Sesión 12

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Universidad Privada Autónoma del Sur Farmacia y Bioquímica

Sesión 12:

III UNIDAD – Conocer y describir los excipientes para semisólidos y líquidos:


Conservadores, Pruebas de conservadores, Colorantes,
Edulcorantes y Amortiguadores de
Uso Farmacéutico. Tipos.
Propiedades. Utilidad en los
Productos galénicos. Formas farmacéuticas orales líquidas: Clasificación. Características.
Ventajas y desventajas. Disolventes
de uso farmacéutico. Acuosos y no acuosos. Agua para uso farmacéutico. Clasificación. Características.

1. EXCIPIENTES PARA PRODUCTOS SEMISÓLIDOS

Bases
Agentes Emulsificantes
Blanqueadores
Antioxidantes
Preservantes

2.- EXCIPIENTES PARA PRODUCTOS LIQUIDOS


Solubilizantes
Saborizantes
Colorantes
Antioxidantes
Preservantes
Agentes Suspensores
Antiespumantes

Excipiente
Cualquier componente, distinto del principio o los principios activos, presente en un
medicamento o utilizado en su fabricación. La función de un excipiente es servir como
soporte (vehículo o base) o como componente del soporte del principio o los principios
activos, contribuyendo así a propiedades tales como la estabilidad, el perfil
biofarmacéutico, el aspecto y la aceptación por parte del paciente, y para facilitar su
fabricación.
Se considera que el excipiente es cualquier componente del medicamento tomado o
administrado al paciente o usuario distinto del principio activo.

• Colorantes, conservantes, coadyuvantes, estabilizantes, espesantes, emulsificantes,


saborizantes, sustancias aromáticas o sustancias similares.
• Componentes del recubrimiento externo de los medicamentos destinados a ser
ingeridos por el paciente o administrados de cualquier otra forma (cápsulas, cápsulas de
gelatina, cápsulas rectales, etc.).

• Mezclas de excipientes, como los utilizados en la compresión directa o en el


recubrimiento o en el pulido de formas farmacéuticas orales.
• Reguladores del pH.
• Componentes de tintas utilizadas para marcar las formas farmacéuticas orales.

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• Diluyentes presentes, por ejemplo, en extractos de plantas o en concentrados de


vitaminas.
• Componentes presentes en la mezcla de compuestos químicamente relacionados (p.
ej., conservantes).

Absorbente
Sustancia que tiene gran tendencia a fijar moléculas de agua que solubilizan el
principio activo, como la lactosa, el almidón o el fosfato cálcico. Sustancia,
generalmente sólida, capaz de atraer y retener sobre su superficie moléculas o iones
de otra sustancia.
Agentes de recubrimiento
Sustancias diversas que pueden formar parte de una o varias capas de mezclas. Pueden
ser resinas naturales o sintéticas, gomas, gelatina, sustancias de carga inactivas e
insolubles, azúcares, plastificantes, polioles, ceras, colorantes y, en algún caso,
aromatizantes.
Agentes tensioactivos
Deben ser no iónicos y usarse en pequeñísimas cantidades. Los más utilizados son:
fosfolípidos como la lecitina, polisorbatos como el Tween, monooleatos de sorbitán
como el Span, éteres de polioxietileno, aceites de ricino polioxietilenados...
Aglutinantes
Son sustancias que unen las partículas entre sí (acción cohesiva) cuando la mera
presión no basta para mantenerlas agrupadas en gránulos. Además, aumentan la
resistencia a la rotura de los comprimidos, pero reducen su velocidad de disolución.
Aunque pueden utilizarse en seco, en general se agregan a la formulación en solución
o dispersión para garantizar una distribución más homogénea.
Antioxidante
Inhibidor de oxidación. Agente cuya intervención frena la degradación por oxidación
y asegura un mejor envejecimiento de los productos, aumentando su duración.
Antiséptico
Es el agente o el medicamento capaz de destruir gérmenes patógenos u oponerse a
su proliferación en el exterior o el interior del organismo.
Aromatizantes
Son productos simples o compuestos que se incorporan a la formulación para
enmascarar o mejorar las características organolépticas de sabor y olor. La
carboximetilcelulosa se utiliza para facilitar la dispersión.
Colorantes
Son sustancias que se añaden a los medicamentos sólo con el propósito de darles
color. No deben ser tóxicos ni tener actividad farmacéutica, y no deben emplearse
para enmascarar la baja calidad del producto. Pueden ser naturales o sintéticos.
Conservantes
Son sustancias que se añaden a las formas farmacéuticas no estériles para protegerlas
del crecimiento microbiano o de los microorganismos que se introducen de modo
inadvertido durante o después del proceso de manufactura. En el caso de los artículos
estériles envasados en recipientes de dosis múltiple, se agregan dichos conservantes
para inhibir el crecimiento de microorganismos que podrían ser introducidos por la
repetida extracción de dosis individuales.
Correctivo

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Tiene por objeto mejorar el sabor del preparado que se administra por vía bucal.
Diluyentes
Son sustancias con función de relleno, sin actividad farmacológica, utilizadas para
alcanzar el tamaño deseado de los comprimidos. Se seleccionan en función de las
propiedades de compresión, la solubilidad, la capacidad absorbente, la alcalinidad o
acidez, etc. Uno de los diluyentes más utilizados es la lactosa, por su rapidez de
disolución en agua y su agradable sabor, pero sus propiedades de deslizamiento o
flujo son desfavorables. Otros excipientes de uso frecuente como diluyentes son el
almidón y la celulosa microcristalina.
Disgregantes
Se utilizan para acelerar la disgregación (desintegración) del principio activo en el
agua y los jugos digestivos, facilitando así su disolución y absorción. Esta función la
pueden ejercer en virtud de su solubilidad, mayor que la del principio activo (p. ej.,
cuando éste es poco hidrosoluble). También pueden actuar gracias a su capacidad de
hinchamiento o esponjamiento, favoreciendo la penetración de los líquidos en el
comprimido y la separación (disgregación) de los gránulos. Por último, cuando los
comprimidos son efervescentes, el mecanismo de acción consiste en fomentar la
liberación de gases –previamente incorporados– al contacto del comprimido con el
agua, lo que conduce a su disgregación. El almidón de maíz o de patata y la
croscarmelosa son disgregantes de uso frecuente.
Edulcorante
Cualquier sustancia sintética desarrollada para su utilización en medicamentos,
bebidas y alimentos bajos en calorías o dietéticos. Tradicionalmente, los alimentos se
endulzaban con azúcar o miel; no obstante, en la elaboración moderna se usa toda una
serie de edulcorantes diferentes, tanto de bulto, que se emplean en una cantidad
similar a la del azúcar que sustituyen, como artificiales, que son mucho más dulces
que el azúcar y se usan en cantidades muy pequeñas.
Emulgente
Es cualquier sustancia que sirve para hacer emulsiones.
Emulsionante
Es un compuesto que se concentra en la interfase de dos fases no miscibles, por lo
general aceite y agua, reduciendo la energía libre y la tensión interfacial entre ellas.
Produce una película o barrera (mecánica) alrededor de las gotitas de la fase no
miscible discontinua, cuando éstas se forman, y evita su coalescencia.
Endurecedor
Sustancia que se agrega a la mezcla para darle rigidez, eliminar las burbujas y facilitar
el desmolde.
Espesante
Son sustancias que, al agregarse a una mezcla, aumentan su viscosidad sin modificar
sustancialmente sus demás propiedades, como el sabor. Proporcionan cuerpo,
aumentan la estabilidad y facilitan la formación de suspensiones.
Estabilizantes
Sustancias añadidas para proteger a la mezcla de la luz, la temperatura y los
fenómenos oxidativos.
Humectante
Sustancia que favorece el proceso en el que el líquido llega a contactar con las
partículas sólidas para formar una interfase sólido-líquido.

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Lubricantes y deslizantes
A veces se los denomina, de manera global, agentes antifricción, pues una de sus
funciones principales consiste en reducir o eliminar la fricción entre la mezcla para
comprimir la superficie de las matrices y los punzones (acción antiadherente).
También actúan como reguladores de flujo de la mezcla en la cámara de compresión,
lo que constituye propiamente su efecto deslizante. La acción lubricante radica en la
disminución de la fricción entre las partículas durante la compresión, mejorando así
la transmisión de la fuerza de compresión en la masa de polvo o granulado. El
lubricante más usado es el estearato de magnesio.
Saborizantes
Se agregan a las formas farmacéuticas para una mayor aceptación del preparado por
parte del paciente. Los saborizantes se pueden agregar para mejorar las propiedades
organolépticas de un preparado insípido o para encubrir el sabor desagradable de un
ingrediente activo.
Solubilizantes
Por su capacidad de disolver o desleír, son sustancias que pretenden aumentar la
solubilidad del principio activo. Esto se puede conseguir de varias maneras: buscando
derivados más hidrosolubles del fármaco, disminuyendo el tamaño de la partícula,
formando complejos hidrosolubles, usando dispersiones sólidas o añadiendo
codisolventes, como la glicerina.
Soluciones reguladoras de pH
Compuestos o mezclas de compuestos que cuando se encuentran en solución resisten
los cambios de pH que se pueden producir al agregar cantidades pequeñas de un ácido
o una base.
Solventes
Toda sustancia química que puede disolver, suspender o extraer otras sustancias
usualmente sin cambios químicos, ni de los solventes ni de los solutos. Pueden ser
orgánicos e inorgánicos.
Vehículo
Es uno de los factores más importantes de las formulaciones farmacéuticas. Se define
como una sustancia (por lo general líquida) empleada como un medio para suspender
o disolver el ingrediente. Los vehículos más comunes son el agua, la solución salina,
el polietilenglicol, los aceites vegetales, el dimetilsulfóxido y varios solventes
orgánicos.
Viscosizantes
Sustancias que aumentan la estabilidad de la suspensión o facilitan la preparación de
fórmulas de liberación controlada. Para ello, se usan derivados de la celulosa, gelatina
hidrolizada, polivinilpirrolidona y monoestearato de aluminio.

3.- Conservadores en semisólidos y liquidos

Definición: Sustancias añadidas a preparados Farmacéuticos para protegerlos del cambio


químico o de la acción microbiana. Incluyen los Agentes Antibacterianos y los Antioxidantes

3.1.- Prueba eficacia de los conservadores


Evaluación de la eficacia del sistema conservador (challenge test)

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Challenge Test: garantiza el buen funcionamiento del sistema conservador, es decir, la


protección que ofrece frente a contaminaciones bacterianas o fúngicas y por lo tanto, la
correcta conservación del producto durante su período de validez establecido (fecha de
caducidad).

3.2.- pH y Sistemas Amortiguadores (Buffers)

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3.2.1.- ¿Cómo funciona un “Buffer”?

Un buffer es una o varias sustancias químicas que afectan la concentración de los iones de
hidrógeno (o hidrogeniones) en el agua. Siendo que pH no significa otra cosa que potencial
de hidrogeniones (o peso de hidrógeno), un "buffer" (o "amortiguador") lo que hace es
regular el pH.
Cuando un "buffer" es adicionado al agua, el primer cambio que se produce es que el pH del
agua se vuelve constante. De esta manera, ácidos o bases (álcalis = bases) adicionales no
podrán tener efecto alguno sobre el agua, ya que esta siempre se estabilizará de inmediato.

3.2.2.- Sistemas Buffer definicion

Un buffer, o tapón, es una solución amortiguadora o reguladora que se encarga de mantener


estable el pH de una disolución frente a la adición de cantidades pequeñas de ácidos o bases
fuertes.

Un buffer es una mezcla, en concentraciones elevadas, de un ácido débil y una base


conjugada. El rango efectivo de pH de cada sistema buffer varía según el equilibro del ácido
o base que se emplea en su formulación.

Algunos de los tipos más comunes de buffer son:

Par amoníaco-catión amonio


Ácido acético-anión acetato
Anión carbonato-anión bicarbonato
Ácido cítrico-anión citrato

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Ácido: toda sustancia capaz de ceder hidrogeniones


.
Base: toda sustancia capaz de aceptar hidrogeniones.

Los buffers consisten en sales hidrolíticamente activas que se disuelven en el agua. Los iones
de estas sales se combinan con ácidos y álcalis. Estas sales hidrolíticamente activas son los
productos que resultan de la reacción entre los ácidos débiles y los álcalis fuertes como el
carbonato de calcio (a partir del ácido carbónico e hidróxido de calcio) o entre ácidos fuertes
y álcalis débiles como el cloruro de amonio (a partir del ácido clorhídrico e hidróxido de
amonio).
Un ácido buffer reacciona cuando un ácido débil o base débil se combina con su
correspondiente sal hidrolítica en una solución de agua, se forma un sistema amortiguador
denominado buffer.

3.2.3.- ¿Cómo se preparan?

En una mezcla de un producto químico (ácido o alcalino) con su correspondiente sal, disuelto
en agua. Si el producto químico es un ácido, la sal será su base conjugada; si el producto
químico es una base (o alcalino), la sal será su ácido conjugado. Si se prepara correctamente,
el pH de la solución tamponada permanecerá constante e inalterable, incluso aunque se
añadan pequeñas cantidades de ácido o base. Las soluciones tamponadas juegan un papel
muy importante en los análisis químicos, en la limpieza de vertidos químicos y en la industria
química

3.2.4.- Aplicaciones de los buffers


Además de que ese tipo de soluciones son útiles para el mantenimiento del pH en sistemas
biológicos, también tienen aplicaciones en la industria.

Industria agrícola: Se usa para la fertirrigación y la agricultura hidropónica.

Industria alimentaria: Conocer los parámetros del pH nos ayuda a saber si los alimentos son
aptos para el consumo humano.

Industria farmacéutica: El control del PH es fundamental en el diseño, formulación y ensayos


previos a la comercialización de medicamentos.

Importante: Por otra parte, cada sistema buffer tiene su propio rango efectivo de pH.

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4.- Saborizantes

La clasificación general empleada para identificar los sabores:

 Ácido
 Amargo
 Salado
 Dulce
 Sin sabor

Correlación entre el sabor y las Correlación entre el sabor y las características químicas

Sabor Característica química

Ácido Iones H

Salado Presencia simultánea de aniones y


cationes
Amargo Sales con alto peso molecular

Dulce Compuestos polihidroxilados, alfa –


aminoácidos

Un sabor aceptable para un paciente considera lo siguiente:

 Identificar rápidamente el sabor.


 Desarrollo completo e inmediato del sabor.
 Aceptable sensación en la boca.
 Corta permanencia.
 Ninguna sensación indeseable.

Existen numerosas formas de lograr un sabor agradable en una forma farmacéutica oral:

1.-Mezclando.-Empleando saborizantes afines al sabor del fármaco, por ejemplo sabores


cítricos para fármacos ácidos. fármaco, por ejemplo sabores cítricos para fármacos ácidos.

2.-Superando el sabor original.- El saborizante debe tener un sabor más intenso que el
fármaco, por ejemplo aceite de sabor más intenso que el fármaco, por ejemplo aceite de
menta. menta.

3.-Métodos físicos.-

 Empleo de fármacos insolubles

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 La formulación de emulsiones integrando al fármaco en la fase interna de la


misma, integrando en la fase externa un sabor dulce sabor dulce.
 Empleo de excipientes que provoquen efervescencia
 Empleando vehículos viscosos como jarabes

4.-Métodos químicos.-Incluye la adsorción del fármaco o formación de complejos del


fármaco con excipientes que reduzcan el mal sabor de los fármacos.

5.-Fisiológicos.-Involucran la reducción en la sensibilidad del paciente o la sensación de


ligera anestesia la cual se logra empleando mentol, aceite de menta piperita.

6.-Intensificadores del sabor.-Como el glutamato de sodio, él ácido tartárico y la vainilla.

Algunos ejemplos de saborizantes que pueden emplearse para enmascarar el sabor de los
fármacos:

SABOR SABORIZANTE

DULCE VAINILLA, FRUTALES, UVA, CHICLE, BAYAS DULCES

ACIDO LIMON, LIMA, NARANJA, CEREZA, FRAMBUEZA,


ZARZAMORA

SALADO NUEZ, MANTEQUILLA, MAPLE, CANELA

AMARGO ANIS, CAFÉ, CHOCOLATE, MENTA, CEREZA,


DURAZNO, NARANJA ACEITOSOMENTA PIPERITA,
ANIS

METALICO MENTA, UVA

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SESIÓN 12 – B
FORMAS FARMACÉUTICAS LIQUIDAS

1. Definición

Las formas farmacéuticas líquidas son disoluciones, suspensiones o emulsiones que


contienen uno o más principios activos en un vehículo apropiado y destinados a diferentes
vías de administración.

2.- Ventajas
• Mayor biodisponibilidad que las formas farmacéuticas sólidas.
• Posible inclusión de sustancias hidrosolubles y no hidrosolubles en una sola Presentación.

3.- Desventajas
• Mayor vulnerabilidad a la contaminación, es por ello necesario el uso de conservantes en
la mayoría de ellos.
• Mayor cuidado en el envasado y almacenamiento.

4.- Tipos de Formas Farmacéuticas Liquidas

1. Soluciones: Líquidos claros que contienen los medicamentos disueltos, para


emplearse en forma de gotas o ampollas bebibles. Aplicados sobre la piel se llaman
lociones, si es por vía rectal, enemas; si administran por nebulización, inhalaciones;
si se aplican en los ojos, colirios, etc.
2. Suspensiones: Contienen una cantidad grande de sustancia sólida, que no está
disuelta, sino suspendida, en forma de pequeñas partículas. Utilizada en pediatría y
geriatría.
3. Emulsiones: Mezclas de pequeñas gotitas de un líquido en otro líquido, en el cual el
primero es insoluble. Pueden ser de dos tipos: de aceite en agua o de agua en aceite.
4. Jarabes: Constituidos por una solución acuosa concentrada de azúcar a la que se
incorporan los fármacos convenientes.
5. Elixires: Soluciones en las que el disolvente es una mezcla de agua y alcohol,
empleados para higiene bucal
6. Lociones: Preparados líquidos para aplicación externa sin fricción y de vehículo
generalmente acuoso.
7. Linimentos: Preparados líquidos constituidos por una solución o emulsión de
sustancias activas en un vehículo y destinados, para aplicación externa con fricción,
con el fin de facilitar su aplicación,
8. Inyecciones o inyectables: Soluciones o suspensiones de sustancias, en un vehículo
acuosos u oleoso, estéril y empleado para su administración parenteral.

5.- Disolventes de uso Farmacéutico

5.1.- Concepto:

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Un disolvente o solvente es una sustancia en la que se diluye un soluto (un sólido, líquido o
gas químicamente diferente), resultando en una solución; normalmente es el componente de
una solución presente en mayor cantidad.

5.1.- Tipos de disolventes:

En este punto estudiamos los disolventes más utilizados en farmacia. A la hora de


elegir un disolvente hay que tener en cuenta que sea: un disolvente de baja toxicidad, que sea
estable, que no sea caro, que su manejo sea fácil, que sea versátil (que no nos reaccione con
el resto de excipientes) y que presente un bajo impacto medioambiental.

Hay más disolventes para fármacos que se utilizan de manera externa y menos de los que se
usan de manera interna (mucho menos para los intravenosos). Vamos a ver una clasificación
en base a la polaridad y en base a la solubilidad en agua.

Si los clasificamos según su POLARIDAD encontramos disolventes polares,


semipolares y no polares (de mayor a menor, respectivamente). Los disolventes
polares tienen una elevada constante dieléctrica, los semipolares tienen una constante
dieléctrica intermedia y los no polares presentan una baja constante dieléctrica. El mecanismo
de acción por el cual estos disolventes van a conseguir disolver los principios activos también
va a ser distinto.

En el caso de los disolventes polares, van a formar puentes de hidrógeno con el soluto y van
a disolver sustancias salinas mediante interacción ión dipolo . En el caso de los semipolares
tienen la característica de que van a forrmar puentes de hidrógeno con el agua (cosolventes)
y los no polares disuelven otros compuestos por fuerzas de London . Ej: polares (agua,
alcoholes y glicoles), semipolares (ésteres, cetonas y éteres) y no polares (hidrocarburos y
aceites).

Entonces Según su polaridad:


a) Polares: formados por moléculas bipolares fuertes, con uniones hidrógeno.
Ejemplo: agua, alcohol etílico, amoniaco

b) Semipolares: formados por moléculas bipolares fuertes, pero que no tienen uniones
hidrógeno.
c) No polares: ejemplo los hidrocarburos. La disolución ocurre por fuerzas de atracción.
Ejemplo Benceno, éter, tetracloruro de carbono.

Muchos disolventes pueden pertenecer a más de uno de estos tipos.

Importante recordar:

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Recordemos con un ejemplo cuando se habla de una molecula polar:

También podemos clasificar los disolventes en función de si son o no MISCIBLES CON


EL AGUA . Tenemos aquellos disolventes que no sean acuosos pero sí hidromiscibles en
agua ( alcoholes, polialcoholes, polietilenglicoles y acetona ), los disolventes liposolubles

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inmiscibles con el agua que disuelven principios activos liposolubles ( oleato de etilo -se
utiliza en fármacos parenterales pero se oxida fácilmente-, miristato de isopropilo -bastante
utilizado pero también se oxida-, aceites minerales - vaselina y lanolina que disuelven
principio activo liposolubles en la preparación de cremas y lociones- y aceites vegetales -
como aceites de semillas: maíz, soja y ricino-) y el agua. El agua es el disolvente por
excelencia, la mayoría de las formas farmacéuticas van a tener agua como vehículo principal
o como vehículo auxiliar.

¿cuándo utilizamos los disolventes no acuosos hidromiscibles?


cuando no podamos usar el agua como disolvente principal, por ejemplo, cuando tengamos
principios activos poco solubles en agua, cuando tengamos principios activos que se
degraden fácilmente por el agua (hidrólisis) y cuando queramos modular o prolongar la
absorción de un principio activo.

¿qué requerimientos tienen que tener los disolventes no acuosos hidromiscibles?


deben ser estables, deben tener la capacidad de disolver los principios activos, tienen que ser
compatibles con la formulación y deben tener inactividad fisiológica y farmacológica (no
tienen que tener un efecto por ellos mismos).

Los ejemplos más representativos son los alcoholes, los polialcoholes, los polietilenglicoles
y la acetona.

➔ El etanol es un excipiente de declaración obligatoria y es el disolvente más utilizado, en


particular para aplicaciones externas. Además de su uso como disolvente, también tiene
actividad antimicrobiana (mayor del 10%) y también favorece la penetración percutánea de
los principios activos. Los acloholes se suelen utilizar en mezclas hidroalcohólicas, que se
expresan como grado alcohólico en volumen y el más común es alcohol oficinal de 96ºC.

➔ El propilenglicol es un cosolvente de uso general (se utiliza como cosolvente para


disoluciones orales, parenterales, preparaciones tópicas o soluciones aerosoles). Potencia la
acción de otros conservantes (parabenos). Tiene propiedades conservantes.

➔ La glicerina (glicerol) se utiliza como cosolvente en mezclas hidroalcohólicas y la


diferencia con respecto a los demás es que tiene propiedades humectantes y emolientes (muy
importante en preparación de formas farmacéuticas externas:
dermatológicas).

➔ Los polietilenglicoles (óxido de polietileno, polioxietileno, etc) son los polímeros de


óxido de etileno, tienen consistencia variable dependiendo del peso molecular (PEG 300-400
son líquidos; 600: semisólida; >3000 sólidos). Son higroscópicos e inhiben el crecimiento
bacteriano. Se utilizan para la preparación de fármacos por vía parenteral, preparaciones
orales y como viscosizante en colirios.

➔ La acetona se utiliza como disolvente de polímeros y en la elaboración de micropartículas


.

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Según su Naturaleza:

Disolventes no acuosos.
● Alcoholes.
● Polialcoholes.
● Éteres.
● Amidas.

Acuosos:

● Agua Destilada.
● Agua Bidestilada.
● Agua Purificada.
● Agua Desionizada
● Agua Esterilizada.

Recordemos algo importante referente a este tema:


Para que un principio activo se absorba tiene que estar disuelto en una zona
próxima a la que se tiene que absorber. La velocidad de disolución de formas
farmacéuticas sólidas (comprimidos, cápsulas) resulta crítica para su acción,
especialmente importante para fármacos poco solubles en agua. Si la velocidad de
disolución es menor que la velocidad de absorción, se compromete el aprovechamiento del
fármaco y se va a condicionar su biodisponibilidad.

6. Hidrosolubilización de fármacos

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El agua es el principal vehículo farmacéutico para preparar disoluciones. A menudo, los


principios activos son insolubles en agua a su concentración terapéutica.
Aunque no hay una regla estricta, se puede considerar que aquellos principios activos que se
disuelvan en agua menos de 1 mg/mL en la zona de pH fisiológico, van a presentar problemas
de biodisponibilidad.

Muy infrecuentemente lo que se hace es modificar la estructura química del principio activo
para que sea más soluble. Otras veces se modifica su estructura física (polimorfos, solvatos)
y a veces se recurre a métodos farmacotécnicos para aumentar la solubilidad (codisolventes,
complejos, etc).

El método químico más utilizado es la formación de sales . Cuando tengamos un ácido débil
lo transformaremos en su sal sódica y si tenemos un principio activo que sea una base débil
deberemos preparar sulfatos, fosfatos o clorhidratos . La morfina en su forma hidratada es
una molécula poco soluble en agua (apenas 1 g por cada 5 L de agua) lo que hacen las
compañías farmacéuticas es producir sulfato de morfina que es 300 veces más hidrosoluble
que la molécula inicial.

Como métodos físicos : si tenemos un principio activo que presente polimorfismo, para
mejorar la solubilidad podemos usar la forma metaestable que sea más soluble (recordar que
dentro de los polimorfos la forma metaestable es la menos estable pero la más soluble). El
único problema es que durante la vida útil del fármaco debemos asegurarnos de que esa forma
metaestable no va a pasar a la forma estable (todas las formas metaestables tienden a la forma
estable).

En cuanto a los métodos farmacotécnicos : podemos usar codisolventes. Recordar que la


solubilidad de un compuesto no polar puede mejorarse si se altera la polaridad del medio,
para ello utilizamos codisolventes (que son disolventes que tienen una acción sinérgica con
el agua y aumentan la solubilidad de los principios activos). La condición es que deben ser
miscibles entre sí (además de con el agua), deben ser compatibles con la formulación e
inactivos fisiológica y farmacológicamente. La elección depende de las propiedades del
principio activo y de la vía de administración.

En vía oral y parenteral se utiliza el etanol, la glicerina, polietilenglicoles y propilenglicol.

Otro método para mejorar la solubilidad de principios activos poco solubles en agua es la
formación de complejos. En este caso se añade un ligando que se une al principio activo y
forma un complejo que es soluble. Las fuerzas atractivas del principio activo y ligando deben
ser interacciones no covalentes porque luego el principio activo tiene que separarse del
complejo para ejercer su acción (sólo el fármaco libre tiene acción terapéutica). Tenemos
varios tipos de complejos: los metálicos (podemos utilizar quelatos, es una molécula
orgánica unida a un metal, como por ejemplo EDTA con hierro , que se utiliza para mejorar
la absorción intestinal del hierro), moleculares ( cafeína con paracetamol mejora la absorción
y biodisponibilidad de la cafeína), inclusión (ciclodextrinas . Las ciclodextrinas son
oligosacáridos cíclicos formados por un anillo de moléculas de D-glucopiranosa formando
una estructura troncocónica con una cavidad interior apolar -esto permite a los solutos poco
solubles en agua acomodarse en su interior-. La superficie es hidrófila debido a los grupos

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hidroxílicos orientados hacia el exterior lo que permite aumentar la solubilidad de solutos


solubles en agua).

Dispersiones sólidas: son dispersiones del principio activo sólido en una matriz inerte.
Como soporte se utilizan materiales hidrosolubles con alta capacidad de absorción de agua
como polietilenglicoles y azúcares. La preparación se realiza mediante técnicas de fusión,
disolución con un disolvente orgánico o una mezcla de ambas. Lo que tenemos que conseguir
es que nuestro principio activo se encuentre disperso en la matriz de, por ejemplo,
propilenglicol (en el fondo es interponer el principio activo en el vehículo). No es una simple
mezcla física de 2 componentes.

Uso de tensioactivos para mejorar la solubilidad de los fármacos. Los tensioactivos son
moléculas anfifílicas que tienen una parte hidrófila y otra lipófila.
Actúan como moléculas individuales, sin embargo, a una concentración determinada
(concentración micelar crítica o CMC) van a formar unas orientaciones determinadas
llamadas micelas . Las micelas tienen una parte lipófila orientada hacia el interior y otra parte
hidrófila orientada hacia el exterior, en contacto con el agua. Si el principio activo es muy
liposoluble se encontrará dentro de la micela y si es hidrófilo se encontrará por fuera. Para
que ocurra esto tiene que estar por encima de la CMC. Si está por debajo también tienen
propiedades para mejorar la solubilización porque disminuyen la tensión superficial, facilitan
la humectación de los principios activos y actúan sobre la fracción lipídica de la membrana
aumentando la permeabilidad de los principios activos.

Hay otros métodos para mejorar la solubilidad como por ejemplo: el uso de sustancias
alimenticias (aunque se desconoce el mecanismo exacto por el cual favorece la solubilidad)
pero sí que se ha observado que la leche aumenta la solubilidad de la hidroclorotiazida y los
zumos de frutas aumentan la solubilidad de la ciclosporina.

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7.- Agua para usos farmacéuticos


71. Aplicaciones del agua en Farmacia

➔ El agua es el principal excipiente o vehículo utilizado en farmacia.

➔ Sus características fisicoquímicas le confieren excelentes propiedades como disolvente


de sustancias polares por su: elevada constante dieléctrica , momento dipolar (permite su
ionización) y puede formar puentes de hidrógeno gracias al carácter anfiprótico. Además de
ser el líquido fisiológico (buena tolerancia - inocuidad/no tóxico).

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➔ Aplicaciones: como vehículo de fármacos , también forma parte de los procesos de


lavado de maquinaria y frascos (material de acondicionamiento) y medio de transporte de
transferencia térmica (vapor).

7.2. Tipos de agua

Según su OBTENCIÓN :

● Agua potable : destinada al consumo humano. Es la base para el resto de aguas de uso
farmacéutico.

● Agua purificada : líquido limpio, incoloro, inodoro e insípido. Se obtiene siempre por
desmineralización del agua potable mediante distintas técnicas de purificación del agua:
destilación, intercambio iónico, ósmosis, etc. En el agua para diálisis hay una serie de
requisitos o límites que deben ser respetados: existe un límite de alcalinidad . Este agua se
usa en fabricación de formas farmacéuticas.

● Agua para preparación de inyectables : es el agua destinada a la preparación de


medicamentos de uso parenteral como excipiente acuoso o para la dilución de preparados
parenterales, de preparación extemporánea. Debe estar libre de pirógenos (son sustancias que
aumentan la temperatura). Se obtiene a partir de la destilación del agua potable o purificada
y hay dos tipos:

○ Agua para preparaciones de inyectables a granel


○ Agua estéril para preparaciones inyectables: es el agua para preparados inyectables a granel
distribuida en ampollas o recipientes cerrados y esterilizados por calor. Exenta de pirógenos
y de partículas en suspensión.

Según la USP - Farmacopea americana.


Contempla hasta 8 tipos de agua:

1. Agua para inyección: es el agua purificada por destilación u otro procedimiento de


tal manera que no contiene sustancias añadidas. El agua de partida siempre es el agua
potable.

2. Agua bacteriostática para inyección: es el agua preparada desde el agua para


inyección, esterilizada y envasada adecuadamente, conteniendo 1 o más agentes
antimicrobianos.

3. Agua estéril para inhalación: utilizada en todos los dispositivos para inhalación. No
contiene agentes antimicrobianos y parte del agua para inyección.

4. Agua estéril para inyección: preparada desde el agua para inyección, esterilizada y
envasada adecuadamente. No contiene agentes antimicrobianos ni otras sustancias

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añadidas.

5. Agua estéril para irrigación: preparada desde el agua para inyección, esterilizada y
envasada adecuadamente.

6. Agua purificada: no necesariamente es agua estéril. Es el agua obtenida por procesos


de purificación del agua a partir del agua potable. No contiene sustancias añadidas.
Se usa como ingrediente en preparaciones oficinales y en test y ensayos.

7. Agua estéril purificada: es agua purificada esterilizada y envasada adecuadamente.


No contiene agentes antimicrobianos.

8. Agua para hemodiálisis: cumple los requisitos de agua potable y no contiene agentes
antimicrobianos.

La farmacopea americana es muy estricta.

Tipos de agua según la FARMACOPEA EUROPEA :

● Agua para inyección: es el agua destinada a la preparación de medicamentos para la


administración parenteral.
○ Agua para inyección a granel: cuando se utiliza como vehículo
○ Agua estéril para inyección: cuando se usa para disolver o diluir sustancias o en
preparaciones para administración parenteral. Es el agua para inyección a granel envasada en
recipientes cerrados y esterilizados por calor.
● Agua altamente purificada: es agua de alta calidad biológica.
● Agua purificada: es el agua para preparación de medicamentos distintos a aquellos que
requieren ser estériles y apirógenos. Puede ser:
○ Agua purificada a granel: obtenida por destilación u otro procedimiento a
partir de agua potable.
○ Agua purificada envasada: agua purificada envasada a granel y almacenada y que
cumple con la calidad microbiana. No contiene
sustancias añadidas.

7.3. Métodos de obtención de agua para uso farmacéutico

a. Destilación
Operación de separación en la que por cambio de estado físico (evaporación) es posible
separar un líquido de los sólidos disueltos en él o bien separar los líquidos de una mezcla. Es
dependiente de la temperatura (importante en procesos de termocompresión) y la presión .
Requiere aporte de energía.

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b. Intercambio iónico
Además de la destilación, otro procedimiento para obtener agua destilada es el
intercambio iónico.
Las zeolitas son minerales que tiene la capacidad de perder sus átomos de sodio cuando se
sumergen en una solución cálcica . Se intercambian calcio por sodio. El intercambio puede
ser reversible (si se vuelve a introducir en solución sódica).
Las permutitas suelen ser silicoaluminatos alcalinos hidratados . Eliminan el calcio y
magnesio pero no otros iones. No son útiles para el intercambio de otro tipo de iones.
Estas dos sustancias (zeolitas y permutitas) pueden formar parte de lo que se
denomina un sistema de resinas cambiadoras de iones : son compuestos sintéticos
insolubles con iones intercambiadores.
Intercambio iónico : proceso por el que los iones unidos a grupos funcionales en la
superficie de un sólido son cambiados por iones de igual carga presentes en una disolución
en la que se sumerge el sólido. En la resina: la parte que se intercambia se denomina contraión
, la parte que permanece unida a la resina es el ión fijo .

c. Ósmosis inversa
La ósmosis implica el paso de agua de una solución de menor concentración a otra de
mayor concentración cuando ambas soluciones están en contacto. Entre ellas existe siempre
una membrana que se denomina semipermeable. Esta membrana sólo deja pasar el agua.
La ósmosis puede ser directa o inversa. Si es directa se produce el paso del recipiente B al A
(el B tiene menor concentración). En la ósmosis inversa ocurre lo contrario gracias a la
aplicación de una presión mayor a la osmótica , de modo que el flujo se invierte: A → B
(quedando las sales retenidas en la membrana. Permite obtener agua desionizada: agua
purificada sin sales ).

La membrana semipermeable sólo deja pasar agua y retiene una serie de iones (90-99% de
minerales y 100% de coloides).

Existen dos tipos de membranas semipermeables: acetato de celulosa ( mayor caudal por
superficie. Tubulares (variante): se utilizan en forma plana arrolladas en espiral) y
poliamidas aromáticas (menora caudal. En fibras huecas). El caudal indica el volumen de
líquido depurable que permite el sistema. Lo primero que hay que pensar antes de elegir la
membrana es el volumen que vamos a tener que destilar.

Eficacia de la ósmosis inversa


Retiene todos los elementos coloidales con tamaño superior a 5·10 -3 micras, Retiene:
92-96% de iones monovalentes, 94-98% de iones divalentes, 97-99.9% de iones
trivalentes. Retienen casi todas las sustancias orgánicas de peso molecular superior a
100. Aquellas sustancias cuyo peso molecular sea inferior a 70 sólo son retenidas en
parte. Elimina totalmente bacterias, hongos, algas y virus. Elimina casi
completamente: proteínas y pirógenos (si el agua se utiliza para agua de inyectables
hay que realizar el estudio de pirógenos)

d. Ultrafiltración

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Consiste en la separación de las moléculas disueltas en un fluido en función de la forma y


tamaño molecular . La presión a la que se trabaja es característica : fuerza de presión entre
0.3 y 7 atmósferas . Se utiliza para separar ciertas sustancias que se han unido a fármacos
(importante).

Las membranas que se utilizan en ultrafiltración son específicas de este proceso: son de
reducido espesor y permeables (tienen que dejar pasar el mayor caudal posible de agua),
eliminan moléculas orgánicas a partir de cierto tamaño, partículas no disueltas,
microorganismos y virus . Normalmente son de naturaleza polimérica y el tamaño de poro
suele ser muy pequeño. Estas características son las ideales para una buena membrana
ultrafiltración. Recordar que la diferencia con la filtración convencional es la presión a la que
se trabaja.

El intervalo de eficacia es el intervalo comprendido entre los pesos moleculares mínimo y


máximo de los solutos que , respectivamente, pasan y son retenidos por la membrana.
El peso molecular nominal de corte hace referencia a la capacidad de la membrana para
retener el 90% de todas las moléculas de peso molecular superior al establecido .
A diferencia de la microfiltración, en la que interesa solo el filtrado. En la ultrafiltración
interesa tanto el filtrado como lo que queda de él (el retenido).

7.4. Validación de sistemas de agua purificada y agua para inyectables

Se debe Indicar que las fuentes de agua, el equipo de tratamiento y el agua tratada deben
controlarse de forma periódica , a fin de detectar cualquier contaminación química,
biológica o endotoxinas.

Hay una serie de especificaciones:


el nivel de endotoxinas del agua para inyección: el nivel permitido de endotoxinas debe ser
inferior a 0.25 unidades/mL .

En general, un protocolo de validación debe siempre incluir 3 tipos de ensayos: la


cualificación del estado físico de las instalaciones, cualificación de las operaciones
(todas las validaciones deben tener sus POEs correspondientes), los ensayos o controles
analíticos (estos ensayos son químicos o bacteriológicos dependiendo del tipo de sustancia
que tengamos).

Ensayo de pirógenos
Los pirógenos son aquellas sustancias capaces de aumentar de forma anormal la temperatura
(fiebre). Hay diferentes microogranismos que pueden producir este efecto.

Las exo y endotoxinas son capaces de provocar esta respuesta biológica y las endotoxinas
son las más peligrosas.
● Endotoxinas. son sustancias extremadamente estables al calor, por ello son más graves. El
almacenamiento de aguas con endotoxinas se suele hacer a temperaturas muy altas.

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● Exotoxinas: son termolábiles.

El test de pirógenos en conejos es el método oficial para la determinación de estas


sustancias: se les inyecta el agua y se mide su temperatura. Este test es muy bueno, pero
presenta una serie de limitaciones: la primera es que hay una gran variabilidad por ser un
modelo in vivo, es un método costoso y el nivel de detección (sensibilidad del test. El mínimo
nivel detectable es 0.1 ng/mL, si estamos por debajo de este índice no sabremos si hay
endotoxinas).

Ante estas limitaciones se utiliza otro test: test LAL (Limulus Amebocyte Lysate) que
permite el ensayo semicuantitativo de endotoxinas bacterianas. Permite detectar, mediante
una reacción de coagulación, la presencia de endotoxinas (hace reaccionar el lisado de
amebocitos de limulo que junto con las endotoxinas producen un coágulo).

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