Número Especial de la Revista Aristas: Investigación Básica y Aplicada. *** ISSN 2007-9478. *** Vol.7, Núm. 14.

*** Año 2019

ANÁLISIS MATEMÁTICO DE MODELOS BIOLÓGICOS NO LINEALES QUE

DESCRIBEN LA DINÁMICA DE GLUCOSA-INSULINA Y CÉLULAS BETA
Martínezleonardo, Cervantes-Yuliana, Gamboa-Diana, Plata-Corina, Coria-Luis N.
leonardo.martinez*, yuliana.cervantes*, diana.gamboa*, corina.plata*, luis.coria*; *@tectijuana.edu.mx
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Resumen Abstract

Este trabajo de investigación se enfoca en estudiar This research work is focuses on mathematically
matemáticamente dos modelos relacionados a studying of two models related to Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM-1) donde se Type 1 (DM-1) where the variables of insulin,
relacionan las variables de insulina, glucosa y glucose and β cells are involved. These systems are
células β en dos sistemas no lineales descritos con described with Ordinary Differential Equations, the
Ecuaciones Diferenciales Ordinarias uno de tres first one by three variables and another one by six
variables y otro seis variables de estado, state variables, respectively. We obtain their
respectivamente. Para ambos modelos biológicos se equilibrium points and their linearization to
obtienen los puntos de equilibrio y su linealización establish systems stability. We determine localizing
para establecer estabilidad del sistema. Se sets of compact invariant sets and finally numerical
determinan conjuntos de localización de conjuntos simulations are performed. These results are useful
compactos invariantes y finalmente se realizan for in silico applications of this kind of models.
simulaciones numéricas. Estos resultados son útiles
para aplicaciones in silico de este tipo de modelos. Keywords: Diabetes Mellitus Type 1, Localization
of Compact Invariant Sets, Stability
Palabras clave: Diabetes Mellitus Tipo 1,
Localización de Conjuntos Compactos Invariantes,
Estabilidad.

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Introducción dinámica de glucosa y/o insulina, siendo los

modelos descritos en (Lenbury, Y., Ruktamatakul,
Según estimaciones presentadas por WHO, 422 S., & Amornsamarnkul, S., 2001) y (Bertuzzi, A.,
millones de adultos presentan diabetes en 2014, en Salinari, S., & Mingrone, G., 2007) de los más
comparación a los 108 millones reportados en 1980, prácticos e interesantes de analizar, dado que otros
con la que se destaca una prevalencia de la modelos no demuestran ser lo suficientemente
enfermedad (World Health Organization, 2016). En consistentes con datos fisiológicos conocidos.
México, el último estudio realizado por el Instituto
Nacional de Estadística y Geografía (INEGI), la Uno de los modelos no lineales analizado en este
muerte por diabetes tuvo un incremento de 14.3% a trabajo, está descrito por Lenbury et al. (Lenbury,
15.02% entre 2013-2015, provocando que esta Y., Ruktamatakul, S., & Amornsamarnkul, S., 2001)
enfermedad sea de las primeras causas de muerte en y establece la relación que existe entre glucosa-
este país. insulina y células β en un sistema general. El otro
modelo considerado es el modelo descrito por
Enfocándose en DM-1, se produce en personas Bertuzzi, et al., (Bertuzzi, A., Salinari, S., &
donde las células β, que forman parte del páncreas, Mingrone, G., 2007) donde se centra en la dinámica
producen un nivel bajo de insulina que es necesaria de la formación, la translocación a la membrana
para que las células del organismo absorban la celular y la exocitosis de los gránulos de insulina en
glucosa, lo cual provoca niveles altos de glucosa en las células β con un enfoque intracelular.
el torrente sanguíneo, ocasionando una gran
variedad de complicaciones a corto y largo plazo. Un método que permite analizar la dinámica global
La DM-2, a diferencia de la DM-1, las células β de una gran variedad de sistemas biológicos
dejan de funcionar adecuadamente y existe una representados por ecuaciones diferenciales
desregulación de la liberación de insulina, además ordinarias es el método de Localización de
de una resistencia a dicha hormona por parte de Conjuntos Compactos Invariantes (LCCI). La
otros tejidos que la necesitan (Barrett, K., Barman, finalidad del método es definir una región en la cual
S., Boitano, S. y Brooks, H., 2010). se delimita la región en la cual se localizan todos los
conjuntos compactos invariantes (órbitas periódicas,
Una rama muy interesante para estudiar la DM-1 es ciclos límite, puntos de equilibrio, atractores
por medio de la Biología Matemática a través del caóticos, etc.) del sistema bajo estudio.
modelizado matemático del sistema de regulación
glucosa-insulina. El modelizado matemático para la En este trabajo se estudian dos modelos con la
DM-1 mediante Ecuaciones Diferenciales finalidad de analizar el comportamiento en largo
Ordinarias (EDO) ofrece la ventaja de ayudar a plazo que presenta cada sistema. Se aplican pruebas
comprender la evolución de esta enfermedad en de positividad para ambos modelos determinando
distintos escenarios, difíciles o imposibles de que se encuentran dentro del ortante R . Se analiza
reproducir en un paciente real (Ajmera, I., Swat, M., la estabilidad en ambos modelos para determinar si
Laibe, C., Le Novere, N., & Chelliah, V., 2013). Al el sistema es localmente estable alrededor de un
estudiar la DM-1 por medio de EDOs se consideran punto de equilibrio aplicando el Método Indirecto
tres variables principales: glucosa, insulina y células de Lyapunov. Después se aplica el método de LCCI
β. A diferencia de la DM-2 no es viable tomar en en el modelo de Bertuzzi, et al. (Bertuzzi, A.,
cuenta la variable insulina dado que no produce Salinari, S., & Mingrone, G., 2007) para identificar
ningún efecto importante en el sistema parámetros relacionados con la proliferación
inmunológico una vez que la persona desarrolla continua de insulina en DM-1. En los dos modelos
DM-2. De acuerdo con la investigación se realizan simulaciones numéricas para visualizar
desarrollada en (Ajmera, I., Swat, M., Laibe, C., Le sus dinámicas y los límites de localización.
Novere, N., & Chelliah, V., 2013), en las últimas
cinco décadas se han desarrollado más de 250 Este trabajo se organiza de la siguiente manera
modelos entorno al tema de la diabetes, con donde primero se presenta la metodología a utilizar,
diferentes enfoques y métodos de análisis. La después se describen los modelos bajo estudio y se
mayoría de estos modelos incorporan solo la muestran los resultados obtenidos, así como

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simulaciones numéricas. Finalmente, se presentan cáncer (Valle, P. A., Starkov, K. E., & Coria, L. N.,
las conclusiones y trabajo futuro. 2016), modelo que presenta la dinámica entre el
SIDA y el cáncer (Starkov, K. E., & Plata-Ante, C.,
Metodología 2014), entre otros.

El método de LCCI fue propuesto por Krishchenko Modelo de regulación glucosa-insulina

en (Krishchenko, A. P., 2005) y optimizado por
Krishchenko y Starkov en (Krishchenko, A. P., & En esta sección se incluyen los antecedentes y el
Starkov, K. E., 2006). La LCCI es utilizada para desarrollo matemático para aplicar el método
determinar la región de localización de todos los Indirecto de Lyapunov (Linealización) de un punto
conjuntos compactos invariantes de un sistema de equilibrio para determinar si el sistema es
dinámico. estable, así como una prueba de positividad para el
sistema de ecuaciones del modelo.
Considérese el Sistema No Lineal expresado como
x F x (1) Este modelo describe la relación insulina-glucosa
donde x ∈ R , F x F F x ,…,F x es un por medio de un sistema de ecuaciones diferenciales
campo vectorial diferenciable C . Sea h x ∈ R ordinarias fue propuesto en (Lenbury, Y.,
una función tal que h no es la primera integral de Ruktamatakul, S., & Amornsamarnkul, S., 2001), en
(1), es decir, que su primera derivada sea distinta de el cual intervienen tres variables de estado: insulina,
cero. La función h es una función localizadora glucosa y células beta (células β). El modelo se
formada por las variables del sistema. El objetivo al muestra a continuación:
proponer una función localizadora es definir las dx
z r y r x c ; 2
cotas de cada una de las variables de estado dt
mediante desigualdades algebraicas. Por S h se dy r
ε r x c ; 3
denota el conjunto x ∈ R |L h x 0 , donde dt z
L h x es la derivada Lie con respecto a F x . Para dz
r y y z z r z z z r z; 4
el análisis se utilizan los teoremas 1 y 2 descritos a dt
continuación, ver (Krishchenko, A. P., & Starkov,
K. E., 2006): donde la primera variable de estado 𝑥 representa
h ≔ inf h x |x ∈ S h ; insulina, 𝑦 representa glucosa, 𝑧 representa a las
h ≔ sup h x |x ∈ S h . células 𝛽. Las ecuaciones (2)-(4) fueron obtenidas a
través de un análisis con sentido biológico tomando
Teorema 1. Cada conjunto compacto invariante Γ de como base los datos clínicos in vitro. Los valores de
(1) está contenido en el conjunto de localización los parámetros están normalizados de acuerdo con
(Lenbury, Y., Ruktamatakul, S., &
K h h h x h .
Amornsamarnkul, S., 2001).
Teorema 2. Considere h x , m 0,1,2, … una
Resultados
secuencia de funciones C . Los conjuntos
K K h ,K K ∩K , m, m 0,
En esta sección se presentan los resultados de
con
linealización alrededor del punto de equilibrio. Se
K , x ∶ h , inf h x h , sup , determina el punto de equilibrio:
sup
h , sup S h ∩ K h x , x ,y ,z P 2.7305, 0.8652, 0.5778 ,
h , inf S h ∩inf K h x , siendo el único punto de equilibrio en el ortante
contienen todos los conjuntos compactos invariantes positivo. Para determinar si dicho punto es
del sistema (1) y localmente estable, se linealiza el sistema de
K ⊇K ⊇⋯⊇K ⊇⋯ ecuaciones teniendo la matriz A:

El método de LCCI ha sido aplicado a diversos A

modelos biológicos, por ejemplo, de crecimiento r z r z r y r x c
tumoral (Starkov, K. E., & Gamboa, D., 2014), εr 0 εr N z
modelo del sistema de quimioterapia contra el 0 r z z r y y r z 2z r

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membrana celular V y F es la tasa de fusión de la

Se evalúa la matriz A en el punto de equilibrio y sus membrana granular con la membrana celular.
valores propios son: El modelo matemático tiene lugar en una escala
λ 0.0434004, biológica fina, que detalla el mecanismo subcelular
λ 2.8758 10 5.4118 10 i, (la dinámica de los gránulos de insulina) que
λ 2.8758 10 5.4118 10 i. finalmente determina la liberación de insulina de las
Dado que λ y λ tienen parte real positiva se células β. El modelo se muestra a continuación:
determina que el sistema es inestable localmente
alrededor de su punto de equilibrio. I kV α I b ; (5)
Se realiza la prueba de positividad (Farina, L., & V kI α V σF b ; (6)
Rinaldi, S., 2011) determinando que el sistema no R kIV – γR; (7)
es positivo, debido a esto no es posible proponer D γR k c D D k D ; (8)
funciones localizadoras lineales, complicando el D k c D D k ρ D ; (9)
análisis de LCCI. F ρD σF. (10)
A través de una simulación numérica se observa que Los parámetros involucrados del modelo, con sus
la dinámica se comporta como una órbita periódica respectivos valores numéricos se muestran en
dada una condición inicial x 0 2.5, y 0 0.6, (Bertuzzi, A., Salinari, S., & Mingrone, G., 2007).
yz 0 0.9, como se aprecia en la Gráfica 1.
Resultados

Se determina el punto de equilibrio

P ∗ I, V, R, D, D , F del sistema tomando en cuenta
los valores descritos en (Bertuzzi, A., Salinari, S., &
Mingrone, G., 2007):
P ∗ I, V, R, D, D , F
10, 10, 1000, 5430, 50, 0.033 ,
siendo el único punto de equilibrio del sistema. Para
determinar si dicho punto de equilibrio es
localmente estable, se linealiza y los eigenvalores
resultan negativos, por lo que se establece que el
Gráfica 1: La órbita periódica es la dinámica entre sistema es localmente estable alrededor del punto de
las variables glucosa, insulina y células β. equilibrio.

Modelo de secreción de insulina inducida por Realizando el análisis de LCCI, se determinan

glucosa algunas localizaciones lo cual se realiza de acuerdo
con los teoremas 1 y 2. Sea la función localizadora
Se considera un segundo modelo no lineal, que de la forma h I, entonces la derivada Lie L h
detalla mecanismo subcelular (la dinámica de los kV α I b , donde S h Lh 0,
gránulos de insulina) y describe la liberación de entonces S h αI kV b . Se define al
insulina de las células β descrito en (Bertuzzi, A., conjunto de localización como
Salinari, S., & Mingrone, G., 2007). Se trata de un
sistema de seis ecuaciones diferenciales que se K h I I . (11)
definen como: un conjunto 𝐼 que se le asocia a
proinsulina libre y un conjunto 𝑉 de material de
membrana de gránulo libre, que aún no contiene
proinsulina. Además, se consideraron cuatro grupos De esta forma se obtienen los resultados descritos
en la Tabla 1.
de gránulos de insulina: el grupo de reserva R, los
gránulos atracados D, los gránulos inmediatamente
En el Gráfica 2 se muestra un ejemplo de
liberables D , los gránulos fusionados con la
simulación de una cota superior establecida por el
conjunto K h mostrado en la Ecuación 11, así

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como el punto de equilibrio; se aprecia que dadas regulación glucosa-insulina debido a que no se
dos condiciones iniciales para la trayectoria de la concluyó la positividad del sistema, lo que implica
variable insulina, estas convergen hacia el punto de que no se podrán utilizar funciones localizadoras
equilibrio contenido dentro de la cota determinada lineales. Como trabajo futuro se pretende realizar el
por el método de LCCI. diseño de observadores para estimar alguna de las
variables involucradas en cada uno de los modelos,
Función con el fin de utilizarlos en alguna aplicación
Resultado de localización
localizadora médica.
b
h I, K h I , Agradecimientos
α
h D , K h D C ,
Este trabajo está soportado por el proyecto número
ρ 6573.18-P del TecNM “Análisis matemático para
h F, K h F F C ,
σ modelos no lineales relacionados con la diabetes
K h V V mellitus insulinodependiente y sus aplicaciones en
h V, la medicina”.
b σF
,
α Referencias
K h R R
h R, Ajmera, I., Swat, M., Laibe, C., Le Novere, N., &
k
I V , Chelliah, V. (2013). The impact of mathematical
γ modeling on the understanding of diabetes and
γR k C related complications. CPT: pharmacometrics &
h D, K h D .
k C systems pharmacology, 2(7), 1-14.
Tabla 1: Definición de conjunto LCCI.
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Bertuzzi, A., Salinari, S., & Mingrone, G. (2007).

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Wiley & Sons.

Krishchenko, A. P. (2005). Localization of invariant

Gráfica 2: Trayectoria de insulina en el modelo de compact sets of dynamical systems. Differential
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superior 𝐾 ℎ .
Krishchenko, A. P., & Starkov, K. E. (2006).
Conclusiones y trabajo futuro Localization of compact invariant sets of the Lorenz
system. Physics Letters A, 353(5), 383-388.
Mediante el empleo del método de LCCI se logró
definir una región en la cual se encuentran ubicados Lenbury, Y., Ruktamatakul, S., & Amornsamarnkul,
todos los conjuntos compactos invariante del S. (2001). Modeling insulin kinetics: responses to a
modelo de secreción de insulina inducida por single oral glucose administration or ambulatory-fed
glucosa, al proponer funciones localizadoras de tipo conditions. Biosystems, 59(1), 15-25.
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Número Especial de la Revista Aristas: Investigación Básica y Aplicada. *** ISSN 2007-9478. *** Vol.7, Núm. 14. *** Año 2019

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