"CONDUCTORES BIOLÓGICOS"

Material extractado de una publicación de la Dra.Gloria Riquelme

PROTEÍNAS CONDUCTORAS DE ELECTRICIDAD Y

"CANALOPATÍAS"ENFERMEDADES ASOCIADAS A SU
FUNCIONAMIENTO DEFECTUOSO.
La canalopatología no es sólo una nueva palabra que cada día está más presente en el
lenguaje científico y médico, sino una nueva rama de la Fisiopatología, área cuyo objetivo es el
estudio de los mecanismos y causas de las enfermedades.

Con el avance vertiginoso de los últimos 20 años en biología molecular, fisiología, genética, etc. y
en la tecnología, es muy factible que el conocimiento del hombre acerca de las enfermedades y la
precisión de sus causas aumente en forma exponencial.Este incremento implicará necesariamente
que los nuevos vocablos del lenguaje, asociados a recientes descubrimientos, se extenderán a un
público general que, habiendo asumido la responsabilidad de su salud, necesita entenderlos de
una forma simple.

Un desafío constante para los científicos es transmitir los hallazgos al público, encantarlos y
conquistarlos en su significado y proyección a su calidad de vida cotidiana.En esa línea trataré de
contar de qué se trata este tema. Las Canalopatías describen el conjunto de enfermedades
asociadas a defectos en el funcionamiento de una clase de proteínas que genéricamente se llaman
"canales iónicos ".

¿ Qué son los canales iónicos? Son proteínas integrales que están en las membranas celulares
y cuya función es ser vía de paso de moléculas con carga eléctrica (iones sodio, potasio, calcio,
etc.), es decir son conductores biológicos de electricidad.

Las membranas celulares separan el medio intracelular del extracelular y también los
compartimentos intracelulares entre sí, de modo que necesitan variados mecanismos para
establecer comunicaciones entre los sectores que segregan.

Entre estos mecanismos son muy importantes aquellos responsables del transporte de solutos
orgánicos e inorgánicos, agua y nutrientes en general.
La membrana celular estructuralmente está compuesta de una doble capa de lípidos que es
impermeable al paso de moléculas cargadas, por ello este proceso es mediado por proteínas
especializadas en transportar, entre ellas están las conocidas como canales iónicos.

Los canales iónicos tienen la capacidad de conducir millones de iones por unidad de tiempo y
subyacen las corrientes iónicas involucradas en muchos procesos biológicos, además tiene la
capacidad de seleccionar el tipo de ion que transportan, por un sistema más complejo que la
simple selección por tamaño.

La tercera característica es la capacidad de responder a señales muy específicas que pueden ser
químicas, mecánicas o eléctricas, lo que es determinante en el rol que estas proteínas conductoras
juegan en fisiología.

Estos canales iónicos se encuentran en las membranas de todos los animales y participan en
diferentes procesos, como por ejemplo, la transmisión del impulso nervioso, la contracción
muscular, la regulación de volumen celular, la proliferación celular, aprendizaje y memoria etc.

Por lo anterior, es natural que haya un aumento creciente de enfermedades humanas y animales
cuya causa sea un defecto funcional de un canal iónico, pues tales alteraciones pueden tener
profundos efectos para el individuo.

El desafío de parte de la ciencia actual es entender los canales iónicos y las bases moleculares de
las canalopatías.

Esto implica conocer de todas las áreas involucradas, desde la genética, la biología molecular, la
biofísica, entre otras, hasta el rol fisiológico de las mismas, esto no es fácil, de modo que la ciencia
de hoy se enfrenta a la tarea en equipos multi disciplinarios que permitan la caracterización del
comportamiento normal, la correlación entre la estructura y la función y la identificación de los
"desórdenes" de los canales iónicos "enfermos".

Las enfermedades asociadas a canales iónicos pueden ocurrir por diferentes razones.

Por ejemplo: a) por mutaciones cuyo resultado sea que se "pierde " la proteína o que es
defectuosa,
 b) la proteína podría estar "sana", pero el sistema que la regula ser el anómalo o

c) todo el sistema puede estar "sano", pero los canales son blanco de una amplia
gama de toxinas que alteran su funcionalidad.

Un caso familiar de este último tipo de disfunción es el que ocurre con las llamadas neurotoxinas
de la marea roja. Una de ellas es la saxitoxina ( STX) que afecta un tipo de canales iónicos del
sistema nervioso, estos canales de sodio (porque conducen iones sodio) están involucrados en la
transmisión del impulso nervioso y por lo tanto su falla puede causar la muerte. La STX impide que
el canal conduzca, es decir "bloquea" el paso de corriente produciendo una disfunción.

La mayoría de las enfermedades que se han descrito como canalopatías son mutaciones
genéticas. Por ejemplo, la fibrosis quística, enfermedad genética que afecta especialmente a los
caucásicos, recesiva asintomática para los heterocigotos, pero de baja sobreviviencia en los
homocigotos.

Esta enfermedad se debe a defectos funcionales de los canales de cloruro presentes en intestino,
páncreas, glándulas salivales, etc.

Otras enfermedades son debido a alteraciones de canales de sodio o potasio en sistema nerviosos
(ej. epilepsias con cuadros febriles, episodios atáxicos, etc.) , músculos (ej. Miotonías) incluyendo
al músculo cardiaco (ej.arritmias), la lista suma y sigue incrementándose día a día.

Sin embargo, hay un conjunto de ellas en que el defecto de su regulación puede causar la
enfermedad, ya que los canales también están sujetos a efectos de moduladores o reguladores -
correspondiente a una amplia gama de elementos tales como calcio, hormonas, ácidos grasos,
neurotrasmisores, etc. - que pueden modificar la función del canal.

Ejemplo de esto, son algunas diabetes juveniles en las cuales hay una regulación anómala de los
canales de potasio (conducen potasio) de las células pancreáticas.

¿ Por qué ahora y no antes se descubrieron estas causales de enfermedades?

En las ciencias experimentales la introducción de nuevas tecnologías tiene un rápido impacto en el

crecimiento del campo y en caso de los canales iónicos es algo que se cumple a cabalidad.

En los últimos 10 años un gran número de canales se han descrito en todos los tejidos gracias a
las facilidades que ha dado el desarrollo de la electrofisiología y de la biología molecular que ha
permitido hacer un correlato estructura - función.

La forma directa de estudiar esta proteína conductora, registrando la corriente que pasa por una
molécula, fue el gran aporte de Neher y Sackmann, un físico y un médico quienes dieron el gran
salto de medir corrientes "in situ" del orden 10-12 amperes, correspondiente a la corriente que pasa
por un canal abierto, corrientes varios órdenes de magnitud más pequeñas que las corrientes
cotidianas de sus equipos eléctricos del hogar.

Estos científicos alemanes en 1991 recibieron el Premio Nobel por el desarrollo de la metodología
llamada patch-clamp.

¿ Cuál es el futuro y hacia donde vamos?

Difícil predecir qué pasará mañana, pero sin duda que el avance de la ciencia consolidará el
conocimiento de los mecanismos básicos de las enfermedades en profundidad y por lo tanto, el
conocimiento de la curación de las mismas.

Fantástico desafío, para los que trabajamos en el área, es seguir caminando por la ruta de la "
fisiología molecular " buscando respuestas de cómo funciona lo normal y lo patológico.

En lo particular, mi fascinación es encontrar algunas de esas respuestas en un órgano vital para el

desarrollo de una nueva vida, esto es la placenta humana. La placenta es la vía obligada de
transporte entre la madre y feto, donde los canales iónicos son uno de los mecanismos implicados
en esa tarea.

¿ Qué le puedo decir a Ud., lector de estas líneas, sobre el significado y el impacto del
conocimiento en su vida?

Creo no equivocarme al decir que se traducirá en beneficios no sólo para curar, sino para prevenir.

Por ejemplo, se podría acceder a un test de diagnóstico rápido que pudiese retardar el daño y
prevenir secuelas, por otro lado permitir un mejor manejo clínico de la terapia y por ultimo, aunque
parezca ciencia-ficción, puede permitir la reparación, el reemplazo o la incorporación del canal
funcionalmente defectuoso, es decir la terapia génica está ad portas

Este analisis cientifico nos explica la importancia de la normalización electrolítica como

terapia prevalente en la recuperación biológica. Esta es la mas importante actividad clínica
dentro de la Medicina Biológica.

Conductancias Iónicas ( Biofísica )

1. Historia

En el verano de 1947 Hodgkin escribió a Cole contándole que junto con Katz (1949) habían
encontrado que el responsable de la despolarización y el sobretiro del potencial de acción
del axón gigante del calamar era el sodio.

Para esto, tan pronto como pudieron después de la Segunda Guerra Mundial, Hodgkin había
viajado con Katz a Plymouth, donde hicieron experimentos que mostraron que el potencial
de acción era proporcional al logaritmo de la concentración externa de sodio, incluso para
soluciones hiperosmóticas.

Interpretaron sus datos experimentales de acuerdo con la ecuación de Goldman (1943),

obteniendo un aumento transitorio de la permeabilidad en reposo para el sodio, relativa a la
del potasio y cloruro, que pasaba de (PK:PNa:PCl = 1.0:0.04:0.45) a
(PK:PNa:PCl=1.0:20:0.45), para después del máximo del potencial de acción regresar a
(PK:PNa:PCl=1.8:0:0.45).

Asi, antes de 1948, Hodgkin, Huxley y Katz tenían una idea clara del significado de la
permeabilidad transitoria al sodio durante el impulso, así como ideas sobre sus fases de
despolarización y repolarización; aparentemente lo único que les faltaba era como avanzar
en ese problema sin el control de voltaje.

En un simposium en Paris Hodgkin, Huxley y Katz (1949) dieron detalles de su equipo

experimental y presentaron suficientes resultados para mostrar que estaban seguros de
adonde querían llegar. Sin embargo, habían desarrollado un sistema de transportador para
el sodio, que requería la aparición inmediata de una corriente de sodio, que después
decaería más o menos exponencialmente y sería inactivada tal vez por el calcio.

Eventualmente Hodgkin y Huxley abandonaron esa hipótesis y en el Congreso de Fisiología

en Copenhagen, en el verano de 1950, mostraron a Cole sus datos sobre las conductancias
al sodio y potasio analizadas como funciones del tiempo y potencial. Así, el Journal of
Physiology indica que sus primeros cuatro trabajos fueron recibidos el 24 de octubre de
1951 y el quinto trabajo el 10 de marzo de 1952, lo que indica que tuvieron solamente dos
estaciones de calamares en Plymouth y cuatro años de tiempo para hacer el trabajo.

2. El potencial de acción

Cuando se aplica un pulso pequeño de corriente de salida a un axón, la disminución en la

carga del capacitor difunde longitudinalmente.

Después de un pulso mayor, el sistema control del Na+ se abre un poco para permitir alguna
entrada de sodio y este potencial difunde solamente una distancia longitudinal corta antes
de ser controlado por la respuesta lenta del sistema control del K+.

Un pulso más grande que aumente el potencial por unos 20 mV, hace que el sistema control
del Na+ permita más corriente de entrada, la que no solamente aumentará el potencial sino
que difundirá interna y externamente a lo largo del axón para llevar las áreas más cercanas
al potencial al que aparecerá una corriente neta de entrada.

Entonces, al igual que en el sitio de estimulación, el sistema control del Na+ responderá
para dar una gNa más rápida y grande, y se inicia el curso completo de la excitación.

Conforme el potencial se dirige hacia la respuesta completa, también manda una cantidad
mayor de corriente de entrada más y más lejos en el axón, para llevar la actividad primero a
los puntos cercanos y después a los lejanos.

Asintóticamente el proceso se convierte en un impulso con velocidad constante,

autosostenido.

Cuando un impulso se aproxima a una velocidad de cerca de 20 m/seg, el potencial de la

membrana se desplaza hacia cero y empieza a abrirse una compuerta que permite el paso
del Na+.

Conforme unos iones entran bajo la fuerza tanto del campo eléctrico como del gradiente de
concentración, empiezan a neutralizar el exceso en la concentración interna de iones
negativos y ayudan a llevar el potencial hacia cero.

A su vez, este cambio de potencial aumenta rápidamente la entrada de iones Na+, lo que
resulta en un proceso autorregenerativo que lleva el potencial más allá del potencial cero.

Después, conforme aparece un exceso interno de cargas positivas, la fuerza que lleva los
Na+ hacia dentro se pierde y el potencial se invierte, con lo que la fuerza hacía dentro es
reemplazada por una oposición que retrasa la entrada de Na+, ya que ahora se acerca a un
nuevo equilibrio alrededor de +50 mV, el ENa.

Durante las últimas etapas de este proceso, la vía para el sodio lentamente empieza a
presentar más dificultades, además que para entonces se permite el paso del K+ más
libremente, lo que resulta en un máximo para el potencial.

Conforme el flujo de Na+ se detiene, ocurre una recuperación más lenta debido a la salida
de iones K+, que alcanza un máximo alrededor del potencial cero.

Esta velocidad de declinación ocurre en parte debido a que de nuevo hay un exceso de
iones negativos en el interior y a la reducción en la facilidad del movimiento de K+ al valor
mínimo con el que empezó.

Así, el impulso es solamente una ganancia rápida de Na+ seguida de una pérdida más lenta
de K+, lo que obviamente no puede continuar indefinidamente sin otro proceso metabólico,
diferente y mucho más lento, que bombea el Na+ extra y lo reemplaza con K+.

3. El Control de Voltaje

La serie de trabajos por Hodgkin, Huxley y Katz (1952) y por Hodgkin y Huxley (1952a-d) es
de importancia trascendental para el desarrollo de nuestra ideas sobre la excitabilidad de la
membrana.

Esos trabajos proporcionan información obtenida con la técnica del control de voltaje, que
no había estado accesible por ningún otro método experimental y además, como están
basados en ideas desarrolladas por muchos investigadores en años previos, reúnen todo lo
que sabía hasta entonces sobre el proceso de la excitación que da origen al potencial de
acción.

Estas ideas fueron tan completamente sintetizadas, que ahora solamente es necesario
describir su punto de vista y todos los principios básicos estarán incluidos.

La hipótesis que Hodgkin y Huxley se propusieron probar era la siguiente: la membrana

tiene canales que permiten el paso de iones en la dirección que determine su potencial
electroquímico.

Este movimiento iónico produce corrientes eléctricas y produce el cambio conocido como
'potencial de acción,' que se debe a un aumento en la conductancia al ion sodio (gNa) que le
permite entrar a la célula haciendo positivo el interior, lo que a su vez aumenta la gNa aún
más.

Esa conductancia también cambia como función del tiempo y empieza a disminuir
aproximadamente hacia el máximo del potencial de acción, por lo que gNa = f(t,V).

Simultáneamente, la conductancia a los iones potasio también está cambiando como

función del potencial y del tiempo y, por lo tanto, gK = f(t,V). Así, el problema a resolver era:
¿cuál es la función del tiempo y del voltaje que describe las conductancias gNa y gK?

En ese proceso hay tres variables dependientes del tiempo (gNa, gK y V) que interactúan
entre sí y, para hacer el problenma más complicado, todo el proceso de cambios en el
potencial se desarrolla a una gran velocidad, con un cambio máximo de aproximadamente
700 V/seg.

Esta serie de eventos fue probada por medio de experimentos hechos con la técnica del
control de voltaje, usando el siguiente paradigma experimental:
 Cambiar el potencial transmembrana en pasos, lo que requiere trabajar con un área de
membrana que llene dos requisitos:

a) isopotencialidad en la región de la que se registre la corriente (control de espacio), y;

b) control instantáneo del potencial por medio de un circuito electrónico de

retroalimentación (control de voltaje).

El cambio brusco en el potencial de membrana produce un aumento en la conductancia,

lo que induce el movimiento de iones y, como consecuencia, la generación de
corriente eléctrica. Entonces, para mantener constante el potencial transmembrana
el circuito electrónico proporciona, o retira, una corriente que es igual pero de signo
contrario a la que se produce por el movimiento iónico.

La corriente de membrana tiene que ser separada en sus tres componentes

Im = IK + INa + IL

A partir de sus componentes individuales y aplicando la ley de Ohm, calcular las

conductancias individuales.

Esto es posible porque los otros parámetros de las ecuaciones son conocidos, ya que el
voltaje transmembrana (Vm) es determinado por el circuito electrónico y los
potenciales de equilibrio de los iones sodio y potasio (ENa y EK) pueden ser
medidos.

IK = gK (Vm - EK) INa = gNa (Vm - ENa)

Este es el paso crucial del método, ya que consiste en la medición eléctrica del
movimiento iónico y, a partir de éste, el cálculo de las conductancias iónicas.

Reintroducir el potencial transmembrana como una variable, repitiendo los pasos 1-4
para varios niveles de potencial. A partir de esos resultados derivar expresiones
matemáticas que relacionen la conductancia con el tiempo y el voltaje
transmembrana.

Una prueba de que el procedimiento era adecuado sería calcular un potencial de acción
a partir de las expresiones matemáticas empíricas. Si el potencial calculado era
parecido y además tenía propiedades como las del verdadero, esto se consideraría
como una prueba adecuada de que la hipótesis inicial era correcta.

Los datos experimentales fueron analizados en términos de conductancias iónicas y este

concepto es tan atractivo y útil que puede llegar a ser decepcionante, sobre todo si
olvidamos que las conductancias fueron expresiones utilizadas para caracterizar el proceso
completamente desconocido por el que los iones cruzan las membranas.

Así, esa descripción pasará a la historia como la primera descripción clara, general y
suscinta de los problemas de la permeabilidad iónica.

Desde el punto de vista matemático, es impresionante que las conductancias iónicas sean
descritas completamente en términos de una condición inicial, una constante de tiempo y
un estado estacionario, y que cada una de ellas sea solamente función del potencial de
membrana.
 Además, esa descripción ha sido extraordinariamente exitosa, lo que parece decir que es
cierto que las características iónicas de la membrana están determinadas en forma unívoca
por la diferencia de potencial a través de ella.

Así, si las propiedades iónicas están determinadas totalmente por el potencial de

membrana, deben ser observadas en forma simple y directa por medio de experimentos en
los que el potencial de la membrana sea la variable independiente, lo que quizá sea la razón
por la que el control de voltaje resultó más poderoso que lo que se esperaba sobre la base
del concepto de estabilidad simple con el que fue desarrollado.

4. Las ecuaciones

Para describir el inicio y la terminación de la conductancia al sodio, así como el inicio de la

del potasio, Hodgkin y Huxley (1952) expresaron los resultados obtenidos durante los
experimentos con el control de voltaje en términos de tres parámetros sin dimensiones, n,
m, h, que varían entre 0 y 1,. Supusieron que cada uno de estos parámetros obedece una
cinética de primer orden,

dn/dt = an (n-n) - bn n

donde an es la tasa de cambio hacia delante y bn la tasa de cambio hacia atrás; en

condiciones normales serían solamente funciones del potencial de membrana, V.

Para ajustar las ecuaciones a los datos experimentales expresaron la conductancia como,

gK = gK n4 y gNa = gNa m3h

y escogieron las expresiones analíticas de las a's y b's para proporcionar el mejor ajuste al
patrón del análisis de Goldman (1945).

En su forma original, para despolarizaciones desde el potencial de reposo, fueron,

an = 0.01(V+10)/(exp((V+10)/10)-1) bn = 0.125 exp (V/80)

am = 0.01(V+25)/(exp((V+25)/10)-1) bm = 4 exp (V/18)

ah = 0.7 exp (V/20) bh = 1/(exp((V+30)/10)+1)

Después estaban las constantes,

gK = 36 mmho/cm2 EK = 12 mV

gNa = 120 mmho/cm2 ENa = -115 mV

y la corriente de fuga, lineal

gL = 0.3 mmho/cm2 EL = -10.6 mV

Las ecuaciones de H-H son expresiones empíricas de los datos obtenidos durante
experimentos con el control de voltaje y producen una representación razonable de ellos.
Con esas descripciones de las corrientes iónicas de la membrana como función del
potencial de la membrana fue entonces posible regresar y observar la fisiología de un axón
en condiciones normales, ya que los factores adicionales son relativamente simples.

La adición de la capacitancia de la membrana completa la descripción de la corriente a

través de la membrana

Im = C dV/dt + Ii

Estas corrientes y potenciales fueron llamados "de membrana," aunque el término menos
ambiguo de "control de espacio" también ha sido usado.

Sin embargo, en el axón sin electrodos llegamos a una combinación de la ecuación del
cable con las corrientes iónicas, que resulta en un potencial de acción propagado,

(1/(re+ri)) (d2V/dx2) = C (dV/dt) + Ii

En principio hay soluciones analíticas a esta ecuación diferencial parcial de tipo parabólico,
como aquella en la que se hace la suposición de una velocidad constante de propagación.
Así, para

V = f (t - x/Ø)

donde Ø es la velocidad del impulso, la solución da

(1/(Ø^2 (re + ri)) (d2V/dt2) = C (dV/dt) + Ii

que es de nuevo una ecuación diferencial ordinaria para el cable, pero ahora conteniendo el
parámetro desconocido Ø.

Además de su uso como expresiones de las corrientes iónicas obtenidas durante

experimentos con el control de voltaje, Hodgkin y Huxley interpretaron estos datos como
corrientes iónicas de sodio y potasio, con lo que las ecuaciones son una representación
formal y completa de la "Teoría del Sodio," reemplazando las descripciones anteriores,
comparativamente cualitativas.

Cole (1968) menciona que un título descriptivo más completo del trabajo podría haber sido:
"A Theory that a Sodium Ion Permeability, Controlled by the Membrane Potential, is
Responsible for the Impulse Excitation and Propagation of the Squid Axon in Its Normal
Environment and Under Normal Conditions, with the Hope and Expectation that the Theory
Will Apply to Some Other Excitable Cells and Under Some Other Conditions."

La selección de cinética enzimática para las ecuaciones puede haber sido por conveniencia,
pero también está basada en la creencia de que podría corresponder a algún mecanismo
intrínseco de la membrana; además, H&H presentaron los parámetros n, m y h como
probabilidades de que sitios en la membrana puedan ser activados para permitir la
recepción y el paso de los iones.

La activación simultánea de cuatro de esos sitios sería necesaria para el paso de iones
potasio e, igualmente, se requerirían tres sitios para el paso de iones sodio, pero en este
caso también sería necesario desbloquear otro sitio, denominado h, que corresponde a la
inactivación.
Ya que el axón de HH separa los componentes del sodio y potasio de las corrientes iónicas,
está postulando mecanismos membranales independientes y por tanto podría considerarse
un modelo.

Sin embargo, las ecuaciones y el circuito equivalente son expresiones puramente empíricas
de los datos experimentales, como las descripciones de dos cajas negras vistas desde el
exterior.

Así, al no basarse en hipótesis o modelos de los mecanismos internos de la membrana, no

pueden considerarse modelos.

Hodgkin y Huxley (1952d) presentaron como su primer resultado el potencial de acción

obtenido en respuesta a un breve estímulo supraumbral, que compararon muy
favorablemente con un registro real.

Otro parámetro del potencial de acción real también obtenido por Hodgkin y Huxley fue la
velocidad de propagación.

Para esto superaron el problema de obtener soluciones analíticas para la ecuación no-lineal
del cable originada por Kelvin y explicaron que era relativamente más fácil resolver la
ecuación si el impulso se propagara a una velocidad uniforme; con esta suposición
reescribieron la ecuación, que se convirtió en una ecuación diferencial de 2o orden.

Ii + C dV/dt = (1/K) (d2V/dt2)

Por supuesto, esta ecuación es mas simple que la ecuación parcial diferencial, de la que es
solamente un caso especial, pero la única base para la velocidad constante de propagación
era experimental.

Sin embargo, por medio de ensayos en los que aproximaron paulatinamente la velocidad al
valor constante, Hodgkin y Huxley resolvieron la ecuación hasta un poco más allá del valor
máximo del potencial de acción; el resto fue calculado del potencial obtenido durante el
control de corriente y el resultado añadido al potencial calculado inicialmente.

Posteriormente y aunque no estaban tratando de probar la solución obtenida por Hodgkin y

Huxley, Cole y cols (1955) repitieron la solución, esta vez en la computadora SEAC.

Sin embargo, la medición de la velocidad de propagación del potencial de acción obtenido

por las ecuaciones tuvo que esperar hasta que fue posible resolver la ecuación diferencial
por medio de su transformación a una ecuación de diferencias (Cooley y Dodge, 1966).

4.-) La siguiente publicacion aporta mas información técnica sobre la materia a queiens se
interesen en el detalle fino del proceso de intercambio iónico y sus trastornos :

FENOMENOS DE TRANSPORTE DE IONES A TRAVES DE

MEMBRANAS BIOLÓGICAS. UNA APROXIMACIÓN
TERMODINÁMICA ESTADÍSTICA.
Miguel Angel Méndez Rojas , Departamento de Química y Biología, Universidad de las
Américas-Puebla

· INTRODUCCION.

Uno de los tres principales procesos celulares que consumen energía, es el transporte
activo, que se define como el movimiento de moléculas polares o iones a través de una
membrana, en contra de un gradiente de concentración y en donde el sistema aumenta su
energía.

Las membranas biológicas tienen la particularidad química de tener un núcleo no polar

hidrocarbonado, que no permite el paso de moléculas polares.

La célula por una parte proteje así los metabolitos y moléculas polares que contiene en su
interior, pero a la vez requiere de un proceso que le permita conseguir del exterior
metabolitos y nutrientes polares, en ocasiones en concentraciones muy bajas y que
también le permita excretar al exterior moléculas e iones polares.

Para este fin, ha perfeccionado un sistema de transporte específico que puede efectuar el
movimiento incluso en contra de gradientes de concentración muy elevados.

Además ayudan a mantener el estado estacionario metabólico, mantener constantes las

concentraciones de electrolitos inorgánicos (K+ y Ca2+), a mantener las relaciones
osmóticas de la célula y su medio, transmisión de información por el sistema nervioso, la
conversión de energía del transporte electrónico en energía química del ATP durante la
fosforilación oxidativa y fotosintética, etc.

Haste hace pocos años se disponía de muy poca información fisicoquímica y de las bases
moleculares del transporte activo. En la actualidad, nuestro conocimiento del transporte a
través de membranas constituye un gran campo de investigación bioquímica que esta en
rápido crecimiento.

· Mecanismos Generales del Transporte Iónico

Dos son los mecanismos generales por los que los solutos pueden experimentar un flujo o
movimiento a través de una membrana, uno que involucra acarreadores de iónes (proceso
mediado) y otro que involucra canáles iónicos.

La membrana se puede considerar como un líquido bidimensional cuyos componentes se

hallan virtualmente en constante desplazamiento difusional.

Los huecos desaparecen por difusión de moléculas de fosfolípidos cercanas hacia los
huecos energéticamente inestables.

Debido a que las membranas pueden tranportar corriente, es posible medir sus propiedades
eléctricas.

Los estudios sobre electrofisiología han mostrado una base para probar los efectos no-
lineales causados por mecanismos moléculares.

El aislamiento de secciones de membrana, con unos cuantos canales iónicos de transporte,

ha permitido hacer estudios de las condiciones en que se efectúan los procesos, a través de
registros de corrientes aplicadas a la sección de membrana.
Se ha observado en algunos casos, que cada vez que el canal conduce un ión hay un
incremento repentino en la conductividad del canal.

Así, cambiando las concentraciones del ión que conduce el canal, así como de iones
auxiliares, pueden estudiarse los mecanismos por los que el canal se abre para conducir
iónes a través de la membrana.

Mediante estudios sistemáticos de este tipo se han podido determinar los procesos
moleculares elementales los cuáles gobiernan las propiedades moleculares.

Mediante estas aproximaciones mecanísticas, es posible estudiar tres tipos de procesos de

transporte en membranas.

El primero que involucra canáles iónicos simétricos; el segundo proceso de transporte

involucra acarreadores moleculares y un tercer problema es la aplicación de un modelo de
canales simétricos a un problema de importancia para la fisiología nerviosa (modelo de
transporte de Hodgkin y Huxley).

Canales Iónicos Simétricos.

Para un canal simétrico no existe diferencia entre un parámentro cinético del interior con
uno del exterior de la membrana. Por ejemplo, un canal puede estar en una gran variedad de
estados internos a=1,2, ..., k.

Cada estado transporta un ión de interés a una velocidad intrínseca Wa. El proceso
elemental de conducción involucra un canal simple en el estado a y un ión simple, Az,
donde z es un entero pequeño positivo o negativo.

En este estudio debe aclararse lo siguiente : (nota de la Academia )

Los canales iónicos dependientes de voltaje son los responsables de la generación de los
potenciales de acción en el sistema nervioso.

Los canales iónicos pueden encontrarse en dos estados, uno cerrado (no conductor) que
no permite el paso de iones y, otro abierto (conductor) que permite el paso de iones en
función de su gradiente electroquímico (de mayor a menor).

A nivel molecular, la transición desde el estado cerrado al estado abierto es un cambio

conformacional de la proteína inducido por la energía liberada de la unión de un ligando, o
por la aportada por un cambio en el voltaje a través de la membrana plasmática.

A los primeros se les conoce como canales iónicos activados por ligando y, a los segundos,
canales iónicos activados por voltaje. Independientemente del estímulo o señal que activa
estas moléculas, una vez en el estado abierto permiten el paso de iones (permeación) y,
dependiendo del grado de selectividad, pueden subclasificarse como selectivos a cationes
o a aniones

. La selectividad iónica puede ser tal que se permita preferente el paso de un ión en
particular como el Na+ (canales de sodio), el K+ (canales de potasio) o el Ca2+ (canales de
calcio).

Biofísicamente, la actividad macroscópica de un canal se caracteriza por una serie de

parámetros que incluyen su dependencia del estímulo (ligando o voltaje), cinética de
apertura y cierre, selectividad iónica, y desensibilización a la presencia prolongada del
estímulo.

Adviértase que la definición macroscópica se refiere a las propiedades obtenidas de medir

simultáneamente el comportamiento o respuesta de una población de canales a un estímulo
activador.

Conclusiones.

Por medio de un modelo sencillo es posible construir ecuaciones que nos describan el
cambio en la corriente transportada por canales iónicos, así como su comportamiento bajo
una serie de condiciones controladas.

La comparación de los modelos con los experimentos determinados por electrofisiología, y

su elevada correlación positiva, ha permitido comprender mejor los mecanismos de los
procesos moleculares elementales que controlan estas propiedades eléctricas.

El modelaje del comportamiento de canales iónicos simétricos, es importante ya que varios

sistemas biológicos importantes tienen un comportamiento de este tipo, como es el caso de
la bomba ATP-asa de gran importancia en los procesos energéticos de la célula.

Una mejor comprensión del comportamiento de estos sistemas es de gran interés por sus
implicaciones en medicina, en neurofisiología, en biología celular, etc.

BIBLIOGRAFIA.

Keizer, J., Statistical Thermodynamics of Nonequiblibrium Processes, Springer-Verlag

New York Inc., 1987, USA.

Palacios A., J., Malanco C., F.L, “Análisis del Proceso de Separación con Membranas
como un Fenómeno de Transporte”, Educ. Quim., UNAM, 1993.

Watson, J.D., Molecular Biology of the Gene, 3th. Edition, W.A. Benjamín Inc., 1976, USA.

Lehninger, Bioquímica, Edit. Omega, 1987, México.

El siguiente estudio nos va aclrando la situación :

La Neurona Biológica
Antes de comenzar esta sección, cabe mencionar que el estudio teórico del
funcionamiento del sistema nervioso se ha limitado al estudio de varias de las especies
de seres vivientes, en las que es notoria la especialización dependiendo del hábitat en el
que se encuentra y a las actividades que realiza.

Ante esto cabe mencionar que no todos los miembros del Reino Animal poseen cerebro.

En el caso de los invertebrados las células nerviosas tienden a agruparse formando

ganglios, éstos ganglios están organizados de una manera típica para la mayoría de los
invertebrados: los cuerpos de las células nerviosas están dispuestos alrededor de la
superficie externa, mientras que las ramas y las conexiones sinápticas constituyen un
neurópilo dentro del núcleo ganglionar.
También las neuronas tienen una forma característica en los invertebrados: cada célula
tiene una sola fibra fuerte que da ramas hacia el neurópilo y luego entra en los
conectivos o en las comisuras para conectar con otros ganglios o con las raíces
nerviosas para inervar la periferia.

En algunos invertebrados se pueden encontrar algunas células grandes y fácilmente

reconocibles, las cuales han sido de gran ayuda para los estudios electrofisiológicos.

Estos ganglios tienen una actividad asociada, por ejemplo, en la parte sensorial hay
varios tipos de receptores.

Algunos de éstos están especializados para el tacto, el dolor y la presión y constituyen

un primitivo sistema somatosensorial para detectar la estimulación de la superficie
corporal o de la pared corporal. Hay también receptores para detectar el equilibrio,
sustacias químicas y la luz.

Pasando a los vertebrados, es notorio que la evolución tuvo gran influencia para que el
cerebro se volviera cada vez más complejo y especializado en las especies más
avanzadas pero, al mismo tiempo, conservará todas sus antiguas partes.

Esta falta de cambio radical no debería sorprendernos, puesto que el medio ambiente,
que es la base del reino animal, es el mismo para todos.

Lo que hace que el sistema nervioso de una especie sea diferente al de otra es el sitio
particular que las especies ocupan en la ecología del mundo y el tamaño y complejidad
del cuerpo que el sistema nervioso debe controlar.

A manera de ejemplo, se ve que el tiburón, un pez primitivo cuyos receptores

principales son de tipo olfatorio, tiene una enorme proporción de su cerebro dedicada a
este proceso sensorial.

Por ello no necesita que sus hemisferios cerebrales estén completos, sino sólo un
mesencéfalo bien desarrollado para conducir impulsos entre su aparato olfatorio y los
centros motores.

Si ahora se pasa de los peces a los reptiles, se observa que han tenido lugar varios
cambios notables en la evolución del cerebro.

El cocodrilo tiene zonas especializadas en el sistema olfatorio menos desarrolladas que

el tiburón, probablemente porque realiza menos actividades guiadas por el olfato y más
por sus otros sentidos. En los reptiles, los hemisferios cerebrales están poco
desarrollados.

En las aves los hemisferios cerebrales son mucho más grandes que en los reptiles, los
lóbulos ópticos están bien desarrollados al igual que el cerebro, cuya función es
coordinar y controlar las actividades motoras.

Se podría seguir mencionando ejemplos, pero no viene al caso de esta tesis, sólo cabe
hacer notar que la cúspide, hablando desde el punto de vista de la complejidad, no
puede ser limitada a un tipo de especie, pues esta depende de la actividad desarrollada
por el organismo, así como tambien hay que considerar que el grado de "inteligencia" o
capacidad de aprendizaje alcanzada por un organismo dado, tiene mucho que ver con la
alta capacidad de procesamiento de la información, la cual va de la mano con la alta
densidad de neuronas y sinápsis.

Antecedentes

El Sistema Nervioso Central ha sido estudiado por la medicina desde hace siglos, pero
su compleja estructura ha sido revelada apenas hace un siglo.

En la segunda mitad del siglo XIX, prevalecían dos escuelas de investigadores de esta
rama, la de los reticularistas los cuales argumentaban que el sistema nervioso se
encontraba formado por una continua e ininterrumpida red de fibras nerviosas; la otra
escuela, la de los neuronistas o neuristas defendían que el sistema nervioso estaba
formado por un basto número de simples unidades celulares interconectadas entre sí,
las neuronas.

Con el continuo desarrollo de la ciencia, la lucha entre ambas escuelas fue definida por
la venida de una nueva técnica, inventada por Camillo Golgi alrededor de 1880, por la
coloración de las fibras nerviosas bajo una reacción de dicromato de plata.

Esta técnica fue ingeniosamente aplicada por el doctor español Santiago Ramón y Cajal
en 1888, eliminándose la doctrina del reticularismo al descubrirse las pequeñas
separaciones o brechas entre las neuronas individuales.

La investigación detallada de la estructura interna de las células nerviosas,

especialmente después de la invención del microscopio electrónico hace ya 50 años, ha
revelado que todas las neuronas están constituidas por las mismas partes básicas,
independientemente del tamaño y forma de la neurona.

La parte central de la célula es llamada cuerpo de la célula o "soma", de la que se

proyectan numerosas extensiones en forma de raíz, las "dendritas".

La neurona también está formada por una simple fibra tubular, el "axón", el cual se
divide en numerosas ramificaciones.

El tamaño típico del soma es de unos 10 a 80 micrómetros, las dendritas y el axón tienen
un diámetro de apenas unos cuantos micrómetros.

El propósito de las dendritas es servir como elementos receptores para las señales
provenientes de neuronas adyacentes.

Las dendritas y el soma reciben mensajes de otras células.

La información es procesada y el mensaje resultante, si lo hay, pasa a lo largo del axón

a otro conjunto de neuronas, por lo que el propósito del axón es la transmisión de la
actividad neuronal generada a otra célula nerviosa o fibra muscular.

Para el caso de las células nerviosas se utiliza el término interneuronal, mientras que
para las fibras musculares se emplea el nombre de neurona motora.

Existe un tercer tipo de neuronas, las que reciben la información desde los músculos o
de los órganos sensoriales, las cuales son llamadas neuronas receptoras.
La unión entre el final de una rama del axón, la cuál tiene forma de plato, y otra neurona
o músculo es llamada "sinapsis".

Cada sinapsis entre dos células está separada por una pequeña brecha de
aproximadamente 200 nanómetros de ancho, dicha brecha es conocida como "brecha
sináptica" o "cleft", apenas visible por la técnica de Ramón y Cajal, pero fácilmente
revelada por las técnicas modernas.

Existen dos estructuras relacionadas con la sinapsis denominadas "presinapsis" y

"postsinapsis" en relación a si se encuentran antes o después de la unión sináptica.

Las sinapsis pueden estar localizadas en cualquier parte del cuerpo de la célula o en las
dendritas. La fuerza de la sinapsis generalmente disminuye con el incremento de la
distancia, el cual se mide desde el cuerpo de la célula hasta la unión sináptica.

La señal nerviosa es transmitida por medio de una reacción electro-química.

La transmisión eléctrica prevalece en el interior de la neurona, mientras que el

mecanismo químico opera entre neuronas, por ejemplo en las sinapsis.

La transmisión eléctrica está basada en una descarga eléctrica que se genera mediante
el flujo de iones de sodio (Na+) y potasio (K+), dicha transmisión inicia en el cuerpo de
la célula y viaja a lo largo del axón hasta las diversas uniones sinápticas.

En un estado de inactividad en el interior de la neurona, el protoplasma, está cargado

negativamente en comparación con el líquido neuronal circundante.

Esta diferencia de potencial, la cual es aproximadamente de -70 milivolts, es soportada

por la acción de la membrana celular, la cual separa el fluido intracelular del fluido
intersticial que se encuentra envolviendo a la célula, tal y como se muestra en la figura
de la estructura de un axón

La membrana es permeable para ciertos iones, con lo cual mantiene la diferencia de

potencial entre el fluido intracelular y el fluido extracelular. Este efecto se consigue
primordialmente mediante la acción de una bomba de sodio-potasio. También están
presentes iones de cloro así como iones orgánicos negativos.

Todos los iones se pueden difundir a través de la membrana, con la excepción de los
iones orgánicos, que son demasiado grandes.

Dado que los iones orgánicos no pueden salir de la célula por difusión, su carga
negativa neta dificulta la entrada a la célula de iones de cloro por difusión; por lo tanto,
habrá una concentración más alta de iones de cloro fuera de la célula.

La bomba de sodio-potasio determina una concentración más alta de potasio dentro de

la célula y una concentración más alta de sodio fuera de ella.

La membrana celular es selectivamente más permeable para los iones de potasio que
para los iones de sodio.

El gradiente químico del potasio tiende a hacer que los iones de potasio salgan de la
célula por difusión, pero la fuerte atracción de los iones orgánicos negativos tiende a
mantener adentro el potasio.
El resultado de estas fuerzas opuestas es que se alcanza un equilibrio en el cual hay
más iones de sodio y cloro fuera de la célula, y más iones orgánicos y iones de potasio
dentro de ella.

Las entradas excitatorias, que llegan a la célula por medio de las dendritas, reducen la
diferencia de potencial que existe entre los dos lados de la membrana celular.
La despolarización resultante en el montículo del axón altera la permeabilidad de la
membrana celular por efecto de los iones de sodio.

Como resultado, hay un fuerte flujo entrante de iones de sodio positivos, que penetran
en la célula, contribuyendo aún más a la despolarización, la cual, al sobrepasar un cierto
umbral, tiene como consecuencia generar el potencial de acción.

Entonces la membrana recupera gradualmente sus propiedades originales y regenera su

diferencia de potencial en un período de algunos milisegundos.

Durante este período de recuperación, la neurona es incapáz de atender a una nueva

excitación, una vez recuperada la neurona, está lista para "disparar" de nuevo.

La velocidad de propagación de la señal de descarga a lo largo de la fibra nerviosa varía

enormemente.

En el interior de la célula nerviosa del cerebro humano, la señal viaja a velocidades de

aproximadamente 0.5 a 2 m/s, mientras que 2 células cerebrales se comunican entre sí
de 20 a 40 m/s, lo cual es aceptable tratándose de una zona local, pero si consideramos
la comunicación entre el cerebro y algún miembro periférico, esto toma largos períodos
de reacción.

Para incrementar la velocidad de propagación, los axones de las neuronas están

compuestos de segmentos individuales, los cuales están cubiertos por una capa de
mielina, que es una capa aislante, discontinua en varios puntos, los que son llamados
Nodos de Ranvier.

En estos nodos es donde se regenera el impulso. Aquí, los canales de sodio están
agrupados entre sí con una densidad de aproximadamente 12,000 canales/m2 .
En contraste con esto, la membrana mediadora bajo la mielina tiene pocos canales de
conductancia dependientes del voltaje, por lo tanto, la propagación a través de los
segmentos internodulares es puramente eléctrica

Esta disposición de la membrana es muy efectiva porque la sección envuelta de mielina

tiene una alta resistencia y una baja capacitancia que hace que la corriente tienda a fluir
a lo largo de la fibra hasta el siguiente nodo, más que a escapar al exterior a través de la
membrana.

En realidad, el impulso salta de nodo en nodo, y por lo tanto, esta forma de propagación
se denomina conducción saltatoria.

Este es un mecanismo eficiente que consigue una velocidad máxima de conducción

(velocidades de transmisión de hasta 100 m/s), con un mínimo de membrana activa, de
maquinaria metabólica y de tamaño de la fibra.

También hay que notar que, siendo el impulso de naturaleza eléctrica y que el axón
presenta una resistencia y capacitancia asociada de la cual podríamos obtener una
analogía a los conductores eléctricos (sin ser real), la señal (impulso), va decreciendo
en amplitud a través del tiempo.
 Es aquí donde los Nodos de Ranvier, desempeñan un papel de repetidores de la señal,
amplificándola en amplitud y retransmitiéndola al siguiente nodo.

La señal de descarga viaja a lo largo del axón hasta la sinapsis, porque no existe un
medio de conducción a la siguiente neurona o fibra muscular.

La transmisión de la señal a través de la brecha sináptica es debida más bien a

mecanismos químicos y la transmisión eléctrica ocurre sólo en raras ocasiones.

En la transmisión química, cuando la espiga de la señal llega a la terminal nerviosa

presináptica, unas sustancias especiales, llamadas neurotransmisores, son liberadas en
pequeñas cantidades desde vesículas contenidas en la cara de la terminal presináptica.

El transmisor es liberado por la influencia de iones de calcio (Ca++) en el axón

presináptico durante la despolarización causada por la acción de los iones de sodio
(Na+).
Las moléculas neurotransmisoras viajan a través de la brecha sináptica hasta la
neurona postsináptica en aproximadamente 0.5 ms.

Al llegar los neurotransmisores a unos receptores especiales modifican la

conductividad de la membrana postsináptica para ciertos iones tales como sodio,
potasio, cloro, etc., los cuales fluyen hacia adentro o hacia afuera de la neurona
causando una polarización o despolarización del potencial postsináptico.

Después de esta acción, las moléculas transmisoras son rápidamente rotas por
enzimas, las cuales son menos potentes en el cambio de la conductividad iónica de la
membrana.

Si el potencial de polarización inducido U es positivo, la sinapsis es excitatoria porque

por influencia de la sinapsis se tiende a activar la neurona postsináptica.

Si U es negativo, la sinapsis es inhibitoria, contrarrestando la excitación de la

neurona.

Las sinapsis inhibitorias terminan en la unión presináptica del axón siguiente,

inhibiendo su habilidad de mandar neurotransmisores a través de la brecha sináptica.

En este caso estamos hablando de una inhibición presináptica.

Ante todo esto, surge una pregunta: ¿Bajo qué condiciones es estimulada la neurona
postsináptica para activarse o inhibirse?.

En principio, una sinapsis sencilla puede inspirar a una neurona a "disparar" o a "no
disparar", esto en realidad es muy raro, especialmente si la sinapsis está localizada en
el extremo terminal de una dendrita.

En realidad, cada axón manda sinapsis a las dendritas y a los cuerpos de numerosas
neuronas y cada una de estas neuronas están conectadas con otras, de las cuales
también reciben sus señales, entonces, el cuerpo de una neurona actúa como un tipo de
dispositivo sumador, el cual suma los efectos polarizantes y/o despolarizantes de sus
diversas señales de entrada.

Estos efectos decaen con un tiempo característico de 5 a 10 ms, pero varias señales
llegan a la misma sinapsis en un mismo período de tiempo, acumulándose estos efectos
excitatorios.

Un alto porcentaje de las repeticiones de disparo de una neurona, indica que la señal(es)
de entrada fue intensa.

Cuando la magnitud total del potencial de despolarización en el cuerpo de la célula

excede el umbral crítico (el cuál es de aproximadamente 10 mv), la neurona dispara.

Entonces, podemos decir que la influencia que tiene una sinapsis depende de varios
aspectos, tales como:

La fuerza del efecto despolarizante o peso de la conexión, la localización de la sinapsis

con respecto al cuerpo de la célula y el porcentaje de repetición en que llegan las
señales a la neurona.

Lo anterior es un tratado que pone en evidencia que la fuerza inherente de una sinapsis
no está dada por una sola sinapsis, sino por todas, tal y como lo postuló Donald Hebb:

"Cuando un axón de la célula A está suficientemente próximo para excitar a una célula B
o toma parte en su disparo de forma persistente, tiene lugar algún proceso de
crecimiento o algún cambio metabólico en una de las células, o en las dos, de tal modo
que la eficiencia de A, como una de las células que desencadena el disparo de B, se ve
incrementada" [1].

Una sinapsis activa que dispara repetidamente la activación de una neurona

postsináptica, puede crecer en fuerza, mientras que otras pueden debilitarse.

Este mecanismo de "plasticidad" sináptica en la estructura de la conectividad neuronal,

es conocido como "Regla de Hebb", la cual juega un importante papel en el complejo
proceso de aprendizaje.

Bibliografía
Hebb, Donald. "The Organization of Behavior" . Wiley. New York, 1949.
[1]

Sheperd, Gordon. "Neurobiología". Ed. Labor. Barcelona, 1985.

Chaplin, James. Damers, Aline. "Introducción a la Neurología y Neurofisiología". Ed.

Noriega Limusa. México, 1990.

Carlson, Neil. "Biblioteca de Psicología Experimental. Tomo I". Ed. C.E.C.S.A. México,
1987.