Estrategias de Vigilancia Activa y Pasiva

Estrategias de vigilancia pasiva y
activa
Taller Nacional de Farmacovigilancia en México
Diego Macías St. Gerons – Robin Rojas Cortés

OPS/OMS
OPS/OMS
Vigilancia post-autorización
Autorización
Ancianos Mujeres
Pacientes con
comorbilidades
Embarazadas
Entrada al
mercado
niño
s
Fuentes de información y métodos en FV OPS/OMS
1ª Generación talidomida
Notificación
espontánea
Caso-Control
2° Generación dietilestilbestrol
Estudios observacionales
3ª Generación Suicidio y
Revisión antidepresivos
sistemática y
Metanálisis de EC
Combinación de datos. Fuentes de datos
4ª Generación coalescentes. Bases de datos de historia clínica ?
Big data electrónica, datos demográficos, económicos,
sociales, etc.
1960 1970 1980 1990 2000 2010 2015 2020

OPS/OMS
Enfoques de la farmacovigilancia
•Enfoque de farmacovigilancia pasiva

(notificación espontánea)
•Enfoque de farmacovigilancia activa
(p.ej FAVIA-TB)
OPS/OMS
Identificación del riesgo

(Detección de señales mediante
Farmacovigilancia PASIVA)
Reporte. Información mínima
• Datos del notificador (nombre, dirección y profesión)

• Datos del paciente (iniciales y/o n º historia clínica edad
y/o fecha de nacimiento, género)
• Datos del medicamento o los medicamentos
sospechosos (fecha de inicio del tratamiento)
• Datos de la reacción o reacciones adversas (fecha de la
reacción adversa)
Bases de datos de reportes espontáneos
• Estructura descrita en la norma ICH E2B (R2)

• Diccionario de medicamentos. Nombre comercial y
principio activo
• Diccionarios de reacciones adversas.
• Específicos de FV: MedDRA, WHO-ART.
• No específicos: CIE-9, CIE-10, otros
Fortalezas de la FV pasiva
• Identificación (*). Permite la identificación de

“señales” (generar hipótesis sobre el riesgo de los
medicamentos)
• Sensibilidad. Puede detectar reacciones adversas
asociadas con medicamentos de baja frecuencia de
aparición (p.ej: Steven Johnson, pancreatitis,
insuficiencia hepática aguda)
• Universalidad. Permite la vigilancia de todos los
medicamentos comercializados
Limitaciones FV pasiva
• Infrareporte. No todas las reacciones adversas que

acontecen se reportan. El reporte suele ser
voluntario.
• No permite la cuantificación del riesgo.
• No se pueden estimar incidencias (no hay denominador)
• No se pueden establecer medidas de asociación del riesgo
(no hay comparador)
(*) Problemas en la identificación de algunas
reacciones adversas
• Reacciones adversas que se confunden con los
síntomas de la enfermedad que está siendo tratada
con el medicamento (p.ej: suicidio asociado con
antidepresivos);
• Reacciones frecuentes o que aparecen en el largo
plazo (p.ej: cáncer causado por medicamentos)
• Reacciones adversas nuevas difícilmente
“sospechables” por los profesionales de la salud
(p.ej: infarto asociado con AINE)
Una base de datos de notificación
espontánea contiene únicamente
reportes con:
REACCION ADVERSA +
MEDICAMENTO
No se conoce el denominador
No hay comparador (reportes sin
medicamento o sin reacción adversa)
Como combatir el infra-reporte
•Educación y formación de los equipos de

salud
• Actividades/presentaciones de FV
• Acuerdos con servicios especificos (p. e.j:
servicios de medicina interna, farmacia
hospitalaria, etc)
•Boletines informativos
• Señal (hipótesis)
• Acudir a otros métodos
para cuantificar el riesgo
(FV activa)
Señal
“Una señal de seguridad es información sobre un evento

adverso nuevo o ya conocido que puede ser causado por un
medicamento y requiere una investigación adicional”
(EMA)
Métodos para la identificación de riesgos a partir
de reportes
•Análisis cualitativo (tradicional)
• Evaluación clínica
• Análisis descriptivo de los casos
•Análisis de la desporporcionalidad de la
reacción adversa en la base de datos
completa
OPS/OMS
Análisis cualitativo
•Permiten al evaluador familiarizarse con cada
caso y ejercitar la lógica deductiva
•Utilizan métodos sencillos (manuales) pero
dependen de la práctica y experiencia (e
intuición) del evaluador
Criterios para la evaluación inicial
Número de casos
Tipo de medicamento. Prioridad con medicamentos “nuevos”(autorizados hace menos de 5
años), o medicamentos biológicos (vacunas, derivados de plasma)
Gravedad del evento adverso
• Mortal
• Suponga amenaza para la vida
• Ingreso hospitalario o prolongación del mismo
• Discapacidad o invalidez persistente
• Malformación congénita
Tipo de evento (causa farmacológica)
• Hepatitis aguda (no infecciosa)
• Reacciones adversas cutáneas graves (Steven Johnson, Necrolisis epidérmica tóxica)
• Hemorragia digestiva alta
• Anemia aplásica
• Malformaciones congénitas
Secuencia temporal
Cronología entre el comienzo del tratamiento con

el/los medicamento/s sospechoso/s y la aparición
de los efectos adversos. Se analiza la compatibilidad
de dicha secuencia con el mecanismo de acción del
fármaco y/o con el proceso fisiopatológico del
efecto adverso.
Conocimiento previo
Efecto adverso conocido o no en la literatura de

referencia. Tienen la condición de referencia la ficha
técnica del medicamento, libros de referencia
(Martindale: The extra Pharmacopoeia y Meyler’s
Side Effects of Drugs) y/o bases de datos
(Micromedex, Medline, Embase etc.).
Efecto de la retirada
Evolución del efecto adverso tras la retirada del

medicamento sospechoso
Reexposición
Efecto de la readministración del medicamento

sospechoso
Causas alternativas
Existencia de una causa alternativa, una

explicación no medicamentosa a los efectos
observados
Plausibilidad biológica
Existencia de un mecanismo biológico que pueda

explicar la reacción
Ejemplo
Carvajal A, Macias D, Sáinz M, Ortega S, Martín Arias LH, Velasco A, Bagheri H, Lapeyre-
Mestre M, Montastruc JL. HMG CoA reductase inhibitors and impotence: two case series
from the Spanish and French drug monitoring systems. Drug Saf. 2006;29(2):143-9.
OPS/OMS
Métodos de desproporcionalidad
•Son métodos “matemáticos” y muchas veces
automatizados
•Permiten detectar señales estadísticas
•Es recommendable aplicarlos en bases de
datos que contengan gran número de
reportes (decenas de miles)
• Aplican métodos estadísticos para analizar la

desproporción de la reacción adversa y el
medicamento en la base de datos
• Métodos frecuentistas
• Reporting Odds Ratio (ROR)
• Proportional Reporting Ratio (PRR)
• Métodos bayesianos
• Componente de Información (IC)
• Empirical Bayesian Geometric Mean (EBGM)
Observed Expected IC IC 025 ROR (CI 95%) ROR (CI 95%)
no. of no. of excluding reports
reports reports from U.S
Atorvastatin 115 5.21 4.34 4.06 25.17 (20.51-30.74) 10.18 (5.35-17.74)
Simvastatin 57 3.32 3.91 3.51 18.28 (13.72-23.92) 7.25 (3.28-13.99)
Lovastatin 18 0.9 3.72 2.98 20.29 (11.97-32.27)
Rosuvastatin 33 2.62 3.42 2.89 13.03 (8.91-18.43)
Ezetimibe;Simvastatin 9 0.32 3.54 2.45 28.64 (13.05-54.65)
Pravastatin 8 0.96 2.54 1.37 8.37 (3.60-16.57) 13.07 (3.53-33.87)

Cerivastatin 7 0.78 2.55 1.29 9.08 (3.64-18.79)
Fluvastatin 5 0.39 2.63 1.10 12.86 (4.16-30.14) 5.71 (0.14-32.10)
Lovastatin;Nicotinic 1 0.03 1.51 -2.29 35.84 (0.90-201.10)
acid
Pitavastatin 1 0.23 1.04 -2.76 4.32(0.11-24.13)
Macías Saint-Gerons D, Castro JL. Amyotrophic lateral sclerosis associated with statins. A disproportionality analysis of the WHO Program for International Drug Monitoring database (VigiBase). Eur J
Clin Pharmacol. 2019;75(4):587-589.
Valores positivos de IC indican mayor número de reportes respecto a los

esperados; Valores de ROR>1 indican mayor desproporción de reportes de la
reacción para ese medicamento.
OPS/OMS
Introducción a la FV activa
Métodos de FV activa
• Vigilancia mediante redes de centros centinela
(p.ej: hospitales, farmacias)
• Registros de enfermedad o de exposición
(medicamentos)
• Notificación estimulada (P.ej: Proyecto
VigilAdMa)
• Monitoreo de Eventos de Cohortes (CEM, por sus
siglas en inglés), por ejemplo FAVIA-TB
Enfoque de FV Activa. Cohort Event Monitoring
(CEM)
•Seguimiento de los pacientes MDR desde el
inicio del tratamiento
•Monitoreo de eventos adversos predefinidos
a lo largo del tiempo
•Registro de la información de los pacientes
que presenten eventos y de los que no los
presenten
Cohort Event Monitoring (CEM)
Registro de valores de una misma variable (ausencia/presencia del

evento) en momentos diferentes del tiempo que permiten observar el
cambio del valor a lo largo del tiempo de seguimiento
v0 v1 v2 v3
Ene 2019 Feb 2019 Mar 2019 Abr 2019 May 2019
Se registran los
pacientes que
presentan el
evento y los que
no lo presentan
¡Se conoce el
denominador!
Escenarios en los que se recomienda FV activa
• Medicamentos nuevos autorizados a partir de pocos ensayos

clínicos , pocos pacientes y/o de corta duración(o en la
introducción de nuevos esquemas de tratamiento p.ej: esquema
acortado)
• Medicamentos viejos reposicionados a nuevas indicaciones
terapéuticas (nuevas poblaciones)
• Información insuficiente sobre la seguridad en poblaciones
especiales (p.ej: diabéticos, VIH, embarazadas, niños)
• Información insuficiente sobre la seguridad de uso a largo plazo
• Confirmar/refutar señales de seguridad
Abordajes en Farmacovigilancia
ANÁLISIS CON ENFOQUE INDIVIDUAL
Reporte de
Evaluacion de
“sospechas”
la “credibilidad de la sospecha”
Codificación RAM Apoyo para
IDENTIFICACIÓN
Valoración de gravedad señales
FV PASIVA Series de casos
ÁNALISIS CON ENFOQUE POBLACIONAL

Eventos
Medidas de frecuencia. Incidencia, prevalencia del
evento
Medidas de asociación (OR,RR,HR)
Evaluación de la causalidad (poblacional)
Pacientes Tratados
Otros
Tiempo hasta el
evento
FV ACTIVA Factores de riesgo
para eventos
CUANTIFICACIÓN Pacientes Tratados

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Estrategias de vigilancia pasiva y

Diego Macías St. Gerons – Robin Rojas Cortés

1960 1970 1980 1990 2000 2010 2015 2020

•Enfoque de farmacovigilancia pasiva

Identificación del riesgo

• Datos del notificador (nombre, dirección y profesión)

• Estructura descrita en la norma ICH E2B (R2)

• Identificación (*). Permite la identificación de

• Infrareporte. No todas las reacciones adversas que

•Educación y formación de los equipos de

“Una señal de seguridad es información sobre un evento

Cronología entre el comienzo del tratamiento con

Efecto adverso conocido o no en la literatura de

Evolución del efecto adverso tras la retirada del

Efecto de la readministración del medicamento

Existencia de una causa alternativa, una

Existencia de un mecanismo biológico que pueda

• Aplican métodos estadísticos para analizar la

Pravastatin 8 0.96 2.54 1.37 8.37 (3.60-16.57) 13.07 (3.53-33.87)

Valores positivos de IC indican mayor número de reportes respecto a los

Registro de valores de una misma variable (ausencia/presencia del

• Medicamentos nuevos autorizados a partir de pocos ensayos

ÁNALISIS CON ENFOQUE POBLACIONAL

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