GOTA

Angélica María González Clavijo

Internista- Endocrinología
Docente Universitaria
Departamento de Fisiología, Unidad de Bioquímica
Universidad Nacional de Colombia
Manifestaciones clínicas

Cristalización del ácido úrico y acumulación en las articulaciones como cristales

de urato monosódico.
• Es el producto de la degradación
de las Purinas ( Adenina, Ácido úrico
Guanina) para limitar la
acumulación de concentraciones
tóxicas en las células
• El deterioro de la eliminación o el
aumento en la producción de ácido
úrico puede producir GOTA o
enfermedad renal
• Los humanos no poseemos
uricasa, (enzima hepática que
transforma el ácido úrico en
alantoína) por lo que tenemos una
mayor concentración sérica de
ácido úrico
Hiperuricemia
Acido úrico
• Acido débil con una pKa (constante de disociación ácida)
cuyo grado de disociación depende del pH
A un pH de 5,75
• 50% se encuentra en forma ionizada ( Urato generalmente unido a
Sodio: urato monosódico)
• 50% en forma no ionizada (ácido úrico)
A un pH de 7.40
• 98% en forma no ionizada como urato
• Hiperuricemia es mayor de 7 mg/dl en hombres y superior
a 6 mg/dl en mujeres.
Urato monosódico
Urato monosódico
• Su solubilidad depende de su concentración, pH y
temperatura
• A pH 7,40 y a 37° C la máxima concentración a la que
puede estar disuelto el urato en el suero es de 7 mg/dl
• Concentraciones mayores generan su precipitación en
forma de cristales
 No hay Gota sin Hiperuricemia

• No hay Gota sin

hiperuricemia (condición
indispensable para que
produzca)
• Aunque la mayoría de las
personas con
hiperuricemia se
mantienen asintomáticas
durante toda su vida
Nucleótidos de Purina

AMP
Adenosin
IMP Monofosfato
Núcleótidos Inosina
Monofosfato XMP GMP
Xantina Guanosina
Monofosfato Monofosfato

Pentosa + base
nitrogenada +
grupo fosfato
Nucleósidos de Purinas
Nucleósidos
Adenosina

Guanosina
Pentosa + base
nitrogenada
Inosina (nucleósido
intermediario)

Xantosina (nucleósido
intermediario)
Bases Nitrogenadas Purinas

Adenina

Bases
Nitrogenadas

Xantina
Hipoxantina Guanina
Vía catabólica de las purinas

Nucleótido

Nucleósido

Base
nitrogenada

Producto de degradación
Causas de Hiperuricemia
Hiperuricemia

Enfermedades de carácter
Primaria genético o sin una causa clara
que la explique

La alteración del metabolismo de

Secundaria las purinas se produce en el
contexto de otra entidad clínica
Causas de Hiperuricemia y Gota
Genéticas
Sobreproducción de
acido úrico
Etiología de la Gota

Idiopáticas
Primarias

Infra excreción de Nefropatía familiar con

acido úrico hiperuricemia o gota

Aumento en el catabolismo
de las purinas
Sobreproducción de
ácido úrico Aumento en la degradación de ATP
que da lugar a AMP el cual puede
entrar a la vía de degradación de los
nucleótidos purínicos

Secundarias
Disminución del urato
filtrado

Infra excreción de Aumento de la

acido úrico 90% reabsorción tubular

Disminución de la
secreción tubular
Síntesis de Purinas

Vías de recuperación
Biosíntesis de novo Reciclan bases preformadas
y nucleósidos para
Síntesis de nucleótidos a proporcionar un aporte
partir de metabolitos básicos adecuado de nucleótidos a
las células en reposo.
Síntesis de Novo de Purinas

Fosforibosil Pirofosfato Sintasa

Vía de las Pentosa Azúcar activado

Fosfato
 Síntesis de Novo de las Purinas

PRPP5-phospho-α-ribosyl-1-pirofosfato

• 4 aminoácidos: Glutamina, Glutamato,

Aspartato, Glicina
• PRPP
• 2 Folatos
• 3 ATP
• PRPP amidotransferasa (complejo
enzimático)
 Adenilsuccinato
Xantosina
Monofosfato

El IMP representa un punto de ramificación para la biosíntesis de purina,

porque puede ser convertido en AMP o GMP a través de dos distintas vías
de reacción
Vías de recuperación de las purinas
Sobreproducción de Ácido Úrico (primaria)
Deficiencia de enzimas involucradas en el metabolismo de las purinas

Superactividad de la fosforribosil
pirofosfato sintetasa
Síndrome Lesch-Nyhan

• Trastorno autosómico • Deficiencia de hypoxantina–

dominante ligado al guanine phosphoribosyl
cromosoma X transferasa
• Trastorno autosómico recesivo
• Gota ligado al cromosoma X
• Urolitiasis
• Trastornos neurológicos
Síndrome Lesch-Nyhan

Vía de recuperación

Deficiencia de HPRT hypoxantine–guanina fosforibosil transferase genera

excesiva acumulación hipoxantina y guanina los cuales se dirigen a su eliminación
como ácido úrico
Síndrome Lesch-Nyhan: Deficiencia de HGPRT

• Manifestaciones neurológicas, que depende de la

gravedad del defecto.
• Distonía severa
• Coreoatetosis
• Retraso mental leve a moderado
• Automutilación en la forma completa
• Hiperuricemia
• Gota juvenil
• Hiperuricosuria
• Excreción urinaria elevada de ácido úrico

HGPRT: hypoxantine–guanina fosforibosil transferase

Síndrome Lesch-Nyhan: Deficiencia de HGPRT
Hiperactividad de la fosforribosil
pirofosfato sintetasa
Hiperactividad de la Fosforribosil Pirofosfato Sintetasa

La forma grave se manifiesta en la primera infancia o en la

niñez y varones
• Cálculos renales
• Artritis gotosa
• insuficiencia renal por depósito de cristales de ácido úrico.
• Deficiencias neurológicas, principalmente pérdida de audición
neurosensorial, hipotonía, ataxia, retraso en el desarrollo y/o
discapacidad intelectual.
Causas Secundarias de Hiperuricemia y Gota
Glucogenosis (tipos I,
III, V y VII)

Alcohol
Aumento en la
degradación de ATP
Hipoxia hística
Causas secundarias

Miopatías metabólicas
y ejercicio
Sobreproducción de
ácido úrico
Sobreingestión de
purinas
Infra excreción de
acido úrico
Enfermedades
Aumento en el hematológicas
catabolismo de ácidos
nucleicos
Neoplasias

Psoriasis
Glucogenosis: Deficiencia de Glucosa 6 Fosfatasa

En los pacientes con Enfermedad

de Von Gierke o enfermedad del
almacenamiento del Glucógeno
Tipo 1
• La perdida de la actividad de
Glucosa 6 fosfatasa genera
que mayor cantidad de
Glucosa 6 fosfato se desvíe a
la vía de las pentosas fosfato.
• La desviación a las pentosas
fosfato genera más ribosa 5
fosfato y se incrementa el nivel
de PRPP (5'-fosforibosil-1-
pirofosfato)
Sobre ingestión de purinas: Dieta
• Tiene poco impacto ( menos del 10% como causa de
sobreproducción)
• Que alimentos pueden incrementar el ácido úrico?
• Alimentos de origen animal y marisco cocinados y
procesados
• Alimentos ricos en fructosa
• Manzanas, peras, fruto del agave, plátanos, uvas y cítricos
• Las bebidas con cafeína, bebidas gaseosas de todos los sabores,
refrescos, bebidas carbonatadas y bebidas de frutas.
• Jarabe de maíz, almibares, Jaleas, salsas de barbacoa y mermeladas
de frutas
• Tartas, brownies, barritas energéticas, galletas, croissants y donuts
• Alcohol, principalmente la cerveza ( mayor concentraciones
de purinas)
Cómo la fructosa eleva las concentraciones de
Ácido Úrico?

• El metabolismo de la
fructosa, en especial la
enzima fosfofrutoquinasa,
inducen a la disminución de
ATP ya que en el proceso
se gasta energía
• Esta reducción incrementa
el AMP, que se degrada a
ácido úrico por medio de la
enzima AMP deaminasa

KHK: Cetohexoquinasas o fructokinasas(hígado)

 Por qué es nociva la fructosa?
AMPK

Acetil Coa Carboxilasa

Disminuye Malonil Coa

Fosfofructokinasa2/Fructosa 2.6
bifosfatasa Orexigenicos Anorexigénicos

Glucagón/insulina

El exceso
 Aumento del Catabolismo de los Ácidos
Nucleicos

• Muerte celular por ciertos cánceres o agentes

quimioterapéuticos.
• La quimioterapia produce una rápida destrucción celular
• Es mayor en quienes reciben quimioterapia por neoplasias
hematológicas
• Anemias hemolíticas, hemoglobinopatías, policitemia
vera y psoriasis extensa
• Sobrepeso/obesidad (incremento de leptina)
• Medicamentos: diuréticos tiazídicos, aspirina, ciclosporina
Causas Secundarias de Hiperuricemia y Gota
Causas secundarias

Aumento en la
degradación de ATP
Sobreproducción de
ácido úrico
Aumento en el
catabolismo de ácidos
nucleicos

Disminución del urato Insuficiencia Renal

filtrado Crónica

Infra excreción de Aumento de la Deshidratación

acido úrico reabsorción tubular diureticos

Disminución de la Etanol
secreción tubular Toxicos
Excreción Renal de Ácido Úrico

Túbulo proximal

La excreción final viene a ser un 10% de la

Carga filtrada
Infra excreción relativa de ácido úrico
Eliminación de ácido úrico muy reducida pese a una
uricemia elevada.
1. La infraexcreción renal de ácido úrico en la mayoría de
los pacientes con gota se debe a una disminución de la
secreción tubular de uratos.
2. Se acompaña de una infraexcreción de hipoxantina y
de xantina.
 Alteraciones en la excreción de
ácido úrico
• Alteraciones en los transportadores de uratos a nivel renal.
 Transportadores de Recaptación (reabsorción): SLC2A9, URAT1.
OAT4
 Perdida de función: uricusurico ( base fisopatologica de los medicamentos
uricusuricos)
 Ganancia de función: incremento en las concentraciones de ácido úrico

 Transportadores de Secreción: ABCG2 NPT1 MRP4 OAT1, OAT2,

OAT3
 Perdida de función: incremento en las concentraciones de ácido úrico
 Ganancia de función: uricusúrico.
• Alteraciones en los trasportadores de uratos a nivel intestinal
 Alteraciones en la función secretora del transportador ABCG2 conduce a la
disminución excreción de ácido úrico a través del TGI que generan un aumento de
los niveles de ácido úrico séricos
Alteraciones en la excreción renal de ácido úrico

Medicamentos que alteren el canal/transportador

de uratos (URAT) (por ganancia de función)
• Pirazinamide, nicotina y lactato incrementan la
reabsorción de urato y por lo tanto la concentración sérica
de ácido úrico al activar URAT1
• Probenecid, benzbromarona y sulfinpirazona son
medicamentos uricosúricos al inhibir URAT1
• Aspirina
• Bajas dosis: anti-uricosúrico. TRANS estimulación de
URAT1
• Altas dosis: uricosúrico. CIS inhibición de URAT1
 Factores de riesgo para generarse
una crisis de Gota

• Edad
• Daño articular ( traumatismos)
• Disminución de la temperatura intra-articular
• Cambios de pH
• Cambios bruscos en la concentraciones de ácido úrico
Gota: exceso de acido úrico en la sangre
que se precipita en las articulaciones y
genera su inflamación
Crisis de Gota
• Los cristales de UMS causan efectos citotóxicos directos sobre
las células epiteliales mediante la activación de la necroptosis
(activación de RIPK1 y MLKL) (necrosis programada o muerte
celular inflamatoria)

• Las células dañadas liberan fisiológicamente ácido úrico, creando

una “señal de peligro” que alerta al organismo e inicia una respuesta
inflamatoria para la reparación de los tejidos

• El sistema inmune innato reconoce y responde a los cristales de

uratos liberados por las células dañadas, gracias a la detección de
patrones moleculares asociados a peligro (DAMP)
Crisis aguda de Gota
Crisis de Gota

• La detección de patrones moleculares asociados a peligro

(DAMP) está mediada por receptores de reconocimiento
• Los receptores de reconocimiento se encuentran en los
monocitos, macrófagos y células dendrítica.
• Entre los que se incluyen:
 Toll Receptor (TLR). Tras la estimulación por cristales de UMS,
desencadenan la transcripción de citocinas proinflamatorias.
 Receptores intracelulares (NLR). En gota específicamente
NLRP3, también conocido como criopirina
Crisis aguda de Gota
El NLPR3 forma
Producción de Interleucina I
un complejo
proteico de alto Potencia la activación
peso molecular de la IL1
conocido como
inflamasoma

El inflamasoma
se localiza en el
citoplasma de las
células y su
activación permite
la activación de
caspasa 1 que a
su vez activa la
producción de
IL1
Crisis aguda de Gota
• IL-1ß:
• Estimula la producción de
otras quimocinas y citocinas
proinflamatorias reclutadoras
de PMN.
• Forman la trampa
extracelular de neutrófilos
(NET)
• Activa factores de
transcripción, como el NF-κB
en los sinoviocitos
Resolución del Ataque Agudo de Gota
• Eliminación de los cristales
de UMS por las células del
sistema mononuclear
fagocítico.
• Maduración de los monocitos
a macrófagos, que expresan
el TGF-ß1 e IL10, citocinas
antiinflamatoria, en
respuesta a los cristales de
UMS
• Aclaramiento de leucocitos
apoptóticos por los
macrófagos.
• Inhibición de la vía del
inflamasoma
Tofos Gotosos:
característica patognomónica de la Gota avanzada
• Es una respuesta
granulomatosa inflamatoria
crónica a
cristales de urato
monosódico
• Se co-expresan IL1, TNF alfa
y TGF-ß1 (inflamación
crónica mas un intento de
resolución).
• La infiltración del tofo en el
hueso es de mecanismo de
erosión ósea y daño tisular.
Manifestaciones Clínicas
Tratamiento Crisis Aguda
1. Anti inflamatorios no esteroideos
2. Colchicina
 Disminuye del flujo de leucocitos
 Inhibe la fagocitosis de los microcristales de urato
 Disminuye la producción de ácido láctico, manteniendo un pH local
normal evitando la precipitación del ácido úrico
3. Corticoesteroides (antiinflamatorios)

• Profilaxis antiinflamatoria
• Bajas dosis de colchicina o fármacos antiinflamatorios hasta lograr
la meta de ácido úrico
Tratamiento
• Indicaciones:
• Crisis frecuentes de gota
 Tofos
 Falla renal a partir del estadio 2
• Cuales opciones pueden servir?
• Reducción de peso
• Modificaciones en la dieta (escaso beneficio)
• Reducción de los niveles de ácido úrico en suero a una
concentración que logre disolver los cristales de urato
monosódico. (< a 6 mg/dl)
Medicamentos reductores de ácido úrico
1. Inhibidores de la producción de uratos
a. Inhibidores de la Xantino Oxidasa
I. alopurinol y febuxostat
2. Medicamentos que normalizan la excreción renal de
urato
a. Uricosuricos
I. probenecid, benzbromarone, y el inihibidor de URAT1 lesinurad
3. Catalizadores de la conversión del urato a una forma
más soluble en agua (alantoína)
a. Uricasas recombinantes
I. pegloticase and rasburicase.
Medicamentos reductores de ácido úrico
Gracias
Efectos metabólicos nocivos del etanol
Vía clásica metabolismo del etanol

Degradación
hacia ácido úrico
Piruvato e inicio del ciclo de Krebs
 Gluconeogénesis a partir de Lactato y AA
Alanino Trasaminasa

 Aspartato en
oxalacetato por la
aspartato
LDH: Lactato DesH2 aminotrasferasa
PC: Piruvato Carboxilasa  Glutamato a alfa
MDH: Malato DesH2 cetoglutarato por la
PEPCK: Fosfoenolpiruvato Carboxicinasa Glutamato DesH2
PK: Piruvato Kinasa
Glicolisis: por el déficit de NAD se produce un exceso de
Griceraldehido 3 Fosfato
Síntesis de Triglicéridos
• Es el mecanismo de
almacenar los ácidos
grasos derivados de la dieta
o de la síntesis endógena
• Consiste en la acilación
sucesiva del esqueleto de
glicerol-3-fosfato en sus tres
átomos de carbono
• En el hígado el precursor
del glicerol 3-P es el
Glicerol y en el tejido
adiposo el precursor es la
dihidroxiacetona fosfato