Desarrollo Sexual Diferente (Pronap 2018)

1 Capítulo
Desarrollo sexual diferente

Dra. Marcela Bailez
Cirujana pediatra. Coordinadora General de Servicios Quirúrgicos
del Hospital de Pediatría J.P. Garrahan.
Presidente de la Asociación Civil Argentina de Cirugía Pediátrica (ACACIP).
Ex presidenta del International Pediatric Endosurgery Group (IPEC).
Dra. Mariana Costanzo
Endocrinología Infantil. Médica de planta del Servicio de Endocrinología
del Hospital de Pediatría J.P. Garrahan.
Miembro del Comité de Endocrinología Pediátrica
de la Sociedad de Pediatría Argentina.
Dra. Gabriela Guercio
Endocrinología Infantil. Médica de planta del Servicio de Endocrinología del
Hospital de Pediatría J.P. Garrahan. Investigadora Adjunta CONICET.
Docente Autorizada UBA.
Dra. Liliana Ongaro
Médica Psiquiatra Infanto-Juvenil. Médica principal del
Servicio de Salud Mental del Hospital J.P Garrahan.
Dra. Alicia Belgorosky
Jefe del Servicio de Endocrinología del Hospital de Pediatría J.P. Garrahan.
Doctora en Medicina de la Universidad de Buenos Aires.
Investigador Superior del CONICET.
Objetivos
Revisar los mecanismos fisiológicos involucrados en la diferencia-
ción sexual en humanos.
Definir el espectro de variaciones del desarrollo sexual y reconocer

las principales etiologías.
Facilitar la identificación temprana para mejorar la calidad de vida y

la atención oportuna.
Asegurar una comunicación inicial adecuada con la familia/paciente.
Guiar los estudios requeridos en la evaluación inicial.
Definir indicaciones de procedimientos quirúrgicos.
Esquema de contenidos
DESARROLLO SEXUAL DIFERENTE (DSD)
DIFERENCIACION SEXUAL NORMAL DEFINICIÓN

Clasificación
DSD cromosómicos
DSD 46,XY
Sexo cromosómico DSD 46,XX
Determinación sexual
Diferenciación sexual
IDENTIFICACIÓN
METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA EVALUACIÓN INICIAL
COMUNICACIÓN INICIAL CON LA FAMILIA IMPACTO PSICOLÓGICO EN LOS PADRES
ROL DE LA CIRUGÍA EN PACIENTES CON DSD
18 Bailez / Costanzo / Guercio / Ongaro / Belgorosk y • Desarrollo sexual diferente

Glosario
Significa testículo escondido y se utiliza para referirse a los testículos que
Criptorquidia
no han descendido a la posición escrotal.
Proceso de adquisición de las características fenotípicas reproductivas que
se inicia durante el periodo embrionario.
Disgenesia Desarrollo anómalo de un órgano o tejido.
Disgerminoma Tumor de células germinales.
Esteroidogénesis Síntesis de hormonas esteroideas.
Gametas Células sexuales haploide originadas a partir de las células germinales.
Genitografía Estudio contrastado del aparato genitourinario.
Genitoplastia Cirugía plástica de los genitales externos.
Gónada en su primera etapa de desarrollo en la que se encuentra
Gónada bipotencial indiferenciada y no es posible determinar por su morfología si corresponde
a un individuo 46,XX o 46,XY.
Gonadoblastoma Tumor de origen gonadal.
Hernioplastia Cirugía plástica de hernia.
Anomalía congénita que afecta la posición del meato urinario. El meato
hipospádico no se encuentra en la posición habitual (en la punta del falo)
Hipospadias
sino en algún otro sitio desde la parte inferior del glande hasta la unión del
pene con el escroto o periné.
Percepción subjetiva que un individuo tiene sobre sí mismo en cuanto a su
Identidad de género
propio género.
Pene cuya longitud es igual o menor a 2,5 desviaciones estándar de la
Micropene
media para edad y desarrollo puberal.
Coexistencia en un mismo individuo de dos o más poblaciones celulares
Mosaicismo con distinto genotipo (es decir dos o más líneas celulares) originadas a
partir de un mismo cigoto.
Orquidopexia Procedimiento quirúrgico en el que se fija el testículo en el escroto.
Coexistencia de tejido ovárico y testicular funcionantes en una misma
Ovoteste
gónada.
Coexistencia en un mismo individuo de dos o más poblaciones celulares
Quimera con distinto genotipo (es decir dos o más líneas celulares) derivadas de dos
o más cigotos.
Sexo anatómico Aspecto fenotípico de los genitales externos e internos.
Sexo cromosómico Constitución cromosómica del par sexual.
Sexo gonadal Características de las gónadas diferenciadas.
PRONAP 2018 • Módulo 1 • Capítulo 1 19

Introducción
Aproximadamente 1/4.500 niños presenta genitales externos anómalos en el nacimiento
que ocasionan dudas al momento de la asignación. La detección de los mismos desen-
cadena un conjunto de intervenciones por parte del equipo tratante, comenzando por la
información a los padres expectantes y siguiendo por múltiples exámenes complemen-
tarios.
El manejo contemporáneo contempla un abordaje multifacético involucrando diferentes

factores (ninguno excluyente de otro) relacionados con la etiología, la fertilidad futura y
la evolución de la identidad de género. Por lo cual requiere un trabajo en equipo, en for-
ma interdisciplinaria, para optimizar las estrategias diagnósticas y terapéuticas en cada
caso en particular.
Diferenciación sexual normal

Es esencial para la comprensión de este grupo de condiciones, conocer los aspectos
fundamentales del desarrollo embriológico del sistema urogenital, de los mecanismos
involucrados en el desarrollo gonadal, la producción hormonal y su control.
El desarrollo sexual en humanos se inicia tempranamente en la vida intrauterina y se

considera completo con la adquisición de los caracteres sexuales secundarios y la pro-
ducción de gametas. Clásicamente se lo divide en tres componentes principales.
Figura 1: Etapas de la diferenciación sexual
Desarrollo del sexo cromosómico.

La constitución cromosómica que queda dada al momento de la concepción.
Desarrollo de sexo gonadal o diferenciación de las gónadas en testículos u ovarios,

etapa conocida como determinación sexual.
Desarrollo del sexo anatómico o fenotípico.
La simplificación del desarrollo sexual en estas etapas es útil para facilitar la compren-
sión de los complejos procesos involucrados y dirigir las investigaciones iniciales ten-
dientes a identificar el/los diagnósticos subyacentes.
Sin embargo es importante remarcar que ninguno de estos

procesos define de manera absoluta la identidad de una per-
sona y su futuro desarrollo psicosexual.

Sexo cromosómico
La constitución cromosómica queda definida en el momento de la concepción cuando
dos gametas haploides se unen para formar el huevo o cigoto. De los 23 pares de cro-
mosomas humanos, uno es sexualmente dimórfico y se conoce como par sexual.
En una primera etapa el embrión es indiferenciado y bipotencial y la única diferencia en-

tre ambos sexos está dada por el par sexual. El sexo cromosómico define el componen-
te del par sexual de un individuo. Este es XX en sujetos femeninos y XY en masculinos
(al menos en la vasta mayoría de los casos).
Determinación sexual
Entre el día 44 y 52 post-concepción, la gónada sufre profundos cambios morfológicos
en los sujetos 46,XY e inicia su diferenciación a testículo. Los ovarios comienzan a dife-
renciarse 2 o 3 días más tarde en el embrión 46,XX.
La diferenciación gonadal se conoce como determinación sexual y está comandada

por un concierto de factores de transcripción que activan vías de señalización que
convierten a la gónada primitiva en testículo u ovario. Inicialmente se consideró al
cromosoma Y responsable del desarrollo testicular ya que su sola presencia, aun frente
a múltiples copias del cromosoma X, es suficiente para determinación sexual masculina
(Ejemplo: Síndrome de Klinefelter).
La búsqueda de un factor determinante testicular en el cromosoma Y se inició hace

más de 50 años y concluyó en 1989 con la identificación de un factor de transcripción
presente en la región pseudoautosómica del cromosoma Y denominado gen SRY (del
ingles sex-determining region Y chromosome). El gen SRY actúa como un switch gené-
tico que señaliza la determinación sexual y la diferenciación gonadal hacia el desarrollo
testicular. Este gen y/o su efector (específicamente el gen SOX9) son suficientes para
catalizar una poderosa cascada que lleva a la diferenciación de esta gónada bipotencial
en testículo y a las células germinales en espermatocitos.
La cascada de señalización es compleja y su exposición detallada excede los objetivos

de esta revisión. De manera simplificada el gen SRY inicia la expresión del gen SOX9
y la diferenciación de las células de soporte de la gónada indiferenciada hacia células
de Sertoli. El gen SOX9 en conjunto con el gen FGF9 estimula la expresión de los fac-
tores requeridos para el establecimiento del desarrollo testicular específico y suprime
la expresión de factores requeridos en la diferenciación ovárica. Las células de soporte
inician su diferenciación hacia células de Sertoli, proliferan, se polarizan y organizan
alrededor de las células germinales. Las células germinales comienzan a diferenciar-
se hacia la cuarta semana en el saco vitelino cerca de la base de la alantoides y luego
migran hacia la cresta germinal.
En el testículo en desarrollo las células se reorganizan formando dos compartimentos:

los cordones sexuales que contienen a las células germinales y de Sertoli, y el inters-
ticio. En el intersticio se diferencian las células de Leydig, fibroblastos y se desarrolla

tempranamente la vasculatura testicular (rete testis) que tiene por objetivo llevar la tes-
tosterona producida hacia los tejidos blanco.
Durante años se pensó que la diferenciación ovárica ocurría por default en ausencia del
gen SRY. Sin embargo, se han identificado numerosos factores de transcripción, que en
ausencia de este gen en los individuos XX, inician su expresión y dirigen la diferencia-
ción ovárica (como RSPO1, WNT4 y FOXL2). Estos factores también actúan suprimiendo
la expresión de factores pro-testiculares permitiendo el progreso de las vías de diferen-
ciación específicas del ovario (Figura 2).
Figura 2: Fisiología
AMH: Hormona antimülleriana / DHT: dihidrotestosterona
En la diferenciación ovárica las células germinales tienen un rol esencial en el desarrollo

y mantenimiento de los folículos. En ausencia de células germinales los folículos dege-
neran y las gónadas adquieren el aspecto de una cintilla fibrosa (streak). Sin embargo,
en el testículo en desarrollo, a pesar de tener un rol paracrino de soporte en la diferen-
ciación de las células de Sértoli, su presencia no es imprescindible.

La diferenciación de los genitales internos y externos hacia el fenotipo masculino re-
quiere la presencia en la vida intrauterina de esteroides sexuales y hormonas proteicas
sintetizadas por el testículo fetal. Los experimentos de Jost en 1947 evidenciaron que
conejos gonadectomizados tempranamente en la vida intrauterina desarrollan genitales
internos y externos femeninos independientemente del sexo cromosómico, demostran-
do que el desarrollo del fenotipo genital femenino es una vía por default que se inicia en
ausencia de dichos productos testiculares.
La exposición en la vida intrauterina a concentraciones elevadas y sostenidas de andró-

genos durante la ventana crítica para el desarrollo genital produce la masculinización de
genitales externos e internos independientemente del cariotipo.
El proceso de diferenciación sexual masculino: las principales hormonas que se sinte-

tizan en el testículo y que cumplen un rol esencial en la diferenciación de los genitales
externos e internos masculinos son: hormona antimülleriana, inhibina B, Insuline-like 3 y
testosterona.
La hormona antimülleriana es producida por las células de Sértoli y produce la regre-

sión de los ductos müllerianos ipsilaterales por acción paracrina. Alcanza un pico entre
la semana 9 y 12 de gestación, que coincide con la etapa de mayor sensibilidad de los
ductos a su acción. Se ha propuesto que esta hormona contribuye en la primera fase
de descenso testicular ya que los pacientes con persistencia de los ductos müllerianos
por mutaciones en su gen o en el de su receptor presentan criptorquidia bilateral, pero
su rol no pudo demostrarse aún. La inhibina B también es producida por las células de
Sértoli. Esta hormona suprime la producción hipofisaria de hormona folículo estimulan-
te, pero su rol local durante el desarrollo es menos claro.
Las células de Leydig fetales se desarrollan en el intersticio y comienzan a producir

testosterona hacia la semana 8 a 9 post-concepción. La testosterona actúa localmente
en el desarrollo de los derivados wolfianos (epidídimo, vas deferente y vesículas semi-
nales). Se requiere su conversión a dihidrotestosterona que es aproximadamente 100
veces más potente para lograr la adecuada virilización del genital externo masculino y el
seno urogenital. La síntesis de testosterona requiere la expresión de una maquinaria en-
zimática que es en parte compartida por la glándula adrenal para la síntesis de cortisol
y aldosterona.
Los defectos enzimáticos que limitan la producción de andrógenos en sujetos 46,XY

producen subvirilización y aquellos en los que se acumulan precursores que son deriva-
dos hacia la síntesis de potentes andrógenos virilizan a los sujetos 46,XX.
La conversión de testosterona a dihidrotestosterona requiere de la expresión de

5α-reductasa tipo 2 en los tejidos “blanco”. Para completar su acción la testosterona y
la dihidrotestosterona deben unirse al receptor de andrógenos y así estimular la trans-
cripción de genes específicos. Si bien no se conocen perfectamente los mecanismos
involucrados, la acción de estos andrógenos lleva al desarrollo de la próstata y uretra
prostática a partir del seno urogenital, transforma el tubérculo genital en el glande pe-
neano, los pliegues urogenitales se fusionan para formar el cuerpo del pene y las tume-
facciones urogenitales se fusionan formando los escrotos.

La producción de testosterona por el testículo fetal está bajo el control de las hormonas
hipofisarias fetales a partir de la semana 20 de embarazo. En esta etapa se produce el
crecimiento principal de los genitales externos masculinos.
El descenso de los testículos al escroto ocurre durante el tercer trimestre del embarazo.
Este proceso puede dividirse en dos etapas:
••la migración transabdominal y
••el descenso inguino-escrotal.
La migración transabdominal se facilita por la regresión del ligamento suspensorio
craneal que fija el testículo a la pared del abdomen proceso inducido por la testostero-
na. También por el desarrollo del gubernaculum testis que conecta el polo inferior del
testículo al fondo del escroto. Finalmente, el descenso inguino-escrotal se produce por
la retracción del gubernaculum, estimulado por la testosterona testicular.
El proceso de diferenciación sexual femenina es menos obvio y no involucra cambios

tan significativos en los genitales externos. Las estructuras müllerianas persisten y
forman las trompas de Falopio, el útero y la porción apical de la vagina. Si bien este
desarrollo es independiente de la presencia del ovario no es un proceso pasivo y nu-
merosos factores involucrados han sido identificados. En ausencia de testosterona los
ductos wolfianos degeneran, el seno urogenital desarrolla la uretra y la porción distal de
la vagina, el tubérculo genital desarrolla el clítoris, los pliegues urogenitales forman los
labios menores y las tumefacciones genitales los labios mayores.
Desarrollo sexual diferente

En 2005 un grupo de expertos internacionales desarrolló un consenso para el mane-
jo de los estados intersexuales en el cual se abordaron fundamentalmente los puntos
críticos o controvertidos en el manejo de estas condiciones, se propusieron guías y se
identificaron aspectos que requerían investigación adicional.
En este consenso, se propuso el término anomalías del

desarrollo sexual (disorders of sex development, DSD) para
definir aquellas condiciones congénitas en las cuales el
desarrollo del sexo cromosómico, gonadal o anatómico es atípico.
Esta nueva nomenclatura intenta evitar el uso de lenguaje peyorativo y confuso como
así también integrar los progresos en el conocimiento de las bases genéticas. Esta
nueva terminología ha sido ampliamente aceptada dentro de la comunidad médica y su
uso es creciente en las publicaciones científicas. Sin embargo aún no es universalmente
aceptada por algunos grupos de pacientes y grupos de apoyo.

Dado que las anomalías genitales pueden ser tan frecuentes
como 5 en 1.000 nacimientos (si se incluyen criptorquidias
aisladas e hipospadias leves) y no siempre se asocian con
defectos funcionales severos, algunos grupos proponen el
uso del término desarrollo sexual diferente (different sexual
development) que a la vez que reduce el estigma e incluye el
amplio espectro de variaciones (leves y severas), mantiene el
acrónimo DSD fuertemente utilizado entre los profesionales
involucrados en la atención de estos individuos.
Clasificación
La clasificación propuesta en el consenso 2005 reconoce de manera simple las vías
fundamentales de la diferenciación sexual normal. Así la raíz principal de la clasificación
está basada en la constitución del par sexual (primera etapa de la diferenciación).
De este modo la clasificación propone dividir las etiologías en función del cariotipo: cro-
mosómico (disbalance afectando al par de cromosomas sexuales); 46,XX; 46,XY.
Tabla 1: Clasificación del desarrollo sexual diferente (DSD)
DSD cromosómicos DSD 46,XY DSD 46,XX

45,X y variantes Desórden del desarrollo gonadal Desórden del desarrollo gonadal
(Sme. de Turner) • Disgenesia parcial/completa • Disgenesia gonadal
47,XXY y variantes • DSD Ovotesticular • DSD ovotesticular
(Sme. de Klinefelter) • Regresión testicular • DSD testicular
45,X/46,XY (mosaicismos) Desórdenes de la biosíntesis o Exceso de andrógenos de origen
acción de los andrógenos extragonadal
46,XX/46,XY (quimera)
• Mutaciones Receptor LH • Hiperplasia suprarrenal
• Defectos enzimáticos que congénita (21OHD)
impiden síntesis de T y DHT • Otros déficits enzimáticos (ej.
• Mutaciones Receptor otras hiperplasias adrenales,
Andrógenos déficit aromatasa)
• Andrógenos maternos
Otros
• Malformaciones Otros
• Hipogonadismo • Malformaciones
hipogonadotrófico

DSD cromosómicos
Normalmente el óvulo contiene cromosomas X, y el espermatozoide puede contener un
cromosoma X o Y. La falla en la separación de un par de cromátides hermanas en ana-
fase se conoce como no-disyunción. Cuando ocurre en la meiosis puede resultar en un
óvulo o espermatozoide con ganancia o pérdida de material. La fertilización de estas
gametas puede dar lugar a un cigoto con un disbalance en el número de cromosomas
conocido como aneuploidía. Cuando este disbalance afecta a los cromosomas sexuales
el resultado puede ser un cigoto con un único cromosoma sexual como se encuentra en
el síndrome de Turner (45,X y variantes), un cigoto con presencia de un cromosoma X adi-
cional como se encuentra en el síndrome de Klinefelter (47,XXY y variantes) o en el síndro-
me de triple X (47,XXX). Los cigotos sin al menos un cromosoma X son inviables (45,Y).
Cuando se produce una no-disyunción en las divisiones mitóticas del cigoto, se produce
un disbalance en el número de cromosomas sexuales en una parte o subpoblación de
células y no en todas que se conoce como mosaicismo (45X/46,XY, etc.). En presencia de
un mosaicismo, las dos (o más) líneas celulares presentes se originan de un único cigoto.
Se conoce como quimera a la infrecuente situación en la que existen dos o más líneas ce-
lulares con orígenes genéticos diferentes en un único individuo. Las quimeras son difíciles
de detectar salvo cuando tienen diferente componente sexual (46,XX/46,XY). Esta forma
de quimera del par sexual es extremadamente rara en humanos.
En general los DSD cromosómicos presentan distintos grados de compromiso en la

diferenciación gonadal secundaria al disbalance génico que afecta al par sexual.
DSD 46,XY
En los casos en los que la constitución cromosómica es masculina, el compromiso pue-
de estar en las siguientes etapas del desarrollo sexual. De este modo los DSD 46,XY se
subdividen en aquellos en los que está afectada la diferenciación gonadal (en este caso
testicular) y aquellos en los que el compromiso afecta la síntesis o acción de las hormo-
nas involucradas en la diferenciación sexual.
DSD 46,XY por alteración del desarrollo gonadal

Los DSD 46,XY por alteración del desarrollo gonadal incluyen un espectro de condicio-
nes con fenotipos y presentaciones muy variables.
Los casos más severos, en los que el desarrollo testicular es prácticamente nulo, se
denominan disgenesias gonadales o testiculares completas. La falla completa en la di-
ferenciación ocasiona una ausencia de hormonas testiculares en la vida intrauterina por
lo que el fenotipo de los individuos afectados es femenino.
En las formas menos severas, conocidas como disgenesias gonadales o testiculares

parciales se describen distintos grados de virilización genital y un espectro variable
de degeneración de los ductos müllerianos. Existen formas de disgenesias muy leves
que pueden presentar fenotipo masculino normal y manifestarse como infertilidad en la
edad adulta.
En las disgenesias gonadales 46,XY la etiología final permanece desconocida en un

50% de los casos, aún con las técnicas más modernas de investigación

DSD 46,XY por defectos en la síntesis o acción de los andrógenos
Defectos en cualquiera de los pasos requeridos para la síntesis de testosterona y su
acción en los tejidos blanco impiden la completa androgenización del genital. En estos
casos la producción de hormona antimülleriana no se ve afectada, por lo que los ductos
müllerianos regresionan en forma completa.
Entre los defectos en la síntesis de testosterona se incluyen alteraciones de herencia

autosómica recesiva que afectan el receptor de hormona luteinizante, las enzimas este-
roidogénicas y cofactores requeridos por algunas de estas enzimas.
Los defectos en enzimas esteroidogénicas compartidas con la glándula adrenal se

denominan conjuntamente hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y asocian la subvi-
rilización genital con sintomatología de insuficiencia gluco y mineralocorticoidea según
la enzima afectada y el grado de compromiso en su función por lo que su identificación
temprana es de suma importancia. Las HSC que asocian subvirilización en los indivi-
duos 46,XY, son infrecuentes e incluyen a las deficiencias de proteína StAR, las enzi-
mas P450scc, 17αhidroxilasa/17-20-desmolasa, 3βhidroxiesteroide deshidrogenasa y el
cofactor P450 oxidorreductasa.
Los cuadros asociados a síntesis normal de testosterona y defectos en su acción en los

tejidos blanco incluyen principalmente a la deficiencia de la enzima 5-α-reductasa que im-
pide su conversión a dihidrotestosterona y las alteraciones del receptor de andrógenos.
Las alteraciones del receptor de andrógenos son la causa de DSD 46,XY monogénica
más frecuente y se denominan colectivamente síndrome de insensibilidad a los andró-
genos (AIS, del inglés androgen insensitivity syndrome). Su herencia es ligada al X y el
espectro clínico abarca formas muy leves (en inglés MAIS, por mild AIS) que se presen-
tan en la edad adulta con infertilidad con o sin ginecomastia, formas parciales con sub-
virilización variable (en inglés PAIS, por partial AIS) hasta formas con ausencia completa
de virilización, es decir fenotipo femenino (en inglés CAIS, complete AIS).
Otros DSD 46,XY

El hipogonadismo hipogonadotrófico en la vida intrauterina puede manifestarse clíni-
camente como micropene y criptorquidia y estos hallazgos en el examen físico de un
recién nacido son claves para su sospecha y detección.
El hipogonadismo hipogonadotrófico puede presentarse aislado o asociado a otras

deficiencias de hormonas hipofisarias por lo que su temprana identificación es de suma
importancia ya que estas deficiencias pueden comprometer la vida del recién nacido
(hipoglucemias secundarias a insuficiencia adrenal central y deficiencia de hormona de
crecimiento, hipernatremias secundarias a diabetes insípida central).
Por otra parte varios síndromes genéticos complejos presentan hipogonadismo hipogo-
nadotrófico asociado (por ej. asociación CHARGE o Displasia septo-óptica entre otros).
La clasificación incluye dentro de los DSD 46,XY los cuadros malformativos como ex-
trofias vesicales, afalia y otras entidades que presentan una anatomía genital atípica sin
compromiso en el desarrollo gonadal ni en la producción hormonal.

DSD 46,XX
En los casos en los que la constitución cromosómica es femenina, el compromiso pue-
de estar dado también por un defecto en la diferenciación gonadal. Sin embargo, dado
que la diferenciación anatómica en los individuos femeninos es por default (es decir
en ausencia de andrógenos y otros productos de origen testicular), es la exposición a
andrógenos en exceso lo que ocasiona el desarrollo genital atípico.
DSD 46,XX por alteración del desarrollo gonadal

Las alteraciones del desarrollo gonadal en individuos 46,XX incluyen a las disgene-
sias ováricas. Estos cuadros usualmente no se manifiestan hasta la pubertad y según
la severidad del defecto pueden presentarse con ausencia completa de desarrollo de
caracteres sexuales secundarios, amenorrea primaria, amenorrea secundaria o incluso
menopausia precoz.
En el diagnóstico diferencial de estas entidades es importante destacar la mayor fre-
cuencia de etiologías adquiridas y recordar que solo las causas congénitas correspon-
den a la categoría de DSD.
Otra forma de alteración del desarrollo gonadal en individuos 46,XX es el desarrollo
de tejido testicular u ovotesticular con producción de testosterona y hormona antimu-
lleriana que impactan en el desarrollo de los genitales externos e internos en la vida
intrauterina. Estas entidades son infrecuentes y están relacionadas a alteraciones en
el balance de genes con función pro-ovario o anti-testes que permite el desarrollo de
tejido testicular.
DSD 46,XX por exceso de andrógenos extragonadal

En este grupo quedan incluidos los bloqueos esteroidogénicos que afectan la síntesis
de cortisol y condicionan el acúmulo de precursores que se derivan hacia la síntesis
de potentes andrógenos durante la vida intrauterina. La causa más frecuente de DSD
en general, y especialmente en individuos con cariotipo 46,XX, es la hiperplasia supra-
rrenal congénita por deficiencia de la enzima 21-α-hidroxilasa. En estos individuos el
desarrollo ovárico y los genitales internos son femeninos y el desarrollo de los genitales
externos puede evidenciar grados variables de virilización.
En estos pacientes la palpación gonadal siempre es negativa y este hallazgo es un fuer-
te indicador para su sospecha.
Hoy en día en nuestro país la detección de formas clásicas de HSC por deficiencia de la
enzima 21-α-hidroxilasa se encuentra incluida en el programa de pesquisa neonatal me-
diante la determinación de su marcador sérico 17-Hidroxiprogesterona. La HSC clásica
en su forma más severa produce insuficiencia gluco y mineralocorticoidea. La detección
precoz permite el tratamiento oportuno y evita la crisis de pérdida salina que pone en
riesgo la vida de los individuos afectados.
Otras formas de exposición a exceso de andrógenos en la vida intrauterina incluye HSC
por otras deficiencias enzimáticas, deficiencia de la enzima aromatasa placentaria, pre-
sencia de tumores virilizantes maternos, etc.

Otros DSD 46,XX
Al igual que en el caso de los individuos 46,XY, quedan incluidos en la categoría de
DSD 46,XX los cuadros malformativos como extrofias vesicales, agenesias uterinas y
vaginales y otras entidades que presentan una anatomía genital atípica sin compromiso
en el desarrollo gonadal ni en la producción hormonal.
Identificación
Las variaciones en la diferenciación sexual pueden presentarse en diferentes momentos
de la vida. Sin embargo, es en el período neonatal en el que constituyen un desafío ma-
yor para el equipo de salud tanto en lo que hace a la identificación como a su adecuado
manejo.
El conocimiento de la anatomía normal del genital de un

recién nacido es de suma importancia para la identificación de
sus variaciones dado que el diagnóstico de genitales atípicos
se basa, como ya fue descripto en un meticuloso examen
perineal y palpación gonadal.
Anatomía del genital masculino Anatomía del genital femenino

• Pene con orificio uretral único en la punta • Clítoris menor a 1 cm.
con un tamaño dentro de los parámetros • Orificio uretral y vaginal visibles.
establecidos en población argentina. • Palpación gonadal negativa.
• Fusión completa del rafe escrotal en línea
media.
• Testículos palpables escrotales bilaterales
(considerar que en el recién nacido de
término y con peso adecuado la incidencia de
criptorquidia se estima entre un 2-8%).
Según lo establecido en el Consenso de Chicago los hallazgos que en el período neo-

natal sugieren un DSD (Figuras 3 y 4) y merecen evaluación son:
••Presencia de una clara ambigüedad genital.
••Genitales con apariencia femenina con hipertrofia de clítoris, fusión
parcial/completa de labios mayores o hernia inguinal.
••Genitales con apariencia masculina con criptorquidia bilateral, micro-
pene, hipospadia perineal aislada o hipospadia leve con testículos no
descendidos.

••Historia familiar de DSD (esto se refiere a la presencia de otros
familiares afectados, mujeres en la familia con amenorrea primaria,
ausencia completa de desarrollo en miembros de la familia, historia
de muertes sospechosas de insuficiencia adrenal).
••Discordancia entre la apariencia genital y el cariotipo prenatal.
Existen también formas de presentación tardía que pueden manifestarse con signos
como hernia o masa inguinal en una niña, amenorrea primaria o virilización en las niñas,
ginecomastia o hematuria cíclica en los niños, o ausencia completa de desarrollo en
ambos sexos. En adultos la infertilidad puede ser una forma de presentación.
Evaluación inicial
En la evaluación inicial de un recién nacido con DSD es importante considerar los si-
guientes aspectos:
••¿El paciente está en riesgo de vida por compromiso de la
suficiencia adrenal, hipofisaria, o por la posibilidad de
malformaciones asociadas?
••¿Cuál es la recomendación respecto al sexo de crianza?
Un aspecto de particular relevancia es que todos los datos ob-

tenidos deben quedar registrados de manera clara y ordenada.
En la anamnesis dirigida es importante indagar sobre la existencia de consanguinei-

dad, muertes neonatales inexplicadas en la familia o muertes sugestivas de insuficien-
cia adrenal que puedan sugerir la posibilidad de un desorden autosómico recesivo que
afecte la esteroidogénesis.
En contraste, el antecedente de otros familiares afectados en la línea materna, incluidas
tías o tías abuelas maternas con amenorrea sugiere un patrón ligado al X sugestivo de
un síndrome de insensibilidad a los andrógenos.
Es importante interrogar sobre el uso de medicaciones potencialmente virilizantes para el
feto femenino o la aparición de signos de virilización en la madre durante el embarazo.
También es importante indagar aspectos que nos permitan conocer las ideas y creen-
cias previas de la familia respecto a este bebé, el apoyo familiar y social con el que
cuentan y proveer apoyo psicosocial por parte del equipo de salud.
En el examen físico general se deben determinar la existencia de rasgos dismórficos
que orienten la investigación hacia un cuadro genético y el estado general del recién
nacido detectando cualquier signo de riesgo de vida.
Es importante examinar la presencia de defectos de línea media que apunten a consi-
derar anomalías del eje hipotálamo-hipofisario que pueden presentarse en el varón con
micropene y criptorquidia.

El estado de hidratación y la tensión arterial deben evaluarse considerando la posibili-
dad de defectos en la esteroidogénesis que pueden ocasionar distintos grados de pér-
dida salina en bebés 46,XX con virilización in útero y también en 46,XY subvirilizados.
Si bien el cuadro clásico de crisis adrenal con pérdida salina, hiperkalemia y colapso
cardiovascular en pacientes con HSC suele observarse entre la segunda y cuarta sema-
na de vida, es importante anticiparse.
La presencia de ictericia puede asociarse a la insuficiencia hipofisaria y la hiperpigmen-

tación a insuficiencia adrenal primaria (como la observada en HSC).
La detección de anomalías del tracto urinario asociadas como obstrucción urétero-pél-

vica, reflujo vesicoureteral, malformaciones renales (como se observan en algunos DSD
cromosómicos, por ejemplo) es frecuente y debe ser investigada.
El examen genital debe ser ordenado. En la línea media se evaluarán las caracterís-
ticas del falo, su tamaño (longitud y diámetro), curvatura y frecuencia de erecciones; la
ubicación y diámetro del meato urinario; la visualización del orificio vaginal; las caracte-
rísticas del escroto y/o labios mayores (repliegues labio-escrotales).
El grado de pigmentación de la piel puede reflejar un exceso de ACTH. Debe realizarse

un examen cuidadoso en búsqueda de gónadas palpables, incluidos ambos conductos
inguinales. El tamaño, ubicación y características palpatorias de las gónadas, o si no
fuesen palpables, debe quedar registrado.
Figura 3:
Recién nacido con gónadas no palpables bilatera-

les, hipospadias e hiperpigmentación de repliegues
labioescrotales.
Esta paciente recibió asignación de sexo masculino

al nacer.
La presencia de un falo de aspecto masculino pero

SIN gónadas palpables obliga a estudiar al paciente
previo a la asignación.

Figura 4:
Lactante de 3 meses con genitales ambiguos. Re-

pliegues labioescrotales asimétricos. Ausencia de
una gónada palpable izquierda.
La flecha marca la desembocadura del único orifi-

cio en periné anterior (hipospadias casi perineal). El
contraste radiológico mostró que se trataba de un
seno urogenital (desembocadura conjunta de uretra
y estructura vaginal).
Estos hallazgos sugieren un DSD y merecen evalua-

ción interdisciplinaria.
Metodología diagnóstica
En los últimos años, los avances en los aspectos de la genética molecular en el campo
de la determinación y diferenciación sexual, han permitido un mayor entendimiento de la
fisiopatología de estos desórdenes.
De acuerdo al último consenso el óptimo manejo de pacientes con DSD debiera:
1) Evitar la asignación de sexo hasta ser evaluado por un grupo multidisciplinario de

expertos (ver figura 5).
2) Realizar la evaluación y seguimiento a largo plazo en un centro especializado con un

grupo multidisciplinario.
3) Recomendar una asignación de sexo de crianza para todos los individuos con DSD.
4) Mantener la comunicación abierta y fluida con la familia.
5) Abordar las inquietudes de la familia y/o paciente en estricta confidencia.
Si bien cada paciente debe ser evaluado en forma individual y todos los estudios com-
plementarios escapan al objetivo de este capítulo adjuntamos un algoritmo diagnóstico
con fines didácticos.

Figura 5: Equipo interdisciplinario
Pediatra/Neonatólogo
• Bioquímicos • Especialistas
Endocrinólogo infantil en ética
• Imágenes
• Servicio
• Anatomía social
patológica Cirujano/Urólogo
• Miembros
• Genética de la
• Biología Psiquiatra/ Psicólogo comunidad
Molecular • Enfermería
Figura 6: Algoritmo de Evaluación diagnóstica con sospecha de DSD
Valorar el estado general (insuficiencia adrenal, síndromes genéticos que asocian

malformaciones con riesgo de vida, insuficiencias hormonales múltiples)
Realizar un examen físico detallado general y genital
Anamnesis minuciosa
Hallazgos sugestivos Cariotipo

de un diagnóstico específico Determinaciones hormonales
(HSC) (basales, Test de ACTH y hCG)
Imágenes (ecografía, CUGM)
Valor de 17-OH-Progesterona
en la pesquisa neonatal
Estudios orientados

En la evaluación diagnóstica los estudios iniciales deberán incluir un cariotipo, deter-
minación sérica de electrolitos, 17-Hidroxiprogesterona, gonadotrofinas, testosterona,
hormona antimülleriana, orina completa y ecografía abdómino-pelviana. Según la orien-
tación diagnóstica inicial puede considerarse necesaria la realización de otras determi-
naciones hormonales, de pruebas de estímulo con gonadotrofina crónica humana con el
fin de evidenciar la presencia de tejido testicular y evaluar la respuesta esteroidogénica
testicular o estímulo con adrenocorticotrofina para evaluar la función adrenal, y evaluar
la necesidad de efectuar una laparoscopía y biopsia gonadal.
El estudio de biología molecular es una herramienta de suma importancia para la con-
firmación diagnóstica, para el asesoramiento genético de la familia, y para delinear el
manejo a corto y largo plazo.
La información que nos brinda el estudio molecular puede

resultar determinante en aquellas situaciones donde conocer
el diagnóstico definitivo influye en la recomendación para la
asignación de sexo de crianza y los datos clínicos, bioquími-
cos y de imagen no son concluyentes (como es el caso de la
deficiencia de 5-α-reductasa).
En relación a los estudios por imágenes, su primer objetivo es el estudio de los geni-
tales internos. La ecografía es útil para la demostración de estructuras müllerianas y
la genitografía para ver la morfología vaginal y la relación con la uretra de acuerdo a la
altura de su desembocadura en el seno urogenital (que casi todos los pacientes porta-
dores de DSD tienen). Es muy útil para planificar la reconstrucción (Figura 7). La eco-
grafía es útil para la demostración de estructuras mullerianas y la genitografia para ver
la morfología vaginal y la relación con la uretra de acuerdo a la altura de su desembo-
cadura en el seno urogenital (que casi todos los pacientes portadores de DSD tienen).
Esta información es muy útil para planificar la reconstrucción
Figura 7: Genitografía mostrando la desembocadura conjunta de uretra y vagina
Las flechas muestran la

desembocadura de la
vagina en un seno
urogenital bajo (A) y
en un seno
intermedio-alto (B).

Comunicación inicial con la familia
En el contacto inicial con la familia de un recién nacido con sospecha de DSD la comu-
nicación es fundamental ya que las primeras impresiones dejan marcas que perduran a
lo largo de la vida en los individuos y sus familias.
Es importante usar terminología clara y exacta y

evitar términos peyorativos o mensajes ambiguos.
Si bien el consenso actual recomienda la asignación de un sexo de crianza en todos los

recién nacidos, cuando existan dudas estas recomendaciones no deben realizarse de
manera apresurada y sin previa evaluación por un equipo experto en el tema.
En este momento es posible contar con endocrinólogos pediatras en casi todas las pro-
vincias de la Argentina. Un equipo local debería contar con al menos un endocrinólogo,
un cirujano/urólogo y un especialista en salud mental para trabajar junto al pediatra o
neonatólogo en las etapas iniciales (Figura 5). La interpretación de los estudios diagnós-
ticos es delicada ya que son dependientes de las metodologías utilizadas, de los mo-
mentos de la vida en los que se evalúan y de la experiencia del observador.
Lo ideal es que los equipos locales mantengan contacto fluido

con equipos en centros de referencia para la consulta.
Mientras la evaluación y estabilización inicial estará en manos del neonatólogo o pedia-

tra que recibe al bebé al nacer, la evaluación exhaustiva del DSD y el desarrollo de un
plan de manejo y seguimiento a largo plazo debe ser llevada a cabo por un equipo inter-
disciplinario con experiencia en el tema.
Impacto psicológico en los padres

El nacimiento de un hijo es un fenómeno impactante para cualquier sujeto. Está reves-
tido afectivamente de diferentes tipos de emociones. Cuando se produce el nacimiento
de un hijo con problemas de salud, los padres de ese bebé deben afrontar uno de los
retos más difíciles para cualquier persona.
El impacto del diagnóstico de alguna de las formas de DSD tiene especificidades muy
diferentes a otras situaciones por el ámbito de afectación y la repercusión tanto a nivel
subjetivo, como a nivel social. En muchos casos, recibir el diagnóstico de ambigüe-
dad genital genera una gran incertidumbre hasta que el equipo interdisciplinario puede

hacer una recomendación. Este proceso lleva un tiempo, no siempre corto, y suele ser
muy angustiante para quien tiene que pasar por él. La información médica de un hijo
con genitales atípicos produce una "crisis" en la familia, un shock emocional importan-
te. Definimos crisis como el grado de desorganización que el impacto de la enfermedad
produce.
Al hablar de grado de desorganización nos referimos a una variación cuantitativa, que

dependerá de la dinámica familiar, permeabilidad de los límites entre el grupo familiar y
el afuera, estilo familiar (exogámicas-endogámicas, cohesión-desapego), mecanismos
de defensa utilizados por sus miembros ante situaciones de pérdida, duelos, caracte-
rísticas individuales, rasgos de personalidad, elaboración de la propia sexualidad por
parte de los padres, capacidad de afrontamiento, etc.
La reacción de la pareja paterna frente al recién nacido con genitales ambiguos varía
si se trata de un primer hijo o de un hijo que sigue a otros sin la patología. En el primer
caso lo que viene a cuestionar este hijo es la posibilidad de asumir exitosamente los
roles paternos, se da en esta situación una fractura en el pasaje de la estructura diádi-
ca de la pareja a la estructuración familiar. Va a depender de los padres, de su historia
individual-familiar, contención de la familia ampliada, características individuales, mitos
y creencias, cómo reacomodarse a una situación altamente ansiógena, les surgirán
cuestionamientos acerca de su propia sexualidad, sentimientos de culpa, introyeccio-
nes y proyecciones sobre el otro, que se van a poner en juego en la dinámica de la pa-
reja, además de la exigencia de un rol no desempeñado hasta ese momento, vinculado
a la atención especial que requerirá ese niño. Es en esta franja de padres sin otros hijos
donde es más alta la incidencia de separaciones.
En relación a los padres con otros hijos se observa un cierto abandono hacia ellos, en
función de la dedicación que se le brinda al niño enfermo, y protegerlos de la angustia
que genera para ellos la situación particular del recién nacido no pudiendo brindar nin-
gún tipo de información.
En parejas donde se ha producido la ruptura del vínculo por la no elaboración de la si-

tuación, se han observado ciertas características similares: el padre ha presentado una
actitud negadora, alejándose de a poco de su pareja e hijo/a, apareciendo reproches,
culpando a su cónyuge de la responsabilidad de lo sucedido, somatizaciones, actitudes
agresivas, actitudes paranoides, falta de comunicación, conllevando esto a la separación.
En cambio, en la mujer se han observado rasgos del tipo depresivo: se hacen cargo
del hijo/a, adoptan actitudes más reparadoras, a veces asumen la culpa, pensando que
son responsables de lo sucedido. En general no abandonan el cuidado de su hijo/a, se
sienten solas, temen compartir con el afuera el diagnóstico por vergüenza, temor a ser
enjuiciadas, temor a lo desconocido, a ser vistas diferentes. Buscan con mayor facilidad
ayuda psicoterapéutica pues sienten que solas no pueden sostener la situación indivi-
dual, de su hijo/a y familia.
La calidad de la información que hay que compartir con los padres suele ser de una
gran complejidad además de estar revestida de una enorme carga afectiva. El nivel edu-
cativo formal de esta población representa un factor a considerar a la hora de pensar en
estrategias de fortalecimiento para mejorar los niveles de comprensión.

Es de fundamental importancia ajustar la calidad y la cantidad
de información a las posibilidades de comprensión de los
padres para que el trabajo dé los resultados esperados.
Sabemos que la misma es el punto de partida para el trabajo de elaboración y proce-

samiento, debe ser clara, gradual y acorde al nivel de comprensión. La falta de infor-
mación puede actuar como elemento traumatizante. Tampoco se puede soslayar el que
la información más simple en un contexto emocional equivocado no será alojada y su
elaboración no será la mejor.
El abordaje interdisciplinario nos llevará a lograr que los padres realicen un mejor proce-
samiento de la situación de su hijo y que conduzca a una adecuada calidad de vida.
Muchos padres tratan de encontrarle algún sentido espiritual, confiando que sus creen-
cias religiosas remedien el factor estresor, escapando de la situación. Hay un cen-
tramiento en los aspectos negativos de sí mismo, culpa y auto reproche, estilos muy
utilizado por personas con estados depresivos.
Existe aislamiento social en algunas de estas familias. Durante el proceso del diagnós-
tico y tratamiento buscan más opiniones de personas con conocimientos acerca de lo
que presentan sus hijos, y menos con familiares y amigos. Tiene dificultad para explicar
la condición de sus hijos, por tal motivo lo mantienen en una suerte de secreto familiar
que connota negativamente los hechos.
Por todo lo expuesto es fundamental el seguimiento de estas familias con el equipo in-
terdisciplinario para evaluar el impacto inicial, la crisis que se produce, el procesamien-
to y las respuestas adaptativas que cada miembro de la familia adoptará. Es de suma
importancia brindar apoyo y acompañar en cada etapa que atravesarán, permitiéndoles
la elaboración, respetando los tiempos y modalidades propias de cada grupo familiar,
como así también detectar síntomas que requieran una pronta intervención: síntomas
de ansiedad, síntomas depresivos y somatizaciones.
Rol de la cirugía
en pacientes con DSD
Las variantes de DSD ya han sido abordadas pero es importante considerar que en
ocasiones un paciente con DSD no diagnosticado previamente pueda ser enviado a
un cirujano para el tratamiento de un testículo mal descendido, hernia o corrección de
una hipospadias y de allí la importancia del reconocimiento por parte de los diferentes
profesionales involucrados.

Otro aspecto no menos importante de la participación del todos los profesionales invo-
lucrados es la información a los padres. Es fundamental cuidar la terminología a utilizar
en referencia a gónadas o genitales externos y discutir previamente con el equipo de
salud, la información a compartir con familiares y amigos en las etapas iniciales.
A excepción de la biopsia gonadal diagnóstica que puede

estar indicada en algunas situaciones, ninguna otra cirugía se
realiza en periodo neonatal. La evolución en los últimos años
tiende a posponer cirugías que involucren resecciones o
cambios irreversibles.
Cada caso debe ser analizado en forma individual por el equipo. La preservación de
tejido y mantenimiento de la integridad corporal deben ser cuidados con alta prioridad.
Desde el punto de vista estrictamente técnico el rol de la cirugía en el diagnóstico y

tratamiento de estos pacientes puede dividirse en:
A) Tratamiento de gónadas.
B) Genitoplastía feminizante.
C) Reconstrucción de uretra y pene en el paciente con asignación de sexo masculino.
Solo referiremos el tratamiento gonadal ya que las reconstrucciones escapan a los ob-
jetivos de este capítulo.
La histología gonadal es necesaria para realizar el diagnóstico definitivo en los pacien-

tes con gónadas disgenéticas tales como los portadores de disgenesia gonadal mixta y
de la llamada disgenesia ovotesticular (previamente hermafroditismo vero) de acuerdo a
la clasificación previamente descripta.
Aunque el sexo puede ser asignado previamente a la toma de la biopsia, la histología es

necesaria en estos pacientes para el diagnóstico definitivo.
El abordaje de elección es laparoscópico. El beneficio de esta vía de abordaje es reco-

nocido por la mejor visualización con mínima invasión, mejor recuperación postoperato-
ria y menor incidencia de adherencias postoperatorias con su eventual influencia en el
compromiso reproductivo, especialmente en pacientes que ya presentan patología en
sus genitales internos. Un rol adicional de la laparoscopía es el tratamiento de estruc-
turas müllerianos complicadas y la orquidopexia en pacientes con asignación de sexo
masculino.
Desde el punto de vista técnico la biopsia debe ser tomada en el axis longitudinal de la
gónada ya que puede existir tejido ovárico y testicular en ambos polos de la misma.

Figura 8: A. Vista laparoscópica de un ovotestes: porción ovárica (O) y testicular (T)
B. Ilustración de la técnica para la toma de biopsias gonadales
Puede realizarse la asignación de sexo previamente a la laparoscopía en pacientes con

cariotipo mosaico 45,X/XY. Esta se basa en los aspectos funcionales y psicosociales en
combinación con los resultados de cariotipo, test de hCG y entrevista al paciente.
Ante la certeza de una gónada tipo “streak“ (cintilla no funcionante) como en la mayo-
ría de pacientes con disgenesia gonadal 45,X/46,XY, esta debe resecarse sin biopsia
previa con el peritoneo circundante por el riesgo que tienen estas gónadas de desa-
rrollar gonadoblastoma y/o disgerminoma (25-50%), pudiendo existir tumor in situ en el
momento de la biopsia (Figura 9). Usualmente se asocia con la presencia de un testículo
disgenético contra lateral, el cual se biopsia en forma simultánea. Aunque existe el mis-
mo riesgo de neoplasia en estas gónadas, puede ser conservada en el escroto accesi-
ble a control en pacientes a quienes se asigna sexo masculino ya que esta gónada es
funcionante.
Figura 9: Vista laparoscópica e ilustración de una gónada streak
Los pacientes con disgenesia ovotesticular no tienen un patrón clásico y pueden pre-
sentar un ovotestes y un ovario; un ovario y un testículo u ovotestes bilateral.

Aunque el cariotipo más común es 46,XX y la combinación más frecuente ovario/ovo-
teste, cada caso es único y debe ser analizado en forma individual.
El abordaje inguinal está indicado cuando existen gónadas palpables en trayecto in-
guinal. El ejemplo más frecuente es pacientes con cariotipo XY y gónadas palpables
simétricas.
Las pacientes con insensibilidad androgénica completa (CAIS) se presentarán con

un fenotipo femenino normal y hernia inguinal bilateral, en general irreductible,
que en ocasiones es considerada como ovariocele bilateral. Es aconsejable la realiza-
ción de un cariotipo frente a esta situación que de tratarse de esta entidad será 46,XY.
Es importante realizar el diagnóstico previamente a la corrección de la hernia, no sólo
por la información a la familia sino por la determinación a tomar con las gónadas duran-
te la hernioplastia (Figura 10).
Los consensos actualmente recomiendan la gonadectomía tardía, debido al beneficio

de desarrollo mamario espontáneo por la conversión periférica de andrógenos a estró-
genos y al muy bajo índice de malignización.
Figura 10: Abordaje inguinal durante una hernioplastia bilateral en una paciente
con CAIS
Ambas gónadas estaban en trayecto inguinal. Son testículos. Conducta: confirmación

con biopsia y reintroducción a cavidad. Es claro en la imagen el fenotipo femenino y la
presencia de 2 testículos macroscópicamente normales. No existen receptores andro-
génicos.

1 Autoevaluación
Identifique como verdadero o falso los siguientes enunciados

1. El desarrollo sexual en humanos se inicia en la vida intrauterina y se considera
completo con la adquisición de los caracteres sexuales secundarios y la producción de
gametas.
V F
2. La constitución cromosómica queda definida en el momento de la concepción.
V F
3. En una primera etapa el embrión es indiferenciado y bipotencial y la única diferencia entre ambos
sexos está dada por el par sexual.
V F
4. El término “anomalías del desarrollo sexual” (“disorders of sex development”, DSD) se utiliza para
definir aquellas condiciones congénitas en las cuales el desarrollo del sexo cromosómico, gonadal o
anatómico es atípico.
V F
5. La presencia de anomalías genitales leves es extremadamente infrecuente en el recién nacido.
V F
6. Se debe evitar la asignación de sexo hasta ser evaluado por un grupo multidisciplinario de expertos.
V F
7. Es importante recomendar una asignación de sexo de crianza para todos los individuos con DSD
inmediatamente al nacer.
V F
8. Es importante usar terminología clara y exacta y evitar términos peyorativos o mensajes ambiguos.
V F
9. El impacto del diagnóstico de DSD en la familia es similar al que produce cualquier patología o
malformación en un recién nacido.
V F
10. Es importante realizar la cirugía necesaria lo más tempranamente posible para asegurar una mejor
evolución del caso.
V F
Ejercicio de Autoevaluación N º 1 41
Autoevaluación 1
Responda las siguientes consignas

1. Describa por lo menos tres características de la anatomía normal del genital masculino y tres del
femenino
Masculino:
.............................................................................................................
.............................................................................................................
Femenino:
.............................................................................................................
.............................................................................................................
2. Mencione por lo menos tres hallazgos que en el período neonatal sugieren un DSD
.............................................................................................................
.............................................................................................................
Analice y resuelva las siguientes situaciones clínicas

1. Paciente RNT, PAEG. Al examen físico se evidencia falo de 2,5 cm con hipospa-
dia perineal. No se palpan gónadas
¿Asignaría sexo inmediatamente? Si – No. ¿Por qué?
.............................................................................................................
.............................................................................................................
A los 15 días de vida requirió internación por deshidratación y letargia, constatándose la presencia
de acidosis metabólica, hiponatremia e hiperkalemia.
¿Existe alguna herramienta que hubiese permitido actuar en forma precoz evitando la descompensa-
ción descripta?
42 Ejercicio de Autoevaluación N º 1
1 Autoevaluación
.............................................................................................................
.............................................................................................................
¿Se puede aseverar que no existe vagina?
.............................................................................................................
.............................................................................................................
2. Paciente de 2 meses de vida con tumoración palpable en flanco derecho de aproximadamente 5x4 cm.
Al examen físico se evidencia falo de 3,2x1,5 cm con hipospadias perineal y 1 gónada palpable en
trayecto inguinal derecho.
¿Considera que los datos del examen físico son sugestivos de DSD y ameritan la evaluación por
grupo interdisciplinario?
.............................................................................................................
.............................................................................................................
Se solicitaron estudios diagnósticos: cariotipo: 45,X con SRY positivo; ecografía abdominal: imagen
anecoica de 6 x 2,5 cm en flanco derecho genitografía: vejiga de gran capacidad que durante la
micción comunica con bolsa posterior (vagina). Determinaciones hormonales basales con buen nivel
de testosterona basal y post-estímulo
¿Es indispensable la biopsia gonadal para la asignación de sexo en este paciente?
.............................................................................................................
.............................................................................................................
Ejercicio de Autoevaluación N º 1 43
Conclusiones
En un recién nacido la apariencia genital ambigua representa
un desafío en la práctica pediátrica.
Es aconsejable la intervención de un equipo multidisciplinario con experiencia en el

manejo del recién nacido con genitales atípicos. La asignación de sexo es una decisión
que tiene implicancias para toda la vida del paciente, así como también para el núcleo
familiar y el entorno social. Es por eso que la decisión debe ser siempre consensuada
entre la familia y el equipo de salud.
Una aproximación al diagnóstico etiológico es central para la definición y la asignación

del sexo. En los últimos años, los avances en los aspectos de la genética molecular en
el campo de la determinación y diferenciación sexual, han permitido un mayor enten-
dimiento de la fisiopatológia de estos desórdenes, sin embargo, en un considerable
número de pacientes no es posible definir la etiología con precisión.
El diagnóstico clínico de la ambigüedad genital y la asignación de sexo durante el perío-

do neonatal es una problemática de difícil abordaje que requiere la intervención de un
equipo multidisciplinario con experiencia en el manejo del recién nacido con DSD.
Finalmente, un paciente con ambigüedad genital requiere ser apoyado por el equipo de
salud desde el período neonatal hasta la adultez.
Lecturas recomendadas
• Ahmed SF, Rodie M. Investigation and initial management of ambiguous genitalia. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 2010;24(2):197-218.
• Di Martino M, Ongaro L. Evaluación emocional del Impacto del diagnóstico y tratamientos, a padres de
niños con desórdenes de la diferenciación sexual (DSD). Revista Medicina Infantil Vol. XXIV N°2 Junio
2017;127-138.
• Guercio G, Costanzo M, Berensztein E, Bailez M, López JC, Duran V, Ongaro L, Belgorosky A, Rivarola
MA. Anomalías de la diferenciación sexual (DSD). Enfoque pediátrico. Medicina Infantil Vol. XVII N°2
Junio 2010;170-183.
• Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, et al. International Consensus Conference on Intersex organized by the
Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology.
Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on
Intersex. Pediatrics 2006;118 (2):488-500.
• Ongaro L. El hermafroditismo a través de la historia hasta la actualidad. Revista Medicina infantil Vol
XVII N°2 Junio 2010;241-246.

1 Clave de Respuestas
Identifique Verdadero o Falso en los siguientes enunciados

1. Verdadero.
2. Verdadero.
3. Verdadero.
4. Verdadero.
5. Falso. Puede llegar a ser 5 en 1.000 nacimientos
6. Verdadero.
7. Falso. Si bien el consenso actual recomienda la asignación de un sexo de crianza en todos los recién
nacidos, cuando existan dudas estas recomendaciones no deben realizarse de manera apresurada y
sin previa evaluación por un equipo experto en el tema.
8. Verdadero.
9. Falso. El impacto del diagnóstico de alguna de las formas de DSD tiene especificidades muy diferentes
a otras situaciones por el ámbito de afectación y la repercusión tanto a nivel subjetivo, como a nivel
social. En muchos casos, recibir el diagnóstico de ambigüedad genital genera una gran incertidumbre
hasta que el equipo interdisciplinario puede hacer una recomendación.
10. Falso. A excepción de la biopsia gonadal diagnóstica que puede estar indicada en algunas situaciones,
ninguna otra cirugía se realiza en periodo neonatal. La evolución en los últimos años tiende a pospo-
ner cirugías que involucren resecciones o cambios irreversibles.
Responda las siguientes consignas

1. Anatomía del genital masculino
- Pene con orificio uretral único en la punta con un tamaño dentro de los parámetros establecidos en
población argentina.
- Fusión completa del rafe escrotal en línea media.
- Testículos palpables escrotales bilaterales (considerar que en el recién nacido de término y con peso
adecuado la incidencia de criptorquidia se estima entre un 2-8%).
Anatomía del genital femenino

- Clítoris menor a 1 cm.
- Orificio uretral y vaginal visibles.
- Palpación gonadal negativa.
Clave de Respuestas N º 1 45
Clave de Respuestas 1
2. Según lo establecido en el Consenso de Chicago los hallazgos que en el período neonatal sugieren un
DSD y merecen evaluación son:
- Presencia de una clara ambigüedad genital.
- Genitales con apariencia femenina con hipertrofia de clítoris, fusión parcial/completa de labios mayo-
res o hernia inguinal.
- Genitales con apariencia masculina con criptorquidia bilateral, micropene, hipospadia perineal aislada
o hipospadia leve con testículos no descendidos.
- Historia familiar de DSD (esto se refiere a la presencia de otros familiares afectados, mujeres en la
familia con amenorrea primaria, ausencia completa de desarrollo en miembros de la familia, historia
de muertes sospechosas de insuficiencia adrenal).
- Discordancia entre la apariencia genital y el cariotipo prenatal.
Analice y resuelva las siguientes situaciones clínicas

1. No asignar sexo, ante un recién nacido con genital virilizado sin gónadas palpables el primer diag-
nóstico a descartar es que se trate de un feto femenino con hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)
secundaria a deficiencia de la enzima 21-α-hidroxilasa. La virilización genital llevó a la asignación de
sexo masculino sin la realización de los estudios pertinentes. La no palpación gonadal bilateral es el
elemento más constante semiológico en esta entidad.
En el caso de la paciente ante el cuadro de descompensación se solicitaron estudios que confirmaron

el diagnóstico: 17-Hidroxiprogesterona elevada (marcador de esta enfermedad), cariotipo 46,XX. Este
cuadro refleja la crisis perdedora de sal que puede observarse entre la segunda y tercera semana de
vida en esta entidad.
La identificación de gónadas no palpables en un recién nacido con genitales masculinos o ambiguos

obliga a considerar el diagnóstico de HSC. Es importante destacar que actualmente la determinación
de 17-Hidroxiprogesterona para la detección de HSC se ha incluido en el programa de pesquisa neo-
natal, por ser una enfermedad frecuente, potencialmente fatal, diagnosticada en forma simple a través
de la medición de su marcador en muestras de sangre en papel de filtro, y en la que su reconocimien-
to y tratamiento precoz, previene la morbilidad y muerte por crisis adrenales. Es importante para el
pediatra recordar la relevancia de recuperar los resultados de dichas muestras. Con diagnóstico de
HSC la paciente fue derivada para corrección quirúrgica.
No se puede aseverar que no existe vagina, el 100% de pacientes con HSC tienen vagina. En este
caso era muy alta y con desembocadura puntiforme por lo que la genitografía ni aun en la fase mic-
cional logró evidenciarla (SUG alto).
Durante el acto operatorio se realizó cistoscopia confirmando orificio vaginal cerca de cuello vesical
colocando un catéter con balón dentro de la misma por esta vía.
46 Clave de Respuestas N º 1
1 Clave de Respuestas
2. Los datos del examen físico son sugestivos de DSD y ameritan la evaluación por grupo interdiscipli-
nario. Este paciente tiene claramente 2 elementos que definen DSD (falo con hipospadias severa y
ausencia de gónada palpable unilateral).
No es indispensable la biopsia gonadal para la asignación de sexo en este paciente. La evaluación

por el equipo interdisciplinario puede ser suficiente para la recomendación de la asignación de sexo
previamente a la laparoscopía en pacientes con cariotipo mosaico 45,X/XY. Esta recomendación se
basa en la evaluación de múltiples aspectos en conjunto entre los que se destacan: el aspecto genital,
los resultados de los estudios (cariotipo, determinaciones hormonales), entre otros. De todas maneras
es necesaria la laparoscopia para el diagnóstico definitivo.
Se realiza laparoscopía evidenciando gónada “streak” derecha que se reseca, se envía biopsia por
congelación de gónada izquierda confirmando testículo disgenético que se conserva en posición es-
crotal.
El informe diferido de anatomía patológica confirma gónada streak derecha y testículo disgenético
izquierdo.
Clave de Respuestas N º 1 47

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1 Capítulo

Desarrollo sexual diferente

Definir el espectro de variaciones del desarrollo sexual y reconocer

Facilitar la identificación temprana para mejorar la calidad de vida y

Asegurar una comunicación inicial adecuada con la familia/paciente.

Guiar los estudios requeridos en la evaluación inicial.

Definir indicaciones de procedimientos quirúrgicos.

DESARROLLO SEXUAL DIFERENTE (DSD)

DIFERENCIACION SEXUAL NORMAL DEFINICIÓN

METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA EVALUACIÓN INICIAL

COMUNICACIÓN INICIAL CON LA FAMILIA IMPACTO PSICOLÓGICO EN LOS PADRES

ROL DE LA CIRUGÍA EN PACIENTES CON DSD

18 Bailez / Costanzo / Guercio / Ongaro / Belgorosk y • Desarrollo sexual diferente

PRONAP 2018 • Módulo 1 • Capítulo 1 19

El manejo contemporáneo contempla un abordaje multifacético involucrando diferentes

Diferenciación sexual normal

El desarrollo sexual en humanos se inicia tempranamente en la vida intrauterina y se

Figura 1: Etapas de la diferenciación sexual

Desarrollo del sexo cromosómico.

Desarrollo de sexo gonadal o diferenciación de las gónadas en testículos u ovarios,

Desarrollo del sexo anatómico o fenotípico.

Sin embargo es importante remarcar que ninguno de estos

20 Bailez / Costanzo / Guercio / Ongaro / Belgorosk y • Desarrollo sexual diferente

En una primera etapa el embrión es indiferenciado y bipotencial y la única diferencia en-

La diferenciación gonadal se conoce como determinación sexual y está comandada

La búsqueda de un factor determinante testicular en el cromosoma Y se inició hace

La cascada de señalización es compleja y su exposición detallada excede los objetivos

En el testículo en desarrollo las células se reorganizan formando dos compartimentos:

PRONAP 2018 • Módulo 1 • Capítulo 1 21

AMH: Hormona antimülleriana / DHT: dihidrotestosterona

En la diferenciación ovárica las células germinales tienen un rol esencial en el desarrollo

22 Bailez / Costanzo / Guercio / Ongaro / Belgorosk y • Desarrollo sexual diferente

La exposición en la vida intrauterina a concentraciones elevadas y sostenidas de andró-

El proceso de diferenciación sexual masculino: las principales hormonas que se sinte-

La hormona antimülleriana es producida por las células de Sértoli y produce la regre-

Las células de Leydig fetales se desarrollan en el intersticio y comienzan a producir

Los defectos enzimáticos que limitan la producción de andrógenos en sujetos 46,XY

La conversión de testosterona a dihidrotestosterona requiere de la expresión de

PRONAP 2018 • Módulo 1 • Capítulo 1 23

El proceso de diferenciación sexual femenina es menos obvio y no involucra cambios

Desarrollo sexual diferente

En este consenso, se propuso el término anomalías del

24 Bailez / Costanzo / Guercio / Ongaro / Belgorosk y • Desarrollo sexual diferente

Tabla 1: Clasificación del desarrollo sexual diferente (DSD)

DSD cromosómicos DSD 46,XY DSD 46,XX

PRONAP 2018 • Módulo 1 • Capítulo 1 25

En general los DSD cromosómicos presentan distintos grados de compromiso en la

DSD 46,XY por alteración del desarrollo gonadal

En las formas menos severas, conocidas como disgenesias gonadales o testiculares

En las disgenesias gonadales 46,XY la etiología final permanece desconocida en un

26 Bailez / Costanzo / Guercio / Ongaro / Belgorosk y • Desarrollo sexual diferente

Entre los defectos en la síntesis de testosterona se incluyen alteraciones de herencia

Los defectos en enzimas esteroidogénicas compartidas con la glándula adrenal se

Los cuadros asociados a síntesis normal de testosterona y defectos en su acción en los

Otros DSD 46,XY

El hipogonadismo hipogonadotrófico puede presentarse aislado o asociado a otras

PRONAP 2018 • Módulo 1 • Capítulo 1 27

DSD 46,XX por alteración del desarrollo gonadal