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    Transmision Colinergica

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    Este documento describe la transmisión colinérgica, incluyendo los tipos de receptores de acetilcolina (muscarínicos y nicotínicos), sus efectos y localizaciones. También explica cómo actúan diferentes fármacos como agonistas y antagonistas de estos receptores, incluyendo sus usos y efectos clínicos. Finalmente, detalla cómo ciertos fármacos afectan la liberación y destrucción de acetilcolina, modulando así la transmisión colinérgica.

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    Transmision Colinergica

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    Este documento describe la transmisión colinérgica, incluyendo los tipos de receptores de acetilcolina (muscarínicos y nicotínicos), sus efectos y localizaciones. También explica cómo actúan diferentes fármacos como agonistas y antagonistas de estos receptores, incluyendo sus usos y efectos clínicos. Finalmente, detalla cómo ciertos fármacos afectan la liberación y destrucción de acetilcolina, modulando así la transmisión colinérgica.

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    UNIVERSIDAD TECNOLÓGICA DE SANTIAGO

    (UTESA)

    YOLEINY SMILL HIRALDO BONILLA


    2-16-0838

    TRANSMISIÓN COLINÉRGICA
    ACCIONES MUSCARÍNICAS Y NICOTÍNICAS DE LA ACETILCOLINA
    El descubrimiento de la actividad farmacológica de la ACh tuvo lugar,
    paradójicamente, al estudiar las glándulas suprarrenales. En 1900 hunt observó
    que después de extraer la adrenalina de las muestras, estas inducian un descenso
    en la presión arterial en vez de elevarla. Y fue en los años treinta cuando Loewi,
    Dale y otros descubrieron su función como transmisor.
    Hay dos tipos de actividad, la muscarínica y la nicotínica. Las primeras de
    estimulación parasimpática y la segunda a la de las ACh sobre los ganglios
    autónomos de los sistemas simpático y parasimpáticos, la placa motora del
    músculo voluntario y las células secretoras de la médula suprarrenal. Dosis
    pequeñas y medianas de ACh producen un descenso pasajero de la presión
    arterial debido a una vasodilatación arterial y una ralentización del corazón|, unos
    efectos muscarínicos que anula la atropina. Una dosis superior produce efectos
    nicotínicos.
    Después de bloquear los efectos muscarínicos con atropina, dosis superiores de
    ACh originan otra serie de efectos, muy parecidos a los de la nicotina:
     Estimulación de todos los ganglios autónomos
     Estimulación de los músculos voluntarios
     Secreción de adrenalina por la médula suprarrenal.
    Las acciones nicotínicas corresponden a las de la acetilcolina sobre los
    ganglios autónomos de los sistemas simpáticos y parasimpáticos, la placa
    motora del músculo voluntario y las células secretoras de la médula
    suprarrenal.

    RECEPTORES DE ACETILCOLINA: RECEPTORES NICOTÍNICOS.


    Se subdividen en tres clases fundamentales: musculares, ganglionares y del SNC.
    Los musculares se localizan en la unión nueromuscular esquelética, los
    ganglionares se encargan de la transmisión en los ganglios simpáticos y
    parasimpáticos, y los del SNC se encuentran dispersos por el encéfalo. La mayoría
    actúan inhibiendo la liberación de otros mediadores, como glutamato y la
    dopamina.

    RECEPTORES MUSCARÍNICOS.
    Son receptores acoplados habitualmente a proteínas G. Hay 5 subtipos
    moleculares. Los miembros impares del grupo se acoplan a Gq para activar la via
    de inositol fosfato y los de número par, abren canales de potasio y causan
    hiperpolarización de la membrana. Ambos grupos activan la vía de la MAP cinasa.
    Los receptores M1 se localizan en el SNC, en neuronas periféricas y en las células
    parietales gástricas. Intervienen en efectos excitadores que se debe a una
    reducción de la conductancia de K, que despolariza la membrana. También
    potencian la secreción gástrica tras la estimulación vagal.
    Los receptores M2 se localizan en el corazón y también en las terminaciones
    presinápticas de las neuronas periféricas y centrales. Ejercen efectos inhibidores
    sobre el corazón, la inhibición presináptica del SNC y la periférica.
    Los receptores M3 tienen efectos exitadores. Median la relajación del musculo
    liso.
    Los receptores M4 Y M5 se limitan al SNC y no se conoce su función.
    La cevimelina se usa para mejorar la secreción salival y lagrimal del síndrome de
    sjogren.
    Los antagonistas poseen más selectividad, la pirencepina es selectiva de los M1, la
    darifencina de los M3. La galamina es antagonista y débil receptor de M2.

    FISIOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA.


    Síntesis y liberación de acetilcolina.
    Se sintetiza en terminaciones nerviosas a partir de la colina. La concentración
    normal de colina en la sangre y los líquidos corporales es de 10 umol-1 aprox. La
    colina libre en el interior de la terminación nerviosa es acetilada por la colina
    acetiltransferasa. En las terminaciones nerviosas presinápticas se encuentra la
    colinesterasa, de modo que la ACh se hidroliza y resintetiza continuamente. En las
    sinapsis colinérgicas rápidas, la ACh liberada se hidroliza con gran rapidez, de
    modo que solo actúa muy brevemente.

    MODULACIÓN PRESINÁPTICA.
    La liberación de ACh está regulada por mediadores. En las terminaciones
    parasimpáticas posganglionares, los receptores M2 inhibidores participan en la
    auto inhibición de liberación de ACh.

    Fenómenos eléctricos de la transmisión en las sinapsis colinérgicas rápidas.


    La ACh que actúa sobre la membrana postsináptica de una sinapsis nicotínica
    incrementa considerablemente su permeabilidad a los cationes. Se produce una
    entrada de Na que despolariza la membrana postsináptica.
    En una neurona, la despolarización del soma o una dendrita por el ppse rápido
    induce el flujo de una corriente local, que despolariza la región axónica alta de la
    célula en la que, si el ppse es muy intenso, se genera un potencial de acción.

    BLOQUEO POR DESPOLARIZACIÓN.


    Tiene lugar en la sinapsis colinérgica cuando algún agonista nicotínico activa
    persistentemente los receptores nicotínicos excitadores. La razón principal de la
    pérdida de excitabilidad eléctrica durante un periodo de despolarización es la
    inactivación de los canales de sodio sensibles al voltaje.
    Después de que la célula se repolariza parcialmente y recupera su excitabilidad
    eléctrica, la transmisión sigue bloqueada.

    EFECTO DE LOS FÁRMACOS SOBRE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA.


    Actúan como agonistas o antagonistas sobre los receptores colinérgicos
    postsinápticos o alterando la destrucción de la ACh endógena.
    Se detallarán:
     Agonistas muscarínicos.
     Antagonistas muscarínicos.
     Bloqueantes ganglionares.
     Bloqueantes neuromusculares.
     Anticolinesterásicos y otros fármacos que potencia la transmisión
    colinérgica.

    Fármacos de actúan en los receptores musculares.


    AGONISTAS MUSCARÍNICOS
    Relación estructura actividad
    Suelen recibir el nombre de parasimpaticomiméticos. Actúan como agonistas en
    los mAChR y nAChR. Solo se usan el betanecol, pilocarpina y cevimelina. El
    carbacol y metacolina tienen aplicaciones experimentales. El betanecol es un
    hibrido de estas dos moléculas. La pilocarpina es un agonista parcial y estimula
    selectivamente las glándulas sudoríparas, salivales, lagrimales y bronquiales.
    Efectos de los agonistas muscarínicos.
    Efecto cardiovascular: reducción de f.c y disminución del gasto cardiaco,
    vasodilatación generalizada.
    Músculo liso: aumenta la actividad peristáltica del tubo digestivo.
    Sudoración, lagrimeo, salivación y secreción bronquial: dificulta la respiración.
    Efecto sobre el ojo: reduce la distancia focal. Un aumento anormal de la presión
    intraocular puede dañar el ojo y es una de las causas de ceguera.

    ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS.
    Son antagonistas competitivos y suelen contener en su estructura química grupos
    estéricos y básicos en la misma proporción que la Ch. la atropina y la hioscina son
    alcaloides de plantas solanáceas. La belladona contiene atropina y el estramonio
    tiene hioscina. El ipratropio se usa como broncodilatador. La oxibutinina,
    tolterodina y la darifenacina actúan sobre la vejiga para inhibir la micción.
    Efectos de los antagonistas muscarínicos.
    Provocan un efecto periférico parecido. Causan:
     Inhibición de la secreción: Dosis muy pequeñas de atropina inhiben las
    glándulas salivales y lagrimales bronquiales y sudoríparas lo que origina
    una sequedad de la boca y piel mi molestia estás solo produce secreción
    gástrica inhibe la limpieza mucociliar en los bronquios.

     Efectos sobre la frecuencia: La atropina produce taquicardia mediante un


    bloqueo de los receptores muscarínico cardiaco. La taquicardia es
    moderada, hasta 80-90 latidos por minutos. En dosis muy bajas la atropina
    induce una bradicardia paradójica posiblemente debido a una acción
    central.

     Efectos sobre el ojo: La administración de atropina dilata la pupila. La


    relajación del músculo ciliar paraliza la acomodación dificultando la visión
    cercana. La visión intraocular puede aumentar.

     Efectos sobre el tubo digestivo: La atropina Inhibe la motilidad


    gastrointestinal y también se emplea en procesos patológicos que cursan
    con un aumento de la motilidad gastrointestinal. La pirenzepina inhibe la
    secreción gástrica en dosis que no afectan a otros sistemas.
     Efectos sobre otros tipos de músculo liso: La atropina relaja el músculo liso
    bronquial, biliar y de las vías urinarias. También evita la broncoconstricción
    refleja pero no modifica la broncoconstricción inducida por la histamina y
    los leucotrienos.

     Efectos sobre el SNC: La atropina ejerce fundamentalmente efectos


    excitadores sobre el sistema nervioso central. En dosis bajas provoca
    agitación y desorientación. En caso de intoxicación por atropina, que
    afecta sobre todo a niños pequeños, que ingieren vallas de belladona, se
    observa una agitación y una irritabilidad muy pronunciadas que dan lugar a
    hiperactividad y una hipertermia considerable.

    FÁRMACOS QUE ACTUAN EN LOS GANGLIOS AUTÓNOMOS.

    ESTIMULANTES GANGLIONARES.
    La nicotina y la lobelina son aminas terciarias que se encuentran en las
    hojas del tabaco y la lobelina. La epibatidina es un agonista nicotínico
    selectivo para los receptores ganglionares y del SNC. La vareniclina se usa
    para el tratamiento a la adicción a la nicotina.

    BLOQUEANTES GANGLIONARES.
    Se usan para estudiar las funciones del sistema nervioso autónomo, pero
    su uso clínico ha quedado obsoleto. El bloqueo ganglionar puede
    producirse por varios mecanismos.
     Por interferencia en la liberación de acetilcolina.
     Por despolarización prolongada.
     Por interferencia en la acción postsináptica de la acetilcolina.

    Efectos de los bloqueantes ganglionares.


    Ejercen efectos numerosos y complejos. El principal efecto es un descenso
    importante de la presión arterial y el bloqueo de los reflejos
    cardiovasculares. Disminuye la venoconstricción que surge cuando el
    individuo se levanta.
    BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES.
    Son un complemento de la anestesia, cuando se emplea ventilación
    mecánica. Todos interfieren en la actividad postsináptica bloqueando los
    receptores de ACh o activándolos.

    BLOQUEANTES NO DESPOLARIZANTES.
    El más importante es tubocurarina, otros en pancuronio, vecuronio, cisa
    tracurio y mivacurio. Absorción mala y buena excreción por el riñón. No
    atraviesa la placenta.

    Mecanismo de acción
    Actúan como antagonistas competitivos en los receptores colinérgicos de
    la placa motora y sus efectos se deben a este mecanismo.

    Efectos de los bloqueantes no despolarizantes.


    Obedecen a la parálisis motora, y otros producen efectos
    neurovegetativos.
    Sus efectos adversos son: descenso de la presión arterial. El pancurio
    produce taquicardia.

    Aspectos farmacocinéticos
    Se usan para producir relajación muscular. Por vía i.v. se metabolizan en el
    hígado y se excretan por orina. El atracurio se hidroliza en elmplasma y el
    mivacurio por la colinesterasa plasmática.

    BLOQUEANTES DESPOLARIZANTES.
    El suxametonio es el único que se usa actualmente. Cuando se administra
    vía i.v Su acción de polarizante se prolonga lo suficiente como para hacer
    que la región de la plata motora de las fibras musculares pierda su
    exitabilidad eléctrica.

    Efectos adversos y peligros del suxametonio.


     Bradicardia: Se puede prevenir con atropina y representa probablemente
    un efecto muscarínico directo.
     Liberación de potasio: El aumento de la permeabilidad catiónica de las
    placas motoras produce una pérdida neta de potasio muscular y por
    consiguiente un ligero aumento de la concentración plasmática de potasio.

     Aumento de la presión intraocular: Se debe a la contractura de los


    músculos extraoculares que comprimen el globo ocular.

     Parálisis prolongada: El efecto del suxametonio administrado por vía


    intravenosa suele durar menos de 5 minutos debido a que el fármaco es
    hidrolizado por la colinesterasa plasmática.

     Hipertermia maligna:

    FÁRMACOS DE ACCIÓN PRESINÁPTICA

    FÁRMACOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE ACETILCOLINA


    El hemicolino inhibe este transporte y el vesimicol bloquea el transporte de
    ACh a las vesículas sinápticas y tiene un efecto parecido.

    FÁRMACOS QUE INHIBEN LA LIBERACIÓN DE ACETILCOLINA


    Están la estreptomicina y neomicina que pueden prolongar la parálisis
    muscular. También la toxina botulínica y la b-bungarotoxina que inhiben la
    liberación de ACh.
    La toxina botulínica puede ser usada en:
     Blefaroespasmo
     Espasticidad
     Incontinencia urinaria
     Estrabismo
     Hiperhidrosis
     Sialorrea
     Prifilaxis de la cefalea
     Arrugas de la frente
    FÁRMACOS QUE FAVORECEN LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA.
    Actúan inhibiendo la colinesterasa o potenciando la liberación de ACh.

    DISTRIBUCIÓN Y FUNCIÓN DE LA COLINESTERASA.


    Hay dos tipos de colinesterasa, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa. La
    segunda se encuentra en el hígado, piel, cerebro y musculo liso
    gastrointestinal y el plasma.

    FÁRMACOS QUE INHIBEN LA COLINESTERASA


    Anticolinesterásicos de acción corta
    El más importante es el edrofonio, un compuesto de amonio cuaternario
    que se une solo al sitio aniónico de la enzima. Es de efecto breve. Es para
    uso diagnóstico: en miastenia gravis mejora la fuerza muscular.

    Anticolinesterásicos irreversibles.
    Son compuestos fosforados pentavalentes que contienen un grupo lábil
    como el fluoruro, o un grupo orgánico. La mayoría fueron desarrollados
    como gases bélicos y pesticidas. Interactúan únicamente en el sitio
    esterásico de la enzima y no poseen grupos catiónicos, excepto el
    ecotiopato.

    Efectos de los anticolinesterásicos.


    Actúan sobre las sinapsis colinérgicas periféricas y centrales.
     Efectos sobre las sinapsis colinérgicas autónomas: Aumento de las
    secreciones de las glándulas, salivales, lagrimales, bronquiales y gastro
    intestinales. Aumento de la actividad peristáltica, broncoconstricción,
    bradicardia e hipotensión, constricción de la pupila, fijación de la
    acomodación para la visión cercana, descenso de la presión intraocular.

     Efectos sobre la unión neuromuscular: Incrementan la tensión de


    contracción de un músculo estimulado por su nervio motor, debido a la
    descarga repetitiva de la fibra muscular y prolongan el PPM
     Efectos sobre el SNC: Los compuestos terciarios, como la fisostigmina, y los
    organofosforados no polares atraviesan libremente la barrera
    hematoencefálica y actúan sobre el cerebro produciendo una situación
    inicial que puede dar lugar a convulsiones seguido de depresión, que
    puede ocasionar inconsciencia e insuficiencia respiratoria.

     Neurotoxicidad de los organofosforados: Muchas organofosforados


    pueden causar un tipo muy grave degeneración tardía de los nervios
    periféricos que da lugar a una debilidad e hipoestesia de desarrollo lento.

    REACTIVACIÓN DE LA COLINESTERASA.
    La hidrólisis espontánea producida por la colinesterasa fosforilada es muy
    lenta, de modo que la intoxicación por organofosforados precisa un
    tratamiento completamente prolongado. La pralidoxima reactiva una
    enzima acercando un grupo oxima al lugar esterásico fosforilado. El
    principal inconveniente de su uso como antídoto contra la intoxicación por
    organofosforado es que, al cabo de unas horas, la enzima fosforilada sufre
    un cambio que imposibilita su reactivación, de modo que debe
    administrarse pronto para que funcione.

    Miastenia gravis.
    La Unión neuromuscular es una estructura muy sólida que rara vez falla. La
    miastenia gravis y el síndrome miasténico de Lambert Eaton son de los
    pocos trastornos que la afectan específicamente. Funcionalmente se debe
    a la incapacidad de los músculos para producir contracciones mantenidas,
    siendo uno de los signos más característicos los párpados caídos de los
    pacientes miasténicos. La eficacia de los anti colinesterásicos para
    potenciar la fuerza muscular en la miastenia se descubrió en 1931. El fallo
    de la transmisión se debe a una respuesta auto inmunitaria que reduce el
    número de receptores colinérgicos nicotínicos en la unión neuromuscular.

    La función neuromuscular puede mejorar espectacularmente con anti


    colinesterásicos pero si la enfermedad progresa demasiado, el número de
    receptores que queda puede ser insuficiente para producir un PPm
    adecuado, en cuyo caso los anticolinesterásicos perderán toda su eficacia.

    OTROS FÁRMACOS QUE MEJORAN LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA.


    El tetraetilamonio puedes revertir el bloqueo neuromuscular de la
    tubocurarina prolongando el potencial de acción de la terminación
    nerviosa, y, por tanto, incrementando la liberación de transmisión
    secundaria a la estimulación del nervio. Las aminopriridinas y la
    amifampridina actúan de modo similar, pero con acciones más potentes.
    Estos fármacos no son selectivos de los nervios colinérgicos, sino que
    incrementan la liberación inducida de muchas transmisiones diferentes. La
    amifampridina se usa para tratar la debilidad muscular asociada al
    síndrome miasténico de Lambert Eaton.

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