r e v c o l o m b r e u m a t o l .

2 0 1 8;2 5(2):112–125

www.elsevier.es/rcreuma

Artículo de revisión

Interpretación de los autoanticuerpos en

enfermedades reumatológicas

Tatiana Mendez-Rayo a , Laura Ochoa-Zárate a , Iván Posso-Osorio b , Eliana Ortiz c ,

Juan Naranjo-Escobar b y Gabriel J. Tobón b,c,∗
a Facultad de ciencias de la salud, Universidad Icesi, Cali, Colombia
b GIRAT: Grupo de Investigación en Reumatología, Autoinmunidad y Medicina Traslacional. Fundación Valle del Lili y Universidad Icesi,
Cali, Colombia
c Laboratorio de inmunología, Fundación Valle del Lili, Cali, Colombia

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: Las enfermedades autoinmunes son un grupo de patologías crónicas en las que facto-
Recibido el 23 de noviembre de 2017 res genéticos, ambientales y hormonales contribuyen a su aparición. Además de tener
Aceptado el 26 de febrero de 2018 un amplio espectro clínico, la interpretación de los diversos autoanticuerpos y técnicas
On-line el 1 de mayo de 2018 utilizadas en el laboratorio también son un reto clínico. Dada la complejidad de estas enfer-
medades, es muy importante apoyarse en las pruebas de laboratorio para establecer un
Palabras clave: correcto diagnóstico, seguimiento y, en algunos casos inclusive, establecer pronósticos o
Autoinmunidad predicción de la posible aparición de autoinmunidad. Con todo esto se pretende mejorar
Autoanticuerpos la calidad de vida de los pacientes disminuyendo la gran morbimortalidad de este grupo
Lupus eritematoso sistémico de enfermedades, especialmente al diagnosticarlas en etapas tempranas. La mayoría de las
Artritis reumatoide enfermedades reumatológicas se caracterizan por la alta producción de autoanticuerpos y
Síndrome de Sjögren reactantes de fase aguda, los cuales están implicados en su fisiopatología produciendo daño
Inmunofluorescencia indirecta directo a nivel sistémico. Entre estas, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide y
Enzimoinmunoanálisis el síndrome de Sjögren son las más reconocidas. Por tales motivos, el objetivo de este trabajo
Anticuerpos antinucleares, factor es hacer una revisión que permita guiar tanto a médicos como a personal de laboratorio en
reumatoide la interpretación de los diferentes autoanticuerpos en enfermedades autoinmunes.
Anticuerpos antipéptidos cíclicos © 2018 Asociación Colombiana de Reumatologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U.
citrulinados Todos los derechos reservados.

Interpretation of autoantibodies in rheumatological diseases

a b s t r a c t

Keywords: Autoimmune diseases are a group of chronic diseases in which genetic, environmental,
Autoimmunity and hormonal factors contribute to their appearance. In addition to having a broad clini-
Autoantibodies cal spectrum, the interpretation of the various autoantibodies and techniques used in the
Systemic lupus erythematosus laboratory is also a clinical challenge. Given the complexity of these diseases, it is very
important to rely on the results of laboratory tests to establish a correct diagnosis and
∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (G.J. Tobón).
https://doi.org/10.1016/j.rcreu.2018.02.004
0121-8123/© 2018 Asociación Colombiana de Reumatologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125 113

Rheumatoid arthritis follow-up and, in some cases even to establish a prognosis or prediction of autoimmunity.
Sjögren’s syndrome Taking all this into account, it is intended to improve the quality of life of patients by decrea-
Indirect immunofluorescence sing the increased morbidity and mortality in this group of diseases, especially by early
technique diagnosis. Most rheumatological diseases are characterised by the high production of auto-
Enzyme-linked immunosorbent antibodies and acute phase reactants, which are involved in their pathophysiology, leading
assay to systemic involvement. Among these, the most recognised are, systemic lupus erythema-
Antinuclear antibodies tosus, rheumatoid arthritis, and Sjögren’s syndrome. For these reasons, the objective of this
Rheumatoid factor project is to present a review that will help both physicians and laboratory personnel in the
Anti-cyclic citrullinated peptide interpretation of the different autoantibodies in autoimmune diseases.
© 2018 Asociación Colombiana de Reumatologı́a. Published by Elsevier España, S.L.U.
All rights reserved.

Article y Embase. La búsqueda realizada en Pubmed se hizo a

Introducción través de términos MeSH: Autoinmunidad, Autoanticuerpos,
Lupus eritematoso sistémico, Artritis reumatoide, Síndrome
Las enfermedades autoinmunes son un grupo complejo y
de Sjögren, Inmunofluorescencia indirecta, Enzimoinmunoa-
heterogéneo de patologías, que son el resultado de la inter-
nálisis. Estos términos fueron enlazados con el conector
acción entre factores genéticos, epigenéticos, inmunológicos y
booleano AND. Aquellos artículos publicados antes de 1970
medioambientales. Cerca del 5% de la población mundial se ve
fueron excluidos; solo se incluyeron artículos publicados en
afectada por enfermedades autoinmunes órgano-específicas y
inglés o español.
sistémicas1 . Se ha planteado que existen distintas fases antes
de que ocurra la enfermedad autoinmune y la investigación
Selección de artículos y extracción de información
de estas apunta a un futuro en donde se pueda realizar pre-
vención primaria que pueda retrasar o posponer la aparición
Los artículos seleccionados fueron guardados en una base de
de la enfermedad, basados en modelos de predictibilidad fun-
datos electrónica; inicialmente se tuvieron en cuenta aque-
damentada en la determinación de autoanticuerpos1,2 . Es así
llos artículos que tuvieran las pablaras clave incluidas en el
como se considera que la aparición de autoanticuerpos tiene
abstract o en el título. Posterior a esto se descartaron aquellos
un rol importante en la evolución hacia la presentación clínica
artículos que no cumplían con los criterios de inclusión o con
de distintas enfermedades autoinmunes.
la calidad metodológica, y se realizó un comité entre los dife-
Los autoanticuerpos encontrados en enfermedades auto-
rentes autores para unificar la base de datos y escoger aquellos
inmunes son el resultado de errores en los mecanismos de
artículos que fueran relevantes para esta publicación.
regulación o de un aumento considerable en los autoantíge-
nos por alteración en los mecanismos de regulación. Dentro
Criterios de inclusión
del gran abanico de autoanticuerpos que se han estudiado, la
gran mayoría de los que determinamos en la práctica clínica
1. Tipos de estudio: Revisiones de tema, casos y control, estu-
tienen un importante rol como marcador de autoinmunidad
dios aleatorizados y no aleatorizados, estudios de cohorte,
y de diagnóstico en un contexto clínico determinado. Por el
reportes de caso y protocolos institucionales.
contrario, dentro de este grupo de pruebas, muy pocos son
2. Tipo de población: Pacientes adultos sanos y con autoin-
indicadores de actividad de enfermedad (por ejemplo los anti-
munidad.
cuerpos anti-ADN de doble cadena en el lupus sistémico) y
3. Intervención: Estudios que describieran historia, técnicas
patogénicos3 . En este artículo realizaremos una descripción
de laboratorio, aplicabilidad y función clínica de los anti-
de los anticuerpos más importantes y comúnmente utiliza-
cuerpos.
dos en el contexto clínico, resaltando las características más
relevantes y el rol que desempeñan en el diagnóstico, predic-
Criterios de exclusión
ción, seguimiento y pronóstico de las diferentes enfermedades
autoinmunes.
1. Artículos sin acceso a texto completo.
2. Artículos duplicados.
3. Estudios que no fueran realizados en humanos.
Métodos
4. Artículos publicados antes de 1970.

Métodos de búsqueda de la literatura

Resultados
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura desde
junio de 2017 hasta octubre de 2017, incluyendo artículos Al finalizar la búsqueda, un total de 124 artículos fueron
publicados desde 1970 hasta el 2017. Se consultaron diferentes encontrados por todos los investigadores. Excluyendo aque-
bases de datos online como: Medline, Google Scholar, Scielo, llos duplicados o que no tuvieran acceso, se obtuvieron un
Clinical Trials, Academic Search Ultimate, Clinics Review total de 77 artículos. Debido a la gran cantidad de literatura
114 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125

que actualmente existe y a los nuevos cambios en la interpre- contra antígenos que dependen del ciclo celular. Sin embargo,
tación de los diferentes patrones de anticuerpos antinucleares es importante tener en cuenta que la detección de ANA
(ANA) se decidió realizar este trabajo, con el objetivo de unifi- mediante IFI es un tamizaje, que tras ser positivo requiere
car la literatura más relevante alrededor de este tema y guiar una segunda prueba que aumente su especificidad, por medio
tanto a médicos como a personal de laboratorio en la inter- de radioinmunoanálisis, ELISA, electroinmunotransferencia
pretación de los diferentes autoanticuerpos en enfermedades o Western blot, con el fin de determinar la especificidad
autoinmunes. antigénica a la cual están dirigidos los anticuerpos8,9 .
Una de las características importantes de la prueba con
IFI es que permite identificar diferentes patrones convencio-
Discusión nales que guiarán la interpretación clínica de la prueba y la
conducta a seguir. Debido a la gran variedad de patrones y a la
Anticuerpos antinucleares
complejidad de algunos, en 2016 un consenso de expertos se
Los ANA son un amplio grupo de autoanticuerpos que reco- reunió para discutir una nomenclatura universal que permita
nocen macromoléculas integradas en la estructura del núcleo estandarizar la lectura e interpretación de los ANA por el
celular y algunos componentes citoplasmáticos4 . En 1948, el método IFI. La tabla 1 resume los patrones más importantes
hematólogo Malcolm Hargraves describió un hallazgo obser- basados en este consenso, que da una numeración a cada
vacional presente en células de médula ósea de pacientes con uno de ellos de AC-1 (anti-cell) hasta AC-28, separados en
lupus eritematoso sistémico (LES), las cuales nombró «células patrones nucleares, citoplasmáticos y mitóticos10 . Entre los
LE»5 . Este sería el primer paso para la investigación de este patrones más comunes están: 1) el patrón homogéneo o
fenómeno y posteriores avances en técnicas de identificación difuso, en el que se observa una tinción homogénea en el
de anticuerpos. Inicialmente se identificaron los ANA usando núcleo de la célula; cuando este patrón se presenta se debe a
tejido hepático de ratones por medio de inmunofluorescen- la presencia, por lo general, de anticuerpos contra la desoxi-
cia; sin embargo, estos primeros intentos de identificación no ribonucleoproteína o histonas6 ; 2) el patrón periférico, donde
fueron exitosos, debido a la presencia de dificultades técnicas se observa una tinción que es regular alrededor del núcleo y
tales como la autofluorescencia de los tejidos usados y la varia- el centro es menos teñido en comparación con la periferia;
bilidad de los patrones de inmunofluorescencia, entre otros. este patrón indica, por lo general, la presencia de anticuerpos
No fue hasta 1970 cuando las células HEp-2, líneas epiteliales anti-ADN de doble cadena, el cual presenta una alta especi-
humanas derivadas de carcinoma laríngeo5 , se comenzaron a ficidad para LES6 ; 3) el patrón moteado es el más común y
utilizar en esta prueba, ya que permitían un mejor desempeño existen 2 tipos, el patrón moteado grueso y el patrón moteado
de la inmunofluoresencia indirecta para la detección de los fino que indica la presencia de anticuerpos anti-ENA8 ; 4) el
ANA. patrón nucleolar tiñe de forma característica intensamente
Los ANA se pueden clasificar dependiendo de las distintas los nucléolos celulares e indica la presencia de anticuerpos
estructuras que reconozcan: nucleosoma, proteínas no histo- contra los componentes del nucléolo; los posibles antígenos
nas asociadas al ADN, proteínas no histonas asociadas al ARN a tener en cuenta son: Scl-70 y las ARN polimerasa i, ii y iii.
o antígenos extraíbles del núcleo (ENA), nucléolo y antígenos Este patrón tiene relevancia clínica ya que es más frecuente
citoplasmáticos6 . en las formas difusas de escleroderma y se asocia con mayor
El método que se utiliza para la identificación de los ANA compromiso renal y pulmonar11 ; 5) el patrón citoplasmático
en células HEp-2 es por convención, la inmunofluorescencia indica la presencia de anticuerpos contra componentes del
indirecta (IFI), aunque actualmente se han desarrollado nue- citoplasma como lo son las mitocondrias, los ribosomas y las
vas técnicas para la detección de estos anticuerpos, la primera proteínas del citoesqueleto. Por último, 6) el patrón centromé-
se sigue considerando el estándar de oro7 . La IFI es un método rico que se asocia principalmente a la forma de esclerodermia
accesible en muchos laboratorios y fácil de reproducir. Para limitada conocida anteriormente como síndrome de CR.
esta prueba se requiere del suero del paciente, el cual se diluye Una vez se detectan ANA positivos en un paciente se debe
inicialmente en 1/40 o más, este se agrega sobre la prepara- abordar no solo su presencia y especificidad, sino también
ción de las células HEp-2 permitiendo de esta forma que los sus títulos y asociarlos a la clínica que presenta el paciente. Es
anticuerpos del paciente se unan con los antígenos diana pre- importante resaltar que ciertos ANA tienen tan alta especifici-
sentes en estas células. Después se realiza un lavado con una dad que se consideran predictivos para ciertas enfermedades
solución buffer y se aplica una solución con IgG antihumana autoinmunes, incluso antes de desarrollar signos o síntomas,
acoplada a un fluorocromo que se une al complejo antí- como lo es el patrón nucleolar que se suele encontrar en escle-
geno/anticuerpo presente en la muestra. Finalmente, después rosis sistémica en su forma difusa12 . Además, hay que tener
de un segundo lavado que retire los anticuerpos fluorescentes en consideración que la población general sana presenta ANA
que no se unieron, se podrá observar el resultado mediante positivos hasta en un 32% con títulos 1:40, un 13% con títulos
un microscopio de luz ultravioleta. Las células HEp-2 son 1:80 y un 5% con títulos 1:160 para interpretar los datos de la
ideales para este tipo de prueba, ya que tienen facilidad de prueba3,7,12 , razón por la cual el «American College of Rheu-
crecimiento y crecen en forma de monocapa, lo que permite matology (ACR)» considera los títulos superiores a 1:160 como
la visualización de las mismas a través del microscopio de positividad13 . La figura 1 muestra algunos patrones por IFI.
fluorescencia. Además, tienen un núcleo más grande que
cualquier célula epitelial normal lo que hace más fácil la Anticuerpos anti-ADN de doble cadena
visualización de los patrones nucleares y citoplasmáticos. Los anticuerpos anti-ADN son inmunoglobulinas dirigidas
Adicionalmente, estas células permiten detectar anticuerpos contra el ADN puro o en complejo con proteínas como lo son
 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125 115

Tabla 1 – Patrones convencionales de ANA y su relación con autoanticuerpos según el primer consenso internacional de
nomenclatura estandarizada
Patrón Antígeno específico relacionado Enfermedad o condición clínica relacionada

Nuclear
Homogéneo (AC-1) ADN de doble cadena, cromatina, LES, lupus inducido por medicamentos, artritis
histonas, nucleosomas idiopática juvenil
Moteado (AC-2, 4, 5)
Moteado denso fino (AC-2) DFS-70, LEDGF Prevalente en individuos sanos
Moteado fino (AC-4) SS-A/Ro, SS-B/La, ARN polimerasa LES, SS, SSc, miopatías inflamatorias, EMTC
ii y iii, Ku, Ki, Mi-2, topo 1(Scl-70)
Moteado grueso (AC-5) hnRNP, U1RNP, Sm, ARN LES, EMTC, SSc
polimerasa iii
Puntos nucleares discretos
Centromérico (AC-3) Anticentrómero CENP-A y CENP-B Esclerosis cutánea limitada, CBP
Múltiples puntos nucleares (AC-6) Sp100, proteína de leucemia CBP, enfermedades autoinmunes sistémicas,
promielocítica polimiositis, dermatomiositis
Pocos puntos nucleares (AC-7) p80 coilina, SMN LES, SSc, polimiositis, SS, individuos asintomáticos

Nucleolar (AC-8, 9, 10)

Homogéneo (AC-8) PM/Scl-75, PM/Scl-100, Th, To, SSc, polimiositis con sobreposición de SSc
nucleolina, U3-snoRNP/fibrilarina
Grumoso (AC-9) U3-snoRNP/fibrilarina SSc
Punteado (AC-10) ARN polimerasa I SS, SSc

Membrana nuclear (AC-11, 12)

Membrana lisa nuclear (AC-11) Lámina A, B, C nuclear o proteínas LES, SS, artritis seronegativa
asociadas a láminas
Membrana punteada nuclear (AC-12) Proteínas asociadas al poro nuclear CBP

Pleomórficos (AC-13, 14)

PCNA-like (AC-13) PCNA LES
CENP-F-like (AC-14) CENP-F Cáncer

Citoplasmáticos
Fibrilar (AC-15, 16, 17)
Actina/lineal (AC-15) Actina, miosina no relacionada EMTC, hepatitis crónica activa, cirrosis hepática,
con el músculo miastenia gravis, enfermedad de Crohn, CBP,
hemodiálisis
Filamentoso/microtúbulos (AC-16) Vimentina, citoqueratina Condiciones inflamatorias o infección, hemodiálisis,
hepatopatía alcohólica, psoriasis, controles sanos
Segmentario (AC-17) Alfa-actina, vinculina, Miastenia gravis, enfermedad de Crohn, colitis
tropomiosina ulcerativa

Moteado (AC-18, 19, 20)

Puntos discretos (AC-18) GW182, Su/Ago2, Ge-1 CBP, enfermedades autoinmunes del SNC
Moteado denso fino (AC-19) PL-7, PL-12, proteína p ribosomal Síndrome antisintetasa, polimiositis, dermatomiositis,
LES, lupus neuropsiquiátrico
Moteado fino (AC-20) Jo-1/histidil-ARNt sintetasa Síndrome antisintetasa, polimiositis, dermatomiositis,
esclerosis cutánea limitada

Reticular/AMA (AC-21) PDC-E2/M2, BCOADC-E2, OGDC-E2, CBP, SSc

E3BP/proteína X
Polar/Golgi-like (AC-22) Giantin/macrogolgin, SS, LES, AR, EMTC, ataxia cerebelar idiopática,
golgin-95/GM130, golgin-160, infecciones virales
golgin-97, golgin-245
Barras y anillos (AC-23) IMPDH2 Hepatitis C posterapia con IFN/rivabirina, LES, tiroiditis
de Hashimoto

Mitóticos
Centrosoma (AC-24) Pericentrina, nineina, Cep250, SSc, fenómeno de Raynaud, infecciones (virales y
Cep110, enolasa micoplasma)
Fibras del huso (AC-25) HsEg5 SS, LES
NuMA-like (AC-26) Centrofilina SS, LES, otros
Puente intracelular (AC-27) Aurora cinasa B, CENP-E, MSA-2, SSc, fenómeno de Raynaud, malignidad
KIF-14, MKLP-1
Capa del cromosoma mitótico (AC-28) Histona modificada H3, MCA-1 Lupus discoide, leucemia linfocítica crónica, SS,
polimialgia

AR: artritis reumatoide; CBP: cirrosis biliar primaria; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; IFN: interferón; LES: lupus eritematoso
sistémico; SNC: sistema nervioso central; SS: síndrome de Sjögren; SSc: esclerosis sistémica.
116 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125

A B

Patrón centromérico (AC-3) Patrón Nucleolar (AC-8)

Patrón citoplasmático ribosomal (AC-19)

Figura 1 – Patrones representativos de ANA por inmunofluorescencia indirecta.

las histonas. Estos anticuerpos son un grupo heterogéneo de especificidad en el que se evalúen anticuerpos anti-dsADN,
inmunoglobulinas que tienen distintas especificidades, se cla- los cuales pueden estar presentes en 2 tercios de los pacien-
sifican en anti-ssADN (ADN de cadena simple) y anti-dsADN tes (60-83%) con LES. Otro aspecto a tener en cuenta dentro
(ADN de cadena doble). Los anticuerpos anti-ssADN son los de la utilidad clínica de estos anticuerpos es que pueden estar
que más comúnmente se identifican, sin embargo, debido a presentes hasta un año antes o más de las primeras mani-
su baja especificidad tienen muy poca relevancia clínica. De festaciones clínicas. Además, tienen una alta asociación con
esta manera, los anticuerpos anti-dsADN tienen mayor impor- la actividad de la enfermedad, especialmente con la nefritis
tancia dada por su alta especificidad en el diagnóstico de LES, lúpica, compromiso hepático y neurológico21–23 .
específicamente en aquellos con nefritis lúpica14,15 .
Para la detección de estos anticuerpos se han desarrollado Anticuerpos anti-P ribosomal
distintas técnicas especiales, entre ellas las más utilizadas son
la IFI utilizando el organismo flagelado Crithidia luciliae (CLIFT), Los anticuerpos anti-P ribosomal están dirigidos contra 3 tipos
inmunoprecipitación de Farr y ELISA. Cada una de estas prue- de fosfoproteínas (P0, P1 y P2) las cuales se encuentran en la
bas tiene distinta sensibilidad y especificidad, siendo CLIFT la subunidad 60S ribosomal22 . Estos anticuerpos se consideran
más específica (97,2%), pero con la menor sensibilidad (33,6%). específicos para LES y se detectan en el 12-16% de pacientes
La prueba por ELISA presenta una sensibilidad intermedia con esta enfermedad, incluyendo un subgrupo de pacientes
(55,8%) con la menor especificidad (92,5%) y, por su parte, la con anti-dsADN negativos23 . Existen distintos métodos para
inmunoprecipitación de Farr tiene la más alta sensibilidad la detección de estos anticuerpos como ELISA, IFI, análisis de
(hasta 85%) y una especificidad relativamente comparable con anticuerpos en fase sólida y Western blot. Es importante hacer
la de CLIFT (96,7%)16–20 . A pesar de esto en muchos labora- énfasis en que estas distintas pruebas, como ELISA e IFI que
torios se prefiere el uso de CLIFT por la facilidad de realizar son las más usadas, no se pueden comparar entre sí y son
esta prueba en un laboratorio equipado para pruebas sero- dependientes de los títulos de estos anticuerpos, es así como
lógicas autoinmunes, además permite determinar las clases a mayores títulos mayor correlación entre distintos métodos.
de anticuerpos anti-ADN y no produce reacción cruzada con Los anticuerpos anti-P ribosomal están especialmente relacio-
anticuerpos anti-ssADN5 . Debido a las diferencias en las téc- nados con la presencia de manifestaciones neuropsiquiátricas
nicas, con resultados variables en términos de sensibilidad del LES, tales como psicosis y depresión24 . En 1987 Bonfa et al.
y especificidad, es recomendable la determinación de estos documentaron la asociación entre este anticuerpo y manifes-
anticuerpos por lo menos mediante 2 técnicas21 . La utilidad taciones psiquiátricas en pacientes con psicosis secundaria a
clínica del anti-dsADN se fundamenta en el apoyo diagnós- LES21 . A partir de esta primera descripción, múltiples estudios
tico frente a un paciente con sospecha de LES, como método han confirmado esta asociación. Además de la relación con
de seguimiento o como marcador de futuras recaídas de la psicosis, este anticuerpo se asocia a un riesgo aumentado a
enfermedad3 . Por lo anterior, un paciente con sospecha de LES futuro de psicosis lúpica en pacientes recién diagnosticados24 .
y con un resultado de ANA positivo requiere de una prueba de También se ha reportado una relación de este anticuerpo
 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125 117

con nefritis lúpica, especialmente cuando este anticuerpo se solos, ya que en la mayoría de los casos se presentan positivos
encuentra positivo junto con el anticuerpo anti-dsADN y en junto con el anti-Ro, generados por una respuesta inmune con
pacientes que tienen un inicio de la enfermedad a edades dispersión del epítope. Es por esto que está indicada la toma de
tempranas22 . Aunque se ha reportado asociación de este anti- estos anticuerpos cuando hay deseo de concepción por parte
cuerpo con enfermedad hepática, la literatura es escasa y se de mujeres con diagnóstico de LES, así como en pacientes con
requiere más investigación con respecto a este tema. sospecha de LES con ANA negativo o sospecha de SS.

Anticuerpos antiantígenos extraíbles del núcleo

Anticuerpo anti-Sm y anti-RNP
Los anticuerpos ENA tienen su nombre debido a que ini-
cialmente la identificación de los ANA se realizó purificando El anticuerpo anti-Sm es una inmunoglobulina dirigida contra
proteínas nucleares mediante técnicas de extracción que usa- ribonucleoproteínas nucleares pequen˜as (snRNP) que forman
ban soluciones salinas. De este grupo existen más de 100 parte del espliceosoma (complejo multiproteico encargado del
antígenos identificados, pero los que tienen mayor relevan- empalme del ARN). Se ha encontrado que este es el anti-
cia clínica son el SSA (anti-Ro), SSB (anti-La), RNP-U1/Sm, Sm, cuerpo más específico para LES, con una especificidad cercana
Scl70 y Jo-13,25 . Estos anticuerpos tienen como característica al 97%3 . Sin embargo, solo se encuentra en el 5-30% de los
orientar al clínico para discriminar entre distintos tipos de pacientes con esta enfermedad, por lo que su ausencia no
enfermedades autoinmunes sistémicas y así llegar al diagnós- descarta la misma9 . Por su alta especificidad hace parte de
tico e incluso, en algunos casos, brindar información acerca los criterios de clasificación del «Systemic Lupus International
del pronóstico del paciente26 . Collaborating Clinics (SLICC)», así como los criterios del ACR
para la clasificación de LES13 . Estos anticuerpos se conside-
Anticuerpos anti-Ro ran clínicamente relevantes en el contexto de un paciente con
sospecha de LES y quien presenta un anti-dsADN negativo5 .
En la mayoría de los casos estos anticuerpos se encuentran
Los anticuerpos anti-Ro o SSA (por sus siglas en inglés
positivos junto con los anti-RNP.
«anti-Sjögren’s syndrome related antigen A») son inmunoglo-
Los anticuerpos anti-RNP reaccionan contra proteínas aso-
bulinas contra proteínas de 52 kD y 60 kD asociadas a ARN3,9 .
ciadas como U1RNA y la forma U1 snRNP, que también forman
Estos autoanticuerpos se encuentran en varias enfermedades
parte del espliceosoma29 . Estos anticuerpos se encuentran en
autoinmunes como el síndrome Sjögren (SS), LES, artritis reu-
el 25-50% de los pacientes con LES, pero se pueden encon-
matoide (AR), entre otras. El anticuerpo anti-Ro se encuentra
trar en diversas enfermedades autoinmunes también. Sin
en aproximadamente el 40-95% de pacientes con SS, principal-
embargo, se considera que títulos altos de este autoanti-
mente son contra el antígeno 52 kD, el cual hace parte de los
cuerpo se asocian a enfermedad mixta del tejido conectivo
criterios de clasificación de esta enfermedad autoinmune26 .
(EMTC), especialmente cuando se ha descartado la presencia
Por otro lado, en pacientes con LES se encuentra presente en el
de algún otro autoanticuerpo, haciendo parte de los crite-
25-50% de los mismos3 y se relaciona con la presencia de lupus
rios de clasificación de dicha entidad. Por otro lado, se ha
cutáneo subagudo, síndrome sicca, nefritis y citopenias. Por
encontrado asociación de este autoanticuerpo con el sín-
otro lado, los pacientes con AR que presentan este anticuerpo
drome de Raynaud, edema en los dedos de las manos y
tienen un mayor riesgo de síndrome sicca. Estos anticuerpos
leucopenia30 .
también se encuentran asociados a lupus neonatal ya que se
han encontrado positivos hasta en el 100% de las madres que
presentan esta complicación6 . También se asocia a bloqueo Anticuerpo anti-Scl-70 o topoisomerasa i
auriculoventricular congénito, por lo que es recomendable que
a las pacientes con enfermedades autoinmunes en embarazo
se les realice este tamizaje. Afortunadamente la probabilidad Los anticuerpos anti-topoisomerasa i o Scl-70 son un subtipo
de presentar esta complicación es muy baja, alrededor del de ENA, que se describen desde el año 1979, los cuales se
2-3% de los casos6,27 . caracterizan por estar dirigidos contra una proteína nuclear no
histona de 70 kD31 . Producen un patrón nucleolar o moteado
Anticuerpo anti-La fino mediante la medición de ANA por IFI4 . Su importancia
clínica radica en encontrarse en pacientes con esclerosis sis-
El anticuerpo anti-La o SSB es una inmunoglobulina contra témica de la forma difusa en un 40-64%, así como en su forma
la proteína La de 45 kD, que hace parte del complejo antigé- limitada, el síndrome de CREST en un 10-34%. Por lo tanto,
nico Ro/La, que se constituye por 52 kD Ro, 60 kD Ro y 45 kD son de gran ayuda en el diagnóstico de esta enfermedad, ya
La. La función biológica de la proteína La es actuar como cha- que presenta una alta especificidad para esta (99,6%)5,32 . Adi-
perona del ARN y participar en el metabolismo del mismo, cionalmente, se ha asociado a otras manifestaciones dentro
especialmente en la terminación de la ARN polimerasa iii. de la entidad como la fibrosis pulmonar, síntomas intesti-
Estos autoanticuerpos se asocian principalmente a SS y se nales, bloqueo cardiaco, disfunción diastólica y crisis renal
encuentran entre el 50% y el 87% de los pacientes. En LES se de la esclerosis31,32 . Este anticuerpo está asociado a mal
asocian a un menor porcentaje, de un 10-20%, y en otras enfer- pronóstico y mayor mortalidad debido a falla cardiaca dere-
medades del tejido conectivo es mucho menos frecuente22–28 . cha secundaria a fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar
Cabe resaltar que estos anticuerpos rara vez se encuentran restrictiva3 .
118 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125

Tabla 2 – Anticuerpos antisintetasa Tabla 3 – Frecuencia del factor reumatoide positivo en

Antígeno Anticuerpo antisintetasa
diferentes condiciones clínicas
Enfermedad Frecuencia, %
Histidil-ARNt sintetasa Jo-1
Threonil-ARNt PL-7 Artritis
Alanil-ARNt PL-12 Artritis reumatoide 70-90
Isoleucil-ARNt OJ Artritis psoriásica < 15
Glicil-ARNt EJ Artritis reactiva <5

En esta tabla se muestran los diferentes anticuerpos relacionados Otras EMTC

con el síndrome antisintetasa y sus respectivos antígenos. SSp 75-95
LES 15-25
EMTC 50-60
SSc 20-30
Dermato/polimiositis 20
Anticuerpos anti-Jo-1 Vasculitis sistémicas 5-20

Infecciones
El anticuerpo anti-Jo-1 está dirigido contra la enzima histidil-
Bacterianas
ARNt transferasa. Dicho anticuerpo, asociado a la presencia TB 15
de otros anticuerpos anti-ARNt sintetasa se encuentra en Sífilis primario-terciario 8-37
pacientes con miositis que se caracterizan por presentar artri- Klebsiella pneumoniae 40
tis, fenómeno de Raynaud, fiebre y enfermedad pulmonar Virales
intersticial, definiendo un subtipo de patología conocido como Dengue 10
Hepatitis A, B, C 25
síndrome antisintetasa33 . Este último ha venido siendo reco-
Herpes 10-15
nocido en los últimos años como una importante causa de VIH 10-20
miopatías inflamatorias. Usualmente la gravedad y la exten- Parásitos
sión de la enfermedad varían, siendo la miositis un poco Chagas 15-25
menos severa en ausencia de este síndrome. Esta enfermedad Malaria 15-18
es más frecuente en mujeres, con un promedio de edad de ini- Toxoplasma 10-12
cio a los 45 años. La morbimortalidad usualmente depende del Otras
compromiso pulmonar34 . En la tabla 2 se describen los anti- Cirrosis hepática 25
cuerpos más importantes relacionados con este síndrome y CBP 45-70
sus respectivos antígenos. Malignidad 5-25

CBP: cirrosis biliar primaria; EMTC: enfermedad mixta del tejido

Factor reumatoide conectivo; LES: lupus eritematoso sistémico; SSc: esclerosis sisté-
mica; SSp: síndrome de Sjögren primario; TB: tuberculosis; VIH:
El factor reumatoide (FR) es un autoanticuerpo dirigido contra virus de la inmunodeficiencia humana.
la porción Fc de las inmunoglobulinas IgG. Aunque se han des-
crito varios isotipos, incluyendo IgG, IgA, IgE, IgD e IgM, es el
isotipo IgM el más comúnmente medido en la práctica clínica, relacionado con niveles altos de FR es el virus de la hepati-
y corresponde al FR clásico. Inicialmente el FR fue detec- tis C35 . Aunque otros microorganismos relacionados con la
tado en pacientes con AR por lo que recibieron su nombre, presencia de FR son tuberculosis, sífilis y lepra37 .
sin embargo, posteriormente se encontraron en pacientes con Además, se ha visto implicado en la patogénesis de varias
otras enfermedades autoinmunes, no autoinmunes e incluso enfermedades autoinmunes debido a que forma inmuno-
en sujetos sanos35 . En la tabla 3 se muestran las diferentes complejos y activa eficientemente el complemento36 . Las
enfermedades que cursan con positividad de FR35 . enfermedades autoinmunes donde se ha documentado la pre-
En condiciones fisiológicas, los anticuerpos con activi- sencia de FR son: el SS, la crioglobulinemia, el LES, la EMTC,
dad FR cumplen funciones como aclaramiento de complejos entre otras. Las enfermedades autoinmunes que más frecuen-
inmunes, mejoran la presentación de antígenos y neutralizan temente se asocian a títulos altos de FR, además de la AR, son
ciertos patógenos (herpes símplex virus y tripanosoma)36 . En la crioglobulinemia mixta y el SS. Incluso, se cree que la acti-
pacientes sanos la prevalencia puede ser tan alta como del vación de clonas de LB productores de FR está involucrada en
30%, aunque varía según la población racial. En la población la patogénesis del desarrollo de desórdenes linfoproliferativos
sana, los títulos de FR son bajos y son producidos principal- en cerca del 5% de los pacientes con esta última condición38 .
mente por linfocitos B (LB) CD5 de baja afinidad35 . En AR el FR tiene una sensibilidad del 60-90% y una
En condiciones no autoinmunes, donde se detecta un FR especificidad del 75%35 . En los pacientes que padecen esta
positivo, como en algunas infecciones agudas y crónicas, el FR enfermedad autoinmune se pueden detectar los 3 isotipos
detectado es transitorio y no perjudicial. Se atribuye al hecho (IgM, IgA e IgG) hasta en un 52%, pero en otras enfermeda-
de que en condiciones fisiológicas, estos anticuerpos tienen des del tejido conectivo están presentes solo en el 5% de los
la habilidad de aumentar la depuración de complejos inmu- pacientes. La presencia de FR de isotipo IgA e IgG en ausencia
nes y los LB productores de FR se pueden comportar como de IgM es más prevalente en la EMTC que en la AR. Por otra
células presentadoras de antígenos como respuesta a micro- parte, la presencia de FR de ambos isotipos IgM e IgA es casi
organismos infecciosos. El agente infeccioso que más se ha algo exclusivo de la AR35 .
 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125 119

En cuanto a la AR, se han detectado diferentes aspectos por encima de 20 UI/mL es positivo y valores por encima
en los que la medición de títulos de FR ha impactado clínica- de 50 UI/mL se consideran altos3 . Pero en la actualidad, la
mente. Los cuales son: interpretación de los resultados depende del laboratorio y los
reactivos utilizados teniendo valores normales hasta 14 UI/mL
• La presencia de títulos altos de FR se correlaciona con un y en otros laboratorios < 8 UI/mL.
mayor riesgo de desarrollar AR. El riesgo puede aumentar
hasta 26 veces si los títulos iniciales fueron > 100 UI/mL39 . Anticuerpos contra péptido citrulinado cíclico
• La presencia del isotipo IgA se relaciona con manifestacio-
nes extraarticulares, incluyendo vasculitis39 . Considerando que la AR es una enfermedad autoinmune, cró-
• La presencia de FR en pacientes con AR se relaciona con nica, que afecta al 1-2% de la población mundial y tiene un alto
formas más agresivas de la enfermedad, con mayor seve- impacto en la morbimortalidad de las personas que la pade-
ridad en la discapacidad funcional, dada por enfermedad cen, es necesario tener un diagnóstico acertado y oportuno44 .
más erosiva y presencia de nódulos reumatoides39 . Inicialmente se contaba con el FR como única prueba de labo-
• Algunos estudios han demostrado que la terapia inmu- ratorio diagnóstica para la enfermedad. Sin embargo, debido
nosupresora puede descender los niveles de FR, pero a las dificultades asociadas a la interpretación del FR, mencio-
clínicamente es inútil medir los títulos de FR como segui- nadas anteriormente (principalmente la baja especificidad),
miento de la enfermedad35,39 . se comenzó desde los años 60 del siglo pasado a buscar
• Medir los títulos de FR para predecir la respuesta al anticuerpos con mayor especificidad para el diagnóstico de
tratamiento se considera limitado y se ha encontrado varia- esta condición. De esta forma, y luego de varios anticuer-
bilidad entre distintos estudios por lo que continúa en pos que mostraban una mayor especificidad (como el factor
investigación40,41 . antiperinuclear y los anticuerpos antiqueratina), en 1998 se
• Pacientes con títulos altos de FR se benefician de la terapia describió que en los pacientes con AR se encontraba la pro-
reductora de LB, como rituximab35,42 . ducción de anticuerpos contra proteínas con alto contenido
de citrulina (que correspondían al antígeno de los anticuerpos
Debido al gran número de enfermedades donde se puede mencionados previamente). Estas descripciones permitieron
encontrar la presencia de FR, es importante tener claro los el desarrollo de una prueba diagnóstica más específica uti-
escenarios clínicos en los cuales se debe solicitar la prueba; lizando péptido cíclico citrulinado sintético por medio de la
y solo realizarla en un contexto clínico3 . Se debe realizar la técnica de ELISA, razón por la que se denominaron anticuer-
prueba en un paciente con: pos antipéptido citrulinado cíclico (CCP). Estos anticuerpos
pueden ser detectados en el 80% de los pacientes con AR con
• Artritis inflamatoria temprana sin una causa aparente. una especificidad mayor del 98%44 . Los anti-CCP son anticuer-
• Sospecha clínica de AR. pos dirigidos contra proteínas citrulinadas como la filagrina,
• Antes de iniciar la terapia anti-LB en un paciente con AR. la vimentina, la enolasa A, el fibrinógeno, el colágeno tipo i y ii,
• Síntomas secos (síndrome seco). la actina, las histonas y las proteínas de choque térmico HSP90
• Paciente pediátrico con poliartritis crónica. (heat shock protein), entre otras45 . Los anti-CCP son anticuer-
pos de isotipo IgG en su mayoría, aunque también se pueden
Para la medición de FR existen varios métodos. Inicial- encontrar isotipos IgA, IgM e IgE46,47 .
mente se usaron las técnicas de aglutinación, entre las cuales La primera prueba anti-CCP que se creó usaba como antí-
la más usada era la prueba de aglutinación con látex. La geno un péptido cíclico derivado de la filagrina, pero este no
prueba de aglutinación con látex es una prueba económica estaba presente en las articulaciones inflamadas. Por ello se
y fácil de realizar que proporciona información cualitativa. creó la prueba anti-CCP de segunda generación, en la cual se
Posteriormente, se desarrollaron métodos que proporcionan aislaron del suero de pacientes con AR cerca de 12 millones de
información cuantitativa, como lo son la medición por nefelo- péptidos, escogieron los mejores péptidos citrulinados gene-
metría, turbidimetría y ELISA. La nefelometría y turbidimetría rando de esta manera la prueba. Posteriormente, se introdujo
no permiten identificar isotipos, a diferencia de la medición el término de anticuerpos contra péptidos citrulinados (ACPA),
por ELISA que sí deja identificar los diferentes isotipos de el cual hace referencia a los autoanticuerpos de AR para los
inmunoglobulinas. Sin embargo, la prueba por ELISA alcanza cuales se realizó la detección usando proteínas/péptidos citru-
una sensibilidad del 53% y una especificidad del 99% en el linados de autoantígenos putativos asociados a AR en lugar
diagnóstico de AR43 . de filagrina. En la prueba anti-CCP de segunda generación se
Actualmente se han desarrollado nuevos métodos diag- pueden detectar por medio de ELISA la gran mayoría de los
nósticos que utilizan técnicas de inmunoanálisis. Dentro de ACPA presentes en pacientes con AR48 . Sin embargo se han
estas se encuentra la medición de FR por electroquimiolumi- desarrollado otras pruebas que miden ACPA específicos, como
niscencia, el cual proporciona una medición rápida, una alta lo es el anti-MCV (anticuerpos dirigidos contra la vimentina
sensibilidad y especificidad, un amplio rango de medición, con citrulinada mutada), anti-CCP3, entre otros. A pesar de que se
un volumen reducido de muestra. hayan desarrollado nuevas pruebas ACPA, la prueba anti-CCP
El resultado de la medición de FR depende de la técnica de segunda generación continúa teniendo la más alta sensi-
con la que se realice la medición, la cual varía según el bilidad y especificidad, por lo que se considera el estándar de
laboratorio. Sin embargo, la Organización Mundial de la Salud oro y se prefiere para el diagnóstico de AR49,50 .
sugirió estandarizar el resultado, y todo laboratorio debe El impacto clínico que tienen estos anticuerpos es tan
reportar el resultado en unidades internacionales: con valores relevante que han sido incluidos dentro de los criterios
120 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125

clasificatorios del 2010 para AR y forman parte de una clasi- positivo tienen mayores tasas de remisión cuando son tra-
ficación de los pacientes con AR: pueden ser clasificados en tados con metotrexate comparados con los pacientes ACPA
ACPA positivo y ACPA negativo45,49,50 . Sin embargo, trabajos negativo45,48 . Los ACPA son los más potentes predictores del
recientes indican que aunque el anti-CCP tiene una alta pronóstico de la AR, por lo que existen al menos 4 razones
especificidad para el diagnóstico de AR, puede ser factor por las que se debe realizar y comparar la prueba: debido a
pronóstico en otras enfermedades cuya evolución clínica que tienen la habilidad de confirmar y predecir el desarrollo
conlleva a enfermedades del tejido conectivo, como es el caso a AR, la progresión radiográfica, la remisión y la respuesta al
del reumatismo palindrómico, en el cual aproximadamente tratamiento modificador sintético y biológico. La capacidad de
el 30-50% de los pacientes evolucionan hacia AR44 . De esta predecir el pronóstico en pacientes con AR es posible debido
misma forma se ha encontrado una prevalencia hasta del a que se ha descrito que en pacientes con AR anti-CCP positi-
15% en una cohorte de pacientes con esclerodermia51 . vos hay presencia de más centros germinales en infiltrados de
Como se mencionó anteriormente, la utilidad clínica que tejido sinovial48 . Por lo que los pacientes con AR anti-CCP posi-
tiene la detección de los ACPA va desde el diagnóstico opor- tivo se asocian a un peor pronóstico, comparado con anti-CCP
tuno y la elección del tratamiento hasta el pronóstico en los negativo.
pacientes que padecen AR. Se han descrito varias caracterís- En resumen, el impacto clínico que los ACPA han tenido
ticas que le confieren la gran importancia clínica que tiene la en el escenario de la AR ha sido muy significativo, por lo que
detección de estos anticuerpos en el espectro de esta enferme- fueron incluidos dentro de los criterios de clasificación de AR
dad. En primer lugar, la característica más significativa desde del ACR/EULAR del 201049,50 . Los aspectos que se deben tener
el punto de vista clínico que tiene la presencia de estos anti- en cuenta al medir estos anticuerpos son:
cuerpos es la aparición temprana44 . La diversificación de los
ACPA es un acontecimiento temprano en la fisiopatología de • Los ACPA son los anticuerpos más específicos para el diag-
la AR, que ocurre antes de que la enfermedad sea reconocida nóstico de AR.
clínicamente en muchos casos44,45,48,52 . Se ha descrito que el • Su presencia es útil para el diagnóstico y clasificación de
40-70% de los pacientes con signos y síntomas de artritis, con la AR y no es útil para seguimiento. Por lo que no debe
menos de 12 semanas de evolución, presentan los anticuerpos solicitarse nuevamente, una vez la prueba sea positiva.
anti-CCP positivos en la consulta con reumatología44 . Además, • Los títulos no se correlacionan con la actividad de la enfer-
se asocia a una rápida progresión a AR durante el primer año medad.
de seguimiento, cuando se detecta en pacientes con artritis
indiferenciada45 . Se ha visto que entre los pacientes con artral- Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo
gias sin diagnóstico de AR que tienen un anti-CCP positivo,
más del 90% desarrollan AR en los siguientes 3 años48 . Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) fue-
Otra característica clínica que se ha descrito es que la pre- ron inicialmente descritos en pacientes con glomerulonefritis
sencia de anti-CCP en los pacientes con AR diagnosticada se pauciinmune en 198256 . Sin embargo, su importancia clínica
asocia al desarrollo de una enfermedad más erosiva, según radica en su asociación con 3 enfermedades: la granuloma-
hallazgos radiográficos45,48 . Anteriormente se había estable- tosis con poliangitis, la poliangitis microscópica, también
cido una relación entre la positividad de FR IgM como predictor se ha visto asociada a un gran porcentaje de pacientes
de la progresión radiográfica de erosiones óseas, sin embargo, con granulomatosis eosinofílica con poliangitis (síndrome de
hoy en día se ha demostrado que el FR positivo está coexpre- Churg-Strauss).
sado con ACPA positivo y es el ACPA positivo el que se asocia Estos anticuerpos están dirigidos contra antígenos presen-
con un curso erosivo48 . El FR por sí solo no contribuye a la tes en los gránulos del citoplasma de los neutrófilos y los
progresión de la enfermedad, comparado con los ACPA que sí lisosomas de los monocitos; aunque existen varios antígenos,
contribuyen por sí solos. aquellos que tienen importancia clínica son la mieloperoxi-
Por otro lado, la presencia de ACPA en los pacientes con AR, dasa (MPO) y la proteinasa 3 (PR3)57 .
se ha asociado con polimorfismos del gen HLA-DRB1*04 (prin- Durante varias décadas se había cuestionado sobre la
cipal factor de riesgo genético implicado en AR) y a la presencia capacidad patogénica de los ANCA, sin embargo, en varios
de anticuerpos anti-peptidil arginina desaminasa (PAD)445,53 . estudios se ha logrado demostrar esta propiedad. Lo que se
La PAD es la enzima que se encarga de citrulinizar las pro- ha visto es que cuando los ANCA se unen a su antígeno diana
teínas extracelulares que contengan arginina. Se relaciona activan los neutrófilos e inducen degranulación, con la consi-
con la patogénesis de la AR, debido a que durante un estado guiente liberación de enzimas, citoquinas proinflamatorias y
inflamatorio las células sufren apoptosis o necrosis, liberando la generación de un estallido respiratorio conduciendo al daño
proteínas que son susceptibles del efecto de la PAD. La pre- endotelial y, eventualmente, al proceso vasculítico58 .
sencia de anticuerpos anti-PAD4 se pueden detectar hasta en La prueba para medición de ANCA se debe realizar solo
el 20-40% de los pacientes con AR anti-CCP positivo. Además, mientras haya una sospecha clínica, de lo contrario la prueba
se ha visto que el riesgo de desarrollar ACPA se asocia a fac- tiene muy baja sensibilidad. Por lo anterior, la guía «Clinical
tores medioambientales como el consumo de tabaco y que la ANCA Test-ordering Guidelines» propone como parte de la
presencia de los anticuerpos, a su vez, aumenta el riesgo de declaración del consenso internacional en la toma y reporte
desarrollar enfermedad coronaria isquémica48,54,55 . de pruebas ANCA del 2003 la toma de la prueba en los pacien-
Dentro de la última característica de utilidad clínica, está tes que por lo menos cumplan una de las condiciones clínicas
la capacidad de los anti-CCP de predecir el pronóstico de la propuestas en los criterios (tabla 4)57,59 . Al realizar la prueba
AR. Ciertos estudios confirman que pacientes con AR ACPA solo a los pacientes que cumplan con alguno de los criterios
 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125 121

una vez se haya realizado el diagnóstico. Algunos estudios

Tabla 4 – Indicaciones clínicas para la medición de los
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo hacen referencia a la relación que existe entre el aumento
en los títulos de los ANCA y la recaída de la enfermedad, sin
Glomerulonefritis, especialmente la glomerulonefritis rápidamente
embargo, se requiere de más estudios para corroborar esta
progresiva
Hemorragia pulmonar, especialmente en el síndrome pulmón-riñón relación62,63 . A pesar de ello, actualmente se cuenta con un
Vasculitits cutánea con características sistémicas score clínico llamado BVAS, el cual es de gran utilidad para
Múltiples nódulos pulmonares detectar la actividad de la enfermedad64 .
Enfermedad destructiva crónica de las vías respiratorias superiores
Sinusitis u otitis de larga duración Anticuerpos antifosfolípidos
Estenosis traqueal subglótica
Mononeuritis múltiple u otra neuropatía periférica
Los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) son un grupo heterogé-
Masa retroorbital
neo de anticuerpos de isotipo IgG, IgM e IgA dirigidos contra
fosfolípidos, complejos de fosfolípido-proteínas o proteínas
descritos, la sensibilidad y la especificidad para la detección de unión a fosfolípidos, localizados en la membrana de célu-
de las vasculitis asociadas a ANCA aumentan al 95% y al 90%, las endoteliales, plaquetas y demás células involucradas en
respectivamente60 . la cascada de la coagulación65,66 . Dentro de los antígenos
Existen 2 técnicas por las que se puede hacer la medición que son reconocidos por estos anticuerpos se encuentran: la
de los anticuerpos: IFI y ELISA. Teniendo en cuenta que la beta-2-glucoproteína i, las cardiolipinas, la protrombina, la
prueba por IFI es más sensible y por ELISA es más especí- fosfatidilserina, el fosfatidilinositol, la anexina v, la proteína
fica, las guías recomiendan la combinación de ambas pruebas C, la proteína S, el activador del plasminógeno tisular, el factor
para la detección de la presencia de ANCA en pacientes con vii, factor xi, factor xii, componente del complemento C4 y el
sospecha de vasculitis asociadas a ANCA60 . Cuando se rea- factor del complemento H67 .
liza la prueba con la técnica IFI se permite identificar ciertos Los aPL forman parte de la patogénesis del síndrome de
patrones específicos, que se han asociado al antígeno espe- anticuerpos antifosfolípidos (SAF), una enfermedad sistémica
cífico que reconoce el anticuerpo. El patrón citoplasmático autoinmune, caracterizada por trombosis recurrente y morbi-
(c-ANCA), el cual se observa al microscopio de fluorescencia lidad del embarazo en pacientes con aPL.
como una tinción difusa de los gránulos presentes en el cito- La presencia de estos anticuerpos es fundamental para
plasma de la célula, que es más prominente en el centro entre el diagnóstico de SAF, debido a que se requiere tener al
cada lóbulo del neutrófilo, se asocia a la presencia de anticuer- menos un criterio clínico y un criterio de laboratorio para
pos anti-PR3. Por otro lado, el patrón perinuclear (p-ANCA), considerar el diagnóstico de la enfermedad. De los anticuer-
muestra la tinción perinuclear a lo largo de todo el núcleo de pos, mencionados anteriormente, que están incluidos en los
la célula y se asocia con la presencia de anticuerpos anti-MPO. criterios internacionales de clasificación para el SAF, son aque-
También se ha visto un patrón atípico (a-ANCA), el cual se llos dirigidos contra la beta-2 glicoproteína i y cardiolipinas
describe como una tinción perinuclear que no involucra toda de isotipo IgG e IgM. Además de una prueba de coagula-
la extensión del núcleo o como una tinción citoplasmática ción modificada, llamada anticoagulante lúpico (AL)59 . El SAF
plana difusa, pero es la combinación de ambos patrones, peri- se clasifica en primario, cuando no existe otra enfermedad
nuclear y citoplasmático61 . El patrón identificado por medio autoinmune relacionada, y secundario cuando se relaciona
de la técnica de IFI se relaciona a un anticuerpo específico con otras enfermedades autoinmunes como LES, esclero-
el cual se logra identificar con la técnica de ELISA: anti-MPO sis sistémica, SS, AR, púrpura trombocitopénica idiopática,
para p-ANCA y anti-PR3 para c-ANCA. En el contexto clínico, entre otras67,68 .
la identificación de cada patrón se ha visto asociada a una Aunque, se debe tener en cuenta que los aPL también
enfermedad específicamente. Por ejemplo, la granulomatosis se pueden encontrar en personas sin manifestaciones clíni-
con poliangitis, anteriormente conocida como granulomato- cas. Se ha visto que los anticuerpos anticardiolipinas (aCL)
sis de Wegener, se ha visto asociada con c-ANCA en un 90% se encuentran a títulos bajos y transitorios, se pueden hallar
cuando la enfermedad está activa y de forma sistémica (40% hasta en un 10% de donantes de sangre normales69 , pero
de la forma localizada), mientras la poliangitis microscópica y también se puede encontrar la presencia de anticuerpos
la granulomatosis eosinofílica con poliangitis se han visto aso- persistentes a títulos moderados o altos, contra cardioli-
ciadas a p-ANCA61 . Por otra parte, los a-ANCA no se asocian a pina/B2GPI o AL en menos del 1% de pacientes sanos. La
vasculitis, sino que se han visto asociados a exposición a fár- prevalencia de aPL positivos aumenta con la edad. Se ha docu-
macos, enfermedad inflamatoria intestinal y AR; y al realizar mentado que en pacientes asintomáticos que tienen unos aPL
la prueba por medio de ELISA, no hay presencia de antígenos positivos persistentemente por décadas, la probabilidad de
específicos61 . que se desarrolle el SAF es relativamente baja70 .
El consenso internacional establecido para la toma de prue- El primer antígeno blanco de los aPL que se identificó fue la
bas y reporte de los ANCA recomienda tomar ambas pruebas, cardiolipina en 194168 . Sin embargo, en 1990 se reportó que los
debido a que, aunque haya una concordancia de hasta el 85% aCL están dirigidos contra el complejo B2GPI/cardiolipina y no
entre las 2 pruebas, un 10% de los pacientes son positivos solo contra la cardiolipina sola71 . Aunque los aCL son positivos en
por IFI y un 5% solo por ELISA57 . el 80% de los pacientes con SAF, también se pueden encontrar
Además del valor diagnóstico que tiene la realización en enfermedades infecciosas, como sífilis, fiebre Q e infección
de la prueba, se ha estudiado la posibilidad de que tenga por VIH. En estas condiciones infecciosas, los títulos suelen
utilidad clínica en la detección de actividad de la enfermedad, ser bajos, el isotipo dominante es IgM y generalmente no se
122 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125

asocian a fenómenos trombóticos67 . El método utilizado para prueba y esta difiere entre los diferentes laboratorios, los cri-
la medición de estos anticuerpos es por medio de ELISA, la terios de clasificación internacionales del SAF mencionan un
prueba es sensible pero no específica para el diagnóstico de tiempo de coagulación (test/control) > 1,1 para dRVTt y > 1,2
SAF. Aunque sigue teniendo una gran relevancia clínica, por para el tiempo de coagulación de kaolín, estos valores son
lo que están incluidos dentro de los criterios clasificatorios, aceptados por muchos laboratorios59 .
la presencia de aCL de isotipo IgG e IgM, en títulos medio o La última prueba de aPL en ser incluida dentro de los
altos (> 40 GPL o MPL, o por encima del percentil 99) no debe criterios internacionales de SAF, fue la medición de anticuer-
sustituir la medición de los anti-B2GPI59 . pos anti-B2GPI en el 2006. Sin embargo, desde 1990 se sabe
Además de los criterios para SAF, también son útiles clí- sobre el antígeno B2GPI y cómo al unirse con la cardiolipina
nicamente debido a que están incluidos en los criterios para forma complejos que son reconocidos por aPL76,77 . El antígeno
LES del SLICC, incluyendo el isotipo IgA13 . Debido a que la B2GPI en condiciones fisiológicas participa como inhibidor de
presencia de aCL de isotipo IgA en los pacientes con enfer- la activación de la vía intrínseca de la cascada de coagulación,
medad autoinmune sistémica indica que se encuentran en un participa en la agregación plaquetaria, afecta la fibrinólisis,
subgrupo de pacientes en riesgo de desarrollar unas manifes- angiogénesis, apoptosis y aterogénesis78 . Por lo que al exis-
taciones clínicas específicas. Está asociado a manifestaciones tir anticuerpos que actúan en contra de este antígeno, se
como: trombocitopenia, úlceras orales y vasculitis59,72 . Con puede conocer algo de la patogénesis de las enfermedades
respecto a los aCL de isotipo IgA y el diagnóstico de SAF, aun- ya mencionadas anteriormente. En criterios de clasificación
que no estén incluidos dentro de los criterios internacionales internacionales del SAF, se identifica al B2GPI como el autoan-
de clasificación, son útiles clínicamente cuando se tiene un tígeno más importante clínicamente en el SAF59 , debido a que
paciente con una alta sospecha clínica de SAF pero con AL, representa un factor de riesgo independiente para trombosis
anti-B2GPI IgG e IgM, y aCL IgG e IgM negativos en varias oca- y complicaciones durante el embarazo. Los anticuerpos anti-
siones, condición en la que está indicado realizar la prueba57 . B2GPI se miden por medio de análisis inmunológicos (como
Con relación al AL, este término se utilizó por primera vez ELISA o quimioluminiscencia) y se pueden identificar 3 isoti-
en el año 1972, pero el fenómeno se viene estudiando desde pos: IgA, IgG e IgM. Según los criterios internacionales de SAF,
1952, cuando Conley y Hartmann reportaron la prolongación están incluidos los isotipos IgG e IgM y se consideran positi-
del tiempo de protrombina en pacientes con LES71 . En 1972, vos cuando están por encima del percentil 9959 . En cuanto al
se describió como un inhibidor directo contra los fosfolípidos isotipo IgA, se ha reconocido su importancia clínica y, aunque
de la cascada de coagulación, que afectaba principalmente la no haya sido incluido dentro de los criterios para SAF, se debe
conversión de protrombina a trombina72 . En 1983, se descri- medir cuando el paciente tiene una clínica altamente suges-
bió en detalle un síndrome que incluye trombosis o morbilidad tiva de esta condición y el AL, aCL IgM e IgG, y los anti-B2GPI
del embarazo que ocurre en pacientes con evidencia de labo- IgM e IgG son negativos57,59 . Además, estos anticuerpos han
ratorios de la presencia de aPL, descripción oficial del SAF73 . ganado relevancia clínica en el diagnóstico de LES, incluso fue-
Desde entonces se han descrito varios datos que confirman ron incluidos dentro de los criterios de clasificación del SLICC
la importancia de este anticuerpo en la patogénesis, diagnós- en el 201213 .
tico y pronóstico del SAF. El AL es la prueba de aPL más fuerte Después de mencionar las 3 pruebas incluidas dentro de
en predecir complicaciones del embarazo y un predictor de los criterios de SAF, es importante recalcar que se deben rea-
trombosis más específico al compararlo con aCL67 . A diferen- lizar los 3 procedimientos para confirmar la presencia de aPL.
cia de las demás pruebas de aPL que se realizan por medio de Además, las guías, mencionadas anteriormente hacen énfa-
ELISA, la medición del AL es una prueba funcional que utiliza sis en repetir la prueba 12 semanas después, debido a que
plasma en lugar de suero y requiere un proceso de 4 pasos: 1) estos anticuerpos pueden estar presentes en enfermedades
la demostración de una prueba de coagulación dependiente de no autoinmunes como infecciones, llevando a un diagnóstico
fosfolípidos prolongada, como un tiempo parcial de trombo- erróneo. Y al igual que en los anteriores anticuerpos mencio-
plastina) o la prueba de veneno de víbora de Russell diluido; nados en el artículo, es de suma importancia que se realicen
2) no corrección de la prueba de coagulación prolongada al las pruebas de medición de aPL en un contexto clínico59,75 .
adicionar plasma normal pobre en plaquetas, lo que demues- Las condiciones clínicas en las cuales se deben solicitar las
tra la presencia de un inhibidor; 3) la corrección de la prueba pruebas para aPL son:
de coagulación prolongada, al adicionar plasma rico en pla-
quetas (las plaquetas tienen fosfolípidos en su membrana, lo 1. Pérdidas fetales recurrentes.
que demuestra la dependencia de fosfolípidos del inhibidor 2. Trombosis venosa sin causa aparente.
que prolonga los tiempos de coagulación); y por último, 4) se 3. Trombosis arterial sin causa aparente.
deben excluir otros inhibidores74 . Teniendo en cuenta que se 4. Todo paciente con LES.
trata de un procedimiento complejo y minucioso, por lo que 5. Hallazgo incidental de prolongación del tiempo parcial de
es susceptible de errores que afectan el resultado, la sociedad tromboplastina en pacientes asintomáticos.
internacional de trombosis y homeostasis, creó en 1995 las
guías de detección de la presencia de AL, para estandarizar la El término SAF seronegativo ha sido un tema muy con-
prueba y disminuir los posibles errores75 . troversial desde hace un tiempo. El término se emplea para
Se debe considerar que existe la posibilidad de obtener fal- definir a los pacientes con hallazgos clínicos sugestivos de
sos positivos y falsos negativos, cuando el paciente está en un SAF, pero en los cuales las pruebas de rutina usadas para
terapia anticoagulante con heparina o warfarina. Aunque no la medición de aPL son persistentemente negativas. En estos
existe una guía que determine el valor de positividad de la pacientes no se detectan los anticuerpos incluidos en los
 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125 123

criterios diagnósticos, pero sí se encuentran otros anticuer- deben repetir 12 semanas después ya que ciertas enfer-
pos como B2GPI de isotipo IgA, aCL de isotipo IgA, anticuerpos medades no autoinmunes pueden elevarlo.
antifosfatidilserina o antifosfatidilcolina, entre otros66 .

Conflicto de intereses

Conclusión: puntos clave sobre la correcta Ninguno de los autores declara conflicto de intereses.
interpretación de los anticuerpos en
autoinmunidad y enfermedades autoinmunes
bibliograf í a
1. Los ANA son un grupo de autoanticuerpos que reconocen
macromoléculas integradas en la estructura del núcleo
celular y algunos componentes citoplasmáticos. 1. Lleo A, Invernizzi P, Gao B, Podda M, Gershwin ME. Definition
2. Para la interpretación correcta de los ANA se debe tener en of human autoimmunity-autoantibodies versus autoimmune
cuenta el consenso internacional de nomenclatura estan- disease. Autoimmun Rev. 2010;9:A259–66.
2. Tobón GJ, Pers JO, Cañas CA, Rojas-Villarraga A, Youinou P,
darizada (2016).
Anaya JM. Are autoimmune diseases predictable?
3. Los anticuerpos anti-dsADN tienen una gran importancia
Autoimmun Rev. 2012;11:259–66.
en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con LES 3. Aggarwal A. Role of autoantibody testing. Best Pract Res Clin
dada su alta especificidad (> 95%). Rheumatol. 2014;28:907–20.
4. Los anticuerpos anti-P ribosomal se relacionan con mani- 4. Fonollosa Pla V, Labrador Horrillo M, Vilardell Tarres M.
festaciones neuropsiquiátricas del LES; así como con Anticuerpos antinucleares en la práctica clínica. Form Médica
nefritis lúpica cuando se encuentra positivo junto con el Contin en Atención Primaria. 2002;9:711–8.
5. Molina JF. El laboratorio en las enfermedades reumáticas
anti-dsADN.
autoinmunes. Med Lab. 2007:11–33.
5. Los anticuerpos anti-Ro o SSA se encuentran principal- 6. Robles A, Ramos-Casals M. Significado clínico de los
mente en SS por lo que hacen parte de los criterios anticuerpos antinucleares. Serv Enfermedades Sist Barcelona.
clasificatorios de esta. Además se relacionan con bloqueo 2005:85–90.
cardiaco congénito. 7. Avery TY, van de Cruys M, Austen J, Damoiseaux J.
6. El anticuerpo anti-La o SSB también se halla principal- Anti-nuclear antibodies in daily clinical practice: Prevalence
mente asociado a SS. En la mayoría de los casos se in primary, secondary, and tertiary care. J Immunol Res.
2014;2014:25–30.
encuentra junto con el anti-Ro, generados por una res-
8. Cabiedes J, Núñez CA. Anticuerpos antinucleares. Reumatol
puesta inmune con dispersión del epítope. Clin. 2010;6:224–30.
7. El anticuerpo anti-Sm, a pesar de no encontrarse sino en 9. Mierendorf SM, Shmerling RH. Antinuclear antibody testing.
hasta un 30% de los pacientes aproximadamente, es el Hosp Med Clin. 2012;1:370–7.
más específico para LES, con una especificidad cercana al 10. Damoiseaux J, von Mühlen CA, García-de La Torre I, Carballo
97%. OG, de Melo Cruvinel W, Francescantonio PLC, et al.
International consensus on ANA patterns (ICAP): The bumpy
8. El anticuerpo anti-RNP también se ha asociado a pacien-
road towards a consensus on reporting ANA results.
tes con LES, sin embargo, títulos altos se asocian a EMTC,
Autoimmun Highlights. 2016;7:1–8.
haciendo parte de los criterios de clasificación de dicha 11. Kavanaugh A, Tomar R, Reveille J, Solomon DH, Homburger
condición. HA. Guidelines for clinical use of the antinuclear antibody
9. Los anticuerpos anti-Scl70 tienen una alta especificidad test and tests for specific autoantibodies to nuclear antigens.
especialmente en esclerosis sistémica de la forma difusa, Arch Pathol Lab Med. 2000;124:71–81.
limitada y síndrome de CREST; así como con ciertas mani- 12. Satoh M, Chan EKL, Ho LA, Rose KM, Parks CG, Cohn RD, et al.
Prevalence and sociodemographic correlates of antinuclear
festaciones clínicas especialmente pulmonares.
antibodies in the United States. Arthritis Rheum.
10. El anticuerpo anti-jo1 se ha asociado a un subtipo de pato- 2012;64:2319–27.
logía de miopatía inflamatoria conocido como el síndrome 13. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR,
antisintetasa. et al. Derivation and validation of the systemic lupus
11. El FR puede encontrase a títulos bajos en población sana. international collaborating clinics classification criteria for
Enfermedades no autoinmunes pueden elevar el FR de systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum.
manera transitoria; la enfermedad autoinmune donde 2012;64:2677–86.
14. Tozzoli R, Bizzaro N, Tonutti E, Villalta D, Bassetti D, Manoni F,
tiene mayor utilidad clínica es la AR.
et al. Guidelines for the laboratory use of autoantibody tests
12. Los anti-CCP, por su alta especificidad en AR, hacen in the diagnosis and monitoring of autoimmune rheumatic
parte de los criterios clasificatorios, sobre todo porque diseases. Am J Clin Pathol. 2002;117:316–24.
su presencia se relaciona con aparición temprana de la 15. Severiche Maury DM, Escobar MR, Naranjo LAG, García ALV,
enfermedad y mayor erosión ósea. Vahos CHM, Duque GMV. Ciento quince pacientes con lupus
13. La sensibilidad y especificidad de los ANCA (MPO y PR3) eritematoso sistémico: Características clínicas e
inmunológicas. Rev Colomb Reumatol. 2014;21:183–92.
es bastante alta cuando clínicamente existe la sospecha
16. Derksen RH, Bast EJ, Strooisma T, Jacobs JW. A comparison
de una vasculitis asociada.
between the Farr radioimmunoassay and a new automated
14. Los aPL pueden encontrarse a títulos bajos en personas fluorescence immunoassay for the detection of antibodies
sanas. Además de formar parte de los criterios clasifica- against double stranded DNA in serum. Ann Rheum Dis.
torios del SAF, se debe recordar que estos anticuerpos se 2002;61:1099–102.
124 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125

17. Riboldi P, Gerosa M, Moroni G, Radice A, Allegri F, Sinico A, 38. Masaki Y, Sugai S. Lymphoproliferative disorders in Sjogren’s
et al. Anti-DNA antibodies: A diagnostic and prognostic tool syndrome. Autoimmun Rev. 2004;3:175–82.
for systemic lupus erythematosus? Autoimmunity. 39. Gavrilă BI, Ciofu C, Stoica V. Biomarkers in rheumatoid
2005;38:39–45. arthritis, what is new? J Med Life. 2016;9:
18. Hernando M, González C, Sánchez A, Guevara P, Alejandro 144–8.
Navajo J, Papisch W, et al. Clinical evaluation of a new 40. Hyrich KL, Watson KD, Silman AJ, Symmons DPM. Predictors
automated anti-dsDNA fluorescent immunoassay. Clin Chem of response to anti-TNF-therapy among patients with
Lab Med. 2002;40:1056–60. rheumatoid arthritis: Results from the British Society for
19. Wasmuth JC, Grun B, Terjung B, Homrighausen A, Spengler U. Rheumatology Biologics Register. Rheumatology.
ROC analysis comparison of three assays for the detection of 2006;45:1558–65.
antibodies against double-stranded DNA in serum for the 41. Salgado E, Maneiro JR, Carmona L, Gómez-Reino JJ. Safety
diagnosis of systemic lupus erythematosus. Clin Chem. profile of protein kinase inhibitors in rheumatoid arthritis:
2004;50:2169–71. Systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis.
20. Haugbro K, Nossent JC, Winkler T, Figenschau Y, Rekvig OP. 2014;73:871–82.
Anti-dsDNA antibodies and disease classification in 42. Edwards JCW, Szczepański L, Szechiński J,
antinuclear antibody positive patients: The role of analytical Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, et al. Efficacy of
diversity. Ann Rheum Dis. 2004;63:386–94. B-cell–targeted therapy with rituximab in patients with
21. Bonfa E, Golombek SJ, Kaufman LD, Skelly S, Weissbach H, rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004;350:2572–81.
Brot N, et al. Association between lupus psychosis and 43. Swedler W, Wallman J, Froelich CJ, Teodorescu M. Routine
anti-ribosomal P protein antibodies. N Engl J Med. measurement of IgM. IgG, and IgA rheumatoid factors: High
1987;317:265–71. sensitivity, specificity, and predictive value for rheumatoid
22. Hirohata S. Anti-ribosomal P antibodies and lupus nephritis. arthritis. J Rheumatol. 1997;24:1037–44.
Clin Exp Nephrol. 2011;15:471–7. 44. Arboleda MLG, Gutiérrez JR, Buriticá HG, Cifuentes MS.
23. Toubi E, Shoenfeld Y. Clinical and biological aspects of Utilidad diagnóstica del anticuerpo antipéptido cíclico
anti-P-ribosomal protein autoantibodies. Autoimmun Rev. citrulinado como prueba diagnóstica en pacientes con artritis
2007;6:119–25. reumatoide. Rev Colomb Reumatol. 2013;20:9–18.
24. Hanly JG, Urowitz MB, Su L, Bae S-C, Gordon C, Clarke A, et al. 45. Van Venrooij WJ, van Beers JJBC, Pruijn GJM. Anti-CCP
Autoantibodies as biomarkers for the prediction of antibodies: the past, the present and the future. Nat Rev
neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus. Rheumatol. 2011;7:391–876.
Ann Rheum Dis. 2011;70:1726–32. 46. Ioan-Facsinay A, Willemze A, Robinson DB, Peschken CA,
25. Damoiseaux JGMC, Tervaert JW. From ANA to ENA: How to Markland J, van der Woude D, et al. Marked differences in fine
proceed? Autoimmun Rev. 2006;5:10–7. specificity and isotype usage of the anti-citrullinated protein
26. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, Criswell LA, Labetoulle M, antibody in health and disease. Arthritis Rheum.
Lietman TM, et al. 2016 American College of 2008;58:3000–8.
Rheumatology/European League Against Rheumatism 47. Kokkonen H, Mullazehi M, Berglin E, Hallmans G, Wadell G,
classification criteria for primary Sjögren’s syndrome. Ann Rönnelid J, et al. Antibodies of IgG, IgA and IgM isotypes
Rheum Dis. 2017;76:9–16. against cyclic citrullinated peptide precede the development
27. Izmirly PM, Buyon JP, Saxena A. Neonatal lupus: Advances in of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2011;13:
understanding pathogenesis and identifying treatments of R13.
cardiac disease. Curr Opin Rheumatol. 2012;24:466–72. 48. Pruijn GJ, Wiik A, van Venrooij WJ. The use of citrullinated
28. Myers JK, Oas TG. Mechanism of fast protein folding. Annu peptides and proteins for the diagnosis of rheumatoid
Rev Biochem. 2002;71:783–815. arthritis. Arthritis Res Ther. 2010;12:203.
29. Migliorini P, Baldini C, Rocchi V, Bombardieri S. Anti-Sm and 49. Neogi T, Jansen TLTA, Dalbeth N, Fransen J, Schumacher HR,
anti-RNP antibodies. Autoimmunity. 2005;38:47–54. Berendsen D, et al. 2015 Gout Classification Criteria: An
30. Satoh M, Chan EKL, Sobel ES, Kimpel DL, Yamasaki Y, Narain American College of Rheumatology/European League Against
S, et al. Clinical implication of autoantibodies in patients with Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol.
systemic rheumatic diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2015;67:2557–68.
2007;8409:721–38. 50. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, O
31. Ho KT, Reveille JD. The clinical relevance of autoantibodies in Bingham C III, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification
scleroderma. Arthritis Res Ther. 2003;5:80–93. criteria: An American College of Rheumatology/European
32. Walker UA, Tyndall A, Czirjak L, Denton C, Farge-Bancel D, League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann
Kowal-Bielecka O, et al. Clinical risk assessment of organ Rheum Dis. 2010;69:1580–8.
manifestations in systemic sclerosis: A report from the 51. Medina YF, Ortiz M, Barrera N, Chalem P, Motta A, Zamora F,
EULAR Scleroderma Trials And Research group database. Ann et al. Relación de los anticuerpos anti-péptido citrulinado con
Rheum Dis. 2007;66:754–63. manifestaciones osteo-articulares en una cohorte de
33. Mahler M, Miller FW, Fritzler MJ. Idiopathic inflammatory pacientes con esclerodermia. Rev Colomb Reumatol
myopathies and the anti-synthetase syndrome: A [Internet]. 2011;18:155–62.
comprehensive review. Autoimmun Rev. 2014;13:367–71. 52. Nielen MMJ, van Schaardenburg D, Reesink HW, van de Stadt
34. Cojocaru M, Cojocaru IM, Chicos B. New insights into RJ, van der Horst-Bruinsma IE, de Koning MHMT, et al.
antisynthetase syndrome. Maedica (Buchar). 2016;11:130–5. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid
35. Ingegnoli F, Castelli R, Gualtierotti R. Rheumatoid factors?: arthritis: A Ssudy of serial measurements in blood donors.
Clinical applications. Dis Markers. 2013;35:727–34. Arthritis Rheum. 2004;50:380–6.
36. Fehr T, Bachmann MF, Bucher E, Kalinke U, di Padova FE, Lang 53. Olivares Martínez E, Hernández Ramírez DF, Núñez-Álvarez
AB, et al. Role of repetitive antigen patterns for induction of CA, Cabiedes J. Proteínas citrulinadas en artritis reumatoide.
antibodies against antibodies. J Exp Med. 1997;185:1785–92. Reumatol Clin. 2011;7:68–71.
37. Bhagat M, Sehra ST, Shahane A, Kwan M. Utility of 54. Pedersen M, Jacobsen S, Klarlund M, Pedersen BV, Wiik A,
immunologic testing in suspected rheumatologic disease. Wohlfahrt J, et al. Environmental risk factors differ between
Curr Allergy Asthma Rep. 2014;14. rheumatoid arthritis with and without auto-antibodies
 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;2 5(2):112–125 125

against cyclic citrullinated peptides. Arthritis Res Ther. 67. Bertolaccini ML, Hughes GR. Antiphospholipid antibody
2006;8:R133. testing: Which are most useful for diagnosis? Rheum Dis Clin
55. López-Longo FJ, Sánchez-Ramón S, Carreño L. The value of North Am. 2006;32:455–63.
anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in rheumatoid 68. Habe K, Wada H, Matsumoto T, Ohishi K, Ikejiri M, Matsubara
arthritis: Do they imply new risk factors? Drug News Perspect. K, et al. Presence of antiphospholipid antibodies as a risk
2009;22:543–8. factor for thrombotic events in patients with connective
56. Davies DJ, Moran JE, Niall JF, Ryan GB. Segmental necrotising tissue diseases and idiopathic thrombocytopenic purpura.
glomerulonephritis with antineutrophil antibody: Possible Intern Med. 2016;55:589–95.
arbovirus aetiology? Br Med J (Clin Res Ed). 1982;285:606. 69. Vila P, Hernández MC, López-Fernández MF, Batlle J.
57. Savige J, Dimech W, Fritzler M, Goeken J, Hagen EC, Jennette Prevalence, follow-up and clinical significance of the
JC, et al. Addendum to the International Consensus anticardiolipin antibodies in normal subjects. Thromb
Statement on Testing and Reporting of Antineutrophil Haemost. 1994;72:209–13.
Cytoplasmic Antibodies. Am J Clin Pathol. 2003;120:312–8. 70. Giron-González JA, García del Río E, Rodríguez C,
58. Bosch X, Guilabert A, Font J. Antineutrophil cytoplasmic Rodríguez-Martorell J, Serrano A. Antiphospholipid syndrome
antibodies. Lancet. 2006;368:404–18. and asymptomatic carriers of antiphospholipid antibody:
59. Savige J, Gillis D, Benson E, Davies D, Esnault V, Falk RJ, et al. Prospective analysis of 404 individuals. J Rheumatol.
International Consensus Statement on Testing and Reporting 2004;31:1560–7.
of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA). Am J Clin 71. Ortel TL. Antiphospholipid syndrome laboratory testing and
Pathol. 1999;111:507–13. diagnostic strategies. Am J Hematol. 2012;87 Suppl. 1:
60. Mandl LA, Solomon DH, Smith EL, Lew RA, Katz JN, Shmerling S75–81.
RH. Using antineutrophil cytoplasmic antibody testing to 72. Feinstein DI, Rapaport SI. Acquired inhibitors of blood
diagnose vasculitis: Can test-ordering guidelines improve coagulation. Prog Hemost Thromb. 1972;1:75–95.
diagnostic accuracy? Arch Intern Med. 2002;162: 73. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, Patel BM, Mackworth-Young
1509–14. CG, Loizou S, et al. Anticardiolipin antibodies: Detection by
61. Csernok E, Moosig F. Current and emerging techniques for radioimmunoassay and association with thrombosis in
ANCA detection in vasculitis. Nat Rev Rheumatol. systemic lupus erythematosus. Lancet. 1983;2:
2014;10:494–501. 1211–4.
62. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, Viss MA, Jacob GL, 74. Brandt JT, Triplett DA, Alving B, Scharrer I. Criteria for the
Homburger HA, et al. ANCA are detectable in nearly all diagnosis of lupus anticoagulants: An update. On behalf of
patients with active severe Wegener’s granulomatosis. Am J the Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid
Med. 2007;120:9–14. Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of
63. Kemna MJ, Damoiseaux J, Austen J, Winkens B, Peters J, van the ISTH. Thromb Haemost. 1995;74:1185–90.
Paassen P, et al. ANCA as a predictor of relapse: Useful in 75. Pengo V, Tripodi A, Reber G, Rand JH, Ortel TL, Galli M, et al.
patients with renal involvement but not in patients with Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J
nonrenal disease. J Am Soc Nephrol. 2015;26: Thromb Haemost. 2009;7:1737–40.
537–42. 76. Galli M, Comfurius P, Maassen C, Hemker HC, de Baets MH,
64. Mukhtyar C, Lee R, Brown D, Carruthers D, Dasgupta B, Dubey van Breda-Vriesman PJ, et al. Anticardiolipin antibodies (ACA)
S, et al. Modification and validation of the Birmingham directed not to cardiolipin but to a plasma protein cofactor.
vasculitis activity score (version 3). Ann Rheum Dis. Lancet. 1990;335:1544–7.
2009;68:1827–32. 77. McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, Krilis SA.
65. Hanly JG. Antiphospholipid syndrome: An overview. CMAJ. Anti-phospholipid antibodies are directed against a complex
2003;168:1675–82. antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coagulation:
66. Ruiz-García R, Serrano M, Martínez-Flores JA, Mora S, Morillas Beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci U
L, Martín-Mola MÁ, et al. Isolated IgA anti-␤ 2 Glycoprotein i S A. 1990;87:4120–4.
antibodies in patients with clinical criteria for 78. Meroni PL, Borghi MO, Raschi E, Tedesco F. Pathogenesis of
antiphospholipid syndrome. J Immunol Res. 2014;2014: antiphospholipid syndrome: Understanding the antibodies.
704395. Nat Publ Gr. 2011;7:330–9.