Fases De Investigación De Los Fármacos

Un procesos que en promedio 10 años, complejo y costoso.

No finaliza con la aprobación para la comercialización sino continua durante el tiempo

que sigue en uso. Consta de una secuencia lógica y planificada de procedimientos
experimentales y clínicos interrelacionados.

El comienzo:

Obtención de una nueva molécula: por síntesis química (diseño asistido por
computadora), fermentación (ATB), extracción de fuentes naturales (plantas),
ingeniería genética (drogas recombinantes)
Se establecen las propiedades físico-químicas

Se inicia el desarrollo farmacéutico y farmacológico

Farmacología Preclínica y Clínica

Etapa Preclínica
Es el estudio farmacológico de la nueva molécula en animales de experimentación. Se
extiende de 1 a 5 años (promedio 2,6 años)

Diferentes especies de animales

Roedoras: rata, ratón, cobayo

No roedoras: gato, perro, cerdo, mono, chimpancé
Se efectúan estudios
Farmacodinámicos
Farmacocinéticos
Toxicológicos

Si la droga pasa la fase preclínica se da comienzo a la clínica, los estudios preclínicos

a largo plazo continúan en paralelo durante la fase clínica.

Farmacodinamia:
Se efectúan CDR
Estudios de “binding”, de inhibición o competición (IC50), etc.
Se evalúan los efectos sobre parámetros hemodinámicos (PA, Fc), y sobre órganos
especiales (pulmón) según la droga en estudio (broncodilatador)

Nos informan sobre:

Los efectos de la droga a diferentes niveles (bioquímico, molecular, subcelular, celular,

tisular, órgano y animal entero)
El perfil de actividad de la droga sobre sistemas y aparatos
El efecto principal y asociados (deseables e indeseables)
La probable eficacia clínica de la droga a partir de los resultados obtenidos en modelos
experimentales de la patología
Etapa Preclínica

Farmacocinética:

Se estudian las propiedades farmacocinéticas de la droga

Absorción: sitio de absorción, biodisponibilidad, interacciones en la fase farmacéutica
Distribución: autorradiografía corporal total, unión a proteínas, fijación a tejidos, pasaje
al SNC, etc.

Metabolismo: vías metabólicas, capacidad de inducción.

Excreción: renal, biliar, pulmonar, etc.

Posible interacción con otros medicamentos
Se ensayan diferentes dosis y vías de administración

Etapa Preclínica
Toxicología:
Nos informan sobre la toxicidad potencial y los posibles EA
Dosis únicas o múltiples

Diferentes vías de administración (todas las que se proponen para el hombre

Diferentes especies: roedoras y no roedoras de ambos sexos.

Incluyen:
Estudios de toxicidad: aguda, subaguda y crónica
Estudios de toxicidad especial: reproducción, Mutagénesis y carcinogénesis
Estudios de tolerancia local (según la droga y vía)
Permiten establecer el Índice Terapéutico (IT) y el índice de Seguridad (IS)

Toxicidad Aguda:
Son estudios de letalidad: se determina la DL50
Duración: 24 horas
Varios niveles de dosis espaciadas logarítmicamente: 10, 30, 100, 300, 1000, mg/kg
Se administra una sola dosis por grupo de animales
Diferentes vías: una debe ser parenteral e incluir todas las que se proponen para el
hombre.

Etapa Preclínica

INDICE TERAPÉUTICO - INDICE DE SEGURIDAD

Establecen una relación entre la toxicidad y la eficacia de la droga

Permiten inferir el grado de riesgo o seguridad de una droga. Nos dan una idea de la
relación riesgo / beneficio
IT = DL 50 / DE 50 [Ideal > 10]
Como puede existir superposición entre las dosis efectivas más altas y las letales más
bajas surge el IS
IS = DL 1 / DE 99 [Ideal > 2]
VALORES DE IS:
< 1: indica superposición entre las dosis letales y las terapéuticas (solo aceptable para
drogas antineoplásicas y SIDA)
1: tanto más segura es la droga
F A S E 0 – Etapa Preclínica
Índice Terapéutico (IT): Índice de Seguridad (I S)

Etapa Preclínica

Toxicidad Subaguda y Crónica:

Son estudios de administración prolongada (dosis repetidas)
Subaguda: 1 a 3 meses
Crónica: 3 a 6 meses (24 meses para drogas de uso crónico
En diferentes especies y vías (todas las utilizadas en el hombre)
Se realizan por lo menos 4 grupos: uno control (vehículo) y 3 experimentales (uno con
una dosis no tóxica, otro con una dosis máxima altamente tóxica y el otro con una
intermedia)
Se efectúan análisis bioquímicos y anatomía patológica completa de todo el animal
Se establece.
La dosis tóxica mínima y la dosis tóxica máxima tolerada Fenómenos de acumulación
y tolerancia.

Etapa Preclínica

Toxicidad Especial:
PROCESOS DE REPRODUCCIÓN Y DESARROLLO
Se administra el medicamento en diferentes períodos según lo que se desea evaluar:
Fertilidad y capacidad reproductiva: función gonadal, ciclos sexuales, conducta en el
apareamiento, frecuencia de concepción e implantación.

Teratogénesis: se evalúa la droga durante el período de organogénesis el potencial

embriotóxico y malformaciones, toxicidad sobre la madre, período perinatal y
postnatal: se evalúan los efectos de la droga desde el final la preñez en adelante:
sobre el desarrollo fetal tardío, parto, viabilidad neonatal, lactancia y crecimiento
neonatal.

Etapa Preclínica
Toxicidad Especial:
MUTAGÉNESIS – CARCINOGÉNESIS

Administración crónica durante la mayor parte de la vida (varias dosis y vías)

Se evalúan los cambios en la estructura genética y la incidencia de tumores
Se evalúan en las crías de animales tratados
Gran número de animales, resultados ambiguos
Han dado resultados estudios más específicos de menor duración:
In vivo: test de micro núcleos en rata, carcinogénesis en rata y ratón
In vitro: en Salmonela y Drosophila
Etapa Preclínica
Estudios de tolerancia local:
Evalúan la toxicidad local de la droga administrada por cada vía
Irritación local
Edema
Pápula
Necrosis
Flebitis
Trombosis

Se administran dosis repetidas por diferentes vías por varias semanas

Se realizan luego estudios anatomopatológicos de la región.

Etapa Preclínica
Será Suficiente?

EL CASO DE LA TALIDOMIDA
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Es la parte de la farmacología que utiliza como, Sujeto experimental al ser humano
Su instrumento fundamental es el Ensayo Clínico, Es un experimento cuidadosamente
y éticamente diseñando con el propósito de responder una o unas pocas preguntas
precisamente definidas (B.Hill).

Por esto es un experimento:

Éticamente justificado
Correctamente diseñado
Que responde a un problema concreto fijado de antemano.

Previa a toda investigación científica debemos contar con Información (bibliográfica y

de investigaciones previas) Formulación de la HIPOTESIS Es una proposición
enunciada para responder tentativamente a un problema Desarrollo del experimento
Demostración Hipótesis aprobada Hipótesis rechazada En 1952 se realizó el primer
ensayo clínico en donde se demostró que la estreptomicina era superior al placebo en
el tratamiento de la TBC FARMACOLOGIA CLÍNICA.

Normas Éticas:
 Experimentación animal previa (Talidomida)
 Protocolo aprobado por un CEI y el ANMAT
 Investigador principal calificado: único responsable
 Evitar toda lesión, sufrimiento o muerte
 Los riesgos no beben superar los beneficios
 Consentimiento del voluntario firmado
 Libertad del voluntario de interrumpir el ensayo
 Libertad del investigar de interrumpir el ensayo
FARMACOLOGIA CLÍNICA
LOS ENSAYOS CLÍNICOS DEBEN CUMPLIR GCP
Un conjunto de actividades e instrucciones que deben ser tenidas en cuenta durante el
diseño y ejecución del ensayo clínico.

Su cumplimiento asegura la:

 Protección y derechos de los voluntarios
 Credibilidad de los datos
 Calidad científica, técnica y ética
 Conservación de toda la información para futuras revisiones

ENSAYO CLINICO

 Algunos aspectos
 Sujetos experimentales
 Características basales de la muestra
 Homogeneidad – extrapolación
 Criterios de inclusión: edad, sexo (mujeres), definir las características de
patología a estudiar.
 Las embarazadas, niños y ancianos se excluyen salvo que el medicamento
tenga indicaciones en ellos
 Criterios de exclusión

FARMACOLOGIA CLÍNICA
Ensayo Clínico:

Siempre se requiere de un grupo control o de referencia contra el cual se compararán

los resultados del grupo experimental, Pueden recibir:

Placebo: (del latín placeo: dar o causar placer)

Puro (sustancia inerte)
Activo (poseen actividad farmacológica pero no en la dosis administrada ni en esa
indicación)
Limitaciones éticas: enfermedad grave o disponer de una droga de eficacia probada,
afecciones dolorosas (solo si hay rescate) .Medicamento patrón (de referencia) o en
más eficaz.

FARMACOLOGIA CLÍNICA
Diseño del Ensayo:
Grupos paralelos:
Un grupo al azar recibe la medicación a evaluar y el otro el tratamiento control, Propio
individuo como control: el mismo individuo recibe ambos tratamientos en un orden al
azar: diseños cruzados.
Según el conocimiento que el médico y el paciente tengan del tratamiento recibido se
distinguen 3 tipos de estudios:

Abiertos: los tratamientos son conocidos por ambos. La gran limitación es sesgo y
subjetividad, siempre arrojan mayor eficacia que los estudios ciegos, no se
recomiendan
Ciego simple: cuando uno u otro conocen el tratamiento. Se utilizan cuando por
razones técnicas o éticas no se puede aplicar el doble ciego
Doble ciego: ambos desconocen el tratamiento. Es el diseño ideal para minimizar la
subjetividad

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Previas a la aprobación del medicamento para su comercialización Se extienden de 2

a 10 años (5,6 años)

Posterior a la comercialización Toda la “vida útil” del medicamento Se identifican 4

fases < 0.4% Población General IV > 2% 200-500 IIb > 0.4% 2000-5000 III > 10% 20-
50 I – IIa Frecuencia de las Reacciones Detectadas Individuos Etapa.

20 a 50 voluntarios sanos internados

Farmacocinética en sanos
Efectos farmacológicos
Detección de reacciones adversas
Dosis máxima tolerada

Elección de la dosis:
1/10 de la DL50 de la especie más sensible se calcula a partir de una droga
químicamente similar y de igual acción terapéutica, utilizándose 1/5 a 1/10 de ella
Siempre se utiliza la menor dosis 20 a 50 pacientes seleccionados.

 Farmacocinética en pacientes
 Acciones farmacológicas
 Posibles efectos terapéuticos
 Detección de reacciones adversas
 Interacciones
Determinar el rango de dosis terapéuticas para la fase siguiente:

 200 a 500 pacientes seleccionados

 Estudios controlados y doble ciego (son multicéntricos)
 Finalización de estudios Farmacocinéticos
 Establecer la eficacia terapéutica
 Elección de la dosis definitiva
 Detección de reacciones adversas
 Interacciones

FASE

 2000 a 5000 pacientes

 Estudios controlados (multicéntricos)
 Establecer la eficacia terapéutica
 Detección de reacciones adversas
 Interacciones
APROBACIÓN PARA SU COMERCIALIZACIÓN Y USO EN SERES HUMANOS
FASE – FARMACOVIGILANCIA
 Seguimiento permanente del medicamento mientras está en uso
 Evaluación de los resultados a largo plazo (eficacia y tolerancia)
 Detección de reacciones adversas de baja frecuencia (FARMACOVIGILANCIA)
 Gran experiencia colectiva (estudios controlados, multicéntricos)
 Nuevas indicaciones
 Nuevas dosis
 Nuevas vías de administración

EFECTOS O REACCIONES ADVERSAS:

Cualquier efecto dañino e involuntario de una droga que aparece con las dosis usuales
utilizadas en el hombre para la profilaxis, diagnóstico y tratamiento (OMS - 1968)

EFECTOS ADVERSOS MECANISMOS DE APARICIÓN

Dependientes de su “mecanismo de acción”:

Son ampliaciones de la actividad principal del fármaco

Pueden preverse en estudios farmacológicos preclínicos y clínicos
Por mecanismos idiosincrásicos:
Son consecuencia de la interacción del medicamento con:
Factores peculiares del huésped (bases genéticas)
Factores ambientales.
No guardan relación con la dosis ni la actividad principal de aquel
No se identifican en estudios farmacológicos preclínicos y clínicos, que priorizan la
HOMOGENIEDAD (endogamia)

El fundamento del riesgo idiosincrásico es la HETEROGENEIDAD humana (la

población general)
FARMACOVIGILANCIA ¿Por Qué?

Todo medicamento debería ser eficaz y a la vez inocuo, pero ambos objetivos son
relativos

Por insignificantes que parezcan sus acciones terapéuticas, poseen siempre la

capacidad de producir EA

Al finalizar la fase:
Se han estudiado de 2000 a 5000 pacientes
En un máximo de 3 a 6 meses
Sea cual fuera la duración posterior del tratamiento
Solo detectan las RA más frecuentes (>del 1%) y de aparición precoz
Los EA médicamente importantes pero tardíos, con una frecuencia menor de 1 en
1000, no se descubrirán antes de la comercialización.

FARMACOVIGILANCIA

Objetivos
Identificar EA desconocidos o mal cuantificados por su baja incidencia
Cuantificar el riesgo de aparición
Establecer los factores de riesgo que pueden incrementar su aparición
Establecer las posibles interacciones medicamentosas
Informar a los profesionales de la salud y a la población
Tomar medidas administrativas: alertas en prospectos, farmacovigilancia intensiva,
retiro, etc.
FARMACOVIGILANCIA
Tipos
ESPONTÁNEA: notificación voluntaria por parte del equipo de salud
INTENSIVA: se aplican técnicas epidemiológicas que permiten obtener
sistemáticamente datos de diversas fuentes (hospitales, centros médicos)

RETROSPECTIVA: ESTUDIOS CASO Y CONTROL

PROSPECTIVA: ESTUDIOS DE COHORTE
FARMACOVIGILANCIA RETROSPECTIVA: ESTUDIOS CASO-CONTROL

Se compara un grupo de pacientes que presentan un determinado EA (caso) con un

grupo que no lo presenta (control), buscando la diferencia de exposición a la presunta
causa.

Son Estudios de Observación:

Permiten establecer la ASOCIACIÓN

NO permiten establecer la relación causa –efecto
Es imposible definir la incidencia de un EA

Utilidad:
Cuando la presunta causa está constituida por: hábitos (fumar), condiciones
personales, factores ambientales (tóxicos ambientales), medicamentos comunes o
frecuentemente usados
La frecuencia del evento (EA) es baja

Limitación:
Es necesario que se establezcan condiciones basales estrictas y que la diferencia
entre ambos sea la exposición a la droga.

FARMACOVIGILANCIA PROSPECTIVA: ESTUDIOS DE COHORTE

Se estudian dos grupos, uno expuesto al medicamento o presunta causa y el otro no

expuesto. Luego de un tiempo de exposición se compararan las incidencias de
aparición de EA entre ambos tienen por objeto calcular la incidencia de un EA.
Se utilizan cuando la incidencia del EA es relativamente frecuente no identifican EA
raros, porque la muestra debería ser demasiado grande.

Ejemplo: sería necesario vigilar por lo menos 10000 pacientes que reciben un
medicamento para detectar, con IC 95%, un fenómeno que se presenta a razón de 1
caso cada 3300 pacientes, y que tal caso pueda atribuirse al fármaco sólo, si no surge
de manera espontánea en la población testigo.
FARMACOVIGILANCIA INTENSIVA

Realiza actualmente Farmacovigilancia Intensiva de:

Clozapina: Antipsicótico sin efectos extrapiramidales que induce un 1 % de

agranulocitosis. Se debe realizar seguimiento hematológico semanal (18 semanas) y
luego mensual por cuenta del Laboratorio Farmacéutico
Felbamato: Anticonvulsivante para las epilepsias parciales que puede inducir anemia
plástica. Se usa solo para el síndrome de Lenox-Gasteau
Otros Fármacos controlados:
Talidomida: están registrados los pacientes que la utilizan, edad y los médicos que la
prescriben
Tacrina: Es hepatotóxica y su indicación queda restringida a neurólogos para
enfermedad de Alzheimer
Usos no autorizados de drogas: misoprostol (PGs) y metotrexate juntos por vía
intravaginal como abortivos
Gangliósidos: se indicaban para la neuropatía en general y para la artritis pero inducen
síndrome de Guillen - Barre.

Ej:
FARMACOVIGILANCIAFARMACOS CON USO RESTRINGIDO.

Iotrolan (en algunos países se discontinuó su comercialización)

Cisapride
V igabatrin
L eflunomida
C erivastatina + Gembifrozil
Dietilbestrol
Sibutramina (discontinuación cautelar en italia)
Anticonceptivos orales vs trombosis venosa
Neotigason
Nimesulida
Bupropión
Clozapina (FVG intensiva)
Coxibs vs riesgo cardiovascular

FARMACOVIGILANCIA FARMACOS RETIRADOS DEL MERCADO

Iotrolan
Troglitazona
Fenilpropanolamin a
Tolcapone (España)
Astemizol y Terfenadina
MATERIAL Y METODOS INCIDENCIA DE EFECTOS ADVERSOS EN PACIENTES
HOSPITALIZADOS: METANÁLISIS DE ESTUDIOS PROSPECTIVOS.

Resultados
6,7 % de las internaciones hospitalarias son por EA serios
Durante 1994:
2.216.000 pacientes fueron internados por EA serios
106.000 tuvieron EA fatales
33% fueron intrahospitalarios
Son 4,6 % de las muertes en 1994 (2.286.000)
4°- 6° causa más frecuente de muerte.
Costo de salud de: 4.000.000.000 U$S / año
Los efectos adversos más frecuentes son:
Reacciones alérgica a ATB
Hemorragia gastrointestinal por AINES
La incidencia no cambio en 32 años
Esta situación se repite en al menos 22 países

INCIDENCIA DE EFECTOS ADVERSOS EN PACIENTES HOSPITALIZADOS:

METANÁLISIS DE ESTUDIOS PROSPECTIVOS

Diabetes 8 Neumonía 7 Efectos Adversos 6 Accidentes 5 EPOC 4 ACV 3 Cáncer 2

Enf. Cardíacas 1 Causa Puesto

 Mayor monitoreo
 Sistematizar la búsqueda
 Consignar la historia clínica de alergia a determinados fármacos
 Incrementar con cuidado las dosis en ancianos en los que la función renal y
hepática está alterada
 Alertar a los pacientes sobre los posibles síntomas para que se los comuniquen
a los médicos
MICRONUTRIENTES EN GESTANTES COLOMBIANAS

Beneficio De Estos Medicamentos:

El Hierro y ácido fólico son dos de los principales nutrientes que necesita, pero ¿cuánto debe
estar recibiendo y qué papel juegan?

Ácido fólico es una vitamina que previene malformaciones de cabeza y columna durante la
gestación. La Secretaría de Salud destaca que las mujeres entre 15 y 49 años tomen a diario
una pastilla antes y durante los primeros 3 meses de embarazo, así protegerán a su bebé y
aportarán grandes beneficios a su desarrollo. Además, el ácido fólico favorece la salud del
corazón, previene la anemia y algunos tipos de cáncer.

Beneficio directo

El consumo de ácido fólico previene defectos en el cierre de tubo neural -la estructura
embrionaria que dará origen a la columna vertebral- y que termina de formarse el día 28
después de la concepción.

Defectos en su cierre causa graves alteraciones en el embrión; los principales defectos son la
anencefalia (ausencia de masa cerebral), espina bífida (falta de cierre de la columna en la
espalda), o encefalocele (falta de unión entre los huesos del cráneo permitiendo que el cerebro
y las meninges se exterioricen).

Origen y dosis diaria

Según información de la Secretaría de Salud, esta vitamina se encuentra en alimentos como la

naranja, las espinacas, los frijoles, lentejas, maíz, hígado de ternera o pollo, entre otros, y en
algunos alimentos que han sido enriquecidos de manera artificial como cereales, harina de trigo
y algunas bebidas.

Sin embrago, el ácido fólico presente en los alimentos de consumo diario no es suficiente para
ayudar a proteger la salud femenina, por lo que adicionalmente la Secretaría de Salud
recomienda la ingesta diaria de una tableta de 400 microgramos para obtener la cantidad de
ácido fólico que requiere el cuerpo.
La alimentación cobra especial importancia durante la gestación, pero más aún si se
trata de una madre adolescente ya que en este período de crecimiento y desarrollo,
las demandas de energía y nutrientes se incrementan en comparación con otras
etapas del proceso vital humano. Si el embarazo ocurre poco después de la aparición
de la menarquía, las necesidades nutricionales aumentan aún más por el acelerado
crecimiento y por tanto la adolescente debe satisfacer sus propios requerimientos de
energía y nutrientes y las demandas de la gestación.

Calcio
Es uno de los minerales de mayor interés y especial cuidado durante la gestación
adolescente, ya que su requerimiento aumenta en más de una cuarta parte con
relación a la gestante adulta, El incremento en las necesidades del mineral obedece a
la formación de la masa ósea en la mujer adolescente y el feto.

Hierro.
Durante la gestación en la adolescencia, el riesgo de deficiencia de hierro y/o anemia
aumentan, puesto que las necesidades del mineral se encuentran aumentadas como
consecuencia de los cambios en el tamaño corporal, la formación de tejidos propios de
la adolescencia y las necesidades de hierro adicional, indispensable para la síntesis
acelerada de glóbulos rojos, la formación de la placenta y el crecimiento y desarrollo
del feto (45). Las necesidades de Hierro incrementan en la medida que la gestación
progresa, alcanzando su pico máximo en el tercer trimestre, cuando NUTRICIÓN DE LA
GESTANTE.

CONCEPTOS PARA PROFESIONALES DE LA SALUD

Las demandas del feto son mayores. La RDA de hierro para Colombia es 40 mg/día,
igual valor que en la gestante adulta, por lo cual las recomendaciones alimentarias y la
necesidad de la suplementación, son similares para ambos grupos poblacionales.

RAM- Reacción Adversa a Medicamentos

Es la respuesta a un medicamento a un medicamento que es nociva y no intencionada
y que se produce con las dosis utilizadas normalmente en el ser humano.

Cualquier RAM que cumpla una de las siguientes condiciones:

* ponga en peligro la vida o sea mortal

* implique incapacidad o invalidez grave
* cause o prolongue la hospitalización.
CUÁLES SON LOS CRITERIOS MÍNIMOS PARA LA NOTIFICACIÓN DE LAS
SOSPECHAS DE RAM.

Todas las notificaciones de sospechas de RAM, deben contar como mínimo con los
siguientes datos:

• Paciente identificable
• Identificación del medicamento sospechoso y la fecha de inicio y término de su
administración
• Descripción de la sospecha de la RAM, y su fecha de inicio
• Información del notificador

CÓMO SE NOTIFICAN LOS SEGUIMIENTOS DE LOS CASOS.

Deben describir en el apartado de descripción de la RAM, la fecha del reporte inicial,

adicionalmente deberá marcar con una x la casilla correspondiente a "seguimiento" en
el formato de notificación, en la sección de datos del informador. Es preferible
enviarlas siempre en correo aparte de las notificaciones iniciales, describiendo en el
nombre del mensaje que se trata de un seguimiento.

CÓMO SE COMPLETA EL FORMATO DE NOTIFICACIÓN DE SOSPECHA DE

REACCIÓN ADVERSAS.

El notificador deberá completar cada una de las secciones del formulario de la

Siguiente manera:

DATOS DEL PACIENTE:

 Nombre y apellidos: Puede indicar nombre con sus respectivos apellidos o

Iniciales, o un código identificador que haga trazable al paciente. Se recuerda
que la información es absolutamente confidencial.

 Numero De Ficha: Información necesaria para confirmar datos o hacer un

seguimiento
 Edad: expresar en años. Utilizar meses (M) si el paciente es menor de 1 año
(Ej. 04 M)) y días (D),si es menor de un mes m(Ej.15D)
 Peso: expresar en Kg. esta información es particularmente importante en
ancianos, niños y pacientes obesos. si desconoce el peso exacto, por favor
coloque el peso aproximado y entre paréntesis índice "aprox"
 Talla: expresar en cm, de gran importancia en niños y en el reporte de
sospecha RAM de fármacos oncológicos
 Unidad/Servicio: señalar la unidad o servicio en la que el paciente se
encontraba al momento de presentar la RAM.

 Descripción De La RAM
 describa detalladamente cuales fueron los signos o síntomas que considere
puedan estar relacionados con la administración del medicamento. Describa el
evento resumiendo toda la información clínica relevante.

 Fecha Del Evento
 es importante para la evaluación de casualidad, indique la fecha exacta en la
cual se inició la reacción adversa de la siguiente manera DD-MM-AAAA si no
tiene la fecha exacta puede señalar el mes y año de ocurrencia de la reacción.

FARMACO(S) SOSPECHOSO(S) Y CONTAMINANTE(S)

 iniciar con una x, en el casillero correspondiente con la letra S= Fármaco
Sospechoso y con la letra C=Fármaco Concomitante.
 señale la marca comercial; si la desconoce, señale el nombre genérico y el
laboratorio, señalar el número de serie o lote si es posible.
 si el fármaco sospechoso es un producto biológico, deberá hacer todo lo
posible para señalar en número de serie o lote.
 indique todos los otros fármacos (incluyendo analgésicos, vitaminas,
“productos naturales" y hierbas) recetados o auto medicados que el paciente
este consumiendo con sus respectivas dosis, vía de administración, razón de
uso y fecha de inicio y termino del tratamiento. Si el paciente no está
consumiendo otros fármacos SEÑALELO EXPLICITAMENTE.

 DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

 indicar la dosis administrada al paciente en cantidad y unidades de medida y

describa la vía de administración del medicamento.
 EjemplosÇ:500mg 3 veces al dia,via oral;10 mg diarios infusión IV,bolus IV

 FECHA DE INICIO
 indique la fecha en la que inicio la administración tanto del fármaco bajo
sospecha como los medicamentos concominantes.

 FECHA DE TERMINO

 indique la fecha en que quedo de administrarse cada uno de los

medicamentos. Si el fármaco continúa siendo administrado, especificarlo e la
casilla correspondiente a fecha de término de la siguiente manera: CONT.

 RAZON DE USO

 señalar la enfermedad o patología del paciente para la cual fue prescrito cada
medicamento.

 TRATAMIENTO DE LA RAM
 señalar las medidas adoptadas frente al evento adverso (por ej:suspencion del
tratamiento, ajuste de dosis, administración de antídoto especifico,
administración de antídoto especifico, administración de tratamiento
paliativo,etc,)
SUSPENCION/READMINISTRACION

Indicar con una x en el apartado di el fármaco fue suspendido a causa RAM. Si no es

suspendido a causa de la RAM. Si no es suspendido por esta causa marcar NO. en
caso que el fármaco se suspenda, indicar si este fue readministrado o no, e indicar si
con la suspensión presenta o no mejoraría. Señalar en el apartado correspondiente si
existe reaparición de la RAM posterior a la readministracion del medicamento. Detallar
ene l apartados "COMENTARIOS" el resultado de la readministracion.

RESULTADO RAM
Indicar con una X el resultado obtenido en el casillero correspondiente. Es relevante
saber si al momento del reporte el paciente está recuperado, no recuperado, o si
sospecha que la reacción adversa ha causado la muerte del paciente.

CONSECUENCIA RAM
Indicar con una X la consecuencia de la reacción adversa en el casillero
correspondiente. Es relevante saber si origino una hospitalización o prolongo los días
de una hospitalización en curso. Este dato permitirá evaluar la gravedad del evento.

COMENTARIOS
Incluir cualquier antecedente clínico relevante, tales como patología de base, alergias
previas, enfermedades concomitantes, exposición previa a los medicamentos, datos
de análisis de laboratorio, etc.
En este apartado puede complementar el caso y detallar el resultado de la suspensión
y/o readministracion del fármacos necesita más espacio, agregar hoja anexa.
Es especialmente relevante en este apartado el describir otras situaciones que
pudieran constituir causas alternativas de la sintomatología que presenta el paciente;
ejemplo: estados de estrés o ansiedad, excesos o desajustes alimenticios, exposición
a alimentos o animales a los cuales es alérgico, etc.

DATOS DEL INFORMANTE

Indique su nombre, profesión, ciudad, establecimiento a que pertenece, teléfono, FAX
y correo electrónico.
Esta información sera de gran utilidad para obtener información adicional en el caso
que sea necesario y para comunicarle si están descritos otros casos similares a los
reportados por Ud. En el país o en el extranjero.
Debe registrar la fecha de reporte. Es importante señalar en el casillero
correspondiente si este reporte es inicial o es un seguimiento a un reporte anterior.
TOXICIDAD EN SITUACION DE EMBARAZO Y LACTANCIA

Acetaminofén
Una sobredosis de acetaminofén en primer trimestre se aumenta el riesgo de aborto,
al parecer por toxicidad directa sobre el embrión, aunque no es claro el mecanismo. El
mayor reto lo presenta la gestante que tiene una sobredosis en el tercer trimestre de
embarazo. El tratamiento con N-acetil-cisteina en la madre parece no evitar la
hepatotoxicidad en el feto, pues no atraviesa la barrera placentaria. Los neonatos
pueden requerir exsanguinotransfusion para el desarrollo de hepatoxicidad, algunas
maternas también pueden iniciar trabajo d parto prematuro espontaneo después de la
sobredosis de acetaminofén.

Hierro
El gran reto con esta intoxicación en la mujer embarazada es el riesgo de alta
tetatogenicidad de la desferoxamina (su antídoto) , de la cual se han reportado
malformaciones esqueléticas y defectos de Dosificación en animales. La gravedad de
esta intoxicación es mayor parte en la madre que en el feto pues, a pesar de que
barrera placentaria es permeable al hierro, evita que este pase en cantidad excesiva.
Dada la letalidad de esta intoxicación para la madre, con reportes que hablan de
muerte materna con fetos completamente sanos. Existen indicaciones claras, si la
intoxicación es en el tercer trimestre e gestación, la desferoxamina puede ser
suministrada
.
Monóxido De Carbono
En el caso de la intoxicación es el feto quien corre mayor riesgo que la madre. En
estado estable el feto tiene niveles 58% más altos de carboxihemoglobina que la
madre, pues hay una disminución de aporte de oxigeno materno a la placenta por la
intoxicación misma, además de la afinidad del monóxido de carbono. El tratamiento de
elección en esta intoxicación es el oxígeno hiperbatico, el cual ha mostrado efectos
nocivos en estudios animales, mas no en los portes de casos humanos. La mayor
limitante es el hecho que los niveles de carboxihemoglobina de la madre no reflejan
los del feto, además de que es una intoxicación muy nociva para el feto por la hipoxia
prolongada que produce, llevando a graves secuelas neurológicas y en muchos de los
casos a la muerte fetal. En conclusión, si la madre tiene indicaciones debe ser tratada
con oxígeno hiperbárico y debe ser informada de los altos riesgos del feto, no por el
tratamiento sino por la intoxicación misma.

Organofosforados
Dada la variabilidad de los organofosforados con el pH, el hecho que el feto sea
acidótico hace más fuerte la fosforilación de estos compuestos, haciendo más firme su
porción esteárica evitando su degradación y tendiendo a acumularse en él. Por esta
razón en caso de intoxicación con fosforados orgánicos el feto es de especial atención
y seguimiento, el tratamiento es igual al de otras mujeres no embarazadas.
Antidepresivos tricíclicos:
En casos de sobredosis con este grupo farmacológico el feto también es
especialmente susceptible, si tenemos en cuenta que gracias al retardo del
vaciamiento gástrico y a la disminución del peristaltismo propias del embarazo,
sumado al efecto anticolinérgico de la sustancia que contribuye a estos dos eventos,
se aumenta su disolución favoreciendo su absorción y por tanto su biodisponibilidad
gracias al estado acidótico propio del feto tiende a atrapar estos medicamentos que en
su mayoría son básicos y, por lo tanto, sufriendo con más intensidad los efectos de la
intoxicación.

Intoxicaciones crónicas de consideración

Especial en mujeres embarazadas:

Alcohol:
Estadísticas de otros países muestran que aproximadamente el 40% de las
embarazadas consumen alcohol. Dada su liposolubilidad y su bajo peso molecular
atraviesa fácilmente la barrera placentaria, y el feto tiene una baja actividad tanto de
alcohol deshidrogenasa como de acetaldehído deshidrogenasa, acumulando alcohol y
acetaldehido.Estos dos compuestos juntos ejercen su toxicidad aumentando la
peroxidacion celular interfiriendo con síntesis de ADN y de proteínas en esta vital
etapa del desarrollo, además de disminuir neurotransmisores en el cerebro fetal. Estos
efectos terminan en retardo mental asociado a malformaciones fetales, denominados
“Síndrome alcohólico fetal” que puede tener diferentes grados y están relacionados
con grandes consumos puntuales a repetición durante la gestación (especialmente si
son entre las semanas 15 y 20 y después de la semana 25 de gestación, etapas en
Las que el Sistema Nervioso Central es más susceptible).

Cocaína:
Se ha relacionado el consumo de cocaína durante el embarazo con diferentes
patologías, mas no con un síndrome definido como en el caso del alcohol. La
vasoconstricción que produce la cocaína a nivel de los vasos placentarios lleva a
disminución de flujo a este nivel, y dependiendo de la etapa en la que esto suceda y la
intensidad con que se haga puede llegar a producir abruptio de placenta, parto
prematuro, retardo de crecimiento intrauterino y malformaciones cardiovasculares y
neurológicas. No hay reportes de síndrome de abstinencia neonatal a cocaína hasta el
momento.

Opioides:
La Asociación Americana de Pediatría considera como compatible con el
amamantamiento a la codeína, meperidina, metadona y morfina. La heroína pasa a la
leche en cantidad suficiente para producir dependencia en él bebe. El síndrome de
Abstinencia a opioides en neonatos se puede presentar en hijos de consumidoras de
heroína o en hijos de adictas que amamanten; se inicia entre 12 a 72 horas postparto.
Los niños pueden estar deshidratados, irritables, insomnes, con succión pobre,
temblores, diarrea, piloereccion, hipertonía, trastornos respiratorios y disautonomia,
que finalmente los puede llevar a la muerte. La aparición de esta sintomatología es
criterio de remisión a tercer nivel.

Mercurio:
La exposición a mercurio se ha asociado a aborto espontaneo y es además
embriotóxico, fetotoxico y teratogénico. La decisión de tratar a una paciente
embarazada con toxicidad por mercurio, debe sopesarse según riesgo-beneficio. No
existe una alternativa farmacológica segura durante el embarazo y en lo posible se
espera al parto para iniciar cualquier tratamiento. En caso de requerirse tratamiento
De un neonato con penicilina la dosis pediátrica es de 25 mg/kg/dia, por vía oral,
repartidos en tres dosis. En estos casos la penicilamina debe suministrarse durante 10
días, con monitoreo de la excreción urinaria de mercurio. Se debe esperar un mínimo
de 3 días pos tratamiento para repetir la medición de mercurio en orina de 24 horas y
determinar así la necesidad o no de un nuevo tratamiento.

Plomo:
El plomo cruza la barrera placentaria y la exposición en el útero se asocia a
alteraciones cognitivas y anomalías congénitas menor tipo linfagioma e hidrocele.
Algunos estudios han mostrado una mayor incidencia de aborto espontaneo.
Al igual que con el mercurio no existe una alternativa farmacológica segura para ser
empleada durante el embarazo y la decisión de administrar cualquier tratamiento debe
basarse en el riesgo-beneficio.

TOXICIDAD EN PEDIATRIA

Son situaciones en las cuales los niños o adolescentes entran en contacto con
sustancias potencialmente letales y que demandan una acción rápida por parte de la
familia o del cuerpo médico y paramédico para evitar o disminuir los efectos. Con
relación a los medicamentos se presentan tanto reacciones de idiosincrasia como
Sobredosis.

MEDICAMENTO - DOSIS / KG - CANTIDADPOTENCIALMENTE FATAL

Alcanfor 100 mg/kg 1 cucharada dulcera

Clonidina 0.01 mg/kg 1 tableta
Cloroquina 20 mg/kg 1 tableta
Clorpromazina 25 mg/kg 2 tabletas
Codeína 15 mg/kg 3 tabletas
Defenoxilato 1.2mg/kg 5 tabletas
Desipramina 15 mg/kg 2 tabletas
Difenhidramina 25 mg/kg 5 capsulas
Dimenhidrato 25 mg/kg 25 tabletas
Hierro 20 mg/kg 10 tabletas
Imipramina 15 mg/kg 1 tableta
Metanol 0.6 ml. 1 dulcera
Teofilina 8.4 mg/kg 1 dulcera
Tioridazina 15 mg/kg 1 tableta

Menores de 6 años, en quienes la exposición es generalmente a un sólo tóxico.

Ingieren poca cantidad; no son intencionales. Si los responsables se dan cuenta,
consultan en forma relativamente oportuna. En los casos que se presentan 2 o más
tóxicos, o si es reiterativo, o el paciente tiene otras lesiones, puede constituir indicio de
maltrato.

Mayores de 6 años y adolescentes. En estos es frecuente la exposición a múltiples

agentes, las sobredosis de drogas, psicoactivos y alcohol, el gesto suicida y la demora
en la atención. El límite inferior etario para este tipo de fenómenos está disminuyendo.
Por lo expuesto y algunos factores más, hay muchas sustancias que son
potencialmente letales para los niños aun en bajas dosis. Los niños que hayan
ingerido cualquiera de los anteriores medicamentos deben ser hospitalizados durante
24 horas, mínimo así estén asintomáticos.

Diagnóstico
Anamnesis:
Durante el interrogatorio, en el caso de tener historia clara de contacto con alguna
sustancia tóxica, se deben hacer todas las preguntas: ¿Qué sustancia pudo ingerir?
¿En qué cantidad pudo ingerir? ¿Cuándo?, ¿Cómo? ¿Dónde?, ¿Quién?, ¿Por qué? Y
de ser posible conseguir una muestra del elemento. ¿En qué circunstancias se
encontraba el paciente? ¿Qué sustancias o medicamentos tienen en la casa y por
qué? No siempre se pueden obtener estos datos y menos la evidencia, en estos casos
sospechamos de intoxicación, si se presenta una de estas situaciones:

Cuadro clínico de inicio súbito o de causa desconocida: neurológico, gastrointestinal,

Cardiovascular o que comprometa varios sistemas.
Si existen otras personas afectadas.
Paciente en estado grave
Si no existe relación entre la historia clínica y el examen físico.
Si existe la duda.
Se debe tener precaución con pacientes asintomáticos, inicialmente, en intoxicaciones
con sustancias como:
 Acetaminofén
 Hierro
 Paraquat
 Raticidas:
 Anticoagulantes
 Fluoracetato de Sodio
 Talio
 Mordeduras y picaduras de serpientes, himenópteros y arácnidos.

Examen Físico:
Si se encuentra pasividad en el niño, sin reacciones ante estímulos desagradables y
probablemente está en malas condiciones y con compromiso del Sistema Nervioso
Central. Desde el principio se debe efectuar un “triage” adecuado,
Que puede implicar el detectar y corregir al mismo tiempo. Tener en cuenta el ABCD.
Se debe incluir el examen de los genitales (en niñas y niños) para descartar abuso
sexual como causa de la intoxicación; en este caso se debe guardar la ropa en forma
adecuada. En niños, por la diferente distribución de receptores y rutas metabólicas
distintas, existe la posibilidad de que se presenten cuadros clínicos atípicos; por
ejemplo, con los organofosforados pueden ser más frecuentes las manifestaciones del
Sistema Nervioso Central y el síndrome intermedio que las muscarínicas clásicas.

Química sanguínea:
En pediatría es básica la glucometría (hipoglicemia en lactantes: <40mg%, niños más
grandes <70mg% o si hay signos y síntomas), ionograma completo, pruebas de
función renal, hepáticas, pH y gases arteriales, hemoleucograma, pruebas de
coagulación y citoquímico de orina. Rayos X: (Rx de abdomen en sulfato ferroso y
algunas fenotiazina), bolsas para el transporte de estupefacientes, signos de
broncoaspiración, SDRA, perforaciones por cáusticos, neumotórax o neumo
mediastino.
ECG:
Básico en el diagnóstico de arritmias e intoxicaciones por medicamentos cardiotóxicos.
Pruebas rápidas:
Cianuro, fenotiazinas, salicilatos, etc.

Dosificación:
Idealmente selectiva de acuerdo con los hallazgos clínicos. En nuestro medio se
puede detectar:
Alcohol metílico y etílico, salicilatos, opioides / heroína, canabinoides,
anticonvulsivantes como fenobarbital, carbamazepina, ácido valproico, metales
pesados y colinesterasas entre otros.

Descontaminación:

DISMINUIR la absorción de la sustancia.

DESVESTIR: Cuando sea necesario.
BAÑAR: En el caso de niños debe ser con agua tibia y arroparlos por el riesgo de
hipotermia. Recordar la protección al personal que realiza este procedimiento para
evitar su intoxicación.
PELUQUEAR: En los casos que está indicada esta acción.
DILUCIÓN DE TÓXICOS: Está indicado los casos de cáusticos, y lo más
recomendable es la ingesta de agua. También se ha utilizado papilla o leche.
LAVADO GÁSTRICO: Elimina aproximadamente un 30% del tóxico. Es más seguro
pasar la sonda por vía nasogástrica pero la vía orogástrica permite pasar una sonda
de mayor diámetro. Se puede pasar un volumen de
10 - 15 cc/kg en cada recambio, hasta obtener un líquido transparente igual al que se
está ingresando, con un total aproximado de 3.000 cc. Se realiza con SOLUCIÓN
SALINA en casi todos los casos por el riesgo de producir desequilibrios
hidroelectrolíticos en los menores. En caso de intoxicación con barbitúricos e
inhibidores de colinesterasas (organofosforados y carbamatos) se puede utilizar
Una solución de bicarbonato de sodio a 3%. Si el paciente tiene alteraciones de
conciencia, debe ser intubado previamente.
Contraindicaciones:
Intoxicación por Hidrocarburos y Cáusticos.
Hipertensión endocraneana.
CARBÓN ACTIVADO: Es una de las piedras angulares del tratamiento en
Toxicología; algunos lo llaman la “Diálisis Intestinal”, pues capta elementos y algunas
veces ayuda a eliminar a través de las vellosidades intestinales los ya absorbidos. No
es útil para hierro, litio, metales pesados, cáusticos, hidrocarburos, alcohol, etilenglicol,
cianuro.
Dosis:
1g /kg en solución con agua al 25%; 4 cc de agua por c/1g de carbón activado.

OTROS ADSORBENTES: Tierra de Fuller en intoxicación por paraquat, colestiramina

en organoclorados y digitálicos y almidón en intoxicación por yodo.
CATÁRTICOS: La mayoría tienen efecto osmótico. Su utilidad es mínima en la
destoxificación pero es básico para evitar la impactación por el carbón activado, pues
si no se ha presentado deposición en 6 horas, el catártico debe ser repetido.
- Manitol 20%: dosis: 1gr/k (5cc/k), por sonda o por vía oral. En pediatría tiene la
ventaja de ser dulce. Si el niño se retira la sonda, caso que es.

MANEJO URGENTE DEL PACIENTE PEDIÁTRICO INTOXICADO

Frecuente, se puede administrar por vía oral con facilidad.- Sulfato de Magnesio: “Sal
de Epsom” al 25% bien pesada o “Leche de Magnesia Phillips” al 8.5%. Dosis: niños:
250 mg/kg, adultos: 10 a 15 gramos en un vaso de agua.

IRRIGACIÓN INTESTINAL
Descontaminación gastrointestinal total: Está indicada en intoxicaciones por elementos
en que no es útil el carbón activado, en casos de medicamentos de liberación lenta o
en el lavado gástrico; no se logra recuperar gran cantidad del tóxico. Se realiza con
sustancias no absorbibles por el intestino como el polietilenglicol, que producen diarrea
sin efecto osmótico y sin riesgo de deshidratación o pérdidas electrolíticas. Riesgo:
vómito Polietilenglicol (Nulytely): se diluye 1 sobre en 1 litro de agua y se administra
por sonda nasogástrica.

Dosis: 15-25cc/kg/hora hasta que las heces sean completamente claras, iguales al
líquido que ingresa o hasta que no haya evidencia radiológica del tóxico en el intestino.

ALCALINIZACIÓN: Se utiliza principalmente en intoxicaciones por ácidos débiles,

pues al variar el pH urinario inhiben la reabsorción del tóxico a nivel de los túbulos
renales. Indicada con sustancias como fenobarbital, salicilatos, ácido 2,4D, metanol,
clorpropamida, metotrexate.

En lactantes la dilución debe ser en una proporción 1:3, en preescolares 1:2 y en niños
mayores:
El Bicarbonato de sodio es el antídoto específico en la intoxicación por
Antidepresivos tricíclicos, caso en el cual está indicado el bolo en forma rápida
y a veces sin diluir. Se suministra un bolo de 1 me/kg. Dosis de mantenimiento:
a los líquidos de mantenimiento del niño, los cuales son de acuerdo a su edad,
peso, pérdidas proyectadas y estado de hidratación, se puede suministrar
inicialmente una mezcla en Dextrosa al 5% que contenga Bicarbonato de sodio
con 40mEq/L y se va incrementando su concentración en forma progresiva,
para mantener un pH urinario entre 7 y 8, o un pH sérico entre 7,45 y 7,55. Las
soluciones con NaHCO3 son inestables y no deben prepararse por más de 4
horas. Es importante tener en cuenta que es más fácil corregir una acidosis
metabólica que una alcalosis metabólica.

Secuelas:
Pueden ser de diverso tipo; estas son algunas de ellas: encefalopatía hipóxica-
isquémica, trastornos de aprendizaje, infecciones, fibrosis pulmonar, anemia, neuro y
nefropatías, estenosis esofágicas, flebitis, necrosis y amputaciones.
Trabajo multidisciplinario:
El equipo debe estar integrado por Trabajadores
Sociales, Psicólogos, Psiquiatras y en algunos casos hasta de Médico Legista.
Prevención:
Debe hacerse el mayor énfasis posible porque puede evitar la muerte, las lesiones y
sus secuelas y además es económicamente menos costosa. Debe desarrollarse en
distintos ambientes sociales la cultura de la prevención. Estas son las
recomendaciones:
Mantener las sustancias peligrosas “fuera del alcance de los menores” y bajo llave.
Desechar en su totalidad los sobrantes de sustancias peligrosas.

No deben guardar juntos venenos, cáusticos, elementos de aseo, juguetes, alimentos

y drogas.

No deben retirarse las etiquetas, ni las tapas de seguridad de ningún producto.

No deben reenvasarse sustancias peligrosas en recipientes de elementos no dañinos

y menos de alimentos o medicamentos.

No deben suministrarse drogas en la oscuridad, Ni usar solventes en lugares cerrados.

Los médicos deben dar una adecuada educación en salud, no sólo acerca de la
enfermedad, y en caso de que esta se presente, utilizar el tiempo adecuado para
explicar la formulación, incluso por escrito, con letra clara e idealmente incluyendo los
posibles efectos secundarios.

PACIENTE ADULTO

El manejo inicial de un paciente intoxicado en el servicio de urgencias siempre se

inicia con el sistema ABCD convencional, recordando que estos pacientes pueden
presentar traumatismos asociados en su cuadro clínico.

El manejo propuesto contiene los siguientes pasos:

A. Vía aérea
B. Respiración
C. Circulación
D. Alteración del estado mental
E. Diagnóstico clínico
F. Antídoto-terapia
G. Descontaminación
H. Potenciar eliminación
I. Disposición
En el presente capítulo se darán algunas consideraciones y recomendaciones
toxicológicas para cada uno de los eventos que componen la reanimación
cardiopulmonar avanzada. El propósito de estas guías no es explicar cómo reanimar a
un paciente sino dar una orientación en dicho proceso para realizar el manejo
adecuado de cada etiología tóxica.

Vía aérea:

Posicionar al paciente y permeabilizar la vía aérea, evaluar su capacidad para proteger

la vía aérea por medio de tos y reflejo nauseoso. Se debe succionar y limpiar la vía
aérea de secreciones o elementos que la obstruyan; esto es importante en el manejo
de inhibidores de colinesterasa. En el ABCD secundario, en caso de ser necesario, se
debe asegurar la vía aérea con intubación endotraqueal. Se recomienda el uso
temprano de naloxona para intoxicaciones por opioides y de flumazenil por
benzodiacepinas con el fin de evitar la intubación. Sin embargo, se debe tener mucho
cuidado con el uso de flumazenil ya que puede desencadenar convulsiones si no se
utiliza adecuadamente o si el paciente ha estado expuesto simultáneamente a otras
sustancias como cocaína o anticonvulsivantes.

Respiración:

Mantener permeable la vía aérea, observar movimientos torácicos, escuchar la

respiración y sentir el flujo de aire. Si el paciente no respira se debe practicar
respiración artificial con el dispositivo bolsa mascarilla. En caso que el paciente
requiera intubación, verifique la adecuada ventilación y oxigenación y, posteriormente,
si lo considera, confirme la posición del tubo por medio de rayos X. Si el paciente
respira de manera espontánea confirme que las respiraciones tengan la frecuencia y
profundidad adecuadas. El paciente intoxicado puede presentar respiraciones lentas y
superficiales, las cuales pueden estar asociadas a depresión del estímulo respiratorio
central o puede presentarse con polipnea asociada a cianosis que indica insuficiencia
respiratoria; además se debe examinar al paciente en busca de signos de
broncoespasmo. En caso de polipnea también se debe considerar la posibilidad de
acidosis metabólica y en estos casos es necesario realizar gases arteriales. Todos
estos datos son útiles para definir el tipo de manejo que se le debe dar al paciente y la
orientación hacia la posible etiología tóxica. A continuación se presentan algunas
medidas terapéuticas y el uso de algunos antídotos que en determinados casos son
fundamentales para complementar el manejo de la vía aérea:

• Monóxido de carbono, gases inertes y dióxido de carbono: el uso de oxígeno es

de vital importancia en estos casos. Se requiere administrarlo en altas concentraciones
y, además, se debe agilizar el uso de cámara hiperbárica cuando esté indicado en
caso de CO.
• Cianuro: requiere antídoto-terapia inmediatamente por el compromiso hipóxica a
nivel celular.
• Metahemoglobinizantes: requiere manejo inmediato con antídoto.
• Accidente ofídico Micrúrico, Crotálico o Lachésico: debido al compromiso
respiratorio se necesita suero antiofídico, antimicrúrico o polivalente, según el caso.
• Hidrocarburos y clorados: como existe riesgo de neumonitis química y desarrollo de
edema pulmonar, la protección de la vía aérea para evitar su aspiración es
fundamental y es urgente evaluar la vía respiratoria durante mínimo 6 horas posterior a
la exposición.

• Paraquat (bipiridilo): es el único tóxico en el cual está contraindicado el uso de

oxígeno.

• Inhibidores de colinesterasa: la administración de atropina disminuye las

secreciones que pueden obstruir la vía aérea pero es necesario oxigenar muy bien al
paciente antes de administrar el antídoto.

• Alergias/Anafilaxia: el edema laríngeo y la hipotensión comprometen la vida del

paciente. Se administra epinefrina (Adrenalina) 0.3-0.5 mg SC o 0.05-0.1 IV bolo cada
5 minutos. En niños 0.01 mg/kg, máximo 0.1 mg. También se puede administrar
corticoides y/o Difenhidramina a criterio del médico tratante según la severidad del
caso. En estos pacientes se requiere monitorizar la saturación de oxígeno y solicitar
gases arteriales. Hay que tener en cuenta que la oximetría en el caso de intoxicación
por monóxido de carbono y Metahemoglobinizantes pueden aparecer con resultados
numéricos normales que no corresponden con la oxigenación tisular.

Circulación:
Se verifica si el paciente tiene pulso. En caso de encontrarlo débil o no tenerlo se debe
iniciar monitoreo electrocardiográfico e identificar el ritmo y la frecuencia cardiaca, así
como evaluar si presenta algún tipo de alteración (fibrilación ventricular, taquicardia
ventricular sin pulso, actividad eléctrica sin pulso o asistolia) que requiera manejo
específico de acuerdo con los algoritmos establecidos para cada una de estas
situaciones (protocolos de ACLS). Paralelamente se debe determinar la tensión
arterial, obtener un acceso venoso y tomar una muestra de sangre para realización de
laboratorio.

Clínico y toxicológico;

Así mismo, iniciar administración de líquidos endovenosos. Se debe solicitar

uroanálisis en caso de sospecha de tóxicos que tengan esta vía de eliminación. En
pacientes hipotensos, con alteración de la conciencia y en quienes se necesite manejo
estricto de líquidos se requiere colocar sonda vesical. Recordemos que existen tóxicos
que comprometen la vida del paciente y en cuyo caso se requiere la administración
adecuada del soporte o antídoto específico. Algunos de los más comunes son:

• Calcio antagonistas: Gluconato de Calcio.

• Beta bloqueadores: Glucagón.
• Digital: Fragmentos Fab.
• Antidepresivos tricíclicos: Bicarbonato de Sodio.
• Inhibidores de colinesterasas: Atropina. Se debe recordar que la procainamida
está contraindicada si se sospecha intoxicación por antidepresivos tricíclicos y la
atropina es inefectiva en caso de intoxicaciones por beta-bloqueadores. Los pacientes
que presentan hipotensión requieren control de arritmias y temperatura; en ellos la
administración de líquidos endovenosos debe ser cuidadosa. Algunos tóxicos como los
plaguicidas inhibidores de la acetilcolinesterasa, el cloro y los compuestos clorados
sensibilizan el miocardio a las aminas, por lo que se deben manejar cuidadosamente.
Así mismo tener en cuenta que en caso de intoxicación por antidepresivos tricíclico
La dopamina puede ser inefectiva.
Alteración del estado mental:
La valoración del estado de conciencia en el paciente intoxicado es importante y
puede ofrecer orientación hacia el agente tóxico causal. Debe establecerse si el
paciente se encuentra alerta, si responde a la voz de llamado, al dolor o si se
encuentra inconsciente. Siempre se deben considerar y descartar otras causas
orgánicas y en caso de trauma solicitar TAC cerebral. En el paciente adulto con
alteración del estado de conciencia y con sospecha de intoxicación se recomienda el
uso de 25 gr de Dextrosa IV (50 ml. dextrosa al 50%), en el caso en que no sea
posible descartar hipoglicemia por medio de una glucometría, teniendo en cuenta
siempre la administración conjunta de Tiamina 100mg IV o IM para prevenir el
síndrome de Wernicke en pacientes con deficiencia de tiamina, dada la alta frecuencia
de la alteración del estado mental originada por intoxicación por etanol. La
administración de Dextrosa no se recomienda en pacientes con trauma
craneoencefálico. El uso de Naloxona, como se consideró antes, está indicado en
pacientes con miosis puntiforme, depresión respiratoria y depresión del sistema
nervioso central. Si el paciente se encuentra intubado se puede usar como prueba
diagnóstica - terapéutica de intoxicación por opiodes, sin embargo, es posible que si el
paciente ha consumido otras sustancias como cocaína o anfetaminas de manera
conjunta, al revertir el efecto opioide se presente hipertensión, agitación y psicosis. La
dosis de la naloxona es 0.4mg IV o IM inicialmente y repetir cada 2 a 3 minutos, hasta
máximo 10 mg. En el paciente comatoso se debe descartar la posibilidad de
hipotermia, no solamente por sospecha de exposición a sustancias que la puedan
producir sino también por condiciones ambientales relacionadas con la situación del
paciente, como ropa húmeda o ausente y permanencia prolongada en ambientes fríos.
Se deben utilizar medidas locales como mantas térmicas y en caso de ser necesario
LEV tibios, lavado gástrico o enemas con líquidos tibios. Además cualquier elevación
de la temperatura por encima de 40°C en un paciente con sospecha de intoxicación es
una complicación de pésimo pronóstico. Se debe tener especial cuidado con el
Síndrome Excitatorio Delirante de la cocaína, el Síndrome Neuroléptico Maligno, el
Síndrome Serotoninérgico y la Hipertermia Maligna. En todo paciente que se
encuentre rígido e hipertérmico se debe solicitar CPK Total y si es posible CPK-MB y
CPK-MM por la posibilidad de rabdomiolisis, solicitar creatinina y mioglobina en orina
por el riesgo de insuficiencia renal aguda segundaria a daño tubular renal agudo por
mioglobinuria. En estos casos es importante mantener al paciente muy bien hidratado
y administrar benzodiacepinas como relajante muscular. Además se debe tratar la
causa de base que originó estos síndromes.

En caso de convulsión se debe administrar:

• Diazepam 0.1 - 0.2 mg/kg I.V.
• Midazolam 0.05 - 0.1 mg/kg I.V o 0.1-0.2 mg/
kg I.M. cuando el acceso I.V. se dificulta.
• Fenitoina 15-20 mg/kg I.V. en infusión lenta en 25-30 minutos

Diagnóstico Clínico:
Para realizar este proceso se requiere la elaboración de una adecuada historia clínica,
un examen físico detallado y la solicitud de exámenes de laboratorio teniendo ya una
primera sospecha clínica o impresión diagnóstica que permita orientar la solicitud tanto
de exámenes paraclínicos como de análisis toxicológico. (Ver Capítulo 2 aparte 2.2:
Enfoque Diagnóstico del paciente Intoxicado).

Antídoto-Terapia:
De acuerdo al toxico involucrado en la intoxicación
Y según su indicación y disponibilidad se utilizará
El respectivo antídoto para revertir el cuadro toxico
(Ver 3ª. Parte: Antídotos Específicos).
Descontaminación:
En caso de tóxicos considerados como materiales peligrosos “HazMat” (Hazardous
Material) se debe realizar el manejo del lugar donde se presentó el evento tóxico
únicamente con personal calificado y debidamente protegido, siguiendo los protocolos
establecidos para cada caso. En el servicio de urgencias se realizará la
descontaminación del paciente de la siguiente manera:

Descontaminación de Superficies
• Piel
• Ojos
• Inhalación
Descontaminación Gastrointestinal:
• Emesis
• Lavado Gástrico
• Carbón activado
• Catárticos
• Irrigación intestinal preferiblemente con polietilenglicol
(Nulytely)
• Remoción quirúrgica
La ampliación correspondiente a este punto se encuentra en el Capítulo 2 aparte 2.3
Descontaminación del paciente intoxicado.
Potenciar la eliminación:
Este proceso hace referencia a la utilización de métodos para favorecer la salida del
tóxico del organismo, dentro de los que se incluyen:
• Forzar Diuresis
• Alcalinización urinaria
• Hemodiálisis
• Hemoperfusión
• Hemofiltración
• Administración de dosis repetidas de carbón activado

Disposición:
Dependiendo de la severidad del cuadro clínico del paciente intoxicado admitido en
urgencias, puede requerirse observación, valoración por otras especialidades,
hemodiálisis, hemoperfusión, hospitalización en piso o manejo en Unidad de Cuidado
Intensivo. Es posible que en la institución donde se realiza el manejo inicial del caso
no se disponga de todos los elementos diagnósticos, terapéuticos ni hospitalarios, por
lo cual hay que procurar la ubicación oportuna y eficaz, en una institución de nivel de
complejidad mayor, donde se cuente con los insumos necesarios para su óptima
atención. Hay que recordar que muchos casos de intoxicaciones son con intención
suicida y por lo tanto estos pacientes requieren siempre valoración por psiquiatría para
determinar el riesgo suicida. Además se debe tener especial cuidado con la ropa, las
pertenencias u objetos que lleguen con el paciente, al igual que las muestras
biológicas que son únicas e irreproducibles, ya que estos elementos pueden llegar a
ser pieza clave en casos médico-legales por actos traumáticos o delictivos.
Seguir los protocolos establecidos de cadena de custodia de las muestras biológicas
del paciente.

Toxicidad hepática por fármacos

¿Qué es la toxicidad hepática por fármacos?

Se define como el daño al hígado causado por medicamentos.

El daño al hígado se presenta aproximadamente en 80 personas por cada millón de
habitantes por año. A pesar de que los fármacos antes de salir al mercado, pasan por
múltiples fases de estudios de seguridad y eficacia en poblaciones de 2000-5000
sujetos. Sin embargo hasta que se comercializan una mayor población los emplea y se
utilizan en combinación con otros medicamentos y es ahí cuando se detectan la
mayoría de casos de daño al hígado.

¿Qué tipo de daño pueden causar los medicamentos?

El daño que producen los fármacos puede ir desde una lesión leve que afecta tanto a
la célula del hígado como a los conductos biliares con elevación de las enzimas del
hígado (transaminasas, fosfatasa alcalina y gama glutamil trasferasa) Sin embargo el
daño puede ser tan severo como un cuadro de hepatitis fulminante o hasta desarrollar
una enfermedad crónica (hepatitis crónica) y llegar a la cirrosis hepática.
¿Cómo sé si me puede hacer daño un medicamento?
Desgraciadamente el daño del hígado por medicamentos es muy difícil predecir.
Aunque hay algunos fármacos en los cuales se puede predecir el daño que está dado
por las dosis, como el acetaminofén, en el cual se conoce una dosis alta que es tóxica
(no en dosis habituales). Hay otros medicamentos que se conoce que a mayor
cantidad pueden provocar mayor daño (ejemplos: metotrexate, ciclofosfamida,
ciclosporina y la cocaína). Y algunos que pueden provocar daño del hígado por un
efecto acumulativo como los anticonceptivos orales o amiodarona.

Existe una mayor susceptibilidad a padecer de daño por medicamentos en las

personas mayores, en mujeres, en personas con desnutrición, durante el embarazo,
abuso crónico del alcohol, en aquellos que toman muchos medicamentos y en
personas que tienen una enfermedad crónica del hígado.

¿Cómo puedo saber si un medicamento me está haciendo daño?

El diagnóstico del daño por fármacos es muy complejo y difícil ya que no hay una
prueba de laboratorio específica para poderlo diagnosticar. Se debe sospechar el daño
por medicamentos en cualquier persona que presente alteración en las pruebas de
función del hígado y debe acudir al especialista para que se pueda hacer el
diagnóstico.

¿Cómo se trata el daño por medicamentos?

Una vez que se tiene la sospecha de toxicidad por un medicamento, se debe

SUSPENDER. El tratamiento de la toxicidad del hígado por medicamentos debe ser
manejada por un especialista hepatólogo ya puede requerir tratamiento médico hasta
hospitalización en cuidados intensivos dependiendo de la severidad del daño. A
excepción del daño por acetaminofén en donde existe un antídoto, no existen
antídotos específicos para otros fármacos.

¿Cómo puedo prevenir el daño por medicamentos?

Como en la mayoría de los casos es un daño que no se puede predecir, el médico que
va a indicar un medicamento debe saber que otros medicamentos se están tomando,
para prevenir las interacciones. Es muy importante NO AUTOMEDICARSE. Si se
conoce enfermedad crónica del hígado es importante consultar a tu médico antes de
tomar cualquier medicamento nuevo.

INTOXICACIÓN POR DROGAS

El consumo de drogas ilegales en nuestro país ha experimentado un notable cambio

en los últimos años, relegando a la heroína e incorporando la cocaína, los derivados
anfetamínicos como el “éxtasis” (MDMA), el “éxtasis líquido” (GHB) y, en menor
medida, la ketamina.
Se lleva a cabo una revisión de la intoxicación aguda por opiáceos y de su tratamiento
en los servicios de urgencias, teniendo en cuenta el descenso progresivo de los casos
que se presentan con el advenimiento de nuevas formas de administración, así como
la presencia de nuevas drogas adictivas que han dado lugar a un desplazamiento en
los hábitos de consumo.
Se expone la intoxicación por cocaína haciendo referencia a la clínica, el diagnóstico y
el tratamiento.
Se realiza una revisión sobre el cannabis y sus derivados, la historia de su consumo y
preparaciones utilizadas, los efectos que producen en los distintos sistemas del
organismo y sus principales mecanismos de acción.
Por último se comentan los efectos del LSD y de las setas alucinógenas.

Interacciones de fármacos y sus implicaciones

Concepto y planteamiento general se denomina interacción farmacológica a la acción

que un fármaco ejerce sobre otro, de modo que éste experimente un cambio
cuantitativo o cualitativo en sus efectos. En toda interacción hay, pues, un fármaco
cuya acción es modificada y otro u otros que actúan como precipitantes o
desencadenantes de la interacción. En algunos casos, la interacción es bidireccional.
En ocasiones, al asociar fármacos, se potencian sus efectos terapéuticos, ocurriendo
este fenómeno con tal frecuencia que utilizamos esta interacción para obtener,
mediante su asociación, un beneficio terapéutico (p. ej., diurético más b-bloqueante en
la hipertensión arterial, corticoide más agonista b2 inhalados en el asma o azatioprina
más ciclosporina para la inmunodepresión postrasplante). En estos casos, la
incidencia de interacción se acerca al 100 % de los casos. Sin embargo, las
interacciones que más preocupan, porque complican la evolución clínica del paciente,
son aquellas cuya consecuencia no resulta beneficiosa sino perjudicial, bien porque
originan efectos adversos por exceso, bien porque tienen una respuesta insuficiente
por defecto. En este caso resulta difícil obtener datos de incidencia. Por su misma
naturaleza, la posibilidad de que aparezcan es tanto mayor cuanto mayor sea el
número de fármacos que se administren simultáneamente. Así, la tasa de efectos
adversos en pacientes hospitalizados pasa del 4 %, entre los pacientes que reciben de
0 a 5 medicamentos, al 28 % entre los que reciben de 11 a 15, y al 54% entre los que
tienen prescritos de 16 a 20 medicamentos. Este crecimiento, casi exponencial, en la
incidencia de efectos adversos, responde, entre otros factores, a la existencia de
interacciones farmacológicas.

Para tratamientos controlados por los niveles séricos de fármacos, como es el caso de
los antiepilépticos, se considera que hasta el 6 % de los casos de toxicidad pueden
estar relacionados con interacciones farmacológicas.
Es interesante conocer la frecuencia con que una interacción tiene consecuencias
desfavorables para el paciente, por toxicidad o por ineficacia; esta frecuencia va a
definir, junto con otras características, la importancia clínica de esa interacción. El otro
aspecto de vital importancia es la gravedad del efecto de la interacción,
particularmente aquellas interacciones con riesgo potencial para la vida del paciente,
como son gran parte de las interacciones que afectan los fármacos anticoagulantes o
los hipoglucemiantes. El médico, por lo tanto, debe conocer qué fármacos, entre los
que prescribe, experimentan interacciones con mayor frecuencia y, en particular,
aquellas interacciones que pueden ser graves. Como guía orientativa el lector dispone
al final de este capítulo de una tabla que recoge una serie de interacciones con posible
repercusión clínica. Los datos obtenidos a partir de estudios in vitro, con animales de
experimentación e incluso de individuos sanos son meramente orientativos y deben
llevarnos a establecer una estrecha vigilancia del paciente cuando recibe fármacos
potencialmente interactivos. Además, la posibilidad de que aparezca una interacción
no significa que lo haga de manera constante, ya que son muchos los factores que
pueden influir, unos dependientes de los fármacos y otros de las características y
situación del paciente.

Tipos de interacciones y mecanismos

Fundamentales

De carácter farmacéutico: se refieren a las incompatibilidades de tipo físico-químico,

que impiden mezclar dos o más fármacos en una misma solución. Los servicios de
farmacia son indispensables para establecer y preparar correctamente las soluciones
que hay que inyectar o infundir, y dictar las normas de una correcta administración.

De carácter Farmacodinámicos: se deben a modificaciones en la respuesta del

órgano efector, dando origen a fenómenos de sinergia, antagonismo y potenciación.
Esta interacción puede ser realizada: a) en los receptores farmacológicos (fenómenos
de antagonismo, agonismo parcial, hipersensibilización y desensibilización de
receptores); en los procesos moleculares subsiguientes a la activación de receptores,
y en sistemas fisiológicos distintos que se contrarrestan o se contraponen entre sí.
De carácter farmacocinética: se deben a modificaciones producidas por el fármaco
desencadenante sobre los procesos de absorción, distribución y eliminación del otro
fármaco cuyo efecto es modificado. En definitiva, lo que cambia es el número de
moléculas que han de actuar en el órgano efector: aumentará la presencia de un
fármaco en su sitio de acción si se favorece la absorción, disminuirá la unión a
proteínas, disminuirán los mecanismos de eliminación o aumentará la formación de
metabolitos activos, mientras que disminuirá dicha presencia si ocurren los
mecanismos contrarios.
Fármacos implicados más frecuentemente
La importancia de una interacción depende de varios factores, unos relativos a los
fármacos en cuestión y otros a la propia enfermedad en tratamiento. En cuanto a los
fármacos, la importancia depende en buena parte de la magnitud del cambio
producido en la acción del fármaco y de su índice terapéutico. Si el índice es pequeño,
cambios pequeños pueden provocar reacciones adversas; por el contrario, si el índice
es grande, son tolerables modificaciones mayores. En cuanto a la enfermedad, si ésta
es grave, mayor significación tendrá una interacción que reduzca la acción del
fármaco.

Fármacos potencialmente desencadenantes de interacción

Los que muestran una alta afinidad a proteínas y, por lo tanto, pueden desplazar con
más facilidad a otros fármacos de sus sitios de fijación; es el caso de muchos
antiinflamatorios no esteroideos.
Los que alteran el metabolismo de otros fármacos, porque lo estimulan o porque lo
inhiben. Estimulantes bien conocidos son algunos antiepilépticos y la rifampicina;
inhibidores más usados son la cimetidina, el metronidazol y otros imidazoles, el
alopurinol, la fenilbutazona y afines.
Los que alteran la función renal y el aclaramiento renal de otros fármacos; es el caso
de los diuréticos, los aminoglucósidos y algunos uricosúricos.

Fármacos que potencialmente son objeto de interacción

Los fármacos que con más frecuencia sufren la acción del desencadenante y provocan
el efecto no deseado suelen ser: a) aquellos que tienen una curva dosis-efecto de gran
pendiente, de forma que cambios pequeños en la dosis producen grandes cambios en
el efecto, lo cual es particularmente importante en interacciones que reducen el efecto
del fármaco; b) los que dependen para su eliminación de vías metabólicas
autoinducibles o fácilmente saturables, aquellos que tienen un índice terapéutico
pequeño y originan toxicidad a causa de la interacción. En estos casos se encuentran
los fármacos hipoglucemiantes, anticoagulantes orales, antiepilépticos, antiarrítmicos,
glucósidos cardiotónicos, anticonceptivos orales, aminoglucósidos, antineoplásicos e
inmunodepresores, y diversos fármacos que actúan en el sistema nervioso central.
Detección y prevención de las interacciones
Dadas las dificultades para establecer el riesgo real de que se desarrolle una
interacción determinada, es necesario identificar, en la medida de lo posible, las
situaciones en las que este riesgo es mayor. Para ello puede ser útil seguir las
siguientes reglas prácticas:

a) Conocer bien las características de los fármacos que con más frecuencia
producen interacción, en especial aquellos fármacos que más se utilizan.

b) Tener en cuenta de forma especial las interacciones que dan origen a

situaciones más graves (crisis hipertensoras, caídas bruscas de la presión
arterial, hemorragias, convulsiones, arritmias e hipoglucemia).

c) Evitar las asociaciones de fármacos que están contraindicadas (p. ej.,

inhibidores de la MAO con inhibidores de la captación de serotonina).

d) Considerar siempre la situación de aquellos órganos cuya enfermedad puede

originar más frecuentemente una interacción (insuficiencia renal e insuficiencia
hepática).

e) Tratar de reducir siempre al mínimo el número de medicamentos que deben

administrarse.

f) Considerar la posibilidad de una interacción cuando la respuesta del paciente

no es la esperada (efecto tóxico y falta de respuesta).

g) Observar cuidadosamente la acción terapéutica y tóxica, cuando en un

tratamiento se adicionen o se supriman fármacos.

h) Medir los niveles de fármaco cuando se sospeche interacción y la

concentración del fármaco objeto se pueda determinar (antiepilépticos,
antiarrítmicos e inmunodepresores).

i) Sustituir el fármaco desencadenante por otro del mismo grupo, pero con menos
potencial interactivo (p. ej., cimetidina por ranitidina, famotidina o nizatidina).

INTERACCIONES FARMACOLÓGICA DE INTERÉS CLÍNICO

Es relativamente fácil, desde un punto de vista académico, delimitar la trascendencia
clínica de las múltiples interacciones farmacológicas que se describen: tienen o no
tienen consecuencias para el paciente. Sin embargo, al enfrentarnos a los pacientes
concretos que reciben tratamiento con fármacos cuya interacción es potencialmente
grave, se nos plantea un dilema difícil de resolver: por una parte, debemos evitar las
graves consecuencias de la posible interacción y, por la otra, evitar una reacción
sistemática modificando el tratamiento en todos los casos en que se prescribe la
asociación; pues, aunque la interacción se produzca, sólo en un porcentaje de casos,
a priori no siempre identificables, se va a acompañar de consecuencias clínicamente
relevantes, merecedoras de una intervención que, además, deberá ser temprana.

En este sentido, la tabla que figura al final del capítulo recoge una serie de ejemplos
de interacciones entre las múltiples posibles, seleccionadas por la mayor frecuencia
con que provocan alteraciones clínicas o requieren modificaciones en el tratamiento. El
conocimiento de los distintos mecanismos de producción de las interacciones
farmacológicas ayudará a perfilar el criterio de actuación más adecuado a cada caso.
A continuación se describen algunas interacciones clasificadas según el mecanismo.

Las interacciones en la absorción gastrointestinal pueden deberse a diferentes causas:

cambios en el pH o en la motilidad, formación de complejos insolubles, interacción con
los alimentos y alteraciones en el metabolismo intestinal. Sin embargo, la importancia
clínica es en conjunto escasa, salvo algunas excepciones. Las modificaciones pueden
consistir en una alteración de la velocidad de absorción, o en un cambio en la cantidad
total de fármaco absorbido, o en ambos efectos a la vez. Lo cual sólo es importante si
se busca un efecto rápido del fármaco (p.
ej., analgésicos o hipnóticos) o para fármacos con semivida muy corta. En el segundo
caso se modifica la concentración estable.

El vaciamiento gástrico y en consecuencia la absorción intestinal pueden ser

enlentecidos por los opioides y por los muchos fármacos que poseen propiedades
antimuscarínicas. Las resinas de intercambio iónico (colestiramina y colestipol) forman
complejos inabsorbibles con warfarina, digoxina y otros. Los antiácidos también
pueden interferir en la absorción de algunos fármacos

En general, este tipo de interacciones se evitan separando la administración de ambos

fármacos el tiempo suficiente.

Distribución
Los fármacos pueden competir entre sí por los sitios de unión en las proteínas
plasmáticas, aumentando en consecuencia la fracción libre del fármaco desplazado, lo
cual en teoría puede acompañarse de un aumento en sus efectos. En la práctica, las
interacciones por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas no suelen tener
consecuencias clínicas. Sólo los fármacos cuya unión a proteínas es alta (90 % o más)
y cuyo volumen de distribución es pequeño pueden llegar a ser objeto de interacción
por este mecanismo. Sin embargo, hay que tener presente que el aumento de fracción
libre va a incrementar la eliminación renal o hepática del fármaco, por lo que el efecto
de la interacción, si se observa, va a ser transitorio (v. cap. 4, IV, 3.3). Pueden ser
objeto de este tipo de interacción la warfarina (unión a proteínas del 99 %; Vd: 9 l), la
tolbutamida (unión a proteínas del 96 %, Vd: 10 l), la fenitoína (unión a proteínas del
90 %; Vd: 35 l). Estos fármacos, que dependen del metabolismo hepático para su
eliminación, tienen una fracción de extracción hepática pequeña, por lo que su
aclaramiento depende de la fracción libre en plasma y aumenta proporcionalmente al
aumento de fracción libre. Así, como consecuencia de la interacción, se llega a un
nuevo equilibrio en que la concentración de fármaco libre es igual a la que había antes
de ser desplazado de la unión a proteínas, la fracción de fármaco libre es mayor y la
concentración total de fármaco es menor (no se debe ajustar la dosis de acuerdo con
la concentración total sino en función de la respuesta clínica y, si es posible,
determinando la concentración de fármaco libre).

Como fármacos que producen desplazamiento suelen comportarse los salicilatos, las
sulfamidas y la fenilbutazona.
Las sustancias que modifican el pH de la sangre también pueden cambiar la
distribución de algunos fármacos al SNC al variar su grado de ionización.
Un último tipo de interacción por cambio en la distribución es el que tiene lugar en
ciertos tejidos o células. Hay fármacos que dificultan la penetración o la salida de otros
en su sitio específico de acción, impidiendo en unos casos y favoreciendo en otros que
ejerzan su efecto. Por ejemplo, la rifampicina inhibe la entrada de warfarina al
hepatocito y, aunque éste no es el mecanismo fundamental de la interacción entre
estos dos fármacos, se suma al efecto inductor de la rifampicina para disminuir la
eficacia del anticoagulante. Los fármacos inhibidores de la glucoproteína P de
membrana (v. cap. 3, I, C, 4) bloquean el transporte de algunos fármacos
antineoplásicos hacia el exterior de la célula, facilitando así su acción en el interior
celular

Biotransformación

Los mecanismos por los que algunas enzimas que metabolizan fármacos pueden ser
incluidas o inhibidas por otros fármacos. Las interacciones por alteraciones en el
metabolismo son las que con más frecuencia tienen repercusión clínica. La
estimulación del metabolismo de los fármacos aumenta su aclaramiento y, en
consecuencia, disminuye su concentración en la fase estacionaria y su eficacia
terapéutica. El proceso de inducción es gradual tanto en su inicio, al introducir el
fármaco inductor, como en su desaparición, al retirar dicho fármaco. Su duración se
relaciona con la semivida del fármaco inductor; el proceso se prolonga en el tiempo
con inductores, como el fenobarbital, de semivida larga, en relación con inductores de
semivida corta, como la rifampicina. La inhibición del metabolismo de un fármaco
incrementa su vida media y su nivel estable, aumenta la intensidad de su efecto y la
probabilidad de que produzca toxicidad. La mayoría de las interacciones por inhibición
enzimática afectan el sistema de oxidasas del citocromo P-450 (CYP); los fármacos
inhibidores pueden afectar una isoenzima concreta del sistema sin afectar las demás
la relación de algunos fármacos con distintos isoenzimas del citocromo P-450; El
proceso de inhibición suele establecerse de forma rápida y tiene su máxima expresión
cuando el inhibidor alcanza su nivel estable. Otras enzimas, cuya inhibición es fuente
de interacción, son la xantín-oxidasa, el alcohol-deshidrogenasa o la
monoaminooxidasa.

Excreción renal

La interferencia tiene lugar principalmente en los mecanismos de transporte en el

túbulo renal. Aparte ello, los cambios en el pH de la orina pueden modificar el grado de
ionización de los fármacos y alterar así la intensidad de los procesos de reabsorción
pasiva La probenecida inhibe la secreción de penicilina; la quinidina, la amiodarona y
el verapamilo inhiben la secreción tubular de digoxina, pudiendo elevar su nivel
plasmático, con el consiguiente peligro de intoxicación digitálica. Los salicilatos inhiben
la secreción activa de metotrexato, aumentando su toxicidad. Los diuréticos, al inhibir
la reabsorción de sodio, favorecen la retención de litio; la furosemida reduce la
eliminación de gentamicina y aumenta su toxicidad.

Interacciones de carácter farmacodinámico. En receptores farmacológicos

Las interacciones son múltiples conforme se van identificando los receptores de los
diversos grupos farmacológicos y de elementos endógenos, y se van obteniendo
antagonistas cada vez más específicos. El lector las irá analizando a lo largo de los
diversos capítulos. Son ejemplos con aplicación terapéutica el antagonismo de la
naloxona para revertir la sobredosificación opioide, o del flumazenilo para las
benzodiazepinas.

Por sinergias funcionales

Pueden tener aplicaciones terapéuticas o consecuencias tóxicas.

a) En el sistema nervioso central. Se observan con frecuencia situaciones de

sinergia de efectos depresores: anestésicos y opioides; hipnóticos, ansiolíticos
y alcohol; neurolépticos y opioides; neurolépticos y anestésicos. Sinergias de
efectos estimulantes: antidepresivos, anfetaminas e inhibidores de la MAO;
levodopa, anfetaminas e inhibidores de la MAO. Existen también antagonismos
funcionales: neurolépticos y anfetaminas, neurolépticos y levodopa.

b) En el aparato circulatorio. Son muy útiles las sinergias entre fármacos

antihipertensores, por acción a distintos niveles o por suprimir mecanismos
compensadores. Igualmente, las sinergias entre fármacos antianginosos que actúan
por mecanismos distintos o entre fármacos antiarrítmicos por acción a distintos
niveles. En relación con los cardiotónicos, algunas sinergias pueden