ASESORIA GENETICA

CARACTERISTICAS

 Hay dos extremos que deben evitarse:

o Decir a los familiares que pueden tener más hijos sin problema
o No pueden tener más hijos.
 La asesoría genética puede utilizarse en desordenes monogénicas, cromosómicos y en enfermedades
complejas o multifactoriales y
 Está dirigida a la persona que sufre el trastorno genético y a sus familiares.
 Es importante tener en cuenta que los trastornos genéticos suceden más frecuentemente en
consanguinidad.
 El dx en genética se basa en la lesión del gen y en análisis clínicos incluyendo la formación del árbol
genealógico que da indicios del patrón de herencia, debido a que de acuerdo al patrón de herencia se
determina como se aconsejará al paciente. En segundo lugar, son utilizados estudios paraclínicos.
 Genetest.org otorga info acerca de las pruebas genéticas disponibles dependiendo de los diferentes
trastornos.
 Es necesario evaluar la existencia de portadores, dx pre sintomático y la posibilidad de dx prenatal y
Preconcepcional, por tanto, la asesoría genética ocurre en diferentes contextos
o Preconcepcional: Se realizan estudios en la pareja (edad paterna y materna), se revisan
antecedentes familiares, abortos recurrentes, antecedentes de consanguinidad, se realizan
estudios cito genéticos y finalmente se realiza suplementación con ácido fólico 3 meses antes
de la concepción que ayuda aprevenir trastornos génicos.
 Riesgos: edad materna avanzada (>35años) o edad paterna avanzada (>45años).
o Prenatal: Se realiza biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis
o Postnatal

1. TRASTORNO AUTOSOMICO DOMINANTE

 Se cita a padres y hermanos de la persona afectada y evaluar si tienen características clínicas del
trastorno; si es necesario se realizan exámenes paraclínicos. En caso de hallar ausencia total de la
alteración en familiares, es indicativo de que hay presencia de mutación de Novo.
 Los patrones de herencia dominantes tienen una proporción 1:1 suponiendo que hay un padre
heterocigoto afectado y un padre homocigoto no afectado, debido a que La probabilidad de heredar a
su descendencia el alelo mutado es del 50%. En caso de que un individuo sea homocigoto para la
mutación, la enfermedad será letal.
 Pueden ocurrir casos de penetrancia incompleta o de expresividad variable de la enfermedad. Ej de
expresividad variable: Ectrodactilia (síndrome de Karsch-Neugebauer) o ausencia de uno o más dedos
centrales de la mano el pie; en este caso la probabilidad de heredar el alelo mutante es del 50%, sin
embargo, al heredarlo la posibilidad de desarrollar una anomalía mayor en miembros inferiores o
superiores es menor al 50%. No debe confundirse con falta de penetrancia pues la enfermedad está
presente, solo no es tan severa.
 Es importante diferenciar entre mutaciones de Novo y mutaciones que poseen expresividad variable.
 Mutación inestable: ocurre un aumento en el número de repeticiones de tripletes, el cual en un
momento determinado produce la enfermedad. En este caso debe realizarse anticipación, en la cual
se observan las edades en que sus progenitores desarrollaron la enfermedad.
  Imprinting genómico: existen alelos que se regulan a través de procesos epigeneticos, silenciando al
alelo que proviene del padre o al alelo que proviene de la madre. En este caso, es necesario hacer
entender a los pacientes en que consiste la enfermedad, para que haya una buena adherencia al
tratamiento y realicen el seguimiento médico.

o En la distrofia miotónica ocurre una expansión del triplete CTG y esta mutación puede silenciar
al gen no mutado a través de metilación; como consecuencia hay una expresión de la
enfermedad en el individuo. El gen alterado principalmente es transmitido por la madre, debido
a que la expansión de tripletes se encuentra mayormente asociada a ovogénesis.

SÍNDROME DE MARFÁN

 Tiene un patrón autosómico dominante

 Cromosoma 15 en gen FBN1, el cual codifica para la fibrilina
 Ocurre tanto en hombres como en mujeres
 En un Pleiotropismo, debido a que la fibrilina interacciona con diferentes moléculas como el ácido
hialuronico que está en el tx conectivo de todo el organismo. Se produce:
o Ectopia lenti
o Desviación del cristalino
o Pectus excavatum
o Signo de steinberg (pulgar se sale hacia la Ulna al cerrar la mano)
o Signo de Walker (el dedo pulgar tapa uña del índice, al apretar la muñeca con la mano)
o Aracnodactilia
o Hipermovilidad articular
o Paladar alto
o Pie plano
o Escoliosis
o Alteraciones en su sistema cardiovascular.

NEUROFIBROMATOSIS
Es de carácter autosómica dominante

 Tipo I: Más severa, debido a que tiene aparición temprana, manchas color café con leche mayores a
5mm de diámetro, adicionalmente posee lesiones denominadas neurofibromas. Posee penetrancia
incompleta y expresividad variable.
 Tipo II: es tardía y se limita a una sola zona. Frecuentemente se desarrollan neurofibromas acústicos
bilaterales, los cuales afectan el octavo par craneal debido a que su origen es neural. Es menos grave

2. TRASTORNO AUTOSOMICO RECESIVO

 Los padres del individuo afectado son asintomáticos y poseen uno de sus alelos afectados, es decir,
ambos son portadores.
 La posibilidad de recurrencia siempre es del 25%, asumiendo que los padres son portadores . 25%
pueden ser sanos, 50% pueden ser portadores y un 25% pueden ser sintomáticos para la enfermedad,
es decir 1:2:1.
  El hermano de un niño afectado por una enfermedad autosómica recesiva, quiere conocer la
probabilidad de tener un hijo afectado. Para calcular el riesgo se toma en cuenta que el paciente no
presenta la enfermedad, por tanto, pertenece al 75% o 3/4 (50% portadores y 25% sanos). De este
porcentaje la probabilidad de tener un alelo mutante, es decir, ser portador es de 2/3. Finalmente
teniendo en cuenta que al ser portador posee dos alelos (uno sano y uno mutado), la probabilidad de
que él siendo portador herede el alelo mutante a sus hijos es de 2/6.
 La probabilidad de ser portador es de 2/3, por lo cual es importante evitar consanguinidad.
 Sin embargo, aquí solo se estaría observando la probabilidad de que uno de los padres transmita el
alelo mutado, sin considerar quien será su pareja. Por esta razón, el riesgo debe calcularse en base a
la frecuencia alélica de la población, obtenida de los datos DBSNP u OMIM.
 Los pacientes comúnmente tienen sensación de culpa, por tanto, es importante ser claros en que la
mayoría de seres humanos presentan en su genoma genes alterados. Lo que sucede es que al
relacionarse con un individuo que no posee ese mismo gen alterado, permite que en sus hijos ocurra
compensación y por tanto no presente la enfermedad. En personas que lo presentan, debe existir una
alteración en ambos padres en el mismo gen.

SÍNDROME DE USHER
Enf autosómica recesiva que se caracteriza por sordera a altas frecuencias. Dentro de sus características
clínicas se encuentra pérdida de visión periférica nocturna, causada por retinitis pigmentaria.

 Tipo I: más severa, menos frecuente, 11 genes afectados. Respuesta vestibular disminuida
 Tipo II: más frecuente. no afecta función vestibular. Tres genes: USH2A, ADGRV1 y WHRN.
En asesoría deben realizarse audiometrías semestrales apara realizar una corrección temprana y debe
recomendarse al paciente que no deben realizar actividades de riesgo en las noches (manejar de noche, entre
otros) para evitar accidentes.

3. TRASTORNO LIGADO A X
Existen dos tipos de trastornos ligados a X: aquellos que son dominantes o recesivos.

 DOMINANTE
producen la mayor cantidad de los casos, con efectos muy severos e incluso letales en hombres debido a que
los hombres solo poseen un cromosoma X. Por otro lado, estos trastornos se expresan más frecuentemente
en mujeres, debido a que ellas poseen dos cromosomas X y por tanto logran sobrevivir.

 El hecho de que sea un trastorno dominante indica que su descendencia tiene un 50% de probabilidad
de heredar el gen mutado. En mujeres esta probabilidad aplica, sin embargo, los hombres que heredan
el gen mutado terminan como abortos tempranos, por lo cual solo nacen aquellos que hayan recibido
el gen sano.
 Algunos niños logran nacer con este trastorno, sin embargo, su calidad de vida es peor que en niñas
que padecen este mismo trastorno.
 Debido a su letalidad en hombres, no se trasmite de padre a hijo.

SINDROME DE X FRAGIL

 Posee herencia ligada a X dominante.

  Se produce por un aumento en el número de tripletas del promotor que codifica para el gen
MFR1. Normalmente las repeticiones de la tripleta CGG es menor a 55, sin embargo, en
pacientes sintomáticos para la enfermedad, las repeticiones se extienden hasta un número
mayor de 200 tripletas. El rango comprendido entre 55-200 tripletas corresponde a
premutación.
 Adicionalmente se produce metilación en el DNA, lo cual apaga el gen no mutado.

RECESIVO
Generalmente las mujeres no expresan este tipo de enfermedades, sino que son portadoras, debido a que
poseen dos cromosomas X, mientras que los hombres si expresan la enfermedad.

 Una mujer portadora y un hombre afectado, tienen 50% de probabilidad de heredar el gen mutado a su
descendencia.
 Los hombres solo transmiten el gen mutado a sus hijas, debido a que al tener hijos le transmiten el
cromosoma Y, no el cromosoma X.

DISTROFINOPATIAS
Son enfermedades con herencia ligada al X recesivo, en las cuales hay una alteración en el gen que
codifica para la distrofina. Esta proteína se encarga de unir el citoesqueleto de las fibras musculares a
la lámina basal, por tanto, su deficiencia produce alteraciones en la capacidad muscular. Entre estas
se encuentran la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia muscular de Becker y la cardiomiopatía
dilatada.
Estas enfermedades poseen un espectro variable (asintomático, leve, severo). Quienes son
asintomáticos poseen creatina quinasa elevada a causa de la mioglobinuria postejercicio.

 DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Existen diferentes tipos y todas ellas están ligadas a x en forma recesiva. Hay un espectro variable
que va desde individuos asintomáticos con elevación de creatinquinasa y mioglobina postejercicio.
Causa debilidad simétrica progresiva que es más proximal que distal y por tanto los músculos
distales deben realizar un mayor esfuerzo y se produce hipertrofia. Es muy agresivo, sus síntomas
inician a los 5 años y los niños terminan en silla de ruedas antes de los 13 años.

 Historia natural:
o Empiezan a caminar a los 18 meses
o Visible retardo motor generalizado
o No pueden caminar bien
o Dificultad de aprendizaje en el 5% de los casos
o 3% problemas de lenguaje.
o Edad media de dx: 4 años
o Tienen cardiomiopatía dilatada antes de los 14 años
o Deben seguir una serie de pasos para ponerse de pie.
o Edad media de muerte: 40 años
o Principales causas de muerte: complicaciones respiratorias y cardiomiopatía.
o Portadores: son en su mayoría asintomáticos.

Las mujeres portadoras son asintomáticas para la enfermedad en un 80%. El porcentaje restante
se caracteriza por cardiomiopatía dilatada.
  DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
Se produce más tardía y se caracteriza por calambres inducidos por actividad física y fracturas en
los tobillos. Es más distal que proximal, por tanto, en estos pacientes la necesidad de utilizar silla
de ruedas se retrasa hasta los 16 años.

 CARDIOMIOPATIA DILATADA
Conduce a falla cardiaca con frecuencia alrededor de los 40 años en hombres, mientras que en
mujeres se produce más tardía. 1/3 de los afectados desarrollan síntomas a los 14 años, 1/3 lo
hacen a los 10 y el porcentaje restante desarrollan la enfermedad después de sus 18 años. Para su
tratamiento se utilizan inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y beta bloqueantes,
sin embargo, lo único efectivo es un trnasplante.

4. HERENCIA MITOCONDRIAL
 Cada cell (incluyendo los cigotos) posee un gran número de mitocondrias, las cuales contienen 37
genes que codifican para 22 tipos de RNAt, 2 tipos de RNAr y 13 proteínas estructurales.
 La madre transmite a sus hijos el 100% de las mitocondrias, tanto anormales como normales y estas
se distribuyen por medio de las divisiones que ocurren en el cigoto para iniciar en la formación del feto.
Dependiendo del tx que se vaya a formar, se genera una proporción especifica de mitocondrias.
 Las mujeres transmiten la enfermedad a sus hijos, mientras que los hombres no pueden transmitirlo a
su descendencia.

5. TRASTRONO LIGADO A Y
 También conocida como herencia holandrica
 Lo más frecuente es que se generen problemas de fertilidad masculina, por lo cual es difícil que se
pueda heredar. Sin embargo, en caso de heredarse solo sería de padre a hijo.

6. ESTUDIOS DE LABORATORIO
 Cromosomas: cariotipo, FISH, QF-PCR
 Regiones: FISH, hibridación genómica comparativa (CGH), Exoma (secuenciación de exones)
 Genes: PCR, Secuenciación, MLPA

SECUENCIACIÓN DE SANGER
  En primer lugar, se realiza PCR, con el cual es posible amplificar artificialmente fragmentos de ADN.
Kary Mullis fue desarrolló la técnica.
o En primer ligar ocurre desnaturalización del DNA de doble cadena al someterlo a altas
temperaturas, por tanto, la doble hélice se abre.
o Ocurre hibridación con Primers, los cuales son cadenas complementarias que se unen por
puentes de hidrogeno.
o Luego se realiza un proceso de extensión a través de una polimerasa termoestable que replica
el sitio de interés. Esto ocurre repetidas veces.

 Se realiza una electroforesis capilar para separar la porción del genoma de interés. Cada nucleótido es
marcado con un fluorocromo, de manera que pueda ser leído de forma automática y forme un
electroferograma, cuyas líneas indican las letras del genoma.
 Actualmente es posible realizar este mismo proceso de una manera más rápida a través de la
secuenciación de nueva generación (next generation sequencing): solexa, Ion torren y Roche

GENOTIPADO POR HIBRIDACIÓN

Puede utilizarse 2 oligonucleótidos:
1. Hibridación con ADN control: se realiza una sonda complementaria al DNA normal, luego se realiza
un proceso para que la sonda se hibride con cada una de las dos hebras de interés:
o Hebra control: se forma un homodímero, el cual migra adecuadamente en electroforesis.
o Hebra mutada: si hay miss match se forma un heterodimero, el cual migra de forma diferente
en gel de agarosa.
2. Hibridación con hebra mutada: se realiza una sonda complementaria a la hebra mutada, por tanto,
en este caso la hebra control forma un heterodimero, mientras que la hebra mutada forma un
homodímero y migra adecuadamente en el gel. En este caso, si el individuo es homocigoto para la
mutación, ambas hebras migrarán de forma adecuada.

PRUEBA DE TRUNCAMIENTO DE PROTEÍNA

Sirve para detectar un codón de parada temprano, lo que puede ocurrir por cambios en el marco de lectura o
por mutaciones sin sentido.

PRUEBA DE RIBONUCLEASA
Es utilizado RNA normal para que hibride con ambas hebras de DNA. En caso de que la hebra no se
encuentre mutada forma Homodimeros (tener en cuenta que no es exactamente igual debido a que el RNA
posee uracilo) y en caso de tener una mutación, forma Heterodimeros. Posteriormente se añade una
ribonucleasa la cual corta en aquellos segmentos que no se encuentren hibridados correctamente. De esta
manera, si la hebra tenia mutación, al final se obtiene un segmento con un menor número de pares de bases
que el fragmento de DNA con el que fue iniciada la prueba.