Síntesis de Quinolinas

Quinolinas e Isoquinolinas
La quinolina y la isoquinolina son dos compuestos en los cuales la piridina se
encuentra fusionada a un benceno (Figura 3.43). Ambos sistemas anulares se
presentan en la naturaleza y han sido aislados del alquitrán de hulla. La quinolina
es un líquido incoloro de olor penetrante y desagradable, pf = -15 oC y pe = 238
oC. La isoquinolina es un líquido incoloro de olor desagradable, pf = 27 oC y pf =
242 oC.
Muchas de las reacciones son análogas a las de las piridinas, sin embargo la
sustitución electrofílica es mucho mas fácil, ocurriendo ,principalmente en los
carbonos 5 y 8,las posiciones activadas para el ataque nucleofilico son la 4 y 2 en la
quinoleina y la 1 en la isoquinoleina.
 Son más reactivas que la Py en la SEAr.
 Si las reacciones se dan en soluciones fuertemente ácidas, la sustitución tiene
lugar en las posiciones 5 y 8 del anillo bencénico.
RESONANCIA QUINOLINA - ISOQUINOLINA
Reactividad química SEAr, SNAr
 Síntesis de Quinolinas

1,3-DINUCLEÓFILO + 1,3-DIELECTRÓFILO
4
R
4
R
3 R
- + R
3

2
+
N R N - + 2
R
 Combes
 Conrad-Limpach-Knorr
 Skraup

1,4- + 1,2- ELECTRÓFILO-NUCLEÓFILO

4 4
R R
3 3
R R
+ -
+
+
N-
2 2
N R R

 Friedländer
 Síntesis de Quinolinas

SÍNTESIS DE COMBES
La condensación de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINA
conduce a una -AMINOENONA que posteriormente cicla en medio
ácido concentrado a la correspondiente QUINOLINA
MeO Me MeO Me MeO Me

O  O H2SO4 c.c.
.. 95ºC
NH2 O Me N Me N Me
H
MeO 1,3-Dicarbonilo MeO MeO
-Aminoenona
Arilamina
- H2O

MeO Me MeO Me OH
+ +
HO -H
..
N Me N Me
H
MeO MeO H

El paso de ciclación es una SE aromática seguido de una pérdida de agua

 Síntesis de Quinolinas

SÍNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR
Utiliza un -CETOÉSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinucleófilo
una ARILAMINA y origina QUINOLONAS
A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cinético, el
-aminoacrilato, por reacción entre el -NH2 y el carbonilo cetónico (el
más reactivo). Su ciclación a alta temperatura conduce a la 4-quinolona:
OEt OEt O
t. amb.
O 5 días O 250ºC
.. - H 2O .. - EtOH
NH2 O Me N Me 70%
H N Me
H
-Aminoacrilato

A altas temperaturas, se forma, el producto de control termodinámico,

la amida (más estable) que por calefacción conduce a la 2-quinolona:
Me Me Me

O 140ºC O 250ºC
.. - EtOH .. - H 2O
NH2 O OEt N O N O 50%
H H
Amida
 Síntesis de Quinolinas

SÍNTESIS DE SKRAUP
Por calefacción de anilina, glicerina, ácido sulfúrico concentrado y un
oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA

 La glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo):

H
+
H - H 2O
HO-CH2-CH-CH2-OH HO-CH2-CH-CH2-OH HO-CH2-CH-C-OH
+
OH OH2 H
+
+ -H
+
+ H
H2O-CH2-CH2-CHO HO-CH2-CH2-CHO HO-CH2-CH=CH-OH

- H2O

H +
-H
+ CH2-C-CHO CH2=CH-CHO

H
 Síntesis de Quinolinas

 Entre la anilina y la acroleina se produce una adición de Michael, catalizada por el

ácido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA:
H
+ H H
HO t. amb.
5 días HO O
.. - H2O +
+
NH2 NH2 NH2

H H OH H OH
H
+ + +
HO -H H
..
N NH N
H + H

+
H OH2
H
+
H -H
..
N NH N
H + H
 Síntesis de Quinolinas

 Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno:

Ph-NO2
85%
N N
H

 El uso de compuestos carbonílicos sustituidos pone de manifiesto que la reacción

transcurre por el mecanismo anterior (adición de la anilina al C de la acroleina) y
no por adición al carbonilo:
Me Me Me
Me Me Me
O ZnCl2 /FeCl3 O [O]
EtOH /
NH2 N N
H
65%
 La reacción de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar
cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayor
control de la reacción preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o
utilizando otros oxidantes.
 Síntesis de Quinolinas

MeO MeO
Glicerina
76%
NH2 As2O3 *
N
H2SO4 c.c.
NO2 100-120ºC NO2 *Oxidante suave

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes

sensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación,
es el mejor método para preparar quinolinas no sustituidas
en el anillo heteroaromático

 Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en 5- y

en 7-:
+
R NH2 R N R N

Los sustituyentes electrodonadores dirigen la ciclación mayoritariamente a la

posición para- dando lugar al isómero sustituido en la posición 7- y los que son
electroatractores conducen mayoritariamente a la quinolina 5-sustituida.
 Síntesis de Quinolinas

SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER
Se utiliza una orto-ACILANILINA como 1,4-electrófilo-nucleófilo y un
CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrófilo-nucleófilo
La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende
de las condiciones utilizadas
 En medio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre
más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente:
O Ph

Ph CH3 KOH ac.

+ 71%
EtOH / 0ºC
NH2 O CH2-CH3 N Et

H más ácidos
-
CH2 CH2 B
- CH3 B
- CH3 CH3

O CH2-CH3 O CH2-CH3 O CH2-CH3 O CH-CH3 O CH-CH3

- - -
ENOLATO MENOS IMPEDIDO
 Síntesis de Quinolinas

O Ph O - Ph OH

Ph HB
CH2
..
NH2 N O Et N O Et
O Et H2 H2
-

Ph OH Ph OH Ph
H -
B
OH
N Et N Et N Et
H
-
B
 Síntesis de Quinolinas

 En medio ácido a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene

lugar a través del enol más estable:

O Ph
Me
Ph CH3 H2SO4 c.c. (cat.) base
+
AcOH / calor 88%
NH2 O CH2-CH3 N Me

CH3 +
CH3 +
CH3
H H

HO CH3 O CH3 HO CH2

ENOL MÁS SUSTITUIDO

(más estable)
 Síntesis de Quinolinas

+
OH Ph OH Ph OH
Me Me
Ph CH3
.. + + OH
NH2 .. N O Me N Me
HO CH3 H2 H H2
..

Ph OH Ph OH Ph OH
Me Me
Me + +
-H2O -H H
+ H
.. OH2 ..
N +N Me N Me
H Me H H

+
Ph OH2 Ph Ph
Me Me Me
-H2O base
..
N Me N+ Me N Me
H H
Síntesis de Isoquinolinas
 Síntesis de Isoquinolinas

- H
 Pomeranz-Fritsch -
N + +
O +
H R
+
- O
<>
N N N

R R R - H
+
+ O
+
R
N -
 Bischler-Napieralski
 Pictet-Gams
+
IGF IGF
N N NH NH
+
- - R

R R R

 Pictet-Spengler
 Síntesis de Isoquinolinas

SÍNTESIS DE POMERANZ-FRITSH
La síntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimiento
tiene lugar en dos pasos

 En primer lugar, se condensa el BENZALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo) con

el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo,
comercial) para formar una ALDIMINA aislable:

OEt OEt
EtO OEt
EtO - H2O EtO
O
.. 100ºC N N
N H
H H2 H OH
Aldimina

Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves

 Síntesis de Isoquinolinas

 A continuación, la aldimina cicla con ácido fuerte a una IMINA que por eliminación
de etanol conduce a ISOQUINOLINA
EtO OEt +H
OEt OEt
EtO
+
H2SO4 c.c. - EtOH H
N 100ºC N N

H Imina
+ OEt
H
+
H -H -EtOH
N N 45%

Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrólisis de la imina

 Este segundo paso es una SEAr y esto explica el hecho de que la reacción vaya
mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar de
ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores en
el anillo carboaromático:
 Síntesis de Isoquinolinas

EtO OEt
EtO OEt
H2SO4 c.c.
O 30%
95ºC N P2O5 / 160ºC N
N
Br H H2
Br Br
89%
 Los grupos electrodonadores en posición m- respecto al grupo formilo son los
que más aceleran la reacción (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al –CHO)
dirigiendo la ciclación a la posición p- con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas
7-sustituidas:

Posición
Posición O reactiva N
impedida R R
H R = electrodonador

Este método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinas

sustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a
partir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso no
está favorecido (el C=O cetónico es menos E + y está más impedido)
 Síntesis de Isoquinolinas

 Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que

utiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinucleófilo
y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2-dielectrófilo:
EtO OEt EtO OEt
EtO OEt OH
140ºC H - H 2O H2SO4 (72%)
..
NH2 N N 10ºC
MeO O H MeO H MeO
Me Me Imina Me 75%
H H
+ OEt OEt + OEt
EtO
+ + +
- EtOH - H H - H - EtOH
N N N N
MeO MeO MeO MeO
Me Me H Me 50% Me

Ni el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinas

sustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles para
sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromático
 Síntesis de Isoquinolinas

SÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI
Este procedimiento implica la reacción de una FENETILAMINA
(1,5-dinucleófilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ÁCIDO
(electrófilo) para formar una AMIDA cuya ciclación con
pérdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINA
que se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINA
correspondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilo

CH3COCl P4O10 Pd / C
NH2 O N Tetralina N 190ºC N
H
CH3 CH3 CH3
95% 83% 93%

Los agentes de ciclación más comúnmente utilizados son:

P2O5 (pentóxido de fósforo)
POCl3 (oxicloruro de fósforo) y
SOCl2 (cloruro de tionilo)
 Síntesis de Isoquinolinas

El paso de ciclación es una SEAr y por tanto se verá favorecido por sustituyentes
electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las fenetilaminas m- sustituidas
conducen exclusivamente a isoquinolinas sustituidas en C-6 pues la ciclación ocurre en p-
del grupo activante:
Posición más
impedida
MeO MeO
POCl3
O N 100ºC N
H
Ph Ph
88%

SÍNTESIS DE PICTET-GAMS
Es una modificación de la síntesis de Bischler-Napieralski, se utilizan
FENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniéndose así el HETEROCICLO
totalmente AROMÁTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidación:
OH OH
CH3O CH3 CH3O CH3 CH3O CH3
CH3COCl POCl3
NH2 O N CHCl3 N
CH3O CH3O H CH3O
CH3 77% CH3
 Síntesis de Isoquinolinas

SÍNTESIS DE PICTET-SPENGLER
Las FENETILAMINAS también pueden reaccionar con ALDEHÍDOS
fácilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que pueden
ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINAS

CH3O O CH3O CH3O

H 2O - H 2O
H C
NH
.. 2 N N
H H
OH H
.. +
CH3O
.. CH3O CH3O
HCl (20%)
+
NH NH NH
H
H H 80%

 De nuevo la ciclación es una SEAr y se verá favorecida por sustituyentes

electrodonadores
 Síntesis de Isoquinolinas

 La ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, es

decir, activando las posiciones orto- al grupo aminoetilo

 El cierre del anillo siempre sucede en para- respecto al grupo activante

 Cuando el anillo aromático está muy activado con sustituyentes hidroxílicos, el

cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (“fisiológicas”):

CHO HO
HO pH 6-7

NH2
+ t. amb. HO
NH
HO
O
O
84% O
O