Métodos Diagnósticos de La Resistencia A La Insulina en La Población Pediátrica
Métodos Diagnósticos de La Resistencia A La Insulina en La Población Pediátrica
Métodos Diagnósticos de La Resistencia A La Insulina en La Población Pediátrica
Tema pediátrico
RESUMEN
La obesidad es el principal factor de riesgo para el desarrollo de la resistencia a la insulina (RI) en la población pediátrica. Esto es tras-
cendente porque la RI se asocia con un mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV)
en la edad adulta. El diagnóstico temprano de RI junto con una intervención oportuna pueden prevenir la aparición de DM2 y ECV en
sujetos de riesgo. En este artículo describimos las alternativas diagnósticas de RI en niños y sus implicaciones en la práctica clínica. Se
describen a detalle tres métodos diagnósticos: la técnica del clamp, que representa el estándar de oro para medir la sensibilidad tisular a
la insulina y la secreción de insulina; los índices derivados de mediciones en ayuno, HOMA y QUICKI, que son los métodos más sencillos,
y los más utilizados en la clínica; y el ISI-Compuesto, que se calcula a partir de las mediciones de glucosa e insulina obtenidas en una
curva de tolerancia a la glucosa oral (CTGO), de la cual se desprende información adicional sobre el metabolismo de la glucosa. En con-
clusión, el estándar de oro para el diagnóstico de RI es muy complejo e invasivo por lo que no tiene aplicación clínica. El ISI-Compuesto
es prometedor pero hacen falta estudios enfocados a identificar puntos de corte en niños. Finalmente, los índices de HOMA y QUICKI, a
pesar de la falta de precisión, siguen siendo los más utilizados en la clínica para la población pediátrica.
Palabras clave: resistencia a insulina, diabetes mellitus, glucosa.
ABSTRACT
Obesity is the main risk factor for insulin resistance (IR) in the pediatric population. IR represents a link between obesity and other meta-
bolic complications such as type 2 diabetes mellitus (T2DM) and cardiovascular disease (CVD). Therefore, accurate diagnosis and early
intervention may reduce the incidence of T2DM and CVD in at-risk individuals. In this study we describe the techniques used to assess
insulin sensitivity in pediatric populations. We also describe in detail three diagnostic tests: the glucose clamp technique, which represents
the gold standard to determine tissue insulin sensitivity and insulin secretion; HOMA and QUICKI, which are indexes obtained from fasting
glucose and insulin concentrations; and ISI-Composite, obtained from an oral glucose tolerance test, which provides additional information
on glucose metabolism after an oral glucose load. In conclusion, the glucose clamp technique is an invasive procedure that is difficult to
use in routine clinical settings. Because the cut-off points to diagnose IR with values derived from ISI-Composite have not been established
for pediatric populations, HOMA and QUICKI, despite their lack of precision, remain the most used in clinical practice.
Key words: insulin resistance, diabetes mellitus, glucose.
L
a obesidad es el principal factor de riesgo para el similar, uno de cada tres adolescentes de entre 12 y 19 años
desarrollo de la resistencia a la insulina (RI) en la padece sobrepeso u obesidad.2 Esta situación es trascedente
población pediátrica.1 En México, la prevalencia desde el punto de vista de la salud pública pues la obesidad
nacional combinada para el sobrepeso y la obesidad en infantil se ha visto acompañada de un incremento en el
niños de 5 a 11 años de edad es de 26%. De forma muy riesgo de padecer diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en la
edad adulta.3 Significativamente, la DM2 está precedida
Unidad de Investigación Médica en Nutrición, por un periodo de RI que es, además, un factor de riesgo
Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional SXXI, cardiometabólico.4 Esta situación ha despertado un gran
Instituto Mexicano del Seguro Social,
México D.F., interés por cuantificar la sensibilidad a la insulina en la
México población pediátrica,5,6 ya que su identificación temprana
Fecha de recepción: 31-05-11
podría prevenir riesgos y retrasar la aparición de entidades
Fecha de aceptación: 11-08-11 patológicas irreversibles.
Métodos Indirectos Metodológicamente más sencillos que los Moderada correlación con el clamp
directos
Insulina plasmática en ayuno Sencillez Variabilidad según el desarrollo puberal, pobre
correlación con el clamp
Índice de HOMA Moderada a buena correlación con el clamp Puntos de corte muy variables según la población
estudiada
Índice de QUICKI Puntos de corte no disponibles
Índice Matsuda-DeFronzo Buena correlación con el clamp Múltiples muestras sanguíneas, colocación de un
catéter intravenoso
Método Directos Medida más confiable de RI
Clamp hiperinsulinémico euglucémico Estándar de oro para evaluar sensibilidad Complejos, invasivos, difíciles de realizar en
a la insulina población pediátrica. No son apropiados para
usarse en estudios poblacionales grandes o en
la práctica clínica de rutina
Clamp hiperglucémico Estándar de oro para evaluar secreción
de insulina
FSIVGT modelo mínimo Evalúa sensibilidad tisular y secreción de
insulina
HOMA = homeostasis model assessment, QUICKI = quantitative insulin sensitivity check index, FSIVGT = frequently sampled intravenous
glucose tolerance test
(relación M/I), pues toda la insulina suministrada al or- de realizar que el clamp hiperinsulinémico, porque
ganismo por vía exógena es biológicamente activa. Sin no se requiere suministrar insulina exógena. A pesar
embargo, no se ha reportado un punto de corte para diag- de que los resultados obtenidos en ambos métodos se
nosticar RI con el clamp pues, como ya se ha mencionado, correlacionan fuertemente,17 cada uno mide variables
se trata de una técnica empleada en la investigación y no en diferentes del metabolismo de la glucosa. Es necesario
la práctica clínica. De esta manera, para su interpretación identificar el objetivo para decidir qué tipo de clamp
se toman los valores de M y de M/I y, a medida que estos se debe realizar. Por ejemplo, en un estudio publicado
sean mayores, mejor será la sensibilidad a la insulina. En por Uwaifo y colaboradores, en el 2002, se realizó un
un estudio realizado en niños prepúberes se encontró que clamp hiperinsulinémico y un clamp hiperglucémico con
el valor M no se modificó cuando el clamp se realizó con diferencia de 2 a 6 semanas en 31 niños. Los valores
dos años de diferencia en la misma cohorte (8.9 ± 3.3 y M reportados fueron 14.7 ± 8.2 y 14.1 ± 6.5, respec-
8.3 ± 3.3 mg/kg∙min, respectivamente). De forma intere- tivamente.18 A pesar de que los valores M fueron muy
sante, el valor M fue diferente en los niños con sobrepeso similares, se encontró una mejor correlación entre el
comparado con el de niños con IMC adecuado (10 ± 3.1 vs clamp hiperglucémico y los índices de sensibilidad a la
6.9 ± 2.8 y 9.3 ± 3.0 vs 6.7 ± 3.1 mg/kg∙min en la primera insulina derivados de mediciones en ayuno.
y segunda medición, respectivamente).6
En relación con el clamp hiperglucémico, éste nos 2. Índices de sensibilidad a la insulina basados en el
permite medir la respuesta pancreática a la glucosa bajo ayuno
condiciones de hiperglucemia. Su meta es aumentar El índice HOMA (Homeostasis Model Assessment) pro-
la concentración plasmática de glucosa a 125 mg/dl puesto por Mathews y colaboradores, en 1985,19 es el
sobre la concentración basal y mantenerla así durante método más utilizado para diagnosticar RI en la población
un periodo aproximado de dos horas (Figura 2). 13 En pediátrica. Se deriva de la interacción entre la función
esta técnica el páncreas es sometido a un reto, lo que celular β y la sensibilidad a la insulina en un modelo ma-
permite evaluar la secreción bifásica de la insulina in temático donde se utilizan las concentraciones de glucosa
vivo, donde una alteración en la primera fase de la se- e insulina en ayuno. El modelo se calibra con una función
creción de insulina será un reflejo de una patología de celular β de 100% y una resistencia a la insulina normal
células β.15,16 El clamp hiperglucémico es más sencillo de 1 de acuerdo con la siguiente fórmula:
A B
100 6 160
5
Glucosa plasmática
glucosa (mg/Kg.min)
90
Tasa de infusión de
130
Insulina (U/ml)
4
80 3 100
(mg/dL)
70 2
70
1
60 40
0
50 -1 10
0 30 60 90 120 0 30 60 90 120
Tiempo (minutos)
Tiempo (minutos)
Glucosa plasmática Tasa de infusión de glucosa
Figura 1. Simulación de un clamp hiperinsulinémico-euglucémico. A) Se observa como la concentración plasmática de glucosa se mantiene
en alrededor de 90 mg/dl durante los 120 min de duración del clamp y se aprecia el periodo de estabilidad de los 75 a los 120 minutos. En
la línea continua se muestran los ajustes necesarios en la infusión de glucosa para mantener las concentraciones de glucosa en la meta
inicial. B) Concentraciones plasmáticas de insulina durante el clamp; se hace aparente un pico en los primeros 10 minutos (dado por los 2
bolos iniciales), posteriormente una disminución gradual en la concentración de insulina y finalmente una fase de mantenimiento durante
el tiempo restante (insulina aproximadamente 100µU/L).
210
140 determinaciones de glucosa e insulina en muestras extraí-
Insulina plasmática
190
120 das consecutivamente en intervalos de 5 a 10 minutos. Se
170 100 han reportado coeficientes de correlación con el clamp
150 80
130
que van desde 0.43 hasta 0.91 para QUICKI y de -0.53
60
110 a -0.91 para HOMA.4,6,17,18 Si bien los índices HOMA y
40
90 20 QUICKI correlacionan en forma similar vs el estándar de
70 0 oro para el diagnóstico de RI, el HOMA ha tenido mayor
-30 0 30 60 90 120 trascendencia en la práctica clínica.6 Probablemente por
Tiempo (minutos) esta razón diversos autores se han esmerado en establecer
Glucosa Insulina puntos de corte para el diagnóstico de RI mediante este
índice. Aunque algunos estudios en adultos han sugerido
Figura 2. Simulación de un clamp hiperglucémico. Puede apreciar-
se cómo aumenta la insulina plasmática en respuesta a la glucosa puntos de corte desde 2.5 para el diagnóstico de RI, en
exógena administrada en infusión. Se observa la secreción bifási- población pediátrica, especialmente en púberes, el valor
ca de insulina, primero un pico inicial seguido por un incremento de HOMA suele ser más alto. El punto de corte de 3.16
constante en la concentración de insulina.
sugerido por Keskin y colaboradores para el diagnóstico de
RI en niños es de los más utilizados y de mayor aceptación
HOMA-IR= [insulina plasmática en ayuno (µU/ entre diversos autores.23 Sin embargo, en varios estudios
ml)*glucosa plasmática en ayuno (mmol/L)]/22.5.20 se ha observado que el índice HOMA aumenta con la edad
y el estadio puberal de los niños y adolescentes,3 por lo
El índice HOMA también puede utilizarse para evaluar que algunos autores prefieren ultilizar valores un poco
la función de la célula β pancreática utilizando el siguiente más altos.24 En el estudio realizado por García-Cuartero
modelo matemático: y colaboradores, donde se consideran diversos estadios
puberales, se obtuvo de forma global un índice de 3.43.25
HOMA-%β= [20*insulina plasmática en ayuno (µU/
ml)] / [glucosa plasmática en ayuno (mmol/L) – 3.5]. 3. Curva de tolerancia a la glucosa oral
La curva de tolerancia a la glucosa oral (CTGO) se utiliza
Otro método ampliamente difundido en la determi- principalmente para evaluar tolerancia a la glucosa y no
nación de RI es el índice QUICKI (Quantitative Insulin para diagnosticar RI. Para realizar la CTGO en población
Check Index) que se basa en un modelo logarítmico que pediátrica se administran 1.75 g de glucosa anhidra por
también se calcula a partir de las concentraciones de glu- kilogramo de peso corporal, sin exceder de 75 g; poste-
cosa e insulina en ayuno mediante la siguiente ecuación: riormente se determinan las concentraciones de glucosa
plasmática en diferentes tiempos que son usualmente a
QUICKI= 1/[(log insulina plasmática en ayuno (µU/ml) los 30, 60 y 120 minutos poscarga. Aquellos individuos
+ log glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)].21 con glucosa ≥140 mg/dl a los 120 min se diagnostican con
intolerancia a la glucosa.26 Sin embargo, una desventaja
Resulta interesante comentar que los modelos anterior- de la CTGO es su pobre confiabilidad para diagnosticar
mente descritos no hacen distinción entre la sensibilidad riesgo de diabetes ya sea en adultos27 o en niños28 y cuando
a la insulina hepática o periférica. La relación entre las existe sobrepeso y obesidad. De acuerdo con la sugerencia
concentraciones de glucosa e insulina en ayuno simple- de la American Diabetes Association (ADA) la CTGO se
mente reflejan el balance entre la utilización de glucosa utiliza sólo para el tamizaje en niños obesos con factores
hepática y la secreción de insulina que se mantiene por de riesgo asociados. Estudios han reportado coeficientes
retroalimentación entre la célula β y el hígado.22 de correlación intraclase de 0.34, IC 95% 0.14-0.57 y
Con respecto a los niveles de correlación de HOMA y coeficientes de variación (CV) intrasujeto de 16.7% para
QUICKI vs el clamp, se han reportado cifras variables. De la glucosa 2 horas poscarga.27,28 Resultados similares (CV
manera general, las mejores asociaciones se han observado = 14.96%) se han encontrado en estudios realizados por
nuestro grupo de trabajo en adultos obesos cuando se puesto para identificar a sujetos con RI. En este estudio
realizan dos CTGO con una semana de diferencia (datos describimos el comportamiento de la glucosa e insulina
no publicados). durante una CTGO en adultos, en un grupo de sujetos
De manera interesante, se han desarrollado índices para con ISI-Compuesto ≥4.5 y un grupo de sujetos con ISI-
medir sensibilidad a la insulina con mediciones obtenidas Compuesto <4.5. Mientras que las concentraciones de
de la CTGO.29,30 En 1999, Matsuda y DeFronzo propu- glucosa no fueron diferentes entre los grupos a lo largo
sieron un índice de sensibilidad a la insulina obtenido a de la curva, las concentraciones de insulina fueron signifi-
partir de las determinaciones de glucosa e insulina deri- cativamente superiores en los sujetos con ISI-Compuesto
vadas de una CTGO. Este método se conoce como índice <4.5, evidenciando la baja sensibilidad de los sujetos en
Matsuda-DeFronzo o índice de sensibilidad a la insulina este grupo a la actividad de esta hormona después de un
compuesto (ISI-Compuesto), que se calcula de acuerdo reto31 y sugiriendo que este índice identifica en forma
con la siguiente ecuación:14 adecuada a individuos con RI (Figura 3).
Finalmente, en la actualidad una proporción alarmante
ISI-compuesto= 10,000 ÷ √[(IPA*GPA)*(xGPC * xIPC)]; de niños y adolescentes se encuentra en riesgo de diabe-
tes o han sido diagnosticados como diabéticos; esto está
donde IPA es la insulina plasmática en ayuno en µU/ relacionado con la creciente epidemia de sobrepeso y obe-
ml, GPA la glucosa plasmática en ayuno en mg/dl, xGPC sidad.32 Desde este punto de vista, parecería fundamental
es el promedio de la concentración de glucosa plasmática realizar un escrutinio adecuado y oportuno para detectar
en todos los puntos de la curva y xIPC es el promedio a los pacientes en riesgo. De hecho, la ADA recomienda
de la concentración de insulina plasmática en todos los que se haga un tamizaje para detectar DM2 cada 2 años a
puntos de la curva. partir de los 10 años de edad o al inicio de la pubertad en
El ISI-Compuesto ha reportado niveles de correlación todos los niños con sobrepeso y obesidad que tengan dos
aceptables contra el clamp hiperinsulinémico en adultos o más de los siguientes criterios: 1) antecedentes heredofa-
(r = 0.73).14. Abdul-Ghani y colaboradores propusieron un miliares de DM2 en parientes en primer o segundo grado,
punto de corte 4.5 en adultos, valor útil para predecir la 2) que pertenezca a un grupo étnico de riesgo (amerindios,
aparición de DM2 en un futuro.31 Hasta la fecha, no se han afroamericanos, hispanos, asiáticos/habitantes del pací-
propuesto puntos de corte para poblaciones pediátricas. fico sur), y 3) pacientes con signos de RI o condiciones
Resultados preliminares de un estudio realizado en asociadas (acantosis, síndrome de ovario poliquístico,
nuestro laboratorio confirman la utilidad del ISI-Com- hipertensión arterial o dislipidemias).33 El tamizaje se hace
A B
190 300
170 250
Glucosa (mg/dL)
150
Insulina (U/mL)
200
130
150
110
100
90
50
70
50 0
0 30 60 90 120 150 180
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)
Figura 3. Curva de tolerancia a la glucosa oral (CTGO). A) Concentraciones plasmáticas de glucosa durante una CTGO de 3 horas en un
grupo de 18 sujetos adultos con RI (ISI-Compuesto ≥4.5) y 19 sujetos adultos con una sensibilidad adecuada a la insulina (ISI-Compuesto
<4.5). B) Concentraciones de insulina durante la CTGO en los mismos sujetos.
preferentemente de acuerdo con las concentraciones de de nuestra población para las pruebas ya aceptadas. En
glucosa en ayuno o después de la CTGO.27 En vista de que nuestro laboratorio se está desarrollando una prueba con
no se han propuesto lineamientos o algoritmos diagnósti- glucosa marcada con isótopos estables, los cuales se re-
cos para la detección de RI en niños, podría considerarse cuperan en el aliento. Esta prueba es promisoria ya que,
utilizar los mismos que propuso la ADA para la identi- en caso de ser validada y confiable, será de gran utilidad
ficación de DM2 en niños.34 De esta manera, el método para las pruebas de tamizaje en las comunidades. De
más apropiado podría ser el índice de HOMA pues, como cualquier manera, hasta el día de hoy el HOMA sigue
hemos visto, se trata de un método relativamente sencillo siendo el método más difundido tanto en el ámbito clíni-
del cual se han sugerido diversos puntos de corte, aunque co como en el científico, ya que se sabe poco de valores
debemos enfatizar que aún no existe un método válido y de referencia para otros métodos como el QUICKI y los
confiable para el tamizaje de resistencia a la insulina en índices derivados de la CTGO para el diagnóstico de RI
la población pediátrica.35 Por otra parte, ante el diagnós- en la población pediátrica.
tico de RI, la conducta del médico debe estar orientada
a disminuir el riesgo de desarrollar DM2 a través de las Autor de correspondencia: Dra. Mardia López
modificaciones en el estilo de vida: aumento de la activi- Alarcón
dad física, alcanzar y mantener un peso saludable. Hasta Correo electrónico: [email protected]
este momento no hay alternativas farmacológicas para el
manejo de RI en niños. En adultos en riesgo de diabetes, a
pesar de que se utiliza metformina, se ha demostrado que REFERENCIAS
los cambios en el estilo de vida son más efectivos que este
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adulta. Sin embargo, como ya ha sido demostrado en estu- 3 Sinha R, Fisch G, Teague B, Tamborlane WV, Banyas B, Allen
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4 Uwaifo GI, Fallon EM, Chin J, Elberg J, Parikh SJ, Yanovski
de detectar RI en la población pediátrica, pero hasta la JA. Indices of insulin action, disposal and secretion derived
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