Artículo de revisión

rev Med chile 2010; 138: 1294-1301

El tejido graso como modulador

endocrino: Cambios hormonales
asociados a la obesidad
1
departamento de
endocrinología.
2
Programa de obesidad, RENÉ BAUDRAND B.1, EUGENIO ARTEAGA U.1,
departamento de nutrición,
diabetes y Metabolismo.
MANUEL MORENO G.2
Facultad de Medicina,
Pontificia universidad católica
de chile. santiago de chile.

recibido el 8 de marzo de Adipose tissue as an endocrine modulator:

2010, aceptado el 15 de
septiembre de 2010. Hormonal changes associated with obesity
correspondencia a:
dr. rené Baudrand Biggs
Adipose tissue not only stores fat, but secretes factors and hormones, which modify
lira 85, 5to piso, the regulation, metabolism and secretion of several other hormones. The objective of
departamento de this review is to describe the hormonal disorders associated with increased adipose
endocrinología
Facultad de Medicina
tissue, which acts as a modulator or disruptor of the endocrine physiology, with special
Pontificia universidad reference to cortisol, androgens, growth hormone and thyroid axis, and discuss the
católica de chile. implications for the management and treatment of these patients.
Fax: 6385675
e-mail: [email protected]
(Rev Med Chile 2010; 138: 1294-1301).
Key words: Adipose tissue; Hormones; Obesity.

L
a obesidad es una enfermedad crónica carac- En la obesidad, la mayoría de los casos son de
terizada por un aumento patológico de grasa origen multifactorial, reconociéndose factores ge-
corporal que se asocia a un mayor riesgo néticos, metabólicos, endocrinológicos y ambien-
para la salud. Se produce por un balance calórico tales. Sólo 2-3% de los obesos tendría como causa
positivo, ya sea por elevado aporte calórico, reduc- alguna patología endocrinológica, entre las que
ción del gasto energético o combinación de ambos. destacan el hipotiroidismo (que produce leve alza
Actualmente se considera a la obesidad la de peso), síndrome de Cushing, hipogonadismo
epidemia del siglo XXI, afectando a hombres y y lesiones hipotalámicas asociadas a hiperfagia2.
mujeres de todas las edades. En Chile, según la En contraste con la poca frecuencia de causas
encuesta nacional de salud 2004, la prevalencia de endocrinológicas causantes de obesidad, el exceso
obesidad en adultos es de 19% para los hombres progresivo de tejido graso puede producir secun-
y 25% para las mujeres, siendo más prevalente a dariamente alteraciones de la regulación, meta-
mayor edad, en el sexo femenino y en el estrato bolización y secreción de diferentes hormonas.
socioeconómico bajo. Estos últimos serían reversibles con la baja de peso,
La obesidad, especialmente la de tipo central siendo el ejemplo clínico más importante el del
o androide, se asocia a una mayor prevalencia hiperinsulinismo secundario a mayor resistencia
de patologías crónicas, tales como hipertensión a insulina inducida por el sobrepeso.
arterial (HTA), diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e El objetivo de esta revisión es describir algunos
insulino resistencia (IR), colelitiasis, hígado graso trastornos hormonales que se han estudiado re-
no alcohólico (HGNA), dislipidemia, cardiopatía cientemente, los cuales son derivados del aumento
coronaria, cáncer, enfermedades respiratorias, del tejido graso, que actúa como un modulador o
psiquiátricas y osteoarticulares, las cuales limitan disruptor de la fisiología endocrina, con especial
las expectativas y calidad de vida, representando referencia al cortisol, los andrógenos, la hormo-
un serio problema para la salud pública mundial1. na del crecimiento y eje tiroideo, y discutir sus

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implicancias en el manejo y tratamiento de estos Destacan dentro de los factores secretados la

pacientes. leptina, que participa en la regulación del balance
energético y la secreción de gonadotrofinas; el
PAI-1, y el angiotensinógeno en la homeosta-
El tejido adiposo como órgano endocrino sis vascular e hipertensión arterial; la resistina,
adiponectina, TNF α y visfatina en promover
En los últimos años se ha comprobado que o disminuir la insulino resistencia; IL-6, TNF
el tejido adiposo no sólo almacena lípidos, sino α,y PPAR que participan en el proceso de mi-
que secreta numerosas hormonas siendo el órga- croinflamación; y enzimas que participan en la
no endocrino de mayor tamaño del organismo, regulación hormonal, activando o inactivando
equivalente a 10 a 60% del peso total de un indi- hormonas, como la aromatasa a los andrógenos y
viduo según su composición corporal e IMC3. A la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa al cortisol
diferencia de otras glándulas endocrinas, su masa (11β-HSD)4,6.
es variable y puede aumentar o disminuir pro-
gresivamente de tamaño dependiendo de la edad, Obesidad y cortisol
ingesta alimentaria, actividad física, programación
perinatal y predisposición genética (Figura 1)4. El cortisol es uno de los esteroides más impor-
Se ha demostrado que diferentes células tantes en la especie humana ya que controla el me-
del tejido graso secretan numerosos factores o tabolismo lipídico, proteico y glucídico. Además,
adipoquinas que participan en el metabolismo es importante en el manejo hidroelectrolítico y
sistémico, la regulación del ciclo menstrual, la por ende de la presión arterial7.
coagulación y resistencia vascular. Algunos de estos El aumento del cortisol o glucocorticoides en
factores tienen efecto principalmente paracrino la sangre, se observa en el síndrome de Cushing,
y otros tienen importantes efectos sistémicos tanto endógeno o exógeno. Este hipercortisolismo
describiéndose recientemente el eje hipotálamo- genera un fenotipo caracterizado por obesidad
hipófisis-tejido adiposo5. centrípeta, diabetes o resistencia insulínica e

Figura 1. Patogenia y con-

secuencias clínicas de la obe-
sidad central y el síndrome
metabólico. GH: Hormona del
crecimiento; tsH: tirotropina;
cv: cardiovascular.

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hipertensión arterial, asemejándose mucho a las Tabla 1. Cambios hormonales asociados a la

alteraciones descritas en la obesidad central y sus obesidad y su evolución post baja de peso
trastornos metabólicos asociados, que caracterís-
ticamente presenta niveles de cortisol plasmáticos Hormona Obesidad Baja de
peso
normales pese a tener una tasa de secreción de
cortisol aumentada18. cortisol plasmático basal normal normal
Dadas las semejanzas existentes entre el síndro- cortisol en circulación Aumenta disminuye
me metabólico (SM) que incorpora la obesidad esplácnica
central, la hipertensión, la dislipidemia y la resis- testosterona total disminuye Aumenta
tencia a insulina con el hipercortisolismo, se ha
sHBG 1
disminuye Aumenta
planteado que podría haber una alteración a nivel
tisular en la regulación del cortisol9,10. El control testosterona libre normal-baja normal
local de la producción de glucocorticoides está a Hormona del crecimiento disminuye Aumenta
cargo de la enzima 11β-HSD1, la cual convierte la (GH)
cortisona inactiva en cortisol, incrementando así respuesta de GH a GHrH2 disminuye normal
la estimulación del receptor nuclear específico11.
tsH normal-alta normal
Esta enzima está ampliamente expresada en hígado
y tejido adiposo visceral y subcutáneo, pero tam- tiroxina (t4) normal normal
bién en glándulas suprarrenales, ovario, placenta triyodotironina (t3) Aumenta disminuye
y células dendríticas12. 1. sHBG: globulina hepática transportadora de esteroides
La sobreexpresión de la 11β-HSD1 en animales sexuales. 2. GHrH: factor liberador de hormona del creci-
transgénicos resulta en hígado graso y dislipide- miento.
mia, HTA, obesidad y resistencia a la insulina13.
Por el contrario, los animales “knock out” para
11β-HSD1 presentan disminución de la grasa Debido a estos nuevos hallazgos, algunos auto-
visceral, menores niveles de TNF-α y mayores res consideran a la obesidad como un “síndrome
concentraciones de adiponectina14. de Cushing visceral”8, planteando que el hipercor-
Estudios en humanos han demostrado que los tisolismo generado a nivel local tendría un papel
obesos expresan más la 11β-HSD1 en tejido graso fundamental en la perpetuación de la obesidad y
en comparación con sujetos no obesos, observán- en la patogenia de muchos trastornos metabólicos
dose que el cortisol generado localmente repercu- asociados, como recientemente fue publicado por
tiría en el grado de diferenciación de los adipoci- nuestro grupo17. Esto abre un interesante campo
tos15. Se establecería entonces un círculo vicioso de investigación para un futuro tratamiento far-
en los obesos debido a que la mayor expresión macológico de la obesidad y del SM utilizando
de 11β-HSD1 visceral promueve la acumulación inhibidores específicos de la enzima 11β-HSD118.
de más tejido adiposo metabólicamente activo16.
Una importante proporción del cortisol que
circula en territorio esplácnico sería generado por Obesidad y andrógenos
la actividad de la 11β-HSD1 en hígado y tejido
graso visceral, lo que generaría un hipercortiso- La distribución de la grasa corporal sigue un
lismo a nivel pancreático y portal que explicaría patrón dimórfico19. En los hombres la acumula-
algunas de las similitudes metabólicas entre la ción de tejido graso es de predominio central o
obesidad y el síndrome de Cushing (Figura 1). abdominal, lo que se ha denominado obesidad de
Una mayor producción esplácnica de cortisol tipo androide. En la mujer en cambio, se describe
en la obesidad no se reflejaría a nivel sistémico la obesidad de tipo periférica o ginecoide, con
ya que es metabolizado principalmente a nivel una mayor acumulación de grasa en la región
hepático a sus tetrahidrometabolitos inactivos y glúteo-femoral20.
podría explicar las diferencias fenotípicas con el La grasa visceral presente en la obesidad cen-
síndrome de Cushing, como la ausencia de atrofia tral, que incluye el tejido omental, mesentérico
muscular proximal, equimosis fácil y estrías vio- y retroperitoneal, es reconocida en la actualidad
láceas (Tabla 1)9. como la manifestación de mayor prevalencia del

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SM, identificado como un perímetro abdominal obesos presentan síntomas o signos categóricos de
aumentado y es la que más se asocia a diabetes tipo hipogonadismo (Tabla 1)1.
2 y factores de riesgo cardiovascular21. Respecto al tratamiento, un estudio realizado
La relación entre el hipogonadismo y la adi- en hombres obesos sin hipogonadismo demostró
posidad es compleja. Parte de la información que la administración de testosterona se asociaba
relevante proviene del estudio de obesos con a disminución del tejido adiposo visceral con
hipopituitarismo donde la condición de hipogo- mejoría de la insulino resistencia y el colesterol
nadismo se asocia a cambios en la composición total, pero sin cambios significativos en grasa
corporal, caracterizados por menor masa magra subcutánea o masa magra28.
y aumento de la masa grasa20. En otros estudios, sin embargo, en pacientes
Pero más interesante aun es comprobar que hipogonádicos, que incluyen a sujetos con VIH
el fenómeno inverso, es decir que los sujetos e importante baja de peso, usuarios de glucocorti-
obesos suelen tener más hipogonadismo. Así, se coides y en adultos mayores, se ha demostrado que
ha demostrado que la cantidad de tejido adiposo la administración de testosterona induce también
visceral se asocia inversamente a los niveles de tes- aumento de masa magra20,29,30. También se han
tosterona plasmática20. Estudios epidemiológicos realizado estudios aleatorizados en hombres y
prospectivos muestran que tanto el hipogonadis- mujeres mayores de 60 años administrando dehi-
mo es predictor de un mayor riesgo de desarrollar droepiandrosterona (DHEA) oral, lo que se asoció
SM y DM222, como que la presencia de SM es un a disminución de grasa visceral y subcutánea, y
factor de riesgo de desarrollar hipogonadismo mejoría de la insulina resistencia31.
(Figura 1)23. Dada la información precedente, algunos au-
Una explicación fisiopatológica de la dismi- tores han propuesto al hipogonadismo como un
nución de andrógenos secundaria a obesidad factor importante en el desarrollo y mantención
sería que el tejido adiposo expresa numerosas de la obesidad central, SM, disfunción eréctil e
enzimas capaces de modificar esteroides, como por infertilidad en población masculina adulta con
ejemplo, la aromatasa que cataliza la conversión sobrepeso32. Algunos de estos fenómenos pueden
de testosterona a estradiol y de androstenediona ser reversibles al bajar de peso, como se ha demos-
a estrona24. trado al menos en relación a disfunción eréctil e
Nuevas investigaciones sugieren además que infertilidad, lo que apoya la hipótesis de que el
las enzimas de la familia aldoketoreductasa 1C son tejido graso genera hipogonadismo secundario y
muy activas en el tejido graso visceral y subcutáneo refuerza la importancia de la baja de peso33.
y pueden inactivar la dihidrotestosterona (DHT),
el andrógeno de mayor potencia, especialmente Obesidad y hormona del crecimiento (GH)
en adipocitos maduros25. Estos estudios apoyan la
hipótesis de que a mayor grasa corporal total hay La hormona del crecimiento (GH) tiene una
mayor conversión de andrógenos a estrógenos y conocida acción lipolítica, especialmente del tejido
mayor inactivación de DHT, lo que favorecería el adiposo visceral (TAV), además de aumentar el
desarrollo de hipogonadismo descrito en sujetos gasto de energía y la masa magra.
obesos. Estudios en pacientes obesos han demostrado
Pese a que en obesidad central masculina se que tanto la GH basal como la secreción integra-
asocia con testosterona total baja, el grado de da de 24 horas están reducidas. La disminución
obesidad, medido por tomografía axial compu- de GH a mayor índice de masa corporal, con su
tada (TAC) o resonancia magnética (RM), se consecuente menor lipólisis y menor gasto ener-
asocia inversamente con los niveles de globulina gético, se explicaría tanto por una disminución de
hepática transportadora de esteroides sexuales la producción como por un aumento de la meta-
(SHBG), lo que es explicado al menos parcialmen- bolización34. Se ha descrito también que los ácidos
te por la resistencia a la insulina que disminuye la grasos libres circulantes, habitualmente elevados
SHBG26,27. La coexistencia de valores bajos tanto en obesos, inhiben la secreción de GH y podría ser
de testosterona como de SHBG explicaría por qué una explicación fisiopatológica35.
la testosterona libre se mantiene en rango normal- Pese a que el ritmo circadiano de GH se
bajo y por qué sólo una fracción de los hombres mantiene en los obesos, los pulsos son de menor

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amplitud y con mayor intervalo. Además el “peak” que estimula la producción de pro-TRH, o un
nocturno de GH durante el sueño se reduce signi- menor número de receptores de T3 en el hipotá-
ficativamente36. La patogenia de estos fenómenos, lamo que alteraría el sistema de retroalimentación.
aunque no totalmente dilucidada, estaría relacio- Aparentemente, la carencia de yodo o la autoin-
nada a una disfunción del eje hipotálamo-hipofi- munidad no serían determinantes en la frecuente
siario o a un aumento de la acción inhibitoria de elevación de TSH en obesos42.
somatostatina1; situación que es reversible al bajar Una nueva línea de investigación respecto a
de peso (Tabla 1)37. la patogénesis de las alteraciones tiroideas en la
Con respecto al tratamiento con GH, un re- obesidad estaría relacionada con la acción de la
ciente meta-análisis de 24 estudios sugiere que el insulina, la cual como factor de crecimiento par-
uso de GH recombinante en pacientes obesos tam- ticiparía en la carcinogénesis de los tumores dife-
bién disminuye la adiposidad visceral y aumenta renciados de tiroides43. Recientemente, Rezzonico
la masa magra significativamente, mejorando el et al reportaron que mayores niveles de insulina
perfil lipídico sin inducir pérdida de peso y con se correlacionan con mayor volumen tiroideo
escasos efectos secundarios38. y frecuencia de nódulos por ecografía, tanto en
Dado que las dosis utilizadas en muchos estu- pacientes obesos como normopesos, lo que podría
dios son suprafisiológicas, consideramos necesario ser mediado por IGF-144. De esta forma se puede
contar con estudios de mayor duración, que de- considerar que la glándula tiroides es otro órgano
terminen la dosis mínima necesaria de GH para blanco impactado por el síndrome de resistencia
lograr estos objetivos y que exploren sus efectos a la insulina. Con respecto a la función tiroidea,
sobre la morbi-mortalidad cardiovascular y la se ha descrito en hombres obesos una directa
relación costo- efectividad. correlación entre niveles de insulina y TSH, sobre
todo con una insulinemia basal mayor a 21 uU/mL,
efecto que se va atenuando con la edad45.
Obesidad y hormonas tiroideas El aumento de TSH asociado a obesidad suele
revertir después de la corrección del sobrepeso con
Es una conducta ampliamente aceptada en la cirugía bariátrica40; la excepción está dada por pa-
práctica clínica la evaluación de la función tiroidea cientes con marcadores de autoinmunidad tiroidea
en todo sujeto obeso. En estudios de tamizaje se y aquellos con hipotiroidismo post-quirúrgico o
ha descrito hipotiroidismo en 21% en el Programa post-actínico, los que deben considerarse como
de Obesidad de la Pontificia Universidad Católica hipotiroideos genuinos46. Por otro lado, el uso de
de Chile39 y 25% de hipotiroidismo subclínico en metformina reduce los niveles de TSH en mujeres
obesos mórbidos previo a cirugía bariátrica40. Los diabéticas obesas con hipotiroidismo primario en
estudios han dado lugar a resultados contradicto- terapia con levotiroxina, lo que apoya la hipótesis
rios y múltiples hipótesis, dado que pudiese existir de que la hiperinsulinemia es la responsable del
un sesgo en el tamizaje y múltiples asociaciones aumento de TSH, cuyo mecanismo aún no está
metabólicas y hormonales. bien dilucidado47.
Estudios en adultos obesos han demostrado Estos nuevos datos sugieren que el exceso
que el exceso de peso se asocia a T4 normal y T3 de tejido graso produce una disfunción tiroidea
aumentada por la sobrealimentación, asociado reversible, lo que constituiría un nuevo beneficio
además a una elevación leve de TSH, y a un mayor de la corrección de la obesidad y pone una nota
volumen tiroideo que se correlaciona con la masa de cautela sobre el real significado de los hipoti-
corporal magra, pero no con la masa grasa, cuyo roidismos subclínicos en estos sujetos.
mecanismo aún no está dilucidado (Tabla 1)41.
En oposición a la visión clínica tradicional de
que una elevación de TSH o hipertirotropinemia Otros trastornos hormonales
implica algún grado de hipotiroidismo, otros es- en pacientes obesos
tudios han propuesto que la hipertirotropinemia
leve pudiese representar un mecanismo adaptativo Se ha descrito un aumento de la actividad del
a la obesidad y estar mediada por varios factores. sistema renina-angiotensina-aldosterona en la
Entre estos se describen un aumento de la leptina, obesidad. La aldosterona suele estar elevada en

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personas hipertensas con sobrepeso, mientras que como también su papel en la perpetuación del
la renina se mantiene por lo general dentro de sobrepeso, lo que abre nuevas perspectivas de
la los niveles normales. Además, algunos autores tratamientos farmacológicos específicos.
han propuesto que existe una correlación positi-
va entre peso corporal y la relación aldosterona/
actividad de renina plasmática1. Referencias
Estudios en humanos obesos han reportado
un aumento de hormona paratiroidea (PTH) con 1. Kokkoris P, Pi-Sunyer FX. Obesity and endocrine disea-
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Existen numerosas alteraciones endocrinas 5. Schaffler A, Scholmerich J, Buechler C. The role of ‘adi-
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anomalías son consideradas como factores causa- hypothalamic-pituitary-adipose axis. Nat Clin Pract
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mientras que otras son inducidas por la obesidad 6. Ronti T, Lupattelli G, Mannarino E. The endocrine
y por lo general son corregibles con la baja de function of adipose tissue: an update. Clin Endocrinol
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La presencia de múltiples trastornos endocri- 7. Frey FJ, Odermatt A, Frey BM. Glucocorticoid-mediated
nos asociados a la obesidad refuerza el nuevo con- mineralocorticoid receptor activation and hypertension.
cepto respecto a que el tejido graso es un órgano Curr Opin Nephrol Hypertens 2004; 13: 451-8.
endocrino dinámico, muy activo en secreción de 8. Bujalska IJ, Kumar S, Stewart PM. Does central obesity
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de hormonas circulantes. Todo lo anterior explica 26; 349 (9060): 1210-3.
gran parte de las alteraciones endocrinológicas, lo 9. Basu R, Singh RJ, Basu A, Chittilapilly EG, Johnson CM,
que ha permitido conocer más la fisiopatología Toffolo G, et al. Splanchnic cortisol production occurs in
de la obesidad y ha aumentado el conocimiento humans: evidence for conversion of cortisone to cortisol
de los beneficios que se reconocen a la baja de de via the 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase (11beta-
peso (Figura 1). hsd) type 1 pathway. Diabetes 2004; 53: 2051-9.
Dada la evidencia actual, es de vital importan- 10. Iwasaki Y, Takayasu S, Nishiyama M, Tsugita M, Taguchi
cia reconocer y buscar dirigidamente trastornos T, Asai M, et al. Is the metabolic syndrome an intracellu-
endocrinos prevalentes en la obesidad como el lar Cushing state? Effects of multiple humoral factors on
hipotiroidismo subclínico (o hipertirotropine- the transcriptional activity of the hepatic glucocorticoid-
mia), el hipogonadismo y el déficit de GH, cuya activating enzyme (11beta-hydroxysteroid dehydrogena-
sustitución hormonal en casos seleccionados se type 1) gene. Mol Cell Endocrinol 2008 26; 285(1-2):
puede disminuir la morbilidad y las alteraciones 10-8.
bioquímicas y antropométricas asociadas. 11. Draper N, Stewart PM. 11beta-hydroxysteroid dehydro-
Para el futuro quedan aún interrogantes pen- genase and the pre-receptor regulation of corticosteroid
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de la terapia con andrógenos o GH en pacientes 12. Freeman L, Hewison M, Hughes SV, Evans KN, Hardie
obesos o el rol del control de la insulino resistencia D, Means TK, et al. Expression of 11beta-hydroxysteroid
en el hipotiroidismo subclínico. Existe también dehydrogenase type 1 permits regulation of glucocorti-
una activa investigación respecto al papel de la coid bioavailability by human dendritic cells. Blood 2005
producción local de cortisol a nivel visceral y hepá- 15; 106: 2042-9.
tico y su relación con la obesidad, la hipertensión 13. Masuzaki H, Paterson J, Shinyama H, Morton NM,
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