Protocolo

R. Quintana Annals d’Oftalmologia 2004;12(4):214-218

Rechazo corneal: protocolo de tratamiento

R. Quintana

Hospital Clínic Resumen

Universitat Barcelona Se exponen las pautas de diagnóstico y tratamiento en el rechazo inmunológico del transplante de cornea.
Oftalmología Asimismo proponemos el uso profiláctico de inmunomoduladores sistémicos para los casos con alto riesgo de
Consulting reacción inmune.

Resum
Exposem els protocols diagnòstics i de tractament en el rebuig immunològic del transplantament de còrnia.
Tanmateix proposem l'ús profilàctic d’immunomoduladors sistèmics per a casos amb risc alt de reacció
immunològica.

Summary
We expose the clinical and therapeutic aspects of corneal allograft rejection. Thereafter we propose the therapeutic
use of systemic immunomodulators for high risk of allograft rejection cases.

Introducción rechazo. Un punto muy importante es la comunica-

ción con el paciente, pues él es el primero que nota-
El rechazo inmunológico es aún actualmente la pri- rá los signos y síntomas que nos permitirán al final
mera causa de fracaso de un transplante de córnea. diagnosticar y tratar de forma temprana.
Más de un 30% de los transplantes de córnea ten-
Entre los factores de riesgo destacaremos la
drán al menos un episodio de rechazo, y un 5-7% de
vascularización corneal profunda en la córnea recep-
todos ellos fracasarán por esta causa.
tora, los re-transplantes secundarios a fracaso
Aunque hemos mejorado mucho en el manejo del inmunológico y los injertos de diámetros de más de
rechazo inmune desde que Paufique describió la 9 mm o excéntricos. En todos estos casos se facilita
“maladie du greffon” hace ahora 50 años, aún no la activación de los mecanismos inmunes dentro de
conocemos suficientemente el proceso fisiopatológico un tejido por otro lado inmunológicamente privile-
para controlarlo completamente. giado.
Correspondencia:
Ramon Quintana i Conte El tratamiento de un rechazo inmunológico debe El rechazo inmune es un proceso inflamatorio me-
Rambla Catalunya 85, pral 2 empezar con un diagnóstico y tratamiento precoz, y diado por la inmunidad. Tendremos por lo tanto los 4
08008 Barcelona para ello debemos haber reconocido los pacientes signos clásicos de la inflamación, dilatación vascular,
E-mail: con riesgo de padecerlo y en estos casos mantener trasudación, infiltración celular y edema tisular. El
[email protected] sospecha alta de los diversos cuadros clínicos del paciente notará hiperemia conjuntival de tipo ciliar,

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normalmente asociada a disminución de visión, sen- En el rechazo epitelial y subepitelial empleamos 1

sación de malestar ocular y sensibilidad a la luz. gota de prednisona acetato al 1%, ya que es el
esteroide con mayor potencia y bioactividad en la
córnea inflamada, cada 3 horas durante el día. Con-
trolaremos al paciente a los 3-7 días y si apreciamos
Clasificación mejoría del cuadro clínico disminuiremos la dosis a
la mitad cada 3 días.
Según donde se sitúe la infiltración celular, clasifica- En el rechazo endotelial dividimos aquellos sin pre-
remos el rechazo anatómicamente: sencia de edema corneal o aquellos en que la inter-
En el epitelio corneal (Figura 1) se manifiesta for- vención quirúrgica fue ejecutada con más de 6 meses
mando una línea de infiltrados celulares, que es ele- de antelación en el momento de aparecer el recha-
vada y forma una onda que va avanzando desde la zo. En estos casos utilizamos 1 gota cada minuto los
periferia por la superficie corneal. Tiñe con 5 primeros minutos de cada una de las 3 primeras
fluoresceína y rosa de bengala, y suele presentarse horas, y luego 1 gota de prednisona acetato al 1%
en un ojo rojo, por otro lado poco inflamado y con cada hora. Asociamos colirio ciclopléjico 3 veces al
poca sintomatología. Histológicamente se aprecia día y controlamos al paciente en 2-3 días.
la muerte de las células donantes y su sustitución Si nos encontramos ante un trasplante con edema
por las del huésped, detectándose linfocitos T a importante o si hace menos de 6 meses de la inter-
microscopia electrónica. vención, aplicamos la misma pauta y asociamos 500
mg de metilprednisolona en bolus endovenoso en dosis
En el rechazo subepiteial pueden aparecer infiltra-
única. Normalmente no usamos la vía subconjuntival,
dos similares a los de la queratoconjuntivitis epidé-
y la reservamos en casos de cumplimiento dudoso
mica, de disposición subepitelial, pequeños, menores
del régimen terapéutico.
de medio milímetro, dispersos en la cornea donante
y nunca en la receptora. Al igual que el rechazo En unos días podemos observar que disminuyen los
epitelial, causa pocos problemas, pero es un signo precipitados endoteliales, la reacción en cámara
de reacción lenta del huésped, y pueden preceder a anterior y el edema, evidenciando mejora. Entonces
una reacción inmune más intensa, por lo que intere- mantenemos la terapia tópica unos días y después la
sa tratarlos con corticoides tópicos, a los que res- disminuiremos poco a poco. Si no hay mejoría volve-
ponden bien. mos a utilizar pulsos de metilprednisolona 500 mg
en bolus durante 3-5 días, y si no responde, como
El rechazo estromal es muy raro, con presencia de
infiltrados estromales cerca de neovascularización.
En casos severos puede aparecer necrosis estromal.

El rechazo endotelial,(Figuras 2 y 3) es el más fre-

cuente. Clínicamente aparecen precipitados Figura 1.
endoteliales dispuestos de forma dispersa u orienta- Línea de rechazo epitelial
dos linealmente (línea de Khodadoust) que traducen en trasplante de córnea
olas de linfocitos migrando desde la cornea periférica
hacia el centro. Se acompaña de edema de la zona
afectada secundario a la reacción inflamatoria y a la
lesión endotelial. Puede acompañarse de células en
cámara anterior e hipertensión ocular.

Tratamiento
Más de las dos terceras partes de los rechazos
inmunológicos de córnea pueden curarse con un tra-
tamiento precoz y adecuado (Figura 4). Los
corticoides son los fármacos de elección, pudiendo
usarse todas las vías de administración dependiendo 1
del tipo y de la gravedad de la reacción inmune.

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Figura 2.
Línea endotelial de
rechazo inmunológico

Figura 3.
Rechazo endotelial en
trasplante de córnea

Figura 4.
Rechazo inmunológico
tratado y curado según
protocolo propuesto

Figura 5.
Trasplante de cornea de
alto riesgo en tratamiento
2 4
con inmunomoduladores
sistémicos

3 5

Tabla 1. – Rechazo endotelial edema - o >6 meses IQ

Transplante de córnea - Prednisona acetato (Predforte col.) 1 gota cada pues parece que los rechazos acaecidos mientras
hora e impregnación 1 gota cada minuto los 5 usamos inmunosupresores, además de menos fre-
primeros minutos de las 3 primeras horas cuentes son también menos intensos. El tacrolimus
– Rechazo endotelial edema + o <6 meses IQ también puede usarse en el rechazo resistente a
- Igual + Metilprednisolona (Urbason soluble) corticoides (Tabla 1).
bolus ev. 500 mg
- Mantener inmunosupresor o cambiar a tacrolimus
- Globulina antilinfo-timocítica (Timoglobulina 25mg,
Atgam) 5-10 mg/kg/día ev. lenta, hasta mejoría Transplantes de alto riesgo

En la córnea se realiza el transplante con mas éxito.

última alternativa en casos seleccionados, usamos
Éxito que disminuye mucho en el caso de los tras-
Inmunoglobulina antilinfocitaria antitimocítica a do-
sis de 5-10 mg/kg/día en infusión endovenosa duran- plantes de riesgo elevado, que definiremos como
te 7 días como máximo. aquellos con presencia de neovasos en 2 o más cua-
drantes de la córnea receptora, historia de fallo de-
Si el paciente efectuaba tratamiento con ciclosporina bido a un rechazo inmune, y/o injertos de gran
A o tacrolimus, debemos mantener esta terapia, diámetro. En ellos, la tasa de rechazos inmunes es

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del 50-70%; su manejo es más dificultoso y la tera- La inmunomodulación tiene como objeto asegurar la
pia inmunomoduladora cobra especial interés. viabilidad del injerto y prevenir el rechazo agudo. No
existe un fármaco inmunomodulador que pueda apli-
Se han ensayado diversos sistemas para aumentar la carse de forma general e indiscriminada en todos los
supervivencia en estos casos, como usar la zona cen- pacientes; todos tienen ventajas e inconvenientes
tral, la mejor ópticamente, la menos cargada tanto por si mismos como por las características del
antigénicamente (cél. de Langerhans, etc.) y la más paciente o de la situación clínica en que van a ser
alejada de los vasos limbares. Otros han tenido inte- empleados (Tabla 2).
rés experimental pero poco clínicamente. Tan solo
comentaremos el tema del estudio de compatibili- En nuestro servicio utilizamos ciclosporina A 4-6 mg/
dad entre los antígenos HLA y del grupo sanguíneo kg/12 horas por vía oral, iniciando la primera dosis
ABO, con resultados no coincidentes dependiendo la noche anterior a realizar el transplante de córnea
de la heterogeneidad de la población estudiada y del o Tacrolimus 0.05-0.1 mg/kg/12 horas por vía oral y
tratamiento previo realizado, por lo que actualmente separada de la ingesta de alimentos, y los asocia-
no lo usamos más que en algunos casos, utilizando mos a corticoides (250 mg de metilprednisolona
las nuevas estrategias de tipaje y facilitado por los endovenosa intraoperatoriamente, y luego iniciamos
estudios que ya realizan las coordinadoras de tras- las dosis orales de 0.25-1 mg/kg/día, para irlas dis-
plante en las multiextracciones de órganos. minuyendo los primeros meses hasta los 5 o máxi-
mo 10 mg al día).
Mayor interés tiene, a nuestro juicio, los avances en
la inmunomodulación aplicados al receptor del tras- Ante casos hiperinmunizados o si necesitamos dis-
plante (Figura 5). minuir al máximo el riesgo de rechazo, podemos
asociar el Mofetil Micofenolato 0.75-1 gr/12 horas
A nivel tópico, los corticoides asociados o no a con estómago vacío o el Sirolimus 2 mg/día.
ciclosporina A son los fármacos de elección. Los
esteroides, a pesar de su actuación no específica y a En alguna ocasión, por ejemplo ante un paciente
sus conocidos efectos secundarios, son los más efi- diabético insulinodependiente y con afectación renal
caces, y por ello los utilizamos durante las primeras importante, en que los esteroides y los inhibidores
semanas y los disminuiremos hasta dosis bien tole- de la calcineurina (CyA y Tacrolimus) nos descom-
radas. La ciclosporina A sin alcohol y formulada a pensaban aún más su patología sistémica, hemos
partir de la solución oral nos ha sido útil en casos utilizado el Sirolimus como único inmunomodulador
seleccionados. con buenos resultados.

A nivel sistémico empleamos los corticoides intraope-

ratoriamente, y luego a dosis variables según los use- Tabla 2.
– Esteroides: 250 mg metilprednisolona (Urbason
mos solos o asociados a otros inmunomoduladores. Transplante de córnea
soluble) intraoperatoriamente; dosis orales
Normalmente utilizamos la ciclosporina A desde 1 decrecientes de prednisona o metilprednisolona de alto riesgo
día antes de la intervención, y controlamos la dosis (Dacortin, Urbason) 0.25-1 mg/kg/día hasta 5 o
según los niveles de ciclosporinemia monoclonal en máximo 10 mg/día.
sangre. Con menos frecuencia el Micofenolato
– Ciclosporina A (Sandimum neoral) 4-6 mg/kg/12h
Mofetilo a dosis de 1 gr/12 h., pues posee un meca- ó Tacrolimus (Prograf) 0.05-0.1 mg/kg/12h
nismo de acción diferente a la ciclosporina y cuando + Dosis pequeñas de esteroides
se asocian producen un interesante sinergismo entre
– Micofenolato mofetil (CellCept) 1 gr/12 h
los 2 fármacos. El Sirolimus o Rapamicina a dosis
de 2 mg/día en dosis única también ha mostrado en – Sirolimus (Rapamicina) (Rapamune) 2 mg/24 h
algunos casos su eficacia. Valorar riesgo / beneficio; Sospecha clínica. Deteccion precoz

Tabla 3.
1er mes 1-3 mes >6 meses >12 meses Muestra
Transplante de córnea.
CyA 250-350 150-300 100-200 100-150 Sangre Monitorización
Tacrolimus 10-20 10-15 8-12 5-10 Sangre
MMF 3-7 2-5 1-4 1-4 Plasma
Sirolimus 15-25 10-20 10-20 5-15 Sangre

– Relación respuesta farmacológica/concentración fármaco lugar de acción

– Niveles infraterapéuticos: riesgo sin beneficio.

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La utilidad de determinar las concentraciones san- y a que, al mismo tiempo, éstas dependen más de
guíneas (ciclosporina, tacrolimus y sirolimus) o las concentraciones de los fármacos en sangre que
plasmáticas (micofenolato mofetilo) de los de las dosis administradas. La monitorización
inmunosupresores se basa en que su efecto depende farmacocinética es necesaria para individualizar el
de las concentraciones del medicamento en su lugar tratamiento inmunosupresor con el doble objetivo de
de acción (generalmente enzimas intralinfocitarias) mejorar la eficacia y evitar toxicidad (Tabla 3).

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