​ ​CÉSAR ARCE 

SISTEMA DIGESTIVO
Al principio se forma a la par del sistema respiratorio. En etapas muy iniciales tiene 2
extremos: ​membrana orofaríngea ​y ​placa cloacal. ​Además, está relacionado con el SV
por el ​pedículo vitelino.

Intestino
El endodermo digestivo comienza en fases tardías de gastrulación. Después se forman las
zonas anterior y posterior por ​nodal ​y ​FGF-4.
Intestino anterior se caracteriza por tener señales INHIBIDORAS de ​wnt. ​Tiene factores
como: ​Sox-2, Hhex, Foxa-2.
Por otra parte, el intestino posterior presenta ​wnt, FGF, BMP, ac.retinoico. ​También el int
posterior tiene ​Cdx-2.
En etapas posteriores el intestino medio presenta ​Pdx-1.
Genes ​Hox ​se presentan en todo el intestino.
FGF-4 ​se expresa en unión de int anterior y medio (unión duodeno-yeyunal)
FGF-10​ → ciego.

Región anterior de intestino anterior: Nkx2.1

Región dorsal de intestino anterior: sox.2
Intestino medio: pdx1
Intestino posterior: cdx-a, cdx-b

● Intestino anterior: faringe, esófago, estómago, duodeno (1a y 2a porción cefálica),

hígado, páncreas, vesícula biliar
● Intestino medio: duodeno (2a porción caudal, 3a y 4a), yeyuno, ileón, apéndice,
cecum, colon ascendente, ⅔ de colon transverso
● Intestino posterior: ⅓ de colon transverso, colon desc, colon sigmoideo, recto, ⅔
superiores de ano

Falta de ac. retinoico → no se forman pulmones y hay defectos en derivados posteriores de

intestino ant (estómago, duodeno, hígado)

Desarrollo óptimo de tracto GI:

- Elongación continua
- Hernia que supera pared corporal
- Rotación y plegado → empaquetamiento
- Histogénesis
- Maduración funcional
Final de ​1er mes​… divertículos de endodermo (primordio de glands digestivas) →
crecimiento por interacciones epitelio-mesénquima

Formación de glándulas digestivas: respuesta específica de una población celular a señales

inductivas ambientales.

Gracias al plegamiento durante la neurulación de la cabeza, formando int ant, el endodermo

ventral se sitúa opuesto a 2 masas mesodérmicas: ​mesodermo cardíaco, septum trans.
FGF y ac.retinoico son liberado por m. cardíaco → inducen formación hepática, pulmonar y
tiroidea.
El septo envía BMP-4 → inducción de hígado.
Gracias a los movimientos endodérmicos, las células del páncreas ventral se alejan de FGF
del mesodermo cardíaco y ac. retinoico (de mesodermo somítico) → páncreas ventral se
desarrolla. Para el páncreas dorsal se necesita ​shh.
Moléculas del intestino posterior (wnt, Hhex, Pdx1) → formación gástrica y pancreática.

Esófago
Después de la formación de la yema pulmonar, la región caudal es el ​esófago. ​Al principio
parece extensión de estómago, pero a los ​2 meses​ adquiere caract. individuales.
En un principio, el epitelio endodérmico que recubre el esófago es cilíndrico estratificado. En
la ​8a semana​ el ep. ocluye la luz, pero se forman vacuolas. Tiempo después las vacuolas
se juntan y se reabre la luz, formando un epitelio poliestratificado ciliado. En el ​4º mes​ se
vuelve a sustituir el epitelio por el escamoso estratificado definitivo.

Ep cilíndrico estratificado → ep poliestratificado ciliado → (​4ºmes​) ep escamoso

estratificado

Las paredes musculares también se diferencian por señales inductoras.

5a semana​… se reconoce primordio de capa musc circular interna
8a semana​… toma forma capa longitudinal externa
Musculatura esofágica tiene 2 orígenes (todo es inervado por NC X):
- Musc esquelético: mesodermo paraaxial (cefálico)
- Musc liso: mesodermo esplácnico local
(caudal)

Si no se vacuoliza: agenesia esofágica →

polihidramnios.
Fístulas traqueoesofágicas
Recanalización incompleta: estenosis esofágica
Esófago corto → hernia hiatal.

Como en el resto del intestino, la capa más interna: ​mucosa ​(epitelio) y ​lámina propia
derivan del endodermo.
La ​submucosa ​(TC laxo) separa mucosa de capas musc externas. Esto es regulado por
expresión epitelial de ​shh → patched; BMP-4.
Shh INHIBE formación de músculo liso en capa submucosa. En las zonas alejadas a shh el
musc liso se puede diferenciar en la pared externa del intestino.

Estómago
Especificada por ​Hoxa-5, Barx-1 → ​inhiben WNT en intestino anterior. Después se expresa
FGF-10 ​del mesodermo gástrico, disminuyendo de posterior a anterior → diferenciación
regional de ep. gástrico.
Inicialmente el estómago está suspendido hacia dorsal por el ​mesenterio dorsal, ​y hacia
ventral por el ​mesenterio ventral, ​que también rodea al hígado.
Se dan 3 tipos de movimientos:
1. Dilatación fusiforme con concavidad ventral (curvatura menor) y convexidad dorsal
(curvatura mayor)
2. Rotación de 90º alrededor de eje craneocaudal → convexo a izquierda, cóncavo a
derecha
3. Ascenso de extremo caudal (pilórico) hacia craneal y descenso de región cefálica →
eje largo queda diagonal
Al realizar estos movimientos el ​mesogastrio dorsal ​forma lo ​bolsa omental, ​la cual cubre la
cola del páncreas y el bazo. La bolsa omental crece mucho por la rotación, convirtiéndose
una parte en el ​omento mayor. ​Las 2 capas de omento mayor se fusionan y degenera la
bolsa omental del omento mayor. El hígado crece y ocupa una porción mayor de mesent
ventral

Histológicamente, la ​mucosa gástrica ​se forma en 2 ​ º mes​, por aparición de ​rugosidades

en ​fositas gástricas. ​Fetalmente (tardío): diferenciación celular. Se secreta HCL prenatal.
El extremo caudal del estómago está separado del intestino por el ​esfínter pilórico,
formado gracias a ​Sox-1, Nkx 2.5 ​(estimulados por BMP4); en general ​Hox para esfínteres

Giro anormal → situs inversus

Defecto de Barx-1 → hipertrofia de capa muscular circular → estenosis pilórica → hipertrofia
pilórica → vómito en proyectil.

Estructura que fija el estómago a dorsal: ​mesenterio.

- Mesogastrio ventral: septum transversum. Forma el omento menor.
- Mesogastrio dorsal: mesodermo esplácnico. Forma el omento mayor.
Al crecer el omento mayor comienza a cubrir al colon.
El mesogastrio dorsal al girar con el estómago forma al omento mayor. Después crece hacia
caudal del colon, para formar al ​peritoneo.
El mesogastrio ventral viene del septum transversum, donde también se está formando el
hígado. El mesogastrio ventral se divide en 2:
- De estómago a hígado y duodeno: ligamento hepatogástrico y hepatoduodenal.
- De hígado a pared: ligamento falciforme

El omento menor (ligamento falciforme) lleva a la vena umbilical, que formará al ​ligamento
redondo​.

Duodeno
A nivel del duodeno se observan 2 evaginaciones, una en región dorsal y otra en ventral. La
evaginación dorsal es rodeada por mesodermo, y forma la ​yema pancreática dorsal, ​que
formará el ​cuerpo y cola del páncreas​.
La evaginación ventral forma la ​yema hepática, ​creciendo hacia cefálico, hacia el septo
transverso. Al llegar se divide en 2 conductos: ​conducto hepático derecho e izquierdo.
Al ascender se forman 2 evaginaciones, una proximal rodeada de mesodermo: ​yema
pancreática ventral, ​que formará la ​cabeza del páncreas. ​La unión de las yemas
pancreáticas gracias a la rotación del estómago forma al ​cuello del páncreas.
La evaginación distal forma al ​cístico, ​el cual se dilata lateralmente → ​vesícula biliar.

Los ​sinusoides hepáticos ​(vasos sanguíneos) se forman a partir del septo transverso. La
última división da al ​divertículo hepático,​ formando a los hepatocitos y colangiocitos.
El conducto del divertículo pancreático dorsal se une al dorsal hepático, formando la
ampolla de Vater.
La unión de los conductos pancreáticos anterior y posterior forma al ​conducto de Wirsung
La porción proximal del divertículo pancreático dorsal puede degenerar o persistir, en caso
de persistir forma al ​conducto de Santorini.

Bazo
2 zonas bilaterales se reducen por regresión a la izquierda.
Se observa primeramente como condensación mesenquimatosa en mesenterio dorsal (​4a
semana​), asociado al páncreas dorsal. Para formarse necesita de ​Pod-1,​ ​Bapx-1 → Pbx1.
Los cuales actúan sobre ​Nkx 2.5 ​y ​Hox-11.
Esbozo esplénico: condensación mesénquima cubierta por mesotelio de mesenterio dorsal
→ estroma.
Nkx 2.5 ​→ localización en CSI
Fin de periodo embrionario: llegada de cels hematopoyéticas
4º mes​: pulpa roja toma forma

Malformaciones
Estenosis esofágica: ​recanalización anómala. Se asocia a separación anormal de
notocorda del endodermo dorsal del intestino anterior
Atresia esofágica: ​se asocia a malformaciones respiratorias
Ambos casos causan p ​ olihidramnios ​por deglución anómala.
Estenosis pilórica: h ​ ipertrofia de capa circular de musc liso, rodeando esfínter pilórico →
dificulta salida de alimento → vómito en proyectil. Afecta más a varones
Mucosa gástrica heterotópica → s​ egrega HCL → úlceras. Causado por expresión
anómala de genes

Intestinos
El ​pedículo vitelino ​va de suelo del intestino medio al SV (se ubicaría en int delgado, 40
cm craneal a la válvula ileocecal). La AMS superior sirve como eje para rotación intestinal.
Ya en la ​5a semana​ se comienza a plegar.
Crecimiento longitudinal es gracias a ​FGF-9 ​(de epitelio)​, ​el cual estimula proliferación de
fibroblastos.
El intestino adquiere su posición adulta por una
rotación antihorario de la rama caudal hacia la
rama superior desde su posición ventral. El
pedículo y la AMSS sirven como eje.
Gracias a esto el colon cruza por delante del int.
delgado y tiene forma de C. Posteriormente el int.
delgado tiene un muy largo alargamiento.
El extremo alargamiento del intestino hace que se
hernie hacia el pedículo vitelino (cordón umbilical)
en la ​semana 7. ​ En la ​semana 9​ se da la
regresión a la cavidad corporal.
El primero en regresar es el int delgado, empujando la parte distal del colon (que nunca
hernió) al lado izq → colon descendente. La parte proximal del colon regresa a la derecha.

La curvación del intestino es por relaciones de tensión comprensión entre int y mesenterio
dorsal. Parte del mesoduodeno y mesocolon se fusionan en la pared dorsal.

6a semana​… se observa ​ciego c​ omo evaginación de extremo caudal de intestino medio. El

límite esfinteriano cecal está controlado por ​Cdx-2 ​y ​Hox(4,8,11,13). ​Después de estas
interacciones el ciego depende de 2 señales:
- FGF-9 ​de epitelio cecal
- FGF 10 ​de mesodermo suprayacente.
Una parte del ciego se alarga y forma el ​apéndice vermiforme
En total gira 270º. 90º prohorario al entrar al pedículo vitelino y 180º antihorario en
regresión. El extremo caudal queda a la izquierda y el ventral a la derecha

El intestino medio crece al SV (onfalomesentérico). Presenta 3 giros de 90º en contra de las

manecillas del reloj
El ​apéndice ​surge como una evaginación hacia la
izquierda de la región caudal.
Con el primer giro la región cefálica va a la derecha y la
caudal a la izquierda.
Con el 2ndo giro la región cefálica va a caudal y la caudal
a cefálico.
Con el 3er giro la región cefálica va a la izquierda y la caudal a la derecha. Por lo tanto, el
apéndice va a la derecha.

Hernia fisiológica del intestino: 6a semana

Regresión intestinal: 9-10a semana.

Falta de regresión de hernia con amnios:

onfalocele
Faltra de regresión de hernia SIN amnios:
gastrosquisis.
Si el divertículo de meckel presenta tejido gástrico,
puede liberar HCL y causar salida de líquido gástrico → peritonitis.
Fístula umbilical: c​ omunicación entre ombligo y pared abdominal. De pedículo vitelino
Quiste vitelino: n ​ o cierra en parte intermedia
Seno vitelino: s​ ólo cierra del lado del ombligo.
Divertículo de Meckel: ​persiste parte interna abierta. Persistencia de saco vitelino (ducto
vitelino). 50 cm cefálico a la unión ileocecal

Intestino posterior
Alantoides: base ancha y zona tubular superior (uraco)
La base del alantoides forma la ​vejiga.
La cloaca recibe al final del intestino posterior y forma la base del alantoides. Se divide en 2
por un tabique, originado de mesodermo esplácnico y después recubierto por endodermo.
El tabique forma al tabique urorrectal. Divide a la membrana cloacal en urogenital y anal.
- Cavidad urogenital: porción de vejiga y uretra, ⅓ inferior de vagina, vulva
- Cavidad anal
- Cefálico: recto
- Caudal: ⅔ superiores de ano.
El tabique forma a los músculos del periné.
El ⅓ inferior del ano se forma por una invaginación del ectodermo, formando la ​línea
pectínea.

En caso de no obliterarse: ​fístula uracal → ​uraco permeable

Cierra caudal pero no cefálicamente: s ​ eno uracal
Cierra cefálico, caudal, pero no en medio: ​quiste uracal.
No se forma el tabique correctamente: f​ ístula urorrectal
No se forma tabique: p​ ersistencia de cloaca.

Intestino septado: ​no se vacualiza correctamente el intestino. No se vacuoliza en medio.

Diverticulosis: ​quedan bolsas de pared intestinal (hacia el exterior)
Pólipos: ​quedan bolsas que protruyen hacia la luz intestinal

Cloaca
Extremo caudal de intestino posterior, revestido por endodermo. También comprende base
de alantoides: ​seno urogenital común. ​La ​membrana cloacal ​carece de mesodermo y
sirve como barrera entre cloaca y proctodeo.
Una expansión de tej mesodérmico forma al ​tabique urorrectal ​entre int post y base de
alantoides.
En la​ semana 6 y 7​ el tabique avanza a la membrana cloacal, mientras crestas
mesodérmicas laterales se extienden a la cloaca.
El crecimiento del tabique y las crestas laterales divide cloaca en ​recto ​y ​seno urogenital​,
gracias a ​Hoxa/d-13.
El tabique urorrectal se fusiona cloacal y divide en ​membrana anal ​y ​urogenital. ​O bien,
puede que nunca se fusione el tabique.
Zona de fusión entre tabique urorrectal y crestas laterales con memb cloacal → ​cuerpo
perineal.

Conducto anal: transición de ep. columnar de colon (recto) a ep endodérmico de cloaca: ep.
escamoso. Ambos rodeados por musc liso de esfínter anal int.

Histogénesis de tracto GI
Inicialmente el tracto GI está formado por 1 capa de ep. cilíndrico endodérmico, rodeado por
una capa de mesodermo esplacnopleural. La histogénesis tiene 3 fases:
1. Proliferación y morfogénesis epitelial
2. Diferenciación celular → cels características
3. Maduración bioquímica y funcional
Para la diferenciación del intestino hay un gradiente craneocaudal.

El mesodermo del intestino restringe al endodermo suprayacente a formar tipos celulares

apropiados, gracias a ​Foxa-2, GATA-4 ​(esenciales para regiones anteriores)

2º mes​… epitelio intestinal prolifera rápidamente, ocluyendo la luz (​entre semanas 6-7​).
Pocas semanas después se recanaliza la luz gracias a luces peq debajo de superficie de
epitelio poliestratificado, además de cordones de mesodermo invaginados en el epitelio.
Ambos forman las ​vellosidades intestinales​ → aumentar superficie de absorción.
A la par de esto, se forman ​criptas intestinales ​como fosas en la base de las vellosidades.
En el inferior de las criptas hay ​células madre, ​que gracias a ​Wnt ​son muy mitóticas.
Cada cripta es monoclonal y tiene 6 cels madre.
En la parte superior de la cripta, ​Ihh ​y ​shh e
​ stimulan ​BMP, ​el cual tiene 2 funciones:
- Neutralizar Wnt → mantiene proliferación celular en el inferior de la cripta
- Facilita diferenciación celular
Gracias a un gradiente ​ephrina-Eph ​algunas cels madre salen como ​cels multipotenciales
de amplificación de transito (CMAT)​. Bajo la influencia de ​Delta-Notch ​estas cels se
diferencian a los 4 tipos del epitelio intestinal maduro. Las CMAT llegan a apical y a los 4
días mueren y se desprenden a lla luz, siendo sustituidas por otras cels de misma progenie.
La capacidad de apoptosis de cels int se desarrolla en las ​semanas 18-20.

Al final del segundo trimestre ya se diferenciaron todos los tipos cel intestinales, pero no son
funcionales.
En la​ semana 12​ hay algunos patrones bioquímicos que maduran hasta el periodo fetal.
La ​lactasa ​(degrada lactosa) se sintetiza durante el periodo fetal para prepararse a la fase
posnatal.
Los componentes epitelial y mesodérmico de la pared intestinal se comunican por
interacciones inductivas: señales hedgehog en ep. endodérmico (shh anterior e ihh post);
señales BMP de mesodermo de criptas, vellosidades y glándulas del colon.
El mesodermo intestinal condiciona si el epitelio intestinal tiene un fenotipo duodenal o colon
Ya que se diferencia regionalmente, los controles bioquímicos de epitelio se presentan.

La diferenciación enzimática de las cels intestinales está condicionada por

glucocorticoides​ mediados por el mesodermo subyacente.
El endodermo intestinal induce diferenciación de cels mesenquimatosas de la pared
intestinal a musc liso, gracias a ​shh.
Pero, a pesar del desarrollo funcional, la actividad aparece posnatalmente por la ingesta.

Meconio:​ pelos de lanugo y vérnix caseosa desprendidos de piel; cels descamadas,

secreción biliar y liq amniótico de color verdoso en intestino fetal.

Ganglios entéricos
Derivan de CCN vagal que expresan ​Pax-3 ​y migran a intestino ant. Después se unen con
las CCN que poblaron el intestino posterior.
Las CCN vagal migran por mesénquima intestinal, pero al diferenciarse en musc liso se
distribuyen entre la capa muscular lisa y serosa, formando los ​plexos mientéricos, ​los
cuales carecen de TC de submucosa por efecto inhibidor de ​shh​ (de cels epiteliales).
Al migrar por el intestino las CCN tienen una gran expansión, superando a las de la m.e.

Malformaciones de tracto GI
Estenosis y atresia duodenal es poco frecuente.
La alteración intestinal más común es la persistencia del ​conducto vitelino. U ​ na forma es
el ​divertículo de meckel ​(2-4%). Es un fondo de de saco ciego en el margen
antimesentérico del íleon, 50 cm craneal de la válvula ileocecal. P. proximal persistente de
pedículo vitelino. Suele no tener síntomas, excepto si hay tejido ectópico → ulceración. El
endodermo del divertículo tiene capacidad de formar varios fenotipos celulares
endodérmicos (?).
Puede haber un ligamento que conecta al divertículo con el ombligo, o una arteria vitelina
persistente que conecte al intestino con el ombligo. Si el int rota alrededor del ligamento se
forma un ​vólvulo → ​estrangulación.
Fístula vitelina: c​ onexión directa entre luz intestinal y el ombligo
Quiste vitelino: e​ n la longitud del ligamento

​ sas intestinales no regresan a cav corporal en 10a semana. Los intestinos se

Onfalocele: a
observan en el exterior en un saco transparente de amnios y membrana peritoneal.
Hernia umbilical: l​ a musculatura de pared abs ventral no cierra correctamente → salida de
omento o intestino, PERO, sin amnios.
Puede haber una rotación anómala del intestino, casi siempre asintomática, pero puede
formar vólvulos.
Megacolon aganglionar: a ​ usencia de ganglios autónomos. Se asocia a la no expresión de
c-RET, q​ ue junto a Gfra-1 son receptores del factor neurotrópico de cels gliales. El gen
anterior se activa por pax-3 y Sox10.
Por lo tanto, mutación de Ret,Gfra-1,GDNF → migración de CCN anómala.
También, la acumulación de laminina en pared intestinal por sobreproducción de
endotelina-3 ​es un STOP en la migración de CCN.
El lugar más común de de aganglionosis es el colon distal.
Ano imperforado: a ​ usencia de orificio anal. Puede ser por​ p
​ ersistencia de membrana anal,
atresia de conducto anal, etc. Asociado a deleción de ​Hoxa/d-13 y​ /o mutación de shh.
La atresia anal se asocia a una fístula del intestino post, que une con el seno urogenital.
Comúnmente están entre int posterior y vagina, uretra o vejiga; pocas veces con periné.

Glándulas digestivas
Se originan por inducción entre ep. intestinal y mesénquima circundante.
El ep. pancreático tiene diferenciación típica cuando se une al mesénquima de cualquier
tipo, a diferencia del ep. de glándulas salivales, que sólo se desarrolla asociado a
mesénquima pulmonar o de glands sexuales.
El desarrollo del epitelio se mantiene por el mesénquima derivado del meso. int o placa lat.
Por otro lado el mesénquima axoal no mantiene diferenciación hepática.

Hígado
Evaginación ventral de endodermo de intestino anterior.
El mesodermo cardiaco y el septum transversum hacen que el endodermo hepático forme
un ep. pseudoestratificado. Proceso similar a neurulación. Los núcleos basales que rodean
al esbozo hepático presentan fase S. Cuando migran hacia apical tienen fase M. Esta
transición necesita de ​Hhex.
3a semana​.. las cels del ep. hepático pierden características epiteliales por disminución de
E-cadherina. ​Entonces migran por membrana basal ya degradada por ​metaloproteínas.
Estas cels migratorias atraviesan en mesénquima del septum transversum y forman
cordones hepáticos.
Las cels hepáticas primordiales expresan ​albúmina, ​caract. de hepatocitos maduros.
El divertículo hepático original se ramifica en muchos cordones hepáticos, asociados con
mesodermo esplácnico de septum transversum. Este mesodermo mantiene proliferación de
endodermo hepático gracias a ​hepatic growth factor (HGF) ​y ​c-met.​ (en hepatocitos)
Los hepatoblastos son bipotenciales → hepatocitos o cels de conductos biliares
(colangiocitos). Hepatoblastos:
- HNF-4, FoxA → ​hepatocitos, los cuales expresan albúmina y a-fetoproteína
- TGF-b, Notch → ​forman placa ductal al unirse a ramas de vena porta.

Las vías biliares se comienzan a formar alrededor de cada vena. Las cels cercanas a la
vena tienen caract. de colangiocitos y las alejadas hepatocitos. Tiempo después todas son
colangiocitos.
Los conductos biliares se ramifican, formando redes hacia los lóbulos hepáticos: intrahepat.
El componente extrahepático es llamado ​árbol biliar extrahepático, ​cuyas cels se originan
de un precursor pancreatobiliar común caudal al endodermo prehepático. Las cels son
bipotenciales y expresan ​sox-17, pdx-1 (​ como el divertículo hepático). Hay cambios:
- Si dejan de expresar sox-17 → páncreas ventral
- Si dejan de expresar pdx-1 → vías biliares extrahepáticas → conducto cístico,
vesícula biliar

Los cordones hepáticos forman láminas irregulares que se alternan con sinusoides
hepáticos revestidos de mesodermo (sangre a hepatocitos). Los sinusoides son los
primeros vasos hepáticos y derivan de proepicardio y m. esplácnico. De igual forma surgen
las ​cels de Ito.

El hígado protruye al mesenterio ventral al no caber en el septum transversum. Al

expandirse sigue cubierto por tej. mesentérico.
Ligamento falciforme: ​segmento de mesenterio ventral entre hígado y pared corp ventral
Omento menor: ​mesenterio ventral entre hígado y estómago.

Función hepática
Mientras el hígado se desarrolla las cels adquieren funcionalidad bioquímica.
La producción de ​albúmina ​depende de ​HNF-3 (Foxa-3)
Al progresar el periodo fetal el hígado comienza a almacenar glucógeno. Estimulada
hormonalmente.
Las cels hematopoyéticas que pueblan hígado aparecen como agregados entre cels
parenquimatosas. Cuando el hígado madura medio intrahepático deja de ser centro
hematopoyético.
Semana 12… producción de bilis por degradación de hemoglobina.

Páncreas
2 evaginaciones (dorsal y ventral) en el endodermo del duodeno.
- Pancreas ventral: se diferencia a partir de endodermo ventral de divertículo hepático
Desarrollo inicial depende de ​Ptf-1a
- Páncreas dorsal: inducido por endodermo de intestino dorsal → ​activina, FGF ​(de
notocorda). Shh de endodermo dorsal debe ser INHIBIDO para formación
pancreática. Las cels progenitoras pancreáticas expresan ​Pdx-1, Hoxb-9
Es gracias a otras señales que se forma linaje exocrino y endocrino.
El páncreas dorsal se hace más grande que el ventral. Cuando el duodeno rota a la derecha
forma una asa, arrastrando al páncreas ventral y al conducto colédoco hacia el mesenterio
dorsal. El páncreas ventral se fusiona con el dorsal. Al fusionarse ambos también lo hacen
sus conductos propios. La parte del conducto pancreático dorsal entre la unión y el duodeno
regresa, formando el conducto principal del primordio ventral: ​conducto de Wirsung.

Folistatina, FGF ​de mesodermo circundante → ​Notch → ​cels exócrinas, las cuales
secretan ​amilasa, carboxipeptidasa → ​morfogénesis macroscópica definitiva.
Las cels exocrinas adoptan forma de cordones gracias al crecimiento de los primordios →
ácinos y conductos. Es necesario mesénquima para formar ácinos; o bien, endodermo
pancreático + mesodermo de glands salivales. Por lo tanto, inducción pancreática es
permisiva.
Los ácinos se diferencian en 3 fases:
1. Estado prediferenciado: ​mientras se forman primordios pancreáticos. Población de
cels progenitoras con muy pocas enzimas digestivas. Crecen hacia afuera de
primordios →
2. Estado protodiferenciado: ​síntesis leve de enzimas hidrolíticas. Principal periodo
de crecimiento.
3. Estado diferenciado: ​ya hay un sistema para síntesis de proteínas y de zimógenos.

Cels endocrinas: aparecen de cels acinares que escapan durante estado protodiferenciado.
Gracias a señales de avsos locales, la célula precursora bipotencial puede formar una cel
endocrina o ductal. Las cels precursoras endocrinas expresan ​neurogenina-3, Isl-1 → ​cels
precursoras comprometidas (2):
- 8-9 semanas​: cels alfa y gamma. ​Pax-6, Nkx2.2
- Más tarde​: cels beta y delta. ​Pax-4, Nkx2.2
Síntesis de glucagón supera a la de insulina.
5º mes​… ya hay insulina y glucagón en circulación fetal.

Malformaciones hepáticas y pancreáticas

Atresia biliar: ​a cualquier nivel.
​ tresia biliar + malformaciones cardiacas. Mutación de ​Jagged-1 → i​ ctericia
Sx Alagille: a
natal.
Páncreas anular: a ​ nillo de tej pancreático que rodea completamente al duodeno →
obstrucción duodenal. puede ser por páncreas ventral bífido. Reducción de shh (?). Libera
contenido biliar en proyectil.
Tejido pancreático heterotópico: c​ omúnmente en divertículo de Meckel, duodeno, etc
Enfermedad poliquística: ​malfuncionamiento de cilios primarios, por ​policistina-1 →
afectación hepática, pancreática y renal → tumefacción hepática, malestar abdominal.

Desarrollo de aparato digestivo

Semana 3 Comienza formación de intestino tubular, inducción de glands digestivas

Semana 4 Primordio hepáticos, de páncreas y rotura de membrana orofaríngea

Semana 5 Expansión y rotación de estómago, formación de asa intestinal. Ciego y

conducto biliar visibles.

Semana 6 Rotación gástrica completa, asa intestinal prominente, aparece

alantoides, tabique urorrectal y apéndice

Semana 7 Herniación de asa intestinal, alto crecimiento hepático, fusión de

primordios pancreáticos, separación cloacal completa

Semana 8 Rotación antihorario de asa intestinal herniada, recanalización intestinal;

llegada de CCN a intestino

Semana 9 Regresión de herniación intestinal, diferenciación epitelial intestinal

Semana 11 Aparecen vellosidades intestinales, diferenciación de cels caliciformes

Semana 16 Vellosidades recubren todo intestino

Semana 20 Placas de Peyer (linfoide) observables

SISTEMA URINARIO
Se origina de mesodermo intermedio.
Génesis renal comienza con la formación de un par alargado de órganos excretores, siendo
reemplazados por los riñones metanéfricos definitivos.
El desarrollo urinario comienza con la aparición del ​pronefros​.
Hacia el ​día 22​ aparecen un grupo de cordones epiteliales (de meso int) llamados
nefrotomos. ​Estos se conectan lateralmente con los ​conductos pronéfricos ​que crecen a
la cloaca.

El AR induce a ​Hox4-11​, que limitan craneocaudalmente al sistema urinario.

Pax 2,8 inducen a ​Lim 1 ​→ agregación de cels mesenquimatosas de meso. int.

A nivel de la cresta externa un factor estimula al mesodermo intermedio: ​Lim1 ​(proveniente

de la notocorda) → hace que mesodermo se condense y se forme un cordón: ​pronefros.
Conforme los conductos pronéfricos descienden caudalmente, estimulan al meso. int. para
formar otros túbulos: ​nefrotomas ​(de 7 a 10).
El pronefros se comienza a cavitar craneocaudalmente, formando al ​conducto pronéfrico.
Los nefrotomos también se cavitan, formando los ​túbulos pronéfricos
Pax-2 → ​conversión a cel. epiteliales del meso. int.
Unidad mesonéfrica: glomérulo + cápsula
Cuando llegan a la región torácica, el cordón pronéfrico estimula al mesodermo para que
continúe la condensación, formando al ​cordón mesonéfrico. ​El mesonefros también se
cavita → ​conducto mesonéfrico (de Wolf)
Los primeros túbulos mesonéfrico se forman como evaginaciones, los otros 36-40 se forman
por separado del meso. int.
4a semana​… conductos mesonéfricos se insertan en cloaca y se forma una luz.
WT-1 → ​túbulos pronéfricos se forman, pero mesonéfricos no.

Las arterias segmentarias laterales llegan a los túbulos mesonéfricos, formando un capilar.
El túbulo mesonéfrico comienza a rodear al capilar, formando un ​glomérulo ​(rodeado por
podocitos​). → mesonefros ya puede filtrar sangre.
Fx de pronefros: inducir caudalmente la formación del mesonefros.

Cerca de la unión con la cloaca se forma una evaginación del conducto mesonéfrico: ​yema
ureteral. ​En la ​5a semana​ forma el ​metanefros ​(riñón definitivo)
Por lo tanto, la orina se forma en el mesonefros por un filtrado de sangre del glomérulo a
cápsula, y después a la porción tubular del mesonefros. Fx de mesonefros: filtrado y
eliminación de desechos.

En la ​5a semana​ crece la yema ureteral

(metanéfrica)
hacia cefálico, hasta encontrar al mesodermo
intermedio, provocando una condensación de
mesodermo intermedio alrededor del divertículo:
blastema metanéfrico.

La yema uretral forma al sistema colector renal, el

blastema al sistema excretor.
A nivel del mesodermo intermedio se produce WT1 → estimula mesodermo para producir
GNDF y HGF, que se unen con sus receptores a nivel del divertículo uretral:
 - GNDF → c-ret y Gfra1
- HGF → c-met
A nivel de la región distal de la yema ureteral se expresa FGF-2 y LIF, que estimulan al
mesodermo para que exprese Pax2, BMP-7 y WNT-4. El resultado es la formación de una
estructura en forma de coma en el blastema metanéfrico. A la estructura en forma de coma
le llegan capilares y lo rodean, formando glomérulos.
Cuando pasa esto se forma otra coma por la misma expresión. Las comas se fusionan y
forman una S itálica. La parte interna forma al asa de Henle. Gracias al crecimiento de las
comas se forma la nefrona.

La yema urertal se dilata al llegar al blastema → ​pelvis renal. ​Después la pelvis renal se
bifurca y tiene 3 dilataciones: ​cálices mayores. ​Estas se vuelven a dividir → ​cálices
menores, ​las cuales se siguen dividiendo y forman ​conductos colectores.
La ultima división de la yema uretral es el ​conducto arqueado, ​que se une al túbulo
contorneado distal.

Si no se conecta el conducto arqueado con el túbulo cont distal, la orina se queda → quiste
renal. Si se juntan todos los quistes: hidronefrosis → poliquistosis renal.

WNT-9b permite la división de la yema uretral.

BMP-7 mantiene al mesodermo indiferenciado y en un estado sensible.

En la región cefálica de la yema uretral, slit-robo 2 y sprouty inhiben el desarrollo.

En la región caudal BMP bloquea al desarrollo.
Por lo tanto, la expresión de WT1 se da en la región posterior. Gremlin inhibe la expresión
de BMP en región posterior → expresión de WT1 → inducción de HGF y GNDF.
En el blastema, Pax-2 y WNT 4 producen la formación de la yema.

- K-cadherina + WT1 → túbulo proximal

- Tamm-Horsfall → asa de Henle.

Los riñones nacen lobulados, pero a los 2 meses de nacimiento se forma sólo un lóbulo.

Agenesia renal → oligohidroamnios → frente y nariz aplanadas (sx de Potter) → pie equino

Mesodermo de la cola: mesodermo esplácnico.

La vejiga comienza a crecer hasta absorber a ambas estructuras (yema uretral y conducto
de Wolff), dejando a la yema uretral cefalolateral y al conducto de Wolff caudal y medial.
El ​trígono vesical ​se forma a partir de mesodermo
esplácnico.
Extrofia vesical: vejiga queda afuera. Se asocia a
epispadias.

Mesénquima metanéfrico indiferenciado → ​GNDF,

HGF → ​se liga a ​C-ret ​y ​Gfra 1 → ​crecimiento de
yema ureteral.
Además, ​WT-1 ​regula formación de GNDF.
La ubicación de la yema ureteral se debe a inhibición de GNDF en regiones más anteriores
del mesonefros, por ​slit/robo 2 ​y ​sprouty → ​reducen sensibilidad anterior a GNDF.
BMP ​inhibe crecimiento de yema ureteral, pero ​gremlin ​inhibe BMP.
Por lo tanto, gremlin → crecimiento metanéfrico.

La yema ureteral se asocia con mesénquima de meso. int. y del esbozo de la cola.
Ambos crean un borde afilado entre ambos mesénquima.
Esbozo de cola → esbozo de uréter
Meso int → conductos colectores.

El mesénquima produce ​BMP-4 → ​inducción de formación de ​uroplaquinas ​→

impermeabilidad de uréter.

La yema ureteral se ramifica 14 veces, formando los ​conductos colectores.

El blastema metanéfrico forma el ​sistema excretor.
Ambas estructuras se inducen recíprocamente.

En respuesta a GNDF, la yema ureteral produce ​FGF-2 ​y ​LIF → ​inducen a mesénquima

para formar precursores epiteliales de túbulos renales.

BMP-7 ​mantiene desarrollo alto.

WNT-9b: ​ramificación de yemas ureterales.
WNT-4: ​formación de túbulos (mesénquima metanéfrico)

Las cels expresan ​WNT-4 ​y ​Pax-2. ​Además se expresa ​BF-2 ​para regulación.
Los túbulos en el metanefros son llamados ​nefronas, ​y tienen 3 tipos celulares:
- Cels epiteliales de yema ureteral
- Cels mesenquim. de blastema
- Cels endoteliales

Etapas de desarrollo de nefrona:

1) Condensación de balstema alrededor de yema ureteral: ​colágena I, III; fibronectina
2) Después de condensación: ​colágena IV, sindecan, laminina, heparán sulfato.

Conforme la yema terminal se ramifica, es

rodeada por mesénquima, formando una
cúpula, ​y en su extremo una ​vesícula
nefrogénica.
Las cels mesenquim. tienen varias etapas
para formar los túbulos renales. primero, el
primordio del túbulo adquiere forma de coma
→ transformación de cels mesenquim. a
podocitos ​(rodean endotelio de glomérulo).
Los podocitos forman una hendidura en el primordio tubular. Gracias a FGF las cels
endoteliales crecen hacia la hendidura, formando un ​glomérulo renal.
Se forma una membrana entre el endotelio y los podocitos (filtración).
Conforme la nefrona se desarrolla aparece otra hendidura en la coma, formando una S.
Después hay una transformación de polaridad celular, con la cual las cels se relacionan con
laminina basal y ​uvomorulina. ​Cerca del extremo glomerular disminuye Pax-2 y aumenta
WT1.

K-cadherina → ​tub cont. proximal

Tamm Horsfall → ​asa de Henle
Lim1 + Delta-Notch → ​tub cont. distal

Las nefronas más internas son las más maduras.

El sistema colector forma la

pelvis y los cálices.
Los riñones se forman en la
cavidad pélvica, después se
desplazan a la abdominal, gracias a la migración y
expansión de región caudal embrionaria. Al migrar los
riñones rotan 90º, dejando la pelvis dirigida a la línea
media. Al migrar se conservan los cdtos de Wolf.

La base del alantoides forma la vejiga. El uraco el ligamento umbilical

medio.
Al crecer la vejiga su pared incorpora a los conductos mesonéfricos y
las yemas ureterales.
Los uréteres se abrem a la vejiga cefálicos a los conductos de Wolf,
limitando el ​trígono vesical. ​En la región central de los conductos de
Wolf la vejiga se estrecha: ​uretra.

Malformaciones de aparato urinario

En 3% de todos los nacidos vivos. La mayoría son asintomáticas
Agenesia renal: ausencia de interacción inductiva entre yema ureteral y mesenq
metanéfrico. Mutaciones de RET o GDNF. El riñón único tiene hipertrofia compensadora.
Agenesia renal → oligohidroamnios → reducción de producción de orina → secuencia de
Potter (nariz aplanada, barbilla retraída, orejas de implantación baja, luxación de cadera;
hipoplasia pulmonar → muerte.

Hipoplasia renal: conservan capacidad funcional. Deficiencia en factores o receptores

Duplicación renal: de pelvis renal doble a riñón supranumerario. Expresión ectópica de
GDNF en la p. proximal del conducto mesonéfrico → duplicación uretral-

Trastorno de migración renal: se queda en pelvis, con malrotación → hilio renal se orienta a
anterior en vez de a medial. Otro tipo de alteración es la ectopia cruzada.
Riñón en herradura: fusionados en polo inferior. No pueden migrar de la cav pélvica por
AMI. Asintomático.

Ex del riñón poliquístico congénito: quistes en parénquima renal. Autosómica dominante,

mutación de ​PKD1, PKD2 → poliquistina 1,2 ​(receptores). → producción de vesículas
quísticas esféricas a lo largo de la nefrona. Los quistes en otros órganos se asocian a los
renales.

Orificios ureterales ectópicas: origen ectópico de yemas ureterales.

Si no oblitera la luz del alantoides: senos, quistes (en medio), fístulas del uraco → salida de
orina x omb

Extrofia vesical: vejiga urinaria protruye en pared abdominal. Insuficiencia de tej.

mesodérmico de pared abdmonial ventral. Degeneración de pared vesical inf. Afecta al pena
→ epispadias. Contribuye deficiencia de shh

SISTEMA GENITAL
Género fenotípico se manifiesta en ​semana 7​. La diferenciación fenotípica comienza en
gónadas y sigue a los sistemas de conductos sexuales, genitales y caracteres secundarios.
El desarrollo masculino necesita de la acción de sustancias producidas en testículos. En su
ausencia el desarrollo es femenino.
Fenotipo por defecto: femenino.
Determinación sexual: 3 teorías
1) Antígeno H-Y
2) Dedo de zinc Y
3) Gen SRY: ​de familia sox en cromosoma Y.

6 CGP se diferencian del epiblasto gracias a ​BMP-2,4,8b. ​Las CGP son pluripotenciales
gracias a ​sox, nanog, oct-4.
Blimp-1 ​protege a las CGP de entrar por default en conversión a cels somáticas.
Las CGP aparecen en el día 21 en la pared posterior del SV, después tienen migraciones:
a) Primera migración: hacia el alantoides
b) Segunda migración: al mesenterio dorsal, a través del intestino primitivo
c) Tercera migración: al mesodermo intermedio.
Al migrar, las CGP están protegidas de apoptosis por ​Nanos-3.
Al migrar se mueven por movimientos ameboideos. En el mesenterio dorsal las CGP
proliferan gracias a ​LIF ​y ​steel factor.
En la 5a semana, entre 1000 y 2000 CGP llegan a las crestas genitales.
Daz1 ​nomina a las CGP como competentes para la meiosis, pero su entrada a la meiosis
depende de otros factores:
● Femenino: gracias a ​ácido retinoico → Stra-8 ​las CGP entran a meiosis.
● Masculino: el citocromo P450 ​Cyp26b1 i​ nactiva al ácido retinoico. Además, ​nanos 2
impide la entrada a meiosis.
Las CGP se desarrollan en gametos dependiendo del medio ambiente, no por
determinación genética.
Migración extragonadal de CGP: teratoma.

Gónadas y corteza suprarrenal

Las gónadas se originan del mesodermo en el margen ventromedial del mesonefros. Las
cels craneales forman el ​primordio adrenocortical, ​las caudales las ​crestas genitales.
Las cels de las crestas tienen 2 tipos celulares:
- Epitelio celómica
- de cresta mesonéfrica
WT1 → ​desarrollo gonadal.
El ​factor esteroidegénico 1 (SF1) ​se expresa en la gónada indiferenciada (no se relaciona
con CGP) y la corteza suprarrenal

Primordio adrenocortical: engrosamiento de mesotelio celómico en extremo craneal de

cresta genital.
En la ​8a semana​ el primordio está en el polo craneal del mesonefros. Las CCN migran a la
glándula suprarrenal. La corteza segrega estradiol → mantenimiento del embarazo. La zona
central de CCN forma la médula.

Testículos
Si no se expresa el gen SRY se forma ovario.
SRY → ​sox-9 + FGF-9 → ​diferenciación de cels de
estroma en cels de Sertoli. Los factores llegan al epitelio
celómico → estimulan a cels indiferenciadas. El
testículo también depende de ​WT1.
Las crestas genitales se evidencian en la ​5a semana
por proliferación de cels epiteliales celómicas en el
mesonefros.
En la​ 6a semana ​gracias a sox-9 se forman los
cordones sexuales primitivos ​en la cresta genital
(lugar de migración de CGP). Las cels de los cordones
sexuales son precursoras de las c. de Sertoli.
Al diferenciarse los cordones sexuales se separan del
epitelio por una capa de TC: ​túnica albugínea.
Los cordones sexuales entran en contacto con los
túbulos mesonéfricos.
- Células externas: ​túbulos seminíferos
- Células internas: ​rete testis, q​ ue se unen a los conductillos eferentes del tub. meso.
Las c. de Leydig se reconocen hasta la ​8a semana​. Sintetizan andrógenos → diferenciación
de conductos. Secretan andrógenos a la par de la diferenciación de
los conductos genitales (​semanas 9-14​). En la ​semana 17
desaparecen hasta la pubertad.

En las ​semana 8​ las c. de Sertoli secretan ​FIM ​y un ​factor

inhibidor de la meiosis. ​Al llegar al mesodermo se produce ​serina
treonina cinasa → ​inhibición de desarrollo epitelial →
degeneración de conducto de Muller.

Fx de cels de Sertoli:
- Indica migarción de cels endoteliales a testículos
- Dan señales para evitar entrada de CGP a meiosis
- Dan señales para diferenciar cels de Leydig
- Secretan FIM
- Secretan el ​factor fijador de andrógenos

➢ CGP → espermatogonia y ovogonia

➢ Cresta genital → c. de Leydig, Sertoli. Cels tecales y foliculares de granulosa
➢ Epitelio celómico → c. de Sertoli, Leydig. C. foliculares de granulosa, tecales
➢ Mesonefros → c. Sertoli, Leydig, endoteliales, rete testis. C. foliculares de granulosa,
tecales y rete ovarii.

Diferenciación de ovarios
Wnt-4 ​y ​Rspo-1 ​reprimen a FGF-9, y por lo tanto inhiben
a sox-9, inhibiendo desarrollo testicular.
Las CGP llegan al futuro ovario y se concentran en la
región cortical externa. El ovario también tiene cordones
sexuales primitivos en la región medular. Las cels que
forman folículos ováricos tienen 3 orígenes:
- Epitelio celómico
- Cordones sexuales primitivos
- Estroma de restas genitales
Cuando las CGP llegan a la región medular, son
rodeadas por cels foliculares: ​nidos de células.
Gracias al ​ar ​las ovogonias entran en meiosis. ar → ​rete
ovarii ​(en médula)
Semana 22​… ovogonias de
región cortical también entran
en meiosis.
Fetalmente… los ovocitos se
separan de los nidos de cels,
para asociarse individualmente: ​folículos primordiales. ​Después
se detienen en diploteno.
La corteza del ovario tiene la mayoría de los ovocitos, la médula se llena de TC y vasos

El conducto de Wolff sólo deja vestigios: ​apéndice ovárico, conducto de Gartner

Túbulos epigenitales: ​epioforo
Túbulos paragenitales: ​paraoforo

Estructura Hombre Mujer

Cresta genital Testículo Ovario

CGP Espermatozoides Óvulos

Cordones sexuales Túbulos seminíferos, cels Cels foliculares (de

de Sertoli granulosa)

Túbulos mesonéfricos Conductillos eferentes, Epoóforo, paraoóforo

epididimo, paradídimo

Conductos mesonéfricos Apéndice de epidídimo, Apéndice ovárico, conducto

conducto de epidídimo, de Gartner
conducto deferente,
conducto eyaculador,
vesícula seminal

Ligamento mesonéfrico Gubernáculo testicular Ligamento redondo

Conducto paramesonéfrico Apéndice testicular, utriculo Trompas uterinas, útero, ⅔

prostatico superiores de vagina

Seno urogenital superior Vejiga, uretra prostática, Vejiga, uretra

próstata

Seno urogenital inferior Uretra esponjoso, glándulas ⅓ inferior de vagina,

de Cowper vestíbulo vaginal

Tubérculo genital Pene Clitoris

Pliegues genitales Suelo uretral Labios menores

Tumefacciones genitales Escroto Labios mayores

Conductos sexuales
Indiferenciados: de Wolff y de Muller.
Los conductos de Muller aparecen en ​día 44-48​ como una invaginación del mesotelio
celómico a lo largo de los pliegues mesonéfricos, laterales a conducto de Wolff.
La invaginación se da gracias a ​Wnt-4 ​(de mesonefros)
Los extremos de los conductos de Muller se asocian a los de Wolf. En la región caudal se
expresa ​Wnt-9b ​para que los conductos de Muller desciendan al seno urogenital, por lo
tanto, el descenso de los conductos de Muller depende de los c. de Wolff. Los conductos de
Muller se cavitan hasta llegar al seno urogenital.
WNT 7 ​da un eje ventrodorsal al conducto de Müller. El conducto de Muller se divide en 3:
- Primer tercio: vertical y lateral
- Segundo tercio: horizontal
- Tercer tercio: vertical y medial
El 1er y 2ndo tercio forman las tubas uterinas. El 3er tercio al útero, cérvix y ⅓ sup de vag.

Conductos sexuales masculinos

C. de Sertoli → FIM → degeneración de conductos de Muller (​semana 8​). Sólo quedan
vestigios en cefálico y caudal: apéndice testicular y utrículo prostático.
FIM actúa sobre el mesénquima que rodea los conductos, no al epitelio.
C. de Sertoli secretan ​desert hedgehog ​y ​PGDF ​para formar c. de Leydig en la semana 8,
y secretar andrógenos, manteniendo el desarrollo de los conductos de Wolff.
La ​testosterona ​producida por las cels inetrsticiales ayuda al desarrollo de conductos sex.
Semana 9: comienzan a funcionar cels intersticiales. En semana 14 dejan de funcionar
(funcionan 5 semanas). En la semana 17 desaparecen hasta la pubertad como cels de
Leydig.

Sox 9 ​quita los glomérulos de los túbulos mesonéfricos.

Túbulos mesonéfricos en el área de la gónada; túbulos epigonadales.
Los que no tienen contacto: túbulos paragonadales.

Gracias a sox 9, los túbulos epigonadales crecen hacia el rete testis y atraviesan la túnica
albugínea.
El conducto de Wolff crece y se pliega → epidídimo.
Los túbulos paragonadales forman un vestigio: paradídimo.

Antes de llegar al seno urogenital, el conducto deferente se invagina y se rodea de

mesodermo: vesícula seminal.
Cdto mesonef. entre epidídimo y glándula seminal: conducto deferente.
Cdto mesonef. entre vesícula seminal y seno urogenital: conducto eyaculador.

Conductos de Wolff → conductos deferentes y paradídimo (vestigio)

Hoxd-10: ​conducto de Wolff de epidídimo a uretra prostática

En desarrollo de conductos, se da formación de glándulas por evaginaciones epiteliales.
- Conductos deferentes: ​vesículas seminales
- Seno urogenital: ​próstata ​y ​glándulas de Cowper

Próstata
Mesénquima urogenital induce formación de evaginaciones a
partir del endodermo del seno urogenital, debajo de la vejiga.
DHT, FGF-10, TGF-b ​del mesénquima regulan producción de
shh ​en epitelio de seno urogenital. Gracias a shh los conductos
prostáticos se ramifican. Esto depende de inhibición de ​BMP-4.
Los tejidos que rodean al seno urogenital secretan ​5
alfa-reductasa
Conductos sexuales femeninos
Ausencia de testosterona: degeneración de conductos de Wolff,
excepto en cnn. raneal y caudal: apéndice ovárico y
conducto de Gartner.
C. paramesonéfricas reciben ​Wnt-4
Wnt-7a ​da un eje dorsoventral. Se expresa en el epitelio.
- Hoxa-9: ​trompas de Falopio
- Hoxa-10​: útero
- Hoxa-11​: cérvix
- Hoxa-12: ​⅓ superior de vagina

Las regiones craneales de los cdtos de Mulelr forman las trompas de Falopio.
Caudalmente los c. de Muller van a la línea media, fusionándose: útero (cruzando anterior a
los c. de Wolff.). El tejido arrastrado (peritoneo) con los conductos de Müller forma al
ligamento ancho del útero.
El ligamento ovárico inferior se divide en 2:
- Ligamento propio del ovario
- Ligamento redondo del útero.
Los conductos de Müller fusionados contribuyen al útero, cérvix y ⅓ superior de vagina. El
tubérculo mülleriano (seno urogenital)​ forma los ⅔ inferiores de la vagina.

Hoxa: hombre
Hoxd: mujer

Útero didelfo: falta de unión de conducto de Müller en toda su longitud.

Útero bífido: c. de muller no se unen en porción cefálica del tercio ventral medial
Deficiencia de WNT4 → útero unicorne
Vacuolización incompleta: agenesia de cérvix
Apoptosis incompleta; útero septado

Descenso testicular
Antes de descender tienen una unión craneal por el
ligamento suspensorio ​y otro caudal: ​ligamento inguinal
del mesonefros ​(después será el ​gubernáculo).
Del descenso comienza entre 10-14a semana. Tiene 3 fases:
1) Aumento de tamaño testicular, regresión de riñones
mesonéfricos. ​Andrógenos → ​receptores de degenera
ligamento cefálico→ desciende testículo a diafragma
2) Descenso transabdominal: testículo a anillo inguinal.
Depende de ​Insl-3 ​(producido por cels de Leydig)
3) Descenso transinguinal: testículo a escroto. Pocas semanas antes de nacer. ​DHT.
Ligamento inguinal → gubernáculo. Fx: punto dijo.
Descenso testicular: ​7º mes antes de nacer.
Al descender hacia el escroto, el testículo se desliza por el ​proceso vaginal.
 Descenso ovárico
Descenso caudal y lateral. Entrecruzamiento con
conductos de Muller.
➢ Ligamento craneal: ​lig. diafragmático →
ligamento suspensorio del ovario
➢ Ligamento inguinal
○ Superior: ​ligamento redondo del
ovario
○ Inferior: ​ligamento redondo del
útero

Genitales externos: etapa indiferenciada

Derivan de tej. mesodérmico alrededor de cloaca.
Se da una elevación en la línea media (ventral y medial), cefálica a la depresión del
proctodeo: ​tubérculo genital. ​Flanqueado por 2 ​pliegues genitales ​a los lados de la
membrana urogenital​. ​Laterales a estos: ​tumefacciones genitales
Cuando se rompe la membrana cloacal en la 8a semana, el seno urogenital abre a los
pliegues genitales. Una ​placa uretral ​(endodermo) recubre el seno abierto.
La etapa indiferenciada es independiente de hormonas.
Desarrollo de tubérculo genital: ​Hoxa13,Hoxd13
shh: ​crecimiento de tubérculo

Genitales masculinos
DHT → ​tubérculo genital se alarga → pene
Pliegues genitales → cuerpo del pene y rafé; pared anterior de
uretra
Tumefacciones escrotales → escroto
La uretra adopta forma por el plegamiento ventral y fusión en la
línea media de los pliegues genitales → formación de costura en
línea media, en la p. ventral del tubérculo genital. La costura se
canaliza para formar la uretra. La longitud ventral se forma del
revestimiento endodérmico del seno urogenital.
Línea de fusión de pliegues uretrales → ​rafe ventral.

La ​fosa navicular ​se da como una invaginación del ectodermo hacia la uretra.
El ectodermo se engrosa en el tubérculo genital, formando al prepucio.

Desembocadura en región ventral de uretra: hipospadia. Puede ser glandular, peneana o

escrotal.
Epispadia: desembocadura de uretra en dorso del pene. No hay epispadia escrotal. Se
asocian a extrofia vesical

Genitales femeninos
Tubérculo genital → clitoris
Pliegues genitales → labios menores
Tumeffaciones genitales → labios mayores
Seno urogenital sigue abierto: vestíbulo vaginal.
La uretra se desarrolla de porción craneal de seno urogenital. Equivalente a uretra
prostática
Receptores estrogénicos: falta de crecimiento de clitoris.

Malformaciones de aparato genital

Sx de Turner: disgenesia gonadal. pocas CGP. Aparecen c ​ intillas gonadales.
La mayoría de los hermafroditas verdaderos son 46 XX con genitales externos femeninos.
Seudohermafroditas femeninos: 46 XX con cromatina sexual positiva. Genitales internos
femeninos, externos masculinos, por sobreproducción de andrógenos (hiperplasia
suprarrenal congénita)
Seudohermafroditas masculinos: 46 XY. Producción anormal de hormonas testiculares.
Hipoplasia peneana.
Sx de feminización testicular: varones (46 XY) con testículos internos, pero genitales
externos femeninos. El útero y la parte superior de la vagina están ausentes (por FIM)

Conductos de Wollff.
Vestigios masculinos:
- Apéndice del epidídimo: extremo ciego de conducto de Wolff
- Paradídimo: restos de túbulos mesonéfricos caudales a conductos eferentes
Vestigios femeninos:
- Epoóforo: restos craneales de mesonefros
- Paraoóforo
- Conductos de Gartner: parte caudal de conductos de Wolff

Conductos de Muller
Vestigios masculinos
- apéndice testicular: extremo craneal
- utrículo prostático: extremos caudales
Vestigio femenino
- Hidátide de Morgagni: extremo craneal persistente.

Ausencia de conducto deferente relacionado a fibrosis quística.

Sx de persistencia de conducto de müller: formación de útero y trompas de Falopio en
hombres.

Alteraciones de útero y/o vagina:

- Agenesia vaginal
- Útero doble con vagina doble
(didelfo)
- Útero doble con vagina única
- Útero bicorne
- Útero septado
- Útero unicorne
- Atresia del cérvix
Criptorquidia: f​ alta de Insl-3 o andrógenos. Cancerígenos.
Testículos ectópicos.
Trayecto inguinal no se cierra: p ​ ersistencia fetal del conducto vaginal → hernia inguinal
congénita.

Hipospadias: ​uretra se abre en superficie ventral del pene. Ausencia de Hoxa-13,

alteración de Eph-efrina. Forma más grave: pene se encurva en sentido ventral → ​chordee
Epispadias: u ​ retra se abre en superficie dorsal. Se asocia a extrofia vesical.
Duplicación peneana se asocia a extrofia vesical
Ausencia congénita de pene o clitoris: mutación de Hoxa/d-13 o shh en tubérculo genital.

SOMITOGÉNESIS
Modelo de reloj ​y ​frente de onda.
Frente de onda​: alargamiento de polo caudal por incremento de cels mesenquimatosas,
estas cels se dividen por ​FGF-8. C ​ els más cefálicas se relacionan con ​ác retinoico.
Equilibrio entre​ FGF-8 ​y ​a retinoico → ​segmentación ​(Mesp-2).
FGF-8 mantiene a las cels en división mitótica y en estado indiferenciado, AR hace lo
contrario (diferencia). Hay alto AR y bajo FGF-8 en región cefálica, bajo AR en región
caudal y alto FGF-8 en región caudal.
Se busca equilibrio: concentración media de los 2 factores. Cuando hay equilibrio se
expresa ​Mesp-2..

Reloj de segmentación​: en cels presomíticas que expresan Mesp-2. Moléculas: ​notch,

WNT, FGF.
Formación de región anterior y posterior.
En la región anterior se expresa ​lunatic fringe y​ su receptor ​EphA.
En la región posterior se expresa ​c-hairy ​y su receptor ​efrina b.
Mesp 2​ comienza a fragmentar al mesodermo paraaxial → modelo de reloj de arena. La
primera segmentación forma al ​somitómero.
Las concentraciones de FGF-8 y AR se siguen desplazándose hacia caudal, formando más
somitómeros. Se forman 20 somitómeros.
Semana 20 - 20 somitómeros.
Cuando hay 20 somitómeros se forma el primer ​somito ​a partir del 8º somitómero. por lo
tanto, quedan 12 somitómeros después del 1er somito.
Finalmente se forman 50 somitómeros, 42 somitos.

Formación de somito: el ectodermo produce ​Wnt-6, ​que va al mesodermo paraaxial para

que se secrete ​paraxis ​y después se exprese ​snail.
Paraxis y snail modifican las mols de adhesión celular para formar células epiteliales. En el
centro del somito se forma una cavidad: ​somitocele ​o ​artrotomo.
La etapa epitelial es transitoria. ​BMP-4 ​inhibe la diferenciación de las cels epiteliales.
La notocorda expresa ​shh ​y ​noggina → ​bloquean BMP4 en la región ventromedial → cels
se vuelven mesodérmicas secundarias. Las cels mesodérmicas secundarias expresan
Pax1,9 → esclerotomo.
BMP4 se sigue expresando en la región dorsal del somito, además de ​WNT ​del ectodermo y
shh ​del tubo neural. Estos inhiben a BMP4, haciendo que las cels mesodérmicas
secudarias expresen ​Pax3,7 → dermomiotomo.
Las cels del esclerotomo pierden ​N-cadherina ​y migran, formando al esq. axial.

El dermatomo al crecer divide al miotomo en 2 partes:

- Región dorsomedial: ​Pax7 → epímero
- Región ventrolateral: ​Pax3 → hipómero
Se forma una frontera somítica lateral (entre m. paraaxial y m. lateral), para que el hipómero
migre hacia las extremidades.

En tronco y extremidades:
- Epímero → músculos extensores
- Hipómero → músculos flexores

Torticolis: agenesia de ECM.

Si no se forma el pectoral mayor no se forma el pezón, o va a la línea axilar anterior.
Secuencia de Poland: a ​ genesia de pectoral mayor. Tienen braquidactilia y sindactilia del
de la mano ipsilateral.
Abdomen en ciruela pasa: no se forma musculatura abdominal.
- Distrofia de Duchenne: se expresa desde el nacimiento
- Distrofia de Becker: aparece entre los 18-20 años.
Ambas son herencia ligada al cromosoma X, por lo que afectan a
hombres. Provocan hipertrofia del gastrocnemio, pero sin fuerza.
Pacientes presentan el ​signo de Gower ​al levantarse.

Esclerotomo
● Ventral
● Dorsal
● Lateral
● Medial
● Central
La región ventral se divide en 2:
- Cefálica: consistencia laxa
- Caudal: consistencia densa
¡Programa dice que esclerotomo cefálico es compacto y caudal laxo!
Para formar un cuerpo vertebral se necesitan 4 esclerotomos. Se separan región densa y
laxa. Se une la región densa con la región laxa del esclerotomo inferior, migrando a región
ventromedial y formando al ​cuerpo vertebral. N​ otocorda forma al ​núcleo pulposo.
La región central forma la ​base (p. proximal) del arco medular, p. transversos, p.
proximal de costillas, discos IV.
La región dorsal crece dorsomedialmente, uniéndose para formar el resto del ​arco
vertebral ​y los ​procesos espinosos.
La región lateral crece ventromedialmente y forma la ​p. distal de las costillas.
La región medial forma al ​meningiotomo. ​Rodea al tubo neural y forma las meninges →
duramadre.
El ​artrotomo ​forma parte del disco IV y las ​articulaciones costovertebrales.

El esternón se forma a partir de cels del mesodermo somático que forman 2 bandas
esternales. Al plegarse el embrión se aproximan las bandas y se unen cefalocaudalmente.
Falta de unión caudal: xifoides bífido
Fusión parcial de p. xifoides: ojal de p. xifoides.
Pectum excavatum: esternón hendido
Tórax en quilla: unión y protrusión al exterior del esternón.
Diastosis de esternón: falta de unión de bandas esternales.

Mitad dorsal: ​dermomiotomo (Wnt)

Pax3,7; paraxis → ​dermomiotomo → dermotomo y miotomo.

Neurotomo: cels de endo y perineuro

Esclerotomo ventral + dorsal + central: vértebra

Esclerotomo central + lateral: costilla

SISTEMA TEGUMENTARIO, ÓSEO Y MUSCULAR

SISTEMA TEGUMENTARIO
Epidermis
Comienza como una capa única de cels ectodérmicas que se
diferencian en varias capas.
Lo primero que se forma es el ​peridermo ​en el ​1er mes​. Estas cels llevan a cabo el
intercambio de agua, Na, etc.
En el 3er mes​… hay 3 capas: una capa basal, una capa intermedia y otra superficial (con
burbujas), las cuales tienen mucho glucógeno.
En el 6º mes​… epidermis debajo de peridermo se
diferencia a estratos. El peridermo cae en el ​7º mes
En el 2º mes ​llegan los melanoblastos (CCN).
Producen pigmento hasta la mitad del embarazo.
Para diferenciarse a ​melanocitos ​primero deben
formar ​melanosomas ​(gránulos) ​Color de piel
depende de # de melanosomas, no de # de
melanocitos.
8-12 semanas: ​cels de Merkel (CCN).
En el 3er mes ​llegan cels de médula ósea → ​cels de Langerhans.

El proceso de ectodermo a ep. escamoso requiere de ​p63. ​Después ​miR-203 ​regula a p63​.
Si no hay p63 NO hay diferenciación.
El movimiento del estrato basal a superficie requiere la pérdida de ​integrinas.
La ​filagrina ​mantiene unidas a las cels del estrato córneo.
- Lámina basal: ​K5, K14, K15.
- Estrato espinoso: ​K1, K10
Proceso de queratinización toma ​4 semanas.
En psoriasis toma mucho menos tiempo (menos de 4 semanas)
Aumenta cantidad de estrato córneo → hiperqueratosis. Hiperqueratosis de todo el cuerpo:
​ iene diferentes tipos:
ictiosis. T
- Vulgar: color cafe con leche. Autosómica dominante. Respeta pliegues.
- Lamelar: autosómica recesiva. No respeta pliegues.
- Arlequín: mortal. Tiene ectoprión (ectosis de párpados) y labios invertidos.
Colodión​: persistencia de peridermo. 10% puede formar ictiosis vulgar, el otro nada.
Albinismo generalizado: hay melanocitos pero no melanina
Albinismo localizado: falta de migración de CCN.

Las ​almohadillas palmares ​forman las crestas epidérmicas. Surgen en la ​7a semana ​en
las palmas y regresan en la ​10a​. Las almohadillas palmares son reconocibles en el ​5º mes.
- Almohadilla alta y redonda → espiral
- Almohadilla intermedia → bucle.
- Almohadilla baja → arco
Formación precoz: espirales. Tardía: arcos.

Dermis
- En tronco
- Dermis dorsal: surge de dermatomo.
- Dermis ventral y lateral: surge de mesodermo lateral.
- Miembros: de mesodermo lateral.
- Cara y cuello: CCN.
WNT → beta catenina: ​especifican que cels del dermotomo lleguen a epidermis, mientras
expresan a ​Dermo-1. ​Los precursores dérmicos iniciales secretan matriz intracel.
En el 3er mes: ​diferenciación de cels. mesenquim a fibroblastos, col. III y I. En la ​8a
semana​ llega inervación.
Interacciones de epidermis con dermis → multiestratificación y formación de derivados
dérmicos. Por lo tanto, dermis determina desarrollo de epidermis; ectodermo influye a
dermis también. Si se combina ectodermo de una parte con dermis de otra, el ectodermo se
diferencia acorde a la región de la dermis. ​Es por esto que derivados epidérmicos se forman
por inducción de dermis.

Si en dermis papilar hay mucho VEGF: hemangioma. Diferentes tipos:

- Hemangioma en vino de oporto: relieve liso. No crece.
- Hemangioma en fresa: relieve pequeño. No crece.
- Hemangioma cavernoso: puede afectar hueso, musc, etc. Invasivo.
Los hemangiomas son comunes en cara, cuello y tórax.
Defecto de colágena I y III → Sx de Ehler-Danlos.
Pérdida de elastina: piel envejece antes de tiempo.

Pelo
Es un derivado epidérmico. Aparece en la ​12a semana ​como​ ​placodas epidérmicas. ​Estas
están relacionadas con las ​papilas dérmicas, l​ as cuales hacen que se invagine la placoda
y forme al ​bulbo piloso. ​En el bulbo piloso se da una condensación: ​papila pilosa. ​Esta
crecehasta atravesar la papila: ​folículo piloso. ​El folículo tiene 2 protuberancias: una para
gland sebácea y la otra para el musc erector del pelo (mesodermo)

FGF ​y ​WNT ​actúan en dermis para INHIBIR ​BMP → ​placodas epidérmicas. Como
respuesta el ectodermo produce ​WNT ​y ​Edar ​(receptor de ectodisplasina).
En caso de haber BMP NO habrá pelo.
Las placodas epidérmicas se vuelven inductoras, estimulando agregación de cels
mesenquimatosas, gracias a ​shh. ​Cels mesenquim → papila dérmica.
Con ​shh ​la papila dérmica induce invaginación de la placoda. ​Hox ​se forma después.
- Fase anágena: 5-6 años. Crecimiento.
- Fase cetógena: 2 semanas. Regresión
- Fase telógeno: 6 semanas. Pelo deja de crecer. Después el pelo cae (exógena).

Los primeros pelos en aparecer son los de

la CEJA, en la ​16a semana. ​Aparecen
cefalocaudalmente.
En el ​5º mes ​las cels matriciales forman
tricohialina​ → dureza.
El ​lanugo ​se vuelve notable en el ​8º mes.
Estos caen al nacer y se reemplazan por
pelo definitivo.
El cebo en la piel fetal forma la ​vérnix
caseosa → ​evitar contacto con liq amnio.

Uñas
En el ​3er mes ​hay un engrosamiento epidérmico → ​campo ungueal primario. ​Las cels se
expanden y penetran la epidermis → ​matriz proximal → placa ungueal.
Inicialmente el ​eponiquio ​cubre la placa ungueal, pero termina sólo en el borde proximal de
la uña. La epidermis en la porción distal de la uña forma al ​hiponiquio.
Las uñas alcanzan el extremo de los dedos en la ​semana 32.

Glándulas mamarias
Surgen de yemas ectodérmicas en respuesta a inducción de mesénquima.
Primero aparecen 2 ​crestas mamarias ​en la ​6a semana, ​las cuales expresan ​WNT.
El ectodermo se fragmenta y el remanante forma al ​primordio mamario.
Las placodas mamarias surgen por proliferación de cels ectodérmicas de la cresta mamaria,
regulado por ​neurorregulina-3.
Las yemas de los conductos mamarios se asocian a mesodermo fibroblástico y adiposo.
Las invaginaciones epiteliales secretan ​PTHrP, ​que aumenta sensibilidad a ​BMP-4. ​BMP-4
tiene 2 funciones:
- Estimula formación de más invaginaciones
- Induce a ​msx-2 → ​inhibe formación de pelo en el pezón.
Por lo tanto, el mesodermo controla la ramificación de los conductos mamarios.
La testosterona actúa sobre el mesénquima mamario para involucionar los conductos.
Sx de insensibilidad a andrógenos: hombres con fenotipo femenino por ausencia de testo.

La proliferación de los conductos mamarios se da gracias a ​estrógenos, GH, IGF.

Durante la gestación la progesterona produce el desarrollo de alveolos secretores.
Oxitocina → ​eyección de leche, contracción mioepitelial

Anomalías de piel
Displasia ectodérmica: ​defecto de capa basal. Talla baja.
Ictiosis: ​trastorno de queratinización. Agrietamiento y escamas en epidermis
hiperqueratósica. Trastorno más grave: f​ eto arlequín.
Pérdida completa de pelo: ​atriquia
Excesivo crecimiento de pelo: ​hipertricosis
Defectos de colágeno I y III → s ​ x de Ehler-Danlos → ​excesiva movilidad articular
Angiomas: p ​ lexos vasculares prominentes y anómalos en dermis.

ESQUELETO
Todo el esqueleto surge de cels mesenquimatosas con
distinto origen.
- Esqueleto axial: deriva de ​esclerotomo.
- Esqueleto apendicular: mesodermo lateral.
- Cabeza: de mesodermo y CCN
El esqueleto profundo tiene ​osificación endocondral.
Huesos superficiales de cata y cráneo tienen ​osificación
intramembranosa.

Las cels mesenquimatosas migran desde su lugar de

origen al hueso a formar.
Para diferenciarse en estructuras definitivas interaccionan
con elementos cercanos (p ej: lámina basal). En columna
vertebral interaccionan con la notocorda, en cabeza tubo
neural.
Las cels mesenquim producen ​N-cadherina ​después de su inducción, la cual produce una
transformación de tej. mesenquim. a epitelial.
Después ​TGF-beta ​estimula síntesis de ​fibronectina ​y ​N-CAM ​→ condensación pre
esquelética.
En este punto divergen:
● Destino óseo: se expresa ​Runx-2, q ​ ue inicia el programa osteogénico. Se expresa
osterix. ​Runx-2 forma osteoblastos, los cuales producen ​col. I, osteocalcina,
osteopontina.
● Destino cartilaginoso: programa condrogénico. ​Sox-9 ​hace que los condroblastos
secreten ​col II, agrecano
○ ​Si hay osificación endocondral existe una hipertrofia, regulada por ​ihh,
BMP-6 → col X. ​Los condrocitos hipertróficos secretan ​osteocalcina,
osteonectina (*), osteopontina. VEGF → ​vasos. Finalmente, el pericondrio
expresa ​FGF-18 → ​Inhibición de maduración de condrocitos e hipertrofia de
cond. centrales.

Esqueleto axial
Los esclerotomos se dividen en una mitad craneal y una caudal. La caudal se une con la
craneal de la siguiente esclerotoma. La columna vertebral se divide en:
- Región occipital-cervical → base del cráneo, atlas y axis. HOX-3
- Región cervical-torácica → costillas. HOX-6
- Región torácico-lumbar. HOX-10
- Región lumbar-sacra → sacro. HOX-11
- Región sacro-coccígeo → cóccix. HOX-13.
El ​cuerpo vertebral ​se origina de p. ventromedial de esclerotomos.
El ​arco dorsal ​se origina de la p. dorsal del esclerotomo. ​Si hay cierre incompleto → espina
bífida.
Apófisis costal → ​costillas verdaderas.
La inducción primaria para desarrollar cada vértebra es por ​shh, ​que induce a ​Pax-1 →
induce diferenciación de p. ventromedial → cuerpo.
En la p. dorsal el tubo neural induce a ​Pax-9, msx-1, msx-2 → ​arco.
Los genes ​HOX ​dan las características regionales básicas. Se expresan en mesodermo
somítico. Patrón cefalocaudal. Atlas: Hoxa-1. Axis: Hoxb4.

El ​ácido retinoico ​produce modificaciones en la organización vertebral. p ej: uso precoz

hace un cambio cefálico, transforma C7 a T1. Un uso tardío da un cambio caudal, hace que
las vértebras torácicas se expandan a L2. Las 2 son t​ ransformaciones homeóticas.
HOX10 reprime influencia de genes HOX anteriores y HOX11 reprime HOX10.
El problema surge al bloquear genes HOX parálogos (p ej: Hoxa-13, Hoxb-13, Hoxd-13)

La familia ​cdx ​da el control posterior de la extensión del esq. axial.

La ​apófisis odontoides ​del axis está formada por 3 cuerpos fusionados:
- Medio segmento del ​proatlas
- Cuerpo del atlas
- Cuerpo del axis
La parte proximal de la costilla (cabeza, cuello, tubérculo) derivan del esclerotomo central.
La parte distal de la costilla (cuerpo) deriva de la p. ventrolateral del esclerotomo.
La formación de la p. proximal de las costillas depende de ​Hox-6 → Myf 5,6 ​en miotomos →
PDGF ​y ​FGF → ​crecimiento proximal
Formación de p. distal: ​BMP

El ​esternón​ deriva del mesodermo lateral. Primero se forman 2 bandas cartilaginosas. Los 2
segmentos se fusionan durante la osificación → cuerpo. El p. xifoides expresa ​Hoxc4,
Hoxa5. ​Mutación Hoxb2,4 → esternón dividido.

La ​clavícula ​se origina de las CCN: mecanismo intramembranoso. PRIMER HUESO EN

OSIFICARSE, en la ​8a semana.
Displasia cleidocraneal (mutación de ​Runx2)​ → ausencia de clavícula + rertaso en
osificación intramembranosa + fontanelas abiertas. No pueden acercar hombros a línea med

Disco IV: ​esclerotomo rostral. ​Pax-1.

Núcleo pulposo: notocorda.
En el ​3er mes ​la ​cola del extremo caudal del esq axial degenera, persistiendo como cóccix.

Esqueleto apendicular
Formación depende de interacción con la cresta ectodérmica. El control lo da el
mesodermo.
Acondroplasia: mutación de F ​ GFr-3. L
​ a mutación más grave es la displasia tanatrófica
(acortamiento de extremidades).
​ ox-9 → d
Mutación de S ​ isplasia campomélica (inclinación de extremidades)

Anomalías vertebrales
Disostosis espondilocostal II → ​fragmentos osificados del cuerpo vertebral en región
torácica, por fusión incompleta de mitades de esclerotomo. Mutación de ​MESP-2
Vértebra en cuña → h ​ emivértebras
Hendidura vertebral sagital → v ​ értebras en mariposa (​ defecto de fusión en línea media)
Fusión vertebral → b ​ loques vertebrales
Escoliosis: mutación de lunatic fringe, Mesp-2.
Sx de Klippel-Feil: brevicollis cuello corto y​ ​ ​movilidad limitada. Fusión de vert cervicales

Osteogenesis imperfecta: m ​ utaciones en genes C

​ OL1A1, COL1A2M ​los cuales codifican
para la colágena I. Huesos extremadamente frágiles. Escelera azul, baja estatura.

Acondroplasia: ​mutación de F
​ GFR3 ​(receptor de FGF 3)

SISTEMA MUSCULAR
- Músculo esquelético: deriva de mesodermo somítico (miotomos)
- Músculo cardiaco y liso: derivan de mesodermo esplácnico. EXCEPTO la túnica
media y el musc. piloerector, que derivan del mesénquima local.
Músculo esquelético
Cels musculares precursoras: ​cels miógenas. ​Su última
división es a ​mioblastos posmitóticos.
Las cels miógenas se mantienen en proliferación por ​FGF ​y
TGF-beta. ​Después sintetizan ​p21 p​ ara salir del ciclo celular.
Gracias a ​IGF, ​los mioblastos posmitóticos transcriben RNAm a
actina, miosina.
Los mioblastos posmitóticos se fusionan entre sí → ​miotubo
(adhesión gracias a Ca y ​m-cadherina​).
Los miotubos forman actina, miosina, ​troponina, tropomiosina.
Estas se organizan en ​sarcómeros.
Después el miotubo se llena de ​miofibrillas → fibra muscular
(fase final de diferenciación)

El crecimiento de la fibra musc. se da gracias a las ​cels satélite, ​operando bajo

Delta/Notch.
Los ​factores reguladores miógenos ​restringen a las cels mesenquimatosas a la línea
celular miógena. Los primeros factores reguladores son ​MyoD ​(hélice-bucle-hélice), junto a
MEF-2. ​Ambas convierten otras cels a musculares.
La familia MyoD se une a ​E-box ​en el dominio estimulador de genes musculares.
El ​activador E12 ​controla a MyoD. Cuando E12 forma un heterodímero con Myod el
complejo esta más unido al E-box que el dímero, por lo tanto aumenta la transcripción
muscular. Los ​inhibidores Id ​tienen una mala unión al DNA. Forman heterodímeros con
MyoD e inactivan los genes musculares. La activación de genes musculares es de la sig
forma:
- Activación excelente: heterodímero E12 + MyoD
- Activación buena: dímero MyoD + MyoD
- Activación mala: heterodímero Id + MyoD.

La formación de músculo comienza cuando ​Pax-3 ​y ​Myf-5 ​activan a ​MyoD​ en el somito.

Altas cantidades de MyoD hacen que las cels se unan en miotubos, expresando
miogenina. ​En los miotubos en maduración hay ​Myf-6.
La ​miostatina (TGF-beta) ​detiene el crecimiento muscular.
MYF-5→ MIOBLASTO, MYO-D→MIOTUBO, MIOGENINA Y MRF-4→FIBRA MUSCULAR)

Mientras se forma el músculo los mioblastos se juntan con mesénquima de TC.

Los mioblastos rápidos son diferentes a los mioblastos lentos.
Mioblastos → ​miotubos primarios​: base inicial de musc embrionario. Después​ miotubos sec
Al aparecer los miotubos secundatios llegan los axones motores.
La molécula de miosina tiene 2 cadenas pesadas ​(MHC) ​y 4 ligeras ​(LC). ​Durante el
desarrollo las moléculas tienen transiciones isomórficas.
● Músculo fetal: MHCemb, LC1emb, LC1f, LC2f
● Músculo neonatal: MHCneo, LC1f, LC2f, LC3f
● Músculo adulto: MHCf, LC1f, LC2f, LC3f

Morfogénesis muscular
Los mioblastos son intercambiables, las cels de TC no.
La formación de músculo depende de TC más que de mioblastos.
En tórax y abdomen:
● Musculatura epiaxial: ​miotomo dorsal → musc de espalda
● Musculatura hipoaxial: ​miotomo ventral ..> musc ventrolateral
- Tendones de musc epiaxial: sindetomo
- Tendones de miemrbos y musc hipoaxiales: mesodermo lateral.
El musc hipoaxial está regulado por ​WNT, BMP4 → Pax-3, Lbx-1

El músculo esquelético de cabeza y cuello tiene origen de mesodermo somítico. Algunos

musc oculares tienen contribución de placa precordal.
Musc de cuello: mesodermo esplácnico.
Después de la gastrulación, el mesodermo esplácnico lateral se asocia a la futura faringe →
musc. craneal inferior.
Musculatura cervical inferior está regulada por ​Isl-1, Tbx-1, nkx 2.5
Morfogénesis muscular depende de mesénquima.
Precursores de musc de lengua expresan ​Pax-3
Pitx-2 → ​musc de ojo
MyoR, Pitx-2, capsulina → ​musc masticadores.

Musculatura cardiaca
Derivada de m. esplácnico. No se expresa MyoD, pero sí ​MEF-2. ​También expresan
alfa-actinina cardiaca.
Después unas cels musculares se diferencian en cels del sitema de conducción.

Musculatura lisa
M. esplácnico. EXCEPTO musc ciliar y esfínter de pupila (CCN) y túnica media
(mesénquima local).
Miocardina ​regula músculo liso.

Anomalías musculares
​ usencia de musculatura abdominal
Abs en ciruela pasa: a
Mioblastos mononucleados se fusionan y forman miotubos multinucleados → fibras musc.
Musculatura cranel surge de somitómeros.
Último factor regulador miógeno en expresarse en el desarrollo de una fibra musc es:
miogenina.
Las cels satélite se activan en el crecimiento normal, en la regeneración y en la hipertrofia.
Músculo piloerector tiene origen mesodérmico

EXTREMIDADES
La formación comienza a ​finales de 4a semana ​con la activación de un grupo de cels
mesenqiumatosas del mesodermo somático. Esto gracias a ​Hox ​y ​a. retinoico ​del
mesodermo paraaxial, que inician la expresión de factores en el mesodermo lateral.
- Tbx-5 ​en el miembro superior
- Tbx-4 + Pitx-1 ​en el miembro inferior.
Ambas estimulan la expresión de ​FGF-10 ​por las cels
mesodérmicas locales.
FGF-10 estimula al ectodermo a producir ​FGF-8, ​provocando
una retroalimentación.
Tbx da las primeras fuerzas conductoras.
Amelia: nacer sin miembros.

Sistema de autodiferenciación: ​el miembro puede desarrollarse por interacciones

mesodermo-ectodermo aún si está aislado del cuerpo. Si se transplanra mesodermo a un
costado: miembro supranumerario, pero si se elimina ectodermo el miembro se forma. Por
lo tanto, el mesodermo es el más importante en el desarrollo de miembros, con el
ectodermo dando funciones secundarias..
El primordio de extremidad tiene varias propiedades:
1) Si se elimina una parte se reorganiza para formar uno completo.
2) Si se divide en 2, cada uno da un miembro
3) Si se unen 2 mitades iguales se forma un miembro
4) 2 discos de miembros equivalentes → 1 miembro.
5) Mesodermo puede formar miembro

El primero en formarse es el eje anteroposterior, luego dorsoventral y finalmente proximodist

Eje anteroposterior: ​1er dedo a 5º dedo.
- Anterior: ​Gli-3
- Posterior: ​Hand-2.
Eje dorsoventral: ​palmas y plantas son ventrales, dorso de mano y pie: dorsales.
Eje proximodistal: ​base de miembro a punta de dedos.
*Anterior: craneal, posterior: caudal.

La extremidad inferior se forma unos ​2 días después ​de la superior.

El ectodermo presenta una cresta engrosada (gracias a ​FGF-8)​ en el borde de la yema:
cresta ectodérmica apical (CEA) ​en el eje anteroposterior. CEA da al miembro forma de
aleta.
La CEA interactúa con el mesodermo subyacente para desarrollar al miembro.
La yema inicial se forma antes de CEA. Cuando aparece CEA separa al ectodermo dorsal y
ventral de la extremidad.
- Ectodermo dorsal: ​radical fringe
- Ectodermo ventral: ​En-1
CEA no puede mantenerse sin yuxtaposición de ecto. dorsal y ventral
Si se elimina CEA hay acortamiento de miembros. Si hay 2 CEA en la yema: ​diplopodia
Cuando la yema del miembro comienza a sobresalir, la CEA expresa ​FGF-4,8,9,17 ​para
hacer su función de alargar el miembro.

Mesodermo
C. mesenquim. No hay nervios en la yema inicial del miembro.
Al principio el mesénquima sólo tiene cels de mesodermo
lateral → esqueleto, TC, vasos. Las cels de somitos forman
cels musculares y endoteliales.
CCN → c. de Scwhann, melanocitos.
La forma de la extremidad es determinada por el mesodermo,
lo mismo pasa con los derivados ectodérmicos.
El ectodermo apical estimula mitosis e impide diferenciación.
Polidactilia es inherente al mesodermo.

Zona de actividad polarizante (ZAP)

Se forma a partir de ​Hox1b. ​La ​ZAP ​es un centro de transmisión de señales en el eje
anteroposterior. Depende de ​shh. ​La ZAP se ubica en la base posterior de las yemas. Si no
hay ZAP CEA retrocede. Injerto de ZAP → miembro supranumerario. ZAP actúa sobre CEA,
provocando crecimiento.
En los miembros superiores la localización de la ZAP depende de ​Hoxb8.
Ácido retinoico → Hoxb8 → ZAP.
shh ​induce la expresión de ​gremlin, ​que tiene 2 funciones:
- Inhibe ​BMP-2, ​el cual inhibe a FGF-4 de la CEA.
- Dado que gremlin está posterior, inhibe a Gli-3. mandándola a anterior. En la parte
anterior Gli3 inhibe a shh.
Cuando se elonga el miembro ZAP va a distal rodeado de cels productoras de shh.

La extremidad tiene 3 segmentos:

1) Estilopodio → ​brazo. Mucho AR y ​Meis-1
2) Zeugopodio → ​antebrazo. AR intermedio y ​Hoxa-11
3) Autopodio → ​mano. Poco AR, mayor FGF y WNT; además de ​Hoxa-13.
Las cels mesenquim. distales están proliferando gracias a ​FGF, WNT, ​y las proximales por
a. retinoico. ​El balance entre estos da la diferenciación.
Las cels distales expresan ​msx-1 → ​cels indiferenciadas.

Señales moleculares
Hox → Tbx-5,4 + Pitx-1.
El desarrollo de la yema del miembro depende de 3 centros señalizadores:

Eje Centro Señales

Proximodistal CEA FGF-2,4,8

Anteroposterior ZAP shh

Dorsoventral Ectodermo dorsal WNT-7a

Ectodermo ventral En-1

El eje proximodistal depende de CEA y FGF

- FGF-8 en TODA la CEA
- FGF-4 en la mitad posterior de CEA. Parte de retroalimentación CEA-ZAP.
Eje anteroposterior: ZAP y shh. Shh produce gremlin, que es antagonista de Gli.3,
mandándolo a anterior. Además, gremlin inhibe la inhibición de BMP-4 a la CEA,
promoviendo FGF-4.
Eje dorsoventral: ectodermo dorsal produce ​Wnt-7a, ​que estimula al mesénquima para
formar ​Lmx-1b, ​que le da el carácter dorsal.
El ectodermo ventral produce ​En-1, ​que inhibe a WNT-7a.
La CEA se ubica en el borde entre ectodermo dorsal y ventral. Tiene a ​radical fringe
dorsalmente y ​En-1 ​ventralmente.
WNT-7a tiene un efecto estimulante sobre ZAP, mientras que shh (de ZAP) estimula a FGF
en CEA, que refuerza la ZAP.

A la vez que se forma ZAP se expresa ​Hoxd-9 - Hoxd-13. S ​ e relacionan con eje
proximodistal. shh los estimula y Gli.3 los manda a posterior. Los genes Hox contribuyen
con el eje proximodistal del miembro.
El cese del crecimiento es por una relación entre ZAP y expresión de gremlin. Llega un
punto en que el shh del ZAP ya no puede inducir la formación de gremlin, por lo que la CEA
deja de producir FGF-4 y cesa la retroalimentación CEA-ZAP → FIN DE CRECIMIENTO.
Extremidades terminan de desarrollarse en la ​4a semana.
Dedos
La CEA comienza a fragmentarse en su vértice, dejando segmentos de epitelio engrosado
que cubren ​rayos digitales ​(modelos cartilag. para dedos)​. ​Entre los rayos retrocede la
CEA.
BMP-2,4,7; Msx-1,2 ​se encuentran en los espacios interdigitales. FGF promueve la
producción de Msx-2 → muerte celular interdigital (gracias a BMP-2 y Msx-2)
Si la membrana no retrocede: sindactilia

La especificidad individual de los dedos se da gracias a ​shh, ​EXCEPTO en el pulgar.

El índice NO produce shh; medio, anular y meñique si.
Entre más medial el dedo, más shh necesita para formarse.

El crecimiento del primordio digital se mantiene por ​FGF-8.

Dedo pulgar es el más común en NO formarse.

Acrodactilia: ​no se forma un dedo
​ ipoplasia de una falange.
Clinodactilia: h

TEJIDOS​ → ​histógenesis tisular más tardía.

Esqueleto. ​C. mesenquim tienen ​e-cadherina. ​Diferenciación por ​TGF-beta ​(Merín).
Es el primer tejido en diferenciarse. Primero hay una condensación mesenquim. en el
núcleo central de la porción proximal de la yema.
El ectodermo de la yema inhibe formación de cartílago. (WNT-7a dorsal).
Los agregados precartilaginosos expresan ​BMP-2,4; ​después se restringe su expersión a
cels que formarán periostio.
BMP-6 ​e ​Ihh ​se expresa en zonas de cartílago hipertrófico óseo.
La diferenciación de esq. cartilaginoso es proximodistal. Primero se forma el 5º dedo y por
último el 1º.
- Esqueleto postaxial: ​húmero, ulna, dedos 2 a 5 y elementos carpianos y metacarp.
- Esqueleto prezxial: ​radio y primer dedo
Hemimelias: deficiencias de comp. preaxial o postaxial.

La escápula deriva del dermomiotomo. El resto de la cintura escapular del m. lateral.

Los h. de la pelvis derivan del m. lateral.
Pbx-1,2: ​conexión de esq axial y apendicular.

La formación de articulaciones se da por la formación de una columna transversa

precartilaginosa. Inducida por ​WNT-14, ​que estimula a ​GDF (factor de crecimiento y
diferenciación 5). ​Este debe inhibirse en la región de la articulación, gracias a ​noggin.
En la condensación hay muerte cel. en la zona de la articulación, y se secreta ​ácido
hialurónico.
Discos de crecimiento expresan ​sox9 ​(cartílago).
Braquiopodismo: ausencia de articulaciones.
Musculatura
Deriva de miotomo. Las cels migran al miembro por el ​factor scatter ​(del miembro)​, ​que se
une con ​c-met ​de las cels premusculares.
Las cels que expresan ​Pax-3 ​van a miembro.
Las cels premusculares migrantes tienen ​n-cadherina. ​La diferenciación en músculo
requiere de ​Wnt-6, ​proveniente del ectodermo.
Las cels miógenas se agrupan en 2 masas: una para flexores y otra para extensores.
Tcf-4 ​en TC de ambas masas.
Después se dividen las masas musc. comunes gracias al ​factor de crecimiento
relacionado con la placa.
Las cels miógenas están dirigidas por el TC.
Tardíamente Tbx-5 regula los patrones musculares.
Apoptosis programada → desaparición de musc. aductor del meñique

Tendones
El tendón está unido al hueso a través de la ​entesis. ​Los tendones se originan del m. lat.
Hay 3 fases en la formación de tendones:
1) Inducción por ​FGF
2) Organización por ​TGF-beta
3) Diferenciación por ​scleraxis → BMP-4 → ​inserción del tendón a hueso.
Los tendones son independientes de la musculatura en estadíos tempranos de desarrollo.
Los tendones de musc. axiales derivan del ​sindetomo, ​y SI requieren de influencia musc.

Inervación
Los axones motores entran al miembro tempranamente ​(5a semana)​ y crecen en las masas
musc. comunes antes de que estas se diferencien.
- Neuronas mediales en m.e → masa ventral
- Neuronas laterales en m.e → masa dorsal
Neuronas más cefálicas → musc más anteriores. Neuronas más caudales → musc post.
Las señales de la yema dirigen a las fibras nerviosas a su interior.
Los axones sensitivos entran después de los motores. Después llegan c. de Schwann(CCN)

Vascularización
Inicialmente deriva de ramas segmentarias de aorta y venas cardinales.
Se forma una gran ​arteria central ​que distribuye sangre a la periferia, la cual se recoge en
un ​seno marginal ​(debajo de CEA).
Existe una región avascular que persiste hasta la formación de los dedos, gracias a la
cercanía al ectodermo.
Al establecerse los rayos digitales, la porción apical del seno marginal se fragmenta → ​v.
basílica ​y ​cefálica.
La arteria central persiste como la ​a. interósea.

Malformaciones
Malformación mano hendida-pie hendido (ectrodactilia): ​número reducido de dedos y
mucha separación entre dedos. Se puede dar por interrupción de la p. media de la CEA o
de sus mecanismos.
Amputaciones intrauterinas: p ​ or bridas amnióticas. Problema mecánico.
Pie zambo (talipes equinovarus) y​ ​luxaciones cong. ​se asociasan a mucha presión
mecánica, por oligohidroamnios​ .
Macromelia (macrodactilia): e​ xtremidad o dedo grandes. Asociado a neurofibromatosis.

● Amelia (ectromelia): ausencia de miembro

● Aqueiria, apodía: ausencia de manos o pies
● Focomelia: acortamiento de segmentos prox. de miembro. Sólo queda mano.
● Hemimelia: ausencia de partes preaxiales o postaxiales de un miembro ​(radio).
● Meromelia: ausencia de antebrazo.
● Ectrodactilia: ausencia de un número de dedo
● Polidactilia. Asociado a ​GLI3, shh
● ​ GFR2, PAX3, GLI3
Sindactilia: persistencia de membrana interdigital. Asociado a F
● Braquidactilia: acortamiento de dedos. Asociado a ​HOXA13, CDMP1
● Mano o pie hendidos: ausencia de comp. centrales de mano o pie. Asociado a p ​ 63
● Pulgar trifalángico:​ SALL1

Alteraciones de extremidades:
- Pie equinovario
- Hipoplasia de cadera
- Acondroplasia: falta de receptor de FGF3
Pie equino:
- Blando: por oligohidroamnios. No necesita qx
- Duro: por acortamiento tendinoso. 100% qx
(zetoplastia).

Alteraciones de retropie:
● Acortamiento de tendón de Aquiles → pie equino.
Pie se mantiene en flexión plantar.
● Acortamiento de musc tibial posterior → pie talo. Pie en flexión dorsal. Camina con
tobillos.

Alteraciones de mediopie:
● Flacidez de fascia plantar → pie plano
● Pie cavo: concavidad inferior. Por acortamiento de fascia plantar.
● Pie varo: planta del pie mira hacia medial.
● Pie valgo: planta del pie mira hacia lateral.

Alteraciones de antepie:
● Pie abducto: dedos hacia afuera. Acortamiento de tibial anterior.
● Pie aducto: acortamiento del flexor del 1er dedo.
Pie equino + cavo + aducto → pie zambo (de Bot)

Luxación congénita de cadera: más frecuente en mujeres y de lado izquierdo. Al nacer la

art. coxofemoral está plana. Hay interacción entre ambos. Se asocia a nacimiento de
glúteos o de pies. La rodilla luxada va hacia arriba.
Es recomendable utilizar cojinetes de Froika para mantener piernas abducidas.

Extremidades surgen de m. lateral y ectodermo (inducciones). Carácter regulador inicial.

Mesodermo estimula ectodermo para formar CEA. Esta secreta FGF-4,8.
Desarrollo de miembro determinado por mesodemo.
ZAP se ubica en m. posterior → shh → eje anteropost. Wnt-7a organizador dorsoventral.
Control proximodistal en zona de progreso (CEA)
1er dedo independiente de shh. De 2º a 5º: incremento de exposición a shh
ácido ret → miembro supranumerario.
Esqueleto de extremidades: mesodermo lateral. Ectodermo inhibe formación de cartílago.
Musc deriva de mesodermo somítico (expresan Pax3) → masas comunes → músculos.
Control reside de TC
Tendones: mesodermo lateral. Independientes de músculo
Señales locales guían a axones
Primero se forma una arteria central que drena en el seno marginal

Determinación dorsoventral: Wnt-7a

Migración de cels miógenas: Pax-3
Fx de CEA: estimular crecimiento de miembro
shh se origina en la ZAP
TC de miembro deriva de mesodermo lateral
Pie zambo (equinovaro) se asocia a oligohidroamnios.

CAPÍTULO 8: TRASTORNOS DEL DESARROLLO

Rubeola → ​malformaciones en ojos, oídos y corazón
Talidomida: ​sedante utilizado durante los años 50s. Se asocia a ​focomelia ​(miembro
acortado; manos y pies surgen casi directamente desde los hombros o las caderas), ​amelia
(falta completa de un miembro).
La talidomida es un inhibidor del ​TNFa. E
​ s utilizado para lepra y mieloma múltiple.

3% de todos los recién nacidos presentan una malformación congénita reconocible.

Actualmente las malformaciones congénitas ocupan el 20% de las causas de mortalidad
infantil. 30% de lactantes ingresados a neonatología o pediatría son por defectos congénitos

Las clases más comunes de malformaciones se clasifican en:

● Anomalías de estructuras individuales
○ Malformación: defecto estructural causado por un proceso anormal intrínseco
a su desarrollo. P ej: coloboma.
○ Disrupción: defecto causado por un proceso que interfiere con el desarrollo
normal. P ej: talidomida → focomelia
○ Deformación: anormalidad estructural causada por fuerzas mecánicas. P ej:
bridas amnióticas
○ Displasia: anomalía de un tejido por un proceso intrínseco del desarrollo
anormal. Organización anormal de un tejido.
● Anomalías de más de una estructura
 ○ Secuencia: patrón de malformaciones múltiples derivado de un proceso del
desarrollo anterior. P ej: secuencia de Potter
○ Síndrome: grupo de malformaciones de estructuras diferentes por una causa
única pero que actúa por diferentes vías de desarrollo. P ej: trisomía 13.
○ Asociación: anomalías en más de un individuo. Sin causa definitiva.

Génesis de defectos congénitos: aporte genético y ambiente.

Penetrancia: ​grado de manifestación de un gen anómalo o expresión de un componente de
una secuencia genética.
Factores asociadas a mayor incidencia de malformaciones congénitas:
1) Edad de padres: p ej Sx de Down
2) Estación del año: p ej ​anencefalia, ​que es más frecuente en nacidos en enero.
Asociado a deficiencias nutrimentales por la época del año.
3) País: circunstancias ambientales locales. P ej: talodamida tuvo mayor prevalencia
en Alemania, ya que el fármaco se vendía ahí. En EUA la FDA no lo aprovó, por lo
que no hubo focomelias. Defectos de tubo neural más comunes en Irlanda por la
mala nutrición de embarazadas durante el invierno.
4) Raza: diferente incidencia de fisuras palatinas dobles.
5) Tendencias familiares: p ej dedos supranumerarios en comunidades amish. Base
genética.

Anencefalia: ​relacionada a deficiencia de ​ácido fólico ​(generalmente asociado a defectos

del tubo neural.

Durante las primeras 3 semanas de embriogénesis, las alteraciones no dan un desarrollo

defectuoso ya que, o matan al bebe, o son compensadas por la regulación génica.
Mayor periodo de susceptibilidad a alteraciones: semana 3-8. (organogénesis).
Malformaciones después de 8 semanas son poco comunes, ya que los órganos ya están.
Malformaciones de 3-9 meses son funcionales o bien, afectan crecimiento de estructuras ya
formadas.
Una excepción son las toxinas, que destruyen órganos ya formados.
Susceptibilidad a teratógenos se expresa por curva. Durante el periodo crítico
susceptibilidad aumenta mucho, después disminuye por un plazo mucho mayor.
Órganos tienen periodos diferentes de susceptibilidad. Cerebro tiene periodo largo de susc.

Talidomida → ​peligro pequeño entre semanas 4 y 6

Tetraciclina → ​efectos tadíos. Tiñe estructuras óseas y dientes de amarillo.
Causas de las malformaciones

No todos los teratógenos actúan al mismo tiempo:

Teratógenos Periodos críticos Malformaciones congénitas

Rubeola 0-60 Cataratas, cardiopatía

0-120 Sordera

Talidomida 21-40 Focomelia, amelia

Esteroides Antes de 90 días Hipertrofia de clitoris, fusión de labios

androgénicos Después de 90 días Hipertrofia de clitoris

Anticoagulantes: Antes de 100 días Hipoplasia nasal

dicumarina Después de 100 d. Retraso mental

Yodo radioactivo Después de 70 d Deficiencia tiroidea

Tetraciclina Después de 120 d Coloración de esmalte, dientes transit.

Después de 250 d Coloración de coronas, dientes
permanentes

Causas de malformaciones:
- 50% desconocidas
- 25% multifactorial
- 18% causas genéticas
- 7% factores ambientales

Factores genéticos
Anomalías cromosómicas: estructurales o numéricos (aneuploidía)

Alteraciones cromosómicas numéricas

Poliploidia
Cromosomas mayor a múltiplo de 2. Abortos espontáneos. Fecundación de un óvalo por
más de 1 esperm.

Monosomía y trisomía
Falta de separación durante meiosis. Embriones monosómicos no son viables, EXCEPTO
Sx de Turner (45XO): ​fenotipo femenino estéril.
- Trisomía 21: ​retraso mental, cara ancha, puente nasal aplanado, hipertelorismo,
pliegues epicánticos, ​surco simiésico ​palmar. Cardiopatías (comunicaciones IA e
IV), atresia duodenal, Alzheimer temprano.
 - Trisomía 13, 18: ​retraso mental grave, malformaciones de SNC. Fisura palatina.
Mayoría fallecen después de nacer.
- Trisomía 13: polidactilia, ​pies en mecedora

Variaciones numéricas de cromosomas sexuales:

● XO: Turner. Estatura corta, cuello alado
● XXY: Klinefelter. Testículos pequeños, infértil, estatura alta con miembros largos
● XYY: alto, aspecto normal, comportamiento impulsivo
● XXX: super mujer. Retraso mental, fertilidad.

Alteraciones cromosómicas estructurales

Rotura de cromosomas por ambiente o teratógenos: translocaciones, isocromosomas,
deleciones, duplicaciones.
Cri du chat: ​deleción en 5p

Mutaciones génicas
Algunas mutaciones génicas afectan genes somáticos o sexuales. P ej: hemofilia, Sx de
Lesch-Nyan, distrofia muscular, fibrosis quística.
● AUTOSÓMICA DOMINANTE
○ Acondroplasia
○ Aniridia
○ Sx de Crouzon: craneosinostosis, turricefalia, cara aplanada
○ Neurofibromatosis: tumores cutáneos de CCN
○ Enfermedad renal poliquística de adulto:
● AUTOSÓMICA RECESIVA
○ Albinismo
○ Enfermedad renal poliquística perinatal
○ Focomelia: miembro corto
● LIGADA A CROMOSOMA X
○ Hemofilia
○ Hidrocefalia
○ Ictiosis: piel descamativa.
○ Sx de feminización testicular: fenotipo femenino, falta de respuesta a testo.

Factores ambientales
Teratógenos, hormonas, infecciones, nutrición
Es necesario diferenciar infecciones que alteran desarrollo normal y aquellos que destruyen
estructuras ya formadas.
Enfermedades que dan malformaciones casi siempre son víricas, EXCEPTO toxoplasmosis
y sífilis.

Enfermedades infecciosas → malformaciones:

● Rubeola → cataratas, sordera, cardiopatía, retraso de crecimiento
● Citomegalovirus → microcefalia, microftalmia, calcificación cerebral, muerte
temprana.
● Sífilis → alteraciones dentales, sordera, retraso mental, lesión cutánea, meningitis
 ● Toxoplasmosis → ​calcificaciones cerebrales​, microcefalia, hidrocefalia, microftalmia,
retraso, premadurez

Teratógenos químicos
Antagonistas de ácido fólico se utilizaron para causar aborto, pero ¼ sí nacía, y con
malformaciones graves. La ​aminopterina ​es inhibidora de THF, produce anencefalia,
retraso de crecimiento, labio leporino, fisura palatina, hidrocefalia, hipoplasia mandibular,
orejas bajas.
El utilizar ​hormonas androgénicas ​provoca la masculinización de genitales ext femeninos.
Antiepilépticos ​son teratógenos. Pej: ​fenitoína → ​Sx de hidantoína fetal: alteraciones de
crecimiento, defectos craneofaciales, hipoplasia de dedos, retraso mental.
Trimetadiona → ​pabellón auricular bajo, labio lep, fisura palatina, malformación cardiaca.
Talidamida → ​malformación de miembros, alteraciones cardiovasculares, falta de orejas
Litio → ​cardiopatías.
Antineoplásicos son muy teratógenos (aminopterina, metrotrexato) → malformaciones
generales.
Alcohol → bajo crecimiento posnatal, microcefalia, retraso, cardiopatía, hipoplasia facial: ​Sx
alcohólico fetal. ​Consumo de 90 g/día puede causar holoprosencefalia. Si el alcohol es
durante etapas más tadías, las consecuencias serán sobre la maduración psicológica.
Ácido retinoico → ​defectos relacionados con CCN. El ácido retinoico influye a Hox en
región craneal y faríngea → alteración de rombomeros
2 tipos de antibióticos se asocian a malformaciones:
- Estreptomicina → ​sordera de oído interno
- Tetraciclina → ​atraviesa barrera feto-placentaria → coloración amarilla en dientes y
huesos.
LSD, marihana: malformaciones (?) → no hay pruebas aún.
Cocaína atraviesa barrera feto-placentaria → retraso de crecimiento, parto prematuro,
aborto espontáneo, déficit de atención.

Agente Efecto

Ácido valproico Defectos de tubo neural

Metotrexato, Malformaciones en todo el cuerpo

aminopterina

Alcohol Retraso mental y de crecimiento, microcefalia, micrognatia,

labio sup. delgado

Andrógenos Masculinización en mujeres

Warfarina Alteraciones esq, manos anchas, hipoplasia nasal, alteraciones

en ojos y SNC

Dietilestilbestrol Alteraciones cervico-uterinas, CVU

Estreptomicina Sordera interna, malformación de Órgano de Corti

 Antitiroideos Bocio, hipotiroidismo

Anticonvulsionantes: Sz de hidantoína fetal: retraso mental, poco crecimiento,

fenitoína microcefalia, cara dismórfica, hipoplasia de dedos. ​Sutura
(difenildhidantoína) metópica frontal.

Isotretinoina CCN: defectos craneofaciales, fisura pal, pabellón auricular y

ojos; SNC

Litio Cardiopatías

Talidomida Defectos en miembros, cardiopatías

Tetraciclina Coloración amarilla de dientes y huesos

Trimetadiona Labio lep, fisura pal, microcefalia, oculopatias, cardiopatías

Factores físicos
- Radiación ionizante: mujeres embarazadas deben evitar exposición a radiación, ya
que esta puede causar roturas en el DNA y mutaciones. Radiación puede causar
fisura pal, microcefalia, malformación de miembros y esqueleto; si la exposición es
más prolongada: SNC.
- Otros: concentración excesiva de oxígeno → ​fibroplasia retrolental

Factores maternos
- Diabetes → peso elevado al nacer y muerte intrauterina. Mayor riesgo de alteración
estructural
- Deficiencia de ácido fólico
- Deficiencia de yodo → ​cretinismo ​(retraso de crecimiento, rertaso mental, manos
cortas, dedos cortos)
- Cigarro → bajo peso al nacer y bajo crecimiento postnatal, ​hipoxia fetal

Factores mecánicos
Pie zambo, luxación congénita de cadera: ​presión intrauterina anómala que presiona feto
Bridas amnióticas → amputaciones intrauterinas.

Trastornos del desarrollo que causan malformaciones

- Duplicación y asimetría: gemelos monocigóticos. Duplicación incompleta →
siameses. Gemelo parasitario. ​Inversión de órganos: ​situs inversus
- Alteraciones en inducciones: ausencia de cristalino ​(afaquia)​ o riñón
- Ausencia de apoptosis: falta de muerte cel. en zona interdigital → ​sindactilia,
persistencia de cola → ​atavismo
- Alteraciones de estructuras tubulares: fusión incompleta de tubo neural → ​espina bíf
- Alteración de reabsorción tisular: persistencia de una estructura que debe ser
reabsorbida para continuar desarrollo. P ej: persistencia de membrana anal →
atresia anal.
- Alteración de migración: alteración de dianas de CCN. ​Riñones pélvicos, criptorq.
 - Detención de desarrollo:persistencia de estructuras en un estado normal en las
fases iniciales de desarrrolo. Ej ​labio leporino, fisura palatina, conducto tirogloso
- Destrucción de estructuras ya formadas: interferencia de aporte sanguíneo →
patrones extraños de malformación. P ej: ​focomelia, ​donde lesión de vasos
destruye segmentos proximales, pero las distales tienen vascularización normal, por
lo que no se afectan
- Falta de fusión: láminas de paladar no se unen
- Hipo e hiperplasia: estructura ​hipoplásica ​o ​hiperplásica.
- Defectos de receptor: ausencia de receptores de testo → ​Sx de feminización testic
- Campos defectuosos: morfogénesis de regiones depende de campos señalizadores.
Alteración en límite o control de campos → malformaciones masivas. P ej: unión de
2 campos de miembros inferiores -> ​sirenomelia (sx de regresión caudal ​extremo​)
- Efectos sec. a otras alteraciones del desarrollo: ​ciclopía: ​insuficiencia de shh.
- Alteración en campos germinales:​displasias ectodérmicas

Análisis de cromosomas permitió detección temprana de malformaciones. Se puede realizar

por amniocentesis → diagnóstico temprano de Sx de Down y defectos de tubo neural (por
la ​proteína S-100​)
Recientemente se ha implementado el análisis de genética molecular de las vellosidades
corionicas.
En los fetos las heridas quirúrgicas se curan sin cicatrizar → ventaja de cirugía fetal

Alteración de desarrollo: factores ambientales – susceptibilidad genética.

Factores que afectan desarrollo: edad, raza, país, nutrición, estación del año.
Talidomida → focomelia.
Atresia anal: alteración de reabsorción tisular
Factores desconocidas: responsables de mayor porcentaje de malformaciones congénitas.
Deficiencia de ácido fólico: defectos de tubo neural.
Fisura palatina: alteración por falta de fusión.
Trisomía 21 se asocia a incremento de edad materna.

Ciclopía se da como un efecto secundario a otras alteraciones del desarrollo, ya que sucede
a una cantidad excesiva o insuficiente de tejido en la línea media facial, que impide unión de
primordios nasales en línea media.

Regla de Naegele: ​fórmula para calcular fecha prevista de parto. En función de FUM.
FPP: FUM + 7 días + 1 año - 3 meses

Se basa en duración normal de gestación, que esde 40 semanas desde FUM y 38 semanas
desde fertilización

- Feto no viable: menos de 26 SDG

- Feto prematuro: menos de 37 SDG
- Feto a término: entre 37 y 42 SDG
- Feto postermino: más de 42 SDG
​ ERIODO FETAL Y NACIMIENTO
P
Periodo fetal: después de organogénesis. Periodo de crecimiento y maduración. En el
periodo fetal precoz se carece de pelo y el cuerpo es muy delgado. Cabeza muy grande.
En la ​semana 27 ​el cuerpo se empieza a redondear por depósito de grasa subcutánea.

Circulación embrionaria se estudia en la ​semana 5​ ​por ecografía. FC rápida.

40% del gasto cardiaco va a la cabeza y porción superior del cuerpo. Otro 30% va a la
placenta y regresa por las arterias umbilicales.
La sangre del ventrículo izquierdo está uno 15% más oxigenada que el ventrículo derecho,
esto favorece llegada de sangre oxigenada al cerebro.
- Permeabilidad de ductus venoso: ​PgE, PgI
- Permeabilidad de ductus arterioro: ​PgE
El ​péptido natriurético atrial ​es producido por las cels miocardiacas de la aurícula cuando
se distienden las paredes auriculares, gracias a un aumento de volumen sanguíneo. Es una
hormona vasodilatadora. Niveles detectables en ​semana 8.

Pulmones no son funcionales en el feto. El crecimiento de los pulmones depende de si

tienen una cantidad de líquido adecuada, secretado por las cels epiteliales pulmonares.
Movimientos respiratorios se detectan en ecografía en la ​semana 10. ​Se detectan 2: uno
rápido e irregular y otro lento y aislado. La magnitud de respiración es máxima por la noche
y tarde y mínima en la mañana. ​Tabaquismo reduce FR fetal.
La respiración acondiciona a los musc para que funcionen al nacer, además de favorecer
crecimiento pulmonar.
El ​factor surfractante ​se secreta en la ​semana 24.
Niños prematuros: Sx de dificultad respiratoria → respiración rápida y laboriosa al nacer. Se
mejora con glucocorticoides.

Movimientos fetales
Si no hay estimulación el embrión no se mueve hasta las ​7 semanas y media. ​Los primeros
movimientos son flexiones y extensiones lentas de la columna vertebral. Esto provoca
movimientos de sobresaltos después. Ulteriormente movimientos de miembros. Mov de
cabeza son después. Al ​final del 4º mes ​la madre percibe movimientos fetales.
El ritmo diurno fetal se evidencia en la ​semana 20. ​Los glucocorticoides alteran la actividad
fetal.
Se puede producir un reflejo pupilar a la luz en la​ ​semana 30.
Percepción de dolor se da en la ​semana 30.
Los principales movimientos fetales en orden de aparición desde la 8 SDG a la 13 SDG son:
- Sobresalto: mov. de 1 segundo
- Movimientos generales
- Hipo
- Movimientos aislados de miembros (primero superiores)
- Retroflexión de la cabeza
 - Rotación lateral de la cabeza
- Contacto-mano cara
- Movimientos respiratorios fetales
- Estiramiento
- Apertura de boca
- Anteflexión de cabeza
- Bostezo
- Succión

Tracto digestivo fetal

Diferenciación de mucosa intestinal empieza a los ​4 meses. ​Aunque las cels parietales y
principales se observan en la​ semana 12.
Las vellosidades se comienzan a formar a finales del ​2º mes​, en la ​semana 16​ terminan de
formarse.
Glándulas de Brunner aparecen en ​2º trimestre​.
El sistema nervioso entérico llega un poco después de la formación de la muscular circular
interna, en la ​6a semana​, ​y antes de que se forme la longitudinal externa. La formación de
los plexos se completa en la ​12a semana​. Hasta el ​4º mes​ se observan mov. peristálticos.
La digestión comienza en la ​10a semana​. El feto traga líquido amniótico, que le da
proteínas y factores de crecimiento.
Las papilas gustativas están lista en la ​12a semana​, y comienza a repercutir en lo que se
digiere.
La capacidad de succión comienza a las ​36 semanas

Función renal fetal

Ya en la ​5a semana​ los riñones mesonéfricos producen muy poca orina, pero este
degenera
Los riñones metanéfricos comienzan a funcionar entre las ​semanas 9-12​ → orina
hipotónica
La ADH se detecta en la ​semana 11​.

Función endocrina fetal

La mayoría de las glándulas se forman en el ​2º mes​, y secretan hormonas en el ​3er mes​.
Adenohipófisis:
- ACTH: ​8 semanas
- GH, LH, FSH: ​10 semanas
A la par de la formación de la adeno, se forma el hipotálamo y este comienza a regular.
En los niveles de control jerárquico de glándulas, se puede estimular un nivel bajo de
producción hormonal a partir de hormonas secretadas en la glándula del siguiente orden. P
ej: cantidad de hormona tiroidea aumenta cuando actúa la TSH, regulada por la TRH.
La corteza suprarrenal se forma en la ​8a semana​, al nacimiento tiene secreciones mucho
más altas de lo normal. Depende de ACTH.
El cortisol fetal tiene varias funciones:
- Desplaza del lugar donde se produce la hematopoyesis en la med. ósea
- Almacenamiento de glucógeno
- Diferenciación enzimática de cels de absorción intestinal.
 - Estimula síntesis de factor surfactante
- Participa en el parto
Después del parto la corteza suprarrenal involuciona.

La síntesis de HCG se da en el sincitiotrofoblasto, regulada por la GnRH, de las cels

trofoblásticas.

Parto
Tiene 3 fases:
1) Fase de dilatación: comienzo de contracciones uterinas a dilatación completa de
cérvix. Participa ​PgF
2) Fase de expulsión: salida del bebé
3) Alumbramiento: expulsión de placenta. Se puede abreviar esta fase utilizando
oxitocina.
Niveles altos de ​estrógenos ​facilitan el parto. Facilitan síntesis de prostaglandinas.
Estimulan formación de ​conexinas, ​que enlazan las cels musculares lisas del útero;
también aumentan receptores de oxitocinas.

Liberación de PgE y PgF es importante para iniciar el parto.

Adaptaciones postnatales
Dos acontecimientos controlan adaptaciones del sistema circulatorio: ligadura de cordón y
cambios pulmonares tras las primeras respiraciones.
Al ligar el cordón se interrumpe la entrada de sangre al cuerpo por la v. umilical → elimina
sanger de ductus venoso → reduce aporte a la AD → reducción de flujo sang. por fosa oval
Tras las respiraciones el lecho vascular pulmonar crece, y se reduce flujo por el ductus
arterioso. Este se cierra fisiológicamente al nacimiento gracias al musc liso. El cierre
anatómico se da en las sig. semanas por un mecanismo reflejo.
El cierre del ductus venoso tarde más que el del arterioso.

Las primeras respiraciones son difíciles porque los alveolos están colapsados. La
respiración es facilitada por el gran diámetro de la tráquea.
Antes del parto los niveles altos de ​vasopresina ​y ​adrenalina ​suprimen secreción de
líquido en pulmones fetales.
Con la 1ra respiración se inflan los sacos alveolares, el surfractante facilita inspiración.

Amniocentesis no se puede realizar antes de la semana 13.

Biopsia de vellosidades coriónicas utiliza ecografía. Se usa en periodos más tempranos.

Falta de viabilidad de un feto entre 24 y 26 semanas es gracias a la producción insuficiente

de factor surfactante.
Meconio se forma en el íleon
Las glándulas suprarrenales son más grandes en el feto que al nacer.
Movimientos fetales se detectan en la semana 8
Vena umbilical → ligamento redondo