Mayo 5 del 2020

Antituberculosos

Dentro de las patologías más importantes causadas por micobacterias tenemos la tuberculosis y la lepra.

La tuberculosis es causada por una bacteria llamada Mycobacterium tuberculosis pertenece a la familia
Mycobacteriaceae, junto con otras 3 cepas M.bovis, M.africanum, M. microti que constituyen el complejo
de bacterias causantes de la tuberculosis. Se creía que esta enfermedad ya estaba extinta pero
aproximadamente del año 2009- 2010 en adelantes se han visto brotes en diferentes países. En el 2011 8.7
millones de personas desarrollaron la enfermedad. El 95% de los casos y el 95% de las muertes se dan en
países pobres (Africa, India).

Fármacos usados en la tuberculosis

Primera línea

Isoniazida

Rifampicina

Pirazinamida

Etambutol

Estreptomicina

Segunda línea → se utilizan en condiciones muy específicas (casi siempre lo fármacos de primera línea dan
buenos resultados).

Acido aminosalicilico Cicloserina

Amicacina Etionamida

Bedaquilina Levofloxacino

Capreomicina Moxifloxacino

Ciprofloxacino Rifabutina

Clofazimina Rifapentina

Los esquemas de tratamiento para la tuberculosis son bastante largos, la duración del tratamiento es de
meses y de mucha combinacion de farmacos. Es una tratamiento bastante tóxico tanto como para el
paciente como para la bacteria.
 Esquema Duración (Meses)

Isoniacida + Rifampicina + Pirazinamida 6

Isoniazida + Rifampicina 9

Rifampicina + Etambutol + Pirazinamida 6

Rifampicina + Etambutol 12

Isozamida + Etambutol 18

Todos los demás → cuando se utilizan los fármacos de segunda línea. >24

Fármacos de primera línea

ISONIAZIDA → el más utilizado

Mecanismo de acción:
Es una hidrazida de acido isonicotinico → ella consigue entrar a la micobacteria y por medio de una catalasa
bacteriana → la isoniazida es convertida en ácido nicotínico y en especies reactivas de oxígeno. El ácido
nicotínico va a estar involucrado en el metabolismo del NAD y por lo tanto lleva a la inhibición de la síntesis
de ácido micólico que es como el análogo al ácido fólico de nosotros. También cuando se producen las
especies reactivas de oxígeno produce un daño en el DNA lo que lleva a muerte celular.

Farmacocinética
- Es absorbida rápidamente en el TGI
- Es difundida rápidamente para todos los líquidos y tejidos
- Metabolismo hepático
- Excretado por la orina
- No es necesario ajustar dosis en insuficiencia renal

Usos clínicos
- Para un adulto se recomienda una dosis de 300 mg/día
- Se recomienda el uso combinado con Piridoxina (25-50 mg/dia) en casos de neuropatía (para
proteger)
- Se utiliza también en casos de TB latente durante 9 meses (300 mg/ día)

Efectos adversos
Los efectos adversos principales están involucrados con las dosis y el largo tiempo del tratamiento.

- Reacciones inmunológicas: fiebres y erupciones

- Toxicidad directa: hepatitis (el riesgo aumenta con la edad), neuropatía periférica en pacientes con
dosis mayores a 300 mg/ día. Cuando se combina el tratamiento con piridoxina puede llegar a causar
anemia.
RIFAMPICINA

Es una fármaco bastante activo contra micobacterias que penetra rápidamente la mayoría de los tejidos y
las celulas fagociticas. Puede matar organismo poco accesibles a otros fármacos, como intracelulares y
aquellos secuestrados en abscesos y en las cavidades pulmonares.

Mecanismo de acción:
la conformación estructural de la RNA polimerasa tiene que tener
una conformación determinada para que se pueda dar el acople
de los diferentes aminoácidos para poder hacer la lectura y
generar el nuevo RNA. La rifampicina se une al RNA polimerasa y
le altera su conformación por lo tanto no se va a realizar la lectura
del RNA de transferencia, no es posible ya que no existen los
dientecitos para que encaje de manera perfecta. La rifampicina
altera la conformación tridimensional de la RNA polimerasa.

Farmacocinética
- Es bien absorbida por vía oral
- Excretada como metabolito deacilado en las heces y una pequeña cantidad en la orina
- No es necesario ajuste de dosis en insuficiencia renal o hepática
- Inductora de P450 (CYP1A2, 2C9, 2D6 y 3A4)

Usos Clínicos
● Infecciones por micobacterias: se recomienda 600 mg/día por vía oral, debe usarse en combinación
con Isoniazida en pacientes con TB activa. Una dosis de 600 mg/día durante 4 meses es útil en
pacientes con TB latente que no pueden recibir Isoniazida.
● Otras indicaciones: También es usada como profilaxis en niños con enfermedad por Haemophilus
influenzae de tipo B. También se utiliza para erradicar el estado de portador estafilocócico, también
se utiliza en casos de osteomielitis y endocarditis.

Efectos adversos
- Produce una coloración intensa naranja en la orina, sudor y lágrimas (inocuo) → es importante
explicarle al paciente.
- Exantemas, trombocitopenia y nefritis (raro)
- Hepatitis, necrosis tubular aguda
- Puede causar fiebre, escalofríos, mialgias, anemia cuando es utilizado menos de dos veces por
semana.
ETAMBUTOL

Mecanismo de acción:
Es un inhibidor de la enzima arabinosil transferasa III → esto hace que no se una un peptidoglucano para la
formación de la pared bacteriana. Entra dentro de la familia de los inhibidores de la pared bacteriana.

Farmacocinética
- Aproximadamente 75-80% se absorbe bien en el tubo digestivo
- Sus concentraciones plasmáticas alcanzan su máximo de 2 - 4 horas
- Tiene una semivida de 3 - 4 horas
- En aproximadamente 24 horas un 75% del fármaco se excreta sin modificaciones por la orina
- Es excretado por vía renal
- Se necesita ajustar la dosis en casos de insuficiencia renal

Usos clínicos
Junto con isoniazida en varios tipos de TB
Dada la menor incidencia de efectos tóxicos ha sustituido al ácido aminosalicílico.

Efectos Adversos
Neuritis óptica (se pierde la capacidad de diferencias verde y rojo)
Prurito, artralgias, molestias gastrointestinales, dolor abdominal, malestar generalizado, cefaleas, mareos y
confusión (Son poco observados).

PIRAZINAMIDA

Mecanismo de acción:
Es una amida que entra a la célula en forma de amida y dentro de la células
es convertida en ácido pirazinoico por una enzima codificada por el gen pncA.
La capacidad que ella tiene para matar micobacterias es que inhibe la
sintetasa de ácidos grasos, también existe un defecto selectivo en las
micobacterias para la salida del fármaco. El ácido propiónico se queda
atrapado dentro de la micobacteria, el muy difícil que la micobacteria lo
elimine, hay un defecto selectivo en la salido del fármaco. El fármaco dentro
de la bacteria va a seguir inhibiendo la sintasa de ácidos grasos → son ácidos
grasos no se pueden generar membranas por lo tanto la bacteria no queda
viable.

Farmacocinética
- Es ampliamente absorbida en las vías gastrointestinales y se distribuye en todo el cuerpo
- Administrado por vía oral
- Excretado por vía renal
- Penetra en grandes cantidades al LCR

Usos clínicos
Se utiliza en combinación con otros fármacos y lapsos breves de tiempo

Efectos adversos: Daño hepático,Náuseas, vómitos, fiebre e hiperuricemia

ESTREPTOMICINA
Es un fármaco de primera línea para la tuberculosis pero nosotros ya lo vimos cuando estudiamos las familias
de los inhibidores de la síntesis proteica bacteriana.

Mecanismo de acción → los aminoglucósidos tienen 3 tipos de diferentes mecanismos

- Bloquea la formación del complejo de iniciación → no se da la unión de la subunidad 50S con la 30S
por lo tanto no se puede realizar la síntesis proteica
- Se intercala dentro de los aminoácidos por lo que se produce una cadena peptídica errónea.
- El fármaco inhibe la translocación de la cajita (ella explicó la síntesis proteica como en pasos de
cajas)→ cuando ya el ARN de transferencia queda libre porque el aminoácido ha sido adherido a la
cadena peptídica, se desplaza hacia la izquierda y entra una caja que está libre y permite que el
nuevo ARN de transferencia llegue con el nuevo aminoácido llegue. Este paso de pasar a la otra caja
para ser liberado y para que se vaya el ARN de transferencia libre → es bloqueado, por lo tanto esta
caja queda siempre con ese ARN de transferencia vacío con aminoácidos y no permite la llegada de
nuevos ARN de transferencia con aminoácidos por lo tanto la síntesis proteica no se puede realizar.

Farmacocinética
- Atraviesa la BHE
- Penetra más en las células humanas y es bastante activo contra los bacilos extracelulares de la TB

Usos clínicos
- Se utiliza cuando se necesita un fármaco inyectable
- En combinación con otros fármacos es ampliamente utilizado

Efectos adversos
- Ototoxicidad
- Nefrotoxicidad
- El riesgo aumenta con la edad
- La dosis debe ajustarse en pacientes con deficiencia renal

Fármacos de segunda línea en el tratamiento de Tuberculosis

Se utilizan en 3 casos principalmente:

1. Resistencia a los agentes de primera línea
2. Respuesta no satisfactoria con la terapia convencional
3. Reacciones adversas graves con los agentes de primera línea que restrinjan en tratamiento.
Etionamida: está químicamente relacionada con la isoniazida y bloquea de modo similar la síntesis de ácidos
micólicos. Es poco hidrosoluble y está disponible sólo para administración oral. Es altamente hepatotóxica y
puede presentar resistencia cruzada con la isoniazida.

Acido aminosalicilico: antagonista de la síntesis de folato, activo exclusivamente contra M. Tuberculosis. Es

estructuralmente y químicamente similar a PABA y las sulfamida. Es excretado por la orina. Casi no se utiliza
por los efectos adversos, no es muy bien tolerado. Este es que fue reemplazado por el etambutol.

Capreomicina: Inhibidor de la síntesis de proteínas bacterianas. Las cepas de M. tuberculosis resistentes a

Estreptomicina o a Amicacina generalmente son sensibles a Capreomicina. Es nefrotóxica y ototóxica.

Cicloserina: inhibidor de la síntesis de pared celular. Es eliminado por vía renal. Sus efectos adversos se dan
principalmente en el SNC.

Bedaquilina: Es el único con ese mecanismo de acción. Inhibe la síntesis de ATP bacteriano. No se ha
encontrado resistencia cruzada con otros fármacos. Se utiliza cuando se confirme resistencia a Isoniazida y
Rifampicina. Los pacientes deben ser monitoreados por su alta hepatotoxicidad y toxicidad cardiaca.

Canamicina: Se utiliza en cepas resistetes a Estreptomicina, pero con la existencia de la Capreomicina esta
terapia es obsoleta. Si se desea utilizar debe realizarse en combinacion para evitar la resistencia.

Fluroquinolonas: Se utiliza Cipro, Norflo, Levo en concentraciones inferiores a 2ug/ml. Estos son
ampliamente usados en tratamientos con resitencia a los medicamentos de primera linea.

Linezolida: Se utiliza como segunda o tercera linea de manejo en cepas multiresistentes. Una sola dosis al
dia parece ser suficientes para su buena actividad, disminuyendo asi sus efectos secundarios.
Rifabutina: su actividad es bastante similar a la de la Rifampicina. Presenta resistencia cruzada con esta. Es
inductor de P450 pero en menos cantidad que la Rifampicina por tanto se utiliza para TB en pacientes con
VIH.

Rifapentina: Inhibidor de la RNAasa bacteriana.