ACTUALIZACIÓN

Microangiopatías trombóticas
H. Bouarich*, M.L. Fernández Rodríguez y A. Blasco Martínez
Sección de Nefrología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Microangiopatías Las microangiopatías trombóticas (MAT) son un grupo de entidades que se caracterizan por presentar
trombóticas una anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y afectación de órganos de intensidad varia-
- Púrpura trombótica ble. La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), el síndrome hemolítico urémico asociado a infección
por Esherichia coli productora de toxina Shiga (STEC-HUS) y el síndrome hemolítico urémico atípico
trombocitopénica
(SHUa) son las formas más importantes de MAT. El mecanismo común consiste en un daño grave del en-
- Síndrome hemolítico urémico dotelio vascular que origina una microangiopatía trombótica. Es fundamental establecer de forma inme-
diata un diagnóstico diferencial que permita iniciar las medidas de soporte y un tratamiento específico en
función de la etiología de la MAT, ya que sin un tratamiento adecuado esas entidades se asocian a una
elevada morbimortalidad.

Keywords: Abstract
- Thrombotic microangiopathy Thrombotic microangiopathies
- Thrombotic thrombocytopenic Thrombotic microangiopathies (TMAs) are a group of disorders characterized by microangiopathic
purpura hemolytic anemia, thrombocytopenia and end-organ damage. Thrombotic thrombocytopenic purpura
(TTP), hemolytic–uremic syndrome caused by Esherichia coli producing Shiga toxin (STEC-HUS) and
- Hemolytic–uremic syndrome
atypical hemolytic–uremic syndrome (aHUS), are the most important clinical presentations. A severe
endothelial damage causing a thrombotic microangiopathy is the pathogenic mechanism of these
disorders. An early differential diagnosis is mandatory in order to stablish the specific treatment and
supportive care measures according with the etiology of TMA; since an inadequate treatment is related
with a high morbimortality.

Introducción las luces vasculares. La expresión clínica, consecuencia de esta

patología, se caracteriza por la aparición de trombocitopenia,
La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el síndro- anemia hemolítica microangiopática y daño tisular en diversos
me hemolítico urémico (SHU), a pesar de su diversidad, están órganos y tejidos, preferentemente riñón y cerebro. Puede
unidos por características clínicas y patológicas definitorias cursar con distintas manifestaciones, siendo la insuficiencia
comunes. Por ese motivo, la tendencia en los últimos años es renal aguda (IRA) un hallazgo prácticamente constante, debi-
agruparlos bajo del término genérico de microangiopatías do a que la microcirculación renal es más propensa al daño
trombóticas (MAT). El término MAT se utiliza para definir un endotelial y a la oclusión1.
proceso patológico que consiste en la afectación de la micro- Las MAT se dividirían entonces en tres grupos: a) PTT
vascularización con lesión de la célula endotelial, engrosa- causada por un déficit de la metaloproteasa del factor von
miento de la pared vascular, ensanchamiento del espacio sub- Willebrand (FvW) denominada ADAMTS-13, ya sea por
endotelial por acumulación de proteínas y material de lisis causa genética o adquirida; b) SHU asociado a infección
celular y presencia de microtrombos plaquetarios ocluyendo por Esherichia coli productora de toxina Shiga (STEC-
HUS) y c) SHU atípico (SHUa) que englobaría tanto el
SHUa primario como todos los secundarios2. La tabla 1
*Correspondencia recoge la clasificación etiológica de los diferentes tipos de
Correo electrónico: [email protected] MAT.

Medicine. 2019;12(82):4823-30 4823

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (IV)

TABLA 1 A B
Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas

PTT (actividad de ADAMTS-13 < 5-10%)

Causa genética: hereditaria (síndrome de Upshaw-Schulman)
Deficiencia adquirida: autoinmune (anticuerpos anti-ADAMTS-13), inducida por
fármacos
SHU típico (STEC-HUS)
Escherichia coli productora de toxina Shiga: cepa 0157:H7 y otras cepas
Shigella disenteriae tipo 1
Streptococcus pneumoniae (neuraminidasa)
SHU atípico (SHUa)
Causa genética: hereditaria (mutaciones de proteínas reguladoras: FH, MCP, FI,
THBD, FB y C3. Polimorfismos de riesgo en FH y MCP) C D
Deficiencia adquirida: anticuerpos anti-CFH, anti-CFI
MAT secundarias
Embarazo: preeclampsia y eclampsia. Síndrome HELLP. MAT del posparto
Enfermedades sistémicas: LES, vasculitis, esclerodermia, síndrome antifosfolípido
Glomerulonefritis proliferativas
HTA maligna
Infecciones: VIH, VHC, H1N1, CMV, virus BK, otras infecciones
Neoplasias
Radiaciones ionizantes
Inducido por fármacos (quinina, ticlopidina, clopidogrel, metronidazol, valaciclovir,
inhibidores calcineurínicos, inhibidores mTOR, OKT3, anticonceptivos orales,
mitomicina, bleomicina, cisplatino, bevacizumab, sunitinib) Fig. 1. Cambios histológicos propios de la microangiopatía trombótica. A. Tinción
Consumo de drogas de hematoxilina-eosina. Glomérulo con acentuación de lobulación, aspecto hi-
percelular con aumento de área mesangial. B. Tinción de plata. C. Tinción de
Trasplante de órganos (riñón, hematopoyético)
PAS. Ambos (B y C) muestran un glomérulo con engrosamiento global de las
Defecto del metabolismo de la cobalamina (hiperhomocisteinemia) paredes capilares glomerulares por expansión de la zona subendotelial típico de
ADAMTS13: a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type1 motif, la fase aguda de la microangiopatía trombótica, con evidencia de dobles contor-
member13; CMV: citomegalovirus; FB: factor B del complemento; FH: factor H del nos y aspecto fibrilar, no denso, de matriz mesangial. D. Tinción de hematoxilina-
complemento; FI: factor I del complemento; HELLP: hemolysis elevated liver enzymes low
platelet count; LES: lupus eritematoso sistémico; MCP: proteína cofactor de membrana; eosina. Trombo hialino intraarteriolar típico de las MAT. Se observa la deses-
mTOR: mammalian target of Rapamycin; OKT3: Muromonab-CD3; PTT: púrpura trombótica tructuración de la pared arteriolar, propia de los trombos consolidados.
trombocitopénica; SHU: síndrome hemolítico urémico; SHUa: síndrome hemolítico urémico
atípico; STEC: Escherichia coli productora de toxina Shiga; THBD: trombomodulina; VHC:
virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
nóstico diferencial desde el punto de vista sindrómico que
permita iniciar las medidas de soporte y/o un tratamiento
La hiperactivación del sistema del complemento con sus dirigido en las primeras 24-48 horas de la admisión al pa-
efectos protrombóticos y proinflamatorios estaría ocupando ciente. Los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT
en los últimos años un lugar de importancia como efector no son específicos y generalmente no permiten realizar el
patogénico común de esas entidades3. diagnóstico diferencial entre esas entidades4.
Los cambios histológicos típicos de la MAT a nivel renal La magnitud de la trombocitopenia y de la afectación
son diversos, los glomérulos pueden estar agrandados debido renal pueden ser orientativos en el diagnóstico diferencial,
a la hiperplasia de células endoteliales con núcleos promi- ya que la PTT, en general, cursa con trombocitopenia gra-
nentes que da un falso aspecto de proliferación celular con la ve (menos de 20.000/mm3) y moderada afectación renal,
tinción de hematoxilina-eosina (fig. 1A). Lo más característi- mientras que el SHUa suele cursar con trombocitopenia
co y patognomónico de la lesión glomerular se manifiesta moderada (50-100.000/mm3) y grave afectación renal. Esta
con las técnicas de PAS y plata metenamina al demostrarse regla puede considerarse orientativa, pero la determina-
dos alteraciones muy importantes: la presencia de dobles ción de la actividad de ADMTS13 y la prueba de la toxina
contornos de la membrana basal glomerular, que puede ser Shiga resultan fundamentales para establecer el diagnósti-
global o segmentaria, y la mesangiolisis (figs. 1B y C). La co diferencial preciso entre PTT, STEC-HUS y SHUa. La
inmunofluorescencia generalmente es negativa o con depó- tabla 2 recoge los principales procedimientos diagnósticos
sito parcheado de IgM y IgG en el polo vascular glomerular. recomendados para el diagnóstico de MAT, además de las
La afectación vascular también forma parte de las lesiones pruebas específicas para el diagnóstico de cada tipo etioló-
histológicas clásicas de la MAT y depende, en gran medida, gico de MAT.
del momento evolutivo en el que se realiza la biopsia y de la
intensidad o gravedad del cuadro. La alteración vascular más
característica consiste en un ensanchamiento subendotelial y Púrpura trombótica trombocitopénica
de la íntima arterial o arteriolar. En casos agudos se pueden
observar «fragmentocitos» en la pared vascular que equiva- La PTT es una enfermedad rara, con una incidencia de
len a esquistocitos en sangre periférica, presencia de trombos aproximadamente de 2-4 casos/millón de personas/año. Es
e incluso necrosis fibrinoide (fig. 1D). más frecuente en mujeres que en hombres (3-5: 2) y más
Debido a la gravedad y a la rápida progresión de las frecuente en caucásicos frente a afroamericanos (3:1). El
MAT, es fundamental establecer de forma inmediata un diag- pico de incidencia está entre la tercera y la cuarta década de

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D e s c a r g a d o p a r a A n o n y m o u s
P a r a u s o p e r s o n a l e x c l u s i v a m
 MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS

TABLA 2 bolia, repermeabilización y nueva trombosis explica el ca-

Pruebas diagnósticas y procedimientos recomendados en pacientes
con microangiopatía trombótica rácter transitorio y multifocal típico de las manifestaciones
clínicas de la PTT.
Pruebas diagnósticas generales
La MAT de la PTT se desarrolla en vasos de diferentes
Historia clínica completa, incluyendo toma de fármacos, datos de enfermedades
sistémicas y antecedentes personales y familiares órganos y sistemas, pero preferencialmente afecta el riñón y
Exploración física completa, incluyendo examen de fondo de ojo el sistema nervioso central.
Analítica general habitual de sangre y orina En la gran mayoría de los enfermos adultos, el déficit de
Frotis de sangre periférica ADAMTS-13 es adquirido y está causado por autoanticuer-
Estudio completo de coagulación, con fibrinógeno, productos de degradación pos inhibidores de la enzima. En cambio, en los niños es más
del fibrinógeno y dímero D
frecuente el déficit congénito, que se manifiesta como una
Determinación de niveles de haptoglobina
PTT recidivante. En el adulto, el déficit congénito es poco
Niveles plasmáticos de vitamina B12
frecuente pero debe sospecharse en los enfermos con PTT
Determinación de los niveles de complemento sérico
recidivante, en los que no se encuentren anticuerpos inhibi-
Cribado de enfermedades autoinmunitarias (ANA, anti-ADN, ANCA, anti-Scl-70,
anticentrómero) dores de la ADAMTS-13 y cuando la enfermedad comience
Determinación de anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico durante el embarazo6.
Serología para VIH, VHC, VHB, CMV y H1N1
Pruebas diagnósticas específicas
Infección por STEC Clínica, diagnóstico y diagnóstico diferencial
Cultivo de heces para STEC, pruebas serológicas para detectar toxina Shiga
Infección por neumococos La PTT tiene habitualmente un curso clínico subagudo, con
Cultivo de sangre/esputo/LCR, radiografía de tórax tendencia a la recaída y a la asociación ocasional de otros
Alteraciones de la regulación del complemento trastornos autoinmunitarios. Las manifestaciones clínicas y
Niveles séricos de C3, C4, AH50, FH, FI y FB analíticas de la PTT se explican fácilmente desde la fisiopa-
Autoanticuerpos anti-FH. Análisis de mutación en el FH, FI, MCP, C3, FB ± THBD
tología de la enfermedad y son de tres tipos: las relacionadas
Deficiencia ADAMTS-13 (adquirida o hereditaria)
con la hemolisis por fragmentación mecánica de los hema-
Actividad plasmática de ADAMTS13
tíes, las debidas a la trombocitopenia secundaria al consumo
Metabolismo de la cobalamina
acelerado de plaquetas y las de causa isquémica por trombo-
Niveles en sangre y orina de homocisteína y metionina
sis y microembolias en los pequeños vasos. Se presenta típi-
Análisis de mutación en el gen MMACHC
camente con la pentada de: anemia hemolítica microangio-
ADAMTS13: a disintegrin and metalloproteinase with athrombo spondin type 1motif,
member13; ADN: ácido desoxirribonucleico; ANA: anticuerpo antinuclear; ANCA: pática, trombocitopenia, fiebre, disfunción neurológica y
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; CMV: citomegalovirus; FB: factor B del
complemento; FH: factor H del complemento; FI: factor I del complemento; H1N1: influenza renal, pero no todos los pacientes la presentan. En las series
A; LCR: líquido cefalorraquídeo; MCP: proteína cofactor de membrana; MMACHC: acidemia
metilmalónica con homocistinuria tipo CblC; STEC: Escherichia coli productor de toxina recientes, la fiebre es muy rara y las manifestaciones neuro-
Shiga; THBD: trombomodulina; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHB: virus de la
hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
lógicas faltan inicialmente en la mitad de los enfermos. Las
manifestaciones neurológicas, cuando se presentan, son típi-
camente focales, fluctuantes y recurrentes. Puede existir con-
la vida, aunque se puede presentar en cualquier grupo de fusión, cefalea, parestesias, disartria, afasia, afectación de la
edad5. personalidad, deterioro cognitivo, accidentes isquémicos
transitorios o cambios del nivel de conciencia, incluyendo el
coma, que es un signo de mal pronóstico. La púrpura es me-
Patogenia nor y puede estar ausente. La insuficiencia renal aparece en
el 10-75% de los pacientes y normalmente es leve, siendo
Se produce como consecuencia de un déficit absoluto de excepcional el desarrollo de IRA. En ocasiones, la trombosis
ADAMTS-13. La función fisiológica de la ADAMTS-13 es plaquetaria típica de la PTT puede afectar, en mayor o me-
degradar los multímeros de alto peso molecular del FvW nor grado, a otros órganos y tejidos, con la aparición de sig-
que tienen una gran afinidad por las plaquetas. Cuando hay nos y síntomas de isquemia intestinal, pancreática, muscular
un déficit de ADAMTS-13, el FvW recién secretado por la o miocárdica. Por razones desconocidas, la microtrombosis
célula endotelial y que permanece anclado a esta conserva de la PTT suele respetar el hígado y el pulmón7. A pesar de
esos multímeros de alto peso y desencadena la agregación la trombocitopenia grave, las manifestaciones hemorrágicas
plaquetaria en el interior del vaso sanguíneo. Esto da lugar importantes no son frecuentes.
a un consumo acelerado de plaquetas que se manifiesta por El diagnóstico de PTT solo puede establecerse una vez
trombocitopenia y diátesis hemorrágica. Los hematíes, for- confirmado el carácter microangiopático de la anemia,
zados a transitar a presión por el vaso semiocluido, se rom- siempre que se excluya la valvulopatía cardíaca y otras alte-
pen causando así una anemia hemolítica intravascular y las raciones de la anatomía arterial que pueden causar la frag-
imágenes de hematíes fragmentados o esquistocitos, típicos mentación de eritrocitos y tras haber descartado otros diag-
del síndrome microangiopático. El agregado plaquetario nósticos alternativos que pudieran explicar la clínica del
que se origina en la pared del vaso crece, alargándose en enfermo (tabla 3). La necesidad de exploraciones adiciona-
dirección del flujo sanguíneo y con frecuencia se rompe, lo les depende de los antecedentes y de la clínica del paciente
que repermeabiliza el vaso sanguíneo, y produce microem- así, como del resultado de la anamnesis y de las exploracio-
bolias distales. Este fenómeno dinámico de trombosis, em- nes básicas8.

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TABLA 3.
Pruebas complementarias básicas para el diagnóstico diferencial de la púrpura trombótica trombocitopénica

Prueba Hallazgo esperado Diagnóstico diferencial

Frotis de sangre periférica Esquistocitos Otras causas de anemia microangiopática
Sugestivo de PTT Anemias hemolíticas
Cirrosis
Quemaduras graves
Reacciones transfusionales
Implantes protésicos
Rechazo trasplante
Trastornos adquiridos y hereditarios de los glóbulos rojos
Actividad ADAMTS-13 Déficit absoluto, con frecuencia debido a anticuerpos Un déficit parcial no descarta el diagnóstico de PTT si la clínica es típica
inhibidores, confirma el diagnóstico de PTT
Un déficit absoluto en ausencia de anticuerpo inhibidor sugiere una PTT
congénita
Prueba de Coombs directo Negativa en la PTT Hemolisis autoinmune
Productos de degradación de fibrina Negativo en la PTT (excepcionalmente positivos en PTT CID
grave)
Aspirado medular Aumento de megacariocitos en la PTT Trombocitopenia de causa central
Anticardiolipina Negativos en la PTT Síndrome antifosfolípido
Anticoagulante lúpico
Serología VIH Negativos en la PTT idiopática PTT secundaria a causas que requieran tratamiento específico
ANA/anti-DNA
ADAMTS13: a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type1 motif, member13; ANA: anticuerpo antinuclear; anti-DNA: anticuerpos anti-DNA de doble cadena; CID: coagulación
intravascular diseminada; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Tratamiento y pronóstico primeros 7-10 días desde el inicio del tratamiento. Esos casos
son de pronóstico incierto y obligan a intensificar la pauta de
El tratamiento de la PTT se fundamenta en aportar la enzima recambio plasmático y/o a recurrir a tratamientos adyuvan-
ADAMTS-13 que está deficiente en el paciente y en eliminar tes como rituximab o esplenectomía.
el anticuerpo inhibidor. No existen concentrados de ADA- Alrededor del 30% de los enfermos con PTT que alcan-
MTS-13, por lo que el aporte tiene que hacerse mediante la zan la remisión completa pueden presentar más adelante algu-
infusión de plasma fresco, lo cual es suficiente en las formas na recidiva de la enfermedad. Las recidivas son más frecuentes
congénitas de la enfermedad. En las adquiridas, la forma más durante el primer año o coincidiendo con situaciones de estrés
rápida de eliminar el anticuerpo inhibidor es mediante recam- biológico, como las infecciones graves, las intervenciones qui-
bio plasmático o plasmaféresis, generalmente utilizando plas- rúrgicas o el embarazo. En general, las recidivas suelen res-
ma fresco congelado como fluido de reposición9. Con bastan- ponder al tratamiento, pero ocasionalmente pueden compor-
te frecuencia se suele asociar la terapia con corticoides y, en tarse como refractarias10.
algunos casos, añaden otros inmunosupresores como rituxi-
mab, aunque no haya evidencia de que mejoren la respuesta.
El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posi- Síndrome hemolítico urémico clásico
ble tras haber confirmado el diagnóstico o cuando este sea
muy probable, aunque no se haya completado aún el diag- La variante más frecuente del SHU clásico se debe a la acción
nóstico diferencial. La demora en la instauración del trata- de las toxinas liberadas por ciertos microorganismos, especial-
miento reduce drásticamente las posibilidades de recupera- mente ciertas cepas de E. coli (0157:H7) o Shigella dysenteriae
ción del paciente y permite la aparición o la progresión de que producen una poderosa exotoxina llamada toxina Shiga.
los trastornos neurológicos. Han sido responsables de múltiples brotes en todo el mundo,
El recuento diario de plaquetas es el parámetro más direc- convirtiéndose en un problema de salud pública en países de-
to para evaluar la respuesta al tratamiento. Lo habitual es que sarrollados y en vías de desarrollo. La carne picada poco coci-
la cifra de plaquetas empiece a subir tras la tercera o cuarta nada contaminada, las verduras crudas, la fruta, la leche y el
sesión de recambio plasmático, aunque puede variar de un en- agua de baño o potable han sido implicados en la transmisión
fermo a otro. Una remisión estable se define por la ausencia de E. coli. El contacto secundario de persona a persona es una
de síntomas atribuibles a la PTT, ausencia de actividad hemo- forma importante de difusión en los centros institucionales, en
lítica y un recuento de plaquetas superior a 100.000/mm3 du- particular en las guarderías y residencias de ancianos. La medi-
rante más de 3-4 días consecutivos. Una vez alcanzada la re- da preventiva más importante es un cuidadoso lavado de ma-
misión, se suele retirar el tratamiento con recambio plasmático nos11. La incidencia anual de SHU clásico es de cerca de 2 casos
de forma progresiva antes de suspenderlo definitivamente10. por 100.000 habitantes en adultos y de 6 casos por 100.000 en
Los casos refractarios cursan con persistencia de la sinto- niños menores de 5 años. Streptococcus pneumoniae causa una
matología neurológica o con recuento de plaquetas persis- forma distinta de SHU que representa el 40% de los casos no
tentemente bajo (por debajo de 20.000/mm3) durante los asociados con las bacterias productoras de toxina Shiga12.

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 MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS

Patogenia (HTA), la anemia, la insuficiencia renal y el desequilibrio de

agua y electrolitos. Los antibióticos favorecen la liberación
de la toxina Shiga y, de hecho, su empleo durante la fase de
Tras la ingesta de alimentos contaminados por E. coli o
enterocolitis está contraindicado porque aumenta el riesgo
S. dysenteriae, productoras de toxina Shiga, esta se libera en el
de desarrollar un SHU. En algunos casos se ha empleado el
intestino y se adhiere a las células epiteliales de la mucosa,
recambio plasmático por analogía con la PTT, pero no hay
causando la destrucción de las vellosidades del borde en ce-
ninguna evidencia que avale su utilidad15.
pillo. De esta manera, es traslocada al torrente sanguíneo.
Se ha desarrollado un agente oral de unión a la toxina
Las células sanguíneas circulantes, tales como las plaquetas,
Shiga que puede competir con sus receptores endoteliales y
los eritrocitos y los monocitos, expresan en su superficie el
epiteliales en el intestino (Synsorb PK), con el objetivo de
receptor de la toxina Shiga, globotriaosilceramida (Gb3), y se
limitar la exposición de órganos diana a la toxina. Sin embar-
ha sugerido que pueden servir como portadores de la toxina
go, un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego
del intestino al riñón y a otros órganos diana. En el endotelio
y controlado con placebo de 145 niños con SHU asociado a
vascular glomerular, ejerce un efecto lesivo directo por me-
diarrea no demostró ningún efecto beneficioso del trata-
dio de la inhibición de la síntesis proteica, apoptosis, incre-
miento sobre el pronóstico de la enfermedad16.
mento de la respuesta inflamatoria y activación trombocítica,
La evidencia de que la activación no controlada del com-
favoreciendo así el desarrollo de MAT13. Solamente un
plemento puede contribuir a las lesiones microangiopáticas
5-15% de los pacientes que presentan una gastroenteritis
del STEC-HUS proporcionó los antecedentes para el trata-
asociada a STEC desarrollan SHU, lo que evidencia que
miento con inhibidores del complemento en algunos casos
existen otros factores, hasta ahora desconocidos, que tam-
de presentación grave de la enfermedad con éxito, en concre-
bién desempeñan un papel en la aparición de estos cuadros.
to con el anticuerpo monoclonal anti-C5 eculizumab. Sin
Entre estos se pueden encontrar mutaciones o polimorfis-
embargo, a falta de evidencia sólida, todavía no está estanda-
mos de diferentes genes, incluyendo el receptor de la toxina
rizado el uso de eculizumab como estrategia terapéutica útil
Shiga, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y la in-
para tratar las formas más graves de STEC-HUS17.
terleucina 1 (IL-1)14.
El pronóstico suele ser favorable, siendo la mortalidad
inferior al 5% y observándose la recuperación clínica com-
pleta en el 80% de los pacientes, si bien hasta el 20-30% de
Clínica, diagnóstico y diagnóstico diferencial los pacientes progresan a insuficiencia renal crónica grave a
largo plazo18.
Después de la exposición a la toxina Shiga, entre un 30% y
un 90% de los pacientes desarrollan colitis hemorrágica,
y hasta un 15% pueden progresar hacia un SHU en un inter-
valo de 4-10 días desde la aparición de la diarrea, con apari-
Formas ligadas a una excesiva activación
ción de anemia hemolítica, trombocitopenia y daño renal del complemento o síndrome hemolítico
agudo. El STEC-HUS no es una enfermedad benigna, hasta urémico atípico
un 70% de los pacientes necesitan transfusión de glóbulos
rojos, un 50% precisan tratamiento renal sustitutivo y un Afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque
25% presentan afectación neurológica, incluyendo accidente puede aparecer en cualquier edad, siendo la distribución por
cerebrovascular, convulsiones y coma. No siempre es tarea sexos similar, con cierta preponderancia en mujeres cuando
fácil distinguir entre STEC-HUS y SHUa, ya que aproxima- la enfermedad aparece en la edad adulta. Supone el 5-10%
damente un 5% de los STEC-HUS no presentan diarrea y de todos los SHU y se considera una enfermedad ultrarrara.
en torno a un 30% de los SHUa cursan con diarrea. En este Se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de aproxi-
sentido, es mandatorio hacer detección de STEC-HUS en madamente 1-2 casos por millón de habitantes en Estados
todos los individuos con microangiopatía trombótica (con- Unidos y de 0,11 casos/millón de habitantes en Europa19. En
sultar la figura 1 del «Protocolo diagnóstico y tratamiento su mayoría, los casos de SHUa son esporádicos, siendo me-
del síndrome hemolítico urémico y la púrpura trombótica nos del 20% de los casos familiares.
trombocitopénica» en esta misma unidad temática).
El diagnóstico se basa en la detección de E. coli 0157:H y
otras bacterias productoras de toxina Shiga en cultivos de Patogenia
heces de sorbitol-MacConkey. Las pruebas serológicas para
los anticuerpos contra la toxina Shiga y el lipopolisacárido La investigación llevada a cabo en los últimos 10 años ha
0157 pueden hacerse. El mayor rendimiento de los cultivos vinculado el SHUa a la activación descontrolada del sistema
se obtiene en la primera semana. del complemento que lesiona el endotelio vascular renal y
provoca la formación de trombos de fibrina y plaquetas20.
El sistema del complemento es parte de la inmunidad
Tratamiento y pronóstico innata y consta de un grupo heterogéneo de proteínas unidas
a membrana o circulantes en plasma que sirven de protec-
Esa entidad carece de tratamiento específico, es más bien un ción frente a diferentes microorganismos. La activación del
tratamiento de soporte, controlando la hipertensión arterial complemento por cualquiera de las vías existentes (clásica,

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lectina y alternativa) conlleva la formación de complejos Las infecciones y el embarazo son los factores ambienta-
multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la les más frecuentemente descritos. Los eventos infecciosos
proteína C3, generando C3b. En las superficies bacterianas, desencadenan el SHUa en el 50-80% de los pacientes, espe-
C3b conduce a la opsonización por fagocitosis mediante cialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la in-
neutrófilos y macrófagos e inicia la activación de C5 que lle- fluenza H1N1 o infecciones invasivas por Streptococcus pneu-
va al ensamblaje del complejo de ataque de membrana que moniae). También se han descrito casos asociados con
conduce a la lisis celular. Además, como el C3b es uno de los infecciones víricas (citomegalovirus, virus de la inmunodefi-
componentes de la C3-convertasa de la vía alternativa, su ciencia humana, parvovirus), procesos neoplásicos, fármacos
generación amplifica exponencialmente la activación del (antitumorales, algunos inmunosupresores, antiagregantes
complemento, promoviendo la formación de más C3-con- plaquetarios, antivíricos u anticonceptivos orales, entre
vertasas. Para evitar que la activación del complemento lo otros), la HTA maligna, el trasplante de médula ósea o de
consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios, órganos sólidos, enfermedades sistémicas autoinmunes o
existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como glomerulonefritis. En ocasiones, puede coexistir más de un
el factor H (FH), la proteína cofactor de membrana (MCP) factor etiológico, dando lugar a una clínica heterogénea y a
y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-con- un diagnóstico difícil. De hecho, se ha descrito, por ejemplo,
vertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, que hasta un 25% de los pacientes con STEC-HUS y hasta
en condiciones normales, los niveles de C3b se mantienen un 86% de los pacientes con SHU asociado al embarazo pre-
bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limi- sentan mutaciones en el sistema del complemento, pudién-
ta a las estructuras responsables de esa activación21. dose considerar en esos casos que la enfermedad subyacente
Numerosos estudios han establecido que aproximada- es en realidad un SHUa.
mente un 60% de los pacientes con SHUa son portadores de
mutaciones a nivel de los genes reguladores del complemen-
to que causan desregulación de la vía alternativa. Esas muta- Clínica, diagnóstico y diagnóstico diferencial
ciones pueden ser de dos tipos, las que conllevan una dismi-
nución de la actividad de las proteínas reguladoras (CFH, El inicio de la clínica en el SHUa suele ser abrupto, aunque
MCP, CFI) o mutaciones en los componentes de la C3-con- en un 20% de los pacientes puede ser progresivo a lo largo
vertasa, factor B (FB) y C3 que dan como resultado una ac- de semanas o meses, con anemia subclínica, trombocitopenia
tividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. El re- fluctuante y función renal conservada. El cuadro se caracte-
sultado final es el depósito incontrolado del complejo lítico riza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no
C5-9 sobre la membrana del endotelio, con la consiguiente inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. En algunos
lesión del mismo y la formación de trombos22. pacientes, la única manifestación de MAT puede ser la HTA
Las mutaciones en el gen THBD que codifica la trombo- y el desarrollo de una insuficiencia renal progresiva en au-
modulina, una glucoproteína unida a la membrana con pro- sencia de alteraciones hematológicas1.
piedades anticoagulantes que modulan la activación del com- La afectación renal es la manifestación más frecuente, en
plemento en las superficies celulares, han sido asociadas al forma de IRA con o sin oligoanuria, requiriendo una terapia
SHU aproximadamente en un 5% de los casos. Las células renal sustitutiva en un alto porcentaje de casos y con diferen-
que expresan esas variantes inactivan C3b de manera incom- tes grados de proteinuria, aunque generalmente por debajo
pleta23. Recientemente, se ha descrito otro tipo de SHUa del rango nefrótico, y microhematuria. La incidencia de la
producido por mutaciones recesivas en el gen DGKE que HTA, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es
codifica la proteína DGK (diacilglicerolquinasa). La pérdida elevada, hasta en un 89% de los casos29.
de actividad de esta enzima, presente en células endoteliales, Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominante-
plaquetas y podocitos, induce apoptosis de las células endo- mente a los vasos renales, el carácter difuso y sistémico del
teliales y deteriora la respuesta angiogénica, lo que lleva a un fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvas-
estado protrombótico e inflamatorio24. culatura de otros órganos. Los síntomas extrarrenales más
En una minoría de pacientes (5%-10%), el SHUa tiene frecuentes son los de tipo neurológico (10-30%), incluyen-
una base autoinmune, pues está causado por anticuerpos do irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, en-
contra el CFH25. cefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesia, altera-
Para el desarrollo del SHUa se piensa que, además de ciones visuales, hemiplejías o coma26. El infarto de miocardio
presentar una determinada mutación en el sistema del com- se ha descrito hasta en un 3% de los pacientes con SHUa,
plemento, existen otros factores que determinan su desarro- pudiéndose relacionar con muerte súbita. La miocardiopa-
llo como podría ser la existencia de una variante genética tía, la insuficiencia cardíaca y la vasculopatía isquémica pe-
adicional o ciertos condicionantes ambientales26. riférica también han sido descritas, así como la diarrea
La existencia de una variante genética adicional en for- (30%) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas,
ma de mutación adicional en uno de los genes antes men- vómitos, dolor abdominal, hepatitis, colestasis y pancreatitis,
cionados y/o en la presencia de una variante genética co- entre otros)30. Recientemente se han comunicado casos de
mún de riesgo también puede conllevar el desarrollo de SHUa con afectación cutánea en forma de lesiones ulcero-
SHUa. Actualmente se reconoce que alrededor del 10% de sas en las extremidades inferiores31. La variabilidad de la
los pacientes con SHUa tendrán mutaciones en más de un sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial, entre
gen27,28. otras causas de MAT.

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 MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS

El diagnóstico de SHUa es esencialmente por exclusión, de eculizumab, es necesario vacunar a todos los pacientes
una vez descartado un déficit de ADAMTS13 (PTT) o la in- frente a N. meningitidis, fundamentalmente los serotipos A,
fección por gérmenes productores de toxina Shiga. Los resul- C, Y, W135 y B. En el supuesto de que la administración de
tados del laboratorio son los propios de una MAT (anemia eculizumab no pueda ser diferida hasta obtener la respuesta
hemolítica con niveles altos de lactato deshidrogenada, nive- a la vacunación, podrá iniciarse una profilaxis antibiótica
les indetectables de haptoglobina y la observación de esquis- contra N. meningitidis36.
tocitos en sangre periférica) junto con la presencia de insufi- La disponibilidad de eculizumab ha llevado a reconsiderar
ciencia renal (consultar la figura 1 del «Protocolo diagnóstico el trasplante hepático como opción terapéutica para corregir
y tratamiento del síndrome hemolítico urémico y la púrpura la alteración del complemento y prevenir la recurrencia de la
trombótica trombocitopénica» en esta misma unidad temáti- enfermedad en pacientes con mutaciones genéticas de proteí-
ca). No es preciso tener confirmación histológica de entrada. nas circulantes del complemento que se sintetizan en el híga-
Sin embargo, en casos con escasa expresión hematológica, o do. La terapia perioperatoria con eculizumab, al inhibir la ac-
como factor pronóstico renal, la realización de una biopsia tivación descontrolada del complemento precipitado por el
renal puede resultar interesante. Los hallazgos histopatológi- estrés quirúrgico y el daño por revascularización, podría pro-
co típicos son los propios de la MAT glomerular32. teger el hígado de la microangiopatía trombótica y prevenir la
aparición de la insuficiencia hepática prematura37.
El pronóstico a corto y largo plazo varía según la alteración
Tratamiento y pronóstico subyacente del complemento. Así, el mejor pronóstico se ob-
serva en los portadores de la mutación aislada de MCP; a los
Las guías clínicas sugieren que debe iniciarse la terapia con cinco años un tercio de los casos han progresado a insuficiencia
plasma dentro de las primeras 24 horas del diagnóstico, a renal terminal. Por el contrario, en las mutaciones de CFH,
pesar de que en la literatura no se ha podido demostrar que CFI, C3 y CFB, más del 80% de los pacientes han progresado
sea superior a la terapia de soporte. El efecto beneficioso del a insuficiencia renal terminal o han fallecido a los 5 años. En
plasma depende, en gran medida, de la cantidad, frecuencia y cuanto a los resultados del trasplante renal, en los portadores
modalidad de administración, siendo el recambio plasmático de mutaciones de CFH o CFI el SUHa suele recidivar en el
superior a la infusión de plasma para alcanzar la remisión y riñón trasplantado, mientras que esa recidiva es rara en los
la prevención de recidivas33. afectos de mutaciones de la MCP38. La desregulación crónica
La identificación de las alteraciones genéticas del com- del complemento puede conducir a lesiones tipo ateroma, es-
plemento ha hallado el camino para tratamientos adaptados pecialmente en pacientes con mutaciones del FCH que mues-
destinados específicamente a inhibir la activación del com- tran en un 20% de los casos complicaciones cardiovasculares
plemento, en particular, el anticuerpo monoclonal anti-C5 tipo enfermedad coronaria o cerebrovascular y una mortalidad
humanizado eculizumab que ha cambiado drásticamente el aumentada con una supervivencia a los 10 años del 50%30.
pronóstico tanto vital como renal del paciente34. En la lite-
ratura, la mayoría de los pacientes tratados durante los epi-
sodios agudos con ese fármaco alcanzaron la remisión y su Síndrome hemolítico urémico asociado
eficacia en el SHUa ha sido probada35. Eso ha hecho que, a al metabolismo congénito alterado de
finales del 2011, quedara aprobado su uso como tratamien-
to de primera línea en el SHUa. El tratamiento consta de 2
la cobalamina
fases, una inicial o de inducción donde el paciente recibe la
dosis de 900 mg de eculizumab en perfusión intravenosa en Es una enfermedad autosómica recesiva del SHU asociada a
régimen semanal durante 4 semanas, seguida de una fase de una anomalía innata del metabolismo de la cobalamina C. Los
mantenimiento que se inicia en la quinta semana con la ad- signos distintivos del metabolismo defectuoso de la cobalami-
ministración de 1.200 mg de eculizumab en perfusión in- na C son la hiperhomocisteinemia y la aciduria metilmalónica.
travenosa. A partir de ahí, cada 14 ± 2 días, el paciente reci- Se ha sugerido que los niveles extremadamente altos de homo-
be una dosis de 1.200 mg de eculizumab36. No obstante, cisteína influyen en la patogénesis de las lesiones vasculares. El
falta por determinar, una vez alcanzada la remisión, cuánto tratamiento indicado es la administración intramuscular diaria
tiempo debe continuarse el tratamiento con eculizumab y de hidroxicobalamina, a pesar de lo cual, la mayoría de los
en qué régimen terapéutico. Fundamentalmente, se desco- niños con enfermedad de inicio temprano mueren o muestran
noce si un régimen de por vida sería aplicable a todos los secuelas neurológicas graves. En niños mayores con enferme-
pacientes y a todas las alteraciones intrínsecas del comple- dad menos grave parece que el tratamiento puede lograr la
mento. En este sentido, son necesarios estudios prospecti- remisión del proceso microangiopático y la mejoría en las
vos que titulen la dosificación de eculizumab con marcado- otras manifestaciones clínicas del trastorno metabólico39.
res más fiables del estado de activación del complemento y
que exploren la posibilidad de un descenso gradual de dosis
y una posible retirada del tratamiento crónico, al menos en Responsabilidades éticas
determinados pacientes. Actualmente, se recomienda man-
tener el tratamiento al menos 6-12 meses desde que se ob- Protección de personas y animales. Los autores declaran
serva la respuesta o, al menos, 3 meses desde que se norma- que para esta investigación no se han realizado experimentos
liza/estabiliza la función renal2. Previo a la administración en seres humanos ni en animales.

Medicine. 2019;12(82):4823-30 4829

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (IV)

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en O-157 associated hemolytic uremic syndrome. Int J Mol Med. 2002;
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este artículo no aparecen datos de pacientes. ✔
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autores declaran que en este artículo no aparecen datos de ✔
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Bibliografía ✔
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• Importante •• Muy importante

Mutation analysis of factor H gene reveals a hot spot in Short Con-
sensus Repeat 20. J Am Soc Nephrol. 2001;12:297-307.

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔

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✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔

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