más bien concordantes (cuadro II), a pesar de la utilización de diferentes
formulaciones galénicas de la droga (solución acuosa, tableta de rápida disolución o
preparación "Retard", que consiste en una tableta que libera metformina al cuerpo durante
aproximadamente I hora a través de una red de acetato de polivinilo). Plasma las
concentraciones de metformina medidas en todo el el séptimo y el decimocuarto día de
continuo El tratamiento con 0.5g dos veces al día podría ser preciso predicha a partir de datos
de dosis única, aunque una discrepancia entre las concentraciones observadas y las previstas
en los comederos probablemente reflejaba la existencia de una fase de eliminación
lenta.l241Se obtuvieron resultados similares después de 5 días de administración de
metformina a una dosis bastante baja de 0,5 g/día.l281

2.1 Absorción

La absorción gastrointestinal de la metformina es incompleta, ya que del 20 al 30% de una

dosis oral se recupera en las heces.[2.24.32] Dado que la tasa de absorción oral del fármaco es
más lenta (tl;2abs =2.63 ±0.18 h)123J que la de la eliminación del plasma tras la inyección
intravenosa (tabla I), la vida media de eliminación (tI;2p) después de la administración oral de
metformina (cuadro II) es más probable que refleje la tasa de absorción que la verdadera
eliminación de la droga (es decir, la lenta absorción de la metformina es el factor limitante de
la tasa de su disposición).

Las dosis de metformina de 0,5 a 1,5 g tienen una biodisponibilidad oral absoluta del 40 al 60%
(cuadro II). La discrepancia entre la cantidad de droga absorbida y la cantidad disponible puede
ser el resultado de la depuración presistémica o de la unión a la pared intestinal12. 33] Se
estima que la absorción se completa dentro de las 6 horas siguientes a la administración y que,
presumiblemente, se limita a la parte superior del intestino.P" Los resultados de una
investigación más reciente-" sugieren que la metformina se absorbe mal en el estómago
(alrededor del 10% en un período de 4 horas) y que el proceso de administración [estimado
por el área bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a 24 horas (AUC24h)] está altamente
correlacionado con el factor limitante de la tasa de absorción de la metformina del duodeno,
pero que todo el intestino es necesario para la suficiente absorción de la droga.
Proporcionalmente se absorbió más droga después de una 0,5g de dosis que después de una
dosis de 1,5g,[24] y después de 0,5g que después de una dosis de 0,85 g. [l30] Estos resultados
confirmaron las observaciones piloto en un solo individuo en que una relación inversa entre la
cantidad de metformina ingerida (de 0,25 a 2,0g) y su se encontró biodisponibilidad (del 86 al
42%), lo que sugiere la participación de un proceso de absorción activo y saturable. Se ha
informado de que la administración de Pv' Co de los alimentos reduce ligeramente la tasa y el
alcance de la absorción de la metformina. El tiempo de Cmax (tmax) se incrementó alrededor
de 40 min por una comida.(30J

La absorción lenta e incompleta en combinación con la eliminación rápida hace menos

evidente la razón de ser de los preparados de liberación sostenida de una droga. No obstante,
se han elaborado varias formulaciones de metformina con la esperanza de reducir los efectos
adversos gastrointestinales de la droga . También se demostró que la biodisponibilidad se veía
perjudicada con esos preparados de liberación sostenida [26,28] y el estudio que realicé
demostró que la biodisponibilidad de3 formas de preparados de liberación sostenida era
incluso menor que la de la tableta de rápida disolución.P!' Además, no se ha establecido
claramente si los preparados de liberación sostenida de la metformina tienen menos efectos
adversos gastrointestinales que las tabletas regulares.t-l

2.2 Distribución

La distribución de la metforma en es rápida,[24] pero una lenta parece que se produce una
transferencia a un compartimento profundo (fig. 2).[26] La metformina se acumula en el
esófago, estómago, duodeno, glándulas salivales y riñonesp,32,33] La unión a las proteínas
plasmáticas no se producen,[13,23,24] pero un aumento en la sangre: el plasma La proporción
de concentración de metformina durante 24 horas ha se ha observado después de dosis únicas
orales de 1,5 g, lo que indica una lenta asociación de la droga con la sangre células. P" Esto ha
sido confirmado por la incubación eritrocitos humanos normales con metformina. P'l

El volumen aparente medio de distribución (VD) oscila entre 63 y 276L.!1 3,23,24,26j Los
estudios preliminares sobre la localización subcelular de la metformina mostraron que el
fármaco se acumula en el hígado por encima de la concentración plasmática y se distribuye
principalmente en el citosol.

2.3 Metabolismo

Sobre la base de los primeros estudios,[ 32.35.361se consideró que la metformina no se

somete al metabolismo ni en los animales ni en los seres humanos. El hecho de que la
metformina

Sin embargo, los datos de otro estudio y(1 3) mostraron una recuperación incompleta de la
metformina en la orina después de la administración intravenosa, de acuerdo con otro
estudio24] en el que no se contabilizó el 20% de la dosis. Por lo tanto, es posible que ocurra
alguna transformación metabólica en los seres humanos, pero no se han identificado
metabolitos o conjugados[2.8] El insignificante metabolismo hepático de la metformina
contrasta con la extensa hidroxilación aromática de la fenformina en el hígado, una condición
que puede favorecer la acumulación de fenformina y acido sis láctico en pacientes con una
baja hidroxilación capacidad.12.8]

2.4 Excreción
La metformina se somete a una rápida excreción renal. Tiene una vida media de eliminación
plasmática (tY213) que oscila entre 1,5 y 4,5 horas después de la inyección intravenosa (tabla I)
y entre 2,0 y 6,0 horas después de la administración oral en voluntarios sanos (tabla II). Los
datos urinarios han indicado otra fase de eliminación terminal con una vida media de 8 a unas
20 horas (tablas I y 11), que implica sólo una pequeña fracción " 5%) de la dosis administrada .
123] Se informa de que los márgenes de valores de depuración renal y total son de 20,1 a 36,9
Llh y de 26,5 a 42,4 Lib, respectivamente, lo que indica una secreción tubular activa de
metformina (cuadro I). La depuración renal de la metformina se correlaciona con la depuración
de la creatinina, pero la depuración total es un predictor más apropiado (inverso) de la
acumulación.

Después de la administración intravenosa de metformina, la mayoría de la dosis se excretaba

en la orina en 8 horas, mientras que después de la administración oral de 0,5g de metformina,
el 50% se recuperaba en la orina y el 27% en las heces. se informó de que la saliva era
considerablemente inferior a en el plasma (alrededor del 10% de la concentración plasmática)
y para disminuir más lentamente.[23] Aunque la metformina ha se han administrado a algunas
embarazadas diabéticas mujeres,[37] no se dispone de datos publicados sobre la transferencia
de la droga a través de la placenta o la excreción en la leche materna.

3. Farmacocinética. Relaciones farmacodinámicas

3.1 Relación dosis-concentración

Una vez absorbida, la metformina muestra una farmacocinética logarítmica lineal con dosis
orales de hasta l,5g tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos (cuadro 11).[24] Aunque
la absorción parece depender de la dosis (las dosis más altas son proporcionalmente menos
disponibles)1 , 24,26) se ha demostrado en varios estudios (tabla III) una correlación entre las
dosis orales a largo plazo y las concentraciones de pla sma en ayunas en el rango terapéutico"!
13.38.39] Sin embargo, aunque las concentraciones de pla sma de metformina en ayunas se
correlacionaron significativamente con la dosis de metformina (r =0,3 , n =82, p < 0,0 I), la
relación fue mucho menos fuerte que la observada con la clorpropamida compuesta de
sulfonilurea (r = 0,8, n = 108, P< 0,001).1401

En un estudio de un perfil de 14 horas diarias en 6 pacientes diabéticos, se encontraron

concentraciones de droga significativamente más altas cuando se administró metformina 0.85g
dos veces al día en vez de 0.5g dos veces al día: Cmax promedió 1.173 versus 0.809 mg/L y los
valores promedio de 6 puntos fueron 0.825 versus 0.605 mg/L, respectivamente.Uv'!'.

3,2 Concentraciones de plasma y eficacia terapéutica

Sólo unos pocos estudios han intentado analizar la relación entre las concentraciones de
metformina circulante y la eficacia metabólica, y la mayoría de ellos han sido publicados por el
mismo grupo italiano.l39.41-44) En los pacientes con NIDDM en terapia a largo plazo, se
demostró que las concentraciones de metformina estaban inversamente correlacionadas con
los triglicéridos séricos y directamente con el colesterol de lipoproteínas de alta densidad
(HDL) [y HDL2], pero no con los niveles de glucosa en plasma en ayunas, la dosis de
metformina y otros parámetros. l42.43) Sin embargo, en un estudio más reciente139 , el
mismo grupo informó de que las concentraciones plasmáticas de metformina se correlacionan
significativamente con los niveles medios de lactato en la sangre, la unión de la insulina a los
monocitos e inversamente con los niveles de glucosa en el plasma.
En un estudio en el que se investigaron los efectos de la metformina en el procesamiento
intracelular de la insulina en personas obesas y en pacientes obesos con DMND, las
concentraciones plasmáticas de metformina mostraron una correlación significativa con la
unión de la insulina a los monocitos.tv'l Estas observaciones aparte, hay pocos datos sobre la
relación entre la concentración plasmática de metformina y el efecto metabólico, aunque en
unos pocos estudios se ha observado una relación dosis-efecto para la glucosa en
sangre.l39.4S.46] Las concentraciones terapéuticas pueden ser de 0,5 a 1 mg/L en estado de
ayuno y de 1 a 2 mg/L después de una comida , pero el control de la concentración tiene poco
valor clínico, excepto cuando se sospecha o se presenta una acidosis láctica.

3.3 Concentraciones de plasma y acidosis láctica

La asociación de las biguanidas con la acidosis láctica está bien establecida.l''l Sin embargo, la
metformina provoca la acidosis láctica muy raramente.I1,2,4,8,471 Pocos casos se han
asociado a una sobredosis accidental o voluntaria (véase la sección 4.3), mientras que las
condiciones que contraindican la droga (principalmente el deterioro de la función renal) han
estado presentes en casi todos los demás casos.11 ,2.4,8,47)

Cabe señalar, sin embargo, que no todos los casos de acidosis láctica asociada a la metformina
son, de hecho, causados o precipitados por la droga!48,49]. En un estudio prospectivo, se
determinaron las concentraciones plasmáticas de metformina[SO] en 20 pacientes diabéticos
tratados con metformina e ingresados en una unidad de cuidados intensivos con niveles de
ácido láctico en plasma >5 mmol/L y una afección aguda grave. Sólo 7 pacientes tenían altas
concentraciones de metformina, mientras que en los 13 pacientes restantes se midieron
niveles terapéuticos o casi nulos.

En un estudio reciente,ISI) sólo 10 de 14 pacientes con acidosis láctica tenían una acumulación
significativa de metformina (concentraciones de metformina en plasma entre 4,1 y 84,9 mg/L),
mientras que en los otros 4 pacientes se detectaron concentraciones insignificantes de
metformina en plasma (0,03 a 0,7 mg/L). Thu s, cuando se produce acidosis láctica en
pacientes tratados con metformina, la determinación temprana de la concentración plasmática
de metformina parece ser el mejor criterio para evaluar la responsabilidad del fármaco en esta
afección.lso,SIJ La concentración de metformina en los eritrocitos, que es más persistente que
la concentración plasmática, parece ser un buen indicador de la acumulación del fármaco y
una guía para la hemodiálisis repetida,lS2,S31

4. 4. Farmacocinética en condiciones especiales

4,1 Fallo renal

Debido a la importancia del riñón en el manejo y la eliminación de la metformina, se ha

buscado una relación entre el deterioro de la función renal y la farmacocinética de la
metformina. Tras la administración intravenosa de una dosis única de metformina, una
prolongación significativa de la vida media plasmática se asoció con una disminución del
aclaramiento renal en 5 pacientes con deterioro de la función renal (aclaramiento de
creatinina 1,2 a 3,0 Llh)!13]. En este estudio, hubo una significativa correlación inversa entre la
metformina del plasma t yzof y la creatinina de la limpieza en los individuos con normalidad y
deterioro función renal (r = 0,88 , p < 0,001) .

Tucker y otros,[24] combinando datos de su propia y los de Sirtori y otros,113] mostraron de

manera similar una correlación directa altamente significativa entre las depuraciones renales
de metformina y creatinina (r = 0,88, p < 0,001) . Sin embargo, después de la administración
oral de la metformina, la correlación fue más débil (r = 0,66, p < 0,0 I) entre la depuración total
del fármaco y la depuración de la creatinina (tabla IV)P4) Estos datos de estudios a corto plazo
sugieren que la depuración de la creatinina no siempre puede ser un predictor completamente
fiable de la acumulación de metformina durante una administración prolongada.

Durante el tratamiento oral de larga duración, se observó una correlación significativa entre las
concentraciones de metformina en plasma y de creatinina en suero en los pacientes
diabéticos.[38,40) Esta relación positiva estaba presente incluso dentro de un rango normal de
la función renal (creatinina sérica <0,006 a >0,010 giL), pero no se encontró ninguna relación
entre las concentraciones de metformina en plasma y los niveles de lactato en sangre en los
mismos pacientes,!38)

En un estudio preliminar reciente,[54] se compararon la farmacocinética y los efectos

metabólicos de la metformina en estado estable en 15 pacientes con función renal normal y 18
pacientes con metformina a largo plazo a los que se les detectó incidentalmente una
insuficiencia renal. Las concentraciones séricas de metformina fueron 3 veces más altas en los
pacientes con insuficiencia renal que en los pacientes con función renal normal, y el análisis de
regresión indicó una relación lineal entre los niveles séricos de lactato y las concentraciones de
metformina (r =0,51; P < 0,00 1). Se llegó a la conclusión de que los niveles de lactato se
predecían mejor con las concentraciones séricas de metformina que con la dosis de
metformina o la depuración de la creatinina, pero sólo se elevaban ligeramente en los
pacientes diabéticos con insuficiencia renal que tomaban metformina en comparación con los
que tenían una función renal sana[54).

Varios informes de casos han demostrado que la insuficiencia renal grave puede dar lugar a la
acumulación de metformina y a una acidosis láctica mortal18,55] y, salvo en el caso de una
sobredosis de metformina, la insuficiencia renal es un requisito previo para la acumulación de
metformina. En 3 pacientes tratados con metformina 1,6 a 2,4 glday que desarrollaron
insuficiencia renal aguda, se produjo acidosis láctica con concentraciones plasmáticas
concomitantes de metformina que oscilaban entre 45 y 70 mg/L)55]. Así pues, la insuficiencia
renal debe considerarse una contraindicación absoluta para el uso de la metformina en
pacientes con DMND. Si la acidosis láctica se produce debido a una prescripción inapropiada
de la droga en pacientes con insuficiencia renal, la hemodiálisis es sin duda el tratamiento de
elección porque corrige la acidosis y elimina la metformina156,57].

Un estudio investigó cuidadosamente las características de la eliminación de metformina por

diálisis.P" El análisis de las curvas de concentración plasmática-tiempo mostró un patrón
bifásico de eliminación de metformina, según un modelo de dos compartimentos (fig. 2). La
metformina puede eliminarse incluso después de alcanzar un equilibrio entre las
concentraciones de sangre y de dializado s en un sistema de recirculación, lo que sugiere el
almacenamiento de la droga en un compartimento profundo con un gradiente de
concentración entre este compartimento y la sangre. La eliminación de la metformina durante
la diálisis parece satisfactoria, con valores que oscilan entre 4,1 Llh en el caso de un flujo
sanguíneo relativamente bajo y 10,2 Llh en buenas condiciones hemodinámicas158].

4.2 Pacientes ancianos

Ciertos cambios específicos asociados con el envejecimiento fisiológico tienen efectos

potencialmente grandes en el metabolismo de los agentes hipoglucémicos orales159 . Estos
cambios pueden afectar la farmacocinética y la farmacodinámica tanto de las sulfonilureas
(que conducen a un mayor riesgo de hipoglucemia grave) como de las biguanidas (que
conducen a un mayor riesgo de acidosis láctica sj.F'). se ha informado de una correlación entre
las concentraciones de metformina en plasma en ayunas y la edad y la creatinina sérica en una
población diabética tratada a largo plazo con el compuesto biguanida.t'P'

Dado que la mayoría de los casos de acidosis láctica se han notificado en pacientes de edad
avanzada (más de la mitad de los pacientes tenían más de 60 años y una proporción sustancial
tenía más de 75 años),181 la metformina no suele recomendarse en personas de edad
avanzada de más de 65[621 o 70[59] años. Sin embargo, en un estudio prospectivo de
pacientes ancianos diabéticos de 70 a 88 años de edad, se ha demostrado que las
concentraciones plasmáticas de metformina se encontraban en el rango terapéutico y no eran
diferentes entre los individuos con depuración de creatinina >3,6 L/h tratados con metformina
1700 mg/día y los que tenían depuración de creatinina entre 1,8 y 3,6 L/h tratados con
metformina 850 mg/día. ¡F'! Se concluyó que, siempre que la dosis se ajuste a la función renal,
la tolerancia de la terapia con metformina es satisfactoria en los ancianos Pacientes del
NIDDM.

Además, cabe recordar que los cambios asociados a la edad se producirán más rápidamente en
algunos individuos que en otros y que, por el contrario, algunos pacientes de edad avanzada
sólo presentarán un leve deterioro de la función renal. Por lo tanto, la terapia debe ser
individualizada y conservadora.

4.3 Sobredosis

Los casos notificados de sobredosis de metformina son raros. La sobredosis puede deberse a
intentos de suicidio[55,64-661] u ocasionalmente a un uso indebido de la droga167 .

Se midieron concentraciones plasmáticas de metformina de 110 mg/L después de la ingestión

de metformina 24g junto con fenobarbital, en un intento de suicidio, y el paciente murió 30
horas después del ingreso.l551 En una mujer de 83 años de edad sin insuficiencia renal grave
(depuración de creatinina 2,4 L/h), las concentraciones plasmáticas iniciales de metformina
promediaron 42 mg/L unas 5 horas después de la ingestión de metformina 25g.l66] A las 17
horas de iniciarse el tratamiento (diuresis forzada), la concentración plasmática de metformina
había disminuido a 14,8 mg/L y el paciente se sentía completamente bien. Por último, en un
paciente diabético que tomó una dosis elevada de metformina 5,85 g/día durante 75 días, se
produjo finalmente una acumulación de metformina (concentraciones de metformina en
plasma de 30 mg/L) y una hiperlactatemia por retención urinaria debida a un adenoma
prostático y a una insuficiencia renal funcional secundaria. La situación se revirtió rápidamente
después del vaciamiento vesical y la diuresis forzada.Is" El análisis farmacocinético de la
metformina mostró que la tY2U plasmática promediaba 3,3 horas y 2~ 12,3 horas, valores
bastante similares a los observados en estudios farmacocinéticos a corto plazo en voluntarios
sanos (cuadro II).

Como la metformina se excreta sin cambios en la orina, parece lógico fomentar las diuresis en
pacientes que han tomado una sobredosis. El papel de la terapia de bicarbonato en la acidosis
láctica es controvertido. Cuando la diuresis no puede aumentarse lo suficiente (insuficiencia
renal preexistente o secundaria), debe recomendarse la diálisis (sección 4.1 )[56-58.65].

5. 5. Interacciones con las drogas

La baja o nula unión a las proteínas (en contraste con las sulfonilureas) y la falta de
metabolismo hepático (en contraste con la fenformina) de la metformina reducen la
posibilidad de interacciones farmacológicas con la metformina a través de mecanismos
farmacocinéticos.l I,2.4.8,68]

5,1 Interacciones con otros agentes antidiabéticos

No se ha descrito ninguna interacción perjudicial entre las sulfonilureas y la metformina. Los

parámetros farmacocinéticos después de una única inyección intravenosa de metformina 1,0g
fueron similares en los pacientes con diagnóstico reciente de DMND y en los pacientes con
DMND que habían sido tratados a largo plazo con el compuesto de sulfonilurea clorpropamida
(tabla IV).l24] Sin embargo, desde el punto de vista farmacodinámico, debe tenerse en cuenta
el efecto sinérgico de ambos compuestos en el metabolismo de la glucosa [10.46,68] Dado que
las sulfonilureas estimulan la secreción de insulina y la metformina aumenta la sensibilidad a la
insulina, el efecto antihiperglucémico es mayor y pueden producirse episodios hipoglucémicos.
Thu s, la reducción de la dosis de sulfonilurea tras la adición de metformina puede ser
ocasionalmente necesaria.

La a-glucosidasa inhalada en la acarbosa de ibitor redujo significativamente la

biodisponibilidad de la metformina. 1.0g durante las primeras 9 horas después de la
coadministración oral en 6 voluntarios sanos.f69] Acarbosa 100mg reducida la media de
plasma Cmax de la metformina en un 35% sin afectar a la tmax' Además, indujo una reducción
significativa (en un 35%) de la metformina AUC54omin, pero no disminuyó la excreción
urinaria de 24 horas de la droga. El resultado final requiere un plazo más corto y de largo plazo
en pacientes con NIDDM para confirmar esta interacción y verificar si es de importancia clínica
en pacientes tratados con una combinación de estos medicamentos antidiabéticos oralesS.[70

5,2 Interacciones con otras drogas

Debe evitarse el uso de drogas que reducen la excreción renal de metformina, especialmente
las que afectan a la función renal, a fin de reducir el riesgo de acidosis láctica. Cuando no sea
posible, se debe reducir la dosis de metformina o interrumpir el tratamiento de manera
preventiva. Esta recomendación también se refiere a diversos preparados de yodo
ampliamente utilizados en radiología que se excretan por la orina, pero que pueden perjudicar
temporalmente la función renal.

Se ha informado de una inhibición competitiva de la secreción tubular renal de metformina

tras la coadministración del fármaco con el antagonista del receptor de histamina H2, la
cimetidina. Se administró a siete voluntarios sanos una metformina oral de 250 mg/día con o
sin cimetidina oral de 400 mg dos veces al día. La adición de cimetidina se asoció con un
aumento del 50% de la metformina plasmática AUC y una disminución del 27% de la excreción
renal de metformina en 24 horas. Thu s, la dosis de metformina puede necesitar ser reducida si
la cimetidina es coprescripta en pacientes diabéticos, especialmente en personas mayores.

La coadministración de goma guar 109 y metformina 1,7g con una comida estándar a 6
voluntarios de salud resultó en una reducción significativa de la tasa de absorción de
metformina y una reducción del 40% de las concentraciones de metformina en la sangre hasta
6 horas después de la administración, en comparación con la metformina sola. F" Este hallazgo
sugiere que la terapia de combinación puede disminuir la acción anti-hiperglucémica de la
metformina, pero no hay datos disponibles en la población diabética.
6. 6. Uso terapéutico y recomendaciones de dosificación

El modo de uso de la metformina en el NID DM es todavía un tema de debate. Los programas

de tratamiento se basan en la experiencia y opiniones clínicas más que en ensayos clínicos
controlados.] Después de un fracaso en la dieta, muchos pacientes pueden ser bien
controlados con la metformina sola, y se pueden añadir sulfonilureas si el control metabólico
se deteriora. De acuerdo con el Grupo Europeo de Políticas de NIDDM,[62] la principal
indicación de la metformina es "NIDDM asociada a la obesidad y/o hiperlipidemia", pero se
recomendó un límite de edad de 65 años. Sin embargo, el deterioro de la función renal (o
cualquier otro factor relacionado con la edad que pueda interferir con la eliminación de la
metformina o los niveles de lactato en la sangre), más que el avance de la edad por sí solo,
debe constituir la base clínica para suspender el tratamiento con el fármaco. También deben
reconocerse las contraindicaciones en los pacientes más jóvenes. Entre ellas figuran las
afecciones que pueden disminuir la depuración del lactato (insuficiencia renal o hepática,
alcoholismo) o aumentar la producción de lactato en el tejido (cardiopatía coronaria grave,
insuficiencia cardíaca, enfermedad vascular periférica y enfermedad obstructiva de las vías
respiratorias).I4- 8)

La terapia debe iniciarse con dosis de 0,5 a 1,0 g/día, con o después de las comidas para evitar
efectos adversos gastrointestinales. Las directrices recientes de los Estados Unidos indican que
esta dosis diaria puede aumentarse gradualmente hasta un máximo de 2,55g (5 x 500mg o 3 x
850mg comprimidosl'?l aunque en otros países se utiliza un máximo de 3 g/día. Si se ha
demostrado una relación dosis-efecto de hasta 3 g/día. La metformina se suele administrar en
dosis divididas, normalmente 2 o 3 veces al día. Al ajustar las dosis, cabe señalar que, si bien se
puede obtener un control glucémico satisfactorio en unos pocos días, el inicio del efecto
completo de la metformina puede retrasarse hasta dos semanas.

7. Conclusión

Hoy en día, la metformina es la única biguanida recomendada para el tratamiento del NIDDM,
y en los últimos años se ha observado una renovación del interés por esta droga. La
metformina tiene una biodisponibilidad oral absoluta del 40 al 60%. Se distribuye rápidamente
después de la absorción y no se une a las proteínas plasmáticas. Debido a las diferencias en la
estructura química en comparación con otras biguanidas (la fenformina, por ejemplo), la
metformina escapa del metabolismo hepático casi por completo, y es eliminada por la
excreción renal. Por lo tanto, sólo se acumula en individuos con insuficiencia renal. La acidosis
láctica resultante de la acumulación de metformina puede prevenirse fácilmente mediante el
uso adecuado de la droga y la educación del paciente. Debería investigarse mejor la relación
entre las concentraciones plasmáticas de metformina y los efectos terapéuticos. Sin esa
información, la vigilancia de la concentración plasmática tiene escaso valor clínico, salvo
cuando se sospecha o se presenta la acidosis láctica