Organización Mundial de la Salud

Series de informes técnicos de la OMS, Nº 908, 2003

Anexo 4

Buenas Prácticas de Manufactura para la industria farmacéutica productos:

principios principales

Introducción
Consideraciones generales
Glosario
Gestión de calidad en la industria farmacéutica: filosofía y elementos esenciales

1. Aseguramiento de la calidad
2. Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos (GMP)
3. Sanitización e higiene
4. Calificación y validación
5. Quejas
6. Productos retirados
7. Producción por contrato y análisis
General
La otra parte contratante
El contratado
El contrato
8. Auto-inspección y auditorías de calidad
Ítems para la auto-inspección
Equipo de auto-inspección
La frecuencia de la auto-inspección
Informe auto-inspección
Acciones de seguimiento
Auditoría de calidad
Auditorías de Proveedores y aprobación
9. Personal
General
El personal clave
10. Formación /Entrenamiento
11. Higiene del personal
12. Edificaciones
General
Áreas auxiliares
Áreas de almacenamiento

1
 Áreas de pesaje
Áreas de producción
Áreas de control de calidad
13. Equipo
14. Materiales
General
Materia prima
Materiales de empaque
Productos intermedios ya granel
Productos terminados
Materiales rechazadas, recuperados, reprocesados y re-trabajados
Productos retirados
Productos devueltos
Reactivos y medios de cultivo
Estándares de referencia
Materiales de desecho
Miscelánea
15. Documentación
General
Documentos requeridos
16. Buenas prácticas en la producción
General
Prevención de contaminación cruzada y la contaminación bacteriana
durante la producción
Operaciones de procesamiento
Operaciones de empaque
17. Buenas prácticas en control de calidad
Control de materias primas e intermedias, productos a granel y productos
terminados
Requisitos de ensayo
Revisión de registros de lotes
Estudios de estabilidad
Referencias

2
Introducción

El primer proyecto de texto de la OMS sobre buenas prácticas de fabricación

(GMP) fue elaborado en 1967 por un grupo de consultores, a petición de la XX
Asamblea Mundial de la Salud (resolución WHA20.34). Fue posteriormente
presentado a la XXI Asamblea Mundial de la Salud bajo el "Proyecto de
requisitos de título para las buenas prácticas de fabricación en la fabricación y
control de calidad de medicamentos y productos farmacéuticos especialidades "y
fue aceptada.

El texto revisado fue examinado por el Comité de Expertos de la OMS sobre

Especificaciones para las preparaciones farmacéuticas en 1968 y publicado como
anexo a su informe vigésimo segundo. A continuación, el texto se reprodujo (Con
algunas modificaciones) en 1971 en el Suplemento a la segunda edición de la
Farmacopea Internacional.

En 1969, cuando la Asamblea Mundial de la Salud recomienda la primera

versión del sistema de certificación de la OMS sobre la Calidad de Productos
Farmacéuticos objeto de comercio internacional en la resolución WHA22.50,
aceptó al mismo tiempo el texto GMP como una integral parte del Plan. Las
versiones revisadas de tanto el sistema de certificación y el texto GMP fueron
adoptados en 1975 por la resolución WHA28.65. Desde entonces, el sistema de
certificación se ha ampliado para incluir el certificación de:

- Productos veterinarios administrados a animales productores de alimentos;

- Materiales de partida para uso en formas de dosificación, cuando están sujetos a
control por parte de la legislación, tanto en el Estado miembro de exportación y
el Estado miembro importador;
- La información sobre seguridad y eficacia (resolución WHA41.18, 1988). En
1992, los proyectos de normas revisadas para la GMP se presentaron en tres
partes, de las cuales sólo partes primera y segunda se reproducen en este
documento ( 1 ).

"Gestión de calidad en la industria farmacéutica: la filosofía y elementos

esenciales ", describe los conceptos generales de control de calidad, así como los
principales componentes o subsistemas de GMP, que son las articulaciones
responsabilidades de la alta dirección y de producción y calidad gestión de
control. Estos incluyen la higiene, la validación, la auto-inspección ción,
personal, locales, equipos, materiales y documentación.

3
"Buenas prácticas en la producción y control de calidad", proporciona orientación
de las acciones que se deben tomar por separado por la producción y por el
personal de control de la calidad para la aplicación de los principios generales de
aseguramiento de la calidad.

Estas dos partes fueron posteriormente completadas con otras pautas que integran
las buenas prácticas de manufactura para productos farmacéuticos. Todos estos
textos están disponibles en la página web de la Organización Mundial de la Salud
(http://www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/qualityassurance/g
mp/gmpcover.html)

Han tenido lugar considerables desarrollos en las BPM en los años sucesivos, y
han aparecido importantes documentos nacionales e internacionales, incluyendo
nuevas revisiones (2, 3, 4, 5). De aquí la necesidad de revisar los principios
generales e incorporar el concepto de validación.

Consideraciones generales

Productos farmacéuticos con licencia (autorización de comercialización) deben

ser fabricados sólo por fabricantes autorizados (titulares de una autorización para
manufactura) cuyas actividades son inspeccionadas regularmente por las
autoridades nacionales competentes.
Esta guía de GMP se utiliza como un estándar para justificar el estado de GMP,
que constituye uno de los elementos del sistema de certificación de la OMS sobre
la Calidad de los Productos Farmacéuticos objeto de comercio internacional, a
través de la evaluación de las solicitudes de autorizaciones de fabricación y como
base para la inspección de las instalaciones de fabricación. También se puede
utilizar como la formación material para los inspectores de medicamentos del
gobierno, así como para la producción, control de calidad y personal de garantía
de calidad en la industria.

La guía es aplicable a las operaciones para la fabricación de drogas en sus formas

de dosificación finales, incluyendo los procesos a gran escala en hospitales y la
elaboración de los suministros para su uso en ensayos clínicos.

Las buenas prácticas se describen a continuación se han de considerar en general

Guías (1), y que pueden ser adaptados para satisfacer las necesidades
individuales. La equivalencia de los métodos alternativos de control de calidad,
sin embargo, deben ser validados. La guía en su conjunto no cubre la seguridad
aspectos para el personal que participan en la fabricación o del medio ambiente
protección: éstos suelen regirse por la legislación nacional. Un nuevo concepto

4
de análisis de riesgos en relación con los riesgos en la producción y la seguridad
del personal también es de nueva recommeded (Anexo 7). El fabricante debe
garantizar la seguridad de los trabajadores y adoptar las medidas necesarias para
prevenir la contaminación del medio ambiente externo. Las Denominaciones
Comunes Internacional (DCI) para sustancias farmacéuticas designado por la
OMS deben utilizarse cuando estén disponibles, junto con otros nombres
designados.

Glosario

Las definiciones que figuran a continuación se aplican a los términos utilizados

en esta guía. Ellos pueden tener significados diferentes en otros contextos.

INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO (API)

Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en la
fabricación de una forma de dosificación farmacéutica y que, cuando así se
utiliza, se convierte en un ingrediente activo de esa forma de dosificación
farmacéutica.
Tales sustancias están destinadas a proporcionar actividad farmacológica o otro
efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la
enfermedad o para afectar a la estructura y función de la cuerpo.

1La palabra "debería" en el texto significa una fuerte recomendación.

BURBUJA DE AIRE
Un espacio cerrado con dos o más puertas, que se interpone entre dos o más
habitaciones, por ejemplo, de diferentes clases de limpieza, para el propósito de
controlar el flujo de aire entre esas habitaciones al momento en que alguien
ingresa a ellas. Una cámara de aire está diseñado para su uso, ya sea por personas
o para los bienes y / o equipos.

PERSONA AUTORIZADA
La persona reconocida por la autoridad nacional de reglamentación por tener la
responsabilidad de asegurar que cada lote de producto terminado haya sido
manufacturado, controlado y aprobado para su liberación en conformidad con las
leyes y reglamentaciones vigentes en ese país

LOTE (O LOTES)
Una cantidad definida de materia prima, material de empaque, o producto
procesado en un único proceso o serie de procesos de modo que sea
homogéneo. A veces puede ser necesario dividir un lote en un número de sub-

5
lotes, que son más tarde re-ensamblados para formar un lote final homogéneo. En
el caso de la esterilización terminal, el tamaño del lote se determina a partir de la
capacidad del autoclave. En la manufactura continua, el lote debe corresponder a
una fracción determinada de la producción, caracterizada por su supuesta
homogeneidad. El tamaño del lote puede ser definido tanto como una cantidad
fija o como la cantidad producida en un intervalo de tiempo fijo.

NÚMERO DE LOTE (O NÚMERO DE LOTE)

Una combinación distintiva de números y/o letras que identifica al lote como
único en sus etiquetas, en los registros de lotes y en los correspondientes
certificados de análisis, etc.

REGISTROS DE LOS LOTES

Todos los documentos asociados con la manufactura de un lote de producto a
granel o producto final. Éstos proveen el historial de cada lote de producto y de
todas las circunstancias pertinentes a la calidad del producto final.

PRODUCTO A GRANEL
Cualquier producto que haya completado todas las etapas de procesamiento de
hasta, pero no incluyendo, el empaque final.

CALIBRACIÓN
El conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas, la
relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema para medición
(especialmente de pesaje), registro y control, o los valores representados por una
medida materializada, y los correspondiente valores conocidos de un estándar de
referencia. Los límites para la aceptación del resultados de medición se deben
establecer.

ÁREA LIMPIA
Un área con un control ambiental definido de partículas y contaminación
microbiológica, construida y utilizada de tal manera que reduzca la penetración,
generación y retención de contaminantes al interior del área.

ENVÍO (O ENTREGA)
Una cantidad de fármaco(s), hecha por un fabricante y proveída de una vez en
respuesta a un pedido particular u orden. Una consignación puede comprender
uno o más paquetes o contenedores y puede incluir materiales pertenecientes a
más de un lote.

CONTAMINACIÓN

6
La introducción no deseada de impurezas de una sustancia química o
microbiológica, o de materia extraña, en o sobre una materia prima o intermedia
durante la producción, el muestreo, el envasado, almacenamiento o transporte.

OPERACIÓN CRÍTICA
Una operación en el proceso de fabricación que pueden causar variación en la
calidad del producto farmacéutico.

CONTAMINACIÓN CRUZADA
La contaminación de una materia prima, producto intermedio o producto
terminado con otra materia prima o producto durante la producción.

PRODUCTO TERMINADO
Una forma de dosificación final que ha sido objeto de todas las etapas de
fabricación, incluido el envasado en su envase final y el etiquetado.

CONTROL EN EL PROCESO
Chequeos realizados durante la producción con el objeto de monitorear y, si fuere
necesario, ajustar el proceso para asegurar que el producto está conforme a sus
especificaciones. El control del ambiente o equipamiento puede ser también
considerado como una parte del control en proceso.

PRODUCTO INTERMEDIO
Producto parcialmente procesado que debe atravesar otros pasos de manufactura
antes de convertirse en un producto a granel.
 
PARENTERALES DE GRAN VOLUMEN
Soluciones estériles destinadas a aplicación parenteral con un volumen de 100 ml
o superior en un contenedor de la forma de dosificación final.

MANUFACTURA
Todas las operaciones de obtención de materiales y productos, producción,
control de calidad, liberación, almacenamiento y distribución de productos
farmacéuticos, y los controles relacionados.

FABRICANTE
Una empresa que lleva a cabo operaciones tales como la producción, el envasado,
reenvasado, etiquetado y reetiquetado de los productos farmacéuticos.

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN (LICENCIA DEL

PRODUCTO, CERTIFICADO DE REGISTRO)

7
Un documento de carácter legal proporcionado por la autoridad competente
regulatoria de medicamentos que establece la composición detallada, la fórmula
del producto y las especificaciones de farmacopea u otras especificaciones
reconocidas de sus ingredientes y del producto final mismo, e incluye detalles del
empaque, etiquetado y tiempo de vida útil.

FÓRMULA MAESTRA
Un documento o conjunto de documentos que especifican las materias primas
con sus cantidades y los materiales de empaque, junto con una descripción de los
procedimientos y precauciones requeridas para producir una cantidad específica
de un producto final, así como las instrucciones de procesamiento, incluyendo los
controles en proceso.

REGISTRO MAESTRO
Un documento o conjunto de documentos que sirven como base para la
documentación del lote (registro de lote en blanco)

EMPAQUE
Todas las operaciones, incluyendo el llenado y el etiquetado, que un producto a
granel debe atravesar a efectos de convertirse en un producto final. El llenado de
un producto estéril bajo condiciones de asepsia o un producto destinado a ser
terminalmente esterilizado, no serían normalmente considerados como parte del
empaque.

MATERIAL DE EMBALAJE
Cualquier material, incluyendo el material impreso, empleado en el empaque de
un fármaco, pero excluyendo cualquier empaque adicional utilizado para el
transporte o envío. Los materiales de empaque se denominan primarios o
secundarios dependiendo de si están o no destinados a estar en contacto directo
con el producto.

PRODUCTO FARMACÉUTICO
Cualquier material o producto destinado para uso humano o veterinario
presentado en su forma de dosificación final, o como materia prima para uso en
dicha forma de dosificación, que está sujeto al control de la legislación
farmacéutica del Estado exportador y/o del Estado importador.

PRODUCCIÓN
Todas las operaciones envueltas en la preparación de un producto farmacéutico,
desde la recepción de los materiales, pasando por el procesamiento, empaque y
reempaque, etiquetado y re-etiquetado, hasta completar el producto final.

8
CALIFICACIÓN
Acción de probar que cualquier edificación, sistemas y partes de un equipamiento
funcionan correctamente, y efectivamente cumplen con los resultados esperados.
El significado de la palabra “validación” es a veces extendido para incorporar el
concepto de calificación.

ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
Véase la Parte I (pp. 7-35).

CONTROL DE CALIDAD
Véase la Parte I (pp. 7-35).

CUARENTENA
El estado de las materias primas o de empaque, productos intermedios, o a granel
o finales aislados físicamente o por otros medios efectivos a la espera de una
decisión acerca de su liberación, su rechazo o su reprocesamiento.

RECONCILIACIÓN
Una comparación entre la cantidad teórica y la real cantidad.

RECUPERACIÓN
La introducción de todos o parte de los lotes previos (o de solventes re-destilados
y productos similares) de la calidad requerida en otro lote que se encuentra en un
estadio definido de la manufactura. Esto incluye la remoción de impurezas del
desecho para obtener una sustancia pura o la recuperación de materiales usados
para un uso separado.

REPROCESAMIENTO
Someter todo o parte de un lote de un producto en procesamiento, un granel
intermedio en procesamiento (un granel final biológico intermedio) o producto a
granel de un solo lote a un paso previo del proceso de validación de manufactura
debido a que no se alcanzaron las especificaciones predeterminadas.
Los procedimientos de reprocesamiento son previstos como ocasionalmente
necesarios para drogas biológicas y, en tales casos, son validados y previamente
aprobados como parte de la autorización de comercialización.

RETRABAJADO
Someter un producto en proceso o en proceso intermedio a granel (intermedio a
granel biológico final) o producto final de un solo lote a un proceso de
manufactura alternado debido a que no se llegaron a cumplir las especificaciones

9
predeterminadas. El retrabajado es un acontecimiento inesperado y no es
previamente aprobado como parte de la autorización de comercialización.

ÁREA AUTO CONTENIDA

Edificaciones que proveen una completa y total separación de todos los aspectos
de una operación, incluyendo el movimiento del personal y los equipamientos,
con procedimientos bien establecidos, controles y monitoreos. Esto incluye las
barreras físicas así como los sistemas de tratamiento de aire separados, pero no
necesariamente implica dos edificios separados y distintos.

ESPECIFICACIÓN
Una lista de requerimientos detallados, la cual deben satisfacer los productos o
materiales utilizados u obtenidos durante la manufactura. Sirven como base para
la evaluación de la calidad.

PROCEDIMIENTO OPERATIVO ESTÁNDAR (SOP)

Un procedimiento escrito y autorizado que da las instrucciones para realizar
operaciones que no son necesariamente específicas de un determinado producto o
material (ej: operación de equipamientos; mantenimiento y limpieza; validación;
limpieza del edificio y control ambiental; muestreo e inspección).
Ciertos procedimientos normalizados de trabajo se pueden usar para
complementar la documentación maestra de productos específicos y la
documentación de la producción de lotes.

MATERIA PRIMA
Cualquier sustancia de una calidad definida utilizada en la producción de un
producto farmacéutico, pero excluyendo materiales de empaque.

VALIDACIÓN
Acción de probar, de acuerdo con los principios de las BPM, que cualquier
procedimiento, proceso, equipamiento, material, actividad o sistema
efectivamente cumple con los resultados esperados (ver también calificación).

Gestión de calidad en la industria farmacéutica: la filosofía y los elementos

esenciales

En toda la industria farmacéutica, la gestión de la calidad es usualmente definida

como el aspecto de la gerencia que determina e implementa las “políticas de
calidad”, es decir la intención y dirección general de una organización en lo que
respecta a la calidad, como formalmente los expresa y autoriza la gerencia
superior.

10
Los elementos básicos de gestión de la calidad son:

- Una infraestructura apropiada o "sistema de calidad", que abarca la estructura

organizativa, procedimientos, procesos y recursos;
- acciones sistemáticas necesarias para garantizar la confianza adecuada de que
un producto (o servicio) va a satisfacer los requisitos dados para la calidad. La
totalidad de estas acciones se denomina "aseguramiento de la calidad".

Dentro de una organización, el aseguramiento de la calidad sirve como una

herramienta de gestión. En situaciones contractuales, la garantía de calidad
también sirve para generar la confianza en el proveedor.

Los conceptos de aseguramiento de la calidad, GMP y control de calidad son

interrelacionados con la gestión de calidad. Se describen aquí para hacer hincapié
en su relación y su fundamental importancia a la producción y control de
productos farmacéuticos.

1. Aseguramiento de la calidad

1.1. Principio. "Aseguramiento de la calidad" es un concepto amplio que

cubre todos los asuntos que, individual o colectivamente influyen en la
calidad de un producto. Es la totalidad de las disposiciones adoptadas con
el objeto de asegurar que los productos farmacéuticos son de la calidad
requerida para el uso previsto. Por lo tanto, garantía de la calidad
incorpora GMP y otros factores, incluyendo los que están fuera del alcance
de esta guía, tales como el diseño y desarrollo del producto.

1.2. El sistema de aseguramiento de la calidad apropiada para la fabricación

de productos farmacéuticos deben garantizar que:

a. Los productos farmacéuticos están diseñados y desarrollados en una

manera que tenga en cuenta los requisitos de GMP y otros códigos
asociados, tales como los de buenas prácticas de laboratorio (BPL)1 y
buenas prácticas clínicas (BPC)

b. Las operaciones de control y producción estén claramente especificadas

por escrito y que se adopten los requisitos de las BPM;

c. Las responsabilidades gerenciales están claramente especificadas en las

descripciones de puestos;

11
 d. Que se tomen medidas para la manufactura, el suministro y el uso de las
materias primas y materiales de empaque adecuados;

e. Que se efectúen todos los controles necesarios sobre las materias primas,
los productos intermedios y los productos a granel, y que se lleven a cabo
otros controles en proceso, calibraciones, y validaciones

f. Que el producto terminado haya sido correctamente procesado y

chequeado, de acuerdo con los procedimientos definidos

g. Que los productos farmacéuticos no sean vendidos o suministrados antes

de que las personas autorizadas (ver también secciones 9.11 y 9.12) hayan
certificado que cada lote de producción ha sido producido y controlado de
acuerdo con los requisitos de la autorización de comercialización y de
acuerdo con cualquier otra reglamentación relevante para la producción,
control y liberación de los productos farmacéuticos;
 
h. Que existan medidas satisfactorias para asegurar que, siempre que sea
posible, los productos farmacéuticos sean almacenados por el fabricante,
distribuidos y posteriormente manejados de tal manera que su calidad se
mantenga intacta a través del período de vida útil;
 
i. Que haya un procedimiento para la auto inspección y/o auditoria de
calidad que regularmente evalúe la efectividad y la aplicabilidad del
sistema de aseguramiento de la calidad

j. Que se reporten, investiguen y archiven los desvíos;

k. Que haya un sistema para aprobar los cambios que puedan tener un
impacto sobre la calidad del producto;

l. Deberían ser conducidas evaluaciones regulares de la calidad de los

productos farmacéuticos con el objetivo de verificar la consistencia del
proceso y asegurar su continuo mejoramiento

1.3. El fabricante debe asumir la responsabilidad por la calidad de los

productos farmacéuticos para garantizar que son aptos para su uso,
cumplir con los requisitos de la autorización de la comercialización y no
coloque los pacientes en riesgo debido a la seguridad inadecuada, la
calidad o eficacia. El logro de este objetivo de calidad es la
responsabilidad de la gerencia general y requiere de la participación y el
compromiso del plantel en varios departamentos diferentes internos de la

12
 compañía, los proveedores de la compañía, y los distribuidores. Para
lograr el objetivo de calidad con precisión debe haber un sistema de
aseguramiento de la calidad comprensiblemente diseñado y correctamente
implementado que incorpore las BPM y el control de calidad. Debería
también estar completamente documentado y su efectividad debería ser
monitoreada. Todas las partes del sistema de aseguramiento de la calidad
deberían estar adecuadamente equipadas con personal competente, y
debería tener una edificación apropiada y suficiente, así como
equipamiento e instalaciones.

2. Prácticas adecuadas de fabricación de productos farmacéuticos

(GMP)

a. Las Buenas Prácticas de Manufactura es aquella parte del aseguramiento

de la calidad que asegura que los productos son consistentemente
producidos y controlados según los estándares de calidad apropiados para
su uso previsto y como lo requiere la autorización de comercialización.
Las BPM apuntan principalmente a disminuir los riesgos inherentes a
cualquier producción farmacéutica. Tales riesgos son esencialmente de dos
tipos: contaminación cruzada (en particular de contaminantes inesperados)
y mezclas (confusiones) causadas, por ejemplo, por etiquetas falsas que se
colocan en los contenedores. Bajo las BPM 

a. todos los procesos de manufactura están claramente definidos,

sistemáticamente revisados a la luz de la experiencia, y demostraron ser
capaces de producir consistentemente productos farmacéuticos de la
calidad requerida que cumplen con sus especificaciones
b. se efectúan calificaciones y validaciones
c. se proveen todos los recursos necesarios, incluyendo:
i. personal adecuadamente calificado y entrenado
ii. Edificaciones y espacios adecuados
iii. equipamiento y servicios apropiados;
iv. materiales, contenedores y etiquetas apropiados
v. procedimientos e instrucciones aprobados
vi. almacenamiento y transporte adecuado
vii.personal adecuado, laboratorios y equipamiento para controles en
proceso
d. Instrucciones y procedimientos escritos en un lenguaje claro y sin
ambigüedades, específicamente aplicables a las instalaciones disponibles
e. los operadores están entrenados para llevar a cabo los procedimientos
correctamente

13
 f. los registros son hechos (manualmente y/o a través de instrumentos de
registro) durante la manufactura para mostrar que todos los pasos
requeridos por los procedimientos definidos y las instrucciones han sido
efectivamente realizados y que la cantidad y calidad del producto cumplen
con lo esperado; cualquier desvío significativo es completamente
registrado e investigado
g. los registros que cubren la manufactura y la distribución, y que permiten
rastrear la historia completa de un lote, son conservados de manera
comprensible y accesible
h. el correcto almacenamiento y distribución de los productos minimiza
cualquier riesgo sobre la su calidad
i. se dispone de un sistema para retirar cualquier lote de la venta o provisión
j. los reclamos sobre productos comercializados son examinados, las causas
de los defectos de la calidad son investigadas, y las medidas apropiadas
son tomadas respecto a los productos defectuosos para prevenir la
recurrencia
 
3. El saneamiento y la higiene

3.1. Un alto nivel de Sanitización e higiene debería ponerse en práctica en

cada aspecto de la manufactura de productos farmacéuticos. El alcance de
la Sanitización y la higiene cubre al personal, el edificio, el equipamiento
y los aparatos, materiales de producción y contenedores, productos de
limpieza y desinfección, y todo aquello que pueda convertirse en una
fuente de contaminación para el producto. Las fuentes potenciales de
contaminación deberían ser eliminadas a través de un programa integrado
y comprensible de Sanitización e higiene. (Para higiene del personal, ver
sección 11, y para Sanitización, ver sección 12, “Instalaciones”).
 
4. Calificación y validación

4.1. De conformidad con GMP, cada compañía farmacéutica debe identificar

qué cualificación y validación se requiere trabajo para demostrar que se
controlan los aspectos críticos de la operación en cuestión.

4.2. Los elementos clave de un programa de cualificación y validación de una

empresa debe ser claramente definido y documentado en Plan maestro de
validación

4.3. Cualificación y validación deben establecer y proporcionar

documentación que evidencie que:

14
 a. las edificaciones, instalaciones de servicio, equipamiento y procesos
han sido diseñados de acuerdo con los requisitos de las BPM
(calificación de diseño o CD)
b. las edificaciones, instalaciones de servicio, y el equipamiento hayan
sido construidos e instalados de acuerdo con sus especificaciones de
diseño (calificación de instalación, o IQ);
c. las edificaciones, instalaciones de servicio, y el equipamiento operan de
acuerdo con sus especificaciones de diseño (calificación operacional o
OQ);
d. un proceso específico producirá consistentemente un producto que
cumple con sus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad
(validación del proceso o VP, también llamada calificación de
desempeño o PQ).

4.4. Cualquier aspecto de la operación, incluyendo cambios significativos en

los locales, instalaciones, equipos o procesos, que pueden afectar a la
calidad del producto, directamente o indirectamente, debe ser calificado y
validado.

4.5. La calificación y validación no deberían ser consideradas como ejercicios

únicos. Un programa continuo debería seguir a su primera implementación
y debería estar basado en una revisión anual.

4.6. El compromiso de mantener un estado de validación continua debería ser

manifestado en la documentación relevante de la compañía, como el
manual de calidad o plan maestro de validación.

4.7. La responsabilidad de llevar a cabo la validación debería estar claramente

definida

4.8. Los estudios de validación son una parte esencial de las GMP y deberían
ser conducidos de acuerdo con protocolos predefinidos y aprobados.

4.9. Un informe escrito resumiendo los resultados registrados y las

conclusiones alcanzadas debería ser preparado y almacenado.

4.10. Los procesos y procedimientos deberían estar establecidos sobre la base

de los resultados de la validación llevada a cabo.

15
4.11. Es de importancia crítica que se le preste particular atención a la
validación de los métodos de testeo analítico, sistemas automatizados y
procedimientos de limpieza.

5. Quejas

5.1. Principio. Todas las quejas y otra información relacionada con

productos potencialmente defectuosos deben ser revisadas
cuidadosamente de acuerdo con procedimientos escritos y deberían
tomarse acciones correctivas.
5.2. Debería designarse una persona responsable de manejar los reclamos
y decidir las medidas a tomar, junto con el suficiente personal de
soporte para asistirlo/a. Si ésta persona es otra que la persona
autorizada, ésta última debería estar al tanto de cualquier reclamo,
investigación o retiro
5.3. Deberían haber procedimientos por escrito que describan las acciones
a ser tomadas, incluyendo la necesidad de considerar un retiro, en el
caso de un reclamo que refiera a un posible defecto en el producto.
5.4. Debería prestarse especial atención a establecer si un reclamo fue
generado a partir de una falsedad.
5.5. Cualquier reclamo concerniente a un defecto en el producto debería
ser registrado con todos los detalles originales e investigado a fondo.
La persona responsable del control de calidad debería normalmente
estar involucrada en la revisión de dichas investigaciones
5.6. Si se descubre o se sospecha la existencia de un defecto en los
productos de un lote, debería considerarse la posibilidad de chequear
otros lotes en orden a determinar si éstos también fueron afectados. En
particular, otros lotes que puedan contener productos reprocesados
provenientes del lote defectuoso deberían investigarse.
5.7. Cuando fuere necesario, las apropiadas acciones de seguimiento, que
posiblemente incluyan un retiro de productos, deberían ser tomadas
luego de la investigación y la evaluación del reclamo.
5.8. Todas las decisiones y medidas tomadas como resultado de un
reclamo deberían ser registradas y referidas a los correspondientes
registros de lotes.
5.9. Los registros de reclamos deberían ser regularmente revisados en
busca de cualquier indicación de problemas específicos o recurrentes
que requieran atención y que puedan justificar el retiro de los productos
comercializados.

16
 5.10. Las autoridades competentes deberían ser informadas si el fabricante
considera actuar debido a una posible falla en la manufactura, deterioro
del producto, sabotaje o cualquier otro problema serio con un producto.

6. Productos retirados

6.1. Principio . Debe haber un sistema de retirada del mercado, con

prontitud y eficacia, los productos conocidos o sospechosos de ser
defectuoso.

6.2. La persona autorizada debe ser responsable de la ejecución y la

coordinación de retiros. Él / ella debe contar con personal suficiente
para manejar todos los aspectos de los retiros con el grado apropiado de
urgencia.

6.3. Deben establecerse procedimientos escritos, que son regularmente

revisado y actualizado, para la organización de cualquier actividad de
retiro. Las operaciones de retiro deberían ser capaces de iniciarse de
inmediato en el nivel requerido en la cadena de distribución.

6.4. Una instrucción debería ser incluida en los procedimientos por escrito
para almacenar los productos que fueron retirados en un área segura y
separada mientras se decide acerca de su destino.

6.5. Todas las autoridades competentes de todos los países a los cuales se
ha distribuido un producto dado deberían ser inmediatamente
informadas de cualquier intención de retirar el producto debido a que
éste es, o se sospecha que es defectuoso.

6.6. Los registros de distribución deberían estar disponibles y listos para

la persona autorizada, y deberían contener la suficiente información
acerca de los mayoristas y los clientes directos (incluyendo, en el caso
de productos exportados, aquellos que han recibido muestras para
ensayos clínicos y muestras médicas) como para efectivizar un retiro.

6.7. El progreso del proceso de retiro debería ser monitoreado y

registrado. Los registros deberían incluir la disposición del producto.

17
 Debería armarse un informe final, incluyendo la concordancia entre las
cantidades recuperadas y las cantidades entregadas de los productos.

6.8. La efectividad de las medidas para los retiros debería ponerse a

prueba y evaluarse de tanto en tanto.

7. Producción y análisis de contratos

 
7.1. Principio. La producción por contrato y análisis debe ser
correctamente definida, acordada y controlada en orden a evitar
malentendidos que podrían derivar en un producto o trabajo o análisis
de calidad insatisfactoria.

General

7.2. Todos los arreglos para la fabricación por contrato y el análisis,

incluyendo cualquier cambio propuesto en las disposiciones técnicas o
de otra índole, debe estar de acuerdo con la autorización de
comercialización del producto de que se trate.

7.3. El contrato debe permitir que el contratante pueda auditar las

instalaciones del contratado

7.4. En el caso de análisis de contratos, la aprobación definitiva para la

liberación ser dado por la persona autorizada.

EL contratante

7.5. El contratante es responsable de evaluar la competencia del contratado

en cuanto a llevar a cabo exitosamente el trabajo o las pruebas
requeridas, de la aprobación de actividades del contrato, y de asegurar
por medio del contrato que los principios de las GMP descriptos en esta
guía sean cumplidos.

7.6. El contratante debería proveer al contratado de toda la información

necesaria para llevar a cabo las operaciones contractuales
correctamente de acuerdo con la autorización de comercialización y
cualquier otro requerimiento legal. El contratante debería garantizar
que el contratado esté completamente al tanto de cualquier problema
asociado con el producto, trabajo o pruebas que pueda significar un

18
 riesgo para las edificaciones, equipamiento, personal, u otros materiales
o productos.

7.7. El contratante debería garantizar que todos los productos procesados y

los materiales entregados por el contratado cumplen con sus
especificaciones o que el producto ha sido liberado por la persona
autorizada.

El contratado

7.8. El contratado debe tener las edificaciones adecuadas, equipamiento,

conocimiento y la experiencia y el personal competente para llevar a
cabo satisfactoriamente el trabajo ordenado por el contratante. La
manufactura por contrato puede ser tomada sólo por un fabricante que
tenga una autorización para la manufactura.

7.9. El contratado no debería tercerizar ningún trabajo que se le haya

confiado a él o ella en el contrato sin una evaluación y aprobación
previa de los detalles por parte del contratante. Los acuerdos hechos
entre el contratado y cualquier tercero deberían garantizar que la
información analítica y de la manufactura estén disponibles de la
misma forma como lo estarían entre el que originalmente ofreció el
contrato y el que lo aceptó.

7.10. El contratado debería abstenerse de cualquier actividad que pueda

afectar de manera adversa la calidad del producto fabricado y/o
analizado para el contratante.

El contrato

7.11. Debe haber un contrato por escrito entre el contratante y el que lo

acepta que establezca claramente las responsabilidades de cada parte.

7.12. El contrato debe explicitar claramente el modo en que la persona

autorizada, al liberar cada lote de producto para la venta o al emitir el
certificado de análisis, debe ejercitar su total responsabilidad y
garantizar que cada lote haya sido fabricado y chequeado en
conformidad con los requisitos de la autorización de comercialización

19
 7.13. Los aspectos técnicos del contrato deberían ser diseñados por
personas competentes y familiarizadas con la tecnología farmacéutica,
los análisis y las BPM.

7.14. Todos los acuerdos sobre la producción y análisis deben estar en

conformidad con la autorización de comercialización y deben estar
acordados por las dos partes.

7.15. El contrato debería estipular claramente quién es el responsable de

obtener, testear y liberar los materiales y de encargarse de los controles
de calidad y de la producción, incluyendo los controles en proceso, y
quién tiene la responsabilidad del muestreo y el análisis. En el caso del
análisis por contrato, el contrato debería estipular si el contratado debe
o no tomar muestras en las edificaciones del fabricante.

7.16. Los registros de manufactura, analíticos, de distribución de muestras

de referencia deberían ser mantenidos por, o estar disponibles para el
contratante. Cualquier registro relevante en cuanto a la evaluación de la
calidad de un producto en el caso de reclamos o de presuntos defectos
deben ser accesibles y estar especificados en los procedimientos de
defectos/retiros del contratante.

7.17. El contrato debería describir el manejo de las materias primas,

productos intermedios y a granel y productos finales si éstos fuesen
rechazados. También debería describir el procedimiento a seguir si el
análisis por contrato muestra que el producto testeado debe ser
rechazado

8. Auto-inspección y auditorías de calidad

8.1 Principio. El propósito de una auto inspección es evaluar si el fabricante

cumple con las BPM en todos los aspectos de la producción y el control
de calidad. El programa de auto inspección debería estar diseñado para
detectar cualquier contratiempo en la implementación de las BPM y
recomendar las acciones correctivas que sean necesarias. Las auto
inspecciones deberían ser realizadas rutinariamente, y pueden ser, además,
realizadas en ocasiones especiales, por ej.: en caso de retiro de productos
o sucesivos rechazos, o cuando las autoridades sanitarias anuncian una
inspección. El equipo responsable de la auto inspección debería estar
integrado por personal que pueda evaluar la implementación de las BPM
objetivamente. Todas las recomendaciones sobre acciones correctivas

20
 deberían ser implementadas. El procedimiento de auto inspección debería
ser documentado, y debería haber un programa de seguimiento efectivo.

Ítems para la auto-inspección

8.2 Deberían establecerse instrucciones por escrito de la auto inspección para

proveer de un mínimo estándar uniforme de requerimientos. Éstos pueden
incluir cuestionarios sobre requisitos de las GMP cubriendo al menos los
siguientes ítems:

(A) el personal;
(b) Las instalaciones incluyen instalaciones de personal;
(C) el mantenimiento de edificios y equipos;
(D) el almacenamiento de materias primas y productos terminados;
(E) Equipo;
(F) la producción y los controles durante el proceso;
(G) control de calidad;
(H) la documentación;
(I) Sanitización e higiene;
(J) la validación y programas de revalidación;
(K) la calibración de los instrumentos o sistemas de medición;
(l) procedimientos de retiro;
(M) gestión de reclamos;
(N) control de etiquetas;
(o) Los resultados de las anteriores auto-inspecciones y las medidas correctivas
tomada.

Equipo de autoinspección

8.3 La gerencia debería designar un equipo de auto inspección integrado por

expertos en sus respectivos campos que estén familiarizados con las BPM.
Los miembros del equipo pueden provenir de dentro o fuera de la
compañía.

La frecuencia de la autoinspección

8.4 La frecuencia con la que deben conducirse las auto inspecciones puede
depender de los requerimientos de la compañía, pero debería
preferentemente ser al menos una vez por año. La frecuencia debería
estipularse en el procedimiento.

21
Informe autoinspección

8.5 Debería hacerse un informe al finalizar una auto inspección. El informe

debería incluir:

(A) los resultados de la auto-inspección;

(B) la evaluación y conclusiones;
(C) acciones correctivas recomendadas.

Acciones de seguimiento

8.6 Debería haber un programa efectivo de seguimiento. La gerencia de la

compañía debería evaluar tanto el informe de la auto inspección como las
acciones correctivas necesarias.

Auditoría de calidad

8.7 Puede ser útil complementar las auto inspecciones con una auditoría de
calidad. Una auditoría de calidad consiste en un examen y evaluación de
todo o parte de un sistema de calidad con el propósito específico de
mejorarlo. Una auditoria de calidad es usualmente conducida por
especialistas externos o independientes o por un equipo designado por la
gerencia para este propósito. Estas auditorias pueden también extenderse a
los proveedores y contratistas (ver sección 7, “Producción por contrato y
análisis”).

Auditorías de Proveedores y aprobación

8.8 La persona responsable del control de calidad debería tener la

responsabilidad, junto con otros departamentos relevantes, de aprobar a
proveedores confiables que puedan proveer materias primas y materiales
de empaque que cumplan las especificaciones establecidas.

8.9 Antes de que los proveedores sean aprobados e incluidos en las

especificaciones o la lista de proveedores aprobados, deberían ser
evaluados. La evaluación debería tomar en cuenta el historial del
proveedor y la naturaleza de los materiales a ser provistos. Si se requiere
una auditoria, ésta debería determinar la habilidad del proveedor al
cumplir con los estándares de las BPM.

9. Personal

22
 9.1. Principio. El establecimiento y mantenimiento de un sistema de
Aseguramiento de la Calidad satisfactorio y la correcta manufactura y
control de productos farmacéuticos e ingredientes activos dependen de las
personas. Por esta razón, debe haber suficiente personal calificado para
llevar a cabo todas las tareas de las que el fabricante es responsable. Las
responsabilidades individuales deberían estar claramente definidas y
comprendidas por las personas envueltas y archivadas como descripciones
por escrito.

General

9.2. El fabricante debería contar con un número adecuado de personal con la

necesaria calificación y experiencia práctica. Las responsabilidades
otorgadas a cada individuo no deberían ser tan amplias como para
representar cualquier tipo de riesgo sobre la calidad.

9.3. Todo el plantel responsable debería tener descripciones por escrito de sus
deberes específicos y una suficiente autoridad para llevar a cabo sus
responsabilidades. Sus deberes pueden ser delegados a personas
designadas con un nivel satisfactorio de calificación. No deberían haber
huecos o superposiciones inexplicables en las responsabilidades del
personal a cargo de la aplicación de las BPM. El fabricante debería tener
una planilla de organización.

9.4. Todo el personal debería conocer los principios de las BPM que los
afectan y recibir entrenamiento inicial y continuo, incluyendo
instrucciones acerca de la higiene, y todo lo que sea relevante para sus
necesidades. Todo el personal debería estar motivado para apoyar el
establecimiento y mantenimiento de estándares de calidad altos.

9.5. Deberían tomarse medidas para prevenir la entrada de personas no

autorizadas a las áreas de producción, almacenamiento y control de
calidad. El personal que no trabaje en esas áreas no debería utilizarlas
como área de tránsito.

El personal clave

9.6. El personal clave incluye al jefe de producción, el jefe de control de

calidad y a la persona autorizada. Normalmente, los puestos clave deberían
estar ocupados por personal a tiempo completo. Los jefes de producción y

23
 control de calidad deberían ser independientes entre sí. En grandes
organizaciones, puede que sea necesario delegar algunas funciones; sin
embargo, la responsabilidad es indelegable.

9.7. El personal clave responsable de supervisar la manufactura y el control

de calidad de productos farmacéuticos debería poseer las calificaciones de
una educación científica y la experiencia práctica requerida por la
legislación nacional. Su educación debería incluir el estudio de una
combinación apropiada de:

(A) química (analítica u orgánica) o bioquímica;

(B) ingeniería química;
(C) microbiología;
(d) ciencias y tecnología farmacéuticas;
(E) la farmacología y la toxicología;
(F) la fisiología;
(G) otras ciencias afines.

También deberían tener una adecuada experiencia práctica en la manufactura y la

Aseguramiento de la Calidad de productos farmacéuticos. En orden a obtener
dicha experiencia, un período de preparación puede ser requerido, durante el cual
deberían poner en práctica sus tareas bajo una guía profesional.

La educación científica y la experiencia práctica de los expertos debería ser tal

que los habilite a poner en práctica un juicio profesional independiente, basado
en la aplicación de principios científicos y comprensión de los problemas
prácticos que presentan la manufactura y el control de calidad de los productos
farmacéuticos.

9.8. Los jefes de producción y control de calidad generalmente tienen

responsabilidades compartidas, o realizadas en conjunto, relacionadas con
la calidad. Éstas pueden incluir, dependiendo de las reglamentaciones
nacionales:

(a) la autorización de procedimientos escritos y otros documentos, incluyendo

enmiendas;
(b) monitoreo y control del ambiente de fabricación;
(c) higiene de la planta;
(d) validación del proceso y calibración de aparatos analíticos;
(e) entrenamiento, incluyendo la aplicación y los principios de aseguramiento de
la calidad;

24
(f) aprobación y monitoreo de los proveedores de materiales;
(g) aprobación y monitoreo de los fabricantes contratistas;
(h) designación y monitoreo de las condiciones de almacenamiento de materiales
y productos;
(i) realización y evaluación de los controles en proceso;
(j) retención de registros;
(k) monitorear el cumplimiento de los requisitos de las BPM;
(l) inspeccionar, investigar y tomar muestras con el objeto de monitorear los
factores que puedan afectar la calidad del producto.

9.9. El responsable de la producción en general, tiene las siguientes

responsabilidades:

(a) asegurar que los productos son producidos y almacenados de acuerdo con la
documentación apropiada con el objeto de obtener la calidad requerida;
(b) aprobar las instrucciones relativas a las operaciones de producción,
incluyendo los controles en proceso, y para asegurar su estricta implementación;
(c) asegurar que los registros de producción sean evaluados y firmados por una
persona designada a tal fin;
(d) chequear el mantenimiento del departamento, las edificaciones, y el
equipamiento;
(e) garantizar que se efectúe el entrenamiento inicial y continuo requerido del
personal y que se adapte a las necesidades.
(f) asegurar que el entrenamiento inicial y continuo es realizado y adaptado de
acuerdo a las necesidades

9.10. El jefe de control de calidad en general, tiene las siguientes

responsabilidades:

(a) aprobar o rechazar materias primas, material de empaque e intermedio,

productos a granel o finales en relación con sus especificaciones;
(b) evaluar los registros de lotes;
(c) garantizar que todos los testeos necesarios se lleven a cabo;
(d) aprobar las instrucciones de muestreo, especificaciones, métodos de testeo y
otros procedimientos de control de calidad;
(e) aprobar y monitorear los análisis que se realicen bajo contrato;
(f) chequear el mantenimiento del departamento, las edificaciones y el
equipamiento;
(g) garantizar que se lleven a cabo las validaciones apropiadas, incluyendo las de
los procedimientos analíticos, y las calibraciones del equipamiento de control;

25
(h) garantizar que se lleve a cabo el entrenamiento inicial y continuo del personal
de control de calidad, de acuerdo con las necesidades.
Otras tareas de control de calidad se resumen en las secciones 17.3 y 17.4.

9.11. La persona autorizada es responsable de cumplir con los requisitos

regulatorios o técnicos relacionados con la calidad de los productos finales
y la aprobación de la liberación para la venta de los productos finales.

9.12. La persona autorizada también estará envuelta en otras actividades,

incluyendo lo siguiente:

(a) la implementación (y, cuando fuere necesario, el establecimiento) del

sistema de calidad;
(b) la participación en el desarrollo del manual de calidad de la compañía;
(c) la supervisión de las auditorias regulares internas o auto inspecciones;
(d) vigilar al departamento de control de calidad;
(e) participar en auditorías externas (auditoria de venta);
(f) participación en programas de validación.

9.13. La función de aprobar la liberación de un lote terminado o un producto

puede ser delegada a una persona designada con las calificaciones y la
experiencia apropiadas, quien liberará el producto de acuerdo con un
procedimiento aprobado. Esto es normalmente hecho por Aseguramiento
de la Calidad mediante la revisión de lotes.

9.14. La persona responsable de aprobar un lote para su liberación debería

siempre garantizar que los siguientes requerimientos hayan sido
cumplidos:

(a) que el lote en cuestión tenga en regla la autorización para su fabricación y

comercialización;
(b) que los principios y lineamientos de las GMP, como está establecido en
los lineamientos publicados por la OMS, hayan sido seguidos;
(c) que los principales procesos de manufactura y testeo hayan sido validados,
caso contrario;
(d) que se hayan realizado todos los chequeos y testeos necesarios y se hayan
tomado en cuenta las condiciones de producción y los registros de
manufactura;
(e) que se hayan notificado cualquier cambio planeado o desvío en la
manufactura o el control de calidad, de acuerdo con un sistema de informes
bien definido antes de que cualquier producto sea liberado. Dichos cambios

26
puede que deban ser notificados y aprobados por la autoridad regulatoria de
drogas;
(f) que ya se hayan realizado o iniciado los muestreos, inspecciones, testeos y
chequeos adicionales, como fuere apropiado, para cubrir cambios planeados y
desvíos;
(g) que toda la documentación necesaria de control de calidad y producción
haya sido completada y respaldada por supervisores entrenados en las
disciplinas apropiadas;
(h) que las auditorias apropiadas, las auto inspecciones y chequeos al azar
sean llevadas a cabo por un plantel entrenado y con experiencia;
(i) que el jefe de control de calidad haya dado la aprobación;
(j) que se hayan tenido en cuenta todos los factores relevantes, incluyendo
cualquier factor no específicamente asociado con el lote saliente directamente
bajo revisión (ej: subdivisión de lotes salientes desde una entrada común,
factores asociados con series de
producción continua).

10. Entrenamiento

10.1. El fabricante debería proveer de entrenamiento de acuerdo con un

programa por escrito para todo el personal cuyas tareas se lleven a cabo
en áreas de manufactura o dentro de laboratorios de control (incluyendo
el personal técnico, de mantenimiento y de limpieza) y para cualquier
otro personal que se requiera.

10.2. Además del entrenamiento básico en la teoría y práctica de las

BPM, el personal nuevo que se reclute debería recibir entrenamiento
apropiado acerca de las tareas que se le asignen. El entrenamiento
continuo debería también ser proporcionado, y su efectividad práctica
periódicamente evaluada. Debería disponerse de programas de
entrenamiento aprobados. Deberían mantenerse registros sobre el
entrenamiento.

10.3. El personal que trabaje en áreas en donde la contaminación es un

riesgo, por ejemplo áreas limpias o áreas en donde se manejan
materiales altamente activos, tóxicos, infecciosos o sensibilizantes,
debería recibir entrenamiento específico.

10.4. El concepto de verificación de la calidad y todas las medidas que

aportan a su comprensión e implementación deberían ser discutidas en
toda su extensión durante las sesiones de entrenamiento.

27
 10.5. Los visitantes o el personal sin entrenamiento no deberían,
preferentemente, ser llevados a las áreas de producción y control de
calidad. Si esto es inevitable, debería proporcionárseles información
relevante previamente (particularmente sobre higiene personal) y la
ropa protectora prescripta. Ellos deberían ser supervisados de cerca.

10.6. El plantel consultor y contratista debería estar calificado para los

servicios que provee. Deberían incluirse evidencias de esto en los
registros de entrenamiento

11. La higiene del personal

11.1. Todo el personal, previamente y durante su contratación, como

fuere apropiado, debería atravesar exámenes de salud. El personal que
conduce inspecciones visuales debería también atravesar exámenes de
la vista periódicamente.

11.2. Todo el personal debería ser entrenado en las prácticas de la higiene

personal. Un alto nivel de higiene personal debería ser observado por
todos aquellos involucrados en los procesos de manufactura. En
particular, el personal debería ser instruido a lavarse las manos antes de
entrar a las áreas de producción. Deberían colocarse carteles
indicadores a este efecto, así como también deberían observarse las
instrucciones.

11.3. Cualquier persona que muestre en cualquier momento signos de

enfermedad o lesiones expuestas que puedan afectar adversamente la
calidad de los productos no debería permitírsele que maneje materias
primas, materiales de empaque, materiales en proceso o drogas hasta
que su condición no se juzgue como una amenaza.

11.4. Todos los empleados deberían ser instruidos y estimulados a

reportar a su superior inmediato cualquier condición (relacionada con
la planta, equipamiento o personal) que ellos consideren que pueda
afectar adversamente a los productos.

11.5. El contacto directo entre las manos del operador y las materias
primas, materiales iniciales de empaque y productos intermedios o
granel debería ser evitado.

28
 11.6. Para garantizar la protección del producto de la contaminación, el
personal debería vestir trajes limpios apropiados para las tareas que
realizan, incluyendo una apropiada cobertura del cabello. Las ropas
usadas, si fuesen a ser reutilizadas, deberían almacenarse en
contenedores cerrados y separados hasta que sean debidamente lavadas
y, si fuese necesario, desinfectadas o esterilizadas.

11.7. Fumar, comer, beber, masticar, y tener plantas, comida, bebida,

insumos para fumar y medicinas personales no debería ser permitido en
las áreas de producción, laboratorio y almacenamiento, o en ninguna
otra área en donde puedan tener efectos adversos sobre la calidad del
producto.

11.8. Los procedimientos de higiene personal incluyendo el uso de ropa

protectora deberían aplicarse a todas las personas que ingresen a las
áreas de producción, sin importar si son empleados temporarios o a
tiempo completo, o si no son empleados, por ejemplo empleados del
contratista, visitantes, gerentes generales e inspectores.

12. Edificacioines

12.1. Principio. Las edificaciones deben estar localizadas, diseñadas,

construidas, adaptadas y mantenidas para satisfacer las operaciones que
serán llevadas a cabo.

General

12.2. El trazado y diseño de las edificaciones debe apuntar a minimizar el

riesgo de errores y permitir la limpieza y el mantenimiento efectivo en
orden a evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo o
tierra, y, en general, cualquier efecto adverso sobre la calidad de los
productos.

12.3. Donde se genere polvo (ej: durante los muestreos, pesaje,

operaciones de mezclado y procesamiento, empaque de polvos
volátiles), deberían tomarse medidas para evitar la contaminación
cruzada y facilitar la limpieza.

12.4. Las edificaciones deberían estar situadas en un medio ambiente tal

que, cuando se lo considere junto a las medidas para proteger el

29
 proceso de manufactura, presente riesgos mínimos de causar cualquier
contaminación de materiales o productos.

12.5. Las edificaciones usadas para la manufactura de productos finales

deberían ser apropiadamente diseñadas y construidas para facilitar una
buena sanitización.

12.6. Las edificaciones deberían ser cuidadosamente mantenidas, y

debería garantizarse que las operaciones de reparación y mantenimiento
no presenten ningún riesgo a la calidad de los productos.

12.7. Las edificaciones deberían ser limpiadas y, donde fuese posible,

desinfectadas de acuerdo con procedimientos detallados por escrito.
Deberían mantenerse registros.

12.8. El suministro eléctrico, iluminación, temperatura, humedad y

ventilación deberían ser apropiados, de tal manera que no tengan
efectos adversos, directa o indirectamente, ni sobre los productos
farmacéuticos durante su manufactura y almacenamiento, ni sobre el
funcionamiento preciso del equipamiento.

12.9. Las edificaciones deberían ser diseñadas y equipadas de tal manera

que ofrezcan una protección máxima contra la entrada de insectos, aves
u otros animales. Debería haber un procedimiento para el control de
roedores y pestes.

12.10. Las edificaciones deberían estar diseñadas para garantizar el flujo

lógico de materiales y personal.

Áreas auxiliares

12.11. Las salas de descanso y refresco deberían estar separadas de las

áreas de manufactura y control.

12.12. Las instalaciones para cambiarse y guardar la ropa, los baños y

lavatorios, deberían ser fácilmente accesibles y apropiados para la
cantidad de usuarios. Los baños no deberían estar directamente
comunicados con las áreas de almacenamiento o producción.

12.13. Los talleres de mantenimiento deberían estar, si fuese posible,

separados de las áreas de producción. En caso de que las piezas y

30
 herramientas se guarden en el área de producción, deberían ser
guardadas en habitaciones o casilleros reservados para ese propósito.

12.14. Los recintos para animales (bioterios) deberían estar bien aislados
de otras áreas, con entradas por separado (acceso de animales) e
instalaciones de tratamiento de aire.

Áreas de almacenamiento

12.15. Las áreas de almacenamiento deberían tener la suficiente capacidad

para permitir el almacenamiento ordenado de variadas categorías de
materiales y productos con la apropiada separación y segregación:
materias primas y de empaque, productos intermedios, a granel y
finales, productos en cuarentena, y productos liberados, rechazados,
devueltos o retirados.

12.16. Las áreas de almacenamiento deberían estar diseñadas o adaptadas

para garantizar buenas condiciones de almacenamiento. En especial,
deberían estar limpias, secas, bien iluminadas y mantenidas en límites
de temperatura aceptables. Si se requieren condiciones especiales de
almacenamiento (ej: de temperatura o humedad), éstas deberían ser
proporcionadas, controladas, monitoreadas y registradas donde sea
apropiado.

12.17. Los galpones de recepción y despacho deberían estar separados y

ofrecer protección a los materiales y productos del clima. Las áreas de
recepción deberían estar diseñadas y equipadas para permitir la
limpieza, si fuese necesaria, de los contenedores de materiales entrantes
antes de ser almacenados.

12.18. Donde el estado de cuarentena se asegure mediante el

almacenamiento en áreas separadas, estas áreas deben estar claramente
señalizadas y su acceso debe ser restringido al personal autorizado.
Cualquier sistema que reemplace la cuarentena física debería
proporcionar una seguridad equivalente.

12.19. Debería proporcionarse una segregación para el almacenamiento de

materiales o productos rechazados, retirados o devueltos.

12.20. Los materiales altamente activos o radiactivos, narcóticos u otras

drogas peligrosas, y sustancias que presenten especial riesgo de abuso,

31
 incendio o explosión deberían ser almacenados en áreas seguras y a
salvo.

12.21. Los materiales impresos de empaque son considerados críticos

respecto a la conformidad del producto farmacéutico que será
etiquetado, y debería prestarse especial atención al muestreo y el
almacenamiento seguro y a salvo de estos materiales.

12.22. Normalmente, debería haber un área separada de muestreo de

materias primas. (Si el muestreo se realiza en el área de
almacenamiento, éste debería conducirse de tal manera que prevenga la
contaminación o contaminación cruzada).

Áreas de pesaje

12.23. El pesaje de las materias primas y la estimación del rendimiento por

pesaje debería llevarse a cabo en áreas de pesaje separadas diseñadas
para ese uso, por ejemplo con previsiones para el control de polvo.
Tales áreas pueden formar parte tanto de las áreas de producción como
de las áreas de almacenamiento.

Las áreas de producción

12.24. Efectos de minimizar el riesgo de un peligro médico serio debido a

la contaminación cruzada, se debe disponer de instalaciones auto
contenidas y específicas para la producción de productos farmacéuticos
particulares, como por ejemplo, materiales altamente sensibilizantes
(ej: penicilinas), o preparados biológicos (ej: microorganismos vivos).
La producción de otros productos activos determinados, como algunos
antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicas, y ciertos productos no
farmacéuticos, no debería ser conducida en las mismas instalaciones.
En casos excepcionales, el principio del trabajo en campaña en las
mismas instalaciones puede ser aceptado, sólo si se toman las
precauciones específicas y si las validaciones necesarias (incluyendo
validación de limpieza) se llevan a cabo. La manufactura de venenos
técnicos, como los pesticidas y herbicidas, no debería ser permitida en
las mismas edificaciones utilizadas para la manufactura de productos
farmacéuticos.
 
12.25. Las edificaciones deberían, preferentemente, tener una disposición
tal que permitan que la producción se lleve a cabo en áreas conectadas

32
 con un orden lógico que corresponda a la secuencia de las operaciones
y a los niveles de limpieza requeridos.

12.26. La adecuación del espacio de almacenamiento en proceso y de

trabajo debería permitir el posicionamiento ordenado y lógico de los
materiales y el equipamiento de tal manera que minimice el riesgo de
confusión entre diferentes productos farmacéuticos o sus componentes,
que evite la contaminación cruzada, y que minimice el riesgo de
omisión o aplicación errónea de cualquiera de los pasos de control o
manufactura.

12.27. Cuando las materias primas y los materiales iniciales de empaque y

productos intermedios o a granel se encuentren expuestos al medio
ambiente, las superficies interiores (paredes, pisos y techos) deberían
ser lisas y libres de grietas y junturas abiertas, no deberían esparcir
material de partículas y deberían permitir una limpieza fácil y efectiva
y, si fuese necesario, desinfección.

12.28. El entramado de tuberías, los arreglos lumínicos, los puntos de

ventilación y otros servicios deberían estar diseñados y ubicados para
evitar la creación de huecos que sean difíciles de limpiar. Para
propósitos de mantenimiento, éstos deberían ser lo más accesibles que
se pueda desde fuera de las áreas de manufactura.

12.29. Los desagües deberían tener un tamaño apropiado y estar diseñados

y equipados para impedir el reflujo. Los canales abiertos deberían ser
evitados dentro de lo posible, pero si fuesen necesarios, éstos deberían
ser poco profundos para facilitar su limpieza y desinfección.

12.30. Las áreas de producción deberían estar efectivamente ventiladas,

con instalaciones de control de aire (incluyendo una suficiente
filtración de aire para prevenir la contaminación y la contaminación
cruzada, así como un control de la temperatura y, donde sea necesario,
humedad) apropiadas para los productos manejados, las operaciones
realizadas y el medio ambiente externo. Éstas áreas deberían ser
regularmente monitoreadas tanto durante los períodos de producción
como los período de no producción para asegurar que cumplan con sus
especificaciones de diseño.

33
 12.31. Las edificaciones destinadas al empaque de productos farmacéuticos
deberían estar específicamente diseñadas y dispuestas de tal manera
que eviten mezclas o contaminación cruzada.

12.32. Las áreas de producción deberían estar bien iluminadas,

particularmente donde se llevan a cabo controles visuales en línea.

Áreas de control de calidad

12.33. Los laboratorios de control de calidad deberían estar separados de

las áreas de producción. Las áreas en las que se empleen métodos de
testeo biológicos, microbiológicos o radioisotópicos deberían estar
separadas entre sí.

12.34. Los laboratorios de control de calidad deberían estar diseñados para

satisfacer las operaciones que se lleven a cabo dentro de ellos. Debería
proveerse del espacio suficiente para evitar mezclas y contaminación
cruzada. Debería existir un espacio adecuado y suficiente para el
almacenamiento de las muestras, estándares de referencia (si fuese
necesario, con refrigeración), solventes, reactivos y registros.

12.35. El diseño de los laboratorios debería tener en cuenta la

adaptabilidad de los materiales de construcción, prevención de vapores
y ventilación. Debería existir un sistema de suministro de aire para los
laboratorios y las áreas de producción. Para los laboratorios biológicos,
microbiológicos y radioisotópicos se necesitan unidades de tratamiento
de aire separadas y otras previsiones.

12.36. Una habitación separada podría necesitarse para proteger los

instrumentos de interferencia eléctrica, vibración, contacto con
excesiva humedad y otros factores externos, o donde sea necesario el
aislamiento.

13. Equipo

13.1. El equipamiento debe estar localizado, diseñado, construido,

adaptado y mantenido para ajustarse a las operaciones que se llevarán a
cabo. El trazado y diseño del equipamiento debe apuntar a minimizar el
riesgo de errores y permitir la efectiva limpieza y mantenimiento, en
orden a evitar la contaminación cruzada, acumulación de polvo o tierra,

34
 y, en general, cualquier efecto adverso sobre la calidad de los
productos.

13.2. El equipamiento debería ser instalado de tal manera que minimice

cualquier riesgo de error o de contaminación.

13.3. Las tuberías reparadas deben ser claramente etiquetadas para indicar
los contenidos y, donde sea posible, la dirección del flujo.

13.4. Todas las tuberías y dispositivos de servicios deberían estar

adecuadamente marcados y debería prestarse especial atención a la
provisión de conexiones no intercambiables o adaptadores para gases y
líquidos peligrosos

13.5. Debería disponerse de balanzas y otros equipos de medición

precisos y de rango apropiado para la producción y las operaciones de
control y debería establecerse un cronograma para su calibración.

13.6. Debería haber un cronograma para la limpieza completa del

equipamiento de producción

13.7. El equipamiento de laboratorio y los instrumentos deberían estar

ajustados a los procedimientos de testeo que llevan a cabo.

13.8. El equipo de lavado, limpieza y secado debería ser escogido y

utilizado de tal manera que no se convierta en una fuente de
contaminación
 
13.9. El equipo de producción no debería representar ningún peligro para
los productos. Las partes del equipo de producción que entran en
contacto con el producto no deben ser reactivas, aditivas o absorbentes
al punto que afecten la calidad del producto.

13.10. El equipo defectuoso debería ser removido de la producción y las

áreas de control de calidad. Si esto no es posible, debería estar
claramente identificado como defectuoso para prevenir su uso.

13.11. Equipos cerrados deberían ser utilizados cuando sea apropiado.

Donde se use equipo abierto o donde se abra el equipo, deberían
tomarse precauciones para minimizar la contaminación.

35
 13.12. Los equipos que no son de dedicación exclusiva deberían ser
limpiados de acuerdo a los procedimientos validados de limpieza entre
la producción de productos farmacéuticos diferentes para prevenir la
contaminación cruzada.

13.13. Deberían mantenerse registros actualizados del equipamiento crítico

y los sistemas de apoyo.

14. Materiales

14.1 Principio. El objetivo principal de una planta farmacéutica es producir

productos finales para el uso de los pacientes a partir de una combinación
de materiales (materias primas y de empaque).

14.2 Los materiales incluyen a las materias primas, materiales de empaque,

gases, solventes, soportes de proceso, reactivos y materiales de etiquetado.

General

14.3 Ningún material utilizado en operaciones como limpieza, lubricación de

equipos y control de pestes, debería entrar en contacto directo con el
producto. Donde fuere posible, tales materiales deberían ser de un tipo
adecuado (ej: comestibles) para minimizar los riesgos sobre la salud.

14.4 Todos los materiales entrantes y productos finales deberían entrar

inmediatamente en cuarentena luego de su recepción o procesamiento,
hasta ser liberados para su uso o distribución.

14.5 Todos los materiales y productos deberían ser almacenados bajo las
condiciones apropiadas establecidas por el fabricante y de manera
ordenada para permitir la segregación de los lotes y la rotación del stock
mediante una regla basada en que los primeros en expirar sean los
primeros en salir.

14.6 El agua usada en la manufactura de productos farmacéuticos debería ser

apropiada para el uso que se le dé.

Materia prima

36
 14.7 La obtención de materias primas es una operación importante que
debería involucrar a un personal que tenga un particular y acabado
conocimiento de los productos y los proveedores.

14.8 Las materias primas deberían ser obtenidas sólo de proveedores

autorizados y, donde fuese posible, directamente del productor. También
se recomienda que las especificaciones establecidas por el productor para
las materias primas sean discutidas con los proveedores. Es beneficioso
que todos los aspectos críticos de la producción y el control de las
materias primas en cuestión, incluyendo los requerimientos sobre el
manejo, etiquetado y empaque, así como los procedimientos de reclamos
y rechazos, sean acordados entre el fabricante y el proveedor por contrato.

14.9 Para cada pedido, los contenedores deberían ser revisados al menos para
comprobar la integridad del empaque y sello y la correspondencia entre la
orden, la nota de entrega, y las etiquetas del proveedor.

14.10 Todos los materiales entrantes deberían ser revisados para asegurar que
el pedido se corresponde con la orden. Los contenedores deberían ser
limpiados donde fuere necesario y etiquetados, si fuese requerido, con la
información prescripta. No se debe perder la información original de las
etiquetas adicionales adheridas al contenedor.

14.11 El daño de los contenedores y cualquier otro problema que pueda

afectar adversamente la calidad de un material debería ser registrado y
reportado al departamento de control de calidad e investigado.

14.12 Si una partida de material está compuesta de diferentes lotes, cada lote
debe ser considerado por separado para muestreo, testeo y liberación.

14.13 Las materias primas en el área de almacenamiento deberían estar

apropiadamente etiquetadas. Las etiquetas deberían portar al menos la
siguiente información:

(a) el nombre designado para el producto y el código de referencia interno, donde

fuese aplicable;
(b) el número de lote dado por el proveedor y, una vez recibido, el número de
control o lote dado por el comprador, si se le dio alguno, documentado de tal
manera que facilite su posibilidad de rastreo;

37
(c) el estado del contenido (ej: en cuarentena, en prueba, liberado, rechazado,
devuelto, retirado);
(d) donde fuere apropiado, una fecha de vencimiento o una fecha pasada la cual
sea necesario un nuevo testeo.

Cuando se usen sistemas computarizados de almacenamiento completamente

validados, no toda la información de arriba necesita estar en una forma legible en
la etiqueta.

14.14 Deberían haber procedimientos apropiados o medidas para asegurar la

identidad de los contenidos de cada contenedor de material prima. Los
contenedores a granel de los que se hayan tomado muestras deberían estar
identificados.

14.15 Sólo deberían ser utilizadas las materias primas liberadas por el
departamento de control de calidad, y dentro de su tiempo de vida útil.

14.16 Las materias primas deberían ser distribuidas sólo por personas
designadas, siguiendo un procedimiento por escrito, para asegurar que los
materiales correctos sean pesados con precisión o medidos dentro de
contenedores limpios y propiamente etiquetados.

14.17 Cada material distribuido y su peso o volumen debería ser chequeado

independientemente, y el chequeo debería ser registrado.

14.18 Los materiales distribuidos para cada lote de producto final deberían ser
mantenidos juntos y visiblemente etiquetados como tales.

Materiales de empaque

14.19 La obtención, manejo y el control de materiales primarios e impresos de

empaque debería ser el mismo que las materias primas.

14.20 Debería prestarse particular atención a los materiales impresos de

empaque. Éstos deberían ser almacenados en condiciones seguras de
manera que se excluya la posibilidad de acceso no autorizado. Las
etiquetas en rollos deberían ser utilizadas en lo posible. Las etiquetas
cortadas y cualquier material impreso suelto deberían ser almacenados y
transportados en contenedores separados y cerrados de manera que se
eviten las mezclas. El uso de los materiales de empaque debería ser

38
 permitido sólo a personas designadas siguiendo un procedimiento probado
y documentado.

14.21 Cada partida o lote de material primario o impreso de empaque debería

tener un número específico de referencia o marca identificatoria.

14.22 El material primario de empaque o el material impreso de empaque que

sea anticuado u obsoleto debería ser destruido y su desecho registrado.

14.23 Todos los productos y los materiales de empaque que vayan a ser
usados deberían ser chequeados al momento de su entrega por el
departamento de empaque, verificando cantidad, identidad y conformidad
con las instrucciones de empaque

Productos intermedios ya granel

14.24 Los productos intermedios y a granel deberían ser mantenidos bajo

condiciones apropiadas

14.25 Los productos intermedios y a granel obtenidos como tales deberían ser
manejados en el momento de su recepción como si fueran materias
primas.

Los productos terminados

14.26 Los productos finales deberían ser mantenidos en cuarentena hasta su

liberación final, luego de la cual deberían ser almacenados como stock
disponible bajo las condiciones establecidas por el fabricante.

14.27 La evaluación de los productos finales y la documentación necesaria

para la liberación de un producto para su venta son descritas en la sección
17, “Buenas prácticas de control de calidad”.

Materiales rechazados, recuperados, reprocesados y retrabajados

14.28 Los materiales y productos rechazados deberían estar claramente

identificados como tales, y almacenados separadamente en áreas
restringidas. Éstos deberían o bien ser devueltos a los proveedores, o
bien, donde sea apropiado, reprocesados o destruidos de manera
oportuna. Cualquiera sea la acción que se tome, debería ser aprobada
por personal autorizado y registrada.

39
 14.29 El retrabajado o la recuperación de productos rechazados debería se
excepcional. Sólo se permite si la calidad del producto final no es
afectada, si se cumplen con las especificaciones, y si se lleva a cabo de
acuerdo a un procedimiento definido y autorizado luego de una
evaluación de los riesgos envueltos. Debería mantenerse un registro
para el retrabajado o la recuperación. A un lote retrabajado debería
asignársele un nuevo número de lote.

14.30 La introducción de todo o parte de lotes anteriores, que coincidan en sus

calidades requeridas, en un lote del mismo producto en un estadio de la
manufactura definido debería estar autorizado de antemano. Esta
recuperación debe ser llevado a cabo de conformidad con un
procedimiento definido después de evaluación de los riesgos
involucrados. La recuperación debe ser registrada.

14.31 La necesidad de testeos adicionales de cualquier producto final que haya

sido reprocesado, retrabajado o en el que se haya incorporado un
producto recuperado, debería ser considerado por el departamento de
control de calidad.

Los productos retirados

14.32 Los productos retirados deberían ser identificados y almacenados

separadamente en un área segura hasta que se tome una decisión sobre
su destino. Esta decisión debería tomarse lo antes posible.

Productos devueltos

14.33 Los productos devueltos del mercado deberían ser destruidos, a menos
que sea seguro que su calidad es satisfactoria, en tales casos éstos
podrían ser considerados para la reventa o el re-etiquetado, o acción
alternativa tomada sólo después de que hayan sido críticamente
evaluados por la función de control de calidad de acuerdo con un
procedimiento por escrito. La naturaleza del producto, cualquier
condición especial de almacenamiento que requiera, su condición e
historia, y el tiempo transcurrido desde que fue enviado deberían ser
tomados en cuenta en esta evaluación. Si surge cualquier duda sobre la
calidad del producto, éste no debería ser considerado como apto para el

40
 reenvío o reutilización. Cualquier acción que se tome, debería ser
apropiadamente registrada.

Reactivos y medios de cultivo

14.34 Debe haber registros para la recepción y preparación de reactivos y

medios de cultivo.

14.35 Reactivos compuestos en el laboratorio deben prepararse de acuerdo

con procedimientos escritos y debidamente etiquetados. La etiqueta
debe indicar la concentración, factor de normalización o
estandarización, el tiempo de vida útil, la fecha en la que se realizará la
re-estandarización, y las condiciones de almacenamiento. La etiqueta
debe estar firmada y fechada por la persona que prepara el reactivo.

14.36 Los controles, ya sean positivos o negativos deberían ser aplicados para
verificar la aptitud de los medios de cultivo cada vez que sean
preparados y utilizados. El tamaño del inoculador utilizado en controles
positivos debería ser apropiado a la sensibilidad requerida.

Los patrones de referencia

14.37 Siempre que existan estándares de referencia oficiales, éstos deberían

preferentemente ser utilizados.

14.38 Los estándares de referencia oficiales deberían ser utilizados sólo con el
propósito descrito en la monografía apropiada.

14.39 Los estándares de referencia preparados por el productor deberían ser

testeados, liberados y almacenados de la misma forma que los
estándares oficiales. Éstos deberían se mantenidos bajo la
responsabilidad de una persona designada en un área segura.

14.40 Los estándares secundarios o de trabajo pueden ser establecidos

mediante la aplicación de pruebas apropiadas y chequeos en intervalos
regulares para asegurar la estandarización.

14.41 Los estándares de referencia debería ser apropiadamente etiquetados

con al menos la siguiente información:

(A) nombre del material;

41
(B) número de lote y número de control;
(C) la fecha de preparación;
(D) tiempo de vida útil;
(E) potencia;
(F) condiciones de almacenamiento.

14.42 Todos los estándares de referencia domésticos deberían ser

estandarizados contra un estándar de referencia oficial, cuando estuviera
disponible, inicialmente y a intervalos regulares en lo sucesivo.

14.43 Todos los estándares de referencia deberían ser almacenados y

utilizados de tal manera que no afecte adversamente su calidad.

Materiales de desecho

14.44 Deberían tomarse precauciones para el almacenamiento apropiado y

seguro de materiales de desecho en espera de su disposición. Las
sustancias tóxicas y los materiales inflamables deberían ser
almacenados en alacenas aptas en diseño, separadas y cerradas, como lo
requiere la legislación nacional.

14.45 No debería permitirse la acumulación del material de desecho. Éste

debería se recolectado en receptáculos aptos para su remoción en los
puntos de recolección fuera de los edificios y recogidos de manera
segura e higiénica en intervalos regulares y frecuentes.

Misceláneos

14.46 No debería permitirse que los raticidas, insecticidas, agentes de

fumigación y materiales de sanitación contaminen el equipamiento,
materias primas, materiales de empaque, materiales en proceso o
productos finales.

15. Documentación

15.1. Principio. La buena documentación es una parte esencial del sistema de

Aseguramiento de la Calidad y, como tal, debería existir para todos los
aspectos de las BPM. Sus objetivos son definir las especificaciones y
procedimientos para todos los materiales y métodos de manufactura y
control; asegurar que todo el personal involucrado en la manufactura
sepa qué hacer y cuándo hacerlo; asegurar que las personas autorizadas

42
 tengan toda la información necesaria para decidir si corresponde o no
liberar un lote de una droga para la venta, asegurar la existencia de
evidencia  documentada, posibilidad de rastreo, y proveer registros y
rastros de auditoria que posibiliten la investigación. Ésta asegura la
disponibilidad de los datos necesarios para la validación, revisión y
análisis estadístico. El diseño y la utilización de los documentos
dependen de fabricante. En algunos casos algunos o todos los
documentos descritos más abajo pueden juntarse, pero usualmente
estarán por separado.

General

15.2. Los documentos deben ser diseñados, preparados, revisados y

distribuidos con cuidado. Deben cumplir con las partes relevantes de las
autorizaciones de venta y manufactura.

15.3. Los documentos deben ser aprobados, firmados y fechados por las
personas responsables apropiadas. Ningún documento debe ser
cambiado sin autorización y aprobación.

15.4. Los documentos deberían tener contenidos sin ambigüedades: el título,

naturaleza y propósito deberían estar claramente enunciados. Éstos
deberían ser delineados de manera ordenada y ser fáciles de chequear.
Los documentos reproducidos deberían ser claros y legibles. La
reproducción de documentos de trabajo a partir de documentos maestros
no debería admitir que ningún error se introduzca a través del proceso
de reproducción.

15.5. Los documentos deberían ser regularmente revisados y mantenidos al

día. Cuando un documento ha sido revisado, debería existir un sistema
para evitar el uso inadvertido de la versión reemplazada. Los
documentos reemplazados deberían ser retenidos por un período de
tiempo específico.

15.6. Cuando los documentos requieran la entrada de datos, éstas entradas

deberían ser claras, legibles e indelebles. Debería proporcionarse el
suficiente espacio para tales entradas.

15.7. Cualquier alteración hecha a un documento debería ser fechada y

firmada; la alteración debería permitir la lectura de la información

43
 original. Cuando fuere apropiado, la razón de la alteración debería ser
registrada.

15.8. Los registros deberían estar hechos o completados cuando se tome

cualquier acción, y de tal manera que haga posible rastrear todas las
actividades significativas concernientes a la manufactura de productos
farmacéuticos. Los registros deben conservarse durante al menos un año
después de la fecha de caducidad del producto terminado producto.

15.9. Los datos (y registros de almacenamiento) pueden ser registrados por

sistemas de procesamiento electrónico de datos o por fotografía u otros
medios confiables. Las fórmulas maestras y los procedimientos de
operación estándar detallados relacionados al sistema en uso deberían
estar disponibles y la precisión de los registros debería ser chequeada. Si
la documentación fuere manejada por métodos electrónicos de
procesamiento de datos, sólo las personas autorizadas deberían poder
ingresar o modificar datos en la computadora, y debería haber un
registro de los cambios y anulaciones; el acceso debería estar restringido
con contraseñas u otros medios y la entrada de datos críticos debería ser
independientemente chequeada. Los registros de lotes guardados
electrónicamente deberían estar protegidos con copias de seguridad en
cintas magnéticas, microfilm, impresiones en papel u otros medios. Es
particularmente importante que, durante el período de retención, los
datos estén prontamente disponibles.

Documentos requeridos

Las etiquetas

15.10. Las etiquetas aplicadas a los contenedores, equipos o edificaciones

deben ser claras, sin ambigüedades y en formato acordado de la
compañía. A menudo es útil, además de la redacción de las etiquetas
de usar colores para indicar el estado (por ejemplo, en cuarentena,
aceptado, rechazado, limpio).
 
15.11. Todos los productos o drogas finales deberían estar identificados por
su etiquetado, como lo requiere la legislación nacional, por tanto al
menos la siguiente información:

(A) el nombre del medicamento;

44
(B) una lista de los ingredientes activos (en su caso, con las DCI), que muestra la
cantidad que presenta cada uno y una declaración de los contenidos neto (por
ejemplo, número de unidades de dosificación, peso, volumen);
(C) el número de lote asignado por el fabricante;
(D) la fecha de caducidad en forma descodificada;
(E) condiciones especiales de conservación o precauciones de manejo que
pueden ser necesario;
(F) instrucciones de uso y advertencias o precauciones que pueden ser necesario;
(G) el nombre y la dirección del fabricante o de la empresa o el responsable de la
comercialización del producto en el mercado.

15.12. Para los estándares de referencia, la etiqueta y / o documentación

acompañante debe indicar la potencia o concentración, fecha de
fabricación, fecha de caducidad, fecha en la que fue abierto por
primera vez, las condiciones de almacenamiento y número de control.

Las especificaciones y procedimientos de prueba

15.13. Los procedimientos de análisis descritos en los documentos deben ser

validados en el contexto de instalaciones y equipos disponibles antes
de que sean adoptado para las pruebas de rutina.

15.14. Deberían haber especificaciones apropiadamente autorizadas y

fechadas, incluyéndolas pruebas sobre la identidad, contenido, pureza
y calidad, para materias primas y de empaque y para los productos
finales; cuando fuere apropiado, también deberían estar disponibles
para productos intermedios o a granel. Deberían incluirse
especificaciones para el agua, solventes, reactivos (ej: ácidos y bases)
utilizados en la producción.

15.15. Cada especificación debería ser aprobada, firmada y fechada, y

mantenida por control de calidad, la unidad de Aseguramiento de la
Calidad o en el centro de documentación. Las especificaciones para los
productos finales y materiales de empaque son tratados en las
secciones 15.18- 15.21.

15.16. Pueden ser necesarias revisiones periódicas de las especificaciones

para cumplir con las nuevas ediciones de farmacopea nacional u otros
compendios oficiales.

45
 15.17. Las farmacopeas, estándares de referencia, espectros de referencia y
otros materiales de referencia deberían estar disponibles en laboratorio
de control de calidad.

Especificaciones para el arranque y el envasado de materiales

15.18. Las especificaciones para las materias primas, primarias de empaque e

impresas de empaque deberían proveer, si fueses posible, una
descripción de los materiales, incluyendo:

(A) el nombre designado (en su caso, la INN) y código interno de referencia;

(B) la referencia, en su caso, a una monografía de la farmacopea;
(C) los requisitos cualitativos y cuantitativos con límites de aceptación.

En función de la práctica de otros datos de la empresa se puede agregar a la

especificación, tales como:

(A) el proveedor y el productor original de los materiales;

(B) un ejemplar de los materiales impresos;
(c) instrucciones para la toma de muestras y las pruebas, o una referencia a
los procedimientos;
(d) las condiciones y precauciones de almacenamiento;
(E) el período máximo de almacenamiento antes de un nuevo examen.

El material de empaque debería estar en conformidad con las especificaciones, y

debería ser compatible con el material y/o con el producto o droga que contiene.
El material debería ser examinado para ver si cumple con la especificación, así
como por defectos y la exactitud de las marcas de identidad.

15.19. Los documentos que describen los procedimientos de prueba deberá

indicar la frecuencia requerida para el re análisis de cada materia
prima, como lo determine su estabilidad.

Las especificaciones para productos intermedios y a granel

15.20. Las especificaciones para productos intermedios y a granel deben estar

disponibles. Las especificaciones deben ser similares a las
especificaciones para materias primas o de productos terminados,
según corresponda.

Las especificaciones para productos terminados

46
 15.21. Las especificaciones para los productos finales deben incluir:

(A) el nombre designado del producto y el código de referencia, donde sea

aplicable;
(B) el nombre designado (s) del ingrediente activo (s) (si es aplicable,
con el INN (s));
(C) la fórmula o una referencia a la fórmula;
(D) una descripción de la forma farmacéutica y detalles del paquete;
(e) las instrucciones para el muestreo y las pruebas, o una referencia a los
procedimientos;
(F) los requisitos cualitativos y cuantitativos, con los límites de aceptación;
(G) las condiciones de almacenamiento y precauciones, en su caso;
(H) tiempo de vida útil.

Fórmulas maestras

15.22. Debe existir una fórmula maestra autorizada formalmente para cada
producto y tamaño del lote a ser fabricado.

15.23. La fórmula maestra debe incluir:

(A) el nombre del producto, con un código de referencia del producto en relación
con su especificación;
(B) una descripción de la forma de dosificación, la fuerza del producto y tamaño
de lote;
(C) una lista de todas las materias primas a utilizar (en su caso, con el DCI), con
la cantidad de cada uno, descripta utilizando el nombre designado y una
referencia que sea única para ese producto (debería mencionarse cualquier
sustancia que pueda desaparecer en el curso del procesamiento)
(D) una declaración sobre el rendimiento final esperado con los límites
aceptables, y de los rendimientos intermedios pertinentes, en su caso;
(E) una declaración del lugar de procesamiento y el equipo a ser utilizado;
(F) los métodos, o referencia a los métodos que se utilizarán para la preparar y
operar el equipo crítico, por ejemplo, la limpieza (especialmente después de un
cambio en el producto), montaje, calibración, esterilización, utilización;
(G) detalla las instrucciones de procesamiento paso a paso (por ejemplo, cheques
de materiales, tratamientos previos, la secuencia para la adición de materiales,
tiempos de mezcla, temperaturas);
(H) las instrucciones para cualquier control en proceso con sus límites;

47
(I) donde fuere necesario, los requisitos para el almacenamiento de los productos,
incluyendo el envase, el etiquetado, y cualquier condición especial de
almacenamiento;
(j) cualquier precaución especial a ser observada.

Instrucción de empaque

15.24. Deben existir instrucciones de embalaje formalmente autorizados para

cada producto, tamaño del envase y tipo. Normalmente estos deben
incluir, o hacer referencia a:

(A) el nombre del producto;

(B) una descripción de la forma farmacéutica, la fuerza y, en su aplicable, el
método de aplicación;
(C) el tamaño del envase expresado en términos de la cantidad, el peso o el
volumen del producto en su recipiente final;
(D) una lista completa de todos los materiales de empaque necesarios para un
tamaño del lote estándar, incluyendo cantidades, tamaños y tipos, con el código o
número de referencia en relación con las especificaciones de cada material de
empaque;
(E) donde fuere relevante, un ejemplo de reproducción de los materiales de
embalaje impreso y las muestras, indicando el lugar en donde ha sido marcado el
número de lote y la fecha de vencimiento del producto;
(F) precauciones especiales que deban seguirse, incluyendo un cuidadoso examen
de la zona de empaque y equipos a fin de determinar la autorización de la línea
antes y después de las operaciones de empaque
(G) una descripción de la operación de empaque, incluyendo cualquier
significativa operaciones subsidiarias, y equipo que se utilizará;
(h) detalles de los controles durante el proceso, con instrucciones para el
muestreo y límites de aceptación.

Registros de procesamiento por lotes

15.25. Debería mantenerse un registro de procesamiento de lote para cada

lote procesado. Éste debería basarse en las partes relevantes de las
especificaciones actualmente aprobadas en el registro. El método de
preparación de tales registros debería diseñarse para evitar errores.
(programas de computadora de copiado o validados son
recomendados. La transcripción a partir de documentos aprobados
debería ser evitada.)

48
 15.26. Antes de iniciar cualquier procesamiento, debería hacerse un chequeo
para verificar que el equipamiento y las estaciones de trabajo están
libres de productos anteriores, documentos o materiales que no sean
necesarios para el proceso planificado, y que el equipo está limpio y
apto para ser utilizado. Este control debe ser registrado.

15.27. Durante el proceso, la siguiente información debe ser registrada en el

momento en que se desarrolla cada acción, y una vez finalizado el
registro debe estar fechada y firmada por la persona responsable de la
operaciones de procesamiento:

(A) el nombre del producto;

(B) el número del lote que se fabrica;
(c) las fechas y horas de inicio, de las etapas significativas intermedias y de
finalización de la producción;
(D) el nombre de la persona responsable de cada etapa de la producción;
(E) las iniciales del operador (s) de los diferentes pasos significativos de la
producción y, en su caso, de la persona (s) que comprobaron cada una de estas
operaciones (por ejemplo, el pesaje);
(F) el número de lote y / o número de control analítico y la cantidad de cada
materia prima que ha sido pesada (incluyendo el número de lote y cantidad de
cualquier material añadido que haya sido recuperados o reprocesados);
(G) cualquier operación o procesamiento de eventos relevantes y los principales
equipos utilizados;
(H) los controles durante el proceso, las iniciales de la persona (s) que los
llevaron a cabo, y los resultados obtenidos;
(I) la cantidad de producto obtenido en las diferentes y pertinentes etapas de la
producción (rendimiento), junto con las observaciones o explicaciones de
desviaciones significativas del rendimiento esperado;
(J) notas sobre problemas especiales, incluyendo detalles, con autorización
firmada de cualquier desvío de la fórmula maestra.

Registros de empaque de lotes

15.28. Debería mantenerse un registro de empaque de lote para cada lote o

parte de lote procesado. Éste debería basarse en las partes relevantes
de las instrucciones de empaque aprobadas, y el método de
preparación de tales registros debería estar diseñado para evitar
errores. (programas de computadora de copiado o validados se
recomiendan. La transcripción a partir de documentos aprobados
debería evitarse.)

49
 15.29. Antes de iniciar cualquier operación de empaque, deberían hacerse
chequeos para verificar que el equipamiento o el lugar de trabajo estén
libres de productos previos, documentos o materiales que no sean
requeridos por las operaciones de empaque planeadas, y que el
equipamiento está limpio y es apto para su utilización. Estos chequeos
deberían ser registrados.

15.30. La siguiente información debería ser registrada en el momento en que

cada acción se desarrolla, y la fecha y la persona responsable deberían
estar claramente identificada por firma o contraseña electrónica:

(A) el nombre del producto, número de lote y la cantidad de producto a granel

que será empacado, así como el número de lote y el cantidad planificada de
producto terminado, la cantidad obtenida realmente y la reconciliación;
(B) la fecha (s) y hora (s) de las operaciones de empaque;
(C) el nombre de la persona responsable de llevar a cabo la operación de
empaque;
(D) las iniciales de los operadores de los diferentes pasos significativos;
(E) los controles efectuados para la identificación y conformidad con las
instrucciones de empaque, incluyendo los resultados de los controles durante el
proceso;
(F) los detalles de las operaciones de envasado efectuadas, incluyendo
referencias de los equipos y las líneas de envasado utilizados, y, cuando fuere
necesario, las instrucciones para mantener el producto sin envase o un registro de
producto que no ha sido empaquetado al área de almacenamiento;
(G) cuando sea posible, las muestras de los materiales impresos de empaque
usados, incluidos los especímenes que llevan la aprobación para la impresión y
de control regular (en su caso) del número de lote, fecha de caducidad, y
cualquier otro dato sobreimpreso;
(h) notas sobre cualquier problema especial, incluyendo detalles de cualquier
desviación de las instrucciones de embalaje, con autorización por escrito por
parte de un persona apropiada;
(I) la cantidad y el número de referencia o identificación de todos los materiales
impresos de empaque y productos a granel enviados, utilizados, destruidos o
devueltos al almacén, las cantidades de producto obtenido para permitir una
adecuada conciliación.

Los procedimientos estándar de operación (SOP) y los registros

50
 15.31. Los procedimientos de operación estándar y registros asociados de
acciones tomadas o, cuando fuere apropiado, las conclusiones
alcanzadas deben estar disponible para:

(A) el montaje de equipos y la validación;

(B) Los aparatos de análisis y la calibración;
(C) el mantenimiento, la limpieza y la desinfección;
(D) los asuntos del personal, incluyendo calificación, entrenamiento, vestimenta
y la higiene;
(E) el monitoreo ambiental;
(F) el control de plagas;
(g) los reclamos;
(H) los retiros;
(i) las devoluciones.

15.32. Debe haber procedimientos operativos estándar y registros para la

recepción de cada partida de materia prima y material primario e
impreso de empaque
 
15.33. Los registros de la recepción deben incluir:

(A) el nombre del material en la nota de entrega y los contenedores;

(B) el nombre doméstico y / o código del material si es diferente de (a);
(C) la fecha de recepción;
(D) el nombre del proveedor y, si es posible, el nombre del fabricante;
(E) el número de lote o referencia del fabricante;
(F) la cantidad total y el número de contenedores recibidos;
(G) el número de lote asignado después de la recepción;
(H) cualquier comentario relevante (por ejemplo, estado de los contenedores).

15.34. Deben existir procedimientos operativos estándar para el etiquetado

interno, la cuarentena y el almacenamiento de las materias primas,
materiales de empaque y otros materiales, según corresponda.

15.35. Los procedimientos operativos estándar deben estar disponibles para

cada instrumento y pieza de equipo (por ejemplo, uso, calibración,
limpieza, de mantenimiento) y se coloca en estrecha proximidad con el
equipo.

15.36. Debe haber procedimientos operativos estándar para el muestreo, que

especifique la persona (s) autorizada para tomar muestras.

51
 15.37. Las instrucciones de muestreo deben incluir:

(A) el método de muestreo y el plan de muestreo;

(B) el equipo que se utilizará;
(C) las precauciones que se deben observar para evitar la contaminación del
material o cualquier deterioro de su calidad;
(D) la/s cantidad/es de muestra/s a ser tomada/s;
(e) las instrucciones de cualquier subdivisión requerida de la muestra;
(F) el tipo de recipiente (s) de muestra a ser utilizado, y si son para el muestreo
aséptico o para el muestreo normal, y el etiquetado;
(G) cualquier precaución específicas que deban observar, sobre todo en lo que
respecta a la toma de muestras de material estéril o nocivo.

15.38. Debe existir un procedimiento operativo estándar que describe los

detalles del sistema de numeración del lote (tanda), con el objetivo de
asegurar que cada lote de producto intermedio, a granel o final esté
identificado con un número de lote específico.

15.39. Los procedimientos operativos estándar para la numeración por lotes

que se aplican a la etapa de procesamiento y para el respectivo
embalaje deben estar relacionada con cada uno otro.

15.40. El procedimiento operativo estándar para la numeración por lotes debe

asegurar que los mismos números de lote no serán utilizados en varias
ocasiones, lo que se aplica también al reprocesamiento.

15.41. La asignación de los números de lote debería ser inmediatamente

registrada, ej: en un cuaderno de bitácora. El registro debería incluir al
menos la fecha de asignación, la identidad del producto y el tamaño
del lote.

15.42. Deberían existir procedimientos por escrito para el ensayo de

materiales y productos en diferentes etapas de la manufactura,
describiendo los métodos y el equipamiento a ser utilizado. Los
testeos realizados deberían ser registrados.

15.43. Los registros del análisis deberán incluir al menos los siguientes datos:

(A) el nombre del material o producto y, en su caso, forma de dosificación;

(B) el número de lote y, cuando proceda, el fabricante y /o proveedor;

52
(c) las referencias a las especificaciones pertinentes y los procedimientos de
prueba o ensayo;
(d) los resultados de las pruebas, incluidas las observaciones y cálculos, y
referencia a las especificaciones (límites);
(E) fecha (s) y el número de referencia (s) de la prueba;
(F) la fecha y las iniciales de las personas que verificaron las pruebas y los
cálculos, en su caso;
(G) una declaración clara de la liberación o el rechazo (u otra decisión de estado)
y la firma y fecha de la persona responsable designada.

15.44. Los procedimientos por escrito de liberación y rechazo deberían estar

disponibles para los materiales y productos, y en particular para la
liberación para la venta del producto final por una persona autorizada.

15.45. Se deberán mantener registros de la distribución de cada lote de un

producto con el fin, por ejemplo, para facilitar la retirada del lote, si
necesario.

15.46. Deberían mantenerse registros del equipamiento principal y crítico,

como fuese apropiado, o cualquier validación, calibraciones,
mantenimiento, limpieza, u operaciones de reparación, incluyendo
fechas y la identidad de la persona que llevó a cabo estas operaciones.

15.47. El uso de equipamiento principal y crítico y las áreas donde se hayan

procesado productos debería ser apropiadamente registrado en orden
cronológico.

15.48. Deberían haber procedimientos escritos que asignen la responsabilidad

por la limpieza y la sanitación y que describan con suficiente detalle el
cronograma de limpieza, los métodos, equipamiento y materiales que
serán utilizados y las instalaciones y el equipamiento que será
limpiado. Tales procedimientos escritos deberían ser seguidos.

16. Las buenas prácticas en la producción

16.1 Principio . Las operaciones de producción deben seguir

procedimientos claramente definidos de acuerdo con las autorizaciones
de fabricación y comercialización, con el objetivo de obtener productos
de la calidad requerida.

General

53
16.2 Toda la manipulación de materiales y productos, tales como la
recepción y limpieza, cuarentena, muestreo, almacenamiento,
etiquetado, distribución, procesamiento, embalaje y la distribución
debería hacerse de conformidad con procedimientos o instrucciones
escritas y, cuando sea necesario, registrado.

16.3 Cualquier desviación de las instrucciones o procedimientos debe ser

evitada en la medida de lo posible. Si se producen desviaciones, se
debe hacer en de acuerdo con un procedimiento aprobado. La
autorización de la desviación debe ser aprobado por escrito por una
persona designada, con la participación del departamento de control de
calidad, cuando sea apropiado.

16.4 El control de los rendimientos y la conciliación de las cantidades

deben ser llevadas a cabo como sea necesario para asegurarse de que
no hay discrepancias por fuera de los límites aceptables.

16.5 Operaciones sobre los diferentes productos no deben llevarse a cabo

de forma simultánea o consecutivamente en la misma habitación o área
a menos que no haya riesgo de confusión o contaminación cruzada.

16.6 En todo momento durante el procesamiento, todos los materiales,

contenedores a granel, elementos principales del equipo y, si procede,
las habitaciones y líneas de embalaje que se utilizan deben ser
etiquetados o identificados con una indicación del producto o material
que está siendo procesando, su fuerza (en su caso) y el número de
lote. En su caso, esta indicación debe también mencionar la etapa de
producción. En algunos casos puede ser útil registrar también el
nombre del producto anterior que ha sido procesado.

16.7 Acceso a las instalaciones de producción debe limitarse al personal

autorizado.

16.8 Normalmente, los productos no medicinales no se deben producir en

zonas o con un equipo destinado a la producción de farmacéutica.

16.9 Controles en proceso se llevan a cabo por lo general dentro del área
de producción. El rendimiento de este tipo de controles durante el
proceso no debería tener ningún efecto negativo sobre la calidad del

54
 producto o de otro producto. (Por ejemplo, la contaminación cruzada o
la confusión).

Prevención de la contaminación cruzada y la contaminación bacteriana

durante la producción

16.10 Cuando se utilizan materiales y productos secos en la producción,

deben tomarse precauciones especiales para prevenir la generación y
diseminación de polvo. Es necesario prever el control de aire adecuada.
(Por ejemplo, suministro y extracción de aire de calidad adecuada).

16.11 contaminación de materia prima o de un producto por otro material

o producto debe ser evitada. Este riesgo de contaminación cruzada
accidental surge de la liberación descontrolada de polvo, gases,
partículas, vapores, salpicaduras, aerosoles y organismos de los
materiales y productos en proceso, a partir de residuos de equipos, de
insectos intrusos y de la ropa de los operadores, la piel, etc La
importancia de este riesgo varía con el tipo de contaminante y del
producto contaminado. Entre los contaminantes más peligrosos están
los materiales altamente sensitivos, preparaciones biológicas, tales
como los organismos vivos, cierta hormonas, sustancias citotóxicas, y
otros materiales altamente activos. Productos en los que es probable
que sea más importante la contaminación son los administrados por
inyección o aplicado a heridas abiertas y los administrados en grandes
dosis y / o durante un largo tiempo.

16.12 La contaminación cruzada se debe evitar mediante la adopción de

medidas técnicas u organizacionales adecuadas, por ejemplo:

(a) llevar a cabo la producción en áreas de dedicación exclusiva o autocontenidas

(que pueden ser requeridas por productos tales como penicilinas, vacunas vivas,
preparaciones de bacterias vivas, y ciertos otras preparaciones biológicas);
(b) conducir la producción en campaña (separación en el tiempo) seguida de una
apropiada limpieza de acuerdo con un procedimiento de limpieza validado;
(c) disponer de cámaras de aire apropiadamente diseñadas, diferenciales de
presión, y sistemas de suministro y extracción de aire;
(d) minimizar el riesgo de contaminación causada por la recirculación o la
reentrada de aire insuficientemente tratado o sin tratar;
(e) utilizar ropa protectora cuando se manejan productos o materiales;

55
(f) utilizar procedimientos de limpieza y descontaminación de una efectividad
conocida;
(g) utilizar un “sistema cerrado” en la producción;
(h) realizar pruebas en busca de residuos;
(i) poner etiquetas que muestren el estado de limpieza de los equipos.

16.13 Las medidas para prevenir la contaminación cruzada y su

efectividad debe ser revisado periódicamente de acuerdo con
procedimientos de operación estándar

16.14 Las áreas de producción donde se procesan productos susceptibles

deben ser sometidos a la vigilancia ambiental periódica (por ejemplo,
el control microbiológico y la materia particulada en su caso).

Las operaciones de transformación

16.15 Antes de iniciar cualquier operación de procesamiento, deben ser

adoptado los pasos para garantizar que el área de trabajo y los equipos
estén limpios y libres de cualquier materia prima, productos, residuos
de productos, etiquetas o documentos no requeridos para la operación
actual.

16.16 Cualquier control de proceso y controles ambiental necesario debe

llevarse a cabo y registrarse.

16.17 deberían establecerse medios de que indican fallos en los equipos o

de los servicios (por ejemplo, agua, gas) a los equipos. El equipo
defectuoso debe ser retirado de su uso hasta que el defecto haya sido
corregido. Después de su uso, el equipo de producción debe ser
limpiado sin demora de acuerdo con los procedimientos escritos y
almacenado bajo condiciones de limpieza y sin humedad en un área
separada o de una manera que impida contaminación.

16.18 Los límites de tiempo para el almacenamiento de equipamiento

después de la limpieza y antes de uso deben establecerse y basados en
los datos.

16.19 Los recipientes para el llenado deben limpiarse antes del llenado.
Se debe prestar atención a evitar y eliminar cualquier tipo de
contaminante, como fragmentos de vidrio y partículas metálicas.

56
 16.20 Cualquier desviación significativa del rendimiento esperado debería
ser registrado e investigado

16.21 Deberían llevarse a cabo chequeos para garantizar que las tuberías y
otras piezas de equipamiento utilizadas para el transporte de productos
de un área a la otra estén conectados de la manera correcta.

16.22 Las tuberías utilizadas para la conducción de agua destilada o

desionizada y, donde fuere apropiado, otras tuberías deberían ser
limpiadas y almacenadas de acuerdo a procedimientos por escrito que
detallen los límites de acción para la contaminación microbiológica y
las medidas a ser tomadas.

16.23 El equipamiento de medición, pesaje, registro y control y los

instrumentos deberían ser revisados y calibrados en intervalos pre-
especificados y deberían mantenerse registros a este respecto. Para
asegurar el funcionamiento satisfactorio, los instrumentos deberían ser
chequeados diariamente o previo al uso para realizar testeos analíticos.
La fecha de calibración y revisión y la fecha en la que debería tener
lugar la recalibración deberían estar claramente indicadas,
preferentemente en una etiqueta pegada en el instrumento.

16.24 Las operaciones de reparación y mantenimiento no deben presentar

ningún peligro para la calidad de los productos.

Operaciones de envasado

16.25 Cuando se está estableciendo el programa para las operaciones de

empaque, debería prestarse especial atención a minimizar el riesgo de
contaminación cruzada, mezclas o sustituciones. Los productos
diferentes no deberían envasarse en áreas cercanas a menos que haya
una segregación física o un sistema alternativo que provea una
seguridad equivalente.

16.26 Antes de comenzar las operaciones de empaque, deberían tomarse

pasos apara asegurar que el área de trabajo, las líneas de empaque, las
máquinas de impresión y otros equipamientos estén limpios y libres de
cualquier producto, material o documentos utilizados previamente y
que no sean requeridos para la operación actual. La liberación de la

57
 línea debería ser realizada de acuerdo a un procedimiento y una lista de
chequeo adecuada, y registrada.

16.27 El nombre y el número de lote del producto que está siendo

manejado se debe mostrar en cada estación de envasado o de línea.

16.28 Normalmente, llenado y sellado se deben seguir lo más rápidamente

posible, mediante el etiquetado. Si se demora el etiquetado, los
procedimientos apropiados deben aplicarse para garantizar que no se
pueden producir confusiones o etiquetado incorrecto.

16.29 Debería chequearse y registrarse el correcto desempeño de cualquier

impresión (ej: números de códigos o fechas de vencimiento) hecha por
separado o durante el curso del empaque. Debería prestarse atención a
la impresión manual, la que debería ser chequeada en intervalos
regulares.

16.30 Debería tenerse especial cuidado cuando se utilicen etiquetas

cortadas y cuando la sobreimpresión se lleve a cabo fuera de línea, y en
operaciones de empaque en mano. Las etiquetas en rollo son
normalmente preferibles a las etiquetas cortadas para evitar mezclas.
La verificación en línea de todas las etiquetas puede ser útil para
prevenir las mezclas, pero deberían realizarse chequeos para asegurar
que cualquier lector electrónico de códigos, contadores de etiquetas, o
aparatos similares estén operando correctamente. Cuando las etiquetas
se adjunten manualmente, deberían realizarse chequeos en línea más
frecuentemente.

16.31 La información impresa y estampada sobre materiales de envasado

debe ser distinto y resistente a la decoloración o el borrado.

16.32 El control en línea regular del producto durante el empaque debería

incluir al menos chequeos en:

(A) el aspecto general de los paquetes;

(B) si los paquetes están completos;
(C) si se usan los productos correctos y materiales de embalaje;
(D) si cualquier sobreimpresión es correcta;
(E) el funcionamiento correcto de los monitores de la línea

58
Las muestras tomadas de distancia de la línea de envasado no deben ser
devueltos.

16.33 Los productos que han estado involucrados en un evento inusual

durante embalaje debe ser presentada de nuevo en el proceso sólo
después de una inspección especial, investigación y aprobación por
personal autorizado. Un registro detallado de esta operación se debe
mantener.

16.34 Cualquier discrepancia significativa o inusual observada durante la

conciliación de la cantidad de producto a granel y materiales impreso
de envasado y el número de unidades producidas debe ser investigado,
satisfactoriamente considerada, y registrado antes de la liberación.

16.35 Cuando se complete una operación de empaque, cualquiera de los

materiales de empaque con código de lote que no se hayan utilizado
deberían ser destruidos, y esa destrucción registrada. Debería seguirse
un procedimiento documentado que requiera que se realicen chequeos
antes de devolver materiales sin usar, si los materiales impresos sin
código se devuelven al stock.

17. Buenas prácticas en materia de control de calidad

17.1. El control de calidad es la parte de las BPM que conciernen al

muestreo, las especificaciones y el testeo, y a los procedimientos de
organización, documentación y liberación que aseguran que los testeos
relevantes y necesarios están efectivamente siendo realizados y que los
materiales no están siendo liberados para el uso, ni que los productos están
siendo liberados para su suministro o provisión, hasta que su calidad haya
sido juzgada como satisfactoria. El control de calidad no está confinado a
las operaciones de laboratorio, sino que debe estar involucrado en todas las
decisiones concernientes a la calidad del producto.

17.2. La independencia del control de calidad respecto a la producción se

considera fundamental.

17.3. Cada fabricante (el tenedor de una autorización para manufactura)

debería tener una función para el control de calidad. La función de control
de calidad debería ser independiente de otros departamentos y bajo la
autoridad e una persona con las apropiadas calificaciones y experiencia,
que tenga uno o varios laboratorios de control a su disposición. Debería

59
disponerse de recursos adecuados para asegurar todas las disposiciones de
control de calidad sean efectivamente llevadas a cabo. Los requisitos
básicos para el control de calidad son los siguientes:

(a) debe disponerse de instalaciones adecuadas, personal entrenado y

procedimientos adecuados para el muestreo, inspección, y testeos de
materias primas, materiales de empaque, y productos intermedios, a
granel y finales, y donde fuere apropiado para el monitoreo de las
condiciones medioambientales para propósitos de las BPM;
(b) las muestras de materias primas, materiales de empaque, productos
intermedios, productos a granel y productos finales deben ser tomadas
por métodos y personal aprobados por el departamento de control de
calidad;
(c) deben realizarse calificaciones y validaciones
(d) deben crearse registros (manualmente y/o mediante instrumentos de
registro) demostrando que todos los procedimientos de muestreo,
inspecciones y testeos requeridos han sido efectivamente llevados a
cabo y que cualquier desvío ha sido completamente registrado e
investigado
(e) los productos finales deben contener ingredientes que cumplan con la
composición cualitativa y cuantitativa del producto descripta en la
autorización de comercialización; los ingredientes deben ser de la
pureza requerida, en sus contenedor indicados y correctamente
etiquetados;
(f) deben crearse registros para los resultados de la inspección y testeo de
los materiales y los productos intermedios, a granel y finales contra
especificaciones; la evaluación del producto debe incluir una revisión
y evaluación de la documentación relevante de la producción y una
evaluación de los desvíos de los procedimientos especificados;
(g) ningún lote de producto deberá ser liberado para la venta o suministro
previo a la certificación por la/s persona/s autorizada/s de que cumple
con los requerimientos de la autorización de comercialización. En
ciertos países, por ley, la liberación del lote es tarea de la persona
autorizada de producción, junto con la persona autorizada de control
de calidad;
(h) Deben retenerse la suficiente cantidad de muestras de materias primas
y productos para permitir un futuro examen del producto si fuera
necesario; el producto retenido debe ser mantenido en su envase final a
menos que el envase sea excepcionalmente grande;

60
 17.4. El control de calidad como totalidad también tendrá otras tareas, como
establecer, validar e implementar todos los procedimientos de control de
calidad, evaluar, mantener y almacenar los estándares de referencia para
sustancias, asegurar el correcto etiquetado de contenedores de materiales y
productos, asegurar que la estabilidad de los ingredientes farmacéuticos
activos y productos sea monitoreada, participar en la investigación de
reclamos relacionados a la calidad del producto, y participar en el
monitoreo medioambiental. Todas estas operaciones deberían ser llevadas
a cabo de acuerdo con procedimientos por escrito y, donde fuere
necesario, registradas.

17.5. La evaluación de los productos finales debería abarcar todos los

factores relevantes, incluyendo las condiciones de producción, los
resultados de los testeos en proceso, la documentación de la manufactura
(incluyendo el empaque), la coincidencia con la especificación para el
producto final, y un examen del envase terminado.

17.6. El personal de control de calidad debe tener acceso a las áreas de

producción para el muestreo y la investigación como sea apropiado.

Control de los materiales de partida y los intermedios, a granel y terminados

productos

17.7. Todas las pruebas deben seguir las instrucciones que figuran en el
correspondiente procedimiento de prueba por escrito para cada material o
producto. El resultado debe ser revisado por el supervisor antes de que el
material o producto sea liberado o rechazado.

17.8. Las muestras deben ser representativas de los lotes de material de las
que se toman de acuerdo con el procedimiento escrito aprobado.

17.9. El muestreo debería ser llevado a cabo de manera a evitar la

contaminación u otros efectos adversos sobre la calidad. Los contenedores
que han sido muestreados deberían ser marcados como tales y
cuidadosamente liberados luego del muestreo.

17.10. Debería tenerse cuidado durante el muestreo para proteger de la

contaminación o mezcla de, o por, el material que está siendo muestreado.
Todo el equipamiento de muestreo que entre en contacto con el material
debería estar limpio. Algunos materiales particularmente peligrosos o
potentes pueden requerir precauciones especiales.

61
 17.11. El equipo de muestreo deberá limpiarse y, si es necesario, esterilizado
antes y después de cada uso y se almacenan por separado de otros equipos
de laboratorio.

17.12. Cada contenedor de muestras debe llevar una etiqueta que indique:

(A) el nombre del material muestreado;

(B) el número de lote;
(C) el número del contenedor desde el que la muestra ha sido tomado;
(D) el número de la muestra;
(E) la firma de la persona que ha tomado la muestra;
(F) la fecha del muestreo.

17.13. Los resultados obtenidos por fuera de la especificación durante el

testeo de materiales o productos deberían ser investigados de acuerdo a un
procedimiento aprobado. Deberían mantenerse registros.

Requisitos de ensayo

Materias primas y de empaque

17.14. Antes de liberar una materia prima o material de empaque para su uso,
el gerente de control de calidad debe garantizar que los materiales hayan
sido testeados en conformidad con las especificaciones de identidad,
potencia, pureza y otros parámetros de calidad.

17.15. Debería conducirse un testeo de identidad en una muestra de cada

contenedor de materia prima (ver también sección 14.14).

17.16. Cada lote (tanda) de los materiales impresos de empaque debe ser
examinado después de la recepción.

17.17. En lugar de pruebas del fabricante, puede aceptarse un certificado de

análisis del proveedor, siempre que el fabricante establezca la fiabilidad
del análisis del proveedor a través de la apropiadavalidación periódica de
los resultados de las pruebas del proveedor (ver secciones 8.8 y 8.9) y a
través de las auditorías in situ de las capacidades del proveedor. (Esto no
afecta a la sección 17.15). Los certificados deben ser originales (no
fotocopias) o de otra manera tener autenticidad asegurada. Certificados
deben contener al menos la siguiente información ( 6 ):

62
(A) la identificación (nombre y dirección) del proveedor;
(B) la firma del funcionario competente, y la declaración de sus calificaciones;
(C) el nombre del material ensayado;
(D) el número de lote del material ensayado;
(E) las especificaciones y los métodos utilizados;
(F) los resultados de las pruebas obtenidos;
(G) la fecha de la prueba.

Control del proceso

17.18. Registros de control en proceso deben mantenerse y forman un parte

de los registros de los lotes (véase el apartado 15.25).

Los productos terminados

17.19. Para cada lote de producto o droga, debe haber una adecuada
determinación en el laboratorio de la conformidad satisfactoria de su
producto final antes de su liberación.

17.20. Productos que no cumplan con las especificaciones establecidas o

cualquier otros criterios de calidad pertinentes deben ser rechazados.

Revisión de registros de lotes

17.21. Los registros de producción y control de calidad deberían ser revisados

como parte del proceso de aprobación para la liberación de un lote.
Cualquier divergencia o falla de un lote en cumplir con sus
especificaciones debería ser totalmente investigada. La investigación
debería, si fuere necesario, extenderse a otros lotes del mismo producto y
de otros productos que puedan haber estado asociados con la falla o
discrepancia específica. Debería crearse un registro escrito de la
investigación y debería incluirse la conclusión y la acción de seguimiento.

17.22. Deberían mantenerse muestras retenidas de cada lote de producto final

por al menos un año pasada su fecha de vencimiento. Los productos
finales deberían ser usualmente mantenidos en sus envases y almacenados
en las condiciones recomendadas. Si se produjeran envases
excepcionalmente grandes, podrían guardarse muestras más pequeñas en
los contenedores apropiados. Las muestras de materias primas activas
deberían ser retenidas por al menos un año pasada la fecha de vencimiento

63
 del producto final correspondiente. Otras materias primas (que no sean
solventes, gases y agua) deberían ser retenidas por un mínimo de dos años
si su estabilidad lo permite. La retención de muestras de los productos y
materiales debería ser de un tamaño suficiente como para permitir al
menos dos reexaminaciones completas.

Los estudios de estabilidad

17.23. El control de calidad debería evaluar la calidad y estabilidad de los

productos farmacéuticos finales y, cuando fuere necesario, de materias
primas y productos intermedios.

17.24. El control de calidad debería establecer especificaciones de fechas de

vencimiento y tiempo de vida útil basadas en testeos de estabilidad
relacionados a las condiciones de almacenamiento.

17.25. Debería desarrollarse e implementarse un programa por escrito para la

determinación de la estabilidad vigente, que incluya elementos como:

(a) una descripción completa de la droga envuelta en el estudio;

(b) el conjunto completo de métodos y parámetros de testeo, describiendo a todos
los testeos según potencia, pureza y características físicas y evidencia
documentada de que estos testeos indican estabilidad;
(c) capacidad para la inclusión de un suficiente número de lotes;
(d) el cronograma de testeo para cada droga;
(e) capacidad para condiciones de almacenamiento especiales;
(f) capacidad para una retención adecuada de muestras;
(g) un resumen de todos los datos generados, incluyendo al evaluación y las
conclusiones del estudio.

17.26. La estabilidad debería estar determinada previo a la comercialización y

siguiendo cualquier cambio significativo en los procesos, equipamiento,
materiales de empaque, etc.

Referencias

1. Buenas prácticas para la manufactura de productos farmacéuticos. En:

Comité Experto en especificaciones para preparaciones farmacéuticas de
la OMS. Vigésimo segundo informe. Ginebra, Organización Mundial de la
Salud, 1992 Anexo 1 (Series de informes técnicos, OMS, Nº 823).

64
2. Validación de procedimientos analíticos utilizada en la examinación de
materiales farmacéuticos. En: Comité Experto en especificaciones para
preparaciones farmacéuticas de la OMS. Trigésimo segundo informe.
Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1992 Anexo 5 (Series de
informes técnicos, OMS, Nº 823).
3. Buena práctica de manufactura para productos medicinales en la
comunidad europea. Bruselas, Comisión de las comunidades europeas,
1992.

4. Convención de inspección farmacéutica, Esquema de cooperación de

inspección farmacéutica (ECIF). En: Guía para la buena práctica de
manufactura para plantas medicinales, Ginebra, Secretaría ECIF, 2000.

5. Aseguramiento de la Calidad de farmacéuticos. Un compendio de pautas y

materiales relacionados. Volumen 2. Buenas prácticas de manufactura e
inspección. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1999.

6. Modelo de certificado de análisis. En: Comité Experto en especificaciones

para preparaciones farmacéuticas de la OMS. Trigésimo sexto informe.
Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2002, Anexo 10 (Series de
informes técnicos, OMS, Nº 902).

65