Fundamentos Física Médica Vol 8 PDF

Fundamentos
de Física Médica
Volumen 1
Fundamentos
de Física Médica
adiobiología y principios
Medida de la radiación
Volumen 2
Radiodiagnóstico: bases físicas, equipos
y control de calidad
Volumen 3
Radioterapia externa I.
de Oncología
Bases físicas, equipos, determinación de la dosis
absorbida y programa de garantía de calidad
Volumen 4 Volumen 8
Radioterapia externa II.
Dosimetría clínica, algoritmos de cálculo, Radiobiología y principios
sistemas de planificación y control de calidad
Volumen 5
de Oncología
Volumen 8. R
Braquiterapia: bases físicas, equipos
y control de calidad Editor de la colección:
Antonio Brosed Serreta
Volumen 6
Medicina nuclear: bases físicas, equipos Editor del volumen:
y control de calidad Damián Guirado Llorente
Volumen 7
Proteccion radiológica hospitalaria
Volumen 8
de Física Médica
Radiobiología y principios de Oncología
Fundamentos
Volumen 9
Radiaciones no ionizantes I.
Ultrasonidos. Bases físicas, equipos
Volumen 10
Radiaciones no ionizantes II.
Resonancia magnética. Bases físicas,
equipos y control de calidad
ISBN 978-84-944186-3-1
ISBN: 978-84-944186-3-1
www.auladoc.com 9 788494 418631
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Baeza 8 28/12/2016
Fundamentos
de Física Médica
Volumen 8
Radiobiología y principios
de Oncología
Editor de la colección:
Editor del volumen:

Damián Guirado Llorente
Baeza 8 28/12/2016
© Sociedad Española de Física Médica
E-mail: [email protected]
Página web: www.sefm.es
Edición:
htpp://www.auladoc.com
Depósito legal: M-41301-2016

ISBN: 978-84-944186-3-1
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación podrá ser reproducida, alma-
cenada o trasmitida en cualquier forma ni por cualquier procedimiento electrónico, mecánico, de
fotocopia, de registro o de otro tipo, sin el permiso de los editores.
Baeza 8 28/12/2016
ANTONIO BROSED SERRETA
Licenciado en Ciencias Físicas por la Universidad
de Zaragoza en 1959 y, tras dos años trabajan-
do en la cátedra del Profesor Don Justiniano
Casas, ingresó en la Junta de Energía Nuclear
(JEN) en 1962. En Enero de 1966, fue enviado al
“Laboratorio de dosimetría de radiaciones ioni-
zantes” de la Oficina Internacional de Pesas y
Medidas (BIPM) en Sévrès (Francia). Bajo la dirección del Profesor André
Allisy trabajó y aprendió la metrología correspondiente a la dosimetría
con haces externos.
Desde 1968 hasta su jubilación en 2007 sus actividades se han de-
sarrollado en dos vertientes: la primera corresponde a la investigación
y desarrollo en metrología de radiaciones ionizantes (RI), que compren-
dió el establecimiento de patrones nacionales y laboratorios de calibra-
ción en el seno de la entonces JEN y en el Laboratorio de Metrología
de RI (LMRI) de la actual CIEMAT, y la segunda corresponde a labores
docentes relacionadas con la metrología de RI, dosimetría física en ra-
dioterapia y radioprotección y desarrolladas en diferentes ámbitos.
Coautor y autor de artículos en revistas nacionales y extranjeras, de
capítulos de libros y de numerosas comunicaciones a Congresos, fue
nombrado en 1969 miembro a título personal del Comité Consultivo
de Radiaciones Ionizantes (CCRI, Section I) del BIPM, labor que desarro-
lló hasta su jubilación. Ha sido presidente del Comité de Dosimetría en
Radioterapia (CDR) de la Sociedad Española de Física Médica (SEFM),
desde su origen en 1979 hasta su desaparición en 1997 y presidente de
la Comisión Científica de la SEFM desde su creación en 2000 hasta 2007.
Ha recibido distinciones de la SEPR (2000), de la SEFM (2001) y del
BIPM (2009).
Baeza 8 28/12/2016
Baeza 8 28/12/2016
DAMIÁN GUIRADO LLORENTE
Licenciado en Ciencias Físicas y Doctor por
la Universidad de Granada. Especialista en Ra-
diofísica Hospitalaria. Trabaja en la Unidad de
Radiofísica del Hospital Universitario San Cecilio
de Granada, donde es tutor de residentes. Ha
sido miembro del Comité de Redacción y direc-
tor de la Revista de Física Médica. Ha desarrollado
su trabajo clínico y de investigación fundamentalmente en las áreas de
dosimetría en Radioterapia, control de calidad y Radiobiología.
Baeza 8 28/12/2016
Baeza 8 28/12/2016
Presentación
Los contenidos del presente volumen y de toda la colección, sur-
gen a partir de los textos del curso “FUNDAMENTOS DE FÍSICA MÉDICA”,
organizado por la SEFM (Sociedad Española de Física Médica) y la UNIA
(Universidad Internacional de Andalucía).
Desde el año 2004, en los meses de enero y febrero y celebrado en
el magnífico recinto de la sede Antonio Machado de la UNIA, en Baeza
(Jaén), el curso ha pretendido ofrecer una formación básica que cubre
en gran medida los conocimientos teóricos que figuran en el programa
de la especialidad de Radiofísica Hospitalaria (RFH), así como introducir
a otros titulados superiores en el campo de la Física Médica.
En consecuencia, estos textos van dirigidos a especialistas en forma-
ción en la especialidad de RFH, (fundamentalmente los residentes de
primero y segundo año de la especialidad), así como a titulados supe-
riores que quieran adquirir o mejorar sus conocimientos en el área de
la Física Médica.
Los objetivos del curso tal como fue concebido son:
•• Cubrir gran parte del programa teórico de formación de la espe-
cialidad de RFH.
•• Uniformizar los conocimientos teóricos de base para todos los
especialistas en formación.
•• Armonizar el léxico y la terminología en el ámbito de la Física
Médica.
Por medio de esta colección, se pretende además, difundir el con-
tenido de nuestros cursos entre todos los profesionales de la Física
Médica de habla hispana que deseen acercarse a nuestros textos y te-
ner a su disposición un libro de consulta en español.
Baeza 8 28/12/2016
El curso se estructura en 9 módulos, de duración entre 10 y 20 horas
cada uno, que son eminentemente teóricos a fin de introducir a los
especialistas en formación en las diversas áreas de la especialidad. A
lo largo de estos años se ha desarrollado por medio de clases magis-
trales combinadas con seminarios, discusiones y trabajos en grupo. A
partir de dichos módulos docentes han surgido los diez volúmenes que
componen esta serie, revisados y ampliados con la participación de los
autores y del editor de la colección, Antonio Brosed Serreta.
Mi agradecimiento sincero a todos los profesores participantes a lo
largo de estos años, así como a los autores de los textos por su dedica-
ción y esfuerzo desinteresado.
Finalmente, quiero agradecer a la Junta Directiva de la SEFM el apo-
yo incondicional recibido a lo largo de todas las ediciones del curso
y el haber hecho realidad ahora, la publicación de sus contenidos. Mi
agradecimiento especial, a Alejandro García Romero cuyo entusiasmo
y dedicación han sido claves para llevar a buen término la publicación
de estos libros.
Teresa Eudaldo Puell

Directora del curso
Baeza 8 28/12/2016
Autores
Rafael Guerrero Alcalde
Licenciado en Ciencias Físicas y Diploma de Estudios Avanzados por la
Universidad de Granada. Especialista en Radiofísica Hospitalaria. Trabaja en la
Unidad de Radiofísica del Hospital Universitario San Cecilio de Granada. Ha de-
sarrollado su trabajo clínico y de investigación fundamentalmente en las áreas
de dosimetría en Radioterapia y simulación Monte Carlo.
José Manuel de la Vega Fernández

Licenciado en Ciencias Físicas por la Universidad de Córdoba, Máster en
Metodología de la Investigación en Ciencias de la Salud por la Universidad
Autónoma de Barcelona y Doctor por la Universidad de Granada. Especialista
en Radiofísica Hospitalaria. Trabaja en la Unidad de Radiofísica del Hospital
Universitario San Cecilio de Granada. Ha desarrollado su trabajo clínico y de
investigación fundamentalmente en las áreas de dosimetría en Radioterapia,
control de calidad y análisis de datos.
Manuel Vilches Pacheco

Licenciado en Ciencias Físicas y Doctor por la Universidad de Granada. Experto
Universitario en Protección Radiológica por la Universidad Complutense. Especialista
en Radiofísica Hospitalaria. Ha trabajado como especialista en Radiofísica en el
Hospital Universitario San Cecilio de Granada, donde ejerció durante diez años como
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tutor de residentes, y en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves, donde ejerció
como Jefe de Protección Radiológica durante cuatro años. Es actualmente Jefe de
Radiofísica y de Protección Radiológica del Centro Médico de Asturias / IMOMA. Ha
desarrollado su trabajo clínico y de investigación fundamentalmente en las áreas de
dosimetría en Radioterapia, control de calidad y Radiobiología.
Amadeo Wals Zurita

Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Sevilla. Especialista en
Oncología Radioterápica. Adscrito a la Unidad de Gestión Clínica Intercentros de
Oncología Integral y Radiofisica de los Hospitales Virgen del Rocío y Virgen Macarena
de Sevilla. Trabaja como facultativo especialista de área en el Servicio de Radioterapia
del Hospital Virgen Macarena. Su labor asistencial está dedicada principalmente al
cáncer de pulmón y los tumores cerebrales y de cabeza y cuello. Sus áreas de interés
son los registros epidemiológicos del cáncer y la Radiobiología.
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Índice
Tema 1. Principios de Oncología. Epidemiología y

etiología del cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2. La Oncología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3. Demografía y epidemiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3.1. El cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.2. Datos generales del cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3.3. Incidencia, supervivencia y mortalidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3.4. Prevalencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
4. Estrategias de intervención . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
4.1. La prevención primaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.2. El cribado del cáncer. Programas de detección precoz . . . . . . 39
4.3. Tratamiento adecuado de los pacientes y mejora de su
calidad de vida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
4.4. Investigación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
5. Neoplasias malignas más prevalentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

5.1. Cáncer de pulmón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
5.2. Cáncer de mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
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5.3. Cáncer de colon y recto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
5.4. Cáncer de próstata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
5.5. Cáncer de estómago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
5.6. Cáncer de vejiga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
6. Factores de riesgo de cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
7. Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
8. Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Tema 2. Principios de Oncología. Clasificación,

pronóstico y tratamiento del cáncer . . . . . . . . . . 57
1. Clasificación de los tumores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
2. Metodología del estudio de un paciente oncológico . . . . . . . . . . . . 62

2.1. Estudio histopatológico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
2.2. Estudio de extensión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
2.3. Evaluación del paciente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
3. Factores pronósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.1. El sistema TNM de estadificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
4. Modalidades de tratamiento oncológico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

4.1. Cirugía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
4.2. Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
4.3. Tratamiento sistémico farmacológico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
5. Reevaluación y seguimiento tras la terapia oncológica . . . . . . . . . . 79
6. Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
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Tema 3. Efectos subcelulares de la radiación . . . . 85
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
2. Interacción de la radiación con el medio celular . . . . . . . . . . . . . . . . 89

2.1. La formación de radicales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
2.2. Efecto sobre otras moléculas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
3. Modificación físico-química de la respuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

3.1. El efecto del oxígeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
3.2. Otras vías de modificación de la respuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
4. El ADN nuclear y la información genética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

4.1. Estructura del ADN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
4.2. El código genético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
4.3. Organización multinivel del genoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
5. Daño radioinducido en el ADN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

5.1. Acción directa e indirecta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
5.2. Tipos principales de daño al ADN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
6. Reparación del daño celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

6.1. Evidencias de la existencia de reparación . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
6.2. Mecanismos de reparación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
7. Efectos en el genoma. Mutaciones y aberraciones

cromosómicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
7.1. Aberraciones cromosómicas y de la cromátida . . . . . . . . . . . . . 125
8. Eficacia tóxica de las radiaciones ionizantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

8.1. Eficacia biológica relativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
8.2. LET y efecto oxígeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
9. Epigenética y genómica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

9.1. Regulación epigenética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
9.2. Genómica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
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10. Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
11. Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
12. Créditos de imágenes de Wikipedia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
Tema 4. Efectos celulares de la radiación . . . . 137

1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
2. Ciclo celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

2.1. Fases del ciclo celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
2.2. Control del ciclo y retraso mitótico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
3. Muerte celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

3.1. Definición y cuantificación de la muerte celular . . . . . . . . . . . . 148
3.2. Vías de muerte celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
3.3. Carácter determinista de los efectos de la muerte celular . . 161
4. El síndrome agudo de irradiación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
5. Modelos matemáticos de supervivencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

5.1. Modelo exponencial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
5.2. Modelos de blanco celular complejos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
5.3. Modelo lineal-cuadrático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
6. El fraccionamiento de la dosis absorbida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

6.1. Isoefecto de los esquemas de irradiación fraccionada . . . . . . 177
6.2. Obtención experimental del cociente α/β . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
6.3. El tiempo entre fracciones y la reparación incompleta . . . . . 182
6.4. Influencia de la tasa de dosis absorbida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
7. Factores que influyen en la supervivencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187

7.1. El efecto oxígeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
7.2. La transferencia lineal de energía (LET ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
7.3. La fase del ciclo celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
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8. Interpretaciones biológicas del modelo lineal-cuadrático . . . . . . .192
9. Radiobiología de las dosis absorbidas extremadamente altas . . 195

9.1. Extensión del modelo LQ a dosis por fracción elevadas . . . . 196
9.2. Respuesta sistémica a la irradiación: efecto “abscopal” . . . . . . 200
10. Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
11. Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
Tema 5. Estimación del riesgo para los efectos

estocásticos de las radiaciones ionizantes . . 205
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
2. Aspectos biológicos cuando las dosis absorbidas son bajas . . . . . 208

2.1. Hormesis y respuesta adaptable, inestabilidad genómica y
efecto vecindad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
2.2. Efectos estocásticos de las radiaciones ionizantes . . . . . . . . . . 214
2.3. Efectos deterministas de la radiación sobre el embrión
y el feto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
2.4. Relación dosis-respuesta para efectos estocásticos . . . . . . . . 219
3. Riesgo a dosis absorbidas bajas. Epidemiología . . . . . . . . . . . . . . . . 221

3.1. Definición de riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
3.2. El riesgo de padecer cáncer como consecuencia de la
exposición a la radiación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
4. Bases científicas para la estimación del riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . 230

4.1. Procedencia de los datos sobre los efectos de la radiación .231
4.2. La estimación de dosis para los supervivientes japoneses . . 232
4.3. La extrapolación a bajas dosis y la forma de la curva
de dosis-respuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
4.4. Proyección del riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
4.5. Transporte de los riesgos entre poblaciones distintas . . . . . . 244
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4.6. Magnitudes básicas en la estimación del riesgo . . . . . . . . . . . . 246
5. Los límites de dosis de la ICRP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248

5.1. Definición de detrimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
5.2. Efectos hereditarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
5.3. Establecimiento de los límites de dosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
5.4. Estimación aproximada del riesgo de una exposición a la
radiación ionizante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256
6. Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
7. Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
Tema 6. Fraccionamiento e isoefecto en

Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
2. Tejidos de respuesta precoz y tardía. Radiobiología

experimental . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
3. Fraccionamiento y modelo lineal-cuadrático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
4. Isoefecto en el modelo lineal-cuadrático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269

4.1. Histogramas de dosis-volumen (HDV) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
4.2. Efecto de la distribución de dosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282
5. Hipofraccionamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
6. Reparación incompleta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288

6.1. Modelos de reparación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
6.2. Modelo de isoefecto con reparación incompleta . . . . . . . . . . 290
6.3. Hiperfraccionamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292
7. Braquiterapia. Efecto de la tasa de dosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295

7.1. Braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
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7.2. Braquiterapia de baja tasa de dosis (LDR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
7.3. Efecto de la tasa de dosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
7.4. Implantes permanentes de Braquiterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
8. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
9. Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
10. Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306
Tema 7. Efecto de la proliferación en la

Radioterapia fraccionada . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
2. Influencia de la proliferación tumoral en los resultados de la

Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
2.1. Interrupciones en el transcurso de un programa de
Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
2.2. Demora en el inicio de la Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
3. La proliferación en la ecuación de isoefecto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316

3.1. Repoblación acelerada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
3.2. Demora en el inicio de la Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
4. Simulación de la Radioterapia fraccionada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322

4.1. Procedimiento de simulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322
4.2. Efecto de las demoras en el comienzo del tratamiento . . . . 324
4.3. Efecto de las interrupciones en los tratamientos . . . . . . . . . . . 325
5. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328
6. Anexo “Actuaciones en caso de interrupción de los

tratamientos” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328
7. Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
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Tema 8. Relaciones dosis-respuesta en
Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
2. Respuesta de los tumores a la radiación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345

2.1. Modelos de crecimiento tumoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
2.2. Relaciones dosis-respuesta para los tumores . . . . . . . . . . . . . . . 349
2.3. Efecto volumen en los tumores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
2.4. Dosis uniforme equivalente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358
3. Respuesta de los tejidos sanos a la radiación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359

3.1. Estructura de los tejidos sanos y modelos de
dosis-respuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360
3.2. Tolerancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361
3.3. Efecto volumen en los tejidos sanos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
3.4. Métodos de reducción de los histogramas dosis-volumen . 370
4. Datos actuales de tolerancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372

4.1. Actualización de los criterios de dosis de tolerancia
del tejido sano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373
4.2. Registro de los efectos adversos en los órganos de riesgo . 376
5. Individualización de la Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377
6. Problemas para la estimación de las relaciones dosis-respuesta

a partir de los datos clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .380
7. Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381
8. Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
Tema 9. Métodos estadísticos para el análisis de

la respuesta de los tejidos a la radiación . . . . 385
1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
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2. De la significación estadística a la evidencia científica . . . . . . . . . 389
3. Medidas de asociación. Intervalos de confianza . . . . . . . . . . . . . . . 392
4. Modelos de regresión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395

4.1. Modelo lineal múltiple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 396
4.2. Modelo logístico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398
5. Análisis de supervivencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400

5.1. Conceptos fundamentales en el análisis de supervivencia . 400
5.2. Curvas de supervivencia: método de Kaplan-Meier . . . . . . . . 402
5.3. Modelo de Cox . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
6. Estudios epidemiológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406

6.1. Características diferenciadoras de un estudio . . . . . . . . . . . . . . 407
6.2. Principales estudios epidemiológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408
7. Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411
8. Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413
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Tema 1:
Principios de Oncología.
Epidemiología y
etiología del cáncer
Amadeo Wals Zurita
Baeza 8 28/12/2016
Baeza 8 28/12/2016
Principios de Oncología. Epidemiología y
etiología del cáncer
Amadeo Wals Zurita
Servicio de Oncología Radioterápica
Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla
[email protected]
1. Introducción
Vamos a empezar el recorrido de estos temas definiendo la Oncología en
general, hablando de la epidemiología y de la etiología del cáncer. Es decir
cómo se distribuye por una población estudiada, qué grado de afectación se
observa y el estudio de las causas de esta enfermedad.
En este tema y en el siguiente nos acercaremos a la Oncología a través de
la epidemiología. Describiremos las vías de propagación y extensión de un
tumor. Trataremos el proceso de “estadificación” así como la evaluación del
paciente.
En el siguiente tema describiremos las modalidades de tratamiento actua-
les y de futuro inmediato de esta enfermedad tan variable en su presentación,
comportamiento y pronóstico.
Estos temas, lógicamente, no pretenden ser un tratado exhaustivo de los
tópicos aquí contemplados. La pretensión del autor es incitar al estudio de es-
tas cuestiones intentando con las referencias citadas abrir al lector interesado
algunas puertas de entrada a la información que en este texto se apunta.
2. La Oncología
La Oncología se define por la RAE como la ”Parte de la medicina que trata
de los tumores”.
[ 25 ]
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Fundamentos de Física Médica
Volumen 8. Radiobiología y principios de Oncología
Extendiéndonos un poco más, diremos que es una especialidad médica

que se dedica al estudio y tratamiento de las neoplasias (tumores de carac-
terísticas malignas o benignas), principalmente malignas (cáncer). La palabra
”oncología” viene del griego “onkos” (masa o tumor) y el sufijo “logia” (estudio
de). Los médicos especialistas en Oncología pueden dedicarse a tratar a los
pacientes mediante fármacos específicos –los llamados en España “oncólogos
médicos”–, o usar de forma predominante las radiaciones ionizantes para el
control de la enfermedad –llamados oncólogos radioterápicos–. La “oncología
quirúrgica” como tal especialidad no existe, pero cada especialidad médica de
ámbito quirúrgico tiene entre sus habilidades profesionales el manejo de los
tumores que incumben a su especialidad cuando tienen indicación de trata-
miento mediante cirugía.
Como en la práctica totalidad de las ramas de la Medicina, el ejercicio co-
rrecto y acorde con la demanda de la sociedad actual de la Oncología precisa
de profesionales bien formados, no solo en el conocimiento que les compe-
te, sino también con una actitud para el trabajo conjunto, crítico, cercano con
los demás profesionales. Esto último se ve reflejado en las sesiones conjun-
tas con periodicidad semanal, quincenal, etc., que se desarrollan en todos los
hospitales cuya cartera de servicios dispone de atención integral al paciente
con cáncer. Son las llamadas generalmente “subcomisiones de tumores”. Estas
subcomisiones abordan los casos clínicos de pacientes con sospecha o con
diagnóstico reciente de algún tipo de cáncer. El objetivo es ofrecer de forma
colegiada al paciente la mejor opción terapéutica para su caso concreto, una
vez analizadas y evaluadas las distintas pruebas y estudios necesarios. Véase un
ejemplo de estructura de una subcomisión de tumores en la figura 1.
Así por ejemplo, un paciente remitido al hospital por su médico desde su
área sanitaria de atención primaria al especialista médico que se encarga del
estudio del aparato respiratorio (neumólogo), sería evaluado inicialmente por
dicho especialista que luego presentaría el caso en la “subcomisión de tumores
torácicos” (o de cáncer de pulmón) donde se haría una propuesta conjunta de
tratamiento. Lógicamente la aceptación y decisión final es del paciente, y esto
sucederá tras cumplir el profesional sanitario con la “obligación” de informar
para obtener el consentimiento del enfermo al tratamiento. Esto es un “acto clí-
nico” que eleva la calidad de la asistencia y que conduce a una relación médico-
paciente que se viene a denominar “toma de decisiones compartidas”, donde
el principio de autonomía del paciente hace que se someta al tratamiento por
su libre y soberana decisión. En la actualidad, este proceso de información y
consentimiento posterior del paciente está asociado a cada una de las etapas
del procedimiento terapéutico. En este proceso se pueden producir cambios,
solicitudes de más información o aclaraciones de lo ya explicado, e incluso re-
vocaciones por parte del paciente de su consentimiento a continuar con la te-
[ 26 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 1:
Principios de Oncología. Epidemiología y etiología del cáncer
Proporcionar al paciente la mejor

atención oncológica multidisciplinar
de acuerdo al PIOA y PAICA. PULMÓN
COMISIÓN CENTRAL DE
Crear una sistemática de trabajo
TUMORES Y TEJIDOS OBJETIVOS
Profesionales actualizados y competentes
(FORMACIÓN CONTINUADA)
ACTAS, REUNIONES Y Uso de instrumentos de gestión clínica

MEMORIA ANUAL
REVISIÓN PROTOCOLOS Y AUTOAUDITORÍAS NEUMOLOGÍA

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GRUPO DESARROLLO RADIODIAGNÓSTICO
E IMPLANTACIÓN
Plan Asistencial Integrado ANATOMÍA PATOLÓGICA
(Consejería Salud) DIRECCIÓN MÉDICA
UBICACIÓN
LOGÍSTICA
EQUIPAMIENTO
Figura 1. Esquema de una subcomisión hospitalaria de cáncer de pulmón en el Hospital

Virgen Macarena de Sevilla.
rapia indicada. Por todo ello, otros profesionales como enfermería, radiofísicos
o técnicos superiores en Radioterapia, pueden compartir la responsabilidad de
informar en los aspectos en los que tienen capacidad. Además, deberíamos
informar sobre los resultados que un paciente puede esperar en nuestro centro
en comparación con los de otras unidades (Guirado y cols. 2009).
Como ya hemos dicho, la Oncología no se entiende sin una participación
activa de distintos profesionales sanitarios. Veamos: un oncólogo médico no
podrá tratar con quimioterapia sin un diagnóstico de cáncer realizado por un
especialista en ”anatomía patológica”, que analizará una muestra de tejido ob-
tenida a su vez por otro especialista en neumología (si seguimos con el ejem-
plo anterior del paciente con cáncer de pulmón). Así mismo, los servicios de
imagen (Radiodiagnóstico y Medicina nuclear) informarán de que la extensión
del tumor está localizada en su órgano de origen (pulmón) y que, por tanto, po-
dremos ofertar un tratamiento combinado con Radioterapia. Y la participación
de un oncólogo radioterápico en el tratamiento requiere de la participación del
radiofísico hospitalario en el diseño de un plan de irradiación.
Nos podemos imaginar los distintos profesionales que participan y que no
han sido citados en este ejemplo. Queda claro que definir el procedimiento
como una “cadena” o “rueda” donde el eje es el paciente cobra sentido.
[ 27 ]
Baeza 8 28/12/2016
El consejo genético es otra de las tareas que la Oncología puede realizar,

habitualmente en familiares de pacientes con tumores en los que se conocen
las bases hereditarias.
Y el objetivo final que se busca en esta práctica de la Oncología es que el
paciente con cáncer pueda ser, finalmente, devuelto a la sociedad en condicio-
nes físicas y psíquicas lo más parecidas posibles a la situación previa al diagnós-
tico de cáncer. Si esto no es posible, lo cual sucede en no pocas ocasiones, que
los cuidados paliativos y de soporte permitan llevar al paciente una vida digna
hasta el final de sus días.
3. Demografía y epidemiología
”Conocer algo es haber logrado las respuestas al qué, cuándo, cómo, y por qué
de ese algo”.
(Sócrates)
La demografía estudia de forma estadística la estructura y dinámica de las

poblaciones humanas y los procesos específicos que determinan su aparición,
evolución y terminación.
La epidemiología es, en la acepción más común, el “estudio de las epide-
mias” es decir, de las “enfermedades que afectan transitoriamente a muchas
personas en un sitio determinado”.
Su significado deriva del griego ”epi” (sobre) ”demos” (pueblo) ”logos” (cien-
cia). Una definición técnica es la que propone que la epidemiología es ”el estu-
dio de la distribución y determinantes de enfermedades en poblaciones humanas”.
Sin embargo, población y salud se encuentran tan estrechamente ligadas
que las disciplinas que las estudian, la demografía y la epidemiología, tienen
un origen común en la Inglaterra de fines del siglo XVII. Fue un médico inglés
llamado John Snow el precursor de la epidemiología cuando en 1854 demos-
tró que el brote de cólera de su ciudad era causado por el consumo de agua
contaminada con heces fecales. Mediante la cartografía de los pozos de agua
de un distrito londinense localizó la fuente del brote y tras su recomendación
de cierre del pozo los casos comenzaron a disminuir. Este médico rompió pa-
radigmas existentes en su época y sentó las bases teórico-metodológicas de la
epidemiología.
A partir del siglo XIX la demografía y la epidemiología progresivamente se
separan y focalizan su marco de actuación. La epidemiología se aleja paulati-
[ 28 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 1:
namente de los problemas poblacionales y se encamina, a partir del descu-

brimiento de los microbios a fines del siglo XIX, hacia el estudio de las enfer-
medades y sus gérmenes relacionados; y luego, en la segunda mitad del siglo
pasado, hacia la identificación de los factores de riesgo en un nivel individual
de producción de la enfermedad.
Una pregunta que a menudo hacen los pacientes que han recibido el diag-
nóstico de cáncer es ”¿por qué?”, ”¿qué puede haberlo provocado?”. Para res-
ponder a estas cuestiones, el clínico debería poseer una cierta maestría sobre
la etiología del cáncer, dado que además su conocimiento representa el primer
paso para su prevención.
El acercamiento a los síntomas y signos de una enfermedad concreta se
inicia con la experiencia de una persona afectada por ella. La identificación de
características específicas de una enfermedad necesita de la comparación de
un paciente que padece la enfermedad con otros que también están afectados
por ella (serie de casos), para identificar patrones comunes (enfoque descrip-
tivo).
Trasladando este patrón específico de características a otros grupos huma-
nos, por ejemplo, libres de la enfermedad, y comparándolos (estudios analíti-
cos) es posible precisar mejor la especificidad de las características en estudio.
Finalmente, trasladando estas características y asignándolas aleatoriamente a
diferentes grupos, comparando nuevamente el resultado obtenido, se puede
aislar aún más la relación de las variables estudiadas sobre el efecto (la enfer-
medad).
Los estudios epidemiológicos sobre el cáncer han desempeñado un pa-
pel crucial en apuntar que los tumores que se desarrollan en distintos órga-
nos obedecen a causas predominantemente ambientales (aunque su origen
es genético, es decir, por cambios en los genes que controlan la forma en que
funcionan nuestras células).
Los tumores que se desarrollan en distintos órganos, no solo presentan
morfología, manifestaciones clínicas y pronósticos distintos, sino que también
obedecen a causas diferentes.
La epidemiología ha sido una de las disciplinas que más ha contribuido a
llegar a estas conclusiones. Es la ciencia que ha cimentado la investigación y la
práctica clínica.
En España, las actividades del Grupo de Epidemiología Ambiental y Cáncer
del Centro Nacional de Epidemiología (CNE) recogen y amplían la experiencia
del Servicio de Epidemiología del Cáncer, creado en 1991. Este grupo trabaja
principalmente en tres líneas de investigación:
[ 29 ]
Baeza 8 28/12/2016
1. Monitorización de la situación del cáncer en España.

2. Epidemiología ambiental, ocupacional y estilos de vida.
3. Epidemiología genética y molecular del cáncer (especialmente en cán-
cer de mama).
Como ejemplo de trabajo de colaboración podríamos citar el proyecto
Mobi-Kids (CREAL R.P. 2016), un estudio internacional multicéntrico que se lle-
va a cabo en 15 países. Este estudio examinará las posibles relaciones entre el
uso de la tecnología de comunicación y otros factores ambientales y el riesgo
de desarrollar tumores cerebrales. Incluirá más de 1 900 casos de tumores be-
nignos y malignos diagnosticados en jóvenes de 10 a 24 años. Los resultados
estarían disponibles a partir de 2015/2016.
Esta disciplina desempeña, por lo tanto, un papel central en la evaluación
de las medidas para prevenir las diversas formas de cáncer.
Las contribuciones principales de la epidemiología a la Oncología son las
siguientes:
•• Describir la incidencia, mortalidad y prevalencia de los tumores en las
poblaciones.
•• Identificar posibles factores etiológicos.
•• Cuantificar el riesgo o el grado de protección asociado a ciertas expo-
siciones.
•• Indicar posibles mecanismos de carcinogénesis.
•• Evaluar la eficacia de las acciones preventivas.
Muchas veces, los indicios sobre la etiología del cáncer proceden de la ob-
servación de cambios en la frecuencia de la enfermedad con el paso del tiem-
po. El examen de las tendencias seguidas por su incidencia y su mortalidad
también pueden demostrar si la medida preventiva o terapéutica ejerce un
efecto sobre la población.
Medidas de frecuencia
Medidas que caracterizan la aparición de una enfermedad o de otro atri-
buto o hecho en una población, para un tiempo dado y una zona geográfica
concreta. Existen dos formas de medir la ocurrencia de un problema de salud:
la incidencia y la prevalencia.
•• Incidencia: número de casos de enfermedad que comienzan o de perso-
nas que caen enfermas durante un período dado en una población de-
[ 30 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 1:
terminada. De modo más general, número de nuevos casos de una en-

fermedad en una población definida dentro de un plazo determinado.
•• Prevalencia: número de casos de una enfermedad determinada en una
población y en un momento dados.
Ambas medidas pueden expresarse en números absolutos, sin embargo,
tanto en la cuantificación del riesgo como en la carga de enfermedad, el uso de
medidas relativas (proporciones o tasas) es más útil; de forma que en ocasiones
encontraremos incidencia y prevalencia refiriéndose a tasa de incidencia y tasa
de prevalencia, respectivamente.
La incidencia del cáncer es el número de casos nuevos que aparecen en
una población durante un plazo estipulado, que normalmente es de un año. Su
valor suele expresarse por cada 100 000 habitantes.
La mortalidad por cáncer es el número de fallecimientos debidos a esta
enfermedad durante un año entre la población de riesgo; lo mismo que con el
indicador anterior, normalmente se presenta por 100 000 habitantes.
El riesgo absoluto asociado a un factor o a una exposición específica indica
el grado de posibilidades de contraer un cáncer, pero no la existencia de un
vínculo entre ese factor y la aparición de la enfermedad.
Para resolver si un factor se asocia a una enfermedad o no, hace falta algu-
na medida de esta relación. Una de ellas es el riesgo relativo. Esta variable com-
para el riesgo absoluto de la enfermedad en el grupo expuesto con el riesgo
absoluto en el resto de la población. Cuanto mayor sea el riesgo relativo, más
fuerte su asociación con la exposición.
3.1. El cáncer
El cáncer es un conjunto de enfermedades que se caracterizan por la exis-
tencia de una proliferación anormal de células.
Lo que confiere la característica de malignidad a esta proliferación celular
es su capacidad para invadir órganos y tejidos y diseminarse por el organismo
a distancia del foco inicial.
El cáncer es una enfermedad genética, resultado de las alteraciones que
presentan las células cancerosas en genes relacionados con el control del ciclo
celular. La causa de estas mutaciones (alteraciones) es debida, la mayor parte
de las veces, como ya hemos dicho más arriba, a factores ambientales. Estos
pueden ser físicos, químicos, dieta, consumo de tabaco y alcohol, contaminan-
tes y algunas infecciones. Estas alteraciones se relacionan frecuentemente con
los mecanismos de envejecimiento celular.
[ 31 ]
Baeza 8 28/12/2016
En relación con el envejecimiento celular se destaca la importancia de los

”telómeros”. Los telómeros son unas estructuras celulares compuestas por re-
peticiones de secuencias de ADN localizadas en los extremos de los cromoso-
mas, cuya función es proteger a éstos frente a la degradación que tiene lugar,
de forma natural, durante la replicación de las moléculas lineales de ADN tras
completarse cada ciclo de replicación (Blackburn 1991). La longitud de los teló-
meros es muy variable entre distintas especies, y en cada ciclo celular se acor-
tan debido a un problema intrínseco de la replicación de los extremos de las
secuencias del ADN. Por este motivo, se han considerado como si fueran un ”re-
loj biológico” que refleja el historial de divisiones de nuestras células. Por tanto,
una aproximación a la edad biológica de nuestros tejidos y órganos sería la
longitud telomérica. Bien, por otro lado existe una proteína funcional (enzima)
llamada “telomerasa” que se encarga de mantener estable la longitud de los
telómeros. Esta enzima esta activada o presente en determinados momentos
evolutivos del organismo como la etapa embrionaria, y en determinadas líneas
celulares en la etapa adulta (células madre de epitelios, células hematológicas
y células germinales o reproductoras) de manera que la mayoría de células de
nuestro organismo tienen una vida limitada. Las células con los telómeros más
largos son las “células madre embrionarias”. El delicado equilibrio entre acorta-
miento y alargamiento es vital para no entrar en un envejecimiento prematuro,
por acortamiento excesivo, o en una replicación ilimitada que haría inmorta-
les a células malignas por una actividad anómala de la telomerasa. Esta acti-
vidad aberrante de la telomerasa es un suceso frecuente en la transformación
neoplásica maligna (Blasco y Hahn 2003), aunque existen otros mecanismos
alternativos para el alargamiento de la longitud telomérica que funcionan en
ausencia de la telomerasa en ciertos tipos de cáncer como el osteosarcoma o
el glioblastoma multiforme.
Después de un determinado número de ciclos celulares los telómeros al-
canzan una longitud críticamente corta que determina la parada del ciclo ce-
lular y la senescencia. La longitud telomérica es una de las barreras más im-
portantes contra la proliferación incontrolada y, como ya hemos referido unas
líneas más arriba, el 90% de los procesos tumorales cursan con una alteración
de la actividad de la telomerasa en algún momento de su desarrollo. Hay que
decir, no obstante, que una reactivación de la telomerasa no constituye un su-
ceso transformador per se.
3.2. Datos generales del cáncer

Cuando hablamos de datos generales estamos diciendo que, de alguna
forma, hemos recopilado previamente la información a mostrar. Estamos ha-
blando de registros y bases de datos. Unos de los objetivos de los planes con-
[ 32 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 1:
tra el cáncer de las Comunidades Autónomas es conseguir unos sistemas de

información que nos permitan conocer la realidad del problema del cáncer así
como los resultados de las terapias asociadas. Véase: determinar la incidencia
y tendencias temporales de cáncer, así como estimar la supervivencia de los
cánceres más frecuentes. Para ello se recogen datos de los pacientes diagnos-
ticados por primera vez de un cáncer. Y, si bien el Registro tiene una función
básica, su utilidad potencial es más amplia, tanto desde el punto de vista de la
investigación sobre cáncer, como de la planificación y evaluación de la aten-
ción a los pacientes con cáncer.
Estos registros de tumores (registros del cáncer) pueden hacerse a distintos
niveles:
1. Registros basados en la población. El objetivo primordial es recoger to-
dos los casos de cáncer que surgen en la población definida. Permiten
medir el indicador de incidencia.
2. Registros hospitalarios. Su objetivo es mejorar la calidad del diagnóstico
y del tratamiento de los pacientes. Se evalúan tratamientos y protocolos
terapéuticos. Son la primera fuente de datos para el registro poblacio-
nal.
3. Registros centrales. Recogen información de varios otros (registros hos-
pitalarios) y agrupan datos. Permiten realizar análisis comparativos.
4. Registros con objetivos especiales. Su objetivo es estudiar aspectos es-
pecíficos de alguna enfermedad o grupo de enfermedades. Ejemplos:
Registro Nacional de Tumores Infantiles y Registro de Cáncer de Mama
del Programa de Detección Precoz.
Por otro lado estos registros electrónicos de información del cáncer nos
permiten:
1. Planificar los recursos disponibles en la asistencia de los pacientes con
cáncer.
a) Volumen asistencial.
b) Grado de cobertura de la asistencia.
c) Soporte organizativo-administrativo.
2. Evaluar los servicios, unidades y subcomisiones de tumores.
3. Contribuir a la investigación oncológica. Especialmente en relación con
los estudios de supervivencia.
“El registro del cáncer juega un papel central en todos los aspectos del con-
trol del cáncer” (Muir y cols. 1985).
[ 33 ]
Baeza 8 28/12/2016
El análisis de esos datos nos permite decir que, en términos absolutos, el

cáncer ha sido la primera causa de muerte en España, con 91 623 muertes en
el año 2000 (57 382 en hombres y 34 241 en mujeres), lo que supuso el 25,6%
de todas las defunciones. Más recientemente, y según el informe de Globocan
(Globocan 2012), las defunciones en el año 2012 supusieron 102 762 casos (3/4
partes mayores de 65 años). Es decir un 12,1% más que en el año 2000, casi un
1% anual en estos 13 años (2000-2012). Y la predicción para 2015 es que siga
subiendo hasta los 108 390.
Según el Instituto Nacional de Estadística (INE) a 31 de enero de 2014
los tumores fueron la segunda causa de muerte en ambos sexos, responsables
de 27,5 de cada 100 defunciones. La primera causa de muerte son las enferme-
dades del sistema circulatorio (30,3%). Si se distingue entre sexos, en hombres
el cáncer es la primera causa de muerte y la segunda en mujeres.
El envejecimiento de la población, el incremento de la incidencia de mu-
chos tumores malignos y la mejor supervivencia de los enfermos de cáncer
debida a los avances diagnósticos y terapéuticos, han supuesto un aumento
significativo del número de pacientes de cáncer (prevalencia).
Por tanto, el cáncer es un problema de salud pública por:
•• El envejecimiento de la población.
•• El incremento de la incidencia de muchos tumores malignos.
•• La mejor supervivencia de los enfermos de cáncer.
•• El aumento significativo del número de pacientes de cáncer.
La prevención primaria y la detección de lesiones precursoras son las úni-
cas armas disponibles para contener el aumento de la incidencia de los tumo-
res malignos. En la figura 2 vemos un resumen de los tres indicadores: inciden-
cia, mortalidad y prevalencia a 5 años del cáncer en España en el año 2012.
3.3. Incidencia, supervivencia y mortalidad

Como ya se ha dicho, los registros poblacionales de cáncer son imprescin-
dibles para conocer la incidencia y la prevalencia del cáncer y para evaluar la
supervivencia de los pacientes.
La supervivencia de los pacientes con cáncer, medida como proporción de
casos que logran sobrevivir un tiempo preestablecido (uno, tres, cinco años,
por ejemplo) es el indicador más importante de la eficacia del sistema asisten-
cial en la lucha contra el cáncer. Este indicador refleja en qué medida los casos
son diagnosticados en un estadio potencialmente curable y el grado de efica-
cia de los procedimientos terapéuticos.
[ 34 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 1:
Figura 2. Incidencia, mortalidad y prevalencia a 5 años del cáncer en España en el año 2012.
Tasa ajustada a la población estándar mundial (ASRw). Fuente: (Globocan 2012) V1.0.
Los datos de supervivencia pueden obtenerse de varias fuentes, por ejem-

plo: los ensayos clínicos y los registros hospitalarios. Sin embargo, a pesar de
que los ensayos clínicos aleatorizados demuestran la eficacia de nuevos pro-
tocolos terapéuticos, con la incorporación de nuevos fármacos o técnicas de
tratamiento, suelen incluir muestras muy seleccionadas de pacientes, por lo
que los resultados de estos estudios no muestran la efectividad real de estos
tratamientos para toda la población.
La peor supervivencia corresponde a los tumores de páncreas e hígado,
para los que la probabilidad de sobrevivir 5 años tras el diagnóstico es igual
o menor al 10%. Les siguen el cáncer de pulmón, esófago, los tumores de sis-
tema nervioso y el cáncer de estómago, con supervivencias relativas iguales
o inferiores al 30% a los 5 años. Entre los tumores más frecuentes, destaca la
alta supervivencia del cáncer de mama en mujeres (78%). La supervivencia
global es menor en hombres (44% a los 5 años) que en mujeres (56%), ya que
los tumores masculinos con mayor incidencia tienen un comportamiento más
agresivo.
En cuanto a mortalidad, para algunos tumores la tasa de mortalidad es un
buen indicador de su incidencia, ya sea debido a la alta letalidad, por ejemplo
[ 35 ]
Baeza 8 28/12/2016
el cáncer de esófago, estómago, páncreas, hígado y pulmón, o a los problemas

derivados de la distinción entre lesiones transicionales y malignas, como es el
caso del cáncer de vejiga. La mortalidad en hombres y mujeres en España ha
ido disminuyendo desde los años 90, ahora se encuentra en tasas similares a
las de los países más desarrollados. La disminución en mortalidad podría expli-
carse por los avances en diagnóstico precoz y en terapias más eficaces según la
Sociedad Española de Oncología Médica.
Para evaluar la efectividad de las políticas implementadas en la lucha con-
tra el cáncer, así como para estimar los recursos asistenciales necesarios en el
futuro, es fundamental conocer las tendencias de la mortalidad por cáncer en
España.
3.4. Prevalencia
La prevalencia hace referencia al número de pacientes con cáncer en una
determinada población, independientemente del momento en que fueron
diagnosticados. La prevalencia depende de la frecuencia de aparición de la en-
fermedad (incidencia) y de la letalidad de la misma (supervivencia). La relación
entre la incidencia, la mortalidad y la prevalencia se presenta de forma gráfica
en la figura 3.
La prevalencia es un indicador útil para planificar los recursos asistenciales
necesarios en relación con la carga de enfermedad que soporta la población.
Sin embargo, a la hora de planificar los recursos necesarios hay que tener en
cuenta que los requerimientos asistenciales de los casos diagnosticados re-
cientemente son mayores que los de pacientes que han logrado sobrevivir un
largo periodo de tiempo. En muchos casos, estos “grandes supervivientes” no
reciben tratamiento alguno.
El mayor impacto en términos de prevalencia corresponde a los tumores
de vejiga, próstata, cáncer colorrectal, cáncer de cavidad bucal y faringe y cán-
cer de pulmón en hombres. En mujeres, la mayor proporción de casos preva-
lentes corresponde a tumores de mama (un 36% del total), seguido del cáncer
colorrectal y de cuerpo uterino.
4. Estrategias de intervención
En términos generales, las estrategias dirigidas a la reducción de la inciden-
cia y mortalidad por cáncer en España pueden enmarcarse en cuatro frentes
complementarios:
[ 36 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 1:
Incidencia Mortalidad
120
Tasa por 100 000
90
60
30
prevalencia
0
1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015
Figura 3. Relación entre incidencia, mortalidad y prevalencia.
1. Prevención primaria.
2. Programas de detección precoz (prevención secundaria).
3. Tratamiento de los pacientes y mejora de su calidad de vida.
4. Investigación.
Una definición de prevención es: las acciones orientadas a la erradicación,

eliminación, o reducción del impacto de la enfermedad y la discapacidad.
Aquellas incluyen medidas sociales, políticas, económicas y terapéuticas.
La prevención puede ser primaria: actos destinados a disminuir la inciden-
cia de una enfermedad, que reducen el riesgo de nuevos casos. Secundaria:
actos destinados a disminuir la prevalencia de una enfermedad, reduciendo su
evolución y duración. Terciaria: actos destinados a disminuir la prevalencia de
las incapacidades crónicas, para reducir las invalideces funcionales producidas
por la enfermedad (Tabla 1).
4.1. La prevención primaria

La modificación de las tendencias y patrones de la mortalidad por cáncer en
España depende de los esfuerzos dirigidos hacia la disminución de la prevalen-
cia de personas fumadoras, sobre todo en los grupos de edad más jóvenes. En
[ 37 ]
Baeza 8 28/12/2016
Nivel Definición Ejemplo
•• Cribado
Disminución del riesgo en personas
Primaria •• Abandono del tabaco
asintomáticas normales
•• Disminuir la exposición al sol
•• Regresión de una leucoplasia con

Disminución de la progresión de los
Secundaria quimioprevención
procesos preneoplásicos
•• Detección precoz
Disminución de la morbilidad de una •• Quimioprevención de segundos

Terciaria
enfermedad ya comprobada tumores malignos
Tabla 1. Niveles de prevención en el manejo del cáncer.
mujeres entre 15 y 45 años, el porcentaje de fumadoras se situó en torno al 45%

en 1997, con lo que desapareció prácticamente la diferencia respecto a los hom-
bres (datos referidos a la Encuesta Nacional de Salud de 1997). En la Encuesta
Nacional de Salud de 2011-2012 (ENS 2012), publicada en 2013 por el Institu-
to Nacional de Estadística, la población de fumadores diarios en mayores de
14 años fue de 27,9% en hombres y de 20,2% en mujeres. En general, entre la
población de ambos sexos en el tramo que va desde los 25 a los 65 años ese
porcentaje sube a 28,5% aproximadamente en esa misma última encuesta.
También las personas con un consumo excesivo de alcohol deben ser ob-
jetivo de las campañas de promoción de la salud. La misma encuesta anterior
nos dice que en la franja de edad entre los 15 y 34 años, un 23% de los hombres
consume alcohol de manera “intensiva” al menos una vez al mes. En las mujeres
esa cifra ronda el 9%.
La intervención sobre factores de riesgo conocidos ha de centrarse funda-
mentalmente en la prevención y abandono del hábito de fumar y la promoción
de un estilo de vida saludable: moderar el consumo de alcohol, aumentar la in-
gesta de frutas, verduras frescas y de fibra reduciendo la ingesta de grasas, evi-
tar la exposición excesiva al sol, aumentar el ejercicio físico y evitar la obesidad.
El sobrepeso y la obesidad han pasado desde el año 1987 al 2012 del 45 al
63% en hombres y del 33 al 44% en mujeres. Un 17% de la población igual o
mayor de 18 años es obesa en España según la ENS (ENS 2012).
Estos factores se recogen en el Código europeo contra el cáncer. La
Organización Mundial de la Salud ha publicado recientemente (octubre de
2014) la cuarta edición de este código contra el cáncer (OMS 2014).
Además de las intervenciones preventivas sobre riesgos individuales, exis-
ten también medidas de salud pública comunitaria de carácter preventivo
[ 38 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 1:
destinadas a minimizar en lo posible la exposición a substancias cancerígenas

tanto en el entorno laboral como en el medioambiente. Muchos de los agen-
tes considerados en la actualidad como carcinógenos en humanos, han sido
identificados a partir de estudios en trabajadores expuestos. En general, los
niveles de exposición son mayores en el medio laboral, por lo que se requieren
medidas reguladoras estrictas en este ámbito. No obstante, el contacto con
estos agentes no está restringido a este medio, ya que las sustancias tóxicas
originadas por los procesos industriales en muchas ocasiones son liberadas al
ambiente (aire, suelos, aguas superficiales y profundas) como resultado de los
métodos de producción, los accidentes, o la eliminación inadecuada de sus-
tancias tóxicas y residuos peligrosos. La contaminación ambiental es también
consecuencia de actividades ligadas al estilo de vida (uso de vehículos, calefac-
ciones, etc.). Las estrategias de prevención deben ir encaminadas a reducir y, si
es posible, eliminar la exposición a sustancias cancerígenas. Especial atención
ha de prestarse a los contaminantes orgánicos persistentes y a la introducción
de nuevos compuestos.
En ausencia de conocimiento, la toma de decisiones debe tener en cuenta
la aplicación del principio de precaución.
Aumentar el grado de conocimiento e información de la población general
sobre el cáncer es por tanto uno de los objetivos educacionales de la preven-
ción primaria.
4.2. El cribado del cáncer. Programas de detección precoz

”El cribado, en el marco de los sistemas sanitarios, se refiere a la realización
de pruebas diagnósticas a personas, en principio sanas, para distinguir aquellas
que probablemente estén enfermas de las que probablemente no lo están. Es una
actividad de prevención, cuyo objetivo es reducir, si se detectan lesiones precan-
cerosas, el número de enfermos, evitar la mortalidad prematura y la discapaci-
dad asociadas a la enfermedad y en definitiva, mejorar su pronóstico. El cribado
también tiene desventajas y riesgos. Además de los potenciales efectos adversos
asociados a las pruebas y al tratamiento, los pacientes en los que la detección pre-
coz no suponga una mejora en su pronóstico sufrirán un periodo de morbilidad
mayor por el adelanto diagnóstico. La detección de anomalías de pronóstico in-
cierto o lesiones precursoras puede derivar en sobrediagnóstico y sobretratamien-
to”. Texto recogido en el informe del grupo de expertos sobre concreción de
cartera común de servicios para cribado de cáncer y publicado en Madrid, en
junio de 2013 por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad.
Las técnicas de detección precoz (cribado poblacional) permiten el diag-
nóstico de los cánceres en una fase previa a su diseminación en la que los
[ 39 ]
Baeza 8 28/12/2016
Población objetivo Prueba de cribado Intervalo entre pruebas
Mujeres entre 50-69

Cáncer de mama Mamografía 2 años
años
Hombres y mujeres Test de sangre oculta

Cáncer colorrectal 2 años
entre 50 y 69 años en heces
Mujeres entre 25 y 65 Citología cervical y

Cáncer de cérvix 3-5 años
años vaginal
Tabla 2. Cribado poblacional.
pacientes pueden ser tratados más eficazmente. Además, algunas técnicas

diagnósticas sirven para la detección de lesiones precursoras y posibilitan
disminuir la incidencia. El indicador clave de la efectividad de los programas
de detección precoz o cribado es la disminución de la mortalidad derivada de
una reducción del número de casos diagnosticados en estadios avanzados.
En el momento actual y avaladas por la Organización Mundial de la Salud en
la cuarta edición del Código Europeo Contra el Cáncer, así como las recomen-
daciones del Ministerio, las técnicas de detección precoz que cumplen crite-
rios para ser incluidas en programas poblacionales son las que se muestran
en la tabla 2.
El grupo de trabajo citado anteriormente (Ministerio de Sanidad) considera
que para el resto de tumores malignos no hay suficiente evidencia de que el
cribado produzca un beneficio que compense los efectos adversos que podría
suponer, por lo que no se justifica su realización, ni desde el punto de vista
individual ni poblacional. Es decir, existen otras pruebas de potencial utilidad
que están siendo evaluadas en ensayos controlados. Sin embargo, no hay que
olvidar que antes de implantar estos programas, en los que se interviene sobre
personas presuntamente sanas, hay que valorar la pertinencia de los mismos
teniendo en cuenta la situación epidemiológica de la enfermedad a prevenir y
calibrando los riesgos y beneficios para la población diana.
Por otra parte, la identificación de personas especialmente susceptibles de
desarrollar algunos tipos de tumores permitirá adaptar los programas de vigi-
lancia a grupos específicos de riesgo, aumentando su valor predictivo positivo
y su rentabilidad en términos sanitarios.
El sistema sanitario debe organizarse con el objetivo de que en todos los
casos se evite o se minimice en lo posible el retraso diagnóstico, y se garantice
que todos los enfermos detectados por una u otra vía tengan acceso rápido a
los tratamientos necesarios.
[ 40 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 1:
Sujeto
Resultado Con enfermedad Sin enfermedad Totales
Positivo VP FP VP + FP
Negativo FN VN FN + VN
VP + FN FP + VN
Tabla 3. Tabla de 2 × 2 con los posibles resultados de una prueba para sujeto con y sin enfer-
medad. VP: verdaderos positivos. FP: falsos positivos. FN: falsos negativos. VN: verdaderos
negativos.
Finalmente, en el profesional sanitario puede existir la creencia de que

diagnosticar precozmente un proceso es ”siempre” mejor, porque el tratamien-
to aplicado sobre una enfermedad menos evolucionada tiene mayores posibi-
lidades de éxito terapéutico. Sin embargo, en cada caso tiene que demostrarse
que, efectivamente, tratar la fase preclínica es mejor que hacerlo cuando se
manifiesta abiertamente la enfermedad. Los profesionales deben conocer los
factores que contradicen esta supuesta “lógica” de los beneficios del tratamien-
to en fase asintomática.
Es decir, que un programa de cribado es eficaz si al tratar la enfermedad
en el periodo inicial o de latencia se consigue prolongar la vida de la persona.
Las características de los estudios de cribado para que sean factibles son: en
relación con la enfermedad, una fase presintomática identificable, un trata-
miento eficaz y que constituya un problema de salud público. En relación con
la población, esta debe estar definida y accesible. El programa debe tener una
eficacia probada en ensayos aleatorizados, una planificación previa con un ac-
ceso garantizado a la población, al diagnóstico y al tratamiento. Por último, la
prueba a realizar debe ser eficaz, reproducible, sencilla, segura, barata y acep-
tada por la población y los sanitarios.
Vamos a describir brevemente los criterios aplicados para medir la eficacia
y efectividad de la prueba de detección precoz. Nos ayudaremos de la tabla 3.
Sensibilidad (% de enfermos con prueba positiva), es la capacidad de la
prueba para detectar un cáncer existente. Si es baja, nos puede dar una falsa
tranquilidad y pérdida de recursos.
VP
(V P + FN)
[ 41 ]
Baeza 8 28/12/2016
Especificidad (% de sanos con prueba negativa), es la exactitud con que la

prueba demuestra la ausencia de un cáncer inexistente. Si es baja, se produce
falsa alarma y consumo de recursos (más gastos).
VN
(V N + FP)
Valor predictivo positivo es el porcentaje de sujetos con prueba positiva que

están enfermos.
VP
(V P + FP)
Valor predictivo negativo es el porcentaje de sujetos con prueba negativa

que están sanos.
VN
(FN +V N)
Eficacia de la prueba, es el porcentaje de sujetos correctamente clasificados.
(V P +V N)
(V P +V N + FP + FN)
Índice de falsos positivos, se le resta el valor predictivo positivo a la unidad.
FP
(V P + FP)
Por otro lado, también se tiene en cuenta el rendimiento de la prueba de

interés. Se define como la proporción de personas en la que la prueba permite
descubrir la enfermedad en cuestión. Este rendimiento estará en relación con la
prevalencia de la incidencia y de la duración del estado preclínico. En procesos
poco frecuentes y con bajo rendimiento el programa de detección precoz se
justificaría si existiese un gran beneficio para los pocos pacientes detectados.
Otro factor importante es el estadio o fase de la enfermedad, es decir: ¿la en-
fermedad es incipiente o está extendida y en fase sintomática? Se presupone
[ 42 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 1:
que si la enfermedad se detecta en los inicios tendrá mayores posibilidades de

control y curación. Rara vez una prueba que no diagnostique en fases presin-
tomáticas o precoces tendrá un beneficio neto. Y por otro lado, si no existiese
beneficio con la detección precoz, ¿para qué hacer la prueba?
Pero para la medición de la eficiencia también debemos tener en cuenta
los costos, costo-efectividad y costo-beneficios.
Utilizar solo opciones que funcionan y hacerlo de forma adecuada es, en sí
mismo, una forma de ser eficientes.
Los conceptos se definen como sigue:
•• Eficiencia. Consecución del mejor nivel de salud posible con el mínimo
coste.
•• Equidad. Distribución de los recursos de acuerdo con las necesidades de
salud de la población.
•• Eficacia. Capacidad de lograr el resultado deseado o esperado en con-
diciones ideales.
•• Efectividad. Capacidad de lograr el resultado deseado o esperado en
condiciones reales.
4.2.1. Sesgos experimentales

Podemos cometer errores de interpretación por tener sesgos experimen-
tales que nos confundan a la hora de evaluar los indicadores citados. Así, pode-
mos cometer un sesgo de ventaja, que se define como el intervalo de tiempo
desde el momento en que la enfermedad es detectable hasta el momento en
que el paciente la hubiese detectado por sus síntomas. Esta circunstancia nos
da unos mejores índices de supervivencia. Otro sesgo que se puede cometer es
el llamado de duración. Es decir, la cantidad de casos detectados dependerá de
la duración de la fase preclínica detectable, de forma que los casos indolentes
se detectan mejor y los casos agresivos y con más muertes pasarán desaperci-
bidos.
La autoselección de los pacientes es otro sesgo. Las personas que acuden
al programa suelen ser las que más se preocupan por su salud, controlan mejor
los factores de riesgo como el tabaco, la dieta, el alcohol y reconocen los signos
y síntomas de alarma. Por consiguiente, esto podría producir aumento de su-
pervivencias independiente del programa de detección precoz. Por último, el
sobrediagnóstico: la posibilidad de reconocimiento de lesiones precancerosas
tomadas como “cánceres in situ” que inflarían las estadísticas de supervivencia.
[ 43 ]
Baeza 8 28/12/2016
Para controlarlo se usan las tasas globales de mortalidad en poblaciones some-

tidas y no sometidas al programa de cribado.
En cuanto a las perspectivas futuras, la detección precoz se basa en méto-
dos clínicos o de imagen que adelantan unos años el diagnóstico clínico. Las
áreas de interés serían:
•• Cribado de cáncer de cuello uterino con tests virológicos.
•• Marcadores genéticos (BCRA1, BCRA2, APC, etc.).
•• Estudios de exposición a carcinógenos mediante medidas de dosime-
tría molecular.
•• Análisis de las secuencias de ADN celular.
•• Investigaciones sobre la susceptibilidad individual y fenotipos metabó-
licos.
•• Reclasificación de subtipos de cáncer.
4.3. Tratamiento adecuado de los pacientes y mejora de su

calidad de vida
En los últimos años se observa una estabilización de la mortalidad para
muchos tumores malignos, parcialmente atribuible a un mejor pronóstico de
los pacientes con cáncer, que no se acompaña de cambios en las tendencias
de la incidencia. Por ello, el número de pacientes diagnosticados de cáncer y
en tratamiento aumenta considerablemente. El sistema sanitario debe ade-
cuar sus recursos para hacer frente a esta situación, garantizando la equidad
asistencial en todos sus ámbitos.
Por ello:
•• Se han de fomentar las actuaciones protocolizadas en el tratamiento de
los pacientes de cáncer.
•• Es preciso desarrollar suficientemente la red pública de asistencia onco-
lógica/radioterápica para garantizar la equidad en el acceso a la asisten-
cia de mayor calidad.
•• Se han de mejorar las prestaciones de cuidados paliativos y atención
domiciliaria a pacientes terminales.
En las últimas décadas nuestra sociedad ha cambiado y con ello también
su escala de valores. El paciente oncológico en situación avanzada también ha
modificado sus prioridades y demanda una respuesta de acuerdo con las mis-
mas, de las instituciones y del personal sanitario. Reclama bienestar; no una
[ 44 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 1:
curación imposible, sino una muerte digna. Se exige calidad de vida y por ex-
tensión calidad de muerte.
El 8 de enero de 1992 en Madrid se funda y registra la Sociedad Española
de Cuidados Paliativos (SECPAL) que reúne a diversos profesionales sanitarios:
médicos oncólogos, médicos de cabecera y centros de salud, médicos anes-
tesistas, enfermeras, asistentes sociales, psicólogos, religiosos y bioeticistas.
Todos los que en su tarea diaria atienden, cuidan y consuelan a los pacientes
que no son curables.
La supervivencia y la calidad de vida son las dos variables finales con las
que se debe evaluar cualquier tratamiento oncológico.
No existe una definición única para el concepto de calidad de vida (CV):
una definición sencilla de “The Nursing Outcomes” es: ”la satisfacción expresa-
da por un individuo con las circunstancias de su vida actual”. La OMS la define
como: ”La percepción que el individuo tiene de su propia posición en la vida, en el
contexto cultural y el sistema de valores en que vive, y en relación con sus objeti-
vos, expectativas y preocupaciones. Todo ello influenciado por la salud física del
individuo, el estado psicológico, espiritualidad y relaciones sociales”.
Esta nueva demanda obliga a medir ”la calidad de vida”. Es un parámetro
cada vez más importante en la investigación clínica, en estudios fase III, que
permite obtener descripciones de funcionamiento físico, social y emocional
de los pacientes antes, durante y después del tratamiento. Algunos estudios
muestran que el mero hecho de interrogar al paciente sobre su CV produce un
beneficio significativo en su calidad de vida relacionada con su salud (Velikova
y cols. 2004).
Para medir la calidad de vida no existe un instrumento único que pueda
considerarse como ”gold standard”. Los instrumentos genéricos tienen la ven-
taja de permitir comparaciones entre poblaciones distintas, mientras que los
instrumentos más específicos para una determinada enfermedad aportan una
mayor sensibilidad para objetivar cambios en grupos concretos.
4.4. Investigación
Aunque algunos de los determinantes más importantes del cáncer ya son
conocidos y susceptibles de control, una parte importante de la etiología de
muchos tumores es desconocida.
La investigación de las posibles causas del cáncer se enfrenta en este mo-
mento a nuevas retos:
•• El descubrimiento de factores de riesgo que presentan una asociación
débil con la enfermedad, pero que pueden ser muy prevalentes en
[ 45 ]
Baeza 8 28/12/2016
la población (componentes de la dieta, bajos niveles de exposición a

agentes físicos y químicos, etc.).
•• La dificultad de cuantificar el peso y significado de la susceptibilidad
individual en el proceso de carcinogénesis.
•• La falta de integración de los ámbitos de investigación epidemiológica,
básica y clínica. Los tres ámbitos de investigación han de ser considera-
dos y desarrollados potenciando la investigación interdisciplinar.
La investigación etiológica en cáncer ha de continuar para caracterizar

mejor los factores de riesgo implicados, describir adecuadamente el proce-
so de interacción entre los genes y el medio ambiente y la identificación de
grupos susceptibles. Tras los grandes avances en investigación básica se hace
necesario garantizar una transferencia rápida de conocimiento que utilice di-
chos avances en beneficio de la prevención, el diagnóstico y el tratamiento
del cáncer.
APLICADA
BÁSICA
GRUPOS DE
INVESTIGACIÓN
CLÍNICA
Unidad Consejo Genético Patología Molecular

comparada
Unidad de Biología Unidad BioInformática

Estructural
SERVICIOS
CIENTÍFICOS Unidad de Genómica
Unidad de Diagnóstico
Molecular y Celular
Unidad de Proteómica
Oncofarmacología
Traslacional Unidad de Microscopía
Figura 4. Posible estructura básica de un centro de investigación moderno (ejemplo). En

esta investigación se integran y suman parcelas de conocimiento muy variadas pero a su
vez relacionadas en sus fronteras. Véase en esta figura un ejemplo de unidades posibles en
un centro de investigación del cáncer moderno.
[ 46 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 1:
5. Neoplasias malignas más prevalentes

En este apartado vamos a realizar una breve exposición de las caracterís-
ticas epidemiológicas de los tumores malignos más prevalentes en nuestro
medio. Estos son: cáncer de pulmón, cáncer de mama en mujeres, cáncer de
colon y recto, cáncer de próstata, cáncer de estómago y cáncer de vejiga.
5.1. Cáncer de pulmón
Como ya hemos referido más arriba, el cáncer de pulmón es una de las
patologías neoplásicas más frecuentes y la primera causa de muerte por cán-
cer en el mundo. Los factores de riesgo conocidos son el hábito de fumar ta-
baco (activo o pasivo), el asbesto y el radón. También se podría relacionar con
la contaminación del aire, antecedentes familiares y pacientes VIH positivos.
Algunos factores dietéticos (ingesta de frutas y verduras) y de actividad física
podrían disminuir el riesgo de padecer cáncer de pulmón.
Como ocurre con otras localizaciones, según la estirpe celular que origi-
ne el tumor podemos hablar de varios tipos de cáncer de pulmón. Desde an-
tiguo y en la actualidad se siguen destacando dos grupos principales según
las células sean pequeñas o no. Esto tiene trascendencia en el planteamiento
terapéutico.
Cáncer de pulmón NO de células pequeñas (CPNCP)

El 90% de los casos están relacionados con la exposición al tabaco (volunta-
ria e involuntaria). Un 3-4% se relaciona con la exposición al asbesto. En Estados
Unidos la segunda causa es el radón.
•• Carcinomas de células escamosas (epidermoide) procedentes de las
células de los epitelios de recubrimiento. Tienden a localizarse central-
mente (ramas proximales de los bronquios) y con baja propensión a las
metástasis cerebrales. Estos tumores sobreexpresan en la superficie ce-
lular el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) entre el
80-90% de los casos.
•• Adenocarcinomas. Procedentes de células que forman parte de los epi-
telios de las glándulas. Suponen entre el 40 y el 50% de los casos y tie-
nen más tendencia a desarrollar metástasis (cerebral). La sobreexpre-
sión del EGFR supone entre el 30 y el 35% de los casos.
•• Otros. Existen muchas más variedades menos frecuentes.
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Baeza 8 28/12/2016
Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP)

El 95% de los casos están asociados al consumo de tabaco. Suponen el 15-
20% de todos los cánceres de pulmón y en los dos tercios de los casos se detec-
tan con enfermedad diseminada. Esto significa que la enfermedad está fuera
del hemitórax y sus correspondientes ganglios regionales mediastínicos.
Centrándonos en los cánceres de pulmón más frecuentes: los de células no
pequeñas (CPNCP) se presentan clínicamente con más frecuencia en estadios
localmente avanzados o metastásicos: estadios: I (10%), II (20%), III (30%) y IV
(40%).
La cirugía, la radioterapia y la quimioterapia son comúnmente utilizadas
para el tratamiento del CPNCP. Dependiendo del estadio de la enfermedad
se usan solas o en combinación. Para los estadios I y II la cirugía es la mejor
opción y la que ofrece los mejores resultados. Cualquier planteamiento te-
rapéutico que pase por la curación debe tener una valoración por la cirugía
torácica. El procedimiento quirúrgico (neumectomía, lobectomía, segmen-
tectomía) dependerá de la extensión de la enfermedad y de la reserva cardio-
pulmonar que tenga el paciente. Para pacientes con reserva cardiopulmonar
limitada podría ser una opción más favorable la radioterapia ablativa estereo-
táxica (SABR).
Los casos nuevos diagnosticados en el año 2012 en España fueron 26 715
y se produjeron 21 476 defunciones. La supervivencia relativa acumulada a 5
años en España para el periodo 2000-2007 según EUROCARE-5 fue del 10,7%,
algo por debajo de la media europea (13%).
Pero la forma más eficiente y costo-efectiva de manejar este problema de
salud pública para la sociedad es el abandono del hábito de fumar. No existen
evidencias actuales que sustenten la puesta en marcha de programas de criba-
do poblacional en este tipo de cáncer.
5.2. Cáncer de mama
El cáncer de mama es el tumor más frecuente en las mujeres occidentales,
se estima que en los países de la Unión Europea la probabilidad de desa-
rrollar un cáncer de mama antes de los 75 años es del 8%. El más común es
el carcinoma ductal infiltrante originado en los conductos galactóforos que
conducen la leche hacia el pezón desde el tejido mamario glandular.
En todos los registros españoles, el cáncer de mama es el tumor más fre-
cuente en mujeres, responsable de más del 25% de los casos de cáncer, se-
guido del cáncer de colon y de cuerpo del útero.
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Tema 1:
En el año 2012 la incidencia en España fue de 25 215 casos nuevos y

6 075 muertes. El factor de riesgo principal es el envejecimiento. Una mujer
de 70 años tiene 10 veces más riesgo a corto plazo que una mujer de 30 años.
Aunque también muestra una gran influencia hormonal, de forma que mu-
chos de los factores de riesgo establecidos (menarquia temprana, menopau-
sia tardía, nuliparidad, edad tardía del primer parto y obesidad en mujeres
posmenopáusicas) suponen una mayor exposición de la glándula mamaria
a los estrógenos circulantes. Por otra parte, la terapia hormonal sustitutiva
tras la menopausia incrementa ligeramente el riesgo. La densidad mamaria
también incrementaría el riesgo. Los hábitos alimenticios (obesidad) y el con-
sumo de alcohol también están relacionados con el incremento del riesgo.
Lo que no está claro es si bajar de peso disminuye el riesgo. Algunas patolo-
gías proliferativas benignas previas o cáncer previo también han sido citadas
como otros factores a tener en cuenta. Los antecedentes familiares suponen
un considerable aumento del riesgo. Las mujeres con alteraciones en alguno
de los dos principales genes de susceptibilidad (BRCA1 y BRCA2) tienen una
probabilidad entre 60% y 80% de desarrollar cáncer de mama a lo largo de la
vida. Sin embargo, estos dos genes solo explican una pequeña proporción de
los casos familiares.
Las exposiciones a la radiación en la infancia y la juventud se han relacio-
nado también con el incremento del riesgo. Como ejemplo de esto último,
niñas en la pubertad (cuando se desarrollan las mamas) con numerosas ra-
diografias de tórax realizadas para control de defectos de columna vertebral
(escoliosis).
Por su importancia, la investigación, el diagnóstico y el tratamiento del
cáncer de mama deben ser aspectos considerados como prioritarios dentro de
la política sanitaria.
La supervivencia relativa a 5 años en España en el periodo 2000-2007 fue
del 82,8% según EUROCARE-5, similar a la media europea (81,8%).
5.3. Cáncer de colon y recto

El cáncer colorrectal (CCR) es el cáncer con mayor incidencia en España
en el año 2012, con un total de 32 240 casos nuevos. La mortalidad fue de
14 700 casos (12,3 tasa estandarizada por edad de población mundial). Su
prevalencia a 5 años fue de 89 705 pacientes.
El riesgo aumenta muy considerablemente a partir de los 50 años (otra
vez la edad), se diagnostican el 90% de los casos a partir de esa edad. En el
90% de los casos su origen es esporádico (solo relacionado con factores de
riesgo medioambientales o externos al paciente) y el resto está relacionado
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con factores hereditarios. Los antecedentes familiares de primer grado pue-

den duplicar el riesgo. Algunas patologías inflamatorias intestinales pueden
incrementar el riesgo también, y menos del 5% se relacionan con personas
que tienen una predisposición genética como la poliposis adenomatosa fa-
miliar y otras neoplasias colorrectales hereditarias.
El consumo excesivo de alcohol (> 45 g/día), el hábito de fumar y la obesi-
dad están relacionados en mayor o menor grado con el incremento de riesgo.
Tomar aspirina (la dosis no queda clara) más de 5 años se ha relacionado con
una disminución del riesgo, como parece que también sucedería con las estati-
nas (fármacos para el control del colesterol elevado en sangre como la atorvas-
tatina y la simvastatina). También una actividad física regular permite disminuir
el riesgo. Someterse a la extirpación de pólipos adenomatosos (sobre todo los
mayores de 1 cm) mediante colonoscopia también es beneficioso (relación con
el cribado). Y, con resultados contradictorios, el cambiar los hábitos alimenti-
cios en la edad adulta, mediante un mayor consumo de frutas y verduras y re-
ducción del consumo de grasas y carnes rojas, no reduce el riesgo de CCR, salvo
quizás a nivel distal (recto). Otros tumores como el cáncer de ovario también
incrementan el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal.
En estos tumores, los datos de mortalidad no reflejan la verdadera inciden-
cia de la enfermedad, ya que la supervivencia ha mejorado en los últimos años,
principalmente en personas más jóvenes. La tendencia reciente a la estabiliza-
ción de la mortalidad puede reflejar las mejoras terapéuticas obtenidas con un
diagnóstico precoz, por tratarse de tumores bastante accesibles a la explora-
ción con sigmoidoscopio y a la generalización de las colonoscopias completas
en grupos de riesgo identificados.
La frecuencia de estos tumores se ha relacionado con el desarrollo econó-
mico, pues es más alta en países más desarrollados.
En el año 2013 la población diana en España para el cribado poblacio-
nal era de 10 796 880 personas entre 50 y 69 años. La cobertura fue del 20%
(2 279 547 personas).
La supervivencia relativa a 5 años para el periodo 2000-2007 fue según los
datos del EUROCARE-5 del 56,8%, prácticamente la misma que la media euro-
pea.
5.4. Cáncer de próstata
En España, durante los últimos años, el cáncer de próstata se ha colocado
en el tercer lugar como causa de muerte en hombres por detrás de los tumo-
res de pulmón y de los colorrectales.
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Tema 1:
En 2012 la mortalidad fue de 5 481 casos y la incidencia de 27 853 nuevos

casos. Es una neoplasia rara en hombres menores de 50 años, edad a partir de
la cual la incidencia aumenta más rápidamente que en cualquier otro cáncer.
El cáncer de próstata tiene su mayor impacto en el subgrupo de población
con menor expectativa de vida: el 90% de los casos aparecen en mayores de
65 años y producen la muerte a una edad superior a los 75. Es decir, muchos
de los casos presentan un riesgo biológico bajo. Un 15% de los casos podrían
tener antecedentes familiares. La susceptibilidad genética jugaría un papel
mas reducido (9%).
La dieta (el contenido en grasa) podría modular la aparición de cáncer de
próstata clínico. La incidencia de cáncer oculto es similar en todas las poblacio-
nes estudiadas, pero el desarrollo posterior a fases más avanzadas es distinto
según los distintos países y sus hábitos de consumo. Otros factores de riesgo
estudiados no han dado resultados concluyentes o dignos de mención.
El cáncer de próstata (como el de mama en la mujer) tiene una vincula-
ción hormonal (andrógenos). Es decir, estas hormonas actúan como factores
de crecimiento para el órgano en sí y para el tumor que se origine de él. Una
situación como la hipertrofia benigna de próstata es manejada con fármacos
(finasteride por ejemplo) que podrían ser usados para disminuir la inciden-
cia de cáncer. De hecho, se demostró una menor incidencia global, aunque
cuando aparecían estos cánceres eran más agresivos (alto grado). Esta situa-
ción podría estar en relación con un sesgo de detección: alteración en el mar-
cador tumoral usado habitualmente (PSA: antígeno prostático especifico),
disminución del tamaño de la próstata en el tacto rectal. O sea, que los tumo-
res más agresivos no se disminuyen con el uso de estos fármacos, así que ¿es
útil usarlos como prevención? Por otro lado, la prevención mediante hábitos
alimenticios que incorporen mayor consumo de fibra y vegetales reduciendo
la ingesta de grasas no ha dado resultados congruentes.
Las tasas de mortalidad son, sin embargo, considerablemente inferiores a
las de incidencia. En España, la tasa de incidencia ajustada por población mun-
dial estimada para 2012 es de 65,2 casos por 100 000 habitantes. En muchos
países occidentales, entre los que se encuentran Francia, Suecia y Alemania,
el cáncer de próstata se ha convertido desde hace unos años en el tumor más
frecuente en hombres.
El aumento de la mortalidad se atribuye a mejoras en el diagnóstico y en
la certificación de la causa de muerte. Sin embargo, es un hecho aceptado
que muchos tumores de próstata permanecen latentes: aproximadamente
solo un tercio de los que se descubren en autopsias se han manifestado clí-
nicamente. La supervivencia relativa a los 5 años estimada para España en el
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Baeza 8 28/12/2016
periodo 2000-2007 es de un 84,6%, según datos del EUROCARE-5 similar a la

europea (83,4%).
5.5. Cáncer de estómago
El cáncer de estómago ha sido durante la segunda mitad del siglo XX el
tumor más frecuente del aparato digestivo en ambos sexos. Sin embargo,
la caída de su incidencia y el ascenso de los tumores de colon y recto han
colocado al cáncer gástrico en segundo lugar entre los tumores digestivos,
tanto en tasas de mortalidad como de incidencia, en los países desarrollados.
Su distribución presenta grandes variaciones geográficas, tanto entre países
como entre regiones dentro de los mismos.
Es más frecuente en hombres, el doble que en mujeres. A pesar del des-
censo observado, todavía existen en nuestro país 12 600 casos con cáncer de
estómago diagnosticados en los últimos 5 años.
España presenta una tasa estimada de incidencia para 2012 de 7,8 casos
por 100 000 habitantes, algo superior a la media de la Unión Europea. Sin
embargo, al analizar la mortalidad en España (5 por 100 000 habitantes), este
tumor se sitúa en el cuarto puesto en importancia en hombres (por detrás de
pulmón, próstata y colon) y el tercero en mujeres (después del de mama y el
colorrectal). Según los últimos datos publicados por el INE, el cáncer gástrico
fue la causa de muerte en 2012 en 3 479 hombres y en 2 196 mujeres. Su su-
pervivencia sigue siendo baja, con un 25,6% en el periodo 2000-2007 según
datos del EUROCARE-5.
Los factores mencionados como causa de la evolución del cáncer gástrico
a nivel internacional están relacionados con el nivel socioeconómico de los
individuos; el descenso de las tasas de incidencia y mortalidad por este tu-
mor se suele interpretar como una consecuencia del desarrollo de los países
industrializados. El nivel socioeconómico está relacionado con la exposición
a distintos factores, como el tipo de dieta, las infecciones por Helicobacter
pylori, el tabaco, y ciertas exposiciones laborales. Sin embargo, el hecho de
que un país como Japón tenga unas tasas muy elevadas de cáncer de es-
tómago indica que el nivel socioeconómico no es una variable que recoja
adecuadamente todas las exposiciones de riesgo para el cáncer gástrico, y
que factores culturales inherentes a los distintos estilos de vida, y muy espe-
cialmente a la dieta, pueden tener una importancia considerable.
Esto ayudaría también a explicar las grandes diferencias que nos encon-
tramos en España entre algunas provincias. Otros factores de riesgo relacio-
nados con este tumor son los antecedentes de gastrectomía parcial, la his-
toria familiar, la anemia perniciosa, el grupo sanguíneo A y la exposición a
radiaciones ionizantes.
[ 52 ]
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Tema 1:
5.6. Cáncer de vejiga
En España durante 2012 se produjeron 4 316 muertes por cáncer de veji-
ga en hombres y 933 en mujeres. Según datos de Globocan (Globocan 2012)
el número de casos nuevos que se produjeron en España en 2012 fue de
13 789 y la prevalencia parcial (casos diagnosticados en los últimos 5 años)
es muy alta, 47 225, número intermedio en situación a la de tumores más
frecuentes, como el cáncer colorrectal.
El cáncer de vejiga ha representado el 6,5% de las defunciones por cáncer
en hombres y un 2,3% en mujeres durante el año 2012. Supone la 5ª causa de
muerte por cáncer en hombres y la 13ª en mujeres en España, la razón de se-
xos es de 4:1. El tipo histológico más frecuente es el de células transicionales
(93%), seguido del de células escamosas (2%) y de los adenocarcinomas (1%).
La supervivencia relativa a 5 años en el periodo 2000-2007 fue según
EUROCARE-5 del 70,4%, algo por encima de la media europea (68,6%).
La variabilidad geográfica del cáncer de vejiga se parece a la del cáncer
de pulmón, lo que refleja el papel del consumo de tabaco, que constituye el
agente etiológico más importante. Dentro de nuestro país las tasas más altas
en los hombres se concentran en el suroeste (Cádiz y Sevilla).
La diferencia de patrones en la tendencia temporal y distribución geo-
gráfica respecto al cáncer de pulmón podrían atribuirse a la existencia de
exposiciones ocupacionales y, posiblemente, a la frecuencia de consumo de
tabaco negro en hombres, exposición que ha mostrado para este tumor un
riesgo superior al de otros tipos de tabaco (Silverman y cols. 1992).
Existen datos que sugieren que algunos oficios están relacionados con un
aumento del cáncer de vejiga, como los de procesar pintura, tintes, metal y
productos del petróleo.
Por lo general la supervivencia relativa a 5 años aumentó de forma cons-
tante en el tiempo para todos los países europeos. Los mayores incrementos
desde el periodo analizado 1999-2001 a 2005-2007 fueron para el cáncer de
próstata, linfoma no de Hodgkin y el cáncer de recto (De Angelis y cols. 2014).
6. Factores de riesgo de cáncer

La situación descrita anteriormente nos recuerda una vez más que el cán-
cer es un problema de salud de primera magnitud en España y en los países
de nuestro entorno. Aunque la etiología de la mayoría de los tumores malig-
nos no se conoce, actualmente están identificados numerosos factores de
riesgo relacionados con su incidencia.
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Porcentaje de defunciones por cáncer atribuible a factores de riesgo conocido
(Doll y Peto 1981) (Miller 1992) (Harvard 1997)
Tabaco 30 29 30
Dieta adulto/obesidad 35 20 30
Sedentarismo 5
Ocupacional 4 9 5
Historia familiar 8 5
Infecciones 10 5
Factores perinatales y
5
crecimiento
Factores reproductivos 7 7 3
Alcohol 3 6 3
Nivel socioeconómico 3
Contaminación ambiental 2 2
Radiaciones ionizantes/
2
ultravioletas
Medicamentos y
1 2 1
procedimientos médicos
Sal/aditivos y contaminantes
1
alimentarios
Factores geofísicos 3 1
Productos industriales y de
<1
consumo
Tabla 4. Porcentaje de defunciones por cáncer atribuible a factores de riesgo conocido.
Algunos de estos factores como la edad, el sexo, o determinadas altera-

ciones hereditarias, no pueden ser modificados para reducir nuestro riesgo
individual de padecer un cáncer. La edad, por ejemplo, es uno de los determi-
nantes de riesgo más importantes para desarrollar un tumor maligno.
Aparte de estos factores “no modificables”, existen otras muchas circuns-
tancias que aumentan el riesgo de cáncer y que globalmente consideramos
factores ambientales. Algunos de estos factores son los denominados hábitos
o estilos de vida, como el consumo de tabaco, que es sin duda el carcinógeno
más importante al que está expuesto el ser humano de forma habitual, la in-
gesta de alcohol, la dieta, la exposición al sol o el sedentarismo. Este tipo de
exposiciones puede ser modificada (en algunos casos hasta su eliminación)
o al menos reducida. También son factores ambientales las exposiciones que
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Tema 1:
tienen lugar en el medio laboral o en el lugar de residencia, bien por el aire

que se respira o por el agua de bebida.
Algunos de los factores de riesgo no son modificables, como ya hemos
citado, pero se estima que el 50% de la mortalidad por cáncer podría ser evi-
tada si se pusiese en práctica lo ya conocido sobre las causas del cáncer se-
gún se desprende del “Harvard report on cancer prevention” (Harvard 1997).
En la tabla 4 podemos ver un resumen de factores de riesgo conocidos y su
porcentaje de defunciones atribuibles.
Como podemos apreciar, factores como el tabaco, dieta, ejercicio físico,
obesidad e infecciones son factores con posibilidad de modificación.
7. Referencias
[1] BLACKBURN E.H. (1991). “Sructure and function of telomeres”. Nature 350:
569-73.
[2] BLASCO M.A., HAHN W.C. (2003). “Evolving views of telomerase and can-
cer”. Trends Cell Biol. 13:289-94.
[3] CREAL R.P. (2016). CREAL RADIATION PROGRAMME: Mobi-kids. http://
www.crealradiation.com/index.php/en/mobi-kids-project/about-mobi-
kids. [en línea: 2016].
[4] DE ANGELIS R., SANT M., COLEMAN M.P., FRANCISCI S., BAILI P.,
PIERANNUNZIO D., TRAMA A., VISSER O., BRENNER H., ARDANAZ E.,
BIELSKA-LASOTA M., ENGHOLM G., NENNECKE A., SIESLING S., BERRINO
F., CAPOCACCIA R. (2014). EUROCARE-5 Working Group. “Cancer survival
in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE-5-a popula-
tion-based study”. Lancet Oncol. 15:23-34.
[5] DOLL R., PETO R.(1981). “The causes of Cancer. Quantitative estimates of
voidable risk of Cancer in the United States today”. New York, NY; Oxford
University Press.
[6] ENS (2012). “Encuesta Nacional de Salud 2011-2012”. Instituto Nacional
de Estadística. Notas de prensa (14 de marzo de 2013). Ministerio de
Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad.
[7] GLOBOCAN (2012). http://globocan.iarc.fr/Default.aspx [en línea: 2016].
[8] GUIRADO D., NAVARRO A.M., WALS A., VILCHES M. (2009). “Una perspec-
tiva multidisciplinar del proceso de consentimiento informado en radiotera-
pia”. Rev. Fis. Med.10:207-14.
[ 55 ]
Baeza 8 28/12/2016
[9] HARVARD (1997). Harvard Report on Cancer Prevention. Volume 1:

“Summary. Cancer Causes and Control”. 7, S55-S58. Volume 2: “Prevention
on Human Cancer. Cancer Causes and Control”, 8 Suppl 1:S1-3.
[10] MILLER A.B. (1992). “Planning cancer control strategies”. In: Chronic
Diseases in Canada. Vol 13, Nº 1. Toronto, Ontario: Health and Welfare.
[11] MUIR C.S., DÉMARET E., BOYLE P. (1985). “The cancer registry in cancer
control: an overview”. In: Parkin D.M., Wagner G., Muir C.S., eds, “The Role
of the registry in cancer control” (IARC Scientific Publications 66), Lyon,
International Agency for Research on Cancer, pp 13-26.
[12] OMS (2014). ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (IARC): “Código
Europeo contra el cáncer”. http://cancer-code-europe.iarc.fr/images/doc/
ecac_es.pdf [en línea 2016].
[13] SILVERMAN D.T., HARTGE P., MORRISON A.S., DEVESA S.S. (1992).
“Epidemiology of bladder cancer”. Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 6:1-30.
[14] VELIKOVA G., BOOTH L., SMITH A.B., BROWN P.M., LYNCH P., BROWN
J.M., SELBY P.J.(2004). “Measuring Quality of Life in Routine Oncology
Practice Improves Communication and Patient Well-Being: A Randomized
Controlled Trial”. J. Clin. Oncol. 22:714-24.
8. Bibliografía
[1] CENTRO NACIONAL DE EPIDEMIOLOGÍA. INSTITUTO DE SALUD
CARLOS III. (2005). “La situación del cáncer”. Área de Epidemiología
Ambiental y Cáncer. Edita Ministerio de Sanidad y Consumo.
[2] DEVITA V.T., HELLMAN S., ROSENBERG S.A. (2003). “Cancer: Principles
and Practice of Oncology”. Lippincott. 6ª edición.
[3] DÍAZ RUBIO E. (2003). “Guía docente en oncología”. AstraZeneca Oncology.
[4] EL EPICENTRO. DEPARTAMENTO DE SALUD PÚBLICA, FACULTAD DE
MEDICINA DE LA P.U. CATÓLICA DE CHILE. http://escuela.med.puc.cl/
recursos/recepidem/index.htm [en línea: 2016].
[5] EUROCARE. http://www.eurocare.it [en línea: 2016].
[6] HERRERO C., TORRENT C., CASAS A., GONZÁLEZ M., SANZ-ORTIZ J.,
VALENTIN V. (2004). Manual SEOM de Cuidados Continuos.
[7] INSTITUTO DE SALUD CARLOS III. http://www.isciii.es [en línea: 2016].
[8] PLAN INTEGRAL DE ONCOLOGÍA 2007-2012. Junta de Andalucía.
[ 56 ]
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Tema 2:
Principios de Oncología.
Clasificación, pronóstico y
tratamiento del cáncer
Amadeo Wals Zurita
Baeza 8 28/12/2016
Baeza 8 28/12/2016
Principios de Oncología. Clasificación,
pronóstico y tratamiento del cáncer
Amadeo Wals Zurita
Servicio de Oncología Radioterápica
Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla
[email protected]
1. Clasificación de los tumores

En un individuo sus órganos tienen dos componentes principales: el pa-
rénquima y el estroma. El parénquima es el tejido que hace del órgano algo
funcional, es la parte “noble” que ejerce la función para la que está creado ese
órgano. Por ejemplo, los hepatocitos en el hígado, las neuronas en el cerebro
o las nefronas en el riñón. En cambio al estroma lo conforman los tejidos de
sostén, generalmente el tejido conectivo que da “forma” al órgano y acceso a
vasos sanguíneos, nervios, ganglios linfáticos, etc.
Los tumores o neoplasias están constituidos por esos dos mismos compo-
nentes principales: el parénquima y el estroma. El parénquima de una neopla-
sia está formado por la estirpe celular que prolifera y es el componente neoplá-
sico propiamente dicho, que tiende a adoptar una arquitectura más o menos
similar a la del órgano de origen. El estroma neoplásico es el armazón de tejido
conectivo donde se sustenta y prolifera la neoplasia y está sustentado en parte
por el organismo y en parte por tejido neoformado a partir de señales origina-
das en la misma neoplasia. Lo más frecuente en los tumores es que uno de los
componentes sea neoplásico y el otro no, y lo más frecuente es que la parte
neoplásica sea el epitelio.
En la figura 1 se representa de forma esquemática la morfogénesis embrio-
naria con los distintos sistemas que componen al individuo adulto. La histolo-
gía tumoral depende de la capa original de la que depende el órgano o sistema
donde se asienta el tumor.
Del ectodermo (cresta neural) derivan los tumores neuroectodérmicos: de
forma genérica se les conoce con la sigla TNEP. Pueden ser del sistema nervio-
[ 59 ]
Baeza 8 28/12/2016
ECTODERMO
MESODERMO
PIEL
HUESOS ENDODERMO
SISTEMA
MÚSCULOS ÓRGANOS EPITELIOS
NERVIOSO
Figura 1. La morfogénesis embrionaria: las tres capas principales del embrión, ectodermo,
mesodermo y endodermo de las cuales derivan todas las estructuras del individuo adulto.
so central (meduloblastomas), del periférico (sarcoma de Ewing) o del sistema

nervioso autónomo (neuroblastomas).
Del epitelio plano estratificado como la piel surgen tumores denominados
carcinoma espinocelular y carcinoma basocelular. Otros epitelios planos son
las mucosas que revisten esófago, cavidad oral, vagina y cuello uterino. Estos,
a diferencia de la piel, no están queratinizados en sus últimas capas. De ellos
surgen los carcinomas escamosos. Otros epitelios estratificados disponen sus
células de forma cilíndrica. Por ejemplo los conductos de glándulas mayores
(parótidas), uretra y yeyuno. De estos surgen los adenocarcinomas.
Del mesodermo derivan los tumores mesenquimatosos, como los sarco-
mas óseos o de tejidos blandos (músculos), tumores del tejido linforreticular y
hematopoyético (leucemias, linfomas y mielomas que son prácticamente to-
dos malignos), y en la variante benigna tendríamos a los lipomas, fibromas,
condromas y osteomas.
Del endodermo surgen los tumores epiteliales. Estos son los más frecuen-
tes y se denominan carcinomas y adenocarcinomas. De los epitelios cilíndricos
y glandulares surgen los adenocarcinomas tubulares, ductales y papilares. Sus
variantes benignas se denominan papilomas y adenomas.
[ 60 ]
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Tema 2:
Principios de Oncología. Clasificación, pronóstico y tratamiento del cáncer
Un tipo especial de tumores son los de células germinales. Se originan a

partir de células primordiales germinales que migran durante la embriogéne-
sis hacia el esbozo de las gónadas. Son típicos de la edad pediátrica, aunque
también surgen en adultos. Ejemplos son los seminomas, disgerminomas, tera-
tomas, tumor de seno endodérmico, coriocarcinoma y carcinoma embrionario.
Como ya hemos dicho más arriba los carcinomas son los tumores más fre-
cuentes y constituyen alrededor del 80% de todos los cánceres. Su disemina-
ción suele seguir un orden: primero invaden localmente, luego afectan a los
ganglios linfáticos loco-regionales y posteriormente se extienden por vía he-
matógena.
Todas estas “denominaciones” tumorales se engloban en una rama del co-
nocimiento llamada histopatología, que se ocupa del estudio de las enferme-
dades a través del estudio de los tejidos. Esta disciplina está en el ámbito de
actuación del médico especialista en anatomía patológica.
El médico anátomo-patólogo estudia los tejidos proporcionados de una
muestra (biopsia generalmente) por otro especialista (cirujano habitualmente),
e identifica las células que los componen, así como su tejido de soporte. Puede
entonces detectar características que definen claramente una proliferación ce-
lular maligna: invasividad, angiogénesis y metástasis (casi siempre a ganglios
linfáticos).
La invasividad necesita que la célula tumoral se libere de su situación fija
mediante la pérdida de adhesión, la degradación de la matriz extracelular y
la capacidad de moverse. Todas estas condiciones implican una pérdida de la
regulación genética.
La angiogénesis es la capacidad de las células cancerosas de inducir la
formación de nuevos vasos sanguíneos que permitan un aporte nutricional
adecuado para su crecimiento. También da la posibilidad de diseminarse a dis-
tancia al permitir acceder al torrente circulatorio. Parece razonable pensar que
cuanto más potencial metastásico tenga un tumor, mayor será su capacidad
angiogénica.
La metastatización de las células tumorales suele producirse de forma
agrupada con la adhesión al endotelio vascular (trombo tumoral). Las metásta-
sis pueden ser linfógenas (las más frecuentes) al penetrar las células tumorales
en los pequeños vasos linfáticos en su camino hacia el ganglio linfático regio-
nal. Pueden ser hematógenas cuando las células penetran en un vaso pequeño
(vénula) y forman un émbolo que viaja hasta que se enclava en un vaso de
menor calibre. Desde aquí las células iniciarán la invasión fuera del vaso cons-
tituyendo la metástasis.
[ 61 ]
Baeza 8 28/12/2016
Diagnóstico oncológico
Histológico De extensión Evaluación del paciente
PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
Figura 2. Pilares del diagnóstico oncológico para establecer un pronóstico y tratamiento

adecuados.
2. Metodología del estudio de un paciente oncológico

Cuando se sospecha que una persona puede tener un cáncer, los médicos
están obligados a ser rigurosos y objetivos con el diagnóstico. Existen una serie
de connotaciones emocionales y de futuro que rodean a esa etiqueta (paciente
oncológico) que exige un gran celo profesional.
Como refleja la figura 2 el diagnóstico oncológico se apoya en tres pilares:
•• Estudio histopatológico.
•• Estudio de extensión.
•• Evaluación del paciente.
2.1. Estudio histopatológico
El estudio histopatológico realizado por el médico especialista en anato-
mía patológica es fundamental. Debe ser realizado con el mayor grado de cer-
teza posible. No se deberá tomar ninguna decisión terapéutica en un paciente
con un diagnóstico de presunción basado en pruebas de imagen o análisis por
muy evidentes que parezcan.
La biopsia es el procedimiento de elección. Se puede obtener mediante di-
ferentes métodos de imagen diagnóstica: ecografías, TC y endoscopias. Las ci-
tologías tomadas por punción-aspiración con aguja fina se han extendido para
el diagnóstico, pero no pueden sustituir a una biopsia quirúrgica que propor-
[ 62 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 2:
ciona material en cantidad suficiente para una tipificación correcta del tumor,
que es la base para un posterior planteamiento terapéutico.
La clasificación de los tumores se basa en la estirpe celular fundamental-
mente. El tumor se denomina en función de la célula normal de la que procede.
Un tumor puede ser sencillo, es decir, proceder de una estirpe celular única,
como los epiteliales (carcinomas) o mesenquimales (sarcomas); aunque tam-
bién puede ser compuesto, es decir, derivar de más de un tipo celular. Como
ejemplo de tumores compuestos tenemos los carcinosarcomas.
Dentro del estudio histopatológico se encuentras técnicas como la inmu-
nohistoquímica. Esta técnica se basa en la utilización de anticuerpos dirigidos
contra sustancias o proteínas específicas que son producidas o expresadas por
las células en estudio. Por ejemplo: se obtiene una muestra (biopsia) en un pa-
ciente que presenta una lesión pulmonar, se etiqueta como adenocarcinoma
y existen dudas sobre su origen primario pulmonar. El paciente presenta sin-
tomatología urinaria compatible con patología de próstata sin filiar. Sabiendo
que los tumores de próstata son habitualmente adenocarcinomas que expre-
san un antígeno llamado PSA (sigla que proviene del inglés “prostate-specific
antigen”), el patólogo realiza la técnica de inmunohistoquímica con anticuer-
pos específicos para el PSA en la muestra. Si da positivo para PSA estará en
condiciones de afirmar que el origen de la lesión pulmonar es una metástasis
de un adenocarcinoma de próstata.
Más sofisticado es el diagnóstico molecular que trata de detectar anomalías
en el ADN, ARN o en proteínas responsables de una determinada enfermedad.
En Oncología están en marcha muchos estudios donde se buscan anomalías
genéticas en los tumores que presentan los pacientes y comprobar posterior-
mente si existen medicamentos dirigidos hacia ellas. También permiten des-
cartar tratamientos no efectivos. Por ejemplo: si se detecta una mutación en el
receptor de membrana para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR por su
sigla en inglés, “epidermal growth factor receptor”) esta proteína se convierte en
blanco o diana para un fármaco llamado Afatinib.
En la actualidad está surgiendo, gracias a la innovación tecnológica, una
nueva forma de diagnosticar llamada “biopsia líquida”. Con esta tecnología,
también llamada test de biomarcadores basado en sangre, bastará con realizar
una extracción de sangre al paciente y, a partir de esa muestra, se conocerá el
diagnóstico del tumor; dada su simplicidad, se podrá repetir cuantas veces se
quiera para conocer, con precisión, la evolución de la enfermedad. Con esta
prueba se busca detectar células circulantes tumorales así como fragmentos
de ADN tumoral. Esta nueva técnica no invasiva permite la detección temprana
de tumores, estudiar su heterogeneidad, así como monitorizar su evolución y
respuesta tras iniciar los tratamientos.
[ 63 ]
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2.2. Estudio de extensión
El siguiente pilar importante para la evaluación global del paciente es la
extensión que presenta su enfermedad oncológica. Esto permitirá establecer
un pronóstico inicial y una valoración terapéutica. El paciente es “clasificado”
en estadios. Si esto se hace de forma incorrecta el paciente puede ser infratra-
tado y no ser “curado”, o sobretratado y producirle una toxicidad “gratuita” e
innecesaria.
Un paciente bien clasificado permitirá y facilitará una evaluación posterior
de resultados clínicos, necesaria para la pertinente actualización de los proce-
dimientos terapéuticos.
El estudio de extensión es un conjunto de exploraciones y técnicas destina-
das a obtener la información de la diseminación del cáncer. Esta metodología
reglada busca la afectación local, regional y a distancia (sistémica). Se hará con
las mínimas exploraciones necesarias para conseguir incluirlo en un grupo ho-
mogéneo en pronóstico y tratamiento.
Las ventajas de este estudio son:
•• Simplifica la información.
•• Ofrece información pronóstica.
•• Selecciona grupos de tratamiento.
•• Facilita la evaluación estadística.
•• Favorece el intercambio de información.
Las limitaciones son:
•• Interpretación subjetiva. Derivada de codificar la enorme variabilidad tu-

moral en unas pocas categorías.
•• Ignora la evolución temporal del cáncer. La clasificación, que se hace en
un momento determinado, posteriormente cambiará tanto si es por
progresión y extensión de la enfermedad o por experimentar una re-
ducción en respuesta al tratamiento.
•• Migración de los estadios. Con la mejora de las técnicas diagnósticas se
consigue mejorar los resultados clínicos (supervivencia) sin que existan
cambios importantes en los tratamientos (fenómeno de Will Rogers).
Tumores considerados como precoces son clasificados ahora como
avanzados y mejoran el pronóstico de su anterior grupo, así como del
grupo al que pasan, pues representaban tumores “precoces” con un mal
comportamiento y ahora, son tumores avanzados con mejor pronósti-
[ 64 ]
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Tema 2:
co. Así se observa una mejora de la supervivencia cuando se comparan

los resultados actuales con los controles históricos.
Veamos ahora los pasos a seguir para la consecución de la información de

la extensión del cáncer.
•• Historia clínica que deberá incluir los antecedentes tanto familia-
res como personales. Recogerá los síntomas que puedan modificar el
estadio de la enfermedad, como ocurre en los linfomas (síntomas B).
Agresividad por la rapidez de crecimiento de la tumoración. Síntomas
de diseminación: dolor óseo, dificultad para respirar (disnea), síntomas
neurológicos (cefaleas, parálisis). También los síndromes “paraneoplá-
sicos”, que se refieren a las manifestaciones del cáncer (signos y sínto-
mas) que no se explican por efecto local o regional del tumor ni por sus
metástasis. Los síndromes paraneoplásicos se producen por la síntesis
de proteínas o péptidos que promueven la producción de hormonas,
por la generación de enzimas anormales o por la liberación de autoan-
ticuerpos que dañan a los tejidos propios del paciente o impiden su
función.
Se pueden clasificar los síndromes paraneoplásicos en endocrinos,
neurológicos, hematológicos, cutáneos y otros. El síndrome paraneo-
plásico más frecuente es la hipercalcemia tumoral, una alteración me-
tabólica que ocurre en el 20-30% de los enfermos con cáncer. El meca-
nismo principal es la producción de factores que estimulan la osteolisis
acelerada: una proteína relacionada con la hormona paratiroidea.
•• Exploración física que proporciona información sobre las característi-
cas clínicas y localización del tumor. Es necesario conocer la situación
general del enfermo porque esto condicionará el posible tratamiento.
Así mismo servirá de guía para realizar pruebas complementarias que
no fueron incluidas inicialmente y que estarían indicadas tras los hallaz-
gos exploratorios.
•• Pruebas complementarias que permiten afianzar los hallazgos de la
historia clínica y exploración física. Detallan la extensión y diseminación
del tumor y ayudan a decidir el abordaje del diagnóstico histopatológi-
co. Existen tres grandes grupos:
-- Las pruebas endoscópicas, entre las que se pueden citar fibroscopias
y ecoendoscopias. Estas pruebas consisten en introducir una óptica
flexible en cualquier cavidad y tracto natural del cuerpo (tráquea y
bronquios, esófago, estómago, intestino grueso, etc.).
[ 65 ]
Baeza 8 28/12/2016
-- Las pruebas de imagen: radiología simple, ecografías, tomografías

computarizadas, resonancias magnéticas, pruebas de Medicina nu-
clear: gammagrafías, tomografías de emisión de positrones, etc.
-- Los marcadores tumorales (MT): son sustancias, habitualmente proteí-
nas o péptidos, producidas por las células tanto normales como neo-
plásicas y que reflejan su crecimiento o actividad. La diferencia está
en la cantidad. Algunos marcadores tienen una mínima expresión en
condiciones de normalidad y sufren una elevación importante en el
suero o en la orina cuando existe un cáncer determinado. Pero dado
que es una producción del tejido normal, pueden existir elevaciones
relacionadas con patologías no tumorales que las eleven (falsos po-
sitivos) y que hay que tener en cuenta a la hora de la interpretación
clínica. Originalmente se postuló que estos marcadores podrían in-
dicar el diagnóstico y origen del cáncer así como servir para un diag-
nóstico precoz en personas por otro lado asintomáticas. Esto solo se
ha demostrado útil en el carcinoma de próstata y PSA. Sin embargo,
para tumores “diseminados” pueden ayudar a orientar el diagnóstico.
Un nivel alto de CA-125 (glicoproteina o antígeno carbohidrato 125)
es un fuerte indicativo de cáncer de ovario. También son útiles en el
seguimiento clínico tras los tratamientos para detectar una posible
recurrencia tumoral. El CA-15.3 (antígeno carbohidrato 15.3) en el
cáncer de mama o el CEA (antígeno carcinoembrionario, producido
por las células de los embriones que ayuda a adherirse entre ellas) en
cáncer colorrectal pueden indicar recurrencia antes de que el pacien-
te muestre algún síntoma que indique la presencia de enfermedad.
El reto de estas sustancias que se usan para “marcar” la presencia de enfer-
medad tumoral maligna estriba en que son numerosas y no específicas (sal-
vo raras excepciones) y, como se ha dicho anteriormente, su presencia en un
individuo normal obliga a buscar un punto de “corte” o nivel a partir del cual
se debe considerar como “patológica” la situación. Siempre hay que descartar
un proceso benigno como posible causa del incremento de estos niveles, la
mayoría de los MT van a presentar valores incrementados en el caso de que el
paciente sufra insuficiencia renal y hepática, ya que es en estos órganos donde
se produce el catabolismo de esas sustancias, por lo que es necesario valorar
estas funciones conjuntamente con los MT. El manejo informático y estadístico
de una cantidad de datos elevada está llevando en la actualidad a la creación
de modelos que están permitiendo acercar un diagnóstico, no solo del tipo de
cáncer , sino incluso del origen (órgano) e histología de forma más o menos
rápida (muestra de sangre periférica) como apoyo a las pruebas más definitivas
(biopsias). Así, la creación de protocolos estandarizados de uso para los mar-
cadores tumorales permite una toma de decisiones basada en pruebas (evi-
[ 66 ]
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Tema 2:
dencias en una traducción del inglés más libre). El uso fuera de las indicaciones
“aprobadas” por las guías de práctica clínica origina un número excesivo de
biopsias en su mayoría negativas.
2.3. Evaluación del paciente

La valoración individualizada de cada paciente es otra parte importante en
la tarea de extraer una visión global del problema planteado en un enfermo de
cáncer. Hemos evaluado el tumor y debemos también evaluar al hospedador
de dicho tumor. Las actuaciones terapéuticas ante un mismo diagnóstico van
a ser completamente distintas según la situación del paciente. Evidentemente
cuando se hace el estudio de extensión que se ha descrito más arriba ya esta-
mos evaluando al paciente, pero en este apartado nos centraremos en las si-
tuaciones que pueden influir en la tolerancia a las distintas terapias, así como el
estado anímico y los deseos del paciente en relación con la toma de decisiones
respecto a dichos tratamientos.
Para la evaluación del paciente oncológico es necesario atender a los si-
guientes aspectos:
•• La historia y exploración física ya citadas anteriormente.
•• Evaluación de la función medular (médula ósea origen de los productos he-
matológicos), hepática y renal que nos permitirá conocer la existencia de
enfermedades concomitantes y la tolerancia a determinados tratamien-
tos oncológicos (quimioterapia por ejemplo).
•• El estado general (“performans status”, PS) que define la situación de
normalidad o deterioro del individuo en relación con la enfermedad
neoplásica u otras patologías existentes en ese momento. Este dato es
importante dado que evalúa la calidad de vida y es un factor pronóstico
importante de supervivencia y predictivo, ya que a un peor PS mayor
Estado
Escala de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
general
0 Actividad normal
1 Sintomático; casi siempre en situación ambulatoria
2 Necesidad de estar un tiempo encamado, < 50% de la totalidad del día
3 Necesidad de encamamiento > 50% del día
4 Incapacidad para abandonar el encamamiento
Tabla 1. La escala del ECOG establece 5 niveles de actividad y es sencilla de usar. Se emplea
con frecuencia en la práctica clínica oncológica.
[ 67 ]
Baeza 8 28/12/2016
es el riesgo de complicaciones con las terapias oncológicas y menor la

probabilidad de respuesta a ellas. Véase la tabla 1.
•• El estado nutricional. Punto también crítico y que influye con peso en el
apartado anterior (PS) porque muchos pacientes, en especial los que
presentan enfermedad en estadios avanzados, sufren lo que se de-
nomina caquexia tumoral. La caquexia es el cuadro de desnutrición y
pérdida de peso que generalmente se asocia a la anorexia (pérdida de
apetito), a la astenia (cansancio) y a la anemia, sobre todo en la fase
final del paciente en cuidados paliativos. Hasta el 80% de los pacientes
oncológicos con enfermedad avanzada puede presentar caquexia. El
origen patogénico es complejo y multifactorial. La caquexia no solo es
síntoma de cáncer avanzado, otras enfermedades también conducen
a esta situación en sus fases finales (tuberculosis, SIDA). Dentro de las
principales razones de la pérdida de peso en los pacientes oncológicos
están las interacciones inmunes huésped-tumor, que incrementan la
expresión cerebral de sustancias proinflamatorias (citoquinas) que alte-
ran las señales que informan al cerebro del estado de consumo y gasto
energético. Existen tumores que rápidamente inducen caquexia, como
son los de páncreas y estómago; otros, sin embargo, no presentan el
cuadro tan evidente. Es el caso del cáncer de mama o las leucemias. La
alimentación de un enfermo de cáncer puede ser de lo más normal o
necesitar dietas especiales.
•• Evaluación del dolor. Este síntoma debe ser evaluado con prontitud y
corregido lo antes posible. El manejo es independiente de que el diag-
nóstico definitivo esté o no establecido. Hay que catalogar el origen y el
tipo de dolor. Cuantificar su intensidad mediante escalas analógico-vi-
suales. Evaluar la repercusión que el dolor tiene en la calidad de vida de
la persona. Prescribir los fármacos más adecuados y evaluar la respuesta
analgésica en pocos días u horas según el caso.
•• El estado emocional. Este factor es básico también para el bienestar del
paciente. La ansiedad, depresión, insomnio son síntomas muy frecuen-
tes y, por otra parte, lógicos tras el diagnostico de enfermedad grave.
Cuando se detectan puede ser necesario, según el grado de manifesta-
ción, la evaluación profesional psicológica y la prescripción de fármacos
adecuados.
3. Factores pronósticos
El pronóstico es un juicio que se forma el médico en relación con los cam-
bios que pueden ocurrir durante el curso de la enfermedad. También sobre su
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Tema 2:
Factores pronósticos
Relacionados con el paciente Relacionados con el tumor
Síntomas Localización
Edad y sexo Estadio
Comorbilidad Histología
Estado general y nutricional Marcadores tumorales
Estado inmunitario Oncogenes
.../... .../...
Figura 3. Factores pronósticos agrupados por su relación con el paciente o con el tumor.
duración y final por los síntomas que la han precedido o la acompañan. Los
factores pronósticos son los datos capaces de dar información sobre la posible
evolución que va a presentar un paciente. Deberán cumplir con los siguientes
puntos:
•• Método de predicción sencillo.
•• Ampliamente disponibles.
•• Sensibles.
•• Reproducibles en cualquier situación clínica.
El objetivo es ayudar a definir el pronóstico individual de grupos clínicos,
seleccionar pacientes que pueden necesitar otros tratamientos y asignar tera-
pias más eficaces en función del perfil genético.
Véase en la figura 3 un resumen de los factores pronósticos agrupados por
su relación con el tumor o con el paciente.
Los motivos por los cuales se necesita conocer estos factores son:
•• Predecir, en la medida de lo posible, el resultado del tratamiento para
un paciente concreto.
•• Aliviar la ansiedad del paciente.
•• Seleccionar la terapia adecuada y planificar un plan de tratamiento es-
pecífico.
[ 69 ]
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•• Analizar y comparar los resultados de los tratamientos realizados.

•• Ayudar en las auditorías de calidad.
El pronóstico en tumores sólidos está influenciado principalmente por la
extensión antes y después de los tratamientos aplicados.
3.1. El sistema TNM de estadificación

La International Union Against Cancer (UICC) tiene definido un sistema para
la estadificación de los tumores basado en la extensión del tumor primario (T),
la extensión a los ganglios (nodos) linfáticos regionales (N) y la diseminación a
distancia o metástasis (M).
El Dr. Pierre Denoix definió en 1940 por vez primera el sistema TNM en el
Institut Gustave-Roussy, Francia. En 1953 se publicó la primera clasificación TNM
y en 1968 la primera edición de bolsillo de esta clasificación. Desde entonces se
fueron adhiriendo distintas organizaciones y sociedades científicas. En 1982 se
publicó la primera versión gráfica o atlas del sistema TNM.
En la actualidad estamos en la 7ª edición de 2009 cuyos cambios se toman
en consideración a partir de enero de 2010. En ella aparecen 9 nuevas clasifica-
ciones: por ejemplo, tumores del estroma gastrointestinal, tumores neuroen-
docrinos, sarcomas uterinos o carcinomas gastro-esofágicos; 6 modificaciones
importantes o mayores: en esófago, estómago, pulmón, vulva, piel y próstata;
se elimina el concepto de “Mx”, ya que, considerando la clasificación “M0” para
la ausencia clínica de metástasis y “M1” para la presencia clínica o por imagen
de metástasis, si tras una prueba invasiva como una punción biopsia de la le-
sión supuestamente metastásica el resultado es negativo, se clasifica como
“M0” y no como “Mx”.
El TNM es sin duda el principal sistema de clasificación de la extensión tu-
moral en la anatomía del paciente. Las letras que componen esta sigla, como
se ha apuntado antes, indican lo siguiente:
•• T: extensión local del tumor primario. Nos informa del tamaño tumoral
y de su relación con estructuras anatómicas vecinas.
•• N: hace referencia a la afectación o no de los ganglios linfáticos regio-
nales.
•• M: indica la existencia o ausencia de metástasis a distancia.
El sistema presenta unas reglas generales:
•• Todos los casos deben ser confirmados histológicamente.
•• Se describen dos clasificaciones principales:
[ 70 ]
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Tema 2:
-- Clínica (cTNM): se basa en los datos obtenidos mediante exploración

física y las pruebas complementarias de laboratorio, radiológicas y
endoscópicas. Es previa al tratamiento.
-- Patológica (pTNM): es postquirúrgica. El objetivo es el estudio de ex-
tensión mediante biopsias de zonas sospechosas de extensión tu-
moral y clasificar finalmente al paciente tras una cirugía oncológica
reglada.
El sistema TNM generaría 24 categorías, muchas de las cuales tendrían el
mismo manejo terapéutico. Por ello, para simplificar la toma de decisiones, se
reúnen en grupos homogéneos en pronóstico y tratamiento: son los estadios.
Como descriptores complementarios se han definido el “factor de certeza”
(C) y de “enfermedad residual” (R). El factor de certeza es necesario para evaluar
la validez de la clasificación, ya que los métodos diagnósticos pueden afectar a
la exactitud de la clasificación.
•• Factor C de certeza. Evidencia obtenida por:
-- C1: medios diagnósticos convencionales (exploración física, pruebas
de laboratorio habituales y radiología simple).
-- C2: medios diagnósticos especiales (ecografía, TC, RMN, gammagra-
fía, endoscopia, etc.).
-- C3: tras exploración quirúrgica, incluyendo citología y biopsia.
-- C4: tras cirugía definitiva y exámenes patológicos de la pieza.
-- C5: por la autopsia.
•• Factor R de presencia de enfermedad residual:
-- Rx: no se puede valorar la presencia de tumor residual.
-- R0: ausencia de tumor residual.
-- R1: tumor residual microscópico.
-- R2: tumor residual macroscópico.
Esta clasificación es aplicable a la mayoría de las localizaciones y enferme-
dades neoplásicas (46 en total). Algunas excepciones son las neoplasias hema-
tológicas (leucemias y linfomas) y los tumores del sistema nervioso central o el
melanoma.
Antes de esta clasificación cada sociedad científica o grupo de expertos
desarrollaba la clasificación más pertinente para el manejo de la patología ma-
ligna de su competencia. Por ejemplo:
[ 71 ]
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•• Cancer colorrectal: clasificación de Dukes y la modificación de Astler y

Coller.
•• Linfoma de Hodgkin y otros linfomas: clasificación de Ann Arbor.
•• Melanoma: niveles de Clark e índice de Breslow.
•• Carcinomas y adenocarcinomas uterinos: clasificación de la FIGO.
Estas clasificaciones se siguen utilizando hoy en día en la práctica clínica.
4. Modalidades de tratamiento oncológico

El tratamiento oncológico sigue sustentándose en tres pilares principales:
la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Y en el orden citado. Conforme se
han ido desarrollando a lo largo de la historia, el papel de cada una de estas op-
ciones terapéuticas se ha ido modificando en función de los avances técnicos y
el conocimiento más íntimo de los mecanismos que permiten al tumor crecer
y extenderse por el cuerpo.
Según datos obtenidos del National Cancer Institute Surveillance, Epide-
miology, and End Results (SEER) y el National Cancer Data Base alrededor del
65% de los cánceres invasivos están confinados en su lugar de origen o pre-
sentan afectación local y regional al tiempo del diagnóstico. Los datos del SEER
también demuestran que se consigue el control local permanente en dos ter-
cios de tales pacientes mediante la cirugía, Radioterapia o una combinación de
ambas. Por otro lado, las publicaciones sugieren que el patrón de recurrencia
de la enfermedad se reparte por igual en local, local y a distancia y a distancia
exclusivamente.
Las estrategias de tratamiento van cambiando a lo largo del tiempo e in-
corporan las opciones de un modo secuencial o concomitante proporcionan-
do una mejora en los efectos sobre el tumor. La cirugía sigue siendo hoy en día
la primera arma con intención curativa. La Radioterapia ha sido y sigue siendo
fundamental para un tratamiento radical de algunas neoplasias hematológicas
y algunos tumores sólidos en estadios precoces donde la conservación del ór-
gano y su función es importante para el paciente (por ejemplo, carcinomas de
cuerda vocal). En otro papel sirve como complemento a la cirugía oncológica
en tumores más avanzados y para paliar síntomas como el dolor óseo de ori-
gen metastásico. Así mismo, en combinación con la quimioterapia proporciona
buenos resultados en tumores localmente avanzados donde la cirugía no es
factible o sería muy agresiva y mutilante.
La quimioterapia no es un tratamiento curativo para los tumores sólidos,
a excepción de algunos tumores germinales muy quimiosensibles y para los
[ 72 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 2:
tumores de origen hematológico (linfomas y mielomas). Su papel principal es

complementario a la cirugía para evitar que el tumor se disemine a distancia
(tratamiento adyuvante). También se usa como preparación previa a la cirugía
oncológica (neoadyuvante) buscando reducir el volumen tumoral.
Esquemáticamente:
•• Cirugía: tratamiento local o locorregional.
-- Intención curativa.
-- Intención paliativa.
•• Radioterapia: tratamiento local o locorregional.
-- Complementario a cirugía.
•• Quimioterapia: tratamiento sistémico.
-- Complementario a los anteriores.
Veremos a continuación cada uno de estos tipos de tratamiento con más

detalle.
4.1. Cirugía
La cirugía es el tratamiento más antiguo del cáncer y hasta no hace mucho
tiempo el único que podía curar a los pacientes con esta enfermedad.
Citando a la Sociedad Española de Oncología Quirúrgica (SEOQ): “Con la evi-
dencia científica actual, la posibilidad de curación de un cáncer sobre órgano
sólido depende de que el tumor pueda ser extraído quirúrgicamente (lo que
técnicamente se denomina resecabilidad), aunque en algunas situaciones
específicas se dispone de alternativas no quirúrgicas que pueden acercarse en
el control local de la enfermedad”, por ejemplo, la Radioterapia de la próstata
(Lennernäs y cols. 2015).
La cirugía puede ser una forma “fácil” y segura para curar a los pacientes con
tumores sólidos cuando dichos tumores están limitados a la zona anatómica en
la que se originaron. Sin embargo, cuando los pacientes consultan por primera
vez, casi el 70% tienen micrometástasis fuera del lugar de origen. Extender la
cirugía a las áreas de probable afectación regional (ganglios linfáticos) puede
[ 73 ]
Baeza 8 28/12/2016
controlar la enfermedad, aunque dicha afectación es con frecuencia indicador

de alta probabilidad de afectación a distancia (micrometástasis indetectables)
que harán que el paciente presente una recurrencia de su enfermedad pasado
un tiempo.
Un papel importante del oncólogo quirúrgico es la obtención de muestras
de tejido para el análisis histológico: las llamadas biopsias, sobre las que hemos
hablado antes pero que ahora tratamos con algo más de detalle. Se pueden
clasificar del siguiente modo:
•• Biopsia aspirativa: aspiración de células a través de una aguja guiada
dentro de un tejido sospechoso. Suele servir como diagnóstico provi-
sional de que el tejido es maligno. No sirve para establecer un diagnós-
tico definitivo.
•• Biopsia con aguja: se refiere a la obtención de un cilindro de tejido a
través de una aguja de diseño especial. Con esta técnica el tejido obte-
nido es suficiente para establecer el diagnóstico de la mayoría de los
tumores.
•• Biopsia incisional: es la extirpación de una pequeña cuña de tejido de
una masa tumoral. Frecuentemente son necesarias para diagnosticar
grandes masas. Son las preferidas para el diagnóstico de sarcomas de
tejidos blandos y osteosarcomas, debido a la magnitud de los procedi-
mientos quirúrgicos para extirpar estas lesiones.
•• Biopsia excisional: en este caso, se realiza una extirpación de todo el
supuesto tejido tumoral con un pequeño margen o sin margen de teji-
do normal. Estas biopsias son el procedimiento de elección para la ma-
yoría de los tumores si pueden realizarse sin contaminar nuevos planos
quirúrgicos ni comprometer el tratamiento quirúrgico definitivo.
El papel de la cirugía en el tratamiento del cáncer podemos dividirlo en 6
áreas. En cada área, las relaciones con otras modalidades de tratamiento son
esenciales para el éxito de los resultados.
•• Tratamiento quirúrgico definitivo para el cáncer primario, selección de
una terapia local apropiada e integración con otras modalidades de tra-
tamiento adyuvante.
•• Cirugía de reducción de masa en enfermedad residual (por ejemplo, en
el cáncer de ovario).
•• Resección quirúrgica de la enfermedad metastásica con intención cura-
tiva (por ejemplo, metástasis pulmonares en pacientes con sarcoma o
metástasis hepáticas en el cáncer colorrectal).
[ 74 ]
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Tema 2:
•• Cirugía para el tratamiento de urgencias oncológicas (por ejemplo, per-

foración intestinal o hemorragias).
•• Cirugía paliativa.
•• Cirugía reconstructiva y rehabilitadora.
4.2. Radioterapia
La práctica de la Radioterapia requiere del conocimiento de una serie de
principios derivados de tres áreas diferentes:
•• La Radiofísica aplicada: el oncólogo radioterápico debe conocerla como
el cirujano debe conocer el manejo de todo el equipo necesario en un
quirófano.
•• La Biología celular, tisular y tumoral. Principios básicos de Radiobiología
y cinética celular.
•• Principios terapéuticos basados en la experiencia clínica.
Las dos primeras se tratan en otros volúmenes de esta colección y en el
primer tema de este volumen, y no se repetirán aquí. Nos centraremos en los
aspectos clínicos. El objetivo de un tratamiento con Radioterapia es conseguir
un control tumoral completo (respuesta completa) minimizando todo lo po-
sible los efectos secundarios, tanto agudos (durante la irradiación) como los
tardíos que darán lugar a secuelas más o menos importantes.
Una vez decidido que el paciente será sometido a tratamiento radioterápi-
co deben llevarse a cabo unos procedimientos previos: obtención de imágenes
de TC en posición de tratamiento, para ello se emplearan técnicas de inmo-
vilización y marcaje adecuados a cada caso; localización exacta del volumen
blanco y la delimitación de los órganos críticos, que limitan la dosis absorbida
de prescripción. Posteriormente, se inicia el proceso de planificación en el que
se considerarán las diferentes técnicas posibles del tratamiento.
Los tumores son variables en lo que respecta a su “radiosensibilidad” y, por
tanto, el resultado de la Radioterapia no es igual en todos los tipos de cáncer.
Por otro lado, según la localización anatómica algunos son más fáciles de tratar
que otros sin que se generen efectos secundarios graves o secuelas importan-
tes. Existen límites en la cantidad de radiación que una persona puede recibir a
lo largo de su vida en sus distintos órganos y sistemas, y eso obliga a plantear
distintas modalidades disponibles para el tratamiento con Radioterapia.
En la especialidad médica que es la Oncología radioterápica, la tecnología y
la Biología se acercan buscando mejorar el control local mediante planificacio-
nes con fotones, partículas cargadas, modificadores bioquímicos que buscan
[ 75 ]
Baeza 8 28/12/2016
sensibilizar las células hipóxicas y no hipóxicas para mejorar las interacciones

entre los agentes quimioterápicos y la radiación. También combinándose con
la cirugía que despeja el campo quirúrgico para una Radioterapia intraopera-
toria.
Existen en la Radioterapia clínica aproximaciones estereotáxicas como la ra-
diocirugía, la estereotaxia extracraneal fraccionada (con hipofraccionamientos
más o menos extremos) y la Braquiterapia. Una Radioterapia sistémica, como la
irradiación corporal total, usada como acondicionamiento previo a trasplante
de progenitores de médula ósea en ciertas patologias hematológicas. También
tratamientos con radisótopos. Se estudia la Biología molecular y genética para
análisis de resistencias a la radiación, la modificación en la expresión genética
radioinducida, la mutagénesis y carcinogénesis. Se evalúa la repercusión de la
tasa de dosis absorbida (baja tasa) y lo que en control y tolerancia pueden ofre-
cer los fraccionamientos alterados.
La utilización de la Radioterapia según el tipo de cáncer varía ampliamente
e internacionalmente, algo que refleja la variabilidad en la práctica clínica y
que quizás no es lo más deseable. De forma global podemos afirmar que más
del 50% de todos los pacientes con cáncer deberían recibir Radioterapia. Esta
afirmación se hace tras las revisiones de algunos autores (Delaney y cols. 2005)
de guías de práctica clínica publicadas y datos epidemiológicos. Ayudándose
de software y simulaciones Monte Carlo llegan a estimaciones de uso en los
diferentes tipos de cáncer. Con un intervalo de confianza del 95% se estima
entre 51,7% y 53,1%. La tabla 2 contiene, como un ejemplo, datos del trabajo
publicado por el autor citado arriba.
Localización del cáncer % óptimo RT % RT Suecia % RT USA
mama 83 81 42
pulmón 76 71 39
próstata 60 51 27
recto 65 56 40
cérvix 58 83 44
cerebro 92 37 59
Tabla 2. Datos extraídos del trabajo de Delaney (Delaney y cols. 2005). Porcentaje óptimo
de uso de Radioterapia y el uso que se hace en un país europeo como Suecia y en Estados
Unidos de America.
[ 76 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 2:
Evidentemente los propios autores reconocen algunas limitaciones de su

trabajo:
•• No se han contemplado los cánceres de piel (no melanoma) y enferme-
dades benignas.
•• No se han considerado otras formas de Radioterapia (Braquiterapia o
Radioterapia metabólica).
•• La propia controversia en el uso recomendado de la Radioterapia a pe-
sar de las indicaciones de las guías.
•• El efecto de las decisiones de los pacientes (la toma de decisiones ante
varias opciones disponibles para el tratamiento de su cáncer, cirugía o
Radioterapia, por ejemplo, para un carcinoma de cuerda vocal T1N0).
•• Indicaciones raras que no son incluidas en la estimación global. Los
pacientes que presentan algunas pocas metástasis y son irradiados en
esas localizaciones pueden suponer un incremento de 1-2% del uso to-
tal de Radioterapia.
En Andalucía, por ejemplo, en el año 2013 el porcentaje de uso de
Radioterapia en cáncer de próstata localizado estaba por debajo de lo espe-
rado en un 30%, tras el análisis de 12 hospitales públicos que cuentan con
Servicios de Radioterapia (Expósito y cols. 2015).
La Radioterapia es usada, como se ha citado, en más de la mitad de los
casos de cáncer (52,3%), pero es que, afinando, podremos decir que quizás en
el 15% de ellos es la principal forma de tratamiento. En contraste, muchos pa-
cientes reciben quimioterapia, pero su contribución a la tasa de cura global del
cáncer estaría alrededor del 2% (Joiner y cols. 2009).
4.3. Tratamiento sistémico farmacológico

El tratamiento farmacológico del cáncer tiene sus orígenes en el trabajo
de Paul Ehrlich que propuso el término quimioterapia. Fueron los agentes al-
quilantes los primeros que se usaron como resultado de un programa secre-
to de guerra química durante las dos guerras mundiales del siglo XX. Fue el
Departamento de Defensa de los Estados Unidos el que reclutó a farmacólogos
para estudiar el potencial terapéutico del uso de los agentes activos de las ar-
mas químicas en la Medicina. Tras estudios de autopsias realizadas a personas
expuestas al gas mostaza se dieron cuenta de la afectación del sistema linfático
con reducción importante de la linfa. Entonces razonaron y se preguntaron si
podría usarse para tratar un tumor linfático: el linfoma. Con ayuda de un ciruja-
no de tórax y tras experimentación previa en ratones, inyectaron un derivado
[ 77 ]
Baeza 8 28/12/2016
del gas mostaza (mustina) a un paciente con linfoma no Hodgkin con una res-
puesta tumoral inicial espectacular (Goodman y cols. 1946).
Desde entonces el desarrollo de fármacos antineoplásicos ha ido creciendo
en número y en especificidad.
De los fármacos inicialmente citotóxicos, es decir que destruyen las células,
y que se siguen usando de forma cotidiana en la práctica clínica hemos pasado
al desarrollo de fármacos citostáticos. Estos últimos no destruyen, sino que in-
hiben señales (agentes diana) que dejan a la célula cancerosa en estado quies-
cente, sin capacidad proliferativa o con una activación del sistema de apoptosis
(muerte celular programada).
Otro tipo de tratamiento sistémico es la terapia hormonal. Se usa para tra-
tar algunos tipos de cánceres que dependen de hormonas para su crecimiento.
Esta terapia impide que las células malignas sean estimuladas por la hormona
(es un “factor de crecimiento”) deteniendo su producción o bloqueando los re-
ceptores a los que dicha hormona va dirigida. Los antiestrógenos se usan como
tratamiento en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos. Pero
también se puede usar una ablación ovárica (los ovarios son los principales
productores de estrógenos en las mujeres en edad fértil) mediante una cirugía
laparoscópica o mediante Radioterapia.
Dentro del arsenal terapéutico también se dispone de terapias biológicas
que utilizan directa o indirectamente el sistema inmune del paciente para com-
batir la enfermedad neoplásica. Anticuerpos monoclonales, citoquinas y facto-
res estimulantes de estirpes celulares hematológicas (leucocitos) se usan con
ese objetivo.
En la actualidad la inmunoterapia ha dado un paso muy importante en el
manejo terapéutico de muchos de los tumores. Si bien es verdad que las célu-
las tumorales tienen como una de sus características principales la capacidad
de escapar a la vigilancia inmunológica del paciente, existen algunos tumores
que son más inmunogénicos que otros. Es decir, se ha visto cómo dentro de
algunos tumores existen poblaciones de linfocitos, macrófagos y otras células
hematológicas relacionadas con la inmunidad que conllevan en algunas oca-
siones un mejor pronóstico de la enfermedad. Son células del sistema inmune
del paciente que serían reclutadas de alguna forma pero que, por señales inhi-
bitorias originadas en las células del tumor, no terminan de “atacar” y permane-
cen en el entorno sin actuar o directamente reciben señales de muerte celular
programada.
Agentes que bloquean las señales inhibitorias hacia los linfocitos T están ya
desarrollados y en uso dentro de ensayos clínicos. Otra forma en experimen-
tación es dotar a los linfocitos T de receptores para determinados antígenos
[ 78 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 2:
de las células tumorales (Dai y cols. 2016). Es lo que se conoce como CAR-T
cells (“Chimeric Antigen Receptors”). Son antígenos procedentes del tumor del
paciente que, mediante recombinación e ingeniería genética, se colocan en
la superficie de los linfocitos T del paciente y que son reinfundidos para que
eliminen a las células ya “señaladas”. Se están desarrollando y usando con éxito
en leucemias, mielomas y linfomas.
Como todos los agentes farmacológicos y biológicos existen toxicidades
asociadas; en este caso, se puede originar una destrucción de tejidos normales
por el fenómeno de autoinmunidad, dado que el antígeno usado puede tam-
bién existir en las células normales.
5. Reevaluación y seguimiento tras la terapia

oncológica
Tras los tratamientos oncológicos indicados y administrados (que pueden
durar varios meses e incluso algún año) el paciente se enfrenta, si no lo ha he-
cho ya en algún momento como parte del protocolo clínico, a otra batería de
pruebas para reevaluar la respuesta del tumor a la terapia. La pregunta ”¿cómo
ha ido doctor?” u otra similar, es típica cuando en la consulta el médico está
comunicando el final de la terapia (entiéndase: último ciclo de quimiotera-
pia tras una cirugía practicada meses atrás, o la última sesión del programa
de Radioterapia externa). Esa consulta médica al final de los tratamientos sirve
para reajustar medicaciones de apoyo y control de síntomas originados por la
propia terapia. Para evaluar la respuesta clínica del síntoma que se ha buscado
controlar en caso de pacientes paliativos (dolor óseo en un paciente con me-
tástasis, por ejemplo).
Si el paciente tenía un tumor visible a la exploración manual (véase, en el
área de cabeza y cuello, un tumor de lengua no intervenido o con ganglios
linfáticos agrandados en el cuello) se podrá reevaluar una respuesta y una con-
testación como primer paso a la pregunta del paciente ”¿cómo ha ido doctor?”
Lo más habitual es que se deje al paciente unos días de recuperación antes de
solicitar las pruebas médicas (análisis de sangre, nuevos TC o RNM, endosco-
pias, etc.) que describirán si la enfermedad neoplásica persiste en mayor o me-
nor grado o si se ha conseguido lo que se denomina “respuesta completa” que
significa que no se encuentran evidencias actuales de la enfermedad tratada.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1979 definió unos criterios
clínicos de respuesta. Estos establecían unos parámetros estandarizados para
registrar la respuesta al tratamiento oncológico, la recurrencia y el intervalo
libre de enfermedad. Se basaba en una medida bidimensional, y no establecía
[ 79 ]
Baeza 8 28/12/2016
un tamaño mínimo de las lesiones ni el número de lesiones diana que debían

ser seleccionadas para el seguimiento. Se definían así:
•• Respuesta completa: desaparición de toda lesión en un intervalo no
menor a 4 semanas.
•• Respuesta parcial: reducción del 50% o más de la masa tumoral.
Evaluación bidimensional.
•• Estable: lesiones sin incremento superior al 25% pero con reducciones
inferiores al 50%. Evaluación bidimensional.
•• Progresión: incremento igual o superior al 25% de las lesiones existen-
tes o aparición de lesiones nuevas.
Posteriormente, en el año 2000, un grupo internacional de trabajo que in-
cluía a la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer
(EORTC), el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Estados Unidos y el Grupo
de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá, introdujeron
y publicaron los criterios RECIST (“Response Evaluation Criteria in Solid Tumors”),
llamados posteriormente criterios RECIST 1.0, ya que se revisaron en 2009
para incluir a la resonancia y la tomografía por emisión de positrones (criterios
RECIST 1.1). El objetivo era estandarizar y simplificar los criterios de respuesta
de tumores sólidos.
En un estudio basal de TC (antes de los tratamientos) se establecen las le-
siones medibles y lesiones no medibles. También las lesiones diana y las no
diana.
•• Lesiones medibles: el tamaño es de 10 mm o más en su eje máximo
(con un TC de 5 mm de espesor de reconstrucción).
•• Lesiones no medibles: el tamaño es menor de 10 mm. O realmente no
son medibles, como los derrames o linfangitis carcinomatosas.
•• Lesiones diana: lesiones medibles elegidas en el estudio basal y que
deben ser representativas de la enfermedad. Máximo de 2 lesiones
por órgano y hasta 5 lesiones en total. Se usa la suma de sus diámetros
máximos para la evaluación de respuesta en los controles posteriores.
•• Lesiones no diana: resto de lesiones medibles y no medibles. Serán do-
cumentadas (ejemplo: multiples metástasis pulmonares) pero no hace
falta medirlas en cada reevaluación aunque sí informar de sus cambios.
Pequeñas variaciones en ellas no serán evaluadas como respuesta o
progresión.
Estos criterios RECIST 1.1 los resumimos en la tabla 3.
[ 80 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 2:
Respuesta Definición RECIST 1.1

Evaluación de lesiones diana
Respuesta Desaparición de todas las lesiones diana o adenopatías de menos de
completa (RC) 10 mm de eje corto.
Respuesta Disminución de al menos el 30% en la suma de los diámetros mayores
parcial (RP) de las lesiones diana con respecto a la obtenida en el estudio basal.
Progresión Aumento de al menos el 20% en la suma de los diámetros de las lesio-
enfermedad (PE) nes diana tomando como referencia la menor suma obtenida durante
el seguimiento (incluido el estudio basal si ésta es la menor).
La suma de los diámetros debe haber aumentado en al menos 5 mm.
Aparición de una o más lesiones nuevas.
Enfermedad
No cumple ninguno de los criterios anteriores.
estable (EE)
Evaluación de lesiones no diana
Respuesta Desaparición de lesiones no diana y normalización de los marcadores
completa (RC) tumorales.
Progresión
Progresión inequívoca de las lesiones no diana existentes.
enfermedad (PE)
Persistencia de una o más lesiones no diana o mantenimiento de los
No-RC/No-PE
marcadores tumorales por encima del límite alto de la normalidad.
Tabla 3. Criterios RECIST 1.1.
Lesiones de nueva
Lesiones diana Lesiones no diana Respuesta final
aparición
RC RC No RC
RC No-RC No-PE No RP
RC NE No RP
RP No-PE o NE No RP
EE No-PE o NE No EE
NE No-PE No NE
PE Cualquiera Sí o No PE
Cualquiera PE Sí o No PE
Cualquiera Cualquiera Sí PE
Tabla 4. Respuesta al tratamiento. RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; EE:
enfermedad estable; PE: progresión de enfermedad; NE: no evaluable.
[ 81 ]
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Entonces, si se evalúan tanto las lesiones diana como las no diana, ¿cómo
se considera finalmente la respuesta del paciente? La tabla 4 resume la valora-
ción global.
Finalmente es necesario decir que todos los tratamientos principales ci-
tados deben ser integrados en un entorno multidisciplinar donde otras espe-
cialidades médicas y no médicas deben trabajar conjuntamente para que la
persona enferma pueda sentir desde el principio de su historia oncológica que
el trato personal y humano de todos los profesionales que participan en su
atención no disminuye o se pierde. Que sus deseos y preferencias sean tenidos
en cuenta y que su calidad de vida, dentro de lo posible, no se menoscabe ni se
le haga perder su dignidad como persona.
Sin embargo, y a pesar de los avances conseguidos en el tratamiento del
cáncer que han permitido “devolver” a muchos pacientes a una sociedad civil
activa, con su enfermedad controlada o “curada”, un importante grupo morirá
de su enfermedad neoplásica.
Como apunta en su página web la Sociedad Española de Cuidados
Paliativos (SECPAL): “La mejora de la atención de enfermos en fase avanzada
y terminal es uno de los retos que tiene planteados la Sanidad Española. Las
medidas para llevarlo a cabo deben incluir:
•• la implementación de recursos específicos,

•• la mejora de la atención en los recursos ya existentes (atención prima-
ria, hospitales generales y centros de larga estancia),
•• la formación de profesionales y
•• la educación de la sociedad y su participación a través del voluntariado.”
Facilitar el uso de analgésicos opioides es vital para mejorar la atención

según recomienda la propia Organización Mundial de la Salud.
Evidentemente algo muy importante es no etiquetar de terminal a un pa-
ciente potencialmente curable.
Para que un paciente sea terminal oncológico los elementos fundamenta-
les son, según la SECPAL:
•• 1º. Presencia de una enfermedad avanzada, progresiva, incurable.

•• 2º. Falta de posibilidades razonables de respuesta al tratamiento espe-
cífico.
•• 3º. Presencia de numerosos problemas o síntomas intensos, multifacto-
riales y cambiantes.
[ 82 ]
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Tema 2:
•• 4º. Gran impacto emocional en el paciente, la familia y en el equipo

terapéutico, muy relacionado con la presencia, explícita o no, de la
muerte.
•• 5º. Pronóstico de vida inferior a 6 meses.
Esta situación compleja produce una gran demanda de atención y de
soporte, a los que debemos responder adecuadamente. Comunicarse con el
paciente en situación terminal y con su familia es un escollo difícil en la prác-
tica asistencial. Sin embargo, la comunicación es una herramienta terapéuti-
ca esencial que da paso al principio de autonomía, a la confianza, al consenti-
miento informado. El conocimiento de “la verdad” deberá ser un camino. Será
en varias entrevistas, de forma lenta, progresiva y continua cuando el paciente
tome conciencia de esa verdad. Y por mucha información que se le dé al pa-
ciente terminal, nunca se deberá quitar toda esperanza.
Por último, citando el modelo biopsicosocial de enfermedad, debe re-
cordarse que el paciente es un “ser” físico, con una espiritualidad, unos senti-
mientos y un intelecto. Que vive dentro de un grupo social determinado que
condiciona también sus relaciones y escala de valores, que podrá condicionar
la decisión final a la hora de optar por un procedimiento terapéutico u otro
distinto.
6. Referencias
[1] DAI H., WANG Y., LU X., HAN W. (2016). “Chimeric antigen receptors modi-
fied T-Cells for cancer therapy”. JNCI J. Natl. Inst. 108:djv439.
[2] DELANEY G., JACOB S., FEATHESTONE C., BARTON M. (2005). “The role
of radiotherapy in cancer treatment. Estimating optimal utilization from a
review of evidence-based clinical guidelines”. Cancer 104:1129-37.
[3] EXPÓSITO J., LINARES I., CASTILLO I., MARTINEZ M., VARGAS P.,
HERRUZO I., MEDINA J.A., PALACIOS A., BAYO E., PERACAULA F., JAÉN
J., SÁNCHEZ J.A., ORTÍZ M.J. (2015). “Evaluation of the utilization of exter-
nal radiotherapy in the treatment of localized prostate cancer in Andalusia.
Spain”. Radiat. Oncol. 10:265.
[4] GOODMAN L.S., WINTROBE M.M., DAMESHEK W., GOODMAN M.J.,
GILMAN A., MCLENNAN M.T. (1946). “Nitrogen mustard therapy. Use
of methyl-bis(beta-chloroethyl)amine hydrochloride and tris(beta-chlo-
roethyl)amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leu-
kemia, and certain allied and miscellaneous disorders”. J. Am. Med. Assoc.
105:475-76. Reprinted in JAMA 1984;251:2255-61.
[ 83 ]
Baeza 8 28/12/2016
[5] JOINER M.C., VAN DER KOGEL A.J., GORDON STEEL G. (2009).
“Introduction: the significance of radiobiology and radiotherapy for cancer
treatment”. In Basic Clinical Radiobiology. Edited by Joiner M. and van der
Kogel A. Hodder Arnold.
[6] LENNERNÄS B., MAJUMDER K., DAMBER J.E., ALBERTSSON P.,
HOLMBERG E., BRANDBERG Y., ISACSSON U., LJUNG G., DAMM O.,
NILSSON S. (2015). “Radical prostatectomy versus high-dose irradiation in
localized/locally advanced prostate cancer: A Swedish multicenter rando-
mized trial with patient-reported outcomes”. Acta Oncol. 54:875-81.
[7] RECIST. http://www.irrecist.com/recist/ [en línea 19-9-2016].
[8] SECPAL. http://www.secpal.com//Documentos/Paginas/guiacp.pdf [en
linea 19-9-2016].
[ 84 ]
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Tema 3:
Efectos subcelulares
de la radiación
Baeza 8 28/12/2016
Baeza 8 28/12/2016
Efectos subcelulares de la radiación
Instituto de Medicina Oncológica
y Molecular de Asturias (IMOMA)
Centro Médico de Asturias
[email protected]
1. Introducción
Es popular reconocer en las radiaciones ionizantes un agente físico espe-
cialmente peligroso. El miedo a las radiaciones es común e interfiere en mu-
chas ocasiones con una toma de decisiones racional en ámbitos tan dispares
como la producción nuclear de energía o las aplicaciones médicas.
Pero ¿por qué decimos que las radiaciones ionizantes son tan peligrosas?
¿Cómo es posible comparar la peligrosidad de agentes físicos, químicos y bio-
lógicos tan dispares? Sabemos que la peligrosidad de estos agentes es general-
mente proporcional al grado de exposición a los mismos, así que ¿cómo com-
parar grados de exposición a agentes de naturaleza tan diferente?
Parecería lógico en el caso de las radiaciones ionizantes comenzar esa
comparación con algún agente físico de naturaleza lo más similar posible.
Tomemos por ejemplo la energía calorífica. A fin de cuentas, la exposición a
ambos agentes actúa a nivel atómico y molecular mediante transferencias di-
námicas microscópicas de energía. En el caso de la radiación, la excitación o
ionización de electrones, y en el caso de la energía calorífica, la activación de
modos vibracionales moleculares. Cuando tomamos un sorbo de café, unos
3 ml, a 60 ºC (23 ºC de temperatura por encima de la corporal normal, 37 ºC),
nuestro cuerpo absorbe una energía calorífica de 69 calorías (289 J). Si esa mis-
ma cantidad de energía fuera absorbida por la exposición a radiación ionizante
por un individuo adulto (70 kg), significaría una dosis absorbida de radiación
de 4,1 Gy en el cuerpo entero. Todos sabemos el efecto que hará en nosotros
ese sorbo de café, pero ¿qué efecto tienen esos algo más de 4 Gy absorbidos en
el cuerpo completo de un individuo? La respuesta es que esa dosis absorbida
es la DL50,60 para el organismo humano, lo que significa que en una población
[ 87 ]
Baeza 8 28/12/2016
de personas expuestas a esas dosis, la mitad morirá en los siguientes 60 días

tras la irradiación (en ausencia de asistencia médica). Este capítulo debería per-
mitir al lector entender dónde surge esa tremenda diferencia.
El efecto pernicioso de las radiaciones, incluido su efecto carcinogénico,
será la manifestación de un daño originalmente provocado en las células. El
uso terapéutico de las radiaciones ionizantes se basa también en el efecto que
las mismas tienen en los tejidos vivos; y éste, a su vez, será en gran medida
una manifestación del efecto que estas radiaciones tienen sobre las células que
forman esos tejidos. Es lógico que los efectos celulares de la radiación sean el
punto de partida en el estudio radiobiológico.
Pero estos efectos celulares serán, a su vez, la manifestación de una com-
pleja secuencia de mecanismos subcelulares de lesión que tienen su inicio en
la interacción de la radiación con las moléculas que forman la materia celular.
Por ello, deberemos comenzar estudiando los efectos físicos y químicos que
la radiación producirá en el medio, si bien los mecanismos físicos, ionización y
excitación de electrones principalmente, no son diferentes de los estudiados
para los medios inertes en un curso de dosimetría y no serán por tanto tratados
aquí.
Sabemos también que en el proceso que va desde la interacción física has-
ta el daño biológico tienen un papel determinante los mecanismos, estricta-
mente biológicos, de control del ciclo celular, así como los de señalización y
reparación de las lesiones que ocurren en el interior de la célula, y también
deberemos dedicarles nuestra atención. En este nivel celular y subcelular en-
contraremos las claves que explican, por ejemplo, la característica que hace de
las radiaciones ionizantes un agente especialmente peligroso, el distinto efecto
que los distintos tipos de radiación tienen sobre los tejidos, o la influencia que
el fraccionamiento de la dosis, la tasa de radiación o la presencia de oxígeno
tienen en el efecto final de una dosis absorbida de radiación.
Conocer desde un punto de vista operativo las ecuaciones que nos permiti-
rán realizar valoraciones de la eficacia terapéutica de un determinado esquema
de fraccionamiento, o el riesgo que supondrá para un ser humano la exposición
a una determinada dosis absorbida de radiación, no requiere necesariamente
conocer con excesivo detalle los fundamentos celulares y subcelulares de estos
efectos; pero este conocimiento será sin duda una gran ayuda para aquel que
desee superar esa concepción instrumental y avanzar en un conocimiento más
profundo de esta parte tan importante de nuestro trabajo cotidiano como ra-
diofísicos, o se aventure a iniciar un trabajo de investigación en el campo de la
modelización de la respuesta radiobiológica.
[ 88 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
2. Interacción de la radiación con el medio celular

La acción de la radiación sobre la materia viva se inicia en un nivel molecu-
lar. No describiremos aquí los mecanismos de interacción de los distintos tipos
de radiación ionizante con la materia, que se suponen conocidos.
Esta interacción a nivel molecular se produce en tiempos del orden de
10-18 s (que es el tiempo aproximado que una partícula ionizante tarda en
atravesar una molécula orgánica típica), y tiene un carácter probabilístico. Por
tratarse de un suceso muy localizado en el tiempo y el espacio, la interacción
radiación-materia no puede, por tanto, ser modificada por ningún mecanismo
biológico conocido. Como consecuencia de esta interacción, la molécula sufri-
rá una ionización que alterará sus propiedades químicas de forma significativa,
o una excitación, que puede también tener consecuencias químicas aunque
menores.
Podemos estimar el número de ionizaciones que cada gray de radiación
producirá en el interior del núcleo celular, sin más que tener en cuenta la masa
del núcleo y el hecho de que, en término medio, se consumen 25 eV en cada
ionización y que aproximadamente solo la mitad de la energía se invierte en
ionizaciones, pues la otra mitad se invertirá en excitaciones:
•• Diámetro nuclear = 12 nm ➔ densidad = 1 g/cm3 ➔ masa nuclear =
9 · 10−13 kg
•• 1 Gy = 1 J/kg ➔ 9 · 10−13 J/núcleo = 5,6 · 106 eV/núcleo
•• Energía invertida en ionizaciones = 2,8 · 106 eV/núcleo
•• 25 eV/ionización ➔ 2,8 · 106/25 ~ 100 000 ionizaciones/núcleo
Una compleja secuencia de sucesos acontece tras esa interacción de la ra-
diación con un átomo del medio celular (Tabla 1).
Como vemos, entre los efectos físicos de la interacción y sus consecuencias
biológicas, media una compleja cadena de reacciones cuya naturaleza y dis-
tribución condicionarán la forma en que esas excitaciones y ionizaciones dan
lugar a esos efectos biológicos.
Dado que el valor de la energía media necesaria para producir una ioniza-
ción es prácticamente independiente del tipo y energía de la radiación inci-
dente, podemos afirmar que el número y las características de las ionizaciones
producidas para una misma dosis absorbida, serán independientes del tipo y
energía de la radiación incidente. En cambio, como veremos más adelante, no
serán idénticas las distribuciones espacio-temporales de esas ionizaciones, que
sí dependen del tipo y energía de la partícula ionizante que las produce, y en
esa diferencia hallaremos la razón de su diferente acción biológica.
[ 89 ]
Baeza 8 28/12/2016
Etapa Tiempo Suceso
10−18 s Una partícula cruza una molécula

Física
10−15 s Intervalo entre ionizaciones sucesivas
10−14 s Disociación de moléculas excitadas. Comienzo de reacciones
Físico-química 10−13 s Termalización de electrones y disociación de estados excitados
10−12 s Difusión de radicales
10−11 s Solvatación de electrones
10−10 s Completadas las reacciones de difusión rápida
Productos moleculares formados. Decaimiento de excitaciones

10−8 s
singlete
Química
10−7 s Distribución de radicales homogénea
10−6 s Captura de radicales por moléculas reactivas
10−3 s Decaimiento de excitaciones triplete
1 s Concluyen las reacciones químicas
> 1 s Se inicia la respuesta biológica al daño celular
Horas Concluye la acción de los mecanismos reparadores
Biológica Días Aparición de los efectos tisulares agudos
Meses Aparición de efectos tisulares tardíos
Años Manifestación del daño carcinogénico
Tabla 1. Secuencia temporal de acontecimientos subcelulares tras un suceso de interac-

ción.
La energía inicial depositada por el suceso físico de interacción, enorme

desde una perspectiva microscópica y con una densidad espacial y temporal
no accesible a otros agentes físicos y químicos, comenzará a disiparse rápida-
mente en el medio biológico, y esta dispersión ocurrirá mediante la reacción
química encadenada. En los primeros instantes la materia mostrará estados
muy inestables en un entorno químico previamente estabilizado, lo que facilita
la reactividad y por tanto acorta la vida y recorrido de estas especies químicas
generadas inicialmente.
La distribución espacio-temporal de los productos de esas reacciones quí-
micas sí depende, a diferencia del número inicial de ionizaciones, de la natura-
leza (tipo y energía) de la radiación incidente y será la razón por la que diferen-
tes calidades de radiación manifiestan distinto poder lesivo.
[ 90 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
2.1. La formación de radicales

Las ionizaciones y excitaciones moleculares perturban la estabilidad quí-
mica de las moléculas y sirven como desencadenante para reacciones que con-
cluirán con la formación de toda una familia de radicales químicos muy reacti-
vos (átomos o moléculas con algún electrón desapareado, no necesariamente
cargados pero con afinidad química potenciada).
La molécula de agua, por su abundancia (más del 80% de la masa celu-
lar), será el blanco más común de estas ionizaciones y excitaciones iniciadoras,
que no son selectivas más allá de lo que viene condicionado por las secciones
eficaces de interacción de los distintos átomos, y como resultado de estas in-
teracciones se producirá la radiolisis de esta molécula, reacción que requiere
al menos 13 eV, o la inducción de un estado molecular excitado (H2O*), lo que
requiere al menos 7,3 eV (obsérvese que se trata de la energía mínima necesa-
ria, no la energía media absorbida en el proceso). Por debajo de esas energías
transferidas, tienen lugar lo que conocemos como trasferencias térmicas, las
cuales no tendrán efectos de interés biológico salvo para dosis enormes, para
las cuales el incremento de temperatura puede ser significativo. La posibilidad
de que dos partículas ionizantes produzcan conjuntamente una ionización su-
mando sendas transferencias de energía insuficiente, se ha considerado hasta
la fecha vedada por principios fundamentales, pero experimentos recientes
con láseres de muy alta intensidad demuestran que esta posibilidad es real,
aunque en nuestro caso debe considerarse absolutamente improbable, dadas
las fluencias implicadas.
La transferencia de energía tiene lugar en forma de sucesos discretos, que
generan una traza química de productos resultantes de las interacciones ocu-
rridas en el recorrido de la partícula ionizante; una partícula cargada del pro-
pio haz de radiación o un electrón del medio puesto en movimiento por una
partícula del haz de radiación, pues las partículas no cargadas producen un
reducido número de ionizaciones directas.
Debido a su movilidad en el medio, estos productos resultantes se ex-
tienden en su entorno próximo. Las especies químicas formadas están ini-
cialmente muy próximas, lo que permite la reacción química entre ellas. Van
así transformándose en otras diferentes y continúan separándose hasta que
llega un momento en el que la separación es tan grande que difícilmente
continuarán interaccionando entre sí. En ese momento consideramos que la
cadena radioquímica generada por el suceso de interacción inicial ha con-
cluido. Esto ocurre, aproximadamente, trascurridos 10−7 segundos. Se trata
de un tiempo ínfimo, en el que difícilmente podrán intervenir mecanismos
biológicos de ningún tipo. A partir de ese momento la reactividad química en
el ambiente comienza a decrecer, los radicales son capturados y los estados
[ 91 ]
Baeza 8 28/12/2016
Radiación
0 H2O
Etapa
física
H2O* H2O+ + e−
−15
10
H2O*
H2 + O(1D) HO● + H●
Etapa
físico-química
−
H● + OH● H2 + 2HO● HO● + H3O+ HO● + H2 + OH– eaq
−12
10
Etapa
química +
e− • • • −
aq , H , HO , HO2 , OH , H3 O , H2 , H2 O2
−6
10
Figura 1. Radioquímica y radiolisis.
excitados decaen. El medio recupera su normalidad transcurrido, aproxima-

damente, un segundo.
A diferencia de la hidrolisis espontánea, cuyo resultado es la aparición de
dos especies químicamente poco activas (H+ y OH−) en permanente equili-
brio con la molécula no hidrolizada, la radiolisis dará lugar a especies quími-
camente muy activas, especialmente H● y OH●.
Podemos dividir de forma esquemática la secuencia de sucesos en tres
etapas (Figura 1).
1. Etapa física (0-10−15 s): en la primera de las etapas la interacción deposi-
ta la energía y es seguida por un proceso muy rápido de relajación que
concluye con la formación de moléculas de agua ionizada (H2O+), agua
excitada (H2O*) y electrones libres.
a) H2 O + rad ⇒ H2 O∗
b) H2 O + rad ⇒ H2 O+ + e−
2. Etapa físico-química (10−15-10−12 s): en esta etapa ocurren varios proce-

sos, entre los que destacan:
[ 92 ]
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Tema 3:
a) Reacciones ion-molécula: H2 O+ + H2 O ⇒ H3 O+ + HO•

b) Relajación disociativa: H2 O∗ ⇒ HO• + H•
c) Captura de electrones: e− + H+ ⇒ H•
d) Solvatación de electrones por moléculas de agua: e− + H2 O ⇒ e−
aq
Esta segunda etapa lleva a la formación de dos radicales altamente

reactivos, el HO● y el H● (oxidante y reductor respectivamente).
3. Etapa química (10−12-10−6 s): en esta etapa las especies generadas reac-

cionan entre sí y con las moléculas de soluto, a la vez que se difunden en
el ambiente. La recombinación concluye tras un microsegundo, al me-
nos para las concentraciones de radicales producidas por la radiación
de baja LET. Los radicales formados en la etapa físico-química tienen
vidas medias muy breves, del orden de 10−6 s, pero es ese tiempo sufi-
ciente para permitir su difusión en el medio y su interacción con otras
moléculas de agua o entre ellos mismos, iniciando la producción en cas-
cada de otras especies químicas. Algunas de las reacciones que tienen
lugar en esta tercera etapa son las siguientes:
HO• + HO• ⇒ H2 O2
HO• + e−
aq ⇒ OH
−
HO• + H• ⇒ H2 O
H + + e−
aq ⇒ H
•
aq + 2 H2 O ⇒ H2 + 2 OH
−
2 e−
aq + H + H2 O ⇒ H2 + OH
• −
e−
H• + H• ⇒ H2
Las nuevas especies, entre las que destaca el peróxido de hidrógeno (H2O2),
son algo menos reactivas que sus predecesoras, pero pueden ser incluso más
perjudiciales para la célula por tener menores radios de reacción (lo que implica
que requieren encontrarse a una distancia menor de una molécula blanco para
reaccionar y ser neutralizados) y, consecuentemente, mayores coeficientes de
difusión (lo que significa que pueden recorrer mayores distancias antes de ser
neutralizados), de forma que para estas sustancias será mayor la probabilidad
de llegar a alcanzar moléculas vitales antes de ser neutralizadas, así como la
de interaccionar de forma sinérgica junto a otros radicales, provocando daños
más graves en las estructuras celulares (Tabla 2).
[ 93 ]
Baeza 8 28/12/2016
Especie D (× 10−5 cm2 s−1) R (× 10−8 m)
HO● 2 2,4
e−
aq 5 2,1
H 3O + 8 0,3
H● 8 0,4
Tabla 2. Coeficientes de difusión (D) y radios de reactividad (R) de algunas especies quími-
cas implicadas en la radiolisis. Tomada de Turner (Turner 2007).
Es difícil, pero no imposible, medir las proporciones en que los distintos ra-
dicales se producen en el medio irradiado. Mediante experimentos de radiolisis
pulsada en los cuales las especies químicas generadas por un único e intenso
pulso de radiación son identificadas con la espectroscopía de absorción óptica
(UV e infrarrojo), la resonancia paramagnética o con medidas de conductivi-
dad que hoy día alcanzan tiempos de resolución del orden del picosegundo,
es posible medir no solo la abundancia relativa de las especies químicas sino
su variación con el tiempo, y calcular lo que conocemos como coeficientes de
difusión y extinción. Las abundancias se consideran proporcionales a la dosis
absorbida, lo cual es buena aproximación en un muy amplio rango de valores
de dosis absorbida, por lo que es posible definir un rendimiento radioquími-
co, G, que expresamos en mol · J−1 o, utilizando unidades de dosis absorbida,
mol · Gy−1 · kg−1.
Los valores típicos de G para el caso de irradiación de electrones (baja LET)
y valores de pH entre 3 y 11 son 2,7 · 10−8 para e− ● +
aq, OH y H3O , 0,45 · 10
−8
−8
para H2 y 0,7 · 10 para H2O2, lo que significa que 1 Gy produce esos moles en
un kilogramo (aproximadamente 1 litro) de material biológico. A las tasas de
irradiación normales, 0,04 Gy · s−1 (recuérdese que trascurrido un segundo los
productos de la radiolisis habrán sido reabsorbidos), tendremos concentracio-
nes del orden de 10−9 mol/l, lo cual significa una concentración muy pequeña,
aproximadamente cien veces más pequeña, que la concentración de los pro-
ductos resultantes de la hidrolisis espontánea (10−7 mol/l).
Se ha comprobado experimentalmente que las abundancias relativas de
las distintas especies químicas producidas depende en gran medida de las ca-
racterísticas de la radiación incidente, o más concretamente de la transferencia
lineal de energía (LET), y del ambiente celular, especialmente del pH de la célu-
la, y esta dependencia con el pH es más acusada para radiaciones de baja LET
que para las de alta LET, lo que significa que los valores de G de estos radicales,
difieren para distintos valores de LET y pH (Tabla 3).
[ 94 ]
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Tema 3:
G (× 10−8 mol/kg · Gy)
LET
pH
(keV/μm) e− HO● H● H2 H2O2 HO2
●
aq
7 2,63 2,72 0,55 0,45 0,68 0,008

0,23
0,5 0 3,0 3,78 0,41 0,81 < 0,01
12,3 7 1,48 1,78 0,62 0,68 0,84 —
61 7 0,72 0,91 0,42 0,96 1,00 0,05
7 0,42 0,54 0,27 1,11 1,08 0,07

108
0,5 0 0,52 0,62 1,63 1,50 0,11
Tabla 3. Rendimiento radioquímico, G, en función de la LET de las partículas para algu-

nas especies moleculares y radicales formados en la radiolisis del agua. Tomada de Buxton
(Buxton 1982).
Es difícil determinar si estas diferencias en las concentraciones de las dis-

tintas especies químicas, que son en algunos casos muy significativas, tienen
alguna influencia en el diferente efecto biológico que producen radiaciones
de distinta LET, pero dado que se trata de los mediadores químicos del daño
celular, cabe pensar que así sea.
2.2. Efecto sobre otras moléculas

Como ya se ha dicho, un 20% de la masa celular no es agua y esto implica
que ni mucho menos resulta improbable que la interacción se produzca con
una molécula distinta a la del agua. En tal caso tendremos reacciones de rup-
tura similares a la mostrada para la molécula de agua y que representamos de
forma genérica como:
R : R ⇒ R• + R •
donde (:) representa un enlace covalente. Esta ruptura no se producirá, nece-

sariamente, en el lugar de interacción, pues la energía transferida en ese punto
puede propagarse en el interior de la molécula o incluso transferirse a una mo-
lécula próxima, de tal forma que la ruptura tendrá lugar en algún enlace espe-
cialmente débil entre aquellos por los que discurre este trasvase de energía.
Estas reacciones tendrán en general consecuencias similares a las origina-
das en la molécula del agua, produciendo una cascada de radicales que se ex-
pandirá en el ambiente intracelular, y no tendrán en sí mismas consecuencias
biológicas, pues difícilmente la alteración de una única molécula podrá tener
[ 95 ]
Baeza 8 28/12/2016
consecuencias biológicas, ya que todas se encuentran presentes en la célula en

gran número y son por tanto reemplazables. Todas, salvo una, el ADN, al que
dedicaremos especial atención un poco más adelante.
Mucho más probable será que el daño a las moléculas de soluto se realice
con la mediación de los radicales procedentes de la radiolisis del agua. Estos
reaccionan químicamente con las moléculas de soluto modificándolas me-
diante alguno de los siguientes mecanismos:
•• Deshidrogenación + hidroxilación por radicales HO●,
R : H + HO• ⇒ R• + H2 O
R• + HO• ⇒ R : OH
•• Deshidrogenación y formación de nuevos compuestos por radicales H●,
R : H + H• ⇒ R• + H2
R• + R • ⇒ R : R
•• Ruptura de enlaces dobles por e−

aq y formación de nuevos compuestos
por adición.
3. Modificación físico-química de la respuesta

Las abundancias relativas de todas estas especies químicas dependen del
tipo de célula, de las características de la radiación y del entorno químico, es-
pecialmente de la presencia de determinadas sustancias que pueden aumen-
tar o reducir la difusión de los radicales, o la abundancia preexistente de esas
mismas especies que puede modificar el equilibrio químico asociado a toda
reacción reversible.
Podemos hablar entonces de modificación química de la respuesta y, en
concreto, de la existencia de radiosensibilizantes y radioprotectores químicos.
3.1. El efecto del oxígeno

El más conocido de los radiosensibilizantes es el oxígeno. La presencia de
oxígeno en el ambiente intracelular favorece el efecto de la radiación mediante
tres mecanismos:
[ 96 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
•• la captura de electrones y radicales H●, lo que impide la recombinación

del agua,
•• la formación de peróxidos tóxicos y,
•• la fijación del daño mediante el enlace con la molécula lesionada, me-
canismo que compite, en los medios biológicos, con la acción de las
enzimas reparadoras.
En un medio saturado de oxígeno es incluso posible la aparición de espe-
cies que en ausencia de oxígeno no se producirán, como el radical superóxi-
do (O−2 ); pero más importante que estas nuevas especies es el hecho de que
algunas de las especies generadas tienen vidas medias más largas y mayores
recorridos libres, debido al barrido de radicales que el oxígeno realiza, que re-
duce la probabilidad de recombinación de las especies generadas, mediante la
secuencia de reacciones siguiente:
H• + O2 ⇒ HO•2
HO•2 + HO•2 ⇒ H2 O2 + O2
HO•2 + H• ⇒ H2 O2
la cual tiene como consecuencia el mencionado aumento de radicales HO●, al

haber sido fijados los radicales H●, que los neutralizan mediante la reacción de
reversión:
H• + HO• ⇒ H2 O
Pueden ocurrir otras reacciones que involucren a los electrones solvatados

o a otros radicales moleculares generados.
El oxígeno puede también ayudar a fijar las lesiones del ADN, volviéndolas
más difícilmente reparables, mediante reacciones en cadena y formación de
peróxidos:
R• + O2 ⇒ ROO• (radical peróxido)

ROO + R H ⇒ ROOH + R (hidroperóxido)
•
R + O2 ⇒ R OO•
ROO• + R • ⇒ ROOR (peróxido)
[ 97 ]
Baeza 8 28/12/2016
Estos daños fijados serán detectados por los mecanismos de control del
daño del ADN los cuales, en respuesta, inhibirán la progresión en el ciclo celu-
lar.
Ambos efectos, el barrido de radicales y la fijación del daño, contribuyen
a que el daño producido por las radiaciones pueda acumularse y que diferen-
tes sucesos ionizantes iniciales puedan colaborar para que este daño, aunque
fuera inicialmente insuficiente para provocar un daño celular, termine acumu-
lándose hasta producir en el ADN un daño letal e irreparable. El oxígeno es, por
ello, un poderoso radiosensibilizador, frente al cual poco pueden hacer los me-
canismos biológicos reparadores pues su intervención tiene lugar en las fases
químicas de la interacción, y lo es para cualquier efecto que estemos conside-
rando. Su ausencia hace que sean necesarias, para producir ese mismo efecto,
dosis absorbidas entre 2 y 3 veces mayores que las necesarias en condiciones
de buena oxigenación (saturación de oxígeno por encima del 95%).
Podemos definir la razón de potenciación por oxígeno (OER, “oxygen en-
hancement ratio”) como el cociente entre la dosis absorbida necesaria para pro-
vocar un determinado efecto celular (por ejemplo, un fracción dada de muerte
celular) en ausencia total de oxígeno (hipoxia) y la necesaria para producir ese
mismo efecto en presencia de una determinada concentración de oxígeno:

D(PO2 = 0)
OER(PO2 ) =
D(PO2 ) isoefecto
Su valor es, lógicamente, mayor que la unidad para cualquier valor de con-
centración de oxígeno, y alcanza un valor máximo que, como veremos más
adelante, depende del tipo de radiación, pero en los casos en los que el efecto
es más notable puede llegar a tomar valores próximos a tres.
Por supuesto, el valor de la OER dependerá de:
•• La cantidad de oxígeno presente (Figura 2).
•• La estirpe celular considerada, pues cada estirpe mostrará una diferente
concentración y actividad de las enzimas de reparación con las que el
oxígeno compite.
Como puede verse en la figura, la resistencia por hipoxia es máxima (OER
próxima a la unidad) solo para valores muy bajos de oxigenación y crece brus-
camente en un rango estrecho de valores (entre 0,3 y 3 kPa de presión parcial
de oxígeno molecular). Por encima de este valor la ganancia de sensibilidad
por oxigenación es pequeña, incluso para las concentraciones de oxígeno del
aire (~ 20 kPa), o para ambientes de oxígeno puro (100 kPa).
[ 98 ]
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Tema 3:
3 Rango de
valores normales
en tejidos sanos
OER
2
aire
1
10−2 10−1 100 101 102
Presión parcial de O2 (kPa a 37 ◦ C)
Figura 2. Dependencia de la OER con la concentración de O2 en el medio celular para una

línea celular y una radiación dadas. Solo en niveles de hipoxia acusados es observable el
descenso de respuesta.
Al contrario de lo que ocurre con la eficacia biológica relativa para los dis-
tintos tipos de radiación (véase más adelante, apartado 8.1), el valor de la OER
prácticamente no depende del nivel de efecto considerado, al menos para la
mayoría de las calidades y tipos de radiación, pues la forma de la curva de res-
puesta en función de la dosis absorbida no se ve modificada más allá de una
conversión de escala en la dosis absorbida (Figura 3). En realidad es posible
observar una ligera dependencia apenas significativa para el caso de algunas
radiaciones con valores de LET intermedios (~30 keV/μm).
En general, los tejidos normales mantienen un nivel de oxigenación va-
riable entre la concentración de la sangre venosa (~5,3 kPa) y la de la sangre
arterial (~13 kPa), valores que están en todo caso por encima de ese intervalo
intermedio en el que el efecto es apreciable, por lo que podemos decir que
los tejidos sanos se encuentran suficientemente oxigenados y no mostrarán el
efecto radioprotector de la falta de oxígeno.
[ 99 ]
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Hipóxico
Saturación O2
Fracción de supervivencia
0,1
0,01
0 10 20 30
Dosis absorbida (Gy)
Figura 3. La OER no depende del nivel de daño considerado. En este ejemplo hipotético el
valor de OER es 2,5 en condiciones de saturación de oxígeno, tanto para un 70% de super-
vivencia como para un 7%.
Los tejidos tumorales, por contra, crecen de forma desproporcionada y a

pesar de su capacidad para generar nuevos vasos sanguíneos (capacidad que
conocemos como angiogénesis y es hoy reconocida como una de las caracte-
rísticas del cáncer) su vasculatura es insuficiente y defectuosa, por lo que en
general sufren, para diámetros mayores de 1 mm, cierto grado de hipoxia que
puede llegar a ser muy importante y afectar a la radiorresistencia del tumor.
Este es el caso de algunos tumores cerebrales que son, por ello, no radiocu-
rables con radiaciones de baja LET y se consideran objetivos óptimos para la
radioterapia con radiaciones de alta LET (iones ligeros y neutrones). Tan im-
portante puede llegar a ser la hipoxia en tejidos tumorales que es posible en-
contrar núcleos necróticos incluso en el caso de tumores muy pequeños. La
hipoxia del tumor se produce por dos vías. Podemos hablar de una hipoxia
crónica producida por la limitación de la difusión del oxígeno en el entorno de
cada capilar, lo que da lugar a un gradiente de oxigenación y la aparición en las
regiones más alejadas del vaso de células hipóxicas, lo que llamamos hipoxia
[ 100 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
por difusión limitada. Pero existe también una hipoxia aguda provocada por la
mala funcionalidad del tejido vascular desarrollado en respuesta a los factores
promotores segregados por el tejido tumoral, lo que llamamos hipoxia por per-
fusión limitada.
Aunque la reoxigenación parece ocurrir en todos los tumores, el ritmo al
que ocurre y los mecanismos implicados no son bien conocidos. Una reoxige-
nación rápida (intervalo de horas) puede ocurrir por la reactivación de vasos o
por la parada metabólica de las células dañadas. Una reoxigenación más lenta
puede estar producida por la reducción del tamaño tumoral y el aumento de la
difusividad del oxígeno por la muerte y eliminación de células.
Ha habido intentos de modificar la respuesta de los tejidos sanos y patoló-
gicos mediante la modificación del grado de oxigenación, pero todos ellos se
enfrentan a la dificultad del fenómeno biológico, cuya distribución espacial y
temporal (hipoxia aguda o crónica) es difícil de establecer en la clínica de for-
ma que podamos diseñar una estrategia óptima para su abordaje. Entre estos
intentos podemos encontrar el uso de cámaras de ambiente controlado (hipo
e hiperbáricas) o el uso de fármacos que modulan la liberación de oxígeno de
la hemoglobina. En principio, dado que el tejido sano está bien oxigenado, no
se espera que un aporte adicional de oxígeno refuerce el efecto de la radiación
para estos tejidos y, por el contrario, dado que tejido tumoral es ya de por sí
hipóxico no se espera que una estrategia de reducción de oxígeno arterial im-
plique una reducción adicional de respuesta que sí se conseguirá con el tejido
sano bien oxigenado. Pero el éxito de estas estrategias ha sido escaso y aunque
muestran una ventaja estadísticamente significativa en ensayos clínicos, hoy
no se considera justificada su aplicación.
Se han intentado también modificaciones locales de la oxigenación, por
ejemplo, mediante la aplicación de frío o presión para reducir la irrigación del
tejido sano, o la aplicación de medicamentos vasoconstrictores de uso local,
también con escaso éxito (la estrategia de aplicar frío en la piel se ha empleado
con cierto éxito para proteger el cuero cabelludo de la acción depilatoria de la
quimioterapia).
El efecto radiosensibilizante del oxígeno ha sido observado desde hace
mucho tiempo, y es de gran importancia pues es una de las razones biológicas
por las que la Radioterapia se suministra de forma fraccionada, a fin de elimi-
nar las células tumorales bien oxigenadas, lo que permite la oxigenación de
aquellas células tumorales que estaban hasta ese momento peor oxigenadas.
Tenemos aquí la primera de las conocidas como 5 erres de la Radioterapia que
han sido el fundamento tradicional del fraccionamiento: la reoxigenación del
tejido tumoral.
[ 101 ]
Baeza 8 28/12/2016
Debe tenerse en cuenta además, que la situación de hipoxia parece estar

relacionada con la evolución a formas más malignas de las células tumorales y
un peor pronóstico de la enfermedad, mediante la selección de estirpes más re-
sistentes a la hipoxia, la activación de mecanismos de adaptación a ambientes
hipóxicos y la alteración de los mecanismos de reparación y control del ADN.
Con todo lo dicho es fácil entender que el tratamiento clínico de la hipoxia
tumoral es un campo de gran interés, pues la capacidad de modificar selecti-
vamente esos efectos negativos que la hipoxia tiene en la respuesta tumoral
significará una mejora radical de la Radioterapia. Hoy se están empezando a
desentrañar los mecanismos moleculares implicados en la respuesta celular a
la hipoxia, y se trabaja ya en medicamentos capaces de interrumpir esta res-
puesta y favorecer así la muerte celular por hipoxia de los tejidos tumorales,
como complemento de la Radioterapia.
Interesante resulta también la dependencia que el valor de OER tiene con
la LET. Estudiaremos esta relación en el apartado 8 de este tema, pero po-
demos adelantar aquí que para las radiaciones de alta LET, dada la mucho
mayor concentración del daño en el ADN que para las de baja LET, la acción
biológica no requerirá la coparticipación de varios sucesos ni la acumulación
de las lesiones, cada una de las cuales será por sí misma suficientemente gra-
ve, de forma que para estas radiaciones el efecto del oxígeno será menor o
inexistente.
3.2. Otras vías de modificación de la respuesta

Desde la década de los 60 se ha investigado la capacidad radiosensibilizan-
te de sustancias con alta afinidad electrónica capaces de mimetizar la acción
del oxígeno. Si utilizamos para este fin sustancias no metabolizables, estas solo
serán consumidas en la fijación de las lesiones radioinducidas del ADN y otros
elementos celulares, y tendrán por tanto una mayor difusividad en el medio
celular lo que les permitirá llegar hasta las regiones más hipóxicas del tumor.
Algunas sustancias han demostrado este efecto in vitro y también “in vivo” en
experimentos con animales, pero muchos ensayos clínicos llevados a cabo no
han dado resultados concluyentes, posiblemente por las bajas dosis que pode-
mos administrar sin provocar daños en los tejidos sanos. Algunas sustancias,
menos capaces pero mucho menos tóxicas, han permitido obtener ventajas
terapéuticas en ensayos clínicos y se están incorporando a la práctica estándar.
También han mostrado un efecto radiosensibilizante muchos de los citostáti-
cos empleados en la quimioterapia del cáncer, y esto debe ser tenido en cuenta
cuando se planteen tratamientos combinados.
La modificación química del entorno puede también dirigirse en el sentido
contrario a la radiosensibilización, con el fin de proteger del efecto de la radia-
[ 102 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
ción a los tejidos sanos. Para ello, pueden utilizarse sustancias antioxidantes
capaces de barrer los radicales libres generados por la radiación en el medio
celular, si bien administrados de forma inespecífica podrían reducir la eficacia
de la Radioterapia y la quimioterapia. Una de las que mayor efecto ha demos-
trado tener es la amifostina, aunque los resultados son controvertidos y no es
bien conocido su efecto sobre el control tumoral.
Hoy día la mayor parte de las estrategias terapéuticas para la modificación
de la respuesta tisular, en uno u otro sentido, pasan por la acción sobre los me-
canismos moleculares de la cadena de señales implicada en la respuesta celular,
más allá de la simple concentración de radicales, lo que cabe esperar que ten-
drá un comportamiento más específico y característico de cada tipo de tejido.
Transfusión de sangre o aporte de eritropoyetina (para aumentar la libera-
ción de oxígeno), nicotinamida (para mejorar la vascularización), cámaras hi-
perbáricas, respiración forzada de carbogen u oxígeno y otros métodos se han
ensayado en Radioterapia de distintas localizaciones; y, si bien en metaanálisis
muestran un efecto beneficioso para algunos tipos de tumores, la variabilidad
tan alta hace necesario seguir investigando en los métodos de diagnóstico mo-
lecular que permitan identificar a los pacientes que realmente se beneficiarían
de estas estrategias.
Una técnica que está viviendo una segunda juventud como modificador
de la respuesta, toda vez que su uso como agente terapéutico exclusivo fue
abandonado hace décadas, es la hipertermia.
La elevación selectiva de la temperatura de los tejidos tumorales ha sido
considerada desde hace mucho tiempo como un posible método para poten-
ciar el efecto de las radiaciones en estos tejidos. Este incremento de temperatu-
ra no debe exceder los límites tolerables por los tejidos, pues una temperatura
por encima de 45 ºC puede provocar daños térmicos y ablación.
Son varios los mecanismos por los cuales este incremento de temperatura
puede actuar de forma selectiva y preferente en los tejidos tumorales:
•• La hipertermia incrementa la perfusión y oxigenación de los tejidos tu-
morales hipóxicos.
•• El efecto térmico es mayor en medio ácido y en la fase S del ciclo celular,
situaciones ambas más comunes en los tejidos tumorales que en los
sanos, y en las que las células son más radiorresistentes, por lo que la
acción de la hipertermia y la Radioterapia pueden considerarse com-
plementarias.
•• Una acción más intensa y prolongada del incremento de temperatura
en los tumores por la peor regulación térmica debida a la pobre vas-
[ 103 ]
Baeza 8 28/12/2016
cularización en el interior de estos tejidos. El incremento térmico daña

el núcleo, las membranas plasmáticas y el citoesqueleto de las células,
activando los mecanismos apoptóticos que, a diferencia de lo que ocu-
rre en los tejidos sanos, se encuentran generalmente inactivos en los
tumorales.
•• El calentamiento del tejido ha demostrado interferir los mecanismos de
reparación del daño en el ADN, si bien no está claro cuáles de estos
mecanismos son los más afectados ni cómo ocurre esta interferencia.
4. El ADN nuclear y la información genética
4.1. Estructura del ADN

La célula eucariota es la unidad morfológica y funcional de los seres vivos
superiores. Su característica más significativa es que posee un núcleo celular,
delimitado por una membrana doble, en cuyo interior se dispone todo el con-
tenido genético de la célula en forma de ácido desoxirribonucleico (ADN).
El ADN es un polinucleótido formado por la unión repetitiva de unidades
llamadas nucleótidos, moléculas orgánicas formadas por la unión covalente de
una base nitrogenada, un monosacárido de cinco carbonos y un grupo fosfato
(Figura 4) que se unen entre sí mediante enlaces fosfodiéster, un tipo de enlace
covalente entre los dos monosacáridos de los nucleótidos consecutivos media-
do por un grupo fosfato (que puede ser simple, doble o triple).
Durante la mayor parte del tiempo, la molécula de ADN se encuentra como
un par de cadenas apareadas que se unen, a través de puentes de hidrógeno
entre las bases apareadas, formando una estructura tipo escala.
Solo cuatro formas de base nitrogenada aparecen formando parte del
ADN: adenina, guanina, citosina y timina, y estas solo pueden emparejarse de
forma determinada: adenina con timina y guanina con citosina. De esta forma
ambas cadenas emparejadas contienen exactamente la misma información
(aunque reflejada), que queda así duplicada; uno de los mecanismos evolutivos
desarrollados por la célula para garantizar la integridad y continuidad de dicha
información genética.
La secuencia de bases del ADN contiene toda la información hereditaria
de la célula. Hagamos una aproximación a la forma en que esta información se
organiza y procesa.
[ 104 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
Timina
Adenina
extremo 5’
extremo 3’
Esqueleto
desoxirribosa
-fosfato
extremo 3’ Citosina
Guanina extremo 5’
Figura 4. Estructura del ADN (tomada de Wikipedia).
4.2. El código genético

Los nucleótidos por separado no contienen información alguna. Vendrían
a ser el equivalente a las letras de un alfabeto. La unidad mínima de informa-
ción del código genético, lo equivalente a las palabras del lenguaje, son com-
binaciones de tres bases consecutivas en un orden determinado. Es lo que de-
nominamos un codón. Cada codón codifica un aminoácido.
Los aminoácidos son moléculas orgánicas básicas, formadas por la unión
de un grupo amino y un grupo carboxilo, que se unen formando moléculas
mayores: la unión de dos forma un dipéptido, la de tres un tripéptido y así hasta
largas cadenas o polipéptidos (más de diez aminoácidos) los mayores de los
cuales (más de 100 aminoácidos) son lo que conocemos como proteínas. Las
proteínas forman la mayor parte de la estructura plástica de los seres vivos, son
las principales moléculas efectoras, son las piezas con las que se construyen
los organismos, pero tienen también otras funciones muy importantes en la
biorregulación y la defensa del organismo.
De los muchos aminoácidos necesarios para la vida solo 20 son codificados
por los codones del ADN (se les conoce por ello como no esenciales). El resto o
bien son producidos por mecanismos posteriores a la transcripción (aminoáci-
dos modificados) o bien deben ser obtenidos a través de la alimentación (es lo
[ 105 ]
Baeza 8 28/12/2016
que se conoce como aminoácidos esenciales). Dado que existen cuatro nucleó-
tidos diferentes en el ADN, estos pueden combinarse en ternas de 64 formas
distintas. Estas 64 formas solo codifican 20 aminoácidos, tres combinaciones
son utilizadas como señales de finalización (codones de terminación, identifi-
cados como ocre, ámbar y ópalo, que no codifican ningún aminoácido) y una
cuarta combinación funciona como codón iniciador (que codifica la metioni-
na). Por lo tanto, algunos aminoácidos son codificados por dos, tres, cuatro y
hasta seis codones diferentes, en una prueba más de redundancia que deno-
minamos degeneración del código (solo dos de los veinticuatro aminoácidos
están codificados por un único codón). Véase la figura 5.
Los codones pueden sufrir cambios en alguna de sus bases, lo que puede
provocar que cambie el aminoácido codificado, o bien se convierta en un co-
dón terminador, lo que impedirá la síntesis de la proteína correspondiente a
la secuencia de codones de la que forma parte. Es lo que se conoce como una
mutación génica. En general los diferentes codones que sintetizan un mismo
aminoácido comparten dos de los tres nucleótidos, lo cual facilita que una mu-
tación puntual en el nucleótido en el que difieren no tenga ningún efecto, es
lo que denominamos una mutación silenciosa y en la mayoría de los casos se
trata del nucleótido situado en la tercera posición del codón. Los codones que
tienen el mismo nucleótido en la segunda posición tienen características físico-
químicas similares, de forma que mutaciones puntuales en la primera posición
dan lugar a aminoácidos similares y pueden producir versiones ligeramente
modificadas de los polipéptidos de los que forman parte. Las mutaciones que
producen cambios en la segunda posición del codón, dan lugar a la incorpora-
ción de aminoácidos de propiedades muy diferentes.
Los codones se combinan en estructuras de información más complejas,
que denominamos genes. El gen contiene la secuencia de codones (y por
tanto aminoácidos) que forman una proteína determinada. Existen también
genes que codifican ácido ribonucleico (ARN). La funcionalidad del gen viene
determinada por la posición que ocupa en la organización de la secuencia de
ADN.
En los organismos con reproducción sexual existen dos copias de cada gen,
heredada cada una de ellas de uno de los progenitores, y el comportamiento
fenotípico será el resultante de la acción conjunta de ambas copias. Si ambos
genes son iguales, decimos que el individuo es homocigótico para ese gen, y si
son distintas, heterocigótico.
En el contenido genético de la célula existen muchos genes no codificantes
como resultado de mutaciones o fenómenos de reorganización del genoma. El
mantenimiento de estos genes no codificantes podría ser una estrategia para
aumentar la eficacia evolutiva de la célula al permitir la ocurrencia de mutacio-
[ 106 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
H2N O
aminoácido
H2N O Básico
H2N O
Ácido
Polar
OH OH No-polar
OH H2N O (hidrofóbico)
M
O
H3C Modificacion
Glicina
OH
Gly Fenilalanina OH S- Sumo
Ácido glutámico M- Metil
Phe
Glu H3C P- Fosfo
U - Ubiquitina
H2N O Leucina nM - N-Metil
M
O Leu H2N O oG - O-Glicosil
P oG
nG - N-Glicosil
P OH
HO OH
HO
Ácido aspártico Serina
Asp Ser H2N O
H2N O P oG
HO OH
H3C OH
Alanina Tirosina
Ala 75.07 165.19
131.18 Tyr
147.13 H2N O
H2N O
133.11 G F L 105.09
E S
D AG
G
U C A UC A G
UC
181.19
HS OH
H3C OH 89.09 C A Stops
Valina
A U G Y Cistenina
AG U
Cys
CH3 Val C G U C
C
A O
U A G 121.16 H2N
G C A U C
Arginina 117.15 V A C Stop
Arg C
U U G U G A
G OH
H2N O
G
st
1 position 2 nd 3 rd
U
204.23
W Triptófano
NH
P Serina 174.20 R A G A C U C
Trp
C
A C A L
HO OH
Ser 105.09
S U
G C A
G
U
131.18
A U G C
K C
U G
A
P
U
nM
H2N O
146.19
N GA
CU A
C H2N O
Lisina G A C U G A CU G H
115.13 Leucina
nG 132.12 T Q Leu H3C
Lys M I R 155.16
U OH 119.12 OH
146.15
131.18 174.20 Prolina H3C
1 Da
S
Pro
149.2
H2N O
=
MW
Aspargina G
Asn NH
OH
H2N O
O Isoleucina
nG OH Ile Histidina
H2N O
H2N
H2N O His
Treonina
Arginina N
Thr Arg OH
OH P nM
H2N O NH
H3C CH3 H2N O
P oG
Metionina Glutamina
HO OH
Met OH
Gln H2N O
CH3 H2N O
nM NH
OH
HN nM
OH nM
O
NH2
H3C S NH2
Figura 5. Código genético de traducción codones-aminoácidos. De los cuatro círculos con-

céntricos los tres más profundos indican la base en 1ª, 2ª y 3ª posición; el cuarto es el símbo-
lo del aminoácido. (Tomada de Wikipedia).
nes que reactiven ese material celular dando nuevas oportunidades funciona-
les al organismo.
[ 107 ]
Baeza 8 28/12/2016
La información del ADN permanece en todo momento en el interior del

núcleo celular. La transmisión de esa información a los centros celulares res-
ponsables de la síntesis de proteínas (los ribosomas) se realiza mediante el
ARNm (ARN mensajero), el cual copia esta información y la transporta hasta el
ribosoma. Allí, moléculas de ARNt (ARN de transcripción) específicas se fijan
al codón que se está transcribiendo en cada momento y aportan al riboso-
ma el aminoácido correspondiente. El ribosoma, formado en su mayor par-
te por ARNr (ARN ribosómico), es el encargado de enlazar estos aminoácidos
formando la cadena polipeptídica. Durante este proceso los fragmentos no
codificadores de los genes son eliminados, y pueden tener lugar otros fenó-
menos de transformación postraduccionales que modifican el resultado de la
transcripción permitiendo obtener un mayor número de productos a partir de
la codificación elemental. Esta regulación de la expresión génica es lo que se
conoce como epigenética.
4.3. Organización multinivel del genoma

El ADN humano contiene 3 200 millones de pares de nucleótidos (en reali-
dad en cada célula existen dos copias de este material, pues heredamos una co-
pia de cada uno de nuestros progenitores, por tanto, 6 400 millones de pares).
El 70% de estos son contenido extragénico, no forman parte de los genes. En el
restante 30%, relacionado con contenido genético, tenemos un gran número
de pseudogenes y muchas elementos no codificadores (intrones) asociados a
las partes codificantes (exones). En total, solo el 1,5% del ADN es contenido
genético codificante. La cadena completa tiene una longitud aproximada de
2 metros. Es fácil comprender que la organización de este material que per-
mita su uso eficaz en el interior de la célula no es una cuestión baladí y jugará
un papel fundamental en cómo ese código es leído, interpretado y protegido
(Figura 6).
En primer lugar, la doble cadena de ADN se enrolla sobre sí misma, for-
mando una doble espiral, que es la forma típica y conocida de representar esta
enorme molécula. Es lo que conocemos como estructura primaria del ADN.
Esta doble hélice se enrolla a continuación en torno a unos corpúsculos de
naturaleza proteínica, denominados nucleosomas, los cuales están formados
por la unión de ocho histonas, proteínas de bajo peso molecular. Entre dos
nucleosomas consecutivos existe un tramo de ADN espaciador, quedando el
ADN formando una fibra que asemeja un collar de cuentas. Los nucleosomas,
a su vez, se empaquetan con la ayuda de otra proteína histónica, la H1, que
actúa a modo de grapa, en disposiciones regulares formando la fibra de croma-
tina de unos 30 nm de grosor. Esta fibra es lo que conocemos como estructura
secundaria. La cromatina se organiza plegada en forma de bucles que mantie-
nen cierto orden gracias a una fibra de proteína que le da soporte estructural.
[ 108 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
DNA Nucleosoma Collar de perlas Fibra cromatina Cromosoma activo Cromosoma metafásico
DNA Genes en transcripción activa Genes menos activos En interfase En división celular
Octómeros histona Histona H1 Proteínas estructurales Más proteínas estructurales
2 nm 10 nm 30 nm 300 nm 700 nm 1 400 nm
Figura 6. Organización multinivel del ADN (modificada de Wikipedia).
Durante la mayor parte del ciclo celular la cromatina aparece con este nivel de
organización, sin mostrar una organización superior.
Pero en este estado, la cromatina puede aparecer en el núcleo celular en
dos formas organizativas distintas. En el exterior del núcleo, aparece con esta
forma muy condensada, fijada a la membrana nuclear e inactiva, denomina-
da heterocromatina. En el interior del núcleo, aparece en una forma menos
condensada, denominada eucromatina. Esta a su vez aparece en dos niveles
distintos de empaquetamiento, menos condensado en los segmentos activos,
que están siendo en ese momento procesados, y algo más empaquetada en
aquellos segmentos que no se encuentran en ese momento siendo procesa-
dos por la célula. La organización en heterocromatina y eucromatina sirve a la
célula para optimizar el uso de los recursos disponibles para la transcripción
y manipulación del ADN, los cuales pueden concentrarse en la región activa
del núcleo para hacerlos más eficaces. La heterocromatina no contiene solo
ADN no codificante, lo que se conoce como heterocromatina constitutiva, sino
también ADN silente que puede ser reactivado sin más que desempaquetarlo
y trasladarlo a las regiones centrales del núcleo celular.
El ADN de cada célula no forma, en general, una única y larguísima cadena,
sino que está fragmentado en cadenas menores, que llamamos cromosomas.
Salvo que tenga lugar una lesión, cada cromosoma mantiene su integridad a
lo largo del ciclo celular y en la mitosis. En los organismos superiores las célu-
las somáticas contienen dos copias diferentes de cada cromosoma, heredado
cada uno de uno de sus progenitores.
Se ha descubierto también recientemente que los cromosomas no ocu-
pan lugares aleatorios en el interior del núcleo, sino que se encuentran for-
mando ovillos independientes y localizados que ocupan posiciones estable-
cidas dentro del núcleo, de forma similar a los nidos de “tagliatelle” en su bol-
sa (Figura 7). Algunos se encuentran fijados a la corteza nuclear, y por tanto
[ 109 ]
Baeza 8 28/12/2016
Figura 7. Territorios cromosómicos en el interior del núcleo. Cada color corresponde a un

cromosoma que ha sido tintado diferencialmente (tomada de Wikipedia).
alejados de los centros de transcripción situados en el corazón del núcleo,

donde sí encontraremos a otros.
Las posiciones que ocupan los diferentes cromosomas en el núcleo son
en gran medida características de cada estirpe celular, y juegan al parecer un
importante papel en el mecanismo por el cual un mismo genoma puede ori-
ginar diferentes estirpes celulares. Estas posiciones pueden cambiar en deter-
minadas circunstancias (incluyendo las distintas etapas de desarrollo celular y
tisular), bien porque la célula requiera activar algunos genes silenciados, lo que
puede ocurrir en respuesta a agresiones externas, o bien por alguna situación
patológica que modifique el comportamiento de esa célula. Se ha observado
que cuando un gen ubicado en un cromosoma silente periférico es requeri-
do, la sección de cromatina requerida se extiende hacia el interior, donde se
localizan centros especializados en la transcripción del ADN, identificados por
la presencia de altas concentraciones enzimáticas y acúmulos de energía (en
forma de ATP, adenosín trifosfato). Estos centros son también los lugares donde
tienen lugar, principalmente, las actividades de reparación del genoma, de las
que hablaremos más adelante.
La existencia de territorios cromosómicos parece estar también detrás del
hecho de que ciertas estirpes celulares muestren preferencia por mutar a for-
mas cancerosas específicas, relacionadas con mutaciones que implican el in-
tercambio de genes entre cromosomas no homólogos determinados. Tal es el
caso de las células B del sistema inmunitario. En estas, la traslocación de un gen
MYC del cromosoma 8 y un gen IGH del cromosoma 14 está relacionada con la
aparición del linfoma de Burkitt, y esta traslocación es posible debido a que en
estas células ambos cromosomas se encuentran próximos. Es posible que esta
[ 110 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
organización cromosómica haya sido el resultado evolutivo de la necesidad de

facilitar el acceso a las enzimas de aquellos genes requeridos por el funciona-
miento celular normal, y como medida para prevenir la ocurrencia de determi-
nadas traslocaciones que podrían suponer una amenaza para la supervivencia.
Desentrañar hasta qué punto la existencia de estos territorios es causa o efecto
de la regulación genética es tarea pendiente.
5. Daño radioinducido en el ADN
5.1. Acción directa e indirecta

Que el ADN sea el blanco crítico de las lesiones producidas por la radia-
ción puede resultar obvio, pero como científicos siempre estaríamos más có-
modos si tuviéramos algunos resultados experimentales que sustentasen esta
obviedad. Y afortunadamente los tenemos. El lector puede imaginar lo com-
plicado que resultan estos experimentos pues, de forma general, requerirán
la irradiación diferenciada de diferentes estructuras celulares. Esto se puede
conseguir por dos vías principales. La primera es la incorporación de sustan-
cias radiactivas a los distintos corpúsculos y moléculas empleando vectores
químicos específicos. Las sustancias radiactivas empleadas deben ser emisores
de radiación de muy corto alcance para asegurar que la absorción de energía
tiene lugar en la proximidad de la molécula o corpúsculo marcado. Otra serie
de experimentos se basa en el uso de aceleradores de partículas controlados
microscópicamente, que permiten lanzar partículas individuales a regiones es-
pecíficas de las células, las cuales se sitúan en cultivos monocapa reticulados
para facilitar su localización e irradiación individual. Mediante estas técnicas ha
sido posible establecer los siguientes hechos experimentales:
•• La irradiación del citoplasma es 100 a 300 veces menos efectiva, cuando
irradiamos con partículas de alta LET (radiación alfa).
•• Un isótopo del hidrógeno de corto alcance, (H3), produce más daño si
se incorpora al ADN (timidina tritiada) que al ARN (uracilo tritiado) o a
las proteínas (aminoácidos tritiados), o resulta hasta 1 000 veces menos
efectivo si se distribuye uniformemente en el citoplasma (agua tritiada).
•• El número de aberraciones cromosómicas (un tipo de manifestación del
daño cromosómico que describiremos más adelante en este tema) está
correlacionado con la muerte celular.
•• El contenido de ADN está correlacionado con la radiosensibilidad. Las
células con mayor contenido en ADN son más radiosensibles. La corre-
lación no es perfecta, dado que la radiosensibilidad depende de otros
[ 111 ]
Baeza 8 28/12/2016
factores, tales como la capacidad de reparación, pero es mucho más

significativa que con otros corpúsculos o moléculas de la célula.
•• La abundancia de enzimas reparadoras de ADN reduce la radiosensibi-
lidad.
•• La modificación química del ADN (por ejemplo la sustitución con aná-
logos halogenados de timidina), modifica la radiosensibilidad celular.
Los experimentos de irradiación con microhaces han supuesto una verda-
dera revolución en el estudio de la respuesta biológica a la irradiación. Desde
los primeros experimentos realizados con iones (partículas alfa principalmen-
te), que permitían su manipulación partícula a partícula, las técnicas han ido
mejorando para permitir el uso de radiaciones de uso más común, como elec-
trones; incluso se ha desarrollado la capacidad de focalizar, mediante una len-
te de difracción, fotones de rayos X sobre determinados orgánulos o regiones
celulares, extendiendo estos estudios al rango de la baja LET.
Ya vimos que una dosis absorbida de 1 Gy produce en el núcleo celular
unas 100 000 ionizaciones y otras tantas excitaciones, la mayor parte de las
cuales implica fundamentalmente a la molécula de agua pero también a otras
moléculas no vitales, originando una secuencia de reacciones que concluye
con la formación de una concentración significativa de radicales químicos que,
a su vez, sí pueden interaccionar y modificar la molécula de ADN.
Frente a esta vía de daño tenemos la posibilidad de que la ionización se
produzca directamente sobre la molécula de ADN. Si tenemos en cuenta que
la masa del ADN celular es del orden de 10−14 g, es decir, algo menos del 2%
de la masa del núcleo, tendremos unas 2 000 ionizaciones del ADN (y recorde-
mos que solo un 5% del ADN corresponde a genes codificantes y es realmente
significativa para el funcionamiento celular, al menos hasta donde sabemos
actualmente). Estas dos vías de daño, la mediada por la acción de los radicales
y la ionización del propio ADN, se han conocido tradicionalmente como acción
indirecta y acción directa de la radiación.
Pero si tenemos en cuenta las distintas etapas de la cascada radioquímica
(Figura 1) y la posibilidad, experimentalmente demostrada, de que la energía
absorbida en la interacción de la radiación con un átomo perteneciente a una
molécula pueda trasladarse en el interior de dicha molécula, provocando la io-
nización de un átomo diferente a aquel con el que ocurrió la interacción, y que
esta transferencia puede incluso ocurrir entre átomos pertenecientes a distin-
tas moléculas, podremos hacernos una idea aproximada de que todo el proce-
so que lleva de la interacción inicial al daño del ADN es mucho más complejo
y que, lejos de esa dualidad directa-indirecta, existe en realidad una gradación
de fenómenos.
[ 112 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
Ionizaciones en el núcleo celular 100 000
Daño físico inicial Ionizaciones directas en el ADN 2 000
Excitaciones directas en el ADN 2 000
Roturas simples de la cadena de ADN 1 000
Daño en las bases 2 000

Lesiones
Roturas de la cadena de ADN 40
radioinducidas
Alteraciones de la desoxirribosa 25
LMDS (“locally multiply damaged sites”) 440
Efectos letales 20-80%

Efectos celulares
(% de células que los Aberraciones cromosómicas 100%
sufren)
Mutaciones 0,001%
Tabla 4. Proporción de algunos de los sucesos más significativos tras una dosis absorbida
de 1 Gy.
Así, es posible hablar de una acción cuasidirecta, cuando el suceso de io-

nización ocurra no directamente en la molécula de ADN pero sí en un entorno
tan próximo a la misma que, o bien la energía se transfiere produciendo la ioni-
zación del ADN, o bien la reacción química inicial implica directamente al ADN,
que se verá expuesto a concentraciones muy elevadas de radicales antes de
su completa difusión o de que puedan ser neutralizados por otros elementos
químicos.
Desde esta perspectiva, el hecho de que una ionización se produzca direc-
tamente en la molécula del ADN no tendrá una especial significación; el hecho
realmente significativo será la medida en que la descarga de energía química
originada por el suceso de interacción alcanzará al ADN o se verá amortigua-
da por la interposición de otras moléculas menos vitales. De esta forma, una
clasificación más significativa del daño sería aquella que diera cuenta de si el
mecanismo de lesión es barrible (“scavengable”) o no, es decir, si puede o no ser
neutralizado por la presencia de determinados agentes químicos.
Sea por vía directa o indirecta, la radiación produce en la cadena de ADN
una extensa variedad de lesiones entre las que destacaremos aquí solo las dos
más significativas para el caso de la radiación ionizante: roturas simples y rotu-
ras complejas de la cadena.
El hecho de que, a pesar del importante número de lesiones inducidas, la
supervivencia celular para una dosis de 1 Gy sea tan alta como el 80% (Tabla 4)
[ 113 ]
Baeza 8 28/12/2016
nos indica que, o bien no todas esas lesiones son relevantes, o bien existen
mecanismos reparadores muy eficaces que pueden recomponer la estructura
del ADN a su estado original. O un poco de ambas cosas, pues parece razonable
que no todas las lesiones serán igualmente perniciosas.
Como veremos más adelante, distintos tipos de radiación producen tam-
bién diferente grado de efecto para una misma dosis absorbida. Esto es debido
a que su diferente valor de LET da lugar a diferentes distribuciones espacio-
temporales de energía.
5.2. Tipos principales de daño al ADN

Se han identificado distintos tipos de daño en la molécula de ADN pro-
ducidos por los distintos agentes físicos y químicos lesivos. Para el caso de la
radiación ionizante se han identificado tres tipos principales de daño: daño a
las bases, roturas simples y roturas complejas de cadena.
Debido a la modificación química producida por la acción de los radicales
o por la ionización directa, la cadena de ADN puede perder su continuidad,
produciéndose una rotura.
Existen diferentes técnicas para cuantificar el número de roturas en el ADN
celular, y todas ellas están basadas en la medida de distribuciones de masas en
los fragmentos de ADN resultantes tras la irradiación, lo cual se realiza general-
mente mediante electroforesis.
Hasta hace relativamente poco tiempo, esta medida se realizaba sobre
muestras con un gran número de células, pero hoy día es posible medir esa dis-
tribución de fragmentos para una célula única mediante lo que se denomina
ensayo cometa (nombre común de la técnica de electroforesis en gel de célula
única).
Con la preparación adecuada del material genético estas técnicas de análi-
sis pueden, incluso, distinguir entre los distintos tipos de lesión del ADN, espe-
cialmente entre roturas simples y lo que conocemos como roturas complejas.
Para liberar los fragmentos resultantes de estas roturas es necesario desnatura-
lizar la proteína que da soporte a la cromatina, por ejemplo mediante un baño
en ambiente básico (alto pH). Para distinguir un tipo de rotura de otro, la cadena
de ADN puede ser expuesta a la acción de enzimas que actúen sobre las bases
desapareadas, con lo cual se pondrán de manifiesto las roturas simples. Sin ese
baño enzimático, solo las roturas complejas producirán fragmentos de ADN.
Un único suceso químico puede producir una modificación de la cadena
y provocar una rotura simple, bien alterando el enlace fosfodiéster, o el enlace
entre la desoxirribosa y la base. Esta brecha en la molécula puede ser aprove-
[ 114 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
chada por moléculas de agua para romper el puente de hidrógeno e interpo-

nerse entre dos bases apareadas y desestabilizar una región de la molécula.
Estas roturas simples no son tan simples como su nombre parece indicar y pue-
den afectar la estabilidad de la cadena en una extensión de tres o cuatro pares
de bases.
Estas roturas simples de cadena son producidas principalmente a través de
la acción de radicales OH●, como demuestra el hecho de que su abundancia se
reduce drásticamente cuando incorporamos a la célula algún neutralizador de
radicales, como el dimetilsulfóxido.
Otros agentes químicos y físicos son capaces de producir radicales libres y
lesiones en el ADN de este tipo simple, en proporciones comparables a la radia-
ción (Tabla 5). El metabolismo natural y la inevitable agitación térmica produ-
cen aproximadamente 10 000 modificaciones del ADN por hora en una célula,
del orden de las que produce 1 Gy, sin que esto se manifieste en daño celular.
Según esto, tasas de dosis absorbida de 0,03 Gy/h suministradas de forma con-
tinuada supondrían tan solo un incremento del 3% en el número de lesiones
al ADN y difícilmente tendría efectos observables. Pero lo cierto es que dosis
absorbidas de 5 Gy en una semana, recibidas en todo el organismo, matan al
50% de individuos en unas semanas.
La razón de esta diferencia, la que hay entre radiaciones y otros agentes y
también de la que hay entre los distintos tipos de radiación (a la que dedicare-
mos un apartado ulterior), hay que buscarla en la diferente distribución espa-
cio-temporal del depósito de energía. Las radiaciones ionizantes depositan la
energía mediante la ocurrencia estocástica de sucesos que generan altas con-
centraciones locales de energía en intervalos temporales muy cortos, lo que
está “vedado” a la producción química y térmica de radicales. Esta otra forma
de lesión radioinducida, a diferencia de las lesiones simples y de las producidas
por el metabolismo, no será fácilmente reparable.
Agente Lesión del ADN Lesiones/célula
Rotura simple 150

Bleomicina A2
Rotura doble 30
Dímero T-T 400 000

Luz ultravioleta
Rotura simple 100
Peróxido de hidrógeno Rotura simple 2 600 000
Tabla 5. Número de lesiones necesarias para producir una mortandad del 63% de la pobla-
ción celular, equivalente a 1 Gy de radiación de baja LET. Se muestran para cada agente los
tipos de daño más relevantes. Tomada de Ward (Ward 1987).
[ 115 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tradicionalmente se las ha denominado roturas dobles de cadena (DSB), en

una clara simplificación, pero hoy día es más común referirse a ellas como sitios
de daño múltiple localizado, o por sus siglas inglesas LMDS (“locally multiple
damage site”). En los últimos años se han desarrollado técnicas de simulación
del transporte de la radiación a nivel microscópico en las que se incorporan los
procesos bioquímicos del daño al ADN, de forma que es posible investigar la
forma en que cada tipo de radiación lesiona el ADN. Con estas simulaciones se
ha evidenciado que el número de roturas dobles es igual para alta y baja LET
pero no así el número de roturas complejas.
La radiación ionizante tiene la capacidad de depositar cantidades consi-
derables de energía en espacios e intervalos temporales muy reducidos. Esa
es la principal diferencia mecánica respecto a otros agentes físicos y químicos.
Mientras que la agitación térmica, por ejemplo, implica la activación de esta-
dos moleculares vibracionales en todas las moléculas del medio, la interacción
de la radiación ionizante está discretizada e implica a un número mucho menor
de moléculas. Las partículas cargadas ionizantes tienen valores de LET entre 1
y 200 keV/µm, lo que implica entre 40 y 8 000 pares de iones por micrómetro.
Que estas roturas complejas son la causa principal del daño celular por ra-
diación ionizante se refleja en el hecho de que es este tipo de lesión la que
muestra mejor covarianza con la forma en que el efecto celular: muerte, mu-
tación, aberración cromosómica, etc., se modifica por influencia de diversos
factores (Tabla 6).
Factores Muerte Roturas Roturas Daños a Entrecruzamiento

considerados celular complejas simples bases ADN-proteínas
Alta LET - - . . Desconocido
Hipoxia . . . * -
Tioles . . . * .
Hipertermia - - * * *
H2O2 * * - - Desconocido
Tabla 6. Correlación del número de distintas lesiones radioinducidas con la muerte celular,
en función de distintos factores de influencia. La correlación entre la muerte celular y el nú-
mero de roturas complejas se manifiesta en la tabla en la igualdad de las columnas segunda
y tercera.
[ 116 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
6. Reparación del daño celular
6.1. Evidencias de la existencia de reparación

Como se ha comentado en el apartado anterior, la desproporción entre el
número de lesiones producidas por la radiación en el ADN y la reducida mor-
talidad producida sugiere la existencia de mecanismos de reparación del ADN
muy eficaces, pero no puede ser considerada una prueba de esa reparación,
pues tal desproporción podría ser debida a que gran parte de ese daño produ-
cido no suponga un perjuicio significativo para la célula.
La acción de los mecanismos reparadores puede evidenciarse experimen-
talmente mediante la medida directa del tamaño de los fragmentos de ADN
empleando la técnica de electroforesis en gel de célula única, lo que se conoce
como ensayo cometa (Figura 8). En el experimento mostrado se irradian células
de un mismo clon celular con dosis absorbidas iguales de 6 Gy. Posteriormente
algunas de estas células (cuatro células en la imagen de la izquierda) son ex-
traídas y analizadas de forma inmediata, disgregando su ADN y sometiéndolo a
electroforesis. La extensión de la mancha (y su concentración local, identificada
por el color, rojo para alta concentración, azul para baja) dan idea de la distri-
bución de tamaños de los fragmentos de ADN producidos por la irradiación.
Si realizamos este mismo análisis tras dejar a las células reposar un tiempo su-
ficiente (4 horas), observaremos que una fracción importante de las mismas
(cinco de seis en la imagen de la derecha) han reducido considerablemente la
fragmentación original y muestran fragmentos de mayor tamaño, lo cual indi-
Figura 8. Demostración experimental de la reparación del daño al ADN, mediante la medi-

da de fragmentos de ADN en células irradiadas con 6 Gy, sin reposo (izquierda) y tras 4 horas
de reposo (derecha).
[ 117 ]
Baeza 8 28/12/2016
ca una importante reducción en el número de roturas del ADN. En esa imagen

una de las células muestra una fragmentación mucho mayor que la original, lo
cual indica que ha sufrido un proceso de apoptosis o muerte activa que expli-
caremos en el tema siguiente.
La existencia de mecanismos efectivos de reparación es responsable tam-
bién de que las dosis absorbidas administradas de forma más extendida en el
tiempo, bien mediante fracciones separadas en el tiempo o bien mediante el
uso de tasas de dosis absorbida más pequeñas, sean menos efectivas que las
administradas de forma aguda, pues esta extensión temporal aumenta el tiem-
po y los recursos disponibles para realizar la reparación de forma más eficaz.
Cabría pensar que este hecho es un argumento en contra de la adminis-
tración fraccionada de la dosis, tan común en Radioterapia, pero en realidad
ocurre todo lo contrario y la reparación celular es de hecho otra de esas cinco
erres de la Radioterapia que justifican el fraccionamiento de la dosis absorbida
como método óptimo de administración.
Los tejidos tumorales son tejidos muy proliferativos con tiempos de du-
plicación pequeños, lo que significa que recorren el ciclo celular con rapidez y
presentan una pequeña fracción de células en estado quiescente. Además, la
mayoría de tumores muestran mutaciones que afectan al sistema de respues-
ta al daño del ADN, tanto a los mecanismos de control como a los mecanis-
mos reparadores, y es normal que así sea pues la naturaleza maligna de estos
tejidos es en parte debida precisamente a la existencia de tales mutaciones,
que permiten a la célula continuar progresando a pesar de la existencia de
mutaciones muy importantes en su contenido genético. Las células tumora-
les tienen por tanto poco tiempo para reparar y son poco eficaces haciéndo-
lo, independientemente de que las dejemos reposar, pues progresan hacia
la división celular sin detenerse a reparar y no obtienen, por tanto, una gran
ventaja del fraccionamiento y su respuesta al daño por irradiación muestra
un comportamiento puramente estadístico y marcadamente exponencial, de
forma que la fracción de mortalidad inducida por cada gray adicional es casi
idéntica independientemente del nivel de dosis absorbida considerado. Los
tejidos sanos muy proliferativos, tales como las mucosas, muestran también
un comportamiento similar.
En cambio los tejidos sanos más relevantes y especializados son tejidos de
lenta proliferación formados por células muy costosas de producir. En estos te-
jidos una gran cantidad de energía se emplea en mantener la célula en perfec-
to estado, garantizando su función y evitando su transformación en una célula
malignizada que podría comprometer la función del órgano afectado. Son por
ello células con una alta capacidad de reparación del daño al ADN.
[ 118 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
Con todo lo dicho, parece lógico suponer que los tejidos sanos especiali-
zados y poco replicativos son en general más radiorresistentes que los tejidos
sanos más proliferativos y los tejidos neoplásicos, pero esto no es cierto para
todos los valores de dosis absorbida, dado que cuando las dosis absorbidas ad-
ministradas alcanzan valores altos aparecen dos fenómenos que actúan contra
esta resistencia al efecto de la radiación. En primer lugar los mecanismos de
reparación se saturan o agotan en presencia de altos niveles de daño pues los
recursos disponibles en la célula son limitados, lo que provoca la pérdida de
eficacia reparadora y una intensificación del daño. Pero además, estos tejidos
responden a la presencia de daño no reparado en el ADN activando mecanis-
mos de suicidio celular, o más correctamente muerte celular activa, mediante
los cuales la propia célula participa en su eliminación a fin de garantizar que
ese daño en su ADN no la transforme en un peligro para el propio organismo al
que pertenece. Volveremos sobre ello en el siguiente tema cuando estudiemos
la supervivencia celular.
La reparación de una lesión en el ADN supone un importante esfuerzo y un
gran consumo de recursos para modificar la estructura del ADN y configurarlo
de forma que sea accesible a las proteínas reparadoras, y deberá ser iniciada
con prontitud, en segundos, antes de que la célula entre en replicación o que
el daño se agrave por la interacción con nuevas lesiones. Como hemos visto
anteriormente, el ADN en el interior del núcleo no se encuentra distribuido uni-
formemente y sabemos que la organización del genoma tiene un papel muy
importante en el funcionamiento celular. Los tramos que se encuentran en la
región interior del núcleo están inmersos en un ambiente con alta concentra-
ción de enzimas capaces de decodificar, vigilar y reparar el ADN y presenta una
estructura poco compactada (eucromatina). Su lesión tendrá con gran proba-
bilidad una manifestación metabólica, pues se trata de ADN activo, pero a la
vez, será reparada con mayor facilidad debido a su estructura y ubicación.
Para aumentar la probabilidad de lograr una correcta y rápida reparación,
la primera respuesta de la célula al daño del ADN es el traslado al entorno de
la lesión de una alta concentración de proteínas implicadas en la reparación y
control de la lesión. Llamamos a estas agrupaciones “foci” radioinducidos (IRIF,
“Irradiation Induced Foci”), aparecen transcurridos unos pocos minutos y son
visibles al microscopio cuando usamos técnicas de tinción adecuadas.
En estos “foci” tiene lugar, inmediatamente después de la lesión, la fosfo-
rilación de las histonas, controlada por el gen ataxia-telangiectasia-mutado
(ATM). Esta fosforilación no tiene lugar en los pacientes con síndrome ataxia-
telangiectasia, cuyo gen ATM se encuentra en una forma mutada. Estos pacien-
tes muestran una elevada radiosensibilidad y predisposición a padecer cáncer,
relacionados con un mal funcionamiento del sistema de reparación del ADN.
[ 119 ]
Baeza 8 28/12/2016
Experimentos recientes arrojan dudas sobre la relación causa-efecto en la

formación de “foci”. Hasta ahora la interpretación aceptada indicaba que estos
“foci” se formaban alrededor de las regiones dañadas, pero algunos experi-
mentos sugieren la posibilidad de que, en realidad, estos “foci” se encuentren
en lugares prefijados del núcleo, de forma que la célula puede agrupar allí
la mayor parte de los recursos necesarios, y que las regiones dañadas en la
eucromatina son transportadas a estas regiones para realizar su reparación.
Esto facilitaría la disponibilidad de recursos en cantidad suficiente en el mo-
mento requerido, sin tener que distribuirlos por todo el núcleo. Un modelo
así facilitaría la reparación de bajos niveles de daño, cuando estos “foci” no
estuvieran saturados, y, garantizando una alta concentración de enzimas re-
paradoras, podría asegurar la completa reparación de los daños producidos,
lo que algunos investigadores han propuesto como justificación de posibles
efectos sublineales a baja dosis.
6.2. Mecanismos de reparación
La célula dispone de diferentes mecanismos de detección y reparación,
algunos de ellos específicos para cada tipo de lesión, también para las pro-
ducidas por las radiaciones ionizantes. Para cada uno de los tipos de daño al
ADN producidos por la radiación existen distintos mecanismos reparadores
(Figura 9).
Cuando ocurre una rotura simple la reparación podrá tomar como modelo
la cadena inalterada simétrica. Los dos mecanismos reparadores utilizados por
la célula en este caso, llamados de escisión (de base o de nucleótido), actuarán
reemplazando la base o el nucleótido dañado por una base o nucleótido com-
plementario del encontrado en la cadena opuesta.
En el caso de las roturas dobles, o en daños más complejos, la posibilidad
de emplear como modelo la cadena opuesta no es trivial. Tampoco debe pen-
sarse que una rotura compleja implica el daño de dos nucleótidos exactamen-
te opuestos en el ADN; lo cual, por otro lado, no será necesario, pues el daño
del entorno será suficiente para que los mecanismos reparadores no puedan
emplear esa cadena opuesta como plantilla, pues la inserción de enzimas re-
quiere cierta integridad estructural. En esta situación la célula debe recurrir a
mecanismos de reparación más extravagantes que, en general, implicarán la
adopción de soluciones aproximadas que pueden producir errores y modifica-
ciones genéticas. Dos son los mecanismos empleados:
•• La recombinación homóloga (HR), consiste en utilizar una cadena idén-
tica o similar de la cromátida hermana como modelo para la reparación.
Es necesario por tanto que el ADN haya sido ya duplicado, lo que signi-
fica que esta vía de reparación estará solo disponible una vez finalizada
[ 120 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
la fase de síntesis, es decir, en G2. El proceso se considera por ello caren-

te de error. Para llevarse a cabo se requiere que la homología sea sufi-
cientemente extensa. En el cromosoma dañado, un tramo extenso en
torno a la rotura compleja es eliminado para ser sustituido por el tramo
correspondiente del cromosoma homólogo. La doble cadena del cro-
mosoma homólogo es abierta y expandida para formar un bucle que se
introduce en el cromosoma dañado para iniciar la copia simultánea de
ambas cadenas del tramo eliminado. El proceso puede durar horas. Esta
forma de reordenación de material genético es similar al mecanismo
por el cual los cromosomas se combinan por entrecruzamiento en la
meiosis celular.
•• La recombinación no homóloga o unión de extremos no homólogos
(NHEJ, “Non-Homologous End Joining”) implica la unión directa de los
extremos a ambos lados de la rotura, no requiere de molde y es la vía
más rápida y frecuente de reparación de este tipo de lesión, pues pue-
de actuar en cualquier momento del ciclo. En la mayoría de ocasiones
permitirá a la célula continuar su ciclo proliferativo, lo que sería casi con
seguridad imposible en caso de no llevarse a cabo la reparación pues
significaría con toda probabilidad la pérdida de un fragmento cromo-
sómico durante la mitosis. Pero no está exenta de errores y puede dar
lugar a mutaciones, aunque, como ya se explicó, este será sin duda un
suceso poco relevante en la mayoría de las ocasiones pues la mayor
parte del contenido genético es no esencial. En ocasiones, la NHEJ uti-
liza como guía de la reparación microhomologías de cadenas cortas de
entre 5 y 25 pares de bases. Como la microhomología no es exacta, los
errores siguen siendo posibles, y de hecho este modo de reparación
suele ir acompañada de deleción, por lo que solo se utiliza cuando nin-
guna otra forma de reparación es posible.
Un sistema de reparación defectuoso se asocia con gran número de pa-
tologías incluido, por supuesto, el cáncer; también con el envejecimiento y,
por supuesto, con una mayor sensibilidad a las radiaciones y a otros agentes
físicos y químicos. La especie bacteriana más radiorresistente (“Deinococo
Radiodurans”) tiene especialmente potenciada la vía NHEJ de reparación. Pero
también se observa que algunos cánceres muestran sobreexpresión de meca-
nismos reparadores no óptimos y que pueden promover la ocurrencia de erro-
res de reparación (como la NHEJ guiada por microhomologías) en detrimento
de mecanismos libres de errores.
Ejemplos típicos de mutaciones asociadas a pérdidas de la capacidad repa-
radora son BRCA1 y BRCA2 en cáncer de mama, asociados a la vía NHEJ.
[ 121 ]
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DAÑO A BASE ROTURA DOBLE DE CADENA
Eliminación Apertura por Procesado de Procesado de

por glicosilasa helicasas terminaciones terminaciones
Incisión de Unión por Invasión de cadena

Incisión de
endonucleasa ligasas de homólogo íntegro
endonucleasa
Rellenado por Rellenado por Rellenado por

polimerasa polimerasa polimerasa
Unión por Unión por Unión por

ligasas ligasas ligasas
REPARACIÓN POR REPARACIÓN POR REPARACIÓN POR UNIÓN REPARACIÓN POR

EXCISIÓN DE BASE EXCISIÓN DE NUCLEÓTIDO DE TERMINACIONES RECOMBINACIÓN
NO HOMÓLOGAS HOMÓLOGA
Figura 9. Representación esquemática de los cuatro mecanismos de reparación principal-

mente implicados en la respuesta al daño radioinducido al ADN. Modificada de UNSCEAR
(UNSCEAR 2000).
7. Efectos en el genoma. Mutaciones y aberraciones

cromosómicas
En caso de no ser reparadas o serlo incorrectamente, estas lesiones del
ADN que acabamos de describir afectarán a la funcionalidad del ADN y tendrán
una manifestación a nivel celular.
Algunas de estas lesiones del ADN son compatibles con la capacidad repro-
ductiva celular pero modifican la secuencia de bases y resultan en la expresión
anómala de proteínas. Llamamos a estas lesiones, mutaciones.
Una mutación es entonces un cambio permanente en la secuencia de nu-
cleótidos de una célula. Este cambio puede tener o no consecuencias obser-
vables en el fenotipo de la célula. La mutación puede manifestarse de formas
[ 122 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
muy variadas, desde grandes cambios somáticos hasta pequeñas diferencias

que requieren análisis concienzudos para su identificación. Un alto porcentaje
de las mutaciones de genes codificantes son perjudiciales, por lo que las cé-
lulas han desarrollado los mecanismos de reparación que ya vimos. Por otra
parte, el organismo tiene también mecanismos inmunitarios capaces de de-
tectar aquellas células mutantes cuya funcionalidad pueda suponer un riesgo
para la salud. De esta forma, la mayoría de las mutaciones que finalmente se
observan en los individuos son neutras y no implican ni mejoras ni mermas de
capacidad.
Atendiendo a la causa que las produce, las mutaciones pueden clasificar-
se en dos tipos: espontáneas o inducidas. Entre las espontáneas destacan los
errores de replicación, los errores de reparación, las lesiones fortuitas (como la
despurinización producida por la rotura de enlace glucosídico base-azúcar, la
desaminación y el daño oxidativo), y la transposición de elementos (transpo-
sones, secuencias de ADN que tienen una especial habilidad para cambiar su
posición dentro del genoma). Entre las mutaciones inducidas encontraremos
las producidas por la exposición a agentes mutágenos químicos (análogos de
bases del ADN, agentes alquilantes y agentes intercalantes), biológicos (por
ejemplo transposones víricos) o físicos, como las radiaciones no ionizantes
(radiación ultravioleta), que produce dímeros de pirimidina, y las radiaciones
ionizantes.
Las mutaciones tienen un papel relevante en la evolución y en los procesos
carcinogénicos. La vida ha desarrollado esa plasticidad genética, esa capacidad
de mutar, para adaptarse a entornos diversos y cambiantes, pero esa misma
plasticidad está, como veremos, en el origen del cáncer, pues todos los cán-
ceres están relacionados con una secuencia de mutaciones que dotan a esa
estirpe celular patológica de su capacidad clonogénica infinita y su disposición
a invadir otros tejidos.
Aunque es relativamente poco probable, una mutación puede ser el origen
de una situación patológica de considerable gravedad.
En organismos multicelulares que producen células reproductivas espe-
cializadas, células germinales, bien diferenciadas de las células somáticas que
constituyen el individuo, las mutaciones tendrán efectos bien diferentes según
afecte a unas u otras. Si la mutación tiene lugar en una célula germinal, podría
dar lugar a un descendiente mutante, una enfermedad hereditaria (por ejem-
plo, una mayor probabilidad de cáncer por la modificación de un gen relacio-
nado con la reparación celular). En los organismos diploides, que contienen
dos copias de cada cromosoma, aportados por el padre y la madre, según la
mutación esté presente en uno o ambos ascendientes tendremos que hablar
de mutaciones heterocigóticas: que afectan a un único alelo, mutaciones ho-
[ 123 ]
Baeza 8 28/12/2016
mocigóticas, que afectan a ambos alelos y mutaciones heterocigóticas com-

puestas, con una mutación diferente en cada alelo.
Si, por el contrario, la mutación tiene lugar en una célula somática (no ger-
minal), esta mutación estará presente en todas las células descendientes de
aquella, y en determinados casos puede estar implicada en el origen de un
cáncer.
Pero el efecto de la mutación puede, en ocasiones, ser beneficioso, dotan-
do al fenotipo mutado de una ventaja evolutiva ante los individuos no mu-
tantes, lo que contribuye a la extensión de esa mutación entre la población.
Aunque pocas mutaciones son ventajosas, es hoy aceptado que estas tienen
un papel fundamental en la evolución. En general se acepta que la mayoría de
mutaciones que superan los controles reparativos son neutras o silentes; y en
esto podemos ver cierta forma de adaptación subcelular, pues las células pa-
recen haber desarrollado mecanismos reparadores para aquellas mutaciones
que implican un mayor nivel de riesgo.
Las mutaciones son silentes si tienen lugar en zonas no codificantes o pro-
ducen codones sinónimos (mutaciones sinónimas), y son neutrales si sustitu-
yen un aminoácido por otro químicamente equivalente, lo que produce una
proteína sin cambios (por ejemplo, AAA " AGA sustituye lisina por arginina,
las cuales pueden realizar la misma función en una determinada proteína).
Pero en muchos casos tendrán algún efecto en la codificación de proteínas, y
podremos distinguir aquellas mutaciones que llamamos no sinónimas y que
producen una proteína diferente, aquellas sin significado, cuando resultan en
un codón sin traducción y la producción de una proteína no funcional y las
mutaciones con desplazamiento de marco, consistentes en la inserción o eli-
minación de un número de nucleótidos no divisible por tres, lo que puede
provocar una variación muy importante del proceso de traducción, e incluso
su interrupción.
También implicarán las mutaciones diferentes consecuencias para el indi-
viduo que las porte. Así podemos encontrar mutaciones letales; mutaciones
deletéreas, aquellas que sin ser letales comprometen la viabilidad del indivi-
duo o su capacidad de reproducirse; mutaciones cuasi-neutrales, ligeramente
deletéreas (lo más común) o ligeramente beneficiosas; mutaciones neutrales,
sin efecto en el organismo (son las utilizadas en estudios de reloj biológico y
evolución); mutaciones ventajosas y mutaciones condicionales, cuyos efectos
fenotípicos dependerán de otros factores.
Estas modificaciones en las proteínas producidas pueden tener distintas
manifestaciones en el fenotipo celular afectado. Algunas mutaciones implica-
rán una pérdida de función, que producirá generalmente fenotipos recesivos.
[ 124 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
Otras conllevarán una ganancia de función (neomorfismos), que será general-

mente dominante. Otras, las mutaciones antimórficas, o negativas dominantes,
supondrán una pérdida de función pero producirán un fenotipo dominante
(una de las más importantes es la mutación en p53 que se encuentra implica-
da en un gran número de cánceres). Finalmente es posible incluso encontrar
reversiones o mutaciones de retroceso, que revierten una mutación anterior y
restauran el fenotipo original.
Las mutaciones pueden ser de pequeña escala y afectar a uno o unos po-
cos nucleótidos. Puede tratarse de sustituciones puntuales, bien transiciones
A * G y C * T, o transversiones, C * A y T * G ), o bien inserciones (general-
mente por errores de replicación o por trasposones) y deleciones.
7.1. Aberraciones cromosómicas y de la cromátida

Pero hay también ciertos cambios en el ADN que podemos llamar de gran
escala, que afectan a la forma y organización del cromosoma. Las aberraciones
cromosómicas son manifestaciones macroscópicas de daños severos en el ADN
que en general tendrán consecuencias drásticas en el funcionamiento de la
célula y, dada su baja ocurrencia natural, pueden emplearse como método de
dosimetría biológica.
Las terminaciones normales de los cromosomas, que denominamos te-
lómeros, no presentan afinidad por fusionarse con otros cromosomas, dado
que en realidad no representan terminaciones y en ellos la cromatina muestra
continuidad estructural. Pero cuando por la acción de algún agente externo
la cromatina se fractura por completo en un punto, esto puede suponer una
fractura del cromosoma. Los extremos generados en esta fractura sí son real-
mente terminaciones abiertas y los mecanismos celulares procurarán curar esa
lesión enlazando allí algún fragmento cromosómico cercano, que puede ser o
no el fragmento adecuado, si el agente ha producido la fragmentación de otro
cromosoma, o simplemente porque en la reparación el fragmento no es rein-
sertado con la orientación correcta o en el lugar adecuado.
Podemos entonces encontrar distintas aberraciones: duplicaciones, dele-
ciones e inversiones de segmentos cromosómicos o traslocaciones entre cro-
mosomas no homólogos.
Algunas aberraciones cromosómicas son compatibles con la vida celular, y
muchos tumores presentan aberraciones características. Pero existen aberra-
ciones que llevan a la muerte celular. Estas son especialmente aquellas relacio-
nadas con pérdida genética, como es el caso de fragmentos sin centrómero,
pues estos no son debidamente rescatados en la mitosis y degeneran en for-
mación de micronúcleos. Otras alteraciones cromosómicas generalmente leta-
[ 125 ]
Baeza 8 28/12/2016
les son los anillos, dicéntricos y puentes, aunque también las traslocaciones y
las deleciones suelen serlo.
mutaciones de cromosoma único
Deleción Duplicación Inversión Inserción
Cromosoma 20
Cromosoma 20
Cromosoma 4
Cromosoma 4
Traslocación
Cromosoma 20
Cromosoma 20 (derivado)
Cromosoma 4 (derivado)
Cromosoma 4
Figura 10. Algunas modificaciones cromosómicas típicas (tomada de Wikipedia).
1 3 4 5
2
6 7 8 9 10 11 12
13 14 15 16 17 18
19 20 r mar 21 22
XY
Figura 11. Cariotipo representativo de una célula de carcinoma de vejiga. Es visible un ani-
llo “r” y un cromosoma marcador adicional (mar). Las flechas señalan puntos de ruptura.
[ 126 ]
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Tema 3:
Podemos representar de forma esquemática algunas de estas mutaciones

de gran escala (Figura 10). Estas formas cromosómicas aberrantes son clara-
mente visibles en microfotografía (Figura 11).
8. Eficacia tóxica de las radiaciones ionizantes

Distintos tipos de radiación muestran diferente toxicidad celular para igual
valor de dosis absorbida en todos y cada uno de los efectos biológicos que
podemos describir para la radiación. Es un hecho conocido, por ejemplo, que
las partículas alfa tienen hasta diez veces más poder carcinogénico que la ra-
diación gamma y los haces de electrones. También la diferente letalidad de
distintas radiaciones ha sido medida experimentalmente con gran precisión
mediante experimentos de supervivencia celular.
8.1. Eficacia biológica relativa

Para cuantificar la radiotoxicidad de un tipo de radiación utilizamos una
magnitud adimensional que denominamos Eficacia Biológica Relativa (EBR, o
RBE por sus siglas inglesas).
Para una calidad de radiación dada (que vendrá determinada por el tipo
de radiación y su energía) se define la EBR como el cociente entre la dosis ab-
sorbida necesaria para producir un determinado efecto utilizando una calidad
de radiación que consideramos de referencia (y que es actualmente la de RX
de 250 keV) y la dosis absorbida necesaria para producir ese mismo nivel de
efecto con la calidad de radiación considerada.
DRX 250 keV

EBR(Q) =
DQ
La función EBR(Q) dependerá en general del efecto considerado, y no

solo del tipo de efecto (muerte, carcinogénesis, número de aberraciones cro-
mosómicas, etc.) sino también del nivel de efecto, pues la forma de la curva de
respuesta frente a la dosis absorbida varía cuando cambiamos la calidad de la
radiación (Figura 12).
Este cambio en la forma de la curva de respuesta significa que las distin-
tas radiaciones tienen profundas diferencias en la estructura y reparabilidad
del daño producido en el ADN, no solo en su frecuencia de ocurrencia. Las ra-
diaciones de baja LET presentan respuestas crecientes con la dosis absorbida
administrada, en tanto que las radiaciones de alta LET muestran respuestas ex-
ponenciales puras, sin variación en un amplio intervalo de dosis absorbida. En
[ 127 ]
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Rayos X (250 keV)

Carbono (11 MeV/nucleón)
0,1
0,01
0 2 4 6 8 10
Figura 12. Supervivencia para una misma estirpe celular y dos calidades de radiación. El
valor de EBR cambia con el nivel de efecto considerado. Tomada de Tinganelli (Tinganelli
2013).
el límite, para dosis absorbidas muy bajas, la EBR coincide con el cociente de
pendientes iniciales que en el caso representado en la figura 12 tiene un valor
de 6,5. Para una supervivencia de 50% la EBR toma el valor 5,1, y para una su-
pervivencia del 10% la EBR se reduce hasta 4,3.
Se comprueba experimentalmente que, de forma muy aproximada, la EBR
se encuentra bien correlacionada con el valor de LET para todos los tipos de
radiación, tal como se muestra en la figura 13, si bien la variabilidad en esta
dependencia no es pequeña. La LET será por tanto el parámetro indicador de
la calidad de la radiación cuando nos refiramos a su eficacia biológica. Las ra-
diaciones de alta LET provocan en el ADN lesiones de carácter más lesivo e irre-
parable debido a la fuerte concentración espacio-temporal de ionización. Las
radiaciones de alta LET producen mayor número de roturas complejas debido
a que el número de ionizaciones por “cluster” es mayor.
Esta relación entre LET y EBR presenta, independientemente del efecto
considerado, una estructura en la que podemos distinguir tres regiones bien
diferenciadas.
[ 128 ]
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Tema 3:
10 3
Iones pesados
8 Neutrones
rápidos
Ecacia biológica relativa (EBR)
“Overkill” 2,5
EBR
6 OER
OER
2
Radiación gamma RX diagnóstico

RX megavoltaje
1,5
2
0 1
0,1 1 10 100 1 000
LET (keV/µm)
Figura 13. Patrón de dependencia de la EBR y la OER con la LET para muerte celular (frac-
ción de supervivencia del 80%) en condiciones de oxigenación total.
Para valores muy bajos de LET, la EBR es prácticamente constante y toma

un valor en torno a la unidad, ligeramente por debajo de la unidad para radia-
ción gamma o RX de megavoltaje, con valores de LET menores de 5 keV/µm
(que es el valor de LET de la radiación de referencia para el efecto biológico, los
RX de 250 keV), y ligeramente por encima de la unidad por encima de ese valor
de LET y hasta valores en el entorno de los 10 keV/µm, que es la región en la
que encontramos a los protones (EBR = 1 ~ 1,5).
A partir de ese valor comienza una segunda región en la que la EBR au-
menta de forma pronunciada hasta su valor máximo, el cual se alcanza, aproxi-
madamente, en torno a los 100‑200 keV/µm. El valor de LET para el cual la EBR
toma valor máximo, y el valor de EBR en este máximo, dependen del efecto
considerado.
Para valores de LET más elevados aparece una zona en la que la EBR dis-
minuye. Esta reducción no puede interpretarse como una reducción en la ca-
[ 129 ]
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Radiación Energía LET (keV/μm) EBR
200 keV 2,5 1,1

60Co
Fotones 0,3 0,98
18 MeV 0,25 0,95
1 keV 10 1,2
10 keV 2 1,1
Electrones
100 keV 0,5 0,99
1 MeV 0,2 0,98
H+ 2 MeV 17 1,5
Iones α 5 MeV 90 8
12C 100 MeV 160 4
2,5 MeV 15-80 1,5 ~ 8

Neutrones
14,1 MeV 3-30 1,2 ~ 2,2
Tabla 7. Valores de EBR para algunos tipos de radiación empleados en Radioterapia y para
un 67% de muerte celular.
pacidad letal de la radiación, lo cual no tendría ningún sentido, sino como una
reducción relativa (por unidad de dosis absorbida) debida a que, para valores
de LET tan altos, se produce una concentración innecesariamente alta de daño
irreparable en una zona del ADN que ya habría sido suficientemente dañada
sin tan alta densidad de ionización. La energía que depositamos en esa célula
ya dañada no se emplea eficazmente en dañar otra célula y es por tanto des-
perdiciada, haciendo que por unidad de dosis absorbida esa radiación de tan
alta LET resulte menos eficaz para producir el efecto. Denominamos a este fe-
nómeno “overkill” (exceso de mortandad) y por esta razón los valores tan altos
de LET no son recomendables para la Radioterapia.
La tabla 7 muestra algunos valores típicos de EBR de algunas de las radia-
ciones empleadas en Radioterapia, y para un 67% de muerte celular.
8.2. LET y efecto oxígeno

Como vimos, la presencia de oxígeno favorece el daño radioinducido au-
mentando la vida media de los radicales que transmiten ese daño e interfirien-
do los mecanismos reparadores celulares, lo que permite que el daño subletal
reparable se acumule hasta producir, por interacción de lesiones, un daño irre-
parable.
[ 130 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 3:
Dado que, como hemos visto las radiaciones de alta LET producen, en cada
suceso lesivo, una concentración suficientemente alta de ionización y por tan-
to un daño que es directamente letal, sin necesidad de interacción con otros
sucesos, cabe esperar que el efecto oxígeno no sea tan significativo para es-
tas radiaciones de alta LET y alto valor de EBR y así se ha demostrado experi-
mentalmente. Para radiaciones de alta LET el efecto oxígeno es menos inten-
so, y llega a ser incluso despreciable para valores de LET suficientemente altos
(Figura 13). El efecto oxígeno empieza a ser despreciable (OER < 2) cuando la
EBR de la radiación alcanza valores significativamente altos (EBR > 4).
Esto hace de los iones ligeros (especialmente el carbono) herramientas
idóneas para tratar tumores en los que la hipoxia es significativa (p. ej. ciertos
tumores cerebrales), y unido a sus buenas propiedades físicas y a la posibilidad
de modular su tipo y energía de forma que la EBR máxima se alcance precisa-
mente en la región del pico de Bragg, el cual se hará coincidir con el volumen
tumoral, nos permitirá alcanzar con este tipo de radiaciones distribuciones de
dosis absorbidas óptimas desde el punto de vista radiobiológico.
9. Epigenética y genómica
9.1. Regulación epigenética
Entendemos por regulación epigenética el conjunto de factores externos
al genoma que afectan al desarrollo fenotípico de una célula u organismo.
Algunos de estos mecanismos son incluso hereditarios. Se trata de procesos
bioquímicos que modifican la manifestación fenotípica sin modificar el geno-
tipo. En la actualidad se han descubierto y se siguen descubriendo muchos
mecanismos de regulación epigenética y su implicación en muchos procesos
biológicos, tanto en el funcionamiento normal como en el desarrollo de pato-
logías, lo que ha modificado sustancialmente nuestra visión de la célula como
un mecanismo programado por las instrucciones del ADN.
Los mecanismos epigenéticos están en ocasiones relacionados con seña-
les ambientales, lo que supone una vía de adaptación al entorno mucho más
rápida que los mecanismos evolutivos, lo que conocemos como plasticidad
fenotípica. Ejemplos de plasticidad fenotípica son las adaptaciones que de-
terminadas especies animales sufren en entornos cambiantes, por ejemplo, la
capacidad de algunos peces y reptiles de cambiar de sexo en función de la pro-
porción de sexos en su entorno próximo, las adaptaciones morfológicas ante
la presencia de depredadores, los cambios de color estacionales en las crías
de ciertas mariposas o la conversión en reina de una larva por la acción de la
alimentación (consumo de jalea real).
[ 131 ]
Baeza 8 28/12/2016
Uno de los mecanismos moleculares de acción epigenética es la metilación

del ADN, la unión de un metilo a la citosina, que produce el cierre de la croma-
tina y por tanto la silenciación de ciertos genes. Los patrones de metilación son
heredables, también en sus formas patológicas (hipo e hipermetilación), por
lo que están también asociados a la aparición de patologías hereditarias y a
la aparición de estirpes celulares patológicas y, en particular, ciertos cánceres.
También es posible actuar sobre la expresión genética modificando las histo-
nas que constituyen el soporte estructural y organizativo del ADN o alterando
la forma en que los cromosomas se ordenan en territorios cromosómicos. Así
mismo es posible encontrar regulación epigenética en el transporte de la in-
formación genética hasta los ribosomas, mediante la acción de ARN de inter-
ferencia, que modifica o directamente cancela la transcripción. También se ha
probado la contribución de estos mecanismos de regulación epigenética en
el desarrollo de ciertos cánceres. No todo es genética en el desarrollo celular.
Genes relacionados con el sistema de reparación celular pueden también
sufrir este tipo de modificación colaborando a un incremento en el riesgo car-
cinogénico, originando de esta manera un proceso de inestabilidad genómica,
marca distintiva de la mayor parte de cánceres.
9.2. Genómica
La secuenciación del genoma y la descripción de un genoma estándar
sano, establecido por consenso entre los principales grupos de investigación
en la materia, y su disponibilidad pública para realizar comparaciones exhaus-
tivas con el genoma de los individuos estudiados, ha significado un hito en la
investigación biomédica, y sigue produciendo cada día nuevos y más sorpren-
dentes descubrimientos.
Los procedimientos experimentales para la secuenciación de un genoma
particular son tremendamente complejos, pero han ido simplificándose, au-
tomatizándose y abaratándose en los últimos cuarenta años (las primeras se-
cuenciaciones datan de principios de los años 70 del siglo pasado) y siguen
desarrollándose técnicas más eficientes. Esta revolución ha supuesto que hoy
día existan un buen número de laboratorios de genómica y que muchos de
ellos interaccionen con los servicios clínicos en la búsqueda de mutaciones sig-
nificativas para la aplicación médica, tanto en aplicaciones diagnósticas como
pronósticas y terapéuticas.
El proyecto genoma humano se inició en 1990 con un presupuesto de
2 000 M€ y tardó 13 años en conseguir la secuenciación de un genoma com-
pleto. Hoy día es posible obtener la secuencia completa de un individuo en
24 horas y con un coste de 750 €, utilizando un equipamiento cuyo coste total
[ 132 ]
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Tema 3:
ronda los 300 000 €. Gracias a estos progresos ha sido posible identificar la
causa genética de un gran número de enfermedades, incluso de síndromes
muy poco frecuentes, casi individuales, y profundizar en nuestro conocimiento
de los mecanismos mutacionales. Recientemente se han realizado importantes
descubrimientos relacionados con los efectos de las radiaciones ionizantes y
otros agentes mutagénicos y terapéuticos, y siguen realizándose a diario, en lo
que sin duda podemos llamar una revolución de la genómica.
Así ha sido posible, por ejemplo, descubrir recientemente que, si bien es
cierto que miradas individualmente las mutaciones son inespecíficas, es decir,
no pueden asociarse a un agente concreto, lo cierto es que la exposición a un
determinado agente mutagénico deja una traza particular e identificable que
se manifiesta en la distribución estadística de mutaciones observadas en el te-
jido expuesto, lo que se conoce como firma mutacional del agente. Es aún un
área en desarrollo pero puede suponer en un futuro próximo una revolución
en prevención, epidemiología y, también, en las consecuencias legales de la
exposición ocupacional.
Hoy casi puede asegurarse que la genómica ha abierto, al fin, la puerta a la
tan deseada y buscada medicina personalizada.
10. Referencias
[1] BUXTON G.V. (1982). “Basic Radiation Chemistry of Liquid Water”. In: J.H.
Baxendale and F. Busi, eds. The study of fast processes and transient spe-
cies by electron pulse radiolysis: proceedings of the NATO advanced stu-
dy institute. Dordrecht: Springer Netherlands, 241-266.
[2] TINGANELLI W., MA N.Y., VON NEUBECK C., MAIER A., SCHICKER C.,
KRAFT-WEYRATHER W., DURANTE M. (2013). “Influence of acute hypoxia
and radiation quality on cell survival”. J. Radiat. Res. 54 Suppl 1:i23-30.
[3] TURNER J.E. (2007). “Atoms, radiation, and radiation protection”. 3rd ed.
Weinheim: Wiley-VCH.
[4] UNSCEAR (2000). United Nations Scientific Committee on the Effects
of Atomic Radiation. “Report. Sources and effects of ionizing radiation:
United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation”.
United Nations. New York.
[5] WARD J.F., EVANS J.W., LIMOLI C.L., CALABRO-JONES P.M. (1987).
“Radiation and hydrogen peroxide induced free radical damage to DNA.”
Br. J. Cancer Suppl 8:105-12.
[ 133 ]
Baeza 8 28/12/2016
11. Bibliografía
[1] ASAITHAMBY A., HU B., CHEN D.J. (2011). “Unrepaired clustered DNA le-
sions induce chromosome breakage in human cells”. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 108:8293-8.
[2] AUTSAVAPROMPORN N., MEESUNGNOEN J., PLANTE I., JAY-GERIN J.P.
(2007). “Monte Carlo simulation study of the effects of acidity and LET on the
primary free-radical and molecular yields of water radiolysis – Application
to the Fricke dosimeter”. Can. J. Chem. 85:214-29.
[3] BOLZER A., KRETH G., SOLOVEI I., KOEHLER D., SARACOGLU K., FAUTH
C., MÜLLER S., EILS R., CREMER C., SPEICHER M.R., CREMER T. (2005).
“Three-dimensional maps of all chromosomes in human male fibroblast
nuclei and prometaphase rosettes”. PLoS Biol. 3:e157.
[4] CHUA M.L.K., ROTHKAMM K. (2013). “Biomarkers of radiation exposu-
re: can they predict normal tissue radiosensitivity?”. Clin. Oncol. (R. Coll.
Radiol.) 25:610-6.
[5] CITRIN D., COTRIM A.P., HYODO F., BAUM B.J., KRISHNA M.C., MITCHEL
J.B. (2010). “Radioprotectors and mitigators of radiation-induced normal
tissue injury”. Oncologist 15:360-71.
[6] DANHIER P., DE SAEDELEER C.J., KARROUM O., DE PRETER G.,
PORPORATO P.E., JORDAN B.F., GALLEZ B., SONVEAUX P. (2013). “Opti-
mization of tumor radiotherapy with modulators of cell metabolism:
toward clinical applications”. Semin. Radiat. Oncol. 23:262-72.
[7] EVERETT W.H., CURIEL D.T. (2015). “Gene therapy for radioprotection”.
Cancer Gene. Ther. 22:172-80.
[8] FRIEDLAND W., PARETZKE H.G., BALLARINI F., OTTOLENGHI A., KRETH
G., CREMER C. (2008). “First steps towards systems radiation biology studies
concerned with DNA and chromosome structure within living cells”. Radiat.
Environ. Biophys. 47:49-61.
[9] JOINER M., VAN DER KOGEL A. (2009). Eds. “Basic clinical radiobiology”.
4th ed. London: Hodder Arnold.
[10] LEHNERT S. (2008). Ed. “Biomolecular action of ionizing radiation”. New
York: Taylor & Francis.
[11] LOMAX M.E., FOLKES L.K., O’NEILL P. (2013). “Biological consequences of
radiation-induced DNA damage: relevance to radiotherapy”. Clin. Oncol. (R.
Coll. Radiol.) 25:578-85.
[ 134 ]
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Tema 3:
[12] MAINGON P., GOVAERTS A.S., RIVERA S., VENS C., SHASH E., GRÉGOIRE
V. (2014). “New challenge of developing combined radio-drug therapy”.
Chin. Clin. Oncol. 3:18.
[13] MEABURN K.J., MISTELI T. (2007). “Cell biology: chromosome territories”.
Nature 445:379-81.
[14] MISTELI T. (2007). “Beyond the sequence: cellular organization of genome
function”. Cell 128:787-800.
[15] MISTELI T. (2010). “Higher-order genome organization in human disease”.
Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2:a000794.
[16] MISTELI, T. (2011). “The inner life of the genome”. Sci. Am. 304:66-73.
[17] MISTELI T., SOUTOGLOU E. (2009). “The emerging role of nuclear archi-
tecture in DNA repair and genome maintenance”. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.
10:243-54.
[18] NEUMAIER T., SWENSON J., PHAM C., POLYZOS A., LO A.T., YANG P.,
DYBALL J., ASAITHAMBY A., CHEN D.J., BISSELL M.J., THALHAMMER
S., COSTES S.V. (2012). “Evidence for formation of DNA repair centers and
dose-response nonlinearity in human cells”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
109:443-8.
[19] PATIL R., SZABÓ E., FELLS J.I., BALOGH A., LIM K.G., FUJIWARA Y., NORMAN
D.D., LEE S.C., BALAZS L., THOMAS F., PATIL S., EMMONS-THOMPSON K.,
BOLER A., STROBOS J., MCCOOL S.W., YATES C.R., STABENOW J., BYRNE
G.I., MILLER D.D., TIGYI G.J. (2015). “Combined mitigation of the gastroin-
testinal and hematopoietic acute radiation syndromes by an LPA2 receptor-
specific nonlipid agonist”. Chem. Biol. 22:206-16.
[20] ROSEN E.M., DAY R., SINGH V.K. (2015). “New approaches to radiation pro-
tection”. Front. Oncol. 4:381.
[21] SCIFONI E., TINGANELLI W., WEYRATHER W.K., DURANTE M., MAIER
A., KRÄMER M. (2013). “Including oxygen enhancement ratio in ion beam
treatment planning: model implementation and experimental verification”.
Phys. Med. Biol. 58:3871-95.
[22] SMITS K.M., MELOTTE V., NIESSEN H.E.C., DUBOIS L., OBERIJE C., TROOST
E.G.C., STARMANS M.H.W., BOUTROS P.C., VOOIJS M., VAN ENGELAND
M., LAMBIN P. (2014). “Epigenetics in radiotherapy: where are we heading?”.
Radiother. Oncol. 111:168-77.
[ 135 ]
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12. Créditos de imágenes de Wikipedia

[1] Figura 4: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4e/DNA_
chemical_structure_es- 2008-08-01.svg By derivative work: Jfreyreg
(talk) DNA_chemical_structure_es.svg: Miguelsierra (DNA_chemical_
structure_es.svg) [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/
by-sa/3.0) or GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html)], via Wiki-
media Commons.
[2] Figura 5: Modificada de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gene
tic Code21-version- 2.svg
[3] Figura 6: Modificada de https://upload.wikimedia.org/wikipedia/com
mons/c/c3/Estructuras_cromatina.png
[4] Figura 7: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6e/PL
oSBiol3.5.Fig1bNucleus46Chromosomes.jpg By Andreas Bolzer, Gregor
Kreth, Irina Solovei, Daniela Koehler, Kaan Saracoglu, Christine Fauth,
Stefan Müller, Roland Eils, Christoph Cremer, Michael R. Speicher, Thomas
Cremer [CC BY 2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)], via
Wikimedia Commons.
[5] Figura 10: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/26/Chro
mosomes_mutations-en.svg By GYassineMrabetTalk This vector ima-
ge was created with Inkscape. (Own work based on Chromosomen
mutationen.png) [Public domain or Public domain], via Wikimedia
Commons.
[6] Figura 11: Imad Fadl-Elmula. Chromosomal changes in uroepithelial
carcinomas, Cell & Chromosome2005 4:1 DOI: 10.1186/1475-9268-4-1
© Fadl-Elmula; licensee BioMed Central Ltd. 2005.
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Tema 4:
Efectos celulares
de la radiación
Baeza 8 28/12/2016
Baeza 8 28/12/2016
Efectos celulares de la radiación
Instituto de Medicina Oncológica
y Molecular de Asturias (IMOMA)
Centro Médico de Asturias
[email protected]
1. Introducción
Los daños subcelulares que la radiación produce, principalmente aquellos
daños del genoma que no han sido correctamente reparados, tendrán con fre-
cuencia un efecto en el desarrollo de la célula (Figura 1).
Pero esta manifestación a nivel celular del daño genético, subcelular, no es
inmediata sino que tendrá lugar a lo largo del ciclo vital de la célula, pues son
pocas las funciones somáticas vitales que se asocian exclusivamente a un gen
específico. Además toda célula dispone de dos alelos por lo que la función aso-
ciada se mantendrá al menos parcialmente, de forma que la lesión aleatoria de
genes difícilmente provocará una pérdida inmediata de viabilidad de la célula.
Además, la célula está dotada de un número suficiente de orgánulos que le
permitirán continuar viva realizando las funciones básicas para su propio sos-
tén. La célula irradiada continuará en general su ciclo vital sin que las lesiones
del ADN se manifiesten. Durante ese tiempo antes de que la célula ponga en
marcha el mecanismo de duplicación, ese daño podría ser reparado de forma
que el daño inicial desparecería y no tendría consecuencias de ningún tipo
para la célula o su descendencia.
También puede ese daño genético manifestarse como una mutación ino-
fensiva, la cual no implicará un riesgo para la vida de la célula o su descenden-
cia, ni implicará trastornos funcionales graves. Muchas mutaciones tienen estas
características, afectan a una célula somática e implican una modificación fun-
cional mínima que será incluso difícilmente detectable sin el uso de técnicas
moleculares.
[ 139 ]
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Ionización/Excitación
Formación de radicales
INDUCCIÓN
Daño inicial del ADN
Transformación del ADN

Expresión de genes
TRANSFORMACIÓN
Retraso mitótico
Daño residual
Muerte Aberración Reparación

Mutación
celular activa cromosómica completa
MANIFESTACIÓN
Muerte celular Célula viva
Figura 1. Las etapas del daño celular.
El daño puede manifestarse de forma catastrófica para la célula, provocan-

do su muerte, o incluso para el individuo, si por ejemplo esa muerte se produce
junto a la de otras muchas células de forma que comprometa la función de
algún tejido vital; o si esa mutación no resulta letal para la célula sino que es
compatible con la vida y origina la activación de algún gen promotor de tumo-
res o la inactivación de un gen represor de tumores, lo que podría ser suficiente
para iniciar un proceso carcinogénico.
Una última posibilidad es que esa mutación no tenga efecto somático en
la célula en la que se produjo, pero de lugar a una inestabilidad genómica que
resulte, a medio plazo y tras algunos ciclos reproductivos, en la pérdida de la
capacidad proliferativa en la descendencia de la célula dañada o en la apari-
ción de un genotipo carcinogénico en dicha descendencia.
Históricamente las mutaciones y las lesiones del ADN son vistas como con-
versiones moleculares únicas y aisladas, por lo que difícilmente, una vez produ-
cidas, podrá identificarse la causa que las produjo. Se dice por ello que el daño
producido por la radiación es inespecífico. Hoy día, sin embargo, se presta
atención al hecho de que estas lesiones no aparecen de forma aislada, pues los
agentes que las producen difícilmente actuarán de forma tan localizada, sino
que lo hacen junto a otras lesiones del ADN y la distribución estadística de to-
[ 140 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
das ellas sí guarda cierta relación con el agente que las produjo. Estos patrones
mutacionales característicos serían así una especie de firma mutacional propia
de cada agente, lo que permitiría determinar si el agente actuó o no sobre una
célula dada. En cualquier caso, incluso disponiendo de esa información, esta
relación no será en ningún caso absolutamente determinista y no podrá des‑
cartarse la posibilidad de que la mutación estudiada haya sido de hecho pro‑
ducida por la acción de un agente distinto, aunque la probabilidad sea menor.
2. Ciclo celular
La célula eucariota, dotada de vida y en estado proliferativo, recorre desde
el momento en que nace un ciclo vital que llamamos ciclo celular. La célula, sur‑
gida de la mitosis de su progenitora, crece hasta reproducirse a través de una
nueva mitosis, produciendo dos células hijas. Estas células, a su vez, recorren
ese mismo camino hasta sufrir ellas mismas sus respectivas mitosis, en lo que
podemos interpretar como un ciclo celular continuado. Llegado el momento,
bien por causas naturales o patológicas, este ciclo puede detenerse de forma
temporal o definitiva, y la célula deja de crecer y reproducirse, bien por haber
entrado en un estado de espera, o quiescente, bien por haberse transformado
en una célula nueva, diferenciada y no proliferativa, bien por la pérdida defini‑
tiva de su capacidad reproductiva (que denominamos muerte reproductiva)
o bien por la detención de todas sus funciones vitales, lo cual suele requerir la
participación activa de la propia célula, lo que denominamos en general muer‑
te celular activa o suicidio celular.
El conocimiento de este ciclo, que una célula y sus descendientes recorren
una y otra vez, es relevante principalmente por dos razones: la primera porque
la existencia de este ciclo condiciona la forma en que las células responden
al daño genético y cómo este se manifestará, y la segunda porque el estado
cambiante del ambiente celular y del propio genoma a lo largo de ese ciclo
explicará la diferente radiosensibilidad que una misma célula muestra en idén‑
ticas condiciones externas pero en momentos diferentes de su desarrollo, o la
diferente respuesta de los distintos tipos celulares.
2.1. Fases del ciclo celular

En el ciclo vital de cualquier célula (Figura 2), podemos identificar dos fases
claramente diferenciadas. La más llamativa y característica es la fase de dupli‑
cación, o mitosis, que identificamos con la letra M (realmente la división celu‑
lar puede producirse de dos formas diferentes, mediante mitosis o mediante
meiosis, según se trate de una célula somática o de una célula germinal, res‑
pectivamente; por ahora solo nos ocuparemos de la primera, dejando la des‑
[ 141 ]
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P3
G1
G0
M
P4
P2
P1
G2
Figura 2. Representación esquemática del ciclo celular con sus fases y algunos puntos de
control del ciclo.
cripción de la meiosis para otro apartado). La otra fase, llamada de síntesis e

identificada con la letra S, se caracteriza porque en ella tiene lugar la duplica‑
ción del contenido celular, principalmente del genoma, pero también de otros
orgánulos.
Entre estas dos fases se disponen dos fases de menor actividad, que iden‑
tificamos con la letra G (de la palabra inglesa “gap” que se utiliza para referirse
a ellas). Tendremos así una G1, tras la mitosis y precediendo a la síntesis, y una
G2, tras la síntesis y precediendo a la mitosis. El término interfase se utiliza tam‑
bién para referirse a toda la parte del ciclo celular que no es mitosis y engloba
las dos fases intermedias G1 y G2 y la fase de síntesis.
La duración del ciclo y de cada una de sus etapas depende de la estirpe ce‑
lular, y para una estirpe dada dependerá también de las condiciones ambienta‑
les o de desarrollo de la célula o el individuo. El ciclo es secuencial e irreversible.
Describamos brevemente cada una de estas fases.
•• Fase de crecimiento (G1): tras la división de la célula madre, cada una de
las células hijas comienza su propio ciclo celular con una fase de creci‑
miento, G1, en la cual la célula aumenta su contenido citoplasmático
sintetizando ARN y proteínas y aumenta también el número de orgá‑
nulos celulares. También en esta fase la célula se provee de reservas
energéticas en forma de adenosín‑trifosfato. Es en general la fase más
[ 142 ]
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Tema 4:
duradera del ciclo, y es fácil que ocupe entre el 40 y el 70 % del mismo,

dependiendo del tipo celular considerado (en algunos casos, hasta el
90% del ciclo pertenece a esta fase). Durante todo ese tiempo el ADN
celular permanece confinado en el núcleo en forma no condensada,
como fibra de cromatina. En tal estado, el código genético resulta más
accesible para procesar las instrucciones necesarias para el normal fun‑
cionamiento celular.
•• Estado quiescente (G0): desde la fase G1 postmitótica, la célula puede
entrar en un estado de reposo o quiescencia durante el cual la célula
no progresa en el ciclo ni se desarrolla. Las condiciones que hacen que
una célula entre en estado quiescente pueden ser muy variadas, pero
en general guardan relación con las condiciones ambientales y la dis‑
ponibilidad de nutrientes aunque también con la ausencia de señales
de crecimiento desde el entorno celular, bien como parte del normal
desarrollo tisular o bien por causa de una situación patológica. Algunas
células, por ejemplo las neuronas, pueden permanecer en estado quies‑
cente durante años. Otras, por ejemplo las células musculares cardiacas,
en sus formas completamente maduras, diferenciadas, permanecen en
G0 por el resto de su vida, sin posibilidad de volver a reincorporarse al
ciclo celular (si bien cada día hay más evidencia de que todas las células
pueden, llegado el momento, abandonar su estado de quiescencia).
•• Fase de síntesis (S): cuando, respondiendo a su propia programación y a
los estímulos externos, la célula emprende el camino de la replicación
se pone en marcha la segunda etapa del ciclo. La etapa de síntesis abar‑
ca también entre el 40 y el 70 % del ciclo (el balance exacto entre las dos
fases más duraderas, G1 y S depende de la estirpe celular y del estado
de desarrollo) y, durante la misma, la célula duplica el contenido gené‑
tico y el contenido proteínico del núcleo (también en este momento se
duplica el centriolo desde el que se construirá el huso mitótico) y otros
orgánulos, tales como mitocondrias, ribosomas, etc. Cada cromosoma,
aun en forma no condensada, inicia el proceso de duplicación descrito
en el capítulo anterior. La cromatina se desprende de buena parte de las
proteínas estructurales y de soporte y la doble cadena se rasga. A partir
de cada rama se genera una copia complementaria y como resultado
de este proceso se obtendrán dos copias del cromosoma original. Este
proceso es tremendamente exhaustivo y demandante de energía.
•• Fase premitótica (G2): esta fase ocupa entre un 10 y un 15% del tiempo
del ciclo. Continúa la síntesis de proteínas necesarias para la mitosis y la
célula, que ha agotado su reserva energética durante la fase de síntesis,
recupera y almacena la energía necesaria para afrontar la siguiente fase.
[ 143 ]
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•• Mitosis (M): la fase de división propiamente dicha apenas ocupa un

5% del tiempo del ciclo. La fase comienza con la condensación de los
cromosomas en su forma metafásica y continúa con la ruptura de la
membrana nuclear, la formación del huso, el alineamiento de los cro-
mosomas y su migración a los centrómeros y la posterior división del
citoplasma por estrangulamiento de la membrana nuclear (citocinesis).
2.2. Control del ciclo y retraso mitótico

La dinámica del ciclo se controla mediante dos familias de proteínas. Uno
de esos grupos es el formado por las ciclinas y el otro una familia particular de
proteínas cinasas que denominamos cinasas dependientes de ciclinas (CDK,
de “cicle dependent kinasas”). Este control se realiza de forma continuada, sin
transiciones bruscas, si bien la concentración de estas encimas de control varía
muy notablemente a lo largo del ciclo y es máxima en determinados momen-
tos que podemos relacionar con el inicio de las diferentes fases (Figura 3).
Las cinasas (quinasas o kinasas, pues los tres nombres se utilizan casi con
igual frecuencia) son proteínas capaces de regular la actividad de otras pro-
teínas y enzimas mediante fosforilación. Las cinasas dependientes de ciclinas
(CDK) actúan sobre el conjunto de enzimas implicadas en la dinámica del ciclo.
Para realizar esa función de control por fosforilación, las CDK requieren unirse
Ciclina D Ciclina A
Ciclina E Ciclina B
Concentración
G1 S G2 M
Fase (ciclo celular)

Figura 3. Representación esquemática de la concentración de los diferentes tipos de ciclinas
a lo largo del ciclo celular. El cambio de las concentraciones promueve las transiciones entre
las fases del ciclo.
[ 144 ]
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Tema 4:
a ciclinas, y están a su vez reguladas por otras cinasas dependientes de ciclinas

y por otras enzimas, tales como las fosfatasas, lo que puede darnos idea de la
enorme complejidad de este sistema de regulación. Es fácil imaginar que mu‑
taciones de los genes relacionados con la codificación de cinasas pueden estar
implicadas en el proceso carcinogénico y, en efecto, han sido observadas en
una gran variedad de cánceres. Esto convierte la inhibición de estas cinasas en
una diana terapéutica de interés que ya ha sido ensayada con éxito.
En el punto P1, situado al final de la fase G1, se verifica que el ADN original,
que será utilizado como modelo en la siguiente fase de síntesis, se encuentra
en buen estado. Si la verificación tiene éxito, la duplicación del ADN puede
realizarse; en caso contrario se activan los mecanismos de reparación del ADN.
El segundo punto de control, P2, se ubica al final de la fase G2, inmedia‑
tamente antes de la entrada en mitosis. En este punto, la célula verifica que el
ADN se ha replicado correctamente y que ambas copias son aceptables.
El proceso de verificación y reparación del ADN en cada punto de control
no dura indefinidamente y tiene que concluir. Si llegado ese momento los con‑
troles indican que la calidad del ADN no es apta para garantizar la replicación,
la célula puede entrar en un estado de senescencia que aunque es similar a la
quiescencia (G0) no deben confundirse, pues la senescencia no es reversible. La
célula puede también iniciar un proceso de muerte activa o apoptosis.
La mitosis se inicia con la activación del complejo ciclina-cinasa denomina‑
do factor promotor de la mitosis (MPF), el cual promueve a su vez la fosforila‑
ción en cadena de todas las enzimas requeridas para condensación y segrega‑
ción de los cromosomas, la separación de los centrosomas y la unión al huso
mitótico. La inactivación del MPF deshace estas transformaciones y restituye
cada una de las células hijas al estado de interfase G1.
El tercer punto se sitúa dentro de la fase de mitosis, entre la metafase y la
anafase, y verifica que todos los cromosomas se han unido correctamente al
huso mitótico de forma que su reparto entre las células hijas sea correcto. Si no
es el caso, la célula puede interrumpir temporalmente el ciclo, para permitir la
acción de los mecanismos reparadores que modifiquen este ensamblaje de‑
fectuoso. Pero dado que la célula no puede revertir la mitosis y volver al estado
previo de interfase, un error no reparado y detectado en este punto de control
significará la iniciación de un proceso apoptótico.
Un cuarto punto de control se ubica en la fase G0 y tiene como misión veri‑
ficar si se dan las condiciones para retornar al ciclo proliferativo.
Existen tres clases de genes que codifican proteínas relacionadas con el
control del ciclo:
[ 145 ]
Baeza 8 28/12/2016
•• genes que codifican proteínas necesarias para llevar adelante el ciclo,

como por ejemplo aquellas implicadas en la síntesis;
•• protooncogenes que codifican proteínas reguladoras positivas (ciclinas
y cinasas), es decir proteínas que promueven la entrada en replicación y
•• genes supresores tumorales que codifican proteínas capaces de dete‑
ner el ciclo proliferativo.
La alteración, silenciación o sobreexpresión de cualquiera de esos genes

puede estar relacionada con un proceso carcinogénico y, en ocasiones, no de
forma trivial, pues la vida de la célula es un equilibrio sutil entre la opción de no
reparar y sucumbir, y la de reparar a riesgo de realizar la duplicación de un ma‑
terial genético inapropiado. Así, se ha podido demostrar la relación de algunos
cánceres con la sobreexpresión de proteínas implicadas en la reparación de los
errores ocurridos durante la replicación.
La respuesta al daño celular, con la activación incrementada de todos esos
mecanismos de control y reparación implicados, provoca que cuando las cé‑
lulas son irradiadas el ciclo celular se retrase por algún tiempo. Este retraso
se manifiesta en un alargamiento en el intervalo de tiempo hasta la siguiente
mitosis, que conocemos como retraso mitótico (Figura 4). Esta es la primera
respuesta fisiológica celular a la irradiación. Todas las células sufren retraso mi‑
50
40
Fracción mitótica
30
20
10
0
0 10 20 30 40
Horas
Figura 4. Definición gráfica esquemática del retraso mitótico.
[ 146 ]
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Tema 4:
tótico, y es la duración temporal de este retraso, no el número de células afecta‑

das, la magnitud relacionada con la dosis absorbida (y es aproximadamente de
1 h/Gy). El retraso depende de la fase del ciclo en el que la célula se encuentra
en el momento en que fue irradiada. Dado que la mitosis es un estado en el que
la célula no puede mantener los procesos metabólicos vitales, la célula irradia‑
da durante su mitosis continúa sin retraso.
El retraso mitótico se interpreta como una respuesta destinada a ofrecer
a la célula la oportunidad de reparar el daño del ADN, si bien algunos expe‑
rimentos han podido demostrar que esta estrategia no siempre tiene éxito y,
por ejemplo, células a las que se ha extraído el gen p53 y que no manifiestan
retraso en G1 resultan ser más radiorresistentes que sus hermanas normales. La
parada en G2 sí parece en cambio estar relacionada con la reparación del daño
y la radiosensibilidad.
Retraso y muerte no están relacionados, o al menos esta relación no es tri‑
vial, como muestra el distinto comportamiento que ambos fenómenos mani‑
fiestan cuando modificamos las condiciones de irradiación.
3. Muerte celular
La muerte celular es la más importante forma de respuesta a la radia‑
ción, al menos en los niveles de dosis absorbida con los que trabajamos en la
Radioterapia del cáncer.
El efecto terapéutico de las radiaciones se basa en su capacidad de matar
las células tumorales. También los efectos adversos del tratamiento son la ma‑
nifestación de la inevitable muerte de células de los tejidos sanos adyacentes
al tumor y cuya irradiación no podemos evitar en cierto grado (de hecho, la
capacidad técnica para irradiar los tejidos tumorales evitando irradiar los teji‑
dos sanos, esa irradiación indeseada del tejido sano adyacente, es clave para el
éxito de la terapia).
En general, la muerte de la célula irradiada no ocurrirá de forma inmediata.
El daño sufrido será principalmente un daño en el ADN, y este, como vimos en
el capítulo anterior, difícilmente será de tal gravedad que impida a la célula rea‑
lizar sus funciones vitales elementales. Puede tal vez modificar parcialmente
su comportamiento, pero dado que el material genético está duplicado y cada
carácter viene determinado por un par de genes homólogos, este cambio rara
vez tendrá consecuencias drásticas que impliquen la muerte por falta de fun‑
cionalidad. En realidad, como veremos, la muerte de una célula (y otros efectos
celulares) será un suceso regulado por todo el sistema de respuesta al daño en
el ADN y no un mero proceso mecánico. La célula participa activamente en la
[ 147 ]
Baeza 8 28/12/2016
forma en que el daño subcelular transciende al nivel celular, y, en algún deter‑

minado momento, llegado el caso, elige morir y la forma en que morirá.
Hay muchas formas de muerte celular, y varias de ellas aparecen como res‑
puesta a la radiación en distinta proporción, dependiendo de la estirpe celu‑
lar, las circunstancias en las que la irradiación se produce y el tipo de daño.
De hecho, es muy probable que muchos mecanismos de muerte se activen
simultáneamente aunque solo se haga patente aquél que actúa en cada caso
con mayor rapidez, el cual no necesariamente coincidirá con el que se active
con más facilidad. Una cosa y la otra no tienen por qué estar relacionadas, e
investigar en profundidad el fenómeno requerirá la manipulación genética de
los clones para inhibir unos mecanismos y observar la respuesta de otros. Cada
una de estas formas de muerte se asocia a una particular respuesta bioquími‑
ca a ese daño, una pauta temporal diferente y una diferente manifestación en
forma de cambios morfológicos. Describiremos las características de cada una
de estas vías en un subapartado más adelante, centrándonos por ahora en al‑
gunos aspectos genéricos.
La muerte celular puede ser inmediata, y tener lugar antes de que la célula
se divida, aunque esta no es la situación más frecuente. Llamamos a esto muer‑
te en interfase y son particularmente algunas estirpes celulares especialmente
proliferativas las que la sufren (el ejemplo más notable son los linfocitos) y en
los tejidos tumorales surgidos de estas estirpes, los cuales mostrarán una es‑
pecial radiosensibilidad y muy buena respuesta al tratamiento con radiación.
Pero será la muerte diferida, aquella que ocurre tras uno o más intentos
de división celular, la que con mayor frecuencia observaremos en los tejidos
proliferativos, tanto sanos como enfermos.
3.1. Definición y cuantificación de la muerte celular

Por toda esta complejidad, la muerte de cada célula tendrá lugar en un mo‑
mento diferente después de la agresión. Algunas sobrevivirán, otras morirán
sin llegar a dividirse, y otras lo harán tras experimentar unas pocas divisiones
celulares. El número exacto de ciclos que realizará cada célula antes de morir
a causa del daño es impredecible, aunque se acepta que en raras ocasiones la
célula morirá después de haber logrado completar seis ciclos.
Es difícil por tanto cuantificar con exactitud la muerte celular desde una
perspectiva individual (y hasta recientemente fue difícil distinguir los distintos
modos de muerte, con sus diferentes pautas morfológicas, funcionales y tem‑
porales) y como alternativa se define lo que se conoce como muerte clonogé‑
nica.
[ 148 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
Se define la supervivencia clonogénica de la célula como el mantenimiento

de su capacidad para proliferar indefinidamente. Por el contrario, diremos que
una célula ha sufrido una muerte clonogénica si ha perdido esta capacidad
reproductiva infinita.
La muerte clonogénica solo tiene sentido para líneas celulares proliferan‑
tes, como es el caso de los tumores y gran parte de los tejidos sanos, pero no en
el caso de células diferenciadas terminales (a pesar de ello y desde la perspec‑
tiva clínica, los efectos en estos tejidos pueden, y suelen, estar condicionados
por la mortalidad de los tejidos indiferenciados y proliferativos de los cuales
proceden).
Ciertamente, toda célula, incluso dotada de los nutrientes necesarios, su‑
frirá tarde o temprano un envejecimiento y acabará por morir. Será necesa‑
rio entonces limitar el intervalo de tiempo, o mejor el número de divisiones
celulares, que deberá vivir una célula para que podamos establecer que la
misma ha mantenido su capacidad clonogénica. Dado que es raro observar
que una célula muera por la acción de un agente externo después de haber
realizado seis divisiones, podemos establecer ese número como criterio para
decidir que la célula ha mantenido su capacidad de división. De esta forma, si
la célula irradiada es capaz de generar una colonia con más de 50 individuos
(26 = 64) diremos que ha formado un clon, y que ha mantenido su capacidad
clonogénica.
La medida de la supervivencia, es decir, la determinación de la fracción de
células de una población que sobreviven a un determinado nivel de exposición
a un agente, puede realizarse por varios métodos. El ensayo clonogénico a par‑
tir de células irradiadas in vitro o “in vivo”, ha sido la técnica más empleada hasta
hace pocos años para la determinación de la supervivencia.
El ensayo clonogénico parte de un clon obtenido a partir de una muestra
mantenida en laboratorio (lo que denominamos una línea celular) o de la biop‑
sia de un tumor. El clon, que deberá tener un número suficiente de células, pue‑
de cultivarse en monocapa, adherido a la superficie de un contenedor y prác‑
ticamente bidimensional. Una vez alcanzado un número de células suficiente
para el diseño experimental, el clon es disgregado en sus células individuales
por medios químicos y mecánicos. Las células disgregadas se siembran en nú‑
mero conocido en nuevos recipientes con medio de cultivo, y son tratadas para
paralizar su proliferación durante el intervalo de tiempo que transcurrirá desde
la siembra hasta la realización del experimento. Cada recipiente es expuesto
a dosis conocidas del agente cuyo efecto deseamos estudiar o no se irradia
para usar como muestra control (dosis cero) respecto a la cual referir el efecto
de la exposición. El uso de muestra control es necesario para sustraer el efecto
de todos los posibles factores de influencia no controlados de forma explícita
[ 149 ]
Baeza 8 28/12/2016
en el diseño experimental y que se concretaran en lo que conocemos como

eficacia de siembra. Tras la exposición, los contenedores se mantienen en con‑
diciones óptimas de temperatura y nutrientes para permitir la proliferación de
las células supervivientes. Trascurrido un tiempo suficiente (entre 1 y 2 sema‑
nas) se fijan y tiñen las colonias y se contabiliza el número de ellas formadas en
cada contenedor. Algunas células pueden generar “minicolonias”, pues aunque
dañadas, mantienen una capacidad clonogénica limitada que termina por per‑
derse definitivamente transcurridas algunas, pocas, generaciones. Esas células
no se consideran por tanto supervivientes.
La proporción entre el número de colonias resultantes y el de células sem‑
bradas nos determinará la fracción de “supervivencia” entendida esta como
mantenimiento de la capacidad clonogénica ilimitada de la descendencia:
nº colonias formadas 1
S= × (1)
nº colonias sembradas EC
Dado que, incluso sobre células intactas, la manipulación experimental

produce cierta pérdida en la eficacia de siembra, será necesario corregir por
un factor denominado eficacia de cultivo (EC). Para calcularlo, junto a los agre‑
gados irradiados se incluyen agregados “control” no irradiados. La eficacia de
siembra vendrá dada por:
nº colonias formadas
EC = (2)
nº colonias sembradas control
Actualmente el cultivo en monocapa está siendo complementado en el la‑

boratorio de radiobiología tumoral con el de esferoides celulares (Figura 5). El
esferoide celular es un agregado tridimensional de células, que se desarrolla en
suspensión en un medio de cultivo en un contenedor cuyas paredes han sido
cubiertas con agar para evitar que el esferoide se adhiera y adopte una distri‑
bución monocapa. Esto da lugar a agregados altamente simétricos (aproxima‑
damente esféricos) y suponen un modelo más realista de los tumores, pues, a
diferencia del cultivo en monocapa, en ellos se reproducen, y pueden ser estu‑
diados, fenómenos de cinética celular que tienen lugar en los tumores reales
tridimensionales.
Los esferoides celulares son una herramienta muy útil para el estudio de
la biología tumoral. Su uso permite estudiar algunos aspectos esenciales para
comprender la dinámica del crecimiento, por ejemplo:
[ 150 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
A Esferoide de 200 µm de
diámetro
B
Esferoide de 500 µm de
diámetro
C Esferoide de 800 µm de
diámetro
Figura 5. Secciones de tres esferoides tumorales de tamaño creciente. En el mayor de ellos

es visible el núcleo necrótico (caracterizado por la ausencia de tinción metabólica). Tomada
de Olea (Olea y cols. 1992).
•• El aporte de nutrientes, su difusión a través del empaquetado celular y

su distribución en el esferoide, especialmente la medida de la concen‑
tración de oxígeno mediante electrodos.
•• Penetración de fármacos y agentes quimioterápicos.
•• Procesado de productos del metabolismo.
•• Dependencias topológicas de la proliferación celular.
•• Variabilidad en la distribución celular en función de la profundidad.
El esferoide irradiado puede disgregarse para realizar un ensayo clonogéni‑

co. Pero si irradiamos y disgregamos un esferoide, la disgregación impide que
su comportamiento siga siendo estudiado más allá del ensayo clonogénico, y
esto dificulta o imposibilita el estudio de aspectos muy importantes de la res‑
puesta tumoral a la radiación, como, por ejemplo, el efecto del fraccionamiento
en la irradiación de cada esferoide individual (irradiándolo repetidamente), o
su respuesta a largo plazo.
[ 151 ]
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Por ello, se han propuesto otros métodos de cuantificación de la super‑

vivencia que no requieren la disgregación y destrucción del esferoide. Entre
estos métodos, el de mayor aceptación hasta la fecha ha sido el estudio de
recrecimiento.
En este tipo de ensayo se asume que el número de células en el esferoide
es proporcional al volumen, es decir, que cada célula ocupa un volumen fijo. El
tamaño del esferoide justo antes de ser irradiado es determinado por la medi‑
da de dos diámetros aproximadamente perpendiculares entre sí. Después de
la irradiación el esferoide es medido de nuevo repetidas veces, con intervalos
de tiempo establecidos. Se genera de esta forma una curva de crecimiento que
no adopta en general una forma exponencial, como cabría esperar si el ritmo
proliferante fuera constante (Figura 6).
Un ritmo proliferante constante significa que la población aumenta en una
proporción fija para intervalos de tiempo iguales, por ejemplo, que la pobla‑
ción se duplica en un intervalo de tiempo fijo, Tdup, lo que genera un crecimien‑
to exponencial (ecuación (3)).
N = N0 · 2t/Tdup = N0 · et · ln 2/Tdup (3)
En su lugar, se adopta un modelo de crecimiento conocido como gomper‑

tziano (ecuación (4)), en el cual el volumen del esferoide no crece indefinida‑
mente, sino que está limitado, lo que reproduce la situación clínica y experi‑
mental más común, en la que el volumen tumoral no crece indefinidamente
por varias razones, entre las cuales las más importantes son la menor dispo‑
nibilidad de nutrientes y el aumento de la presión de los tejidos adyacentes a
medida que el tumor aumenta su tamaño. En este modelo las células proliferan
de acuerdo con una curva que inicialmente tiene una forma prácticamente
exponencial pero que presenta un ritmo proliferativo decreciente (lo que in‑
troduce en cierta forma la reducción de capacidad clonogénica de las capas
internas del esferoide):
sup
V sup (t) = V0 · exp {A [1 − exp(−at)]} (4)
Si en este modelo de crecimiento consideramos la posibilidad de que tras

la irradiación una fracción de la población celular haya perdido la capacidad
proliferativa tendremos un modelo en el que se distinguirán dos contribucio‑
nes al volumen total del esferoide: una fracción de células proliferativas, super‑
vivientes, que proliferan de acuerdo con el modelo gompertziano, y una frac‑
[ 152 ]
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Tema 4:
1200
800
Nº clonógenos
400
gompertziana
exponencial
0
0 100 200 300
Días
Figura 6. Representación gráfica esquemática de los dos modelos de crecimiento más

utilizados.
ción de células no proliferativas, o esterilizadas, para las cuales se asume una

cierta curva de eliminación del esferoide (generalmente, una forma sigmoidea
decreciente).
La forma general del modelo viene dada entonces por las siguientes ecua-
ciones:
V (t) = V sup (t) +V est (t) (5)
sup 1 + exp(−kT ) sup

V (t) = V0 −V0 +V0 exp {A [1 − exp(−at)]} (6)
1 + exp[k(t − T )]
El ajuste del modelo para los datos experimentales de recrecimiento es po-

sible para toda la amplia gama de respuestas observadas experimentalmente,
y una vez realizado, suministra de forma directa el valor de la fracción de su-
pervivencia.
[ 153 ]
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800
600
Nº clonógenos
400
200 Crec. original

Crec. observado
Fracc. clonogénica
Pérdida celular
0
0 20 40 60 80 100
Días
Figura 7. Representación esquemática de los componentes de la curva de crecimiento en

esferoides.
Distintos métodos matemáticos permiten comparar el crecimiento gom-

pertziano de esferoides control y esferoides irradiados, y se obtiene así la frac-
ción de supervivencia. Algunos de estos métodos se basan en la observación
del retraso temporal que la irradiación provoca respecto del crecimiento del
esferoide observado antes de ser irradiado (Figura 7), si bien este método tiene
algunos problemas metodológicos tales como la definición precisa de este re-
traso temporal, que en general dependerá del volumen de equivalencia consi-
derado para establecer el intervalo temporal. La curva gris continua muestra el
crecimiento gompertziano de una población original de un esferoide con 110
células. La curva negra continua muestra el crecimiento observado tras irra-
diar ese esferoide a una dosis absorbida dada. La línea negra de trazos muestra
el crecimiento de la fracción superviviente (aproximadamente 30 células, es
decir, aproximadamente un 30% de supervivencia). La suma de ambas curvas
da como resultado la variación de volumen realmente observada. Como pue-
de apreciarse, el esferoide irradiado tarda más tiempo en alcanzar un mismo
número de células, pero es obvio que este tiempo varía dependiendo de si lo
evaluamos para un total de 400 células o para un total de 600 células.
Un método más preciso para calcular la fracción de supervivencia en esfe-
roides consiste en hacer una regresión de los datos al modelo completo, (ecua-
ción (6)), incluída la pérdida celular, para determinar directamente la fracción
[ 154 ]
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Tema 4:
10
Volumen relativo
10⁰
0 Gy (todas)
15 Gy (P53+/+)
15 Gy (P53–/–)
10–
0 10 20 30
Tiempo (d)
Figura 8. Supervivencia tras 15 Gy para dos cepas de una misma línea celular. Una de las
cepas mantiene los genes relacionados con p53 y su capacidad apoptótica, mientras en la
otra estos genes no están presentes. La primera muestra una respuesta rápida a la radiación,
si bien el retraso en el tiempo de duplicación es idéntico en ambas cepas, lo que muestra
que la mortalidad ha sido idéntica (figura adaptada de Joiner y Kogel (Joiner y Kogel 2009)).
de células supervivientes a partir de la forma de la curva de recrecimiento tras

la irradiación.
El modelo ajustado permite determinar directamente la fracción supervi-
viente, sin verse afectado este cálculo por la forma particular de la componente
de eliminación celular pues este comportamiento inicial transitorio no guarda
relación con la radiosensibilidad, sino con la rapidez con que las células mue-
ren en respuesta a la irradiación y son eliminadas del esferoide, lo cual no es
estrictamente lo mismo. Podemos ver esto en el estudio de supervivencia de
dos estirpes celulares (Figura 8) idénticas salvo por la presencia/ausencia de
los genes que codifican la proteína p53, una proteína supresora de tumores,
clave en el control del ciclo celular y el mecanismo de apoptosis (del que se
hablará más adelante). Sin irradiar, ambos tipos celulares proliferan de forma
idéntica, pero tras la irradiación, la cepa que tiene activos los genes que codifi-
can p53 muestra una rápida respuesta apoptótica (muerte inmediata), con de-
crecimiento del volumen tumoral, mientras que la cepa en la que estos genes
no están presentes no muestra esa respuesta rápida sino que la muerte ocurre
de forma diferida en el tiempo, tras algunos ciclos celulares. A pesar de esta
[ 155 ]
Baeza 8 28/12/2016
diferencia transitoria en la respuesta inicial, la supervivencia en ambas cepas

es idéntica (aproximadamente una supervivencia del 10%), como muestra la
coincidencia de ambas curvas de recrecimiento trascurrido tiempo suficiente.
Los ensayos de supervivencia in vitro han suministrado información cuali-
tativa muy importante, aunque sus resultados cuantitativos discrepan con los
derivados de la observación clínica, debido a que la radiosensibilidad es solo
una de las variables implicadas en la respuesta “in vivo”. La aplicación directa
a la práctica clínica de los valores obtenidos de estos ensayos arroja resulta-
dos casi siempre decepcionantes. Pero a pesar de esa diferencia estos ensayos
han sido el punto de partida para el estudio sistemático de los esquemas de
fraccionamiento más adecuados, y proporcionan aún hoy, una aproximación a
algunos de esos parámetros de los modelos y han permitido, por ejemplo, de-
mostrar experimentalmente la existencia de fenómenos sorprendentes, como
la hipersensibilidad a bajas dosis de algunos tejidos o la influencia de deter-
minados condicionantes, ambientales o de otro tipo, en la respuesta celular, y
siguen por ello siendo parte imprescindible de la investigación radiobiológica.
El estudio de la supervivencia celular para altos valores de dosis absorbida,
que resulta hoy relevante por la generalización de técnicas de irradiación hipo-
fraccionadas, en las que se administran altas dosis de radiación en pocas sesio-
nes, tiene su propia problemática, dado que implica supervivencias celulares
muy pequeñas, del orden del 1%, y la cuantificación de colonias o tamaños
iniciales tiene por ello una alta incertidumbre. Se puede utilizar en este caso
la citometría de flujo, la cual permite contabilizar individualmente las células
supervivientes con incertidumbres muy reducidas.
3.2. Vías de muerte celular

Desde el descubrimiento de la apoptosis, o muerte programada, que es en
cierta manera una forma de suicidio o participación activa de la célula en su
propia muerte, gran parte de la investigación se ha dirigido a la búsqueda de
mecanismos moleculares similares en las otras formas de muerte, caracteriza-
das especialmente por sus aspectos morfológicos.
Esas investigaciones han permitido concluir que la célula participa activa-
mente en la mayoría de los modos de muerte y que algunos de ellos están
implicados en el desarrollo normal de los tejidos y el organismo, y no solo en la
respuesta patológica al daño celular.
3.2.1. Senescencia
Las células proliferativas normales tienen en realidad un poder limitado de
reproducción de unas decenas de ciclos reproductivos. Una excepción a este
[ 156 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
comportamiento general es el de ciertas líneas celulares tumorales que tienen

una capacidad proliferativa ilimitada y pueden ser mantenidas in vitro por
tiempo indefinido.
La senescencia es el proceso por el cual la célula normal deja de dividirse.
Es un cambio de estado, consecuencia final del envejecimiento progresivo, re-
presentado por el acortamiento de los telómeros el cual, llegado un momento,
puede poner en marcha los mecanismos de respuesta al daño del ADN, si bien
puede ser también inducido mediante la exposición a agentes tóxicos o estrés
oxidativo sin acortamiento de telómeros, lo que se conoce como senescencia
prematura (en oposición a la senescencia natural o replicativa). La célula senes-
cente continúa metabólicamente activa aunque sufre modificaciones morfoló-
gicas que permiten su identificación microscópica.
La propensión a sufrir o no la senescencia depende en gran medida de la
estirpe celular.
La senescencia podría ser un mecanismo de defensa contra el cáncer, el
cual se desarrolla en gran medida como una consecuencia del deterioro pro-
gresivo del genoma. El acortamiento de los telómeros funcionaría como una
especie de reloj biológico que permitiría a la célula estimar el nivel de daño
espontáneo acumulado en su genoma, y cesar la división cuando este alcanza
niveles de riesgo. De hecho, muchos tumores muestran alteraciones en los ge-
nes que controlan la senescencia.
3.2.2. Apoptosis
La apoptosis es una forma de muerte celular programada que juega un pa-
pel muy importante en el desarrollo de los tejidos y órganos y en la protección
contra enfermedades de origen genético. Se ha demostrado que la radiación
puede inducir la apoptosis.
La apoptosis puede ser inducida por dos vías bien diferentes, una vía ex-
trínseca a través de receptores de membrana que estimulan la apoptosis cuan-
do son activados por determinados estímulos externos, y una vía intrínseca
puesta en marcha por el sistema de detección del daño al ADN o por el estrés
intracelular, que llevan a la expresión del gen supresor de tumores p53.
Una alteración en los genes relacionados con una u otra vía pueden produ-
cir una amplia familia de enfermedades y por supuesto cáncer, al contribuir a
una pérdida de control en la capacidad proliferativa.
Morfológicamente se distingue por la condensación y digestión del ADN
que es literalmente triturado en fragmentos diminutos por la acción de caspa-
sas. Esos fragmentos de ADN junto a otros corpúsculos digeridos son encap-
[ 157 ]
Baeza 8 28/12/2016
sulados en ampollas formadas con la pared celular (cuerpos apoptóticos) los

cuales son después asimilados por los fagocitos, evitando la liberación de pro‑
teínas y enzimas al ambiente intercelular que puede dañar las células próximas.
La activación de la apoptosis es muy dependiente del balance de señales
promotoras e inhibidoras implicadas, lo que explica que la apoptosis no tenga
la misma relevancia en todas las estirpes celulares, y puede ser poco relevante
incluso en células que tienen activado el gen p53, que es parte esencial de la
respuesta apoptótica.
La pérdida de la capacidad apoptótica es considerada una de las caracte‑
rísticas clave del cáncer, aunque también en esto es posible observar mucha
variabilidad.
3.2.3. Autofagia
La autofagia (literalmente “comerse a sí mismo”) es un proceso catabólico
en el cual parte del citoplasma y sus orgánulos son encapsulados en vesículas
y transportados al interior de los lisosomas, orgánulos con alto contenido en‑
zimático que actúan como estómagos celulares, donde se descompondrán en
sus moléculas constituyentes que podrán ser o no reincorporadas a la célula
como fuente de aminoácidos y energía, o cedidas al medio para su aprovecha‑
miento por otras células.
La autofagia es así un mecanismo homeostático que permite a la célula so‑
brevivir en situaciones extremas de inanición, reduciendo su contenido y tras‑
formándolo en nutrientes, y también un mecanismo para la eliminación del
exceso de orgánulos o de componentes celulares malfuncionantes. Pero se ha
demostrado recientemente que en ciertas situaciones la autofagia es también
un mecanismo de muerte celular.
Como otros mecanismos de muerte celular, se considera en parte una ba‑
rrera de defensa contra el cáncer, como muestra el hecho de que la silenciación
de genes implicados en la activación de la autofagia promueve el desarrollo de
cáncer en animales, y como todas las formas de muerte programadas o activas,
su importancia relativa depende mucho de la estirpe celular considerada.
Morfológicamente la muerte por autofagia es similar a la muerte apoptó‑
tica pero no implica la lisis del ADN ni su desarrollo está ligado a las caspasas.
3.2.4. Catástrofe mitótica
En ocasiones, el daño celular no inicia ninguno de los mecanismos de
muerte celular anteriormente descritos y la célula, tras activar los mecanismos
de reparación del ADN, parece seguir su ciclo sin mayores consecuencias hasta
[ 158 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
que entra en la fase de mitosis. En ese momento la célula, cuyo ADN lesionado
no ha sido correctamente reparado, no puede concluir la mitosis y muere, ma-
nifestándose esta muerte por la fragmentación del núcleo celular, la formación
de múltiples micronúcleos y la presencia de cromosomas dicéntricos. Existen
puntos de control que deben evitar que una célula dañada progrese hasta la
mitosis (ya se mencionaron anteriormente), pero estos controles pueden estar
deteriorados o no ser suficientemente efectivos en presencia de determinados
niveles y formas de daño.
La catástrofe mitótica será por tanto un mecanismo de muerte diferida. Las
células anómalas, surgidas de una mitosis inconclusa, perderán generalmente
su capacidad proliferativa, pero pueden en ocasiones mantenerla y ser el ori-
gen de un cáncer, o pueden alternativamente activar alguno de los mecanis-
mos de muerte programada anteriores.
La catástrofe mitótica está asociada generalmente a la presencia de abe-
rraciones cromosómicas, y es una forma muy común de muerte celular tras
irradiación, la más importante en algunos tipos celulares.
Tras el retraso mitótico durante el cual la célula pone en marcha los meca-
nismos reparadores, la mayor parte de células continúan el ciclo proliferativo
y consiguen dividirse una o más veces sin manifestar ningún problema en su
funcionalidad y viabilidad. En estos tejidos proliferativos el sistema de repara-
ción y control del daño no activa mecanismos de suicidio celular. Esta forma de
muerte diferida en el tiempo no está por tanto relacionada con las señales emi-
tidas por el sistema de control y reparación del daño al ADN, sino directamente
por la imposibilidad de completar la mitosis (catástrofe mitótica) para algunas
células que progresan hacia la mitosis, a pesar de que su ADN se encuentra
deteriorado o con presencia de aberraciones cromosómicas que impiden la
correcta distribución del material genético durante la mitosis (cromosomas di-
céntricos y acéntricos que impiden la correcta unión del cromosoma al huso).
La presencia de estas aberraciones está bien correlacionada con la mortalidad
celular en estos tejidos. Otras aberraciones cromosómicas menos graves (tras-
locaciones) no impiden la reproducción de la célula.
Tras ocurrir la catástrofe mitótica la célula se mantiene con vida en sentido
estricto, pues continúa realizando sus funciones vitales, si bien habrá perdido
su capacidad reproductiva, que es, recordemos, la definición de muerte que
generalmente adoptamos por ser la que realmente mediremos en los expe-
rimentos de supervivencia y la que tiene efectos clínicos. En algunos casos,
transcurrido un tiempo tras el fracaso reproductivo, la célula puede destruirse
por completo mediante apoptosis, si bien esto no implicará una mayor radio-
sensibilidad, pues la muerte clonogénica ya habrá ocurrido igualmente.
[ 159 ]
Baeza 8 28/12/2016
Es fácil imaginar la dificultad para distinguir entre la muerte y la supervi-

vencia de una célula irradiada cuando la muerte no ocurre de forma inmediata,
sino tras algunas replicaciones. La célula que no muere de forma inmediata
continuará replicándose, dando lugar a una pequeña colonia de descendien-
tes. Estas células descendientes portan con ellas el daño del ADN que no fue
reparado en la célula originaria y pueden en cualquier momento fracasar en su
mitosis y morir tras algunas pocas replicaciones. La muerte de aquella célula
original vendrá dada por la imposibilidad de que este grupo de descendientes
llegue a formar un clon que crezca de forma indefinida o, al menos, durante un
número suficiente de ciclos celulares.
3.2.5. Necrosis y necroptosis

La necrosis es una forma de muerte producida por una lesión muy grave de
la célula, generalmente provocada por sustancias muy tóxicas (venenos), fal-
tas drásticas de nutrientes (isquemia) o traumatismos severos, pero que puede
también ser la consecuencia de una exposición a otros agentes menos tóxicos
o incluso una forma de respuesta autoinmune.
Morfológicamente se manifiesta como una destrucción de la membrana
con la liberación de los elementos citoplasmáticos y la desnaturalización de
proteínas y el troceado aleatorio de la cadena de ADN. Los restos celulares libe-
rados al ambiente intercelular, especialmente la descarga enzimática asociada
a la fractura o permeabilidad de los lisosomas, suponen una amenaza para el
resto de células del tejido y favorecen la respuesta inflamatoria y la aparición
de macrófagos.
Aunque tradicionalmente se ha considerado una respuesta pasiva o no re-
gulada, se están empezando a desentrañar los aspectos moleculares implica-
dos y cada día parece más evidente que se trata de una respuesta regulada, tal
vez la única posible cuando la célula ha sido dañada en extremo, y puede por
tanto ser modulada.
La investigación de los mecanismos reguladores de la necrosis ha permi-
tido en los últimos años identificar una nueva forma de muerte celular cuya
importancia parece cada día mayor. Se trata de la necroptosis y como su propio
nombre indica comparte características con la necrosis tradicional y la apopto-
sis. La necroptosis es una variante de necrosis que tiene lugar de forma progra-
mada y regulada. Su intervención ya está demostrada en algunas situaciones
concretas; por ejemplo, la infección con virus capaces de inhibir la vía de muer-
te apoptótica que es, cuando está activa, una de las formas en que la célula
intenta frenar la progresión de la infección.
[ 160 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
Pero a diferencia de la apoptosis, la necroptosis no termina con una frag‑

mentación ordenada del contenido celular en corpúsculos apoptóticos sino en
la dispersión del contenido celular en el medio extracelular.
Necroptosis y apoptosis comparten vías moleculares y colaboran, y a la vez
compiten, a nivel bioquímico, mediante interferencia de sus proteínas promo‑
toras.
3.3. Carácter determinista de los efectos de la muerte celular

La muerte de unas pocas células no tendrá, en general, efectos clínicos.
Los tejidos están formados por un gran número de células y en continua reno‑
vación. La mortandad de un pequeño número de ellas será fácilmente com‑
pensada con un ligero incremento de esa tasa de repoblación celular. Será ne‑
cesaria una gran mortandad celular, que el tejido no pueda compensar incre‑
mentando su tasa mitótica, para que un tejido muestre una respuesta clínica
a la radiación. También el control de un crecimiento tumoral patológico será
consecuencia de la mortandad de un gran número de sus células, pues de lo
contrario su descontrolada proliferación compensará con creces una mortali‑
dad menos intensa.
La muerte de una célula particular es un suceso probabilístico. Eviden-
temente, la probabilidad de morir aumentará con la dosis de radiación, pero
será imposible saber si una célula morirá o no tras recibir una determinada
dosis absorbida, pues esa muerte es en definitiva el resultado de una lesión
del ADN que tiene su origen en fenómenos físicos, químicos y bioquímicos en
gran medida aleatorios, y aunque estará mediada por una concatenación de
sucesos bioquímicos que guardan entre sí cierta relación causal, en realidad,
también estos tienen una importante componente aleatoria. Tendemos a pen‑
sar que esas reacciones bioquímicas responden a alguna forma de estímulo
inteligente, dotado de finalidad, pero esa visión no es acertada, y la acción de
las enzimas o las proteínas no es más que el resultado de una reacción química
microscópica, tremendamente compleja y específica, en la que se encuentra
implicado un número reducido de moléculas y resulta por ello notablemente
aleatoria. Incluso la propia respuesta biológica tendrá un cierto componente
estocástico a nivel celular, pues cada célula está sometida a un gran número de
condicionantes que en general no tendrán idéntico valor para todas las células
irradiadas (nutrientes, oxigenación, señales bioquímicas externas, etc.).
Pero a pesar de esa aleatoriedad intrínseca de cada muerte celular, todo
efecto clínico, observable, que resulte de la mortalidad celular tendrá carácter
determinista, dado que, en general, será la consecuencia de la muerte de un
número muy elevado de células (aunque existen algunas importantes excep‑
ciones a esta norma).
[ 161 ]
Baeza 8 28/12/2016
El número medio de células de un tejido que sobrevivirán a una dosis de

radiación es un valor cuya desviación típica será, si consideramos la estadística
poissoniana, la raíz del producto N × (1 − p), donde N es el número esperado
de células muertas y p es la probabilidad de que una célula muera. De esta for‑
ma, para las dosis absorbidas convencionalmente empleadas en Radioterapia
(en torno a 2 Gy) en las que la mortandad ronda el 50% de las células (p = 0,5),
la irradiación de, por ejemplo, 1 g de tejido (108 células) implicará la muerte de
5 · 107 células con una desviación típica de 22 300 células y una incertidum‑
bre típica relativa de 0,04%. Como es fácil imaginar, esta incertidumbre es ab‑
solutamente insignificante frente al resto de incertidumbres implicadas en la
supervivencia celular, tanto in vitro como, por supuesto, “in vivo”. Pero incluso
considerando estas fuentes de incertidumbre adicionales la variabilidad espe‑
rada en esa mortalidad no será demasiado grande, y observaremos siempre,
con alta probabilidad, el mismo resultado clínico tras esa misma irradiación.
Si la dosis absorbida es demasiado baja y el número de células muertas
por la irradiación es suficientemente pequeño, la repoblación del tejido podrá
compensar la pérdida y evitar cualquier manifestación clínica. Por supuesto, el
valor de este umbral dependerá del tipo de manifestación clínica en el que nos
fijemos, así, por ejemplo, para el pulmón, podemos fijarnos en la pérdida de
función respiratoria, la cual ocurrirá para dosis absorbidas moderadas, pero si
el efecto considerado es la manifestación radiológica de una fibrosis tardía, ese
umbral será menor, pues esta puede tener lugar sin que se observe el efecto
clínico sobre la función respiratoria. Menor aún será el umbral para la inflama‑
ción subclínica de los alvéolos.
Por supuesto, al aumentar el número de células muertas en el tejido re‑
sultará más difícil compensar su pérdida y la función del tejido se verá más
mermada y comprometida.
Por todo ello decimos que los efectos relacionados con la muerte celular
son deterministas, solo tienen un lugar para valores de dosis absorbida que su‑
peran un valor umbral y su gravedad aumenta con la dosis absorbida.
Pero hay excepciones a este comportamiento general de los efectos rela‑
cionados con la muerte celular. Durante el desarrollo embrionario, existe un
periodo de tiempo en el que el cigoto está formado aún por un número limita‑
do de células multipotenciales. La muerte de una o unas pocas de estas célu‑
las puede tener consecuencias muy graves en el desarrollo, e incluso hacer el
embrión inviable. La muerte de una sola célula puede ocurrir a dosis efectivas
realmente bajas, y los datos epidemiológicos parecen mostrar que este tipo de
efectos pueden aparecer por debajo de 100 mSv, para las cuales los efectos de‑
terministas están descartados. Se trata de una familia de efectos que, aunque
asociados a la muerte celular, no tienen ese carácter determinista.
[ 162 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
4. El síndrome agudo de irradiación

Una situación particular ocurre cuando la irradiación afecta de forma com‑
pleta o muy extensa (del orden del 60% de la masa celular) a un individuo
completamente desarrollado. En este caso, incluso a dosis de radiación relati‑
vamente bajas (del orden de 1~3 Gy), el nivel de mortalidad en algunos de los
sistemas u órganos puede ser suficiente para provocar una respuesta aguda
grave y tal vez letal. Es lo que se conoce como síndrome agudo de irradiación.
De forma convencional se divide en tres síndromes diferenciados que son, or‑
denados por orden creciente del valor de dosis absorbida requerido para su
aparición: hematopoyético, gastrointestinal y neurovascular. Para cada uno de
estos síndromes distinguimos en general cuatro fases:
•• Fase prodrómica: una fase casi inmediata en la que se manifiestan una
serie de síntomas inespecíficos de malestar.
•• Fase latente: en la que los síntomas iniciales desaparecen y el individuo
parece mejorar.
•• Fase manifiesta: en la que aparece ya el conjunto de síntomas que ca‑
racteriza al síndrome.
•• Fase final o de resolución: en la cual o bien el individuo supera el síndro‑
me y recupera progresivamente su estado normal, o bien el síndrome
continúa su evolución y concluye con la muerte del individuo.
La respuesta letal al síndrome de irradiación se cuantifica con la magnitud
dosis letal, DLf,d, que es la dosis absorbida necesaria para que una fracción de
individuos (f) muera transcurrido un número determinado de días (d) tras la
irradiación. Los valores concretos más utilizados son en general los de dosis
letal para la mitad de la población, DL50,d, y más concretamente DL50,60 (60
días es un periodo de tiempo suficiente para considerar resuelto el síndrome).
De forma equivalente se define la dosis efectiva DE50,60 para otros efectos no
letales.
El síndrome hematopoyético puede aparecer clínicamente a dosis absor‑
bidas tan bajas como 1 Gy y de forma subclínica incluso a dosis absorbidas de
0,25 Gy, aunque el valor DL50,60 (sin asistencia médica) está entre 3 y 4 Gy. En la
fase prodrómica se sufre fatiga y debilidad. La inducción del vómito tiene una
DE50,60 de 2,4 Gy. A continuación, un periodo de dos o tres semanas de latencia
precede al síntoma hematológico que aparece entre 21 y 30 días tras la irradia‑
ción: sepsis por falta de glóbulos blancos y hemorragia por falta de plaquetas.
Si la pérdida de linfocitos en las primeras 24 horas de aparición del síntoma
supera el 30%, el riesgo de un desenlace fatal es alto. El tratamiento pasa por la
estimulación de colonias, la transfusión de sangre y la administración de anti‑
bióticos y fungicidas.
[ 163 ]
Baeza 8 28/12/2016
El síndrome gastrointestinal acompaña al hematológico cuando las dosis

absorbidas son superiores a 6 Gy. Las células de la mucosa intestinal tienen
una mayor velocidad de replicación, por lo que la respuesta gastrointestinal
aparece, cuando la dosis absorbida es suficiente, antes que la hematológica,
y sus consecuencias suelen ser graves: sangrado intestinal, sepsis por inconti-
nencia de la flora intestinal, pérdida de electrolitos con el consiguiente colapso
cardiaco, desnutrición y deshidratación por falta de absorción principalmente.
En este mismo rango de dosis absorbida pueden aparecer otros dos síndromes
asociados a la respuesta inflamatoria de dos órganos especialmente críticos,
pulmón y riñón, si bien el tiempo de respuesta es mayor y por tanto su letalidad
menor que la del síndrome gastrointestinal.
El síndrome neurovascular es menos conocido, pues han sido muy pocos
los casos observados. Parece claro que el daño neurológico es una consecuen-
cia del intenso daño vascular producido por las irradiaciones agudas a dosis ab-
sorbidas altas (el mismo tipo de daño que parece ser responsable de la efectivi-
dad de las altas dosis por fracción utilizadas en la técnica SBRT de Radioterapia,
como veremos más adelante). El deterioro del tejido vascular provoca pérdida
de suero y electrolitos que se fugan al tejido extravascular produciendo edema
e incremento de la presión intracraneal y anoxia cerebral, que pueden provocar
la muerte en tan solo 2 días. Síntomas sensoriales (quemazón, sabor) aparecen
de forma instantánea, y el vómito tan pronto como una hora después de la
irradiación. Un corto periodo de latencia (pocas horas) precede a los síntomas
neurológicos que tienen su máxima expresión en la pérdida de señales del sis-
tema nervioso central con el consiguiente fallo orgánico global.
El tratamiento médico puede incrementar la supervivencia de forma apre-
ciable. Por ejemplo, la DL50,60 de los irradiados en los bombardeos atómicos de
Hiroshima y Nagasaki fue de 2,5 Gy, pero con un buen tratamiento médico el
valor de DL50,60 pudo aumentar hasta 5 Gy, y estos valores son especialmente
bajos debido a los muchos daños, quemaduras y traumatismos, que muchos
individuos presentaban, los cuales reducen significativamente la probabilidad
de supervivencia. Hoy es incluso posible salvar la vida de individuos irradiados
a dosis absorbidas tan altas como 10 Gy y se están desarrollando medicamen-
tos capaces de reducir el daño radioinducido y reducir la tasa de aparición de
estos síndromes.
La tabla 1 resume los valores característicos de cada uno de estos síndro-
mes.
[ 164 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
Principal causa de muerte Tiempo hasta la muerte (días) D (Gy)

Daño a médula ósea 30 ~ 60 3~5
Daño al tracto gastrointestinal 7 ~ 20
5 ~ 15
Daño a pulmones y riñones 60 ~ 150
Daño al sistema nervioso < 5 (depende de la dosis) > 15
Tabla 1. Valores de dosis absorbidas asociados con los síndromes específicos de irradiación
aguda y tiempo transcurrido hasta la muerte, para individuos expuestos a irradiaciones
corporales homogéneas con dosis absorbidas agudas de radiación de baja LET sin asistencia
médica.
La figura 9 es un resumen gráfico de las fuentes de exposición y los efectos

más ilustrativos que podemos encontrar en todo el rango de valores de dosis
a los que la humanidad puede exponerse, por causas naturales o artificiales,
con fines médicos o de otro tipo. Para estos efectos se ha elegido como única
magnitud la dosis efectiva, incluso para el área de la Radioterapia, lo que podría
llamar la atención.
5. Modelos matemáticos de supervivencia

El desarrollo de modelos matemáticos capaces de describir las curvas de
supervivencia observadas ha sido una de las búsquedas más insistentes de
la Radiobiología, y es seguramente su aspecto más conocido, al menos para
los físicos relacionados con estos asuntos, pues la mayoría de ellos iniciaron
su andadura precisamente desarrollando modelos y realizando las oportunas
regresiones de los datos experimentales surgidos de los laboratorios. Hoy los
físicos y matemáticos han llevado la modelización radiobiológica mucho más
allá de estos primeros esfuerzos aunque, paradójicamente, el más exitoso, has‑
ta el momento, no surgió de los intentos de reproducir la forma de las curvas
de supervivencia.
Gran parte de los modelos de supervivencia se construyen sobre hipótesis,
más o menos complejas, de los blancos celulares y de las características de los
daños producidos por la radiación, lo que llamamos modelos “hit-target” (im‑
pacto-blanco). Pero como veremos, hoy día hemos renunciado a la necesidad
de sustentar la modelización de las curvas de supervivencia en mecanismos
subcelulares, conformándonos con una aproximación empírica y descriptiva
que nos permita realizar predicciones radiobiológicas sobre el efecto de los
distintos esquemas de tratamiento. Aunque el modelo hoy aceptado con ge‑
neralidad para la supervivencia (y en general para otros efectos celulares de la
radiación) y que conocemos como lineal-cuadrático, admita una justificación
microscópica, esta será solo una justificación cualitativa de la forma analítica,
[ 165 ]
Baeza 8 28/12/2016
Radiación Ionizante
Figura 9. Rango de valores de dosis efectiva habituales en los usos y exposiciones a

radiaciones ionizantes (Compilado por NF Metting, Office of Science DOE/VER: 24 Jan 2005,
Síndrome de irradiación
Rangos de dosis Radioterapia del cáncer Síndrome cerebrovascular
agudo repiratorio
de irradiación corporal aguda
(muerte en 5-12 días)* dosis total al tumor (muerte en 1-5 días)*
( Sievert )
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Sv
Life Span Study Radioterapia Síndrome hemotopoyético
Supervivientes Síndrome gastrointestinal
corporal total de irradiación corporal aguda de irradiación corporal aguda
bombas atómicas TBI (muerte en 2-3 semanas)* (muerte en 1-5 días)*
Dosis estimada para una *Nota: se asume para el
misión de 3 años en Marte 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sv síndrome de irradiación aguda
LD para humanos en exposición
50 LD50 para humanos en exposición que no hay intervención médica
corporal aguda sin intervención médica corporal aguda con intervención médica
(50% de muerte en 3~6 semanas)*
Evidencia de un pequeño incremento de
Epidemiología del cáncer cáncer en exposiciones agudas (0.1 Sv)
y crónicas (0.2 Sv)
Dosis típica para las
misiones de la ISS 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Sv Diagnóstico médico (mSv)
Recomendación NCR
para operaciones de rescate (0.25 Sv) A - Radiografía Tórax 0.1
Guía para reubicación
[ 166 ]
Programa de baja dosis DOE
de población en emergencia B - Examen dental oral 1.6
“Orders of Magnitude” y traducida por el autor).

radiológica
H I J C - Mamografía 2.5
TC corporal completo
de cribado
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 mSv D - Espina lumbosacra 3.2
Límite dosis anual media de Límite dosis anual de
Dosis anual típica trabajadores expuestos: 20 mSv trabajadores expuestos: 50 mSv E - PET 3.7
Diagnóstico Médico (A-J)
para tripulaciones de
F - MN ósea (Tc99m) 4.4
C D E
vuelos comerciales
A B F G G -MN cardiaca (Tc99m) 7.5
0 2 4 6 8 10 mSv H - TC craneal 50
Fondo Natural Límite "casos especiales" para ( = 1 rem )

Criterio para la I - Fluorografía GI bario 85
desclasificación de promedio ~ 3 mSv/año público en USA (NRC, DOE)
emplazamientos (0.25 mSv) (incluido radón)
Regulaciones y recomendaciones (~ 4 órdenes de magnitud) J - TC espiral 30 - 100
Viaje de ida y vuelta
de NY a Lodres
LD50 = dosis letal para 50%
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 mSv Dosis aguda al cuerpo completo que resulta
Dosis máximas Dosis máxima por Límite anual para en la muerte del 50% de individuos expuestos
NCRP Dosis típicas por descargas escáner de personas miembros del público
Baeza 8 28/12/2016
despreciable al medio ambiente desde por motivos de seguridad
(DOE, ICRP, NCRP) Dosis absorbida 1 Gy = 100 rad
0.25 mSv/año
instalaciones radiactivas Dosis equivalente 1 Sv = 100 rem
Nota: Este gráfico ha sido elaborado con la intención de proveer de una forma simple y en un formato amigable "órdenes de magnitud de referencia para las
magnitudes radiológicas de interés para científicos, gestores y el público general. Con este espíritu, la mayor parte son expresadas en la unidad más comunmente Compilado por NF Metting, Office of Science 1 mSv = 100 mrem
DOE/BER; 24Jan2005,“Orders of Magnitude”) 1 Sv = 1 Gy para rayos X y gamma)
utilizada en protección radiológica (Sievert, Sv) y las dosis médicas no son dosis efectivas. Asumimos que esta elección no satisfará las necesidades de todo el mundo.
Renuncia de responsabilidad: Ni el gobierno de los Estados Unidos de América ni ninguna agencia ni ninguno de susmen empleados grantizan, de forma expresa o
implícita, ni asumen ninguna responsabilidad, legal o de otro tipo, en relación a la precisión, completitud o utilidad de la información contenida en este gráfico.
“Esta información ha sido traducida al español a partir de la versión original en inglés del U.S. DOE por Manuel Vilches Pacheco”
Tema 4:
pues los valores de los parámetros característicos del modelo emergerán de la

observación macroscópica de los efectos clínicos de la muerte celular, y difícil‑
mente podrían obtenerse por razonamientos puramente biológicos u observa‑
ciones microscópicas.
En su presentación más simple, los modelos de supervivencia describen la
respuesta celular a la irradiación aguda única, es decir, la variación del número
de células supervivientes tras exponer una población celular a una dosis absor‑
bida única e instantánea de magnitud dada. No consideran, en principio, los
esquemas fraccionados para la administración de la dosis absorbida, aunque
servirán como base de ese análisis pues ambas respuestas estarán relaciona‑
das, y la curva de supervivencia a irradiación única aguda tendrá una reper‑
cusión inmediata en la mortalidad producida por los esquemas fraccionados,
pero trataremos ese asunto en un apartado posterior aunque solo para el mo‑
delo lineal-cuadrático, que hoy día prevalece como el mejor de cuantos hemos
empleado en el estudio de la supervivencia.
5.1. Modelo exponencial
En el modelo más simple de la muerte celular que podemos construir, su‑
ponemos que la célula muere cuando en la misma tiene lugar un suceso “mor‑
tal” (independientemente del fenómeno biológico que asociemos a tal suceso
letal), de tal forma que si el suceso ocurre en la célula esta morirá, y sobrevivirá
en caso contrario. Se trata entonces de un modelo de blanco único e impacto
simple. Si aceptamos que, salvo fluctuaciones propias del carácter estadístico
de la interacción, estos sucesos se distribuyen en la población celular de forma
homogénea, lo que parece razonable si todas las células son idénticas y son
irradiadas con igual dosis absorbida, el número de sucesos por célula de la po‑
blación se distribuirá según una distribución de Poisson caracterizada por el
número medio de sucesos por célula (n, cociente del número total de sucesos
letales producidos por el número de células existentes) y la probabilidad de su‑
pervivencia (o fracción de supervivencia, S) vendrá dada por la probabilidad de
que en una célula no tenga lugar ningún suceso letal, es decir, la probabilidad
del suceso nulo P(0), que para esta distribución se calcula como:
P(0) = e−n (7)
Si suponemos también que el número medio de sucesos por célula sea

proporcional a la dosis absorbida (lo cual parece razonable) podemos expresar
la fracción de supervivencia S(D), que no es sino el cociente del número de
células supervivientes por el número de células inicial, como:
[ 167 ]
Baeza 8 28/12/2016
D
N(D) − (8)
S(D) = = P(0) = e D0
N0
D0 es la dosis absorbida necesaria para producir tantos sucesos mortales

como células (un valor medio de un suceso mortal por célula).
Este modelo simple puede también deducirse, de forma análoga a la fun‑
ción de atenuación exponencial o la ley de la desintegración radiactiva, asu‑
miendo que para un número de células dado, irradiado a una dosis absorbida
D, el número de células tocadas por un suceso letal será proporcional al núme‑
ro de células existente y a la dosis absorbida:
dN = −C × N × dD (9)
donde C es la constante de proporcionalidad.

La integración de esta igualdad lleva a una expresión exponencial negativa
para el número de células supervivientes.
D
N(D) −
N(D) = N0 e−C×D ⇒ P(0) = = e D0 (10)
N0
Podemos representar la fracción de supervivencia en un gráfico lineal

(Figura 10, izquierda), pero dado que, en general, solo tasas de mortalidad muy
grandes tendrán consecuencias clínicas observables buena parte de la curva
en esa región de interés será difícilmente visible y será mejor estudiar las curvas
de supervivencia en una escala semilogarítmica, o lo que es lo mismo, repre‑
sentar no la supervivencia sino su logaritmo, generalmente decimal (Figura 10,
derecha).
D
log S(D) = − log e × (11)
D0
En esta representación la estructura de la curva exponencial es igualmente

apreciable en todo el rango de valores. Como veremos, incluso los modelos
más sofisticados y realistas de la supervivencia celular, que estudiaremos en los
apartados siguientes, conservan en gran medida esta estructura exponencial, y
la representación del logaritmo de la supervivencia será la forma más adecua‑
da de analizar los resultados de estos experimentos y a la que nos referiremos
cuando nos refiramos a la curva de supervivencia.
[ 168 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
1 0 1,000
0,8
–1 0,100
log S(D)
0,6
S(D)
S(D)
0,4
–2 0,010
0,2
0 –3 0,001
0 2 4 6 0 2 4 6
D(Gy) D(Gy)
Figura 10. Representaciones lineal y logarítmica de la supervivencia para un modelo de

blanco único e impacto simple.
Una curva de tipo exponencial representa un fenómeno puramente esta-

dístico, inerte, en el que cada unidad de dosis absorbida administrada reduce
la supervivencia en una fracción constante, independientemente del nivel de
daño alcanzado, por lo que las dosis absorbidas muy pequeñas son tan efica-
ces (en términos de fracción de mortalidad por cada unidad de dosis absorbi-
da) como lo son las dosis absorbidas muy altas.
Se trata sin duda de un modelo excesivamente simple, pero incluso un
modelo tan simple como el exponencial es capaz de describir la supervivencia
celular en determinadas circunstancias, como por ejemplo en la irradiación con
partículas de alta LET, en la irradiación de clones sincronizados en fases radio-
sensibles (M y G2), o en la irradiación de determinadas estirpes celulares.
En todos estos casos el comportamiento exponencial parece indicar que
los fenómenos relacionados con el comportamiento no exponencial, a saber la
acumulación del daño subletal y la reparación de las lesiones potencialmente
letales, no tienen en este caso demasiada relevancia, lo que debe relacionarse
con el carácter extremadamente grave de las lesiones producidas por ese tipo
de radiación y la desactivación o carencia de esos mecanismos en esas etapas
del ciclo o en esas líneas celulares.
5.2. Modelos de blanco celular complejos

Sabemos que en la forma en que la radiación produce el daño biológico, y
en la forma en que las células responden a este daño, intervienen mecanismos
complejos que producen, en conjunto, una respuesta desigual de la célula a
los diferentes niveles de dosis absorbida, y que, en general pero especialmente
[ 169 ]
Baeza 8 28/12/2016
cuando irradiamos con radiación de baja LET, las células muestran una mayor
resistencia a las dosis absorbidas bajas que a las altas, debido a la acumulación
de daño subletal, a la existencia de mecanismos de reparación saturables y a la
activación de mecanismos apoptóticos cuando los mecanismos de reparación
no son capaces de mantener el ADN en un estado viable.
La evidencia experimental nos muestra de forma repetida esta diferente
resistencia a bajas y altas dosis absorbidas, y en la mayoría de situaciones la
forma de la curva de supervivencia no es exactamente exponencial y muestra
una convexidad, una menor pendiente, a bajas dosis absorbidas (lo que deno-
minamos el hombro de la curva de supervivencia), si bien la forma exponencial
reproduce algunas curvas de supervivencia obtenidas con ciertas estirpes ce-
lulares muy sensibles o al irradiar con radiación de alta LET.
Podemos obtener curvas que muestren ese hombro inicial desarrollando
un poco más el modelo de blanco letal con el que hemos justificado el modelo
exponencial.
La primera evolución del modelo de blanco letal consiste en asumir que
en cada célula existen no uno, sino N elementos vitales, y que todos deben ser
inactivados para alcanzar la muerte celular. Con esta hipótesis relativamente
simple, y que puede ser justificada en términos de acumulación de daño sub-
letal (1, 2, . . . , N − 1 blancos lesionados) generaremos un modelo ligeramente
más sofisticado que sí presenta ya una convexidad inicial.
Para empezar, recordemos que la probabilidad de suceso nulo, es decir, au-
sencia de lesión para el i‑ésimo blanco vendrá dada por la expresión:
P(0) = e−n (12)
Por tanto, la probabilidad de que el i-ésimo blanco sí sea inactivado, será:
D
−
Pi (1) = 1 − e D0 (13)
La probabilidad de que los N blancos celulares sean inactivados será el pro-

ducto de todas las probabilidades de inactivación:
D N
PN (1) = ∏ Pi (1) = D
1−e 0
−
(14)
i
[ 170 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
y de aquí obtenemos que la probabilidad de supervivencia estará dada por la

expresión:
D N
S(D) = 1 − PN (1) = 1 − D
1−e 0
−
(15)
La figura 11 representa un ejemplo de curva de supervivencia obtenido

con este modelo.
El modelo de blanco múltiple tiene como principal inconveniente la exis‑
tencia de una derivada nula en el límite de dosis absorbida cero, lo que significa
que dosis absorbidas muy pequeñas tendrán una eficacia prácticamente des‑
preciable comparadas con las dosis absorbidas mayores. Este comportamiento
tan radical no se observa experimentalmente, pues aunque la supervivencia
celular muestra, como sabemos, un hombro, este no es tan pronunciado, y el
modelo de blanco múltiple no es capaz de modularlo de ninguna forma.
El modelo presenta una segunda característica, y es que muestra un com‑
portamiento asintótico para dosis absorbidas grandes y tiende a un modelo
exponencial puro (esa asíntota corta al eje de ordenadas en el valor N del nú‑
10
Multiblanco
Componente asintótica
Blanco único (igual pendiente)
0,1
0,01
0 4 8 12
D(Gy)
Figura 11. Modelo de blancos múltiples e impacto único, con tres blancos subcríticos que
deben ser inactivados para producir la muerte de la célula.
[ 171 ]
Baeza 8 28/12/2016
10
Mixto
Componente lineal inicial
Componente lineal asintótico
1
0,1
0,01
0 4 8 12
D(Gy)
Figura 12. Modelo mixto de impacto simple con un blanco crítico y tres blancos subcríticos.
mero de blancos subcríticos del modelo). Pero experimentalmente se observa

que dosis absorbidas más y más elevadas muestran una eficacia siempre cre-
ciente, sin que este comportamiento parezca tener límite.
Podemos superar el problema de la pendiente inicial nula planteando un
modelo mixto, combinación de los dos modelos vistos hasta ahora, el de blan-
co único y el de blanco múltiple.
En este modelo suponemos que existen dos vías de muerte celular: la
inactivación conjunta de N blancos “secundarios” o la inactivación de un “blan-
co principal”.
La probabilidad de supervivencia es ahora producto de dos componentes:
•• Probabilidad de sobrevivir a la inactivación del blanco principal (mode-
lo blanco único).
•• Probabilidad de sobrevivir a la inactivación de todos los blancos secun-
darios (corregida por la probabilidad de impactar sobre blanco único).
 
D 1 1 N
− −D· −
P(1) = e 1D · 1 − 1−e D 0 D 1  (16)
[ 172 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
Dado que ahora tenemos dos tipos de blanco podemos asociar a cada uno
de ellos una probabilidad de impacto diferente en función de la dosis absorbi‑
da, o lo que es lo mismo un diferente parámetro de sensibilidad, y tendremos
de esta forma tres parámetros para el modelo: el número de blancos múltiples,
N, la sensibilidad del mecanismo de blanco crítico, D0, y la sensibilidad del me‑
canismo de blanco subcrítico, D1.
La figura 12 representa un ejemplo de curva de supervivencia obtenido
con este modelo mixto. Este modelo presenta un comportamiento adecuado a
baja dosis absorbida, con pendiente inicial no nula y cuyo valor puede contro‑
larse a través de los parámetros del modelo, pero mantiene el comportamien‑
to asintótico exponencial a altas dosis absorbidas por lo cual fue inicialmente
ignorado, si bien, como el modelo multiblanco, ha recuperado interés recien‑
temente con la nueva experiencia acumulada en el empleo de altas dosis por
fracción.
5.3. Modelo lineal-cuadrático
Existen muchos modelos de blanco con complejidad creciente, aunque he‑
mos presentando aquí solo los dos más elementales, pues hoy día el interés por
este tipo de fundamentación microscópica de los modelos de supervivencia ha
decaído dada la imposibilidad de justificar microscópicamente los valores de
los parámetros característicos.
Se puede obtener una forma más adecuada de la curva de supervivencia
sin más que añadir un término cuadrático al término lineal del modelo expo‑
nencial. El modelo actualmente vigente, al que dedicaremos los siguientes
apartados del capítulo, si bien puede derivarse de razonamientos microscópi‑
cos de tipo impacto-blanco o por razonamientos biológicos que modelan la di‑
námica de reparación celular, se considera hoy simplemente una aproximación
empírica suficientemente versátil para ser capaz de reproducir la mayoría de
curvas de supervivencia observadas en el laboratorio y, lo que es más impor‑
tante, para reproducir la diferente respuesta clínica de los distintos tejidos ante
los diferentes esquemas de administración de la dosis absorbida:
2
S(D) = e−α · D − β · D (17)
que en su forma logarítmica tiene una expresión polinómica de segundo or‑

den,
ln S(D) = −α · D − β · D2 (18)
[ 173 ]
Baeza 8 28/12/2016
0,1
α/β = 3 Gy
e−α·D
e−2α·D
Comp. lineal
Comp. cuadrático
0,01
0 2 α/β = 3 4 6
D(Gy)
Figura 13. Representación logarítmica de una curva de supervivencia según el modelo

lineal-cuadrático. Se distingue la componente lineal determinada por la pendiente inicial y
la componente cuadrática. Ambas componentes se igualan en magnitud cuando D = α/β.
Si representamos esta función en escala logarítmica (Figura 13) tendremos

la curva parabólica de la ecuación anterior, en la que la presencia del hombro
se hace patente. Este hombro, además, no tiene ahora pendiente inicial nula,
pues la pendiente de esta curva para D = 0 toma el valor α.
10 10
1 1
0,1 0,1
0,01 0,01
0,001 0,001
0,0001 0,0001
β = 0,6 Gy–2 α = 0,2 Gy–1
1E-005 1E-005
α = 0,6 Gy–1 β = 0,1 Gy–2
1E-006 α = 0,4 Gy
–1
1E-006 β = 0,08 Gy–2
α = 0,2 Gy–1 β = 0,04 Gy
–2
1E-007 1E-007
α = 0,1 Gy–1 β = 0,01 Gy–2
1E-008 1E-008
0 4 8 12 0 4 8 12
D(Gy) D(Gy)
Figura 14. Ejemplos del efecto que tiene la variación de los valores de los parámetros del
modelo LQ en la forma de la curva de supervivencia.
[ 174 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
La familia de curvas del modelo lineal-cuadrático (LQ), generada con los

valores posibles de los parámetros del modelo, es suficientemente extensa y
versátil para reproducir la mayoría de datos experimentales de supervivencia
celular obtenidos en el laboratorio (Figura 14), máxime teniendo en cuenta que
las posibles variaciones del modelo exponencial simple no son más que un
subconjunto de las de este modelo más completo.
Una representación gráfica alternativa, y mucho menos frecuente, para el
modelo LQ representaría el valor de ln(S)/D frente a D, lo que genera, obvia‑
mente, gráficos lineales con pendiente β y ordenada en el origen α.
6. El fraccionamiento de la dosis absorbida

Es un hecho conocido experimentalmente desde los orígenes de la
Radioterapia que, en general, una misma dosis total D, es menos efectiva cuan‑
do se administra de forma fraccionada que cuando es administrada en una úni‑
ca irradiación, y esta efectividad es menor cuanto menor es la dosis absorbida
administrada por fracción.
Una curva de supervivencia de pendiente variable es condición necesaria
pero no suficiente, para que ocurra este fenómeno del fraccionamiento. Como
vimos en la sección anterior, esta curvatura puede guardar relación con la exis‑
tencia de un daño subletal acumulativo pero reparable o con la posibilidad de
que los mecanismos reparadores sufran alguna forma de saturación. Pero esto
por sí solo no tiene que implicar que las dosis absorbidas administradas a pos‑
teriori provoquen un daño menor del que provocarían administradas en una
única sesión. En cualquiera de las dos interpretaciones biológicas será necesa‑
rio asumir que la capacidad de reparación perdida tras administrar una dosis
absorbida dada, pérdida que habrá sido producida por la mayor complejidad
del daño o por la saturación del mecanismo, según que adoptemos uno u otro
modelo, y, en realidad, un poco por ambas razones, será restituida, parcial o
totalmente, durante el tiempo que media entre las fracciones, y que la curva
de supervivencia continuará a partir de ahí en el mismo punto en que quedó,
pero con una menor pendiente inicial debido a esa recuperación. Esto significa
que el daño subletal ha sido reparado y que todos los recursos reparadores han
sido reestablecidos.
Podemos describir gráficamente este fenómeno (Figura 15) y realizar al‑
gunas aproximaciones analíticas utilizando el modelo LQ. En la figura de la
izquierda se representa una situación ideal en la que administramos un tra‑
tamiento fraccionado con fracciones de 4 Gy sobre un tejido cuya curva de
supervivencia en irradiación aguda viene dada por la curva negra punteada.
Asumimos en este caso una recuperación total de la capacidad reparadora, lo
[ 175 ]
Baeza 8 28/12/2016
que se manifiesta en el hecho de que la forma de la curva a partir de 4 Gy re-

produce el inicio de la curva original. Repitiendo este comportamiento resulta
evidente que la curva de supervivencia en irradiación fraccionada, con recupe-
ración total será una curva exponencial:
2 1 2
S(D) = (S(d))n = e−(α d + β d ) × n = e− α D + n β D (19)
donde n es el número de fracciones administradas, D la dosis total y d la dosis

por fracción (4 Gy en el caso que nos ocupa) y S(d) la supervivencia de cada
fracción de 4 Gy.
En la figura de la derecha se compara el resultado para dos tamaños de
fracción, 2 y 3 Gy, para un tejido con otros valores de α y β, de nuevo en con-
diciones de recuperación completa. Resulta evidente cómo ambos fracciona-
mientos producen curvas exponenciales de diferente coeficiente, con un efec-
to más intenso para la mayor dosis por fracción.
El modelo LQ permite distinguir entre tejidos de respuesta rápida y res-
puesta lenta y la diferente influencia que en ellos tiene el fraccionamiento. En
general, los tejidos de respuesta rápida (mucosas sanas y tejidos neoplásicos)
presentarán valores de α/β altos, del orden de 10 Gy, en tanto los tejidos de res-
puesta lenta (tejidos sanos especializados) presentarán valores de α/β bajos,
del orden o menores de 3 Gy. Hay excepciones a esta regla: melanoma, liposar-
coma, tumores de próstata, etc. El vínculo entre la respuesta a dosis absorbidas
bajas y la latencia de los efectos no es inmediato, si bien podemos relacionarlo
con el hecho descrito en apartados anteriores de que los tejidos más prolifera-
tivos tienen menos tiempo para reparar y destinan a ello menos recursos, por
101 100
10
0 1ª fracción 10–1
2ª fracción
–1
3ª fracción 10–2
10 superv. observada
10–3
–2
10 10
–4
S(D)
S(D)
10
–3
10–5
–4
10 10–6
–7
–5
10
10 –8
10
–6
10 10
–9
–7 –10
10 10
0 4 8 12 16 20 0 4 8 12
D(Gy) D(Gy)
Figura 15. Representación gráfica de la supervivencia en irradiación fraccionada.
[ 176 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
0,1
0,01
0,001
α/β = 10 Gy (aguda)
0,0001 α/β = 3 Gy (aguda)
α/β = 10 Gy (df = 2 Gy)
α/β = 3 Gy (df = 2 Gy)
1E-005
0 4 8 12
(Gy)
Figura 16. Efecto del fraccionamiento en tejidos de distinto α/β.
lo que el efecto de la reparación o la diferente relevancia del daño subletal será

menor, y por tanto, la curva presentará un hombro menos pronunciado. Esto
significa un mayor valor del cociente α/β y una menor influencia del valor de la
dosis por fracción, que se manifiesta en una menor diferencia entre la supervi‑
vencia alcanzada para una misma dosis total, en irradiación aguda e irradiación
fraccionada (Figura 16).
6.1. Isoefecto de los esquemas de irradiación fraccionada

El hecho de que la supervivencia, y por tanto el efecto que la irradiación
tiene en los tejidos, dependa del esquema de fraccionamiento y que esta de‑
pendencia difiera entre los tejidos, siendo más pronunciada para los tejidos de
respuesta lenta que para aquellos de respuesta rápida, convierte el fracciona‑
miento en una de las herramientas básicas de la Radioterapia y, en determina‑
das circunstancias, será la modificación del fraccionamiento la forma que ten‑
dremos de optimizar una terapia o de responder ante una situación imprevista.
Necesitamos por tanto disponer de algún modelo que nos permita com‑
parar fraccionamientos y determinar la equivalencia terapéutica de dos esque‑
mas de fraccionamiento diferentes.
[ 177 ]
Baeza 8 28/12/2016
Para ello retomemos la ecuación fundamental del modelo LQ (ecuación

(18)) e intentemos razonar cuándo dos esquemas de fraccionamiento, caracte‑
rizados por los valores de la dosis por fracción y el número de fracciones, serán
equivalentes (isoefectivos), es decir, cuándo ambos esquemas producirán un
mismo nivel de mortalidad en un tejido dado (en un tema posterior se estudia‑
rá este problema con detalle y se considerarán situaciones más complejas, con
varias fracciones diarias, irradiaciones prolongadas, etc.).
Una igual mortalidad implicará un mismo exponente, y si tenemos en
cuenta que α es un valor constante para el tejido considerado, podremos defi‑
nir la dosis biológica equivalente, DBE, como:
d
DBE = nd × 1 + (20)
α /β
y diremos que dos fraccionamientos son equivalentes cuando se cumpla que

tienen igual DBE:
d1 d2
n 1 d1 × 1 + = n2 d2 × 1 + (21)
α /β α /β
Que el cálculo de la equivalencia no requiere conocer el valor de los coefi‑

cientes α y β por separado, sino solo su cociente α/β , es obvio de la propia
definición, pero puede también visualizarse gráficamente (Figura 17).
Vamos primero a interpretar el significado de la DBE para lo cual basta ob‑
servar que:
d
ln S(n, d) = n × α d + β d 2 = n d α × 1 + = α × DBE (22)
α /β
Si tenemos en cuenta que α es la pendiente de la curva de supervivencia en

el origen y por tanto la tangente en ese punto será la curva de supervivencia
cuando las fracciones administradas tienen un tamaño infinitesimal (es decir,
en irradiación continua con tiempos de irradiación muy largos y tasas de lesión
incapaces de saturar los mecanismos reparadores, tal como puede darse, por
ejemplo, en la irradiación de implantes permanentes de baja tasa de dosis), la
DBE será esa dosis que administrada de esta forma produce una misma morta‑
lidad que el fraccionamiento considerado. Podemos verlo en un ejemplo gráfi‑
co (Figura 17). En la figura de la izquierda tenemos las curvas de supervivencia
[ 178 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
0 0
–4 –4
–8 –8
Ln S
Ln S
–12 –12
–16 –16
–20 –20
0 4 8 12 16 20 0 4 8 12 16 20
D(Gy) D(Gy)
Ln S = –0,5*D – 0,1*D2; (α/β = 5 Gy) Ln S = –1,0*D – 0,2*D2; (α/β = 5 Gy)
Ln S = –0,5*D Ln S = –D
Ln S = –0,7*D (fraccionado 2 Gy) Ln S = –1,4*D (fraccionado 2 Gy)
Figura 17. Isoefecto y valor de α/β.
en irradiación aguda (línea gris continua), fraccionada de 2 Gy por fracción (lí-

nea continua con puntos) y prolongada (línea de trazos) de un tejido con α de
0,5 Gy−1 y β de 0,1 Gy−2 (α/β = 5 Gy). La DBE para una dosis total de 12 Gy es
16,8 Gy. En la figura de la derecha representamos la misma situación para un
tejido con α de 1,0 Gy−1 y β de 0,2 Gy−2 (de nuevo α/β = 5 Gy) para el cual la
DBE de 12 Gy resulta también 16,8 Gy.
La DBE así definida tiene un par de propiedades que la hacen muy inte-
resante. La primera es que se expresa en unidades de dosis absorbida, lo cual
la hace muy directamente interpretable (si bien los valores típicos resultan ser
muy grandes, como corresponde a irradiación prolongada). La segunda pro-
piedad es que la DBE es aditiva, es decir, las DBE resultantes de una secuencia
de fraccionamientos diferentes aplicados a un mismo paciente se suman sin
más y su resultado neto es directamente comparable a los esquemas de trata-
miento convencionales.
6.2. Obtención experimental del cociente α/β

Cabría pensar que obtener el valor del cociente α/β es tan sencillo como
realizar experimentos de supervivencia, por supuesto in vitro, obtener por re-
gresión la mejor estimación de ambos parámetros y calcular directamente el
cociente. Pero como es fácil imaginar, la situación in vitro, incluso empleando
esferoides, está muy alejada de la situación biológica de los tejidos “in vivo”, y
como cabría esperar, los cocientes obtenidos de estos experimentos no son
directamente aplicables al problema de determinar la equivalencia entre es-
[ 179 ]
Baeza 8 28/12/2016
1 0,05
0,8 0,04
Frecuencia del efecto
1/D (Gy–1)
0,6 0,03
0,4 0,02
0,2 0,01
0 0
0 40 80 120 –4 0 4 8
D(Gy) d(Gy)
Figura 18. Experimento simulado de ensayo clínico para la determinación del cociente α/β
para un tejido y efecto dados. Las curvas dosis-respuesta para distintas dosis por fracción,
d, (entre 1 y 8 Gy) son representadas y comparadas con la correspondiente a irradiación
prolongada (línea gruesa en el gráfico de la izquierda y punto sólido para d = 0 en el de la
derecha).
quemas de fraccionamiento o calcular las relaciones dosis-respuesta para el

control tumoral o la respuesta adversa de los tejidos sanos.
Si estamos interesados en obtener valores de α/β que sean representativos
para el cálculo de equivalencias, lo mejor será que hagamos experimentos de
equivalencia. Un experimento de este tipo consistiría en irradiar un determina-
do tejido (por ejemplo, un órgano sano).
Uno de estos experimentos (en este caso un experimento hipotético) se
muestra en la figura 18. En la figura de la izquierda se muestra una familia
de curvas de respuesta, cada una de las cuales representa la probabilidad de
incidencia de un efecto dado en función de la dosis absorbida, administradas
con diferentes dosis por fracción entre 1 y 8 Gy. Los puntos son los datos expe-
rimentales con su variabilidad (experimento simulado). La curva del extremo
derecho corresponde a la irradiación prolongada. Si adoptamos un nivel de
daño como criterio de evaluación, en este caso el 50% de probabilidad de
ocurrencia del efecto, obtendremos una serie de pares (D, d) isoefectivos. Para
cada valor de la dosis por fracción encontraremos una diferente dosis total
para la cual la probabilidad de observar el efecto toma el mismo valor elegi-
do. ¿Qué relación gráfica guardan estos puntos? Retomemos la ecuación de
isoefecto (ecuación (20)).
[ 180 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
d d 1 1 d
DBE = nd × 1 + = D× 1+ ⇒ = + (23)
α /β α /β D DBE DBE × α /β
Es decir, si representamos la inversa de la dosis total frente a la dosis por

fracción, obtendremos una recta que corta al origen en el valor DBE−1 y tie‑
ne de pendiente (DBE × α /β)−1. Si dividimos la ordenada en el origen por la
pendiente obtendremos precisamente el cociente α/β, lo que coincide con el
punto de corte con el eje de abscisa d, cambiado de signo. Esto es lo que se
representa en la figura de la derecha para los pares obtenidos de las curvas de
respuesta. La recta ajustada corta en el valor −3,3 Gy. El verdadero valor de α/β
utilizado para generar estas simulaciones fue 4 Gy, que como vemos cae, por
poco, dentro del intervalo de confianza 95%.
Podemos también calcular el valor de α/β si representamos n−1 frente a la
dosis por fracción. En este caso, la regresión deberá hacerse con la expresión:
1 d d2
= + (24)
n DBE DBE · α /β
Este método es más robusto y estadísticamente significativo, y puede arro‑

jar valores ligeramente distintos de α/β, aunque las diferencias serán en gene‑
ral poco significativas dada la incertidumbre de los datos experimentales.
Es fácil comprender los problemas éticos que plantea este tipo de experi‑
mento, irradiar voluntariamente tejidos sanos de los pacientes más allá de lo
que sabemos será inaceptable, como lo es irradiar los tumores con dosis absor‑
bidas muy por debajo de los valores terapéuticos; por tanto, no será así como
se plantee realmente la investigación clínica. En realidad la información de que
dispondremos será una colección, en general mucho menos completa y más
caótica, de valores de probabilidad de ocurrencia del efecto estudiado para
unos pocos valores de dosis absorbida y dosis por fracción, que serán aquellos
que hayamos podido obtener de la aplicación sistemática de unos protocolos
terapéuticos cuyas eficacias serán, huelga decirlo, muy similares, pues lo con‑
trario significaría someter a los pacientes a tratamientos no adecuados y sería
totalmente contrario a la ética. Ya puede imaginar el lector lo complicado que
resultará extraer de este tipo de ensayo clínico tan limitado, una información
decisiva. Pero la información extraída servirá para empujar los esquemas tera‑
péuticos un poco más allá de lo convencional, explorando nuevos territorios
que aportarán más y mejor información, construyendo así, a pequeños pasos,
un conocimiento sólido de este aspecto tan crucial de la Radioterapia.
[ 181 ]
Baeza 8 28/12/2016
Así es como se han ido obteniendo los valores experimentales del cociente
α/β que hoy empleamos, algunos de los cuales se presentan en el tema 6. Es
cierto que la variabilidad de estos valores es muy grande y que queda mucho
camino por recorrer (como estableció en 2010 el proyecto QUANTEC, creado
para compilar valores definitivos de los parámetros y modelos radiobiológicos),
pero su uso será siempre recomendable ante la alternativa de no tener en con‑
sideración el efecto del fraccionamiento, lo que sin lugar a dudas sabemos que
es una mala praxis.
6.3. El tiempo entre fracciones y la reparación incompleta

Todos los razonamientos realizados hasta ahora sobre los esquemas frac‑
cionados y la DBE partían de que la reparación del daño subletal y la recupera‑
ción de los mecanismos reparadores era total, lo que exige un tiempo suficiente
de separación entre las fracciones sucesivas.
Cuando este tiempo entre fracciones sucesivas no es suficiente puede te‑
ner lugar una reparación incompleta de las lesiones subletales y una recupera‑
ción incompleta del mecanismo reparador, lo que significará en general que el
efecto de la siguiente fracción será más pronunciado que el de la anterior (aun‑
que seguirá siendo, con seguridad, menos intenso que si la dosis absorbida se
administra sin descanso).
La pendiente de la curva de supervivencia para la segunda fracción no re‑
cuperará el valor de la pendiente de la primera fracción, administrada cuando
el tejido no había sufrido aún ningún daño, y esta mayor pendiente inicial se
manifestará en una mayor efectividad de esa segunda fracción. El efecto se re‑
pite, intensificado, para la tercera fracción, y así sucesivamente (Figura 19).
El modelo estándar asume que la reparación es exponencial lo que puede
introducirse en la definición de la DBE cuando administramos m fracciones al
día, separadas un tiempo ∆t:
d d
DBE = nd × 1 + + hm (25)
α /β α /β
2θ 1 − θm
hm = m− (26)
m(1 − θ) 1−θ
ln 2
θ = exp − ∆t (27)
T1/2
[ 182 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
–4
ln S
–8
–12
Irradiación aguda (no reparación)
Irradiación fraccionada (reparación total)
Irradiación fraccionada (reparación parcial)
–16
0 2 4 6
D(Gy)
Figura 19. Efecto de la reparación parcial producida por un tiempo de separación insuficiente
entre fracciones sucesivas. La situación con reparación incompleta se encuentra entre
ambas situaciones extremas: la irradiación no fraccionada y la fraccionada con reparación
completa.
Es posible que existan distintos mecanismos de reparación con distintos

tiempos característicos. Más aún, es casi seguro que la reparación del daño su‑
bletal y la recuperación del mecanismo reparador, seguirán procesos distintos
que evolucionarán en el tiempo de distinta forma, y es posible incluso que al‑
guno de estos procesos no siga una evolución exponencial.
Volveremos sobre este asunto con más profundidad en el tema 6.
6.4. Influencia de la tasa de dosis absorbida

En Radioterapia, las tasas de dosis absorbida utilizadas pueden variar de for‑
ma muy notable entre las diferentes técnicas empleadas. Así, en Radioterapia
externa ha sido habitual emplear valores de tasa de algunos Gy/min (adminis‑
tradas de forma continua en la irradiación con fuentes radiactivas de 60Co, o
mediante pulsos de microsegundos de duración separados entre sí algunos
milisegundos, que es la forma de pulsado habitual en los aceleradores linea‑
les) pero con la llegada de las técnicas IMRT algunos tratamientos complejos
[ 183 ]
Baeza 8 28/12/2016
podían tardar hasta 40 minutos para administrar la fracción convencional de

2 Gy, lo que significa una reducción significativa de la tasa de dosis promedio.
Esto ha cambiado con la introducción de técnicas dinámicas de modulación
de intensidad y la disponibilidad de haces de alta tasa, que han permitido re‑
cuperar los tiempos habituales de irradiación, del orden de pocos minutos, en
Radioterapia externa. En Braquiterapia de baja tasa de dosis, como la que se ha
utilizado durante años, irradiaciones de algunos grays implicaban la aplicación
de fuentes radiactivas de larga vida media y baja actividad durante periodos de
algunos días, lo que supone tasas del orden de 0,1 cGy/min. La Braquiterapia
de alta tasa es capaz de administrar tasas de dosis absorbida del mismo orden
que la irradiación externa, con la aplicación de fuentes de alta actividad, gene‑
ralmente de 192Ir.
La forma en que la tasa de dosis absorbida influye en la mortalidad celular
es un asunto complejo que implica diversos mecanismos y puede por ello mos‑
trar comportamientos muy diferentes, alguno incluso aparentemente paradó‑
jico, entre los distintos tipos de tejidos.
Cuando las tasas de dosis absorbida son suficientemente pequeñas, los
procesos biológicos inducidos por la radiación (reparación, redistribución, re‑
población y reoxigenación) pueden tener lugar de forma simultánea a la irra‑
diación, y su efecto debe ser considerado para evaluar la efectividad de cada
dosis absorbida administrada.
La reparación tiene lugar en tiempos del orden de 1 hora, lo que signifi‑
ca que tasas por debajo de 1 Gy/min ya pueden ver modificada su acción por
efectos de reparación y que esta variación del efecto con la tasa se observará
hasta valores de tasa tan bajos como 0,1 cGy/min. No es de esperar que tasas
más bajas muestren un menor efecto por causa de la reparación, pues impli‑
carán tiempos muy superiores a los necesarios para alcanzar una reparación
completa del daño subletal. En estas condiciones es de esperar que la curva de
supervivencia muestre un comportamiento muy lineal, sin efecto por acumu‑
lación del daño subletal (Figura 20). La redistribución y la reoxigenación tienen
lugar en un rango de tiempos y de tasas intermedios aunque la variabilidad en
estos aspectos es muy alta entre tejidos y entre tumores. Por último, la repobla‑
ción abarca tiempo más largos y por tanto solo debe ser tenida en cuenta du‑
rante la administración de la dosis para el caso de tasas extremadamente bajas.
Dado que los tejidos sanos muestran, en general, un mayor grado de repa‑
ración que los tumorales, y que en la irradiación con baja tasa la supervivencia
viene dada por una curva casi exponencial cuya pendiente corresponde a la
pendiente de la región de baja dosis, podemos concluir que la irradiación con
baja tasa de dosis aumenta la ventaja terapéutica de la irradiación (al menos si
no intervinieran otros factores como la repoblación). La irradiación continua
[ 184 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
0
10
S(D) 10–1
10–2
10–3
0,12 Gy/h
0,5 Gy/h
45 Gy/h
10–4
0 5 10 15 20 25 30 35
D(Gy)
Figura 20. Efecto de la tasa de dosis absorbida en la supervivencia (regresiones de los datos
de Stackhouse y Bedford (Stackhouse y Bedford 1993)).
con baja tasa es una solución óptima, pues además de permitir un alto nivel
de reparación en el tejido sano de respuesta tardía, acorta los tiempos de tra‑
tamiento hasta unos pocos días reduciendo el impacto de la repoblación tu‑
moral.
Si la tasa de dosis absorbida es suficientemente baja es posible que la re‑
población del tejido tenga un efecto no despreciable en la mortalidad obser‑
vada al administrar una dosis absorbida dada, al igual que puede apreciarse
su efecto para tejidos muy proliferativos en los tratamientos fraccionados, es‑
pecialmente durante la interrupción del fin de semana (este asunto se trata en
profundidad en el tema 7). En general, el crecimiento de los tejidos tumorales, y
en los tejidos sanos proliferativos de respuesta rápida, es muy variable depen‑
diendo del tipo, estadio y condición de crecimiento, y esto se refleja en tiempos
de duplicación que varían desde unos pocos días (en la práctica algo más de
una semana) hasta unos pocos meses. Tasas de dosis absorbida por encima de
1 cGy/min apenas dejarán espacio para un repoblación significativa, pero tasas
por debajo de 0,1 cGy/min pueden ir acompañadas de una importante repo‑
blación que obligará a incrementar de forma muy significativa la dosis absorbi‑
da que deberemos administrar para alcanzar un efecto dado. Si asumimos que
la radiación no afecta al ritmo proliferativo, es fácil deducir que para cualquier
valor del tiempo de duplicación existirá una tasa suficientemente baja para la
[ 185 ]
Baeza 8 28/12/2016
cual es imposible alcanzar una dosis isoefectiva, dado que la proliferación tie‑
ne lugar a un ritmo superior que la muerte, y el número de células no solo no
decrece, sino que aumenta. Por supuesto, el rango de tasas en el que la repo‑
blación resulta relevante dependerá de la radiosensibilidad del tejido, pues de
esta dependerá la dosis absorbida que deberá administrarse para alcanzar un
nivel de efecto determinado.
Aunque, en general, una reducción de la tasa implicará una menor mortali‑
dad celular, pues la reparación y la repoblación que son los dos fenómenos bio‑
lógicos más relevantes actúan en este sentido, lo cierto es que la sincronización
y la reoxigenación podrían actuar en sentido contrario dando lugar a situacio‑
nes paradójicas, tal y como de hecho ocurre, en determinadas circunstancias,
cuando aparece lo que conocemos como efecto inverso de la tasas de dosis, un
incremento de la mortalidad celular cuando la tasa se reduce por debajo de un
valor crítico. El fenómeno podría estar relacionado con el hecho de que tasas
tan bajas hacen que las células, que en otras condiciones se detendrían en una
fase radiorresistente, retoman o continúan el ciclo celular, progresando hasta
fases más radiosensibles. Pero experimentos recientes relacionan esta depen‑
dencia inversa con la hipersensibilidad a baja dosis absorbida, pues ambas res‑
puestas paradójicas aparecen en las mismas estirpes celulares y condiciones
experimentales.
El efecto de la tasa de dosis y el fraccionamiento pueden introducirse de
forma general en la formulación LQ a través de un factor corrector por tasa
y fraccionamiento, que modifica el término cuadrático de la expresión LQ te‑
niendo en cuenta la diferente probabilidad de interacción del daño previo con
el daño producido en cada instante de la irradiación en función del tiempo
empleado en administrar la dosis absorbida:
ln S(D) = −α · D − G · β · D2 (28)
Ese factor, llamado de Lea-Catcheside y que simbolizamos como G, tomará

valor 1 para el caso de irradiación aguda (sin reparación) y valor 0 para el caso
de completa reparación (cuando el tiempo empleado para administrar la dosis
absorbida es infinito). El factor debe ser capaz de expresar el caso particular
de irradiación fraccionada en dosis agudas con reparación parcial o total entre
fracciones.
Una expresión general para este término resultaría de la integral siguiente,
∞ t
2
G= Ḋ(t) dt e−λ (t − t ) Ḋ(t ) dt (29)
D2 −∞ −∞
[ 186 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
donde la función que describe la tasa de dosis absorbida puede adoptar cual‑
quier forma, incluyendo la administración en dosis agudas fraccionadas sepa‑
radas un tiempo T. En este caso, esa integral resulta:
1 2θ 1 − θn (30)
G= 1+ n−
n n(1 − θ) 1−θ
donde,
θ = e−λ T (31)
de forma que para T suficientemente grande, θ tiende a cero y G al valor 1/n

del esquema fraccionado con reparación total (ecuación (19)).
7. Factores que influyen en la supervivencia

Aunque la sensibilidad de una estirpe celular puede considerarse algo
propio de la misma, intrínseco e invariable, lo cierto es que el efecto que la
radiación producirá se verá condicionado por varios factores que pueden pro‑
vocar cambios importantes en la respuesta celular, tanto in vitro como “in vivo”.
Además del efecto que en la supervivencia tiene el fraccionamiento de la dosis
absorbida, que nos ha ocupado los apartados anteriores.
7.1. El efecto oxígeno

Como ya vimos en el tema 3, la presencia de oxígeno potencia la formación
de radicales libres y aumenta el recorrido libre medio de estos radicales en el
medio celular, lo que facilita que actúen sinérgicamente dando lugar a daños
múltiples localizados en el ADN que sin esa acción sinérgica no serían posibles.
Los tejidos mal oxigenados muestran por este hecho bioquímico una mayor
resistencia a la radiación y menor grado de mortalidad.
Todos los tumores sólidos, cuando alcanzan un tamaño suficiente, presen‑
tan una región hipóxica debido a la incapacidad del tumor de generar un sis‑
tema suficientemente efectivo de vasos sanguíneos que alimente su descon‑
trolado crecimiento. De hecho, no es necesario que el tumor alcance tamaños
macroscópicos palpables para que esta zona hipóxica aparezca, pues dada la
alta demanda de oxígeno que las células tumorales tienen por su elevado rit‑
mo proliferativo, solo aquellas que se encuentren inmediatamente próximas a
los vasos tendrán acceso al oxígeno difundido, el cual será consumido por ellas
[ 187 ]
Baeza 8 28/12/2016
0
10
Supervivencia total
10
–1 Sup. fracción oxigenada (98%)
Sup. fracción hipóxica (2%)
–2
10
S(D)
–3
10
10–4
10–5
10–6
2 6 10 14 18 22 26
D(Gy)
Figura 21. Curva hipotética de supervivencia de una población celular en la que el 2% de

sus células se encuentran en condiciones de hipoxia, con una OER del 30% respecto a la
fracción de población bien oxigenada.
casi en su totalidad, dejando una pequeña fracción difundirse hacia aquellas

células un poco más alejadas.
Este tejido hipóxico no ha muerto, es tejido tumoral con alta capacidad po-
tencial de proliferación que se encuentra adormecido, quiescente, por la falta
de nutrientes, pero que puede retomar su ritmo proliferativo en cuanto esos
nutrientes sean accesibles de nuevo. De hecho así ocurrirá cuando, tras la irra-
diación, aquellas células mejor oxigenadas, y por tanto más sensibles, mueran.
Pero el fenómeno no es inmediato, dado que la muerte de las células oxige-
nadas no lo es, y además, será necesario que el oxígeno liberado se difunda
a través del tejido, alcance las células hipóxicas y estas absorban ese oxígeno.
Ambos procesos pueden abarcar un intervalo de horas y hace recomendable
fraccionar la dosis de Radioterapia, dado que los tejidos sanos no muestran re-
giones hipóxicas, al ser su crecimiento acorde con el desarrollo del resto de te-
jidos, incluido el vascular. La reoxigenación del tejido tumoral es uno de los fac-
tores que debemos atender para seleccionar la forma en que administraremos
y fraccionaremos la dosis (lo que conocemos como las erres de la Radioterapia).
Podemos representar gráficamente (Figura 21) la curva de supervivencia
de un tejido en el que existe una fracción de tejido hipóxico (2% en el ejemplo
[ 188 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
que se ilustra), con una baja sensibilidad dada por un valor alto de la dosis D0
= 3,3 Gy (en el ejemplo, las curvas de supervivencia siguen un modelo expo‑
nencial sin hombro) y el restante 98% se encuentra bien oxigenado y tiene una
alta sensibilidad indicada por un valor D0 = 1 Gy. La supervivencia neta será
la resultante de la supervivencia en ambas poblaciones. Como puede verse,
la curva muestra una concavidad que indica que la irradiación a dosis agudas
demasiado altas es significativamente menos efectiva, dado que para esos va‑
lores de dosis absorbida la mortalidad alcanzable en la población oxigenada
es tan alta que la fracción oxigenada es ya menor que la fracción hipóxica de
forma que la resistencia del tejido es, para esas dosis absorbidas altas, la resis‑
tencia mostrada por el tejido hipóxico.
7.2. La transferencia lineal de energía (LET)

También vimos, ya en el tema 3, la razón subcelular por la cual las radia‑
ciones de alta LET producen, en general, mayor efecto biológico que las de
baja LET y cómo podíamos definir, para cada tipo y nivel de efecto, una eficacia
biológica relativa (EBR) que se define como el cociente entre la dosis absorbida
necesaria para alcanzar ese nivel de efecto cuando irradiamos con una radia‑
ción de referencia (rayos X de 250 kVp) y el valor de dosis absorbida necesario
para alcanzar ese mismo nivel de efecto cuando irradiamos con la radiación de
la calidad que estemos considerando.
Por supuesto, esta dependencia de la LET se manifiesta también en la
muerte celular radioinducida y debe ser tenida en cuenta en los tratamientos
de Radioterapia, especialmente cuando utilizamos partículas pesadas, tales
como iones ligeros o neutrones, para los que la EBR puede tomar valores muy
altos.
También vimos cómo el uso de radiación de alta LET hace que la influencia
del estado de oxigenación del tejido se reduzca hasta prácticamente desapa‑
recer, es decir, que cuando utilizamos radiación de alta LET, la cual produce
en cada traza una concentración de ionización suficiente para inducir lesiones
irreparables en el ADN, la necesidad de una acción sinérgica de las trazas resul‑
ta innecesaria, por lo que la presencia de oxígeno, que facilita esta acción sinér‑
gica al aumentar la concentración y vida media de los radicales resultantes de
la radiolisis, no resulta crítica, por lo que la radiación de alta LET está especial‑
mente indicada para el tratamiento de lesiones mal oxigenadas. Debe tenerse
en cuenta que, como se dijo, en general los tumores presentan regiones hipóxi‑
cas, lo que no ocurre con los tejidos sanos, por lo que, al menos en principio,
el uso de radiación de alta LET debe suponer una clara ventaja radiobiológica,
especialmente en tumores mal oxigenados, como algunos tumores craneales,
o incluso en cáncer de próstata.
[ 189 ]
Baeza 8 28/12/2016
También la influencia del ciclo celular en la radiosensibilidad es menor para

las radiaciones de alta LET, lo que las hace especialmente interesantes para tu‑
mores de lento crecimiento, para los cuales la redistribución en el ciclo implica‑
ría largos periodos de tiempo.
Todo ello hace que la radiación de alta LET sea mucho menos sensible al
fraccionamiento y sea susceptible de administrarse en unas pocas sesiones, si
tenemos en cuenta además su especial capacidad para conformar las dosis ab‑
sorbidas, en todo el rango de valores, al volumen blanco deseado.
La radiación de alta LET muestra una última peculiaridad que es la menor
variación de radiosensibilidad entre los diferentes tejidos. Este comportamien‑
to era esperable, dado que el mecanismo de acción de la radiación de alta LET
es más físico y menos biológico, es decir, el daño provocado es tan intenso que
la participación de los mecanismos biológicos no puede reducir ni incrementar
la mortalidad. En tal caso será el daño original producido en el ADN el que de‑
termine la mortalidad, y este es muy similar en todos los tejidos, por ser similar
la concentración y la estructura del ADN. Entonces, el uso de alta LET no será
oportuno allí donde la biología nos otorgue cierta ventaja terapéutica con baja
LET, por ser el tumor más sensible que los tejidos sanos circundantes, lo que
sucede en buena parte de situaciones, pues en ese caso esta pérdida puede ser
mayor que las otras ventajas obtenidas de su uso. En cambio, su uso sí estará
especialmente justificado allí donde no tenemos esta ventaja biológica de la
baja LET.
Aunque hay otras radiaciones de alta LET (iones pesados y neutrones), la
radiación más adecuada para explotar su potencial terapéutico son los iones
ligeros (helio, carbono e incluso neon, silicio y argón) debido a que para estos,
el valor óptimo de LET en torno a 100 keV/µm, para el cual la EBR toma valor
máximo y el OER valor mínimo, se alcanza en la región del pico de Bragg, que
será precisamente donde se depositará la mayor dosis absorbida y la que, me‑
diante la selección del tipo de partícula y la energía, se hará coincidir con la
región del tumor que se pretende tratar. De esta forma, la diferencia de efecti‑
vidad de la dosis absorbida depositada en el tumor respecto a la depositada en
las regiones anteriores por las que atraviesa el haz, será mayor.
7.3. La fase del ciclo celular

La radiosensibilidad celular varía en cada fase del ciclo, lo que provoca un
efecto de agrupamiento celular en las fases radiorresistentes tras una irradia‑
ción, agrupamiento que se acentúa por la acción del retraso mitótico. Este agru‑
pamiento en fase resistente, es otra de las razones (las erres de la Radioterapia)
por las que conviene administrar la dosis absorbida de forma fraccionada, pues
de esta manera conseguiremos que en el tiempo transcurrido entre fracciones
[ 190 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
0
10
–1
10
S ( D)
10–2
Fases M y G2
Fase G1
Inicio fase S
10–3 Final fase S
0 2 4 6 8 10 12 14
D(Gy)
Figura 22. Representación esquemática de las curvas de supervivencia para una misma
línea celular en función de la fase del ciclo celular en que se produjo la irradiación.
las células progresen en el ciclo y vuelvan a distribuirse de forma irregular en

todas las fases del ciclo, lo que denominamos redistribución.
En general, las células son más sensibles en la parte del ciclo que compren-
de desde el final de G2 hasta el final de la mitosis, y son más resistentes en
las fases S, G1 tardío y G0, si bien este comportamiento puede variar para las
distintas líneas celulares. La resistencia en S puede deberse a la presencia de la
cromatida hermana y el estado del ADN que lo hace más accesible a las enzi-
mas reparadoras.
Si observamos la forma típica de las curvas de supervivencia para las dife-
rentes fases del ciclo obtenidas en un experimento clásico (Figura 22), vemos
que la diferencia principal se encuentra en la forma del hombro de la curva,
sin apenas presencia de hombro en las fases sensibles y con mucho hombro
en las fases resistentes, lo que parece indicar que la diferencia es debida a la
mayor reparación ocurrida en las fases radiorresistentes, al menos para esta
línea celular.
[ 191 ]
Baeza 8 28/12/2016
8. Interpretaciones biológicas del modelo

lineal-cuadrático
Disponer de un modelo matemático para representar los resultados de los
experimentos de supervivencia tiene como objetivo poder sintetizar la infor-
mación proveniente de una colección de puntos experimentales en un conjun-
to de parámetros, tan limitado como sea posible sin pérdida de información,
y cuyos valores puedan ser correlacionados con las observaciones clínicas y
podamos de esta forma categorizarlas y predecirlas. En ese sentido nos senti-
mos cómodos con el modelo LQ que, como hemos anunciado y veremos más
adelante en este y otros temas, nos permite predecir la respuesta de los tejidos
al fraccionamiento de la dosis absorbida, al menos en gran parte de los escena-
rios clínicos habituales.
Pero disponer de alguna interpretación biológica que fundamente, o al
menos justifique, ese comportamiento lineal-cuadrático de la supervivencia
tal vez nos permitiría conocer sus límites o proponer vías para superarlo o me-
jorarlo. Y esta interpretación estará relacionada con el aspecto esencial de la
respuesta de los tejidos vivos a la radiación: la reparación de las lesiones pro-
ducidas.
La efectividad de los mecanismos de reparación del ADN y la gran plas-
ticidad del código genético, que le permite mantener la capacidad funcional
y reproductiva de la célula a pesar de que una reparación imperfecta haya
introducido pequeños errores en codones individuales, hace que solo daños
realmente severos, que conocemos como daño múltiple localizado (LMD), pro-
voque la incapacidad del mecanismo reparador de recuperar la estructura de
la cromátida, lo que activará los mecanismos de control de ciclo y la inhibi-
ción de la reproducción celular. Este daño múltiple localizado que inducirá con
alta probabilidad la muerte celular, puede producirse de forma directa (lo que
ocurrirá principalmente con radiaciones capaces de concentrar altos niveles de
daños, es decir, radiaciones de alta LET) o, lo que será más común en el caso de
radiaciones de baja LET, por la acumulación de daños menos severos, antes de
que los mismos haya sido reparados.
Esta distinción entre roturas simples y complejas (o dobles como es habi-
tual verlas mencionadas en muchas publicaciones) es una simplificación, como
aquella de acción directa e indirecta, que separa en dos categorías discretas lo
que es en realidad un continuo que queda categorizado por nuestra particular
forma de discernir mediante medida entre unas y otras. En realidad cada rotura
es un suceso único y discreto que afectará a un único nucleótido y será la agru-
pación espacio-temporal de estos sucesos simples, si alcanza a ser suficiente-
mente alta, lo que podrá producir uno de esos daños más complejos.
[ 192 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
Atendiendo a esta interacción entre la calidad del daño producido y la ca‑

pacidad de reparación de la célula, podemos plantear hipótesis que justifiquen
ese hombro que podemos observar en buena parte de las curvas de supervi‑
vencia celular obtenidos experimentalmente, o su ausencia.
El primero de estos modelos es el conocido como de lesión letal-potencial‑
mente letal (LPL). Según este modelo la radiación produce dos tipos de lesión.
Un primer tipo es daño irreparable y letal. La componente lineal del modelo
estará relacionada con este daño irreparable. El otro tipo de daño es un daño
reparable, pero potencialmente letal si interacciona sinérgicamente con otra
lesión similar hasta hacer inviable una correcta reparación (Figura 23). Según
este modelo, el hombro de la curva es debido al incremento en la probabilidad
de que esta interacción entre lesiones subletales tenga lugar al aumentar el
número de ellas por el aumento de la dosis absorbida.
El modelo LPL tiene cuatro parámetros característicos: la radiosensibilidad
de cada tipo de daño, es decir la probabilidad de inducir una u otra forma de
daño (ηL y ηPL para las lesiones letales y potencialmente letales, respectivamen‑
te), y dos tasas relacionadas con el daño potencialmente letal, la tasa a la que
estas lesiones son reparadas (εPL) y la tasa a la que estas lesiones interaccionan
entre sí y se transforman en letales (ε2PL). Con cuatro parámetros, el modelo es
CÉLULA
VIABLE ε PL
ηPL
po
te
n
cia
lm
en
letal
te
CÉLULA
let
HERIDA
al
ηL
ε 2PL
CÉLULA
MUERTA
Figura 23. Esquema del modelo letal-potencialmente letal, con los cuatro parámetros del
modelo que se explican en el texto (figura modificada tomada de Joiner y Kogel (Joiner y
Kogel 2009)).
[ 193 ]
Baeza 8 28/12/2016
capaz de ajustar los datos experimentales al menos tan bien como el modelo
LQ, con el cual coincide para supervivencias por encima del 1%. Para supervi-
vencias menores (dosis absorbidas más altas) el modelo difiere ligeramente del
LQ, pero las incertidumbres experimentales hacen imposible discriminar entre
ambos.
Con este modelo podemos interpretar biológicamente algunas de las ca-
racterísticas de la supervivencia observadas experimentalmente. Por ejemplo,
el menor efecto de la dosis absorbida cuando es administrada de forma frac-
cionada se deberá a una mayor reparación del daño subletal, el mayor efecto
letal de las radiaciones de alta LET por la mayor probabilidad de que la alta
densidad de ionización produzca lesiones letales y la menor efectividad de las
bajas tasas de dosis por la reparación de la lesión subletal ocurrida durante la
propia irradiación.
Otra posible justificación microscópica del comportamiento LQ es dada
por el modelo de reparación saturable. En este modelo el hombro de la curva
de supervivencia es debido a que la tasa de reparación del daño cambia con
la dosis absorbida y el mecanismo de reparación resulta menos eficaz cuanto
mayor es el número de lesiones, debido a que los recursos destinados a la re-
paración, enzimáticos y energéticos, se consumen y el mecanismo reparador
se satura. En el contexto de este modelo de reparación saturable, toda lesión
es reparable, pero el mecanismo reparador no es perfecto ni siquiera a dosis
absorbidas muy bajas, quedando incluso en condiciones ideales una fracción
de daño no reparada, que será la que dé cuenta de la pendiente inicial de la
curva de supervivencia.
La tasa de producción del daño es relevante, y por tanto lo es la tasa de do-
sis absorbida, dado que el tiempo disponible para reparar las lesiones es finito
(como ya vimos, la célula solo podrá contener su ciclo durante algún tiempo)
y la reparación final alcanzada en ese tiempo estará condicionada por la tasa a
la que la reparación se produjo, y por la tasa a la que se produjo el daño, pues
a mayor tasa de daño mayor saturación de la acción reparadora. Por el mismo
argumento una mayor LET implicará un daño más intenso que requerirá una
mayor acción reparadora y saturará en mayor medida la maquinaria de repara-
ción. El fraccionamiento de la dosis absorbida implicará que las células dispon-
gan de tiempo para recuperar el mecanismo reparador y enfrentar la siguiente
fracción de dosis con todos sus recursos de nuevo disponibles.
Ambos modelos, y algunos otros que no describiremos aquí, son capaces
de reproducir los resultados del modelo LQ en el amplio intervalo de dosis ab-
sorbida que encontraremos en la clínica. Cualquiera de los dos puede por tanto
justificar el modelo LQ en una visión microscópica, pero seguramente optar
por solo uno de ellos, o un subconjunto de ellos, sea artificioso e innecesario.
[ 194 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
La realidad biológica es mucho más compleja y variada que cualquiera de estos

modelos y seguramente todos esos mecanismos con los que se pretende jus-
tificar la curvatura LQ de la supervivencia juegan algún papel en la respuesta
celular a la radiación. Pero como veremos más adelante, ni siquiera todas esas
interpretaciones juntas son capaces de predecir algunos comportamientos sor-
prendentes que hemos observado en algunos experimentos de supervivencia
y que reflejan claramente que la realidad es mucho más compleja. Algunos de
estos los veremos en un apartado posterior.
Debemos por tanto asumir que la representación LQ no es nada más, y
nada menos, que una aproximación empírica y analítica al problema de la su-
pervivencia, y que a pesar de su tremenda simplicidad es capaz de proveernos
de una metodología para calcular y predecir la influencia que el fraccionamien-
to y las condiciones de irradiación tienen en los resultados de la Radioterapia,
con una exactitud mejor que la de los datos clínicos disponibles. En tanto estos
datos no alcancen un grado de exactitud mucho mayor que el actual, el mode-
lo LQ, con algunas adaptaciones empíricas que veremos más adelante, seguirá
siendo el modelo esencial de la Radiobiología clínica.
9. Radiobiología de las dosis absorbidas

extremadamente altas
Los éxitos del modelo LQ son innegables. Nos ha ayudado a realizar gran-
des avances en el conocimiento radiobiológico, a predecir de forma bastante
aproximada y razonable el comportamiento de los tejidos ante los diferentes
esquemas de irradiación fraccionada y a diseñar esquemas óptimos para cada
situación clínica particular. Aún estamos lejos de conocerlo con la profundidad
que desearíamos y hay aspectos que están poco desarrollados y queda trabajo
por hacer.
Pero los avances tecnológicos en esta última década han sido muy grandes
y han supuesto un reto para la Radiobiología, también para el modelo LQ, al
explorar posibilidades terapéuticas que hace algunos años eran inimaginables
y han abierto la puerta a la necesidad de superar nuestros modelos o de modi-
ficarlos y revitalizarlos.
Esos avances técnicos han tenido un impacto dramático en la exactitud
con la que somos hoy capaces de adaptar, mediante la modulación 4D de la
intensidad (VMAT, “gating”, etc.) o la Braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR),
la distribución de dosis a los volúmenes enfermos, a la vez que evitamos la
irradiación de los tejidos sanos circundantes y garantizamos, mediante el guia-
do por imagen (IGRT), que esa distribución de dosis planificada se administra
[ 195 ]
Baeza 8 28/12/2016
realmente al paciente. Esta capacidad ha significado en la práctica clínica una

evolución hacia el uso más frecuente del hipofraccionamiento radical, con do‑
sis por fracción mayores que esos 7 Gy tradicionalmente asumidos como límite
de aplicabilidad del modelo LQ. La cuestión que en esta situación cabe plan‑
tearse es: ¿podemos seguir aplicando el modelo LQ a estos valores tan altos de
dosis por fracción?
Además, en la última década hemos empezado a estudiar de forma sis‑
temática algunas respuestas biológicas sorprendentes que encajan mal en
cualquier modelo basado en la respuesta individual e independiente de cada
célula, como son en el fondo todos los modelos de blanco celular e incluso el
modelo LQ. Cada vez más, las teorías que apuntan a que la respuesta a la ra‑
diación no es una cuestión celular sino que está modulada por la sinergia del
campo celular, a nivel tisular e incluso orgánico, van encontrando mayor fun‑
damento experimental y hoy no es difícil imaginar que en un futuro próximo
estos conceptos tendrán una aplicación práctica e influirán en el diseño de los
esquemas de tratamiento.
9.1. Extensión del modelo LQ a dosis por fracción elevadas

Tradicionalmente se ha aceptado que el modelo es aplicable, sin modifica‑
ción, hasta valores de dosis por fracción de 7 Gy. Para valores más altos algunos
experimentos parecen indicar que el efecto de la radiación no es tan intenso
como predeciría el modelo LQ.
Se han propuesto muchas soluciones para corregir este exceso, de las que
la más popular es la de extender el modelo con un término cúbico de la dosis
(lo que se conoce como modelo lineal-cuadrático-cúbico, o LQC)
2 3
S = e−α D − βD − γD (32)
Añadir términos a la expresión LQ puede hacerle ganar algo en su ajuste

de los datos experimentales de alta dosis por fracción, lo que es dudoso, pero
con seguridad hace que el modelo pierda todo su interés, pues la complejidad
analítica que implica ese añadido aumentará la incertidumbre en la obtención
del valor de los coeficientes a partir de los experimentos clínicos de fracciona‑
miento. El ruido estadístico de los datos clínicos hace que esa extracción resul‑
te complicada incluso con un modelo de solo un parámetro (α/β), y la situación
se complicará con la introducción de parámetros adicionales que harán que
ese ruido de los datos clínicos se traslade a la parametrización, sin el efecto de
interpolación que un modelo con menos parámetros tendrá. Puede ser preferi‑
ble plantear un modelo LQ que promedie todo el intervalo de dosis absorbida
[ 196 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
0
10
modelo LQ (α = 0,21 Gy , β = 0,07 Gy , α/β = 3 Gy)
–1 –2
–1 modelo LQ (α = 0,21 Gy–1, β = 0,07 Gy–2, γ = 0,001 Gy–3)

10 modelo LQ (α = 0,28 Gy , β = 0,05 Gy , α/β = 5,6 Gy)
–1 –2
–2
10
10–3
10–4
S(D)
10–5
–6
10
10–7
10–8
–9
10
0 5 10 15 20
D(Gy)
Figura 24. Añadir un término cúbico al modelo LQ permite modular la supervivencia

a alta dosis, haciéndola más lineal, lo que parece estar más de acuerdo con algunos
resultados experimentales. Pero el efecto es equivalente a aumentar el valor de α/β, dada la
incertidumbre experimental.
aunque no sea perfecto en ninguna de ellas, para lo cual necesitaremos recu‑

rrir a valores más altos del coeficiente α/β (Figura 24) o incluso emplear dos
modelos LQ diferentes para diferentes regiones de fraccionamiento, uno para
fraccionamientos convencionales, con un valor de α/β, y otro para hipofraccio‑
namiento, con un valor diferente. Parece obvio que abandonar el modelo LQ
está de momento injustificado.
Otro modelo planteado es el modelo lineal-cuadrático-lineal (LQL), que
modifica el término de Lea-Catcheside incluyendo en el argumento una de‑
pendencia con la dosis absorbida, que daría cuenta de la pérdida de eficacia
derivada de la sobrelesión producida cuando dos interacciones letales ocurren
en un mismo segmento de ADN:
2
S = e−α D − βD G(µT + δD) (33)
[ 197 ]
Baeza 8 28/12/2016
Este modelo coincide mejor con el modelo LPL que el LQ para todas las do‑
sis y tasas de dosis absorbida. Para dosis absorbidas muy altas, el modelo tiene
un comportamiento lineal:
2β
− α+ D (34)
S=e δ
A diferencia del modelo LQ, el modelo LQL predice comportamientos no

lineales en la representación de 1/D frente a d. Esta dependencia no lineal se
observa en muchos datos experimentales para los cuales la introducción de la
variable adicional implica una mejora significativa de los ajustes.
Hay varias razones biológicas que pueden justificar esta pérdida de eficacia
de las altas dosis por fracción, por ejemplo la falta de reoxigenación y redistri‑
bución que, como ya hemos visto, pueden inducir cierto grado de resistencia a
la administración de altas dosis absorbidas. Aunque desde el punto de vista de
la Radiobiología convencional también hay razones para lo contrario: la falta
0,16
Int. con�anza 95%
Hipofraccionamiento
Regresión lineal óptima (α/β = 0,55 Gy)
Regresión lineal (forzado α/β = 2 Gy)
0,12 Tolerancia en fraccionamiento convencional
1/Dosis total (Gy–1)
0,08
0,04
0
0 2 4 6 8 10
d(Gy)
Figura 25. Si seguimos las equivalencias recomendadas en las guías de SBRT (1, 3 y 5 frac-
ciones) para la vejiga (puntos negros), obtendremos un valor α/β = 0,55 (0,43 si utilizamos
la ecuación (24)).
[ 198 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
α/β
–8 –4 0 4 8
Vejiga
Plexo braquial
Tronco encefálico
Bronquios
Cauda equina
Colon
Duodeno
Esófago
Cabezas femorales
Pericardio
Yeyuno
Hígado
Pulmón
Pulmón
Nervio óptico
Bulbo peneano
Recto
Cortez renal
Hilum renal
Plexo sacro
Piel
Médula espinal
Médula espinal
Estómago
Tráquea
Figura 26. Los valores de α/β obtenidos a partir de las recomendaciones usuales de
tolerancia para tratamientos hipofraccionados son muy pequeños, incluso negativos en
algún caso, lo que carece de sentido biológico a la luz del modelo LQ.
de reparación y repoblación en los tratamientos con hipofraccionamientos tan

radicales.
A pesar de que el modelo LQ parece sobrevalorar la efectividad de las al‑
tas dosis absorbidas en cuanto a la supervivencia celular, lo cierto es que en
la observación clínica, las altas dosis de radiación parecen ser más efectivas
que lo que el modelo LQ predice con los parámetros obtenidos de estudios de
baja dosis por fracción, si bien los datos disponibles en este sentido no pueden
considerarse definitivos.
Si comparamos, por ejemplo, las tolerancias utilizadas en muchos centros
para tratamientos hipofraccionados, con aquellas utilizadas para fracciona‑
miento convencional (Figura 25) observamos que las dosis totales recomenda‑
das para tratamientos hipofraccionados son muy inferiores a las empleadas en
[ 199 ]
Baeza 8 28/12/2016
fraccionamiento convencional, y determinan un valor excesivamente pequeño

y conservador del coeficiente α/β , que es para muchos órganos incluso nega-
tivo (Figura 26).
La alta eficacia demostrada por los hipofraccionamientos radicales em-
pleando técnicas altamente conformadas ha llevado a algunos autores a afir-
mar que será pronto el esquema de irradiación habitual.
9.2. Respuesta sistémica a la irradiación: efecto “abscopal”

Asociada a la reciente difusión de los esquemas hipofraccionados radicales
de la SBRT, ha permitido en los últimos años obtener evidencia experimental,
que empieza a ser significativa, de la existencia de una respuesta sistémica al
tratamiento local con Radioterapia por la cual el tratamiento no solo consigue
el control del tumor irradiado sino también el de las metástasis distales, aun-
que estas, muy alejadas del volumen irradiado, no hayan recibido dosis absor-
bidas significativas.
Esta respuesta es conocida como efecto “abscopal” y representa un as-
pecto de creciente y justificado interés, pues si fuéramos capaces de inducir-
lo de forma controlada significaría una verdadera revolución conceptual de la
Radioterapia. Pero por ahora su casuística es extremadamente rara (diez casos
documentados hasta el año 2011), tanto que es incluso difícil realizar una in-
vestigación sistemática “in vivo”, por lo que aún hoy sus mecanismos nos son
básicamente desconocidos; si bien algunas experiencias con animales están
aportando información muy valiosa que parece señalar que el efecto implica
una exacerbación de la respuesta inmune provocada por la gran acumulación
de residuos celulares tumorales en el medio, que aumenta los niveles de an-
ticuerpos específicos y células inmunitarias, especialmente célula T y células
dendríticas en el torrente sanguíneo, y el aumento de citoquinas asociadas a la
respuesta inflamatoria, las cuales podrían tener un efecto tumoricida en deter-
minadas circunstancias.
La intervención del sistema inmune en la respuesta “abscopal” ha llevado a
plantear esquemas terapéuticos que combinan inmunoterapia y radiación en
ensayos sistemáticos.
En realidad esta respuesta aparentemente paradójica no debería sorpren-
dernos, pues hemos visto antes en este capítulo que la muerte celular no es
una respuesta mecánica, celular, al daño producido en el ADN por acción de la
radiación, sino el resultado de una compleja interacción entre la célula dañada
y el entorno celular que condiciona su ciclo proliferativo, interacción en la que
el sistema inmune jugará, con seguridad, un papel destacado. En realidad, es
posible que el efecto “abscopal” esté ocurriendo con mucha mayor frecuencia
[ 200 ]
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Tema 4:
de lo que nos parece, pero que el mismo afecta a la enfermedad distal en un

estadio muy inicial, cuando aún no se ha mostrado clínicamente, y que lo que
tradicionalmente se ha interpretado como la evidencia de que el control local
previene la formación de metástasis podría, al menos en algún caso, ser en
realidad la prueba de que la Radioterapia local puede estimular la respuesta
inmune de los pacientes y evitar la progresión de estas metástasis subclínicas.
Pero la respuesta “abscopal” puede también tener consecuencias negativas
e implicar un daño a los tejidos sanos más allá de la respuesta ocasionada por
la irradiación directa, o una capacidad carcinogénica no directamente asociada
a la dosis de radiación recibida por el tejido.
10. Referencias
[1] JOINER M., KOGEL A.(2009). Eds. “Basic clinical radiobiology”. 4th ed.
London: Hodder Arnold.
[2] OLEA N., VILLALOBOS M., RUIZ DE ALMODÓVAR J.M., PEDRAZA V.
(1992). “MCF-7 breast cancer cells grown as multicellular spheroids in vitro:
effect of 17β-estradiol”. Int. J. Cancer 50:112-7.
[3] STACKHOUSE M.A., BEDFORD J.S.(1993). “An ionizing radiation-sensitive
mutant of CHO cells: irs-20. II. Dose-rate effects and cellular recovery pro-
cesses”. Radiat. Res. 136 (2), pp. 250-4.
11. Bibliografía
[1] ALEXANDROV L.B., NIK-ZAINAL S., WEDGE D.C., APARICIO S.A.J.R.,
BEHJATI S., BIANKIN A.V., BIGNELL G.R., BOLLI N., BORG A., BØRRESEN-
DALE A.L., BOYAULT S., BURKHARDT B., BUTLER A.P., CALDAS C., DAVIES
H.R., DESMEDT C., EILS R., EYFJÖRD J.E., FOEKENS J.A., GREAVES M.,
HOSODA F., HUTTER B., ILICIC T., IMBEAUD S., IMIELINSK M., JÄGER
N., JONES D.T.W., JONES D., KNAPPSKOG S., KOOL M., LAKHANI S.R.,
LÓPEZ-OTÍN C., MARTIN S., MUNSHI N.C., NAKAMURA H., NORTHCOTT
P.A., PAJIC M., PAPAEMMANUIL E., PARADISO A., PEARSON J.V., PUENTE
X.S., RAINE K., RAMAKRISHNA M., RICHARDSON A.L., RICHTER J.,
ROSENSTIEL P., SCHLESNER M., SCHUMACHER T.N., SPAN P.N., TEAGUE
J.W., TOTOKI Y., TUTT A.N.J., VALDÉS-MAS R., VAN BUUREN M.M., VAN’T
VEER L., VINCENT-SALOMON A., WADDELL N., YATES L.R., ZUCMAN-
ROSSI J., ANDREW FUTREAL P., MCDERMOTT U., LICHTER P., MEYERSON
M., GRIMMOND S.M., SIEBERT R., CAMPO E., SHIBATA T., PFISTER S.M.,
CAMPBELL P.J., STRATTON M.R.( 2013). “Signatures of mutational proces-
ses in human cancer”. Nature 500:415-21.
[ 201 ]
Baeza 8 28/12/2016
[2] BASKAR R. (2010). “Emerging role of radiation induced bystander effects:

Cell communications and carcinogenesis”. Genome Integr. 1:13.
[3] BODGI L., CANET A., PUJO-MENJOUET L., LESNE A., VICTOR J.M., FORAY
N. (2016). “Mathematical models of radiation action on living cells: From
the target theory to the modern approaches. A historical and critical review”.
J. Theor. Biol. 394:93-101.
[4] BROWN J.M., CARLSON D.J., BRENNER D.J. (2014). “The Tumor Radio-
biology of SRS and SBRT: Are More Than the 5 Rs Involved?” Int. J. Radiat.
Oncol. Biol. Phys. 88:254-62.
[5] BURNETTE B., WEICHSELBAUM R.R. (2013).“Radiation as an Immune
Modulator”. Semin. Radiat. Oncol. 23:273-80.
[6] BUTTERWORTH K.T., MCMAHON S.J., HOUNSELL A.R., O’SULLIVAN J.M.,
PRISE, K.M. (2013). “Bystander Signalling: Exploring Clinical Relevance
Through New Approaches and New Models”. Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.)
25:586-92.
[7] CHAPMAN J.D., NAHUM A.E. (2015). “Radiotherapy treatment planning:
Linear-Quadratic Radiobiology”. CRC press.
[8] CHUA M.L.K., ROTHKAMM K. (2013). “Biomarkers of Radiation Exposure:
Can They Predict Normal Tissue Radiosensitivity?”. Clin. Oncol. (R. Coll. Ra-
diol.) 25:610-6.
[9] FOWLER J.F. (2010). “21 years of Biologically Effective Dose”. Br. J. Radiol.
83:554-68.
[10] GOLDEN E.B., APETOH L. (2015). “Radiotherapy and Immunogenic Cell
Death”. Semin. Radiat. Oncol. 25:11-7.
[11] GUERRERO M., LI X.A. (2004). “Extending the linear–quadratic model for
large fraction doses pertinent to stereotactic radiotherapy”. Phys. Med. Biol.
49:4825-35.
[12] HANIN L.G., ZAIDER M. (2010). “Cell-survival probability at large doses: an
alternative to the linear-quadratic model”. Phys. Med. Biol. 55:4687-702.
[13] HEI T.K., ZHOU H., CHAI Y., PONNAIYA B., IVANOV V.N. (2011). “Radiation
induced non-targeted response: mechanism and potential clinical implica-
tions”. Curr. Mol. Pharmacol. 4:96-105.
[14] KUPERMAN V.Y. (2013). “Effect of radiation protraction on BED in the case
of large fraction dose”. Med. Phys. 40:081716.
[ 202 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 4:
[15] SCIFONI E., TINGANELLI W., WEYRATHER W.K., DURANTE M., MAIER
A., KRÄMER M. (2013). “Including oxygen enhancement ratio in ion beam
treatment planning: model implementation and experimental verification”.
Phys. Med. Biol. 58:3871-95.
[16] SHIBAMOTO Y., OTSUKA S., IWATA H., SUGIE C., OGINO H., TOMITA N.
(2012). “Radiobiological Evaluation of the Radiation Dose as Used in High-
precision Radiotherapy: Effect of Prolonged Delivery Time and Applicability
of the Linear-quadratic Model”. J. Radiat. Res. 53:1-9.
[17] SPERDUTO P.W., SONG C.W., KIRKPATRICK J.P., GLATSTEIN E. (2015).
“A Hypothesis: Indirect Cell Death in the Radiosurgery Era”. Int. J. Radiat.
[18] TINGANELLI W., MA N.Y., VON NEUBECK C., MAIER A., SCHICKER C.,
KRAFT-WEYRATHER W., DURANTE M. (2013).“Influence of acute hypoxia
and radiation quality on cell survival”. J. Radiat. Res. 54 Suppl 1:i23-30.
[ 203 ]
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Tema 5:
Estimación del riesgo para los
efectos estocásticos de las
radiaciones ionizantes
Baeza 8 28/12/2016
Baeza 8 28/12/2016
Estimación del riesgo para los efectos
estocásticos de las radiaciones ionizantes
Servicio de Radiofísica Hospitalaria
Hospital Universitario San Cecilio de Granada
[email protected]
1. Introducción
En los temas precedentes se han desarrollado las bases conceptuales de la
Radiobiología y algunos útiles matemáticos que permitirán, tras ampliarlos en
los próximos capítulos, la aplicación clínica de la Radiobiología en el tratamien-
to del cáncer. En este tema trataremos de establecer el marco adecuado para
comprender el Sistema de Protección Radiológica de la Comisión Internacional
de Protección Radiológica (ICRP), y, en particular, las bases para establecer los
valores concretos de los límites de dosis1 que marca nuestra legislación; límites
que tienen como referencia fundamental, aunque no única, la cuantificación
del riesgo de que la radiación produzca cáncer.
Semejante objetivo plantea bastantes dificultades que tienen que ver, en
buena parte, con que los puntos de vista y la procedencia del material con el
que se construye el marco conceptual de la Radiobiología de la Protección ra-
diológica son diversos y heterogéneos. Así, nuestra fuente de datos fundamen-
tal sobre los efectos a largo plazo de las bajas dosis absorbidas de radiación
procede de los estudios epidemiológicos, pero la epidemiología no es suficien-
te, por ejemplo, para establecer la forma de la relación dosis-respuesta a bajas
dosis absorbidas; por lo que debemos emplear resultados de la epidemiología
y del laboratorio en nuestro desarrollo. Por otra parte, el procedimiento que
permite llegar a unos valores concretos para los límites de dosis requiere de
1 En lo sucesivo, a veces utilizaremos genéricamente el término dosis, en lugar de dosis ab-
sorbida, dosis equivalente o dosis efectiva, para hablar de un modo inespecífico de la inten-
sidad de una exposición a la radiación. Cuando sea necesario ser precisos utilizaremos el
nombre completo.
[ 207 ]
Baeza 8 28/12/2016
consideraciones socio-económicas que tienen que ver con el análisis de ries-

gos y la filosofía de riesgo aceptable, términos que ya nos sugieren la comple-
jidad del asunto con el que nos enfrentamos.
En todo lo que sigue una cuestión capital es la forma de la curva de do-
sis-respuesta en la región de bajas dosis absorbidas; entiéndase por curva de
dosis-respuesta la relación que liga la frecuencia de aparición de un cierto tipo
de cáncer con la dosis absorbida para los tejidos en que se genera. Las reco-
mendaciones de la ICRP se basan en una relación dosis-respuesta lineal a bajas
dosis y sin umbral para los efectos carcinogénicos de la radiación; lo que se
conoce como hipótesis lineal sin umbral (LNT, “lineal no-threshold hypothesis”).
Una parte del esfuerzo empleado para desarrollar este tema se dedicará a fun-
damentar esta hipótesis y mostrar su pertinencia para el dictado de recomen-
daciones.
2. Aspectos biológicos cuando las dosis absorbidas

2. son bajas
Como se ha mostrado en los temas anteriores, el daño al ADN permite es-
tablecer el contexto adecuado para explicar todos los efectos producidos por
la radiación ionizante2 en su interacción con los medios biológicos; también en
el caso de que la dosis absorbida sea baja. En lo que sigue consideraremos que
1 Sv, 100 mSv, 10 mSv, 1 mSv y 0,1 mSv son, respectivamente, una dosis efectiva
moderadamente alta, moderada, baja, muy baja y extremadamente baja.
La radiación produce daño sobre la molécula de ADN mediante la genera-
ción de múltiples lesiones muy próximas entre sí (formando racimos o conglo-
merados) en el medio celular; lo cual puede comprometer seriamente la capa-
cidad de la célula para repararlas correctamente. Este tipo de daño es diferente
del que suele producirse por mecanismos endógenos u otro tipo de mecanis-
mos exógenos distintos de las radiaciones ionizantes; por lo tanto, es razonable
pensar que la célula no está bien preparada para combatirlo. Además, una sola
traza de radiación puede producir un conglomerado de lesiones, por consi-
guiente, son posibles graves efectos de la radiación aun a muy bajas dosis. Por
último, no tenemos pruebas suficientes de que exista una dosis por debajo de
la cual el daño producido por la radiación pueda ser reparado fielmente.
Hemos visto que el resultado nocivo final, tras el depósito de energía pro-
ducido por la radiación en la célula, puede ser la muerte o una transformación
compatible con su viabilidad; es decir, que la célula se reproduzca y sus descen-
2 De aquí en adelante utilizaremos la palabra radiación para referirnos a radiación ionizante.
[ 208 ]
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Tema 5:
Estimación del riesgo para los efectos estocásticos de las radiaciones ionizantes
dientes también puedan hacerlo. Cabe así clasificar los efectos de la radiación
sobre la célula en dos tipos que llamamos estocásticos y deterministas:
•• Los efectos estocásticos están relacionados con la transformación de la

célula; su probabilidad de aparecer depende de la dosis, pero su gra-
vedad no. Este hecho es consecuencia de que un aumento de la dosis
recibida conduce a un aumento de la probabilidad de la transformación
de alguna célula del organismo (aunque la mayoría de las transforma-
ciones no darán lugar a efecto final alguno). No obstante, la gravedad
de tal efecto depende de otros factores como el tipo y la localización
de las células transformadas. Si la transformación se produce en células
germinales estos efectos pueden ser hereditarios, y los llamamos efec-
tos estocásticos hereditarios. Si la transformación se produce en células
somáticas los llamamos efectos estocásticos somáticos, este es el caso
del cáncer.
•• En los efectos deterministas el daño resulta de la muerte de un conjunto
de células, de manera que en este caso sí existe una dosis umbral por
debajo de la cual el número de células afectadas es insuficiente para
que ocurra efecto determinista alguno. Este umbral depende del tipo
de lesión que estemos observando e incluso de la sensibilidad de los
métodos usados para su detección. Puesto que el número de células
afectadas está relacionado con la dosis, en este tipo de efectos la grave-
dad aumenta con la dosis absorbida.
Debido a que la muerte celular por irradiación es un proceso estocástico,

no se considera apropiado el término “no estocástico” para los efectos deter-
ministas, que significan así: determinados causalmente por sucesos preceden-
tes. No obstante, en la actualidad se admite que las reacciones tisulares, tanto
tempranas como tardías, no están predeterminadas necesariamente; pueden
ser modificadas tras la irradiación utilizando modificadores de la respuesta bio-
lógica. Por tanto, hay una recomendación para no usar el término “efectos de-
terministas” y sustituirlo por “efectos en los tejidos u órganos” (ICRP 2007); sin
embargo, el empleo de “efectos deterministas” está muy arraigado y la propia
ICRP sigue utilizando esta denominación.
La clasificación de los efectos de las radiaciones ionizantes en estocásticos
y deterministas permite establecer criterios de Protección radiológica genera-
les, de los que se trata en otro volumen de esta colección pero que adelanta-
mos aquí: por un lado, tendremos que limitar las dosis por debajo de los valo-
res umbral que producen efectos deterministas; por otro, es necesario reducir
los valores de dosis bajas, tanto como sea posible, para disminuir la incidencia
de efectos estocásticos.
[ 209 ]
Baeza 8 28/12/2016
En el caso de dosis de radiación elevadas que pueden matar a un gran

número de células en un órgano o tejido dado, el efecto de muerte celular
puede ser fatal para el tejido y, de ser este vital, para el individuo afectado.
Normalmente, los efectos deterministas no se expresan clínicamente a do-
sis de radiación bajas; no obstante, la muerte de unas pocas células durante
el desarrollo del embrión puede resultar en efectos dañinos severos para el
recién nacido, en general estos efectos son denominados efectos sobre el em-
brión.
Salvo por los comentarios que se harán en torno a los efectos sobre el em-
brión, que como hemos dicho pueden aparecer a bajas dosis, no trataremos
en este tema de los efectos deterministas. A ellos se dedica una parte impor-
tante de este curso cuando nos ocupamos de la Radiobiología clínica. Por otro
lado, y con el fin de establecer medidas adecuadas de Protección radiológica,
basta mantener las dosis por debajo de los umbrales para que no aparezcan
efectos deterministas en ciertos órganos. Así, y hasta hace algunos años (ICRP
1991), la dosis equivalente máxima en el cristalino recomendada como límite
para un trabajador como consecuencia de su trabajo era de 150 mSv/año, lo
cual supone una dosis equivalente total durante toda la vida profesional de
ese individuo de 7 Sv, umbral de dosis establecido entonces para la aparición
de opacidades detectables (cataratas) cuando las dosis se reciben a muy bajas
tasas (exposiciones crónicas o muy fraccionadas). En la actualidad este valor
ha sido rebajado notablemente, y se considera un umbral de dosis absorbida
para las cataratas de 0,5 Gy (ICRP 2012), lo que, previsiblemente, supondrá una
reducción del límite de dosis correspondiente: la recomendación de la ICRP es
establecer para una exposición ocupacional un límite de dosis equivalente de
20 mSv en un año, promediado sobre un período de 5 años sin que en ninguno
de ellos se excedan 50 mSv.
Nos ocuparemos en lo que sigue de los efectos a baja dosis con el objeto
de entender las recomendaciones de Protección radiológica establecidas por
la ICRP, pues en ellas se basa nuestra legislación.
2.1. Hormesis y respuesta adaptable, inestabilidad genómica y

efecto vecindad
Desde el punto de vista tradicional, solo las células irradiadas directamen-
te sufren mutaciones o mueren; además, se ha supuesto que las exposiciones
múltiples a bajas dosis son aditivas, de tal manera que, si se produce la repara-
ción del daño infligido por la radiación a la célula, dos dosis consecutivas del
mismo valor producen igual daño. Esta forma de ver el resultado de la irradia-
ción de los tejidos vivos ha cambiado como consecuencia de los estudios sobre
el efecto vecindad (“bystander effect”), la inestabilidad genómica y la respuesta
[ 210 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
adaptable (“adaptive response”) de las células irradiadas. Explicaremos a conti-

nuación cada uno de estos fenómenos.
2.1.1. Respuesta adaptable
En algunos sistemas celulares in vitro se han realizado experiencias consis-
tentes en la irradiación previa con dosis absorbidas bajas, entre 10 y 200 mGy
(dosis condicionante), antes de suministrar una segunda dosis absorbida más
elevada, entre 1 y 2 Gy (dosis provocadora). Los resultados de este tipo de expe-
rimentos muestran que, si administramos una dosis condicionante previa, los
niveles de respuesta de las células para una dosis provocadora disminuyen con
respecto a los que se producen en ausencia de la dosis condicionante. A este
fenómeno se le llama respuesta adaptable (NRC 2006).
Por ejemplo, en linfocitos humanos la frecuencia de aberraciones cromosó-
micas baja más de un 50% cuando las células son irradiadas con dosis previas.
La magnitud del efecto depende de muchos factores entre los que se cuentan
la dosis, la tasa de dosis, los tipos de tejidos y células y la cantidad final medida
(“endpoint”). También existen estudios sobre una respuesta adaptable para la
inducción de mutaciones genómicas específicas. En general, la frecuencia de
mutaciones inducida por altas dosis de radiación se reduce en un 50% si la
exposición está precedida por una dosis absorbida condicionante de unos 10
mGy de 5 a 24 horas antes. Por otra parte, también existen estudios “in vivo”,
entre los que se incluyen la inducción de leucemia y linfoma, para los cuales se
manifiesta la existencia de una respuesta adaptable en ratones.
La explicación que se ofrece actualmente para la respuesta adaptable con-
siste en suponer que la dosis condicionante induce la producción de proteínas
que, al encontrarse presentes durante la segunda irradiación, dan lugar a la
disminución del daño que esta genera. El fenómeno de la respuesta adaptable
puede estar relacionado con la existencia de una “estructura fina” en la curva de
supervivencia celular que se conoce como hipersensibilidad a baja dosis, des-
crita por Michael C. Joiner y sus colegas (Joiner y cols. 2001). Este fenómeno
puede explicarse atendiendo a una dosis mínima por debajo de la cual no se
activan ciertos mecanismos de reparación y que, por consiguiente, hacen que
dosis un poco mayores que esta tengan menos efecto que las dosis que están
justo por debajo.
La respuesta adaptable es una manifestación de un fenómeno más general:
la hormesis por radiación. El término hormesis ha sido empleado para referirse a
la estimulación positiva de las bajas dosis de agentes potencialmente nocivos.
La inclusión de la radiación ionizante amplía la base de esta tesis general. La
comprobación de la hipótesis hormesis supondría un cambio muy importante
en los planteamientos actuales en Radiobiología y, por tanto, en Protección
[ 211 ]
Baeza 8 28/12/2016
radiológica. No obstante, hasta que no se posea un conocimiento suficiente

de los mecanismos que dan lugar a una respuesta adaptable en determinados
sistemas biológicos, las organizaciones internacionales mantienen una actitud
proteccionista, obviando este efecto a la hora de dictar recomendaciones.
2.1.2. Inestabilidad genómica
Durante mucho tiempo se ha admitido que el origen de la respuesta celu-
lar a la radiación, en forma de cambios genéticos u otros efectos, se encontraba
en el daño al ADN. Sin embargo, desde hace tres décadas se ha ido generando
una información creciente sobre la importancia de mecanismos epigenéticos,
es decir, no originados directamente en el daño al ADN, en la respuesta celular
a la radiación. Estos mecanismos epigenéticos pueden clasificarse en dos gran-
des categorías: la intestabilidad genómica y la transmisión de señales desde las
células irradiadas a sus células vecinas.
Con los términos inestabilidad genómica se conoce al fenómeno por el que,
tras la exposición de una célula a la radiación, su progenie, sin ser irradiada,
muestra durante muchos ciclos un mayor grado de cambios genéticos que la
progenie de células que no han sido irradiadas. Entre estos cambios génicos
están las transformaciones malignas, las aberraciones cromosómicas, las muta-
ciones de determinados genes y la muerte celular. La forma usual de estudiar el
fenómeno consiste en observar los clones de células individuales supervivien-
tes a la radiación. Hoy se admite que la inestabilidad genómica, tanto cromosó-
mica como mutacional, puede estar inducida por radiaciones de alta y baja LET.
Así, en términos de mutagénesis, un 10% de la población derivada de una
célula superviviente presenta un aumento significativo en la frecuencia de mu-
taciones espontáneas comparada con el clon derivado de una célula no irradia-
da. Este aumento persiste unas 30 generaciones y el espectro de mutaciones es
semejante al de las mutaciones espontáneas, que en su mayoría son puntuales.
También se ha observado un aumento de las aberraciones cromosómicas en
14 generaciones tras la exposición a radiación alfa de células madre hematopo-
yéticas de ratón. Por último, se ha confirmado un aumento de la tasa de muerte
celular muchas generaciones después de la irradiación de la célula progenito-
ra; este fenómeno se incluye dentro de la inestabilidad genómica porque se
supone originado en la persistencia del daño en el ADN.
Aunque se ha mostrado de manera reproducible la inestabilidad cromosó-
mica en cultivos con líneas celulares establecidas para el trabajo de laboratorio,
existen menos estudios con células normales. Se ha sugerido la posibilidad de
que la inestabilidad genómica se exprese fundamentalmente en células anó-
malas o alteradas genéticamente, lo cual es consistente con la dificultad de
verificar el fenómeno en experimentos “in vivo”.
[ 212 ]
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Tema 5:
2.1.3. Efecto vecindad
Con estas palabras conocemos el fenómeno por el cual las células no irra-
diadas de una población pueden sufrir daño como consecuencia de su con-
tacto con células irradiadas. Este fenómeno puede explicarse por la existencia
de ciertas señales que, transmitidas desde las células irradiadas a las vecinas
(espectadoras), producen en estas últimas una respuesta que consiste en el
aumento de la frecuencia de aparición de algún tipo de efecto nocivo de la
radiación.
Los experimentos usuales sobre el efecto vecindad consisten en diversos
procedimientos: en cultivos irradiados con partículas alfa o microhaces de
protones o rayos X, mediante los que pueden irradiarse selectivamente deter-
minadas células del cultivo y puede estudiarse la respuesta de las células no
irradiadas en comparación con la de las células irradiadas; también pueden
mezclarse, tras la irradiación, células no irradiadas con células irradiadas; o to-
mar el medio de cultivo de células irradiadas y emplearlo para cultivar células
no irradiadas.
Las primeras pruebas de la existencia de este fenómeno (Nagasawa y Little
1992) se establecieron midiendo la frecuencia de intercambio de cromátidas
hermanas para fluencias muy bajas de partículas alfa procedentes de una
fuente externa al cultivo celular: mientras que la frecuencia del intercambio
aumentaba en un 20-40% de células, solo entre el 0,1 y el 1% de los núcleos
era atravesado realmente por partículas alfa. Este hecho ha sido confirmado
posteriormente y el fenómeno implica la secreción de citoquinas u otros facto-
res por las células irradiadas que afectan al metabolismo de las células vecinas.
También se ha probado que la frecuencia de determinadas mutaciones, la for-
mación de micronúcleos y muerte celular (también por apoptosis), así como las
transformaciones malignas, aumentan en las células vecinas.
El daño en el ADN producido mediante el efecto vecindad, sin embargo,
parece ser diferente del que se produce en las células irradiadas directamente;
mientras que las mutaciones inducidas directamente consisten en supresiones
totales o parciales de genes, un 90% de las producidas por el efecto vecindad
son mutaciones puntuales. Esto es consistente con que el metabolismo oxi-
dante es el medio de acción del efecto vecindad, y la mutación puntual es un
resultado de un daño oxidante en las bases que acontece en la célula vecina.
Tomados en conjunto, la respuesta adaptable, la inestabilidad genómica
y el efecto vecindad aumentan nuestra incertidumbre sobre la forma de la
relación dosis-respuesta para bajas dosis. En algunos casos, como la induc-
ción de mutaciones por exposición a muy baja fluencia de partículas de alta
LET, teniendo en cuenta la influencia de las células vecinas, el efecto puede
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ser mayor que el predicho por una simple extrapolación lineal de la curva de
dosis-respuesta. En otros, teniendo en cuenta la existencia de una respuesta
adaptable, una transformación maligna es menos frecuente de lo esperado. En
conjunto, estos hallazgos nos sugieren que la respuesta de un organismo vivo
a la radiación no se reduce a la respuesta de una célula individual a través de las
consecuencias del daño en su ADN, más bien a una respuesta global del tejido
en el que esta célula existe. En cualquier caso, es preciso un mayor conocimien-
to de los mecanismos que permiten explicar estos fenómenos para que sean
incluidos en un análisis de riesgos para la exposición de los seres humanos a la
radiación.
2.2. Efectos estocásticos de las radiaciones ionizantes
2.2.1. Efectos somáticos. Carcinogénesis

Cuando el organismo es irradiado se ponen en marcha procesos celulares
que implican a diversos genes. Muchos de los productos proteínicos de esos
genes están íntimamente ligados a la regulación del crecimiento celular, de
manera que, si resultan modificados por la acción de la radiación, todo el pro-
grama de proliferación-diferenciación celular puede verse alterado. Como aca-
bamos de ver, algunos de los efectos celulares de la radiación, incluidas las mu-
taciones y aberraciones cromosómicas, pueden no ser consecuencia directa de
un daño en el ADN de la célula irradiada, sino un resultado de la inestabilidad
genómica inducida por la radiación, que se manifiesta varias generaciones ce-
lulares más tarde. Además, el proceso de carcinogénesis puede estar influido
por el daño producido por la radiación a las células vecinas de aquella que su-
fre la transformación o al conjunto del tejido en que esa célula se hospeda.
En el desarrollo del cáncer desempeñan un papel fundamental dos tipos de
genes: protooncogenes y genes supresores tumorales. En sus versiones normales,
presentes en la célula sana, controlan el ciclo celular. Los protooncogenes dan
lugar a los polipéptidos que intervienen en la activación del crecimiento, los
genes supresores tumorales lo inhiben. Los protooncogenes pueden transfor-
marse en oncogenes, estos producen el mismo tipo de sustancias e intervienen
en las mismas funciones, pero de una forma aberrante, de manera que pueden
dar lugar a una multiplicación incontrolada de la célula. Los genes supresores
de tumores, por el contrario, contribuyen al cáncer cuando una modificación
los silencia, de manera que no producen señales negativas de crecimiento
cuando la célula no debe reproducirse por estar dañada o para evitar un cre-
cimiento desmesurado. Existe, por tanto, una distinción importante entre el
proceso de activación de los oncogenes y el de los genes supresores tumorales.
Los oncogenes son considerados dominantes, ya que pueden transformar a la
[ 214 ]
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Tema 5:
célula a pesar de la expresión simultánea del otro alelo normal. El gen supresor
tumoral es considerado recesivo, ya que la pérdida o desactivación de un alelo
no conduce, al menos en teoría, a ningún cambio en la función celular, puesto
que el otro alelo produce un efecto fisiológico que regula negativamente el
crecimiento.
Hoy se acepta que la carcinogénesis es un proceso en múltiples etapas.
La cadena usual de acontecimientos que lleva hasta el cáncer comienza con
la iniciación del daño, continúa con la promoción tumoral y finaliza con la pro-
gresión maligna. La carcinogénesis por radiación parece estar relacionada con
los acontecimientos iniciales en la célula dañada, que devienen en la neoplasia
tras cambios adicionales.
El agente iniciador del tumor interactúa con el ADN, pero esta interacción
no produce por sí misma un tumor maligno. La iniciación puede ocurrir tras
una única y breve exposición a un agente iniciador potente como la radiación
ionizante. Además, parece irreversible y puede ser hereditaria. Todas estas hi-
pótesis son consistentes con la idea de que la iniciación supone una mutación,
aunque son posibles otras explicaciones, como la modificación en la expresión
de los genes sin relación directa con las bases del ADN. La promoción tumo-
ral consiste en una fase de proliferación celular, en la que se propaga el daño
inicial por la aparición de un clon de células alteradas. Esta fase requiere una
exposición más prolongada al agente promotor y ocupa una parte más larga
del período de latencia del cáncer, es reversible en parte y puede detenerse
mediante agentes anticarcinógenos. Por último, en la fase de progresión tu-
moral, se produce una continua proliferación durante la cual tiene lugar una
pérdida del control de crecimiento y un fracaso de los mecanismos de defensa
del huésped hasta que el tumor se hace clínicamente detectable. En la figura 1
se presenta un esquema del proceso de carcinogénesis.
Muerte Proliferación Muerte
IINICIACIÓN PROMOCIÓN
P PROGRESIÓN
P
Células Células Células
normales iniciadas malignas
Proliferación Muerte Proliferación

Figura 1. Simplificación del proceso de carcinogénesis en tres fases: inciación, promoción
y progresión. La proliferación de las células iniciadas y las células malignas suele ser mucho
mayor que la de las células normales.
[ 215 ]
Baeza 8 28/12/2016
Para la leucemia y ciertos tumores sólidos como los de piel, hueso y mama,
por citar algunos, hay pruebas sobre el proceso de carcinogénesis multietapa
tras irradiación, y se han identificado algunas de las mutaciones implicadas en
su desarrollo. Muchas de estas mutaciones están presentes en tumores huma-
nos y de animales de experimentación. Así, la carcinogénesis radioinducida
parece comportarse como el proceso multietapa descrito, sin que existan ca-
racterísticas que diferencien la radiación de otro tipo de carcinógenos.
Los modelos animales se han utilizado para determinar los puntos en que
la radiación actúa durante el desarrollo tumoral. Al parecer, la radiación es solo
un promotor débil del desarrollo tumoral y parece que su papel es más proba-
ble en la iniciación. En principio, las propiedades que tiene la radiación para
alterar los genes permitirían que ésta actuase a lo largo de cualquier etapa del
proceso de carcinogénesis. Sin embargo, las altas tasas de inestabilidad genó-
mica y de otros daños espontáneos que aparecen con frecuencia en las fases
posteriores a la iniciación, tenderían a que, en ellas, el proceso fuese menos
dependiente de las mutaciones inducidas por la radiación. En todo caso, es im-
portante señalar que el estudio molecular del proceso de carcinogénesis indica
que se trata de algo más complicado que el simple esquema de tres etapas que
hemos presentado aquí.
En el ser humano, el período transcurrido entre la exposición a la radiación
(agente iniciador) y la manifestación de un cáncer, dura un número variable de
años. Este período de latencia puede llegar a ser de unos 8 años en el caso de
la leucemia y dos o tres veces mayor en la mayoría de tumores sólidos, tales
como los de mama y pulmón. El período de latencia mínimo es de 2 años para
la leucemia y de 5 para el resto de cánceres.
Para radiaciones de baja LET, y a igualdad de dosis absorbidas totales, las
exposiciones prolongadas (que se extienden en el tiempo) a bajas tasas de
dosis absorbidas son menos efectivas para muchos de los efectos biológicos,
incluyendo la inducción tumoral, que las exposiciones únicas a elevadas tasas
de dosis absorbidas (exposiciones agudas). Para radiaciones de alta LET, en al-
gunos casos, las bajas tasas de dosis absorbida pueden tener un efecto mayor
al producido por exposiciones únicas a altas tasas. Volveremos sobre esta cues-
tión en el apartado 4.2.
Puesto que el mecanismo molecular básico para el desarrollo del cán-
cer se supone asociado a las lesiones del ADN y las mutaciones genéticas y
cromosómicas, las relaciones dosis-respuesta y tiempo-dosis (si tenemos en
cuenta el fraccionamiento y prolongación de la dosis) se suponen semejan-
tes para la inducción de estos fenómenos celulares y la aparición de cáncer.
Específicamente, para bajas dosis, aunque los datos no son tan cuantiosos y
buenos como desearíamos, puede admitirse una relación lineal sin umbral
[ 216 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
para bajas dosis y tasas de dosis. Trataremos de este asunto con más extensión
a lo largo de este tema.
2.2.2. Efectos estocásticos hereditarios

El término trastorno hereditario denota una condición patológica, conse-
cuencia de una mutación o aberración cromosómica, transmitida de una ge-
neración humana a la siguiente. Estos trastornos se clasifican en tres grupos:
•• Mendelianos, es decir, aquellos debidos a mutaciones en genes simples
y que siguen las leyes mendelianas de la herencia. En este grupo se in-
cluyen los trastornos autosómicos dominantes y recesivos y los ligados
al cromosoma X recesivos. En el caso de enfermedad autosómica domi-
nante la herencia de un único gen mutado de cualquiera de los padres
es suficiente para causar la enfermedad (este es el caso, por ejemplo,
de la neurofibromatosis). Para las enfermedades recesivas es precisa la
herencia de los dos genes mutados (como sucede en la ataxia telan-
giectasia). En las enfermedades ligadas al cromosoma X recesivas nor-
malmente solo se ven afectados los varones, puesto que tienen un solo
cromosoma X (es el caso de la hemofilia).
•• Cromosómicos, que se deben a cualquiera de las anomalías en el núme-
ro o la estructura de los cromosomas.
•• Multifactoriales, que resultan de la acción de múltiples factores gené-
ticos y ambientales. En este caso, al contrario de lo que sucede en las
enfermedades mendelianas, la relación entre mutación y enfermedad
es compleja. Es decir, no siguen las leyes mendelianas de la herencia. Un
ejemplo de trastorno multifactorial es el labio leporino.
La gravedad de estos trastornos se mueve en un rango muy amplio. Muchos
de los trastornos autosómicos recesivos, ligados al cromosoma X y cromosómi-
cos, aparecen en la infancia o la niñez. Los trastornos autosómicos dominantes
raramente aparecen en la niñez. Las anomalías congénitas están presentes en
el nacimiento, mientras que el resto de los trastornos multifactoriales comunes
tienen su manifestación durante la vida adulta. Entre un tercio y la mitad de
los trastornos hereditarios naturales conocidos deben considerarse graves y
equivalentes en gravedad a los cánceres mortales.
2.2.3. Efectos estocásticos sobre el embrión y el feto

Los fetos irradiados parecen ser susceptibles a las leucemias infantiles y
otros cánceres de la infancia que se expresan en la primera década de la vida.
El riesgo de cáncer tras la exposición “in utero” no se considera mayor que el
existente para una exposición durante la primera infancia, y esto supone como
[ 217 ]
Baeza 8 28/12/2016
máximo un riesgo de padecer cáncer tres veces mayor que el de la población

en su conjunto.
2.2.4. Otros efectos
Los datos de los supervivientes japoneses a las bombas atómicas muestran
la incidencia de otro tipo de enfermedades diferentes al cáncer asociadas a la
radiación. A partir de dosis efectivas de 1 Sv pueden atribuirse a la radiación
el aumento de enfermedades cardíacas, disfunciones digestivas y respiratorias
y ataques de apoplejía. Sin embargo, es difícil establecer la forma de la rela-
ción dosis-respuesta para este tipo de efectos; ni siquiera puede afirmarse que
exista un umbral, por lo que no sabemos si se trata de efectos estocásticos o
deterministas.
Aunque estos efectos son, sin duda, importantes, es difícil incluirlos en la
estimación del perjuicio para la salud debido a la radiación y, por tanto, no se
emplearán en la estimación de los límites de dosis.
2.3. Efectos deterministas de la radiación sobre el embrión y el

feto
Los principales efectos deterministas de la radiación en los fetos de mamí-
feros son la muerte, las malformaciones y otros cambios estructurales que, en
el caso del cerebro, dan lugar a retraso mental. Tratamos a continuación breve-
mente de cada uno de ellos (ICRP 2003).
2.3.1. Efectos mortales sobre el embrión

En animales de experimentación se pueden inducir efectos mortales antes
o inmediatamente después de la implantación del embrión en la pared del úte-
ro. Las dosis absorbidas necesarias para ello son relativamente pequeñas, del
orden de 100 mGy; por debajo de este valor los efectos letales se consideran
muy infrecuentes.
2.3.2. Malformaciones
Como consecuencia de la acción de la radiación sobre el feto, pueden pro-
ducirse malformaciones, sobre todo si la irradiación tiene lugar en la fase de
organogénesis, en la cual existen unas actividades de multiplicación y diferen-
ciación máximas. También pueden producirse alteraciones del crecimiento sin
malformaciones en todas las fases del desarrollo embrionario, especialmente
en las últimas etapas del embarazo. Estos cambios parecen ser una consecuen-
cia de la muerte celular. A partir de estudios en animales se considera que la do-
sis absorbida umbral para la inducción de malformaciones es de unos 100 mGy.
[ 218 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
Tras exposición a radiaciones ionizantes, se ha descrito la alteración del de-

sarrollo de las estructuras cerebrales humanas. El resultado de esta alteración
se traduce en un incremento de retraso mental de diferente grado relacionado
con la dosis absorbida. Al igual que para el resto de malformaciones anató-
micas, la inducción del efecto es mucho mayor si coincide con el tiempo de
formación del tejido, es decir, durante la formación de la corteza cerebral. No
se ha observado que la irradiación antes de la 8ª semana o después de la 25ª
tras la concepción induzca retraso mental. Durante el período más sensible,
comprendido entre las semanas 8 y 15 después de la concepción, la fracción de
aquellos expuestos que sufrieron retraso mental grave aumentó aproximada-
mente un 40% para 1 Gy. El umbral para la inducción de este efecto se ha esta-
blecido en 300 mGy. Sin embargo, los datos asociados a la pérdida de cociente
intelectual por irradiación, unos 25 puntos por Gy, no permiten establecer un
umbral; se considera, no obstante, que una dosis absorbida “in utero” por deba-
jo de 100 mGy supone un riesgo despreciable para este efecto.
Como resumen podemos decir que los riesgos de la radiación son mayores
durante la organogénesis y en el período fetal más temprano, primer trimes-
tre, algo menores en el segundo trimestre y mínimos en el tercer trimestre; los
riesgos de malformaciones para exposiciones “in utero” a dosis absorbidas por
debajo de 100 mGy pueden ser descartados.
2.4. Relación dosis-respuesta para efectos estocásticos

Contrariamente a lo que sucede para muchos efectos deterministas, la in-
formación que poseemos sobre la incidencia de efectos estocásticos en fun-
ción de la dosis es incompleta. En general, los datos estadísticamente signifi-
cativos sobre probabilidad de efectos estocásticos están en un rango de dosis
que excede al de interés en Protección radiológica. Esto quiere decir que la
información sobre el tramo inicial de la relación dosis-respuesta para efectos
estocásticos es insuficiente. La situación descrita permite enunciar varias hi-
pótesis distintas sobre la forma de la relación dosis-respuesta a bajas dosis, y
es pertinente que nos hagamos estas dos preguntas: ¿existe umbral para los
efectos estocásticos?, ¿la relación dosis-respuesta es lineal o presenta formas
funcionales diferentes a una recta?
En la figura 2 se presentan tres modelos posibles para la relación dosis-
respuesta:
•• Modelo lineal sin umbral, esto es, para dosis nula la incidencia del efec-
to es nula (por encima del nivel de referencia que este efecto presenta
sin considerar la radiación).
[ 219 ]
Baeza 8 28/12/2016
Curva lineal con umbral
Probabilidad del efecto Curva lineal

sin umbral
Nivel natural del efecto
Curva en U
Dosis absorbida
Figura 2. Curvas esquemáticas de incidencia frente a dosis absorbida para efectos
estocásticos. Se presentan tres posibilidades: lineal sin umbral, lineal con umbral y curva
“en U” (“o en J”). En este último caso una dosis de radiación baja supone una incidencia del
efecto menor que el nivel usual en la población estudiada. Esto refleja la idea de hormesis.
Actualmente se acepta la linealidad sin umbral como la hipótesis más adecuada.
•• Modelo lineal con umbral, el efecto solo se presenta por encima de una
dosis determinada.
•• Modelo “en forma de U” (o “J”) que refleja la hipótesis de la hormesis por
radiación, es decir, una dosis baja reduce la incidencia del efecto por
debajo de los niveles normales. En este caso la radiación ejercería una
acción protectora para dosis suficientemente bajas.
En la actualidad se asume que la relación dosis-respuesta es lineal y no tie-
ne umbral para bajas dosis. Esto significa que cualquier exposición a la radia-
ción, por pequeña que sea, produce un riesgo. La elección de este modelo es
consistente con los datos sobre el mecanismo de daño del ADN que hemos
descrito, posible a muy bajas dosis. En cualquier caso, y puesto que carecemos
de información concluyente, la elección de este modelo puede estar justificada
por la necesidad de establecer un nivel adecuado de protección, que se vería
comprometido asumiendo la existencia de umbral o mecanismos de hormesis.
La presentación esquemática que hemos hecho aquí de la relación dosis-
respuesta se desarrollará con más extensión atendiendo a criterios epidemio-
lógicos en el próximo apartado.
[ 220 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
3. Riesgo a dosis absorbidas bajas. Epidemiología

Riesgo es una palabra de uso común, por lo tanto, hemos de enunciar una
definición apropiada al contexto en el que nos encontramos; no obstante po-
demos adelantar, antes de dar una definición, que un valor numérico del riesgo
que produce la radiación solo puede ser estimado partiendo de comparacio-
nes que involucren a poblaciones humanas. Por ejemplo, cotejando las tasas
de incidencia de cáncer en una población expuesta a una determinada dosis
de radiación con las tasas de incidencia de cáncer en una población que no ha
sido expuesta a la radiación. Por consiguiente, cuando se hable de un riesgo
para una persona en particular en realidad nos referiremos al que cabe esperar
estadísticamente en una población a la cual pertenece el individuo en cues-
tión.
En lo que sigue centraremos nuestra atención en el aumento de cáncer
que puede producirse tras la exposición a la radiación de una población hu-
mana; veremos que existe una relación dosis-respuesta para este caso, aunque
algunos detalles sobre su forma no se han esclarecido completamente. Una
pregunta inmediata es si existe un riesgo de cáncer transgeneracional, es decir,
si los descendientes de individuos irradiados presentan una mayor probabili-
dad de padecer algún tipo de cáncer aunque no hayan sido irradiados a su vez.
Como hemos visto, ciertos fenómenos celulares, como la inestabilidad genó-
mica, tienen esa propiedad transgeneracional y, en principio, podría suceder
algo semejante en el ser humano. No obstante, los experimentos con ratones
no son concluyentes, los estudios epidemiológicos realizados en trabajadores
expuestos a la radiación en varios países no han producido pruebas en este
sentido y, tal vez el resultado más fuerte, el seguimiento de unos 40 000 des-
cendientes de los individuos japoneses irradiados por las bombas atómicas no
ha mostrado asociación entre la exposición de los progenitores y la incidencia
de cáncer entre los descendientes. Por ello, en adelante no trataremos de esta
cuestión, que es pertinente en el terreno de la investigación básica, y centra-
remos nuestra atención en el riesgo de padecer cáncer de aquellos individuos
directamente expuestos a determinada dosis de radiación.
3.1. Definición de riesgo
En general, y de acuerdo con la postura de la ICRP, la palabra riesgo se
utilizará en un sentido amplio que incluye los significados coloquiales del
término y aspectos más concretos como la probabilidad de padecer un efec-
to perjudicial. De este modo, cuando queramos referirnos a una magnitud
asociada a un determinado riesgo, hablaremos de probabilidad, esperanza
matemática u otras magnitudes bien determinadas que definiremos en el lu-
gar oportuno.
[ 221 ]
Baeza 8 28/12/2016
Cuatro magnitudes básicas a las que nos referiremos en lo que sigue, son:
•• Tasa de incidencia “natural” (“background ”), es decir, la probabilidad por
unidad de tiempo de que un individuo de una determinada población
humana padezca un determinado tipo de cáncer, λ 0 (c, s, x, n). Aquí, toda
exposición a la radiación está producida por fuentes naturales. Esta fun-
ción depende, en general, de la localización de la población humana (c),
de la edad del individuo en cuestión (x), de su año de nacimiento (n) y
de su sexo (s).
•• Riesgo relativo (RR). Cuando un individuo se expone a una determinada
dosis de radiación, la tasa de probabilidad de que padezca cáncer au-
menta; pues bien, el riesgo relativo es el factor por el que se multiplica
la tasa de incidencia natural para obtener ese nuevo valor de probabi-
lidad:
dp
= λ 0 (c, s, x, n) × RR (d, s, xe , x) (1)
dt
Como vemos, el riesgo relativo depende de la dosis (d), del sexo (s), de
la edad a la que se produce la exposición (xe) y de la edad alcanzada por
el individuo (x).
•• Exceso de riesgo relativo (ERR): ERR = RR ¡ 1;
dp
= λ 0 (c, s, x, n) × [1 + ERR(d,s, xe , x)] (2)
dt
•• Exceso de riesgo absoluto (EAR). Si en lugar de emplear un factor para

determinar el aumento de la tasa de probabilidad de padecer cáncer,
respecto de la incidencia natural, empleamos un modelo aditivo, tene-
mos:
dp
= λ 0 (c, s, x, n) + EAR(d,s, xe , x) (3)
dt
Naturalmente, el exceso de riesgo absoluto depende de las mismas va-

riables que el exceso de riesgo relativo.
[ 222 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
Sobreincidencia de cáncer
Supervivientes Hiroshima/Nagasaki
300
Cánceres sólidos
Mortalidad observada
Mortalidad esperada
Observaciones
200
Casos/año
100
0
1950 1960 1970 1980 1990
Año
12
Leucemia
Incidencia observada
Incidencia natural
Observaciones
8
Casos/año
0
1950 1960 1970 1980 1990
Año
Figura 3. Número de casos de muerte por cánceres sólidos por año, arriba, y número de casos
de leucemia por año, abajo, para los supervivientes japoneses de las bombas atómicas. En
ambos gráficos se distingue entre los cánceres atribuidos a la radiación y los que se deben
a la indicencia “natural” en la población japonesa. Las figuras han sido tomadas de Kellerer
(Kellerer 2002).
3.2. El riesgo de padecer cáncer como consecuencia de la

exposición a la radiación
En el apartado dedicado a la Biología hemos tratado de responder a la si-
guiente pregunta: ¿cómo produce cáncer la radiación?; ahora trataremos de
responder a otras: ¿produce cáncer la radiación en el ser humano, o solo se
trata de una posibilidad no confirmada por la epidemiología?, ¿cuánto cáncer
[ 223 ]
Baeza 8 28/12/2016
produce la radiación?, o bien, ¿qué relación existe entre la dosis absorbida por
un tejido y el riesgo de padecer un determinado tipo de cáncer?
3.2.1. Pruebas de que la exposición a la radiación produce cáncer

Los efectos biológicos para dosis efectivas mayores de unos 100 mSv, reci-
bidas de manera aguda o prolongada en el tiempo, son bien conocidos; entre
ellos está el cáncer (aunque no solo el cáncer). En la figura 3 puede verse que
la mortalidad por cánceres sólidos (panel superior) y la incidencia de leuce-
mia (panel inferior) para los supervivientes a las bombas atómicas son mayores
que las de una población no irradiada. Esas gráficas consideran el conjunto de
todos los individuos irradiados y no se distinguen grupos de personas estable-
cidos por dosis.
Sin embargo, para dosis efectivas menores de 100 mSv la situación no es
tan clara; la razón hay que buscarla en que el tamaño de la muestra necesario
para obtener un resultado estadísticamente significativo es aproximadamente
proporcional al inverso del cuadrado de la dosis (Brenner y cols. 2003), véase
la figura 4.
Ahora podemos preguntarnos por la dosis más baja para la que poseemos
pruebas convincentes de que se producen efectos perniciosos para el ser hu-
mano. Para encontrarla es preciso distinguir entre exposiciones en un corto
período de tiempo (como las producidas por las bombas atómicas), que veni-
mos llamando agudas, y exposiciones recibidas durante tiempos largos (como
10 8
Tamaño de muestra requerido
Respiratorios
Leucemia
Todos los cánceres
10 7
10 6
10 5
10 4
0 50 100 150
Dosis absorbida (mGy)
Figura 4. Tamaño necesario para que el estudio de una cohorte expuesta a diferentes
dosis de radiación muestre un aumento significativo de la muerte por cáncer atribuible a la
radiación, suponiendo que el seguimiento de la cohorte se hace a lo largo de toda la vida de
los individuos que la componen. Tomada de Brenner (Brenner y cols. 2003).
[ 224 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
Estad. signicativos No signicativos

0,06
47 86
mSv mSv
0,05
Mean
dose
20 29
ERR por grupo
0,04 mSv mSv 39
mSv
0,03
0,02
0,01 34
mSv
0,00
0
0
0
50
0
15
20
50
10
5
5
5
Rango de dosis efectiva en el grupo (mSv)

Figura 5. Exceso de riesgo relativo estimado para la mortalidad (1950-1997) para todos
los cánceres sólidos de los individuos supervivientes a las bombas atómicas expuestos a
dosis efectivas menores de 500 mSv. Los primeros dos puntos no son estadísticamente
significativos. Las incertidumbres corresponden a una desviación típica. La línea de trazos
es el ajuste lineal de estos puntos forzando la recta a pasar por el origen. Modificada de
Brenner (Brenner y cols. 2003).
las exposiciones ocupacionales crónicas), que venimos llamando prolongadas.

En general, las exposiciones en períodos de tiempo largos producen menor
efecto, para una misma dosis, que las exposiciones agudas.
Respecto de las exposiciones agudas a bajas dosis, el estudio con mayor
potencia estadística es el “Life Span Study “(LSS) de la cohorte de los supervi-
vientes a las bombas atómicas: la cohorte es grande, el seguimiento muy largo,
las dosis están relativamente bien caracterizadas y su rango es amplio. Aunque
podría pensarse que el LSS es un estudio “de dosis altas”, la dosis efectiva media
recibida es de 200 mSv y 26 300 individuos han recibido menos de 50 mSv. Se
ha estudiado la incidencia de cáncer, la mortalidad por cáncer y la mortalidad
debida a causas diferentes al cáncer. Podemos ver el riesgo estimado para cada
rango de dosis efectiva en la figura 5: obsérvese la forma en que se establecen
las medias de dosis, agrupando desde 5 mSv en todos los casos. De las 9 300
muertes por cánceres sólidos y los 12 200 cánceres sólidos aparecidos en el LSS
hasta 1997, un 5% de las muertes y un 6% para la incidencia pueden atribuirse
a la radiación producida por las bombas atómicas (Figura 3).
Con respecto a las exposiciones prolongadas, se ha prestado mucha aten-
ción a los estudios de un gran número de trabajadores expuestos crónicamen-
te a dosis bajas de radiación. De los estudios, por separado o conjuntos, sobre
[ 225 ]
Baeza 8 28/12/2016
trabajadores de la industria nuclear en 3 países: Canadá, Estados Unidos y Gran

Bretaña, pueden extraerse algunas conclusiones. El canadiense (con una dosis
efectiva media de 6,5 mSv) muestra un exceso de riesgo para cánceres sólidos,
mientras que ni el británico ni el conjunto muestran dicho exceso (con dosis
efectivas medias de 30 y 40 mSv). Sin embargo, los tres estudios (conjunto, ca-
nadiense y británico) muestran un exceso del riesgo de padecer leucemia de-
bido a la radiación: estadísticamente significativo en el conjunto, en el límite de
la significación en el británico y sin significación estadística para el canadiense
(Brenner y cols. 2003).
Una ampliación de este estudio a quince países (IARC 2005) incluyó un to-
tal de 600 000 trabajadores con seguimiento dosimétrico; el análisis principal
se hizo para 407 391 trabajadores de la industria nuclear empleados durante
un año al menos (el 90% hombres, que recibieron el 98% de la dosis colectiva).
La dosis efectiva promedio de este estudio fue de 19,4 mSv: el 90% de los tra-
bajadores recibieron menos de 50 mSv, y menos del 0,1% recibieron dosis efec-
tivas mayores de 500 mSv. El exceso de riesgo relativo estimado para todos los
cánceres, incluyendo la leucemia, fue ERR = 0,97 Sv¡1 (95% IC = 0,14-1,97);
para los cánceres sólidos, ERR = 0,87 Sv¡1 (95% IC = 0,03-1,88).
El estudio de cohorte de mujeres con escoliosis expuestas antes de los 20
años a múltiples exámenes diagnósticos de rayos X incluyó 5 466 pacientes
con un seguimiento medio de 40,1 años (Doody y cols. 2000). La dosis equi-
valente media en la mama fue de 108 mSv en 25 exposiciones. Se produjeron
77 muertes por cáncer de mama entre las mujeres sometidas a las exploracio-
nes frente a las 45,6 muertes esperadas a partir de las tasas de mortalidad de
los EE.UU. Así, el estudio muestra un riesgo significativo de cáncer de mama
(ERR = 5,4 Gy¡1; 95% IC = 1,2-14,1); el riesgo sigue siendo significativo cuan-
do se reduce la muestra a mujeres expuestas entre 10 y 90 mSv.
Un trabajo de Ron de 1989 (Ron y cols. 1989) analiza el efecto de la irradia-
ción del cráneo en niños (5 fracciones con una dosis equivalente media en el
tiroides de 62 mSv) comparado con niños no irradiados, y concluyen un exceso
de riesgo estadísticamente significativo para el conjunto de niños expuestos:
RR = 3,3; 95% IC = 1,6-6,7. El riesgo aumenta si la edad de exposición es me-
nor de 5 años (RR = 5,0; 2,7-10,3).
Para estudios que podemos llamar médicos, porque se derivan de trata-
mientos o exámenes diagnósticos, existen pruebas epidemiológicas directas
de un exceso del riesgo de padecer cáncer asociado a la exposición a dosis de
radiación de unas pocas decenas de mGy. Una de ellas es el aumento en el ries-
go de leucemias y cánceres sólidos para niños expuestos “in utero” a radiación X
para la obtención de pelvimetrías. El exceso del coeficiente de riesgo absoluto
calculado en este caso es del 6%.
[ 226 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
Dosis efectiva o equivalente

Exposiciones relevantes media aproximada por
individuo en mSv
Vuelo entre Nueva York y Londres 0,1
Mamografía simple (dosis en la glándula mamaria) 3,0
Dosis debida a la exposición natural de fondo 3,0/año
Dosis de 500 000 individuos de la población rural de
14
Ucrania próxima a Chernobyl en un período de 70 años
Dosis en el estómago para un TC pediátrico de abdomen 25
Límite de dosis para trabajadores profesionalmente
20/año
expuestos
Exposición en la estación espacial internacional 170/año
Algunas dosis equivantes o efectivas medias de
estudios epidemiológicos
Supervivientes a las bombas atómicas 200
Dosis equivalente media en la mama del estudio de
100
escoliosis
Trabajadores de la industria nuclear 20
Individuos expuestos “in utero” 10
Tabla 1. Dosis equivalente, para las exposiciones médicas, y dosis efectivas, para el resto
de exposiciones, en varias situaciones comunes, accidentales y para algunos estudios
epidemiológicos relevantes. Tomado de Brenner (Brenner y cols. 2003).
Como resumen de este apartado, se ofrece a continuación el sumario de

dosis para las cuales la evidencia de riesgo es clara:
Para rayos X o gamma existe una buena evidencia del aumento de riesgo
para dosis efectivas agudas mayores de 50 mSv, y una evidencia razonable de
que el riesgo de cáncer aumenta para dosis efectivas de unos 10 mSv. Como
la Radiobiología nos indica, la dosis por encima de la cual existe un riesgo es-
tadísticamente significativo es mayor para exposiciones prolongadas que para
exposiciones agudas; específicamente, tenemos una buena evidencia de ries-
go para dosis efectivas mayores de 100 mSv en exposiciones prolongadas, y
evidencia razonable para dosis mayores de 50 mSv.
Para que podamos comparar los valores de la dosis efectiva o equivalente
de los estudios mencionados con los de exposiciones comunes y accidentales
a la radiación se muestra la tabla 1.
[ 227 ]
Baeza 8 28/12/2016
3.2.2. La extrapolación a dosis bajas

Como vemos, y aunque las exposiciones a bajas dosis son muy comunes,
es difícil estimar la asociación entre el riesgo de padecer cáncer y la radiación
en poblaciones expuestas en el límite de las dosis bajas. Esto se debe a que el
exceso de riesgo relativo de padecer cáncer como consecuencia de la radiación
es muy pequeño a bajas dosis y está en el rango de la variación estadística en
la prevalencia de cáncer que se produce en ausencia de exposición alguna.
Podríamos decir que no se trata, por tanto, de que la muestra de bajas dosis sea
pequeña, sino de que no es lo suficientemente grande.
Puesto que la obtención de datos sobre riesgo a partir de bajas dosis es
muy difícil, es preciso extrapolar el riesgo desde datos estadísticamente esta-
bles, obtenidos para dosis medias y altas, a la región de baja dosis. El modo en
que se realiza la extrapolación depende del modelo adoptado para la relación
dosis-respuesta (Figura 2), y esto puede dar lugar a sobrestimaciones o a sub-
estimaciones del riesgo. Veremos una por una las posibilidades más emplea-
das, para ello añadiremos, en la figura 6, dos curvas más a las formas básicas
dadas en la figura 2:
a. Relación dosis-respuesta lineal: a pesar de los retos asociados a la com-
prensión de los efectos sobre la salud de las dosis bajas de radiación de
baja LET, lo que sabemos actualmente es compatible con la hipótesis
de una relación lineal sin umbral entre la exposición a la radiación y la
aparición de cánceres sólidos en humanos (NRC 2006).
b. Podemos estar subestimando los riesgos: si tomamos los datos de los
supervivientes a las bombas atómicas en todo el rango de dosis efec-
tiva estudiado (hasta 2 Sv) y hacemos un ajuste lineal, la pendiente
que se obtiene es menor que la correspondiente a ese mismo ajuste
pero empleando los datos de la región de baja dosis hasta 0,5 Sv (véa-
se Pierce y Preston 2000). ¿Cómo se interpreta esta disminución de la
pendiente? Una primera interpretación consiste en suponer que existe
una pequeña subpoblación de individuos hipersensibles a la radiación,
y esto condiciona el primer tramo de la curva, por lo que la pendiente
disminuye con la dosis. Otra es la respuesta adaptable, debido a que
las dosis previas disparan mecanismos de reparación que protegen en
parte para dosis subsecuentes; pero este fenómeno puede estar limi-
tado a exposiciones de bajas dosis prolongadas en el tiempo. Una ter-
cera interpretación es la del efecto vecindad: las células dañadas por la
radiación emiten señales a las células que las rodean, de manera que
pueden resultar en un daño oncogénico para estas “espectadoras”. Este
efecto se satura cuando la dosis crece, debido a que el número de veci-
nas no afectadas inicialmente disminuye con la dosis.
[ 228 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
c. Podría suceder que la verdadera curva de dosis-respuesta aumente su

pendiente con la dosis. Esta curva representa bien la relación entre los
efectos agudos y la dosis para leucemia en humanos y para la inducción
de aberraciones cromosómicas; puede obtenerse de modelos mecani-
cistas como el lineal cuadrático, y se reduce a un modelo lineal simple
para bajas dosis (es la aproximación usual cuando se explican estos mo-
delos).
d. Podemos estar sobrestimando los riesgos: cabe la posibilidad de que
exista un umbral por debajo del cual no se produzca aumento del nú-
mero de cánceres. Un posible ejemplo es el sarcoma inducido por ra-
diación, que se observa raramente a dosis bajas; tal vez se deba a su
origen en células fuera del ciclo en el tejido conjuntivo que precisan do-
sis suficientemente altas como para entrar en él y comenzar el proceso
de la carcinogénesis. En Radioterapia, existe un alto riesgo de sarcomas
en las zonas irradiadas a altas dosis absorbidas (>50 Gy) pero no en las
zonas irradiadas con bajas dosis fuera de los haces de tratamiento. Los
patrones de riesgo en los supervivientes a las bombas atómicas para
sarcomas y carcinomas son muy diferentes: para los primeros no hay un
aumento de la mortalidad, para los segundos sí.
e. Puede darse una respuesta de hormesis y tenemos pruebas de experi-
mentación en las que el índice de cáncer inducido no cambia respecto
Riesgo asociado a la radiación
a
b
c d
e Dosis efectiva (mSv)
Figura 6. Posibles modelos de la relación dosis-respuesta discutidos en el texto. En principio

todos son compatibles con los datos obtenidos para dosis altas. Tomada de Brenner (Brenner
y cols. 2003).
[ 229 ]
Baeza 8 28/12/2016
del natural, sino que parece que la prolongación en la vida de los ani-
males se debe a la disminución de otras causas de muerte; por lo que el
efecto podría está más relacionado con la estimulación del sistema in-
munitario que con la inducción de mecanismos de reparación del ADN.
Dado el estado de nuestro conocimiento, la suposición más razonable para

la forma de la relación dosis-respuesta es la linealidad sin umbral. Hemos de
hacer notar que la extrapolación lineal no es, necesariamente, la hipótesis más
conservadora como a veces se afirma, en el sentido de suponer mayores ries-
gos que otros modelos para la misma dosis. Así, la extrapolación lineal para los
datos sobre cánceres sólidos del LSS está justificada; para leucemia es mejor el
modelo lineal-cuadrático.
4. Bases científicas para la estimación del riesgo

El proceso que lleva al establecimiento de unos límites de dosis concretos
no es sencillo. Las dificultades comienzan desde el momento en que se recopi-
lan los datos sobre los efectos de la radiación y se determinan las dosis asocia-
das. Continúan con la necesidad de extrapolar hasta la zona de bajas dosis la
información que estos datos proporcionan, puesto que los resultados estadís-
ticamente significativos están en un rango de dosis más altas que aquellas que
nos interesan en las aplicaciones más comunes de la Protección radiológica.
Además, hemos de emplear modelos que nos permitan evaluar la probabilidad
de un cierto efecto a lo largo de toda la vida utilizando la información que pro-
porciona un período de seguimiento más corto de los individuos expuestos.
Por otra parte, puesto que la información que poseemos se refiere a grupos de
población muy concretos, tenemos que establecer un procedimiento que nos
permita transportar los resultados obtenidos para una comunidad humana (los
supervivientes japoneses) a otra distinta (por ejemplo, la población europea).
Todo lo anterior permitirá establecer unos coeficientes de riesgo para cánce-
res mortales; pero, como el detrimento es un concepto de múltiples atributos,
tenemos que cuantificar también el riesgo de que aparezcan efectos heredi-
tarios, el riesgo de padecer cánceres no mortales y el tiempo de vida perdido
para los efectos letales de los individuos irradiados.
Por si esto no fuese bastante, y una vez que poseemos la información cien-
tífica, tienen que aplicarse criterios subjetivos. La ICRP establece que el límite de
dosis representa una frontera entre lo inaceptable y lo tolerable. En este contexto
el término inaceptable se utiliza para indicar que, en la operación normal de
una práctica, la exposición no sería aceptable desde ningún punto de vista ra-
zonable. El término tolerable indica una situación no deseable pero que puede
ser razonablemente tolerada.
[ 230 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
En lo que sigue desarrollaremos algunas de las cuestiones que acaban de

comentarse en el primer párrafo de este apartado; dejaremos para el siguiente
la forma en que se establecen los límites de dosis de la ICRP.
4.1. Procedencia de los datos sobre los efectos de la radiación

La fuente más importante de datos para estimar el riesgo de las radiaciones
ionizantes es el conjunto de supervivientes a las bombas atómicas. Entre las
características que hacen notable a este grupo humano están las siguientes:
•• Se trata de una población grande y sana en el momento de la irradia-
ción.
•• Contiene individuos de todas las edades y ambos sexos.
•• Los individuos expuestos lo han sido en un amplio rango de dosis.
•• Se dispone de un buen grupo de control, consistente en personas pre-
sentes en el momento de la irradiación cerca de Hiroshima y Nagasaki,
pero que solo recibieron muy pequeñas dosis.
•• Se ha hecho un seguimiento epidemiológico de larga duración.
Existen otros datos epidemiológicos además de los procedentes de los su-
pervivientes de Hiroshima y Nagasaki. Los más importantes, para estimaciones
cuantitativas del riesgo de las radiaciones de baja LET, son los de exposiciones
médicas de tiroides y mama, los de pacientes sometidos a Radioterapia en el
Reino Unido para aliviar el dolor asociado a la espondilitis anquilosante (algu-
nos de ellos tuvieron seguimiento durante 48 años), y los datos sobre cánceres
secundarios en mujeres tratadas de cáncer de cérvix. Sin embargo, todos ellos
son menos útiles que el estudio de los supervivientes japoneses por uno o va-
rios de entre los siguientes motivos:
•• Un tamaño pequeño de la muestra.
•• Carencia de controles adecuados.
•• Efectos diferentes a los producidos por la radiación.
•• Dosimetría inadecuada.
•• Carencia de un rango de dosis suficientemente amplio.
Así pues, en todo lo que sigue, centraremos nuestra atención en los datos
procedentes del LSS y su análisis. Estos datos, al menos en parte, están dispo-
nibles en la página de la Radiation Effects Research Foundation (RERF): http://
www.rerf.or.jp/
[ 231 ]
Baeza 8 28/12/2016
Año de
Número de Año de inicio
Estudio establecimiento
individuos del estudio
de la población
Supervivientes
“Life Span Study“ (LSS) 120 000 1950 1958
“Adult Healt Study” (AHS) 23 500 1950 1958
“In utero sample” 2 800 1945-1946 1960
Descendientes de los supervivientes
Mortalidad de la primera generación 75 000 1946-1985 1960
Aberraciones cromosómicas 33 000 1946-1985 1967
“Biochemical Genetics Study” (BGS) 45 000 1946-1985 1975
Tabla 2. Grupos de estudio para los supervivientes a las bombas atómicas arrojadas sobre
Japón. Tomada de Kerr (Kerr 1998).
4.2. La estimación de dosis para los supervivientes japoneses
4.2.1. Los sistemas dosimétricos T65D y DS86

Una buena parte de las personas que se encontraban en Hiroshima y
Nagasaki durante los bombardeos sobrevivieron porque estaban suficiente-
mente lejos del lugar de las explosiones, otras porque fueron protegidas por
los edificios; el grado de protección que proporcionaron los edificios a estos
supervivientes es comúnmente conocido con el término genérico “blindaje”.
Los supervivientes que se encontraban a menos de 2 500 metros del lugar de
la explosión, junto con sus descendientes, constituyen el núcleo de los grupos
de estudio de los efectos de la radiación (Tabla 2), los llamamos individuos cer-
canos, mientras que se emplearon como control aquellos individuos que estu-
vieron entre los 2 500 y 10 000 metros; por último, los que se encontraban más
allá de los 10 000 m se consideran individuos no expuestos. Por tanto, una de
las primeras tareas necesarias para establecer las dosis que recibieron los su-
pervivientes japoneses es recopilar información sobre el lugar en el que se en-
contraban en el momento de las explosiones los individuos cercanos (“shield-
ing histories”): 20 359 individuos en Hiroshima y 8 355 en Nagasaki (Kerr 1998).
Las primeras estimaciones de las dosis recibidas por los supervivientes ja-
poneses se basaron en un sistema de dosimetría desarrollado en 1957 en el
Oak Ridge National Laboratory (ORNL); esta tentativa, a la que se llamó T57D,
fue más tarde reemplazada por un sistema dosimétrico más extenso y refina-
[ 232 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
do, desarrollado también en el ORNL, el T65D, que se empleó desde 1965 has-
ta 1985. Se trata de un sistema empírico, basado en las medidas atmosféricas
realizadas en el polígono de pruebas de Nevada (Nevada Test Site, NTS) a partir
de armas atómicas, reactores rápidos y fuentes de 60Co; en el NTS se constru-
yeron siete réplicas de las tres casas japonesas más comunes en Hiroshima y
Nagasaki. El cálculo de las dosis se hacía mediante la aplicación de un factor de
blindaje a la medida de dosis absorbida en “campo libre”3:
Dórgano = Kcampo libre ×Fblindaje × Fórgano

(4)
donde Kcampo libre se refiere al kerma en aire en campo libre, Fblindaje es el factor
de atenuación debido a la estructura de los edificios y el terreno y Fórgano es el
factor que relaciona el kerma en aire y la dosis absorbida para un órgano. El fac-
tor de dosis en órganos no formaba parte del sistema T65D, pero fue añadido
más tarde para mejorarlo.
Con el paso del tiempo, el sistema T65D fue sustituido por el DS86. La crea-
ción del sistema DS86 se caracteriza por estar basada en el cálculo más que en
la aproximación empírica del sistema T65D, que fue posible por el desarrollo
de los códigos de transporte de radiación. El sistema DS86 fue más ambicioso
que su predecesor y cada componente del cálculo (campo libre, blindaje y do-
simetría de los órganos) se evaluó de forma independiente, de manera que los
cambios en alguno de esos componentes no afectasen al resto.
El sistema de dosimetría DS86 emplea cálculos detallados de la interacción
de los neutrones y la radiación gamma y tiene en cuenta los siguientes térmi-
nos (Kaul 1998): (1) potencia de las bombas, 20-22 Gg en Nagasaki y 12-18 Gg
en Hiroshima, (2) cálculo y verificación de los términos fuente, (3) transporte de
la radiación, (4) medidas mediante TLD para determinar la fluencia de radiación
gamma y de activación para la fluencia de neutrones, (5) blindajes de los edifi-
cios y el terreno para cada superviviente, (6) dosimetría de los órganos. Es desta-
cable el punto 5, que hace preciso conocer la situación exacta de cada supervi-
viente en particular y el entorno en que se encontraba en el momento de la ex-
plosión (tipo de edificio, estancia que ocupaba, mobiliario que le rodeaba, etc.).
Este punto de vista se considera necesario por cuanto los cálculos mues-
tran que las características energéticas y angulares de la fluencia de radiación
3 Traducción literal del inglés “free-field”. En esencia, se refiere a la condición en que se deter-
mina la magnitud dosimétrica relacionada con el campo de radiación, que en este caso es el
kerma en aire; la condición para su determinación es la ausencia de edificios y terrenos. Solo
se considera pues, el término fuente de radiación y el punto del espacio donde se evalúa el
kerma en aire.
[ 233 ]
Baeza 8 28/12/2016
Dosis absorbida por Dosis absorbida por Dosis absorbida

neutrones (cGy) rayos gamma (cGy) total (cGy)
T65D DS86 T65D DS86 T65D DS86
Campo libre 12,0 0,93 24,0 51,7 36,0 52,6
Tras blindaje 3,4 0,37 21,0 30,8 14,0 31,2
Médula ósea 0,95 0,11 13,0 24,4 24,4 24,5
Tabla 3. Valores de las dosis absorbidas a 1 485 m desde el origen de la explosión de

Hiroshima (Kaul 1998).
cambian con la distancia al origen de las explosiones. Esto no puede tenerse en

cuenta partiendo de un sistema con factores simples. Además, el nuevo sistema
permite un conjunto único de datos dosimétricos para blindajes y órganos para
las dos ciudades, puesto que se determinan de modo independiente de los da-
tos de los campos. El resultado fundamental es, con respecto al sistema T65D, el
aumento de la dosis absorbida para radiación gamma en Hiroshima y la reduc-
ción de la contribución de los neutrones (véase la tabla 3), con una disminución
de la dosis efectiva total. Este es el lugar adecuado para tratar un tema de gran
interés: la Eficacia Biológica Relativa (EBR) que cabe atribuir a los neutrones.
4.2.2. La eficacia biológica relativa de los neutrones

La eficacia biológica relativa de la radiación B respecto de la radiación A
para que se produzca un determinado efecto p, caracterizado por su tipo y gra-
vedad, se define como:
DA (p)
EBRB(p) = (5)
DB (p)
donde DA (p) y DB (p) son las dosis absorbidas producidas por las radiaciones
A y B, respectivamente, que dan lugar a una misma probabilidad del efecto.
Debido a la relativamente pequeña contribución de los neutrones, existe
muy poca potencia estadística para estimar la eficacia biológica relativa de los
dos tipos de radiación que afectaron a los supervivientes de las bombas ató-
micas. Por ello, la EBR de los neutrones frente a la radiación gamma puede ser
estimada solamente a partir de estudios de laboratorio. Los riesgos para radia-
ciones de alta LET se calculan empleando datos epidemiológicos humanos de
baja LET y estudios de la EBR en el laboratorio para alta LET comparada con
baja LET.
[ 234 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
Alta LET
fraccionada única
Baja LET
Efecto
fraccionada
Dosis absorbida
Figura 7. Eficacia biológica relativa (EBR) en función de la LET de la radiación que produce
la dosis absorbida. Obsérvese el efecto inverso de la tasa de dosis para la radiación de alta
LET: el fraccionamiento produce más efecto biológico que la dosis aguda, al contrario de lo
que sucede en el caso de baja LET.
Al contrario de lo que sucede para baja LET, el efecto de la radiación de alta

LET aumenta con el fraccionamiento y con la disminución de la tasa de dosis
(efecto inverso de la tasa de dosis), véase la figura 7. Por otra parte, la EBR depende
de la dosis absorbida. La EBR máxima para efectos deterministas, EBRm, es de 2
a 5 veces menor que la EBR máxima para efectos estocásticos, EBRM. En general
EBRm no supera un valor de 10, mientras que EBRM puede llegar a 70. Como el
factor de calidad (o de ponderación por el tipo de radiación) para la dosis equi-
valente se calcula a partir de EBRM, si los efectos deterministas son dominan-
tes se sobrestiman los riesgos usando los valores de esos factores de calidad.
Los coeficientes de riesgo se obtienen para los supervivientes a las bombas
atómicas usando un coeficiente nominal de 10 para la componente de neu-
trones de la dosis, de tal modo que se calcula una dosis absorbida ponderada
sumando la dosis absorbida debida a fotones y la dosis absorbida debida a
neutrones multiplicada por 10. Naturalmente esta magnitud tiene como uni-
dad el Gy.
4.2.3. El sistema DS02

A pesar de la mejora del sistema DS86 respecto del sistema T65D, existían
algunos problemas por resolver en los datos para neutrones de Hiroshima
(discrepancia de neutrones). El análisis cromosómico de los supervivientes pro-
porciona una discordancia entre los efectos biológicos y la dosimetría DS86.
[ 235 ]
Baeza 8 28/12/2016
Además, este sistema no arroja resultados correctos para la activación de cier-

tas sustancias que se ha medido en los escenarios de las explosiones. Por ello se
hizo necesario un nuevo sistema de dosimetría, el llamado DS02.
Contrariamente a lo esperado, DS02 no produce grandes variaciones res-
pecto de DS86 para el transporte de neutrones y rayos gamma en aire para
distancias relevantes para los supervivientes; sin embargo, DS02 sí produce
cambios importantes en la dosis de los supervivientes que se encontraban tras
los blindajes. Todas las medidas retrospectivas de las magnitudes relacionadas
con la dosis de neutrones se basan en la activación de elementos presentes en
los materiales del lugar en el momento de las explosiones. Las sustancias que
sirven para ello deben activarse en cantidad suficiente y conservar actividad
bastante en el momento de la medida.
En 1945 los japoneses midieron la activación del azufre presente en los ais-
lantes de porcelana de las líneas eléctricas a 32P, pero su período es de 14,3 días
y estas medidas no han podido repetirse cuando las técnicas han mejorado:
las técnicas de la época solo produjeron buenas estimaciones para distancias
próximas al lugar de las explosiones. Por otra parte, en los años 60, los japo-
neses midieron la activación del cobalto, presente en hierro y acero, a 60Co. La
activación del cobalto medida sobre el terreno contradice los cálculos de DS86:
los valores calculados están por encima de las medidas cerca del lugar de la
explosión y por debajo lejos de allí. También se han realizado en los últimos
años medidas con europio, presente en rocas aunque en muy bajas concentra-
ciones, y con gran facilidad de activación para neutrones térmicos.
Hasta DS02 no ha sido posible determinar correctamente el efecto de los
neutrones rápidos, la porción del espectro de neutrones más estrechamente
relacionado con la dosis de los supervivientes; pero conocer la proporción de
neutrones rápidos a partir de los lentos es difícil. Aunque DS02 produce me-
joras en los términos fuente y en el cálculo del transporte, parece que la in-
fluencia más importante está en los parámetros relacionados con las bombas.
Particularmente en la interrelación entre potencia y altura de la explosión.
El cambio más importante que aportan los nuevos cálculos es la variación
del kerma debido a los neutrones en Nagasaki, sin embargo, el efecto sobre los
supervivientes es despreciable porque este kerma es muy pequeño con respec-
to al producido por la radiación gamma. Así, el principal efecto sobre el kerma
total es un modesto aumento del 5 al 10% en ambas ciudades y este se debe
principalmente a los rayos gamma (Figura 8). El gran incremento predicho para
la componente de la dosis absorbida debida a neutrones en Hiroshima, para
los supervivientes que recibieron bajas dosis, no se ha materializado.
Tanto para leucemia como para cánceres sólidos, las dependencias del ries-
go con el tiempo, la edad en el momento de la exposición y el sexo no han cam-
[ 236 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
30 30
Neutrones Rayos gamma
20 20
Porcentaje de cambio
Porcentaje de cambio
100(DS02-DS86)/DS86
100(DS02-DS86)/DS86
10 Hiroshima 10 Nagasaki
0 0
Hiroshima
–10 –10
Nagasaki
–20 –20
–30 –30
0 500 1000 1500 2000 0 500 1000 1500 2000
Distancia (m) Distancia (m)
Figura 8. Diferencia, en porcentaje, entre las estimaciones hechas con el sistema DS02 y las
hechas con el sistema DS86 para neutrones y radiación gamma en Hiroshima y Nagasaki en
función de la distancia al lugar de las explosiones. Esta distancia se determina desde el lugar
de la superficie del terrero que se sitúa bajo el lugar de la explosión (Cullings y Fujita 2003).
biado prácticamente nada con el nuevo sistema dosimétrico DS02. La estima-

ción del riesgo para cánceres sólidos y leucemia ha disminuido un 8% debido
al aumento de la proporción de la dosis absorbida que se atribuye a los rayos
gamma (Preston y cols. 2004).
Es interesante hacer una consideración más antes de cerrar este apartado.
Los supervivientes japoneses que han formado parte de los grupos bajo estu-
dio han sido sometidos a exámenes y tratamientos médicos que han supuesto
un aumento de su exposición a la radiación. Esta exposición no se considera en
la estimación del riesgo y es una fuente más de incertidumbre en el proceso
para su determinación. En cualquier caso, en los últimos análisis se ha supues-
to un error de medida del 35% en las dosis individuales de los supervivientes
(Ozasa y cols. 2012).
4.3. La extrapolación a bajas dosis y la forma de la curva de

dosis-respuesta
Tal y como se expuso antes, si queremos conocer el valor del riesgo para
exposiciones a bajas dosis de radiación, tenemos que determinar la relación
dosis-respuesta en esa región de dosis. Puesto que los datos significativos de
los supervivientes japoneses corresponden a dosis más altas que las usuales en
la mayoría de las exposiciones del ser humano, debemos efectuar una extrapo-
lación de la información que proporcionan hasta la zona de bajas dosis.
En la figura 9 se muestra la situación paradigmática en la que, para un de-
terminado tipo de cáncer, se tienen unos pocos datos de incidencia para dosis
mayores que aquéllas que nos interesan. Los datos en la zona de bajas dosis
[ 237 ]
Baeza 8 28/12/2016
DDREF= s/k
Incidencia del efecto

A
pendiente s
B pendiente k
Dosis absorbida
Figura 9. Curvas esquemáticas de incidencia de un cierto tipo de cáncer en función de

la dosis absorbida. La curva continua A es la “verdadera” curva dosis-respuesta. El tramo
inicial se ha dibujado en trazos pues no tenemos información a dosis bajas. Se produce una
disminución de la incidencia en el tramo de muy altas dosis debido al aumento de muerte
celular (una célula muerta no puede dar lugar a un cáncer). Poseemos puntos a altas dosis
(•). La curva B se obtiene extrapolando linealmente los puntos experimentales y sobrestima
el riesgo a bajas dosis. La recta C posee la misma pendiente a bajas dosis que la curva A,
pero no puede ser evaluada a partir de los datos experimentales que poseemos. Debe ser
estimada aplicando un factor reductor DDREF a la pendiente de la recta B.
no se conocen o son insuficientes por limitaciones estadísticas o de otro tipo.

El problema consiste en estimar la forma de la curva completa y su pendiente
para valores muy bajos de dosis, de manera que puedan inferirse los factores
de riesgo en esa región. La “verdadera” curva de dosis-respuesta, que no cono-
cemos, se llama A. Con los datos experimentales de altas dosis se puede hacer
una aproximación lineal con la condición de incidencia nula para dosis cero (no
existe umbral), recta B de pendiente s. Pero la relación dosis-respuesta lineal
para baja dosis correspondería a la recta C, que posee una pendiente igual a la
de la curva A en el origen, k. Es decir, la aproximación B sobrestima los riesgos
de la radiación a bajas dosis. Por tanto, hemos de establecer un factor que nos
permita calcular los riesgos a baja dosis partiendo de datos de altas dosis reci-
bidas a altas tasa de dosis. A este factor se le llama factor de eficiencia por dosis
y tasa de dosis (DDREF, “dose and dose rate effectiveness factor”): DDREF = s/k.
Como vemos, tomar un valor grande del factor DDREF supondría unos
coeficientes de riesgo mucho menores que los estimados para los datos de
alta dosis. Por tanto, la elección de DDREF es delicada. La ICRP ha decidido
[ 238 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
recomendar, para fines de Protección radiológica, el uso del valor 2 para dicho
factor, aunque los datos experimentales muestran un intervalo entre 2 y 10. Al
mismo tiempo reconocen que dicha elección es algo arbitraria y conservadora,
ya que adoptan el valor más bajo de los mostrados por los estudios al respecto
(ICRP 1991).
Nótese que no debe aplicarse un factor de DDREF cuando se utiliza una
relación dosis-respuesta lineal-cuadrática, puesto que ya está incluido en el
modelo.
4.4. Proyección del riesgo

El tiempo de observación de la cohorte japonesa nunca ha sido comple-
to, ya que muchos individuos afectados por la radiación no habían muerto en
el momento de realizar el estudio correspondiente (muchos no han muerto
todavía) y, por tanto, existía la posibilidad de que desarrollasen efectos asocia-
dos a la radiación que aún no se habían presentado. Así, es preciso hacer una
estimación de lo que acontecerá en el futuro para esos individuos que no han
presentado el efecto de la radiación que se estudia. Dependiendo de que el
modelo empleado para ello sea el absoluto o el relativo, el resultado respecto
del riesgo total calculado cambia.
En el penúltimo informe sobre la mortalidad de los supervivientes japone-
ses (Preston y cols. 2003), que analizó los datos desde 1950 hasta 1997 utilizan-
do todavía el sistema dosimétrico DS86, se estimó que para la cohorte del LSS
se produjeron unas 440 muertes por cánceres sólidos asociados a la radiación
(5% del total de muertes), 100 para leucemia y 250 por causas diferentes al
cáncer pero también asociadas a la radiación. La proyección sugirió que estos
números aumentarían en total hasta 1 000 para cánceres sólidos y 500 para
enfermedades diferentes del cáncer, tal y como se muestra en la figura 10.
En el último de los informes sobre la mortalidad de los supervivientes
(Ozasa y cols. 2012), el número 14, que empleó el nuevo sistema dosimétrico
DS02 y que cubrió el período 1950-2003, el 58% de los 86 611 miembros de la
cohorte del LSS habían muerto. El exceso de cánceres sólidos atribuidos a la
radiación fue de 527 (95% IC; 157,899) y el exceso de enfermedades diferen-
tes del cáncer 353 (95% IC; 252,958). Con estos seis años adicionales de segui-
miento para el estudio del Informe 14 respecto del Informe 13, los datos de la
proyección se confirman.
El importante aumento del número de muertes por cánceres sólidos que
predicen los modelos de proyección está relacionado con que el exceso de
riesgo sea mayor para individuos irradiados en su niñez o juventud, y aproxi-
madamente la mitad de los individuos de la cohorte tenían menos de 25 años
[ 239 ]
Baeza 8 28/12/2016
30
Cánceres sólidos
Exceso de muertes por año
20
Enfermedades diferentes al c áncer

10 Leucemia
0
1945 1965 1985 2005 2025
Figura 10. Aproximadamente la mitad de los miembros del LSS habían muerto a finales de
la década de los 90. Sin embargo, una buena parte de las muertes asociadas a la radiación en
el LSS todavía no han acontecido. En esta gráfica se representa, en línea continua, el exceso
de muertes por año que pueden atribuirse a la radiación para cánceres sólidos, leucemia y
enfermedades diferentes al cáncer que ya habían acontecido en el momento del estudio de
Preston (Preston y cols. 2003) (línea continua) y que estaban por ocurrir (línea discontinua).
El establecimiento de la forma que tendrá la línea discontinua es el objetivo de los modelos
de proyección (RERF 2003).
en el momento de las explosiones. Concretaremos en lo que sigue algunos de

los aspectos matemáticos de los modelos que permiten estimar el riesgo.
Una dosis de radiación, cuando se ha recibido, implica un compromiso de
riesgo para el futuro. El aumento de la tasa de probabilidad de muerte por cán-
cer (dp/dt) no sucederá hasta que transcurra un mínimo período de tiempo:
tiempo de latencia. En la figura 11 (ICRP 1991) se muestra una descripción del
modo en que operan cada uno de los modelos (relativo y absoluto) cuando
pretendemos calcular el riesgo asociado a una exposición única. Se supone un
modelo de dosis-respuesta lineal con la dosis.
Un coeficiente de riesgo importante, la probabilidad de muerte atribuible a
lo largo de toda la vida, R, se podrá calcular integrando la tasa de probabilidad
desde el momento de la exposición. La siguiente expresión se desarrolla para
el modelo relativo:
∞ ∞
dp (6)
R= dt = λ 0 [1 + ERR] dt
xe dt xe
[ 240 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
a
Latencia
mínima
dp
= λ + EAR
dt
Edad
Exposición
b
Latencia dp
= λ × RR
mínima dt
Edad
Exposición
Figura 11. Modelos aditivo (absoluto) (a) y multiplicativo (relativo) (b) para la proyección del
riesgo. Obsérvese el tiempo de latencia preciso para que la tasa de probabilidad aumente por
encima de la tasa de incidencia natural del tipo de cáncer en cuestión. En líneas continuas se
muestran modelos simples, mientras que en líneas de trazos se muestran modelos basados
en hipótesis más realistas.
En otro apartado definiremos más magnitudes importantes en la estima-

ción del riesgo.
La información obtenida de los estudios sobre los supervivientes de las
bombas atómicas es muy rica en detalles: tenemos bastantes tipos de cáncer,
muchas edades de exposición, individuos que todavía no han muerto y de los
que no sabemos a ciencia cierta si desarrollarán cáncer. El riesgo disminuye en
términos relativos cuando la edad de observación aumenta, aproximadamen-
te con la relación 1/(edad alcanzada) para cualquier edad de exposición, pero
[ 241 ]
Baeza 8 28/12/2016
aumenta en términos absolutos debido al aumento de la incidencia natural por

encima de la disminución del riesgo relativo asociado a la radiación. En general,
el riesgo es mayor cuando la edad de exposición disminuye: un 20% menor
que el específico para una edad alcanzada por cada década de aumento de la
edad de exposición. Este último efecto se detecta especialmente en los casos
de cáncer de tiroides, leucemia aguda y cáncer de mama.
Es incierta la importancia relativa de las edades alcanzada y de exposición,
puesto que no tenemos un seguimiento epidemiológico suficiente para es-
clarecer esta cuestión de modo que puedan separarse los efectos de ambos
factores. Por otra parte, pueden hacerse descripciones estadísticamente más
estables agrupando la población por sexos, edades o localizaciones del cáncer
(como el conjunto de todos los cánceres sólidos).
Tras estas consideraciones se entiende que los modelos para describir los
datos consistan en ecuaciones con parámetros libres que coinciden con los
relevantes, con una orientación básicamente empírica, siguiendo el modelo
lineal sin umbral o el modelo lineal-cuadrático. Si partimos de las probabilida-
des calculadas a partir del modelo relativo (exceso de riesgo relativo) o absolu-
to (exceso de riesgo absoluto), tenemos:
dp
= λ 0 (c, s, x, n) × [1 + ERR(d,s, xe , x)]
dt (7)
dp
= λ 0 (c, s, x, n) + EAR(d,s, xe , x)
dt
Y ahora las funciones ERR y EAR, que notamos mediante ER cuando nos
referimos a cualquiera de ellas, se pueden expresar como:
ER(d,s, xe , x) = ρ(d) ε(s, x, xe ) (8)
donde ρ(d) es la función dosis-respuesta, y ε(s, x, xe ) es una función que depen-

de del sexo, la edad alcanzada y la edad de exposición. Estas funciones pueden
tomarse como sigue para un modelo de dosis-respuesta lineal:
ρ(d) = β d; ε(s, x, xe ) = ωs exp [θ xe + δ log(x)] (9)
En la figura 12 se presentan los resultados de ajustar la función (9) a los da-

tos de los supervivientes japoneses del Informe 13 para el conjunto completo
de cánceres sólidos promediando para los dos sexos (440 casos de muerte por
[ 242 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
2, 5 50
por 10 000 personas y año

2, 0 Edad en el 40
bombardeo:
ERR/Sv
EAR/Sv
1, 5 0-9
30
10-19
1, 0 20
20-39
0, 5 40 ó más 10
0, 0 0
30 40 50 60 70 80 90 30 40 50 60 70 80 90
Edad alcanzada Edad alcanzada
Figura 12. Ajuste de funciones del tipo (9) a los datos de cánceres sólidos de los
supervivientes japoneses. La gráfica de la izquierda presenta el exceso de riesgo relativo por
sievert promediado para los dos sexos por grupos de edad. La gráfica de la derecha presenta
el exceso de riesgo absoluto por sievert y por 10 000 personas y año transcurrido (Preston
y cols. 2003).
cáncer que pueden atribuirse a la radiación entre 1950 y 1997). Las expresiones
concretas para el exceso de riesgo relativo y el exceso de riesgo absoluto son
las siguientes:
ERR = 0,47 d exp [−0,038(xe − 30) − 0,7 ln(x/70)]

EAR = 30 d exp [−0,027(xe − 30) + 3,7 ln(x/70)] (10)
Las dosis efectivas se expresan en Sv y el exceso de riesgo absoluto se da

por cada 10 000 personas y año transcurrido. Como vemos, suelen tomarse
edades de referencia tanto para el momento de la exposición como para la
edad alcanzada; en las expresiones anteriores son 30 y 70 años respectivamen-
te.
Es habitual expresar como coeficiente de riesgo el exceso de riesgo relativo
por unidad de dosis absorbida o de dosis efectiva para una edad de exposición
concreta, por ejemplo 30 años. En la tabla 4 se muestra este coeficiente para
diferentes localizaciones por sexos, mientras que en la figura 13 se muestra
la estimación del ERR para los principales cánceres mortales empleando un
modelo lineal. En esta figura se comparan las estimaciones de los dos últimos
informes sobre los supervivientes. El ERR para la leucemia, determinado me-
diante el modelo lineal-cuadrático en el Informe 14, es 3,1 (95% IC; 1,8-4,3)
para 1 Gy y 0,15 (95% IC; 0,01-0,31) para 0,1 Gy, y no se muestra en la figura.
[ 243 ]
Baeza 8 28/12/2016
Informe 14: 1950-2003, mujeres Informe 13: 1950-1997, mujeres

4,0
3,5
3,0
2,5
ERR/Gy
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
–0,5
Pá iliar
a r ia
át e
o
ón
ias mú a
n
o
cu ado
cto
o
Es ago
l
Pu s
ne ielo Lin l
er
am
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s
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Pa jiga vari
he ltip
Es s
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r
ag
es sas
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o
a
en
lm
re
Út
Co
b
Re
lid
nq urin
Ve Híg
m
óf
M
nc cau
nc
O
la
só
tó
m
m
a
Cá as
ui
sí
er
sl
Ve
da
ré
las
M
To
op
s
tra
O
Figura 13. Estimación del ERR para los principales cánceres mortales empleando un modelo
lineal. Las incertidumbres se refieren a un intervalo de confianza del 95% (Preston y cols.
2003; Ozasa y cols. 2012).
4.5. Transporte de los riesgos entre poblaciones distintas

Puesto que los riesgos de padecer cáncer como consecuencia de la radia-
ción pueden ser distintos para poblaciones distintas (por ejemplo, el cáncer
de estómago tiene mayor incidencia en Japón que en EEUU), es necesario es-
tablecer un procedimiento que permita transportar los resultados del estudio
japonés a otras comunidades humanas.
En la población japonesa femenina la incidencia de cáncer gástrico y de
mama es de 31 y 34 casos, respectivamente, por año y 100 000 mujeres; mien-
tras que en Estados Unidos la incidencia es de 3 y 90 casos respectivamente.
Para los supervivientes de las bombas atómicas, y según el Informe 14, el au-
mento de riesgo relativo de cáncer asociado a la radiación para 1 Gy (ERR1Gy)
es 0,28 para el cáncer gástrico y 1,6 para el cáncer de mama. Aunque para los
supervivientes japoneses el cáncer gástrico contribuye mucho al aumento del
riesgo global por cáncer asociado a la radiación, su contribución a los efectos de
la radiación es menor que su contribución al riesgo global por cáncer asociado
a causas “naturales” (línea base de riesgo) en la población japonesa (22%). Sin
embargo, en la población de Estados Unidos, la contribución del cáncer gástri-
[ 244 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
ERR/Sv (IC del 95%)

Localización
Mujeres Hombres
Cavidad oral −0,20 (< −0,3; 0,75) −0,20 (< −0,3; 0,45)
Esófago 1,70 (0,46; 3,8) 0,61 (0,15; 1,2)
Estómago 0,65 (0,40; 0,95) 0,20 (0,04; 0,39)
Colon 0,49 (0,11; 1,1) 0,54 (0,13; 1,2)
Recto 0,75 (0,16; 1,6) −0,25 (< −0,3; 0,15)
Higado 0,35 (0,07; 0,72) 0,39 (0,11; 0,68)
Vesícula 0,16 (−0,17; 0,67) 0,89 (0,22; 1,9)
Páncreas −0,01 (−0,28; 0,45) −0,11 (< −0,3; 0,44)
Mama 0,79 (0,29; 1,5)
Pulmón 1,10 (0,68; 1,6) 0,48 (0,23; 0,78)
Próstata 0,21 (< −0,3; 0,96)
Útero 0,17 (−0,10; 0,52)
Ovario 0,94 (0,07; 2,0)
Vejiga 1,20 (0,10; 3,1) 1,10 (0,2; 2,5)
Riñón 0,97 (< −0,3; 3,8) −0,02 (< −0,3; 1,1)
Cerebro/SNC 0,51 (< −0,3; 3,9) 5,30 (1,4; 16)
Todos los cánceres sólidos 0,63 (0,49; 0,79) 0,37 (0,26; 0,49)
Tabla 4. Excesos de riesgo relativo por Sv para una edad de exposición de 30 años divididos
por sexos y localizaciones (Preston y cols. 2003).
co al total de cánceres causados por causas naturales es del 2% para hombres y

del 1% para mujeres. Para cáncer de mama en mujeres se cumple lo contrario:
la incidencia natural en Japón es la menor del mundo desarrollado, pero la con-
tribución del cáncer de mama al conjunto de cánceres asociados a la radiación
en los supervivientes de las bombas atómicas es muy grande. Frente a esto, el
cáncer de mama en Estados Unidos es uno de los más frecuentes en mujeres,
pero su contribución a los cánceres asociados a la radiación, derivada de estu-
dios de exposición médica, es semejante a la deducida para los supervivientes
de las bombas atómicas.
La información anterior hace pensar que, para el cáncer de mama, el exce-
so de riesgo relativo por Gy deducido de los supervivientes a las bombas ató-
[ 245 ]
Baeza 8 28/12/2016
micas (exceso de riesgo relativo por Gy expresado como múltiplo de la línea de

base de riesgo japonesa) sobrestimaría el riesgo de exposición en la población
de Estados Unidos. Para el cáncer gástrico, el exceso de riesgo absoluto de la
población japonesa (diferencia entre el riesgo de los expuestos a la radiación
y la población de referencia), también sobrestimaría el riesgo para la pobla-
ción de Estados Unidos. Para la mayoría del resto de cánceres no tenemos una
información semejante. Aunque cabe asociar la diferencia entre poblaciones
distintas, en cuanto a la incidencia natural de determinados tipos de cáncer, a
los diferentes estilos de vida de esas poblaciones, el modo en que el estilo de
vida influye en el cáncer asociado a la radiación es desconocido.
Puesto que no tenemos información suficiente para resolver este proble-
ma, suele adoptarse un criterio simple: o bien suponemos válidos los coefi-
cientes de riesgo relativo de la población de referencia para la nueva población
aplicados a la incidencia natural (transporte relativo):
λ Td (s, xe , x) = λ T0 (s, x) 1 + ERRJ (s, d, xe , x) (11)
o bien suponemos válido el exceso absoluto del riesgo de la población de refe-

rencia para la nueva población y lo sumamos a la incidencia natural (transporte
absoluto):
λ Td (s, xe , x) = λ T0 (s, x) + EARJ (s, d, xe , x)

(12)
EARJ (s, d, xe , x) = λ T0 (s, x)ERRJ (s, d, xe , x)
donde el superíndice J se refiere a la población japonesa y el T a la población

a la que se transporta el riesgo. El subíndice 0 se refiere a la tasa de incidencia
natural y el subíndice d a la tasa de incidencia tras una dosis d.
4.6. Magnitudes básicas en la estimación del riesgo

A continuación, y sin entrar en muchos detalles, se muestran las definicio-
nes de las magnitudes básicas empleadas en el cálculo del riesgo; consúltese el
formalismo de la US Environmental Protection Agency (EPA 1994):
•• Fracción de individuos vivos que se espera que sobrevivan hasta la edad
x (función de supervivencia):
S(x), S(0) = 1 (13)
[ 246 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
•• Vida esperada para un individuo que ha alcanzado la edad x:
∞
1
e(x) = S(u) du (años) (14)
S(x) x
•• Tasa de muerte total y por la causa i:
x
λ(x) = λ i (x) (años−1 ); S(x) = exp − λ (u) du (15)
i 0
•• Cuando la tasa de muerte base se incrementa por una cierta causa:
x
S(x) = exp − (λ 0 (u) + λ i (u)) du = S0 (x) · Si (x) ≈ S0 (x) (16)
0
(Se puede aproximar Si (x) = 1 si la modificación es muy pequeña).
•• Coeficiente de riesgo atribuible para toda la vida (probabilidad de morir

por un cierto tipo de cáncer para una edad de exposición x):
∞
1 (17a)
ri (x) = ERR(u) λ i (u) S0 (u) du
S0 (x) x
∞
1 (17b)
ri (x) = EAR(u) S0(u) du
S0 (x) x
Como vemos, se distingue para los modelos absoluto y relativo.

•• Coeficiente de pérdida de vida atribuible (pérdida de vida por un cierto
tipo de cáncer y para una edad de exposición x):
∞
1 (18a)
pi (x) = ERR(u) e(u) λ i (u) S0 (u) du
S0 (x) x
∞
1 (18b)
pi (x) = EAR(u) e(u) S0 (u) du
S0 (x) x
[ 247 ]
Baeza 8 28/12/2016
También escribimos expresiones distintas para los modelos absoluto y

relativo.
•• Riesgo para toda la vida promediado por edad:
∞ ∞
r(x) S(x) dx r(x) S(x) dx
0 0 (19)
r= ∞ =
S(x) dx e(x)
0
•• Coeficiente de pérdida de vida promediado por edad:
∞ ∞
p(x) S(x) dx p(x) S(x) dx
0 0 (20)
p= ∞ =
S(x) dx e(x)
0
•• A veces es preciso realizar promedios para sexos, esto no implica nece-

sariamente que la proporción mujeres/hombres se tome 1:1, por tanto:
f m e m + f h eh 1,051 em + eh
ec = = (21)
fm + fh 2,051
La expresión general se ha concretado empleando el valor usado por

la EPA.
5. Los límites de dosis de la ICRP

Si atendemos a los límites de dosis recomendados por la ICRP, veremos que
existen límites para la dosis efectiva y límites para las dosis equivalentes de la
piel y el cristalino. El cristalino no contribuye en el cálculo de la dosis efectiva
y la piel puede verse sometida a exposiciones locales muy intensas, por eso
tienen límites específicos; pero, ya que se trata de tejidos individuales, el límite
se expresa en términos de dosis equivalente, y por eso no nos ocuparemos de
ellos aquí. En lo que sigue veremos los pasos necesarios para establecer unos
límites para la dosis efectiva que puede recibir un individuo.
[ 248 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
5.1. Definición de detrimento
La Protección radiológica existe porque las radiaciones ionizantes produ-
cen efectos nocivos sobre el ser humano. Por tanto, el primer paso para estable-
cer un Sistema de Protección Radiológica, y en particular unos límites de dosis,
será definir una magnitud que permita cuantificar el perjuicio que la radiación
ionizante puede producir sobre las personas. Es decir, encontrar una magnitud
para expresar la combinación de la probabilidad de que se produzca un efecto
para la salud y la gravedad de dicho efecto. Esta magnitud es el detrimento.
El detrimento es un concepto de múltiples atributos ya que, para cuanti-
ficar la consecuencia de una exposición a la radiación, incluye los siguientes
aspectos:
•• Probabilidad de incidencia de cáncer.
•• Efectos hereditarios graves.
•• Período de reducción de vida si se produce un efecto letal.
•• Efectos estocásticos no letales (cánceres no letales) que producen una
disminución de la calidad de vida.
Aunque se han acumulado bastantes pruebas de la inducción de enfer-
medades diferentes al cáncer tras la exposición a la radiación (enfermedades
cardíacas, desórdenes digestivos y enfermedades respiratorias, entre otras), la
ICRP considera que los datos disponibles no permiten incluirlas en las estima-
ciones del detrimento para dosis efectivas por debajo de 100 mSv.
Así, el detrimento para un tejido T se define como:
DT = (RF, T + qT RNF, T ) lT (22)
donde RF, T es el riesgo nominal de enfermedad fatal, RNF, T es el riesgo nominal

de enfermedad no fatal, qT es una ponderación para los cánceres no fatales
(entre 0 y 1) que refleja la pérdida de calidad de vida asociada al padecimiento
de una enfermedad seria, y lT es la pérdida media de años de vida como conse-
cuencia de la enfermedad con respecto a la esperanza de vida usual, expresada
de forma relativa a la media de todos los tipos de cáncer. El factor de calidad de
vida es función de la letalidad de la enfermedad, k, y de un juicio subjetivo que
tiene en cuenta el dolor, el sufrimiento y los efectos adversos del tratamiento
de esa enfermedad.
Los coeficientes nominales de riesgo son: RI = RF + RNF, y el detrimento
se calcula como:
[ 249 ]
Baeza 8 28/12/2016
DT = (kT RI, T + qT (1 − kT ) RI, T ) lT = RI, T (kT + qT (1 − kT )) lT (23)
Los coeficientes nominales de riesgo se definen como las estimaciones de

riesgo durante toda la vida para una población representativa, promediados
por sexo y edad en el momento de la exposición a la radiación. La ICRP los cal-
cula, siguiendo los procedimientos descritos en los apartados anteriores, como
promedio para siete poblaciones occidentales y asiáticas. Emplea para ello los
modelos de riesgo absoluto y relativo y los ajusta, fundamentalmente, a los
datos procedentes de los supervivientes japoneses del LSS; aunque se hizo una
revisión de otras fuentes para determinar la compatibilidad de los datos epide-
miológicos disponibles. Se empleó el modelo lineal para los cánceres sólidos y
el lineal-cuadrático para la leucemia. Un detalle importante es que, en la nueva
estimación de riesgos de la ICRP incluida en la publicación 103, a diferencia
de lo que se hizo en la publicación 60, se emplean los datos de incidencia de
cáncer y no los de mortalidad. La razón de este cambio es que los datos de
incidencia proporcionan una descripción más completa, particularmente para
cánceres con altas tasas de supervivencia; además, los registros de diagnóstico
del cáncer son más exactos que los de mortalidad. En lo que respecta al em-
pleo del DDREF la ICRP considera en su informe 103, como ya hizo en el 60,
que es adecuado asignarle el valor 2.
La expresión para calcular qT es la siguiente:
qT = qmin + kT (1 − qmin) (24)
donde kT es la fracción de letalidad y qmin es el valor mínimo de ponderación

para cánceres no letales.
En la tabla 5 se presenta el resumen de los coeficientes nominales de riesgo
y el detrimento promediado por sexos y calculado de acuerdo con las expre-
siones anteriores, tanto para la población en su conjunto como para los traba-
jadores.
En definitiva, si consideramos de manera conjunta la probabilidad de in-
cidencia de cáncer mortal, el tiempo de pérdida de vida por cáncer mortal y
la aportación de los cánceres no mortales y los efectos hereditarios (a los que
dedicaremos el siguiente apartado), podemos obtener la contribución de cada
órgano o tejido al detrimento total, y establecer de este modo los factores de
ponderación, wT, de cada tejido que nos permiten calcular la dosis efectiva
(véase la tabla 6). Para simplificar las cosas, los valores de la contribución relati-
va de los órganos y tejidos se redondean, se agrupan, y se usan tanto para los
trabajadores como para la población en su conjunto.
[ 250 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
Riesgo
Coeficiente
nominal
nominal de Pérdida
ajustado
riesgo (casos Fracción de relativa de Detrimento
Tejido para Detrimento
por 10 000 letalidad vida libre de relativo
letalidad y
personas cáncer
calidad de
por Sv)
vida
Toda la población
Esófago 15 0,93 15,1 0,87 13,0 0,02
Estómago 79 0,83 77,0 0,88 67,7 0,12
Colon 65 0,48 49,4 0,97 47,7 0,08
Hígado 30 0,95 30,2 0,88 26,3 0,05
Pulmón 114 0,89 112,9 0,80 90,2 0,16
Hueso 7 0,45 5,1 1,00 5,1 0,01
Piel 1 000 0,002 4,0 1,00 4,0 0,01
Mama 112 0,29 61,9 1,29 78,9 0,14
Ovario 11 0,57 8,8 1,12 10,3 0,02
Vejiga 43 0,29 23,5 0,71 16,7 0,03
Tiroides 33 0,07 9,8 1,29 13,1 0,02
Médula ósea 42 0,67 37,7 1,63 61,8 0,11
Otros sólidos 144 0,49 110,2 1,03 113,6 0,20
Gónadas
20 0,80 19,3 1,32 25,4 0,04
(heredable)
Total 1 715 565 574 1,00
Población trabajadora (18-64 años)
Esófago 16 0,93 16 0,91 14,5 0,03
Estómago 60 0,83 58 0,89 52,0 0,12
Colon 50 0,48 38 1,13 42,8 0,10
Hígado 21 0,95 21 0,93 19,5 0,05
Pulmón 127 0,89 126 0,96 120,6 0,29
Hueso 5 0,45 3 1,00 3,6 0,01
Piel 670 0,002 3 1,00 2,7 0,01
Mama 49 0,29 27 1,20 32,1 0,08
Ovario 7 0,57 6 1,16 6,8 0,02
Vejiga 42 0,29 23 0,85 19,5 0,05
Tiroides 9 0,07 3 1,19 3,3 0,01
Médula ósea 23 0,67 20 1,17 24,3 0,06
Otros sólidos 88 0,49 67 0,97 65,4 0,15
Gónadas
12 0,80 12 1,32 15,3 0,04
(heredable)
Total 1 179 423 422 1,00
Tabla 5. Contribución al detrimento de los cánceres por localizaciones para los siguientes
atributos: probabilidad de incidencia de cáncer mortal, pérdida de vida por cáncer mortal
y morbilidad por cáncer no mortal. Aquí qmin es 0 para la piel, 0,2 para tiroides y 0,1 para el
resto de localizaciones (ICRP 2007).
[ 251 ]
Baeza 8 28/12/2016
Número de Contribución
Órgano/tejido wT
tejidos total
Pulmones, estómago, médula ósea,
6 0,12 0,72
mamas, colon, resto
Gónadas 1 0,08 0,08
Tiroides, esófago, vejiga, hígado 4 0,04 0,16
Superficie ósea, piel, cerebro, glándulas
4 0,01 0,04
salivales
El valor de wT para las gónadas se aplica a la media de la dosis en los testículos y los ovarios.
Tabla 6. Factores de ponderación para los tejidos establecidos por la ICRP en 2007. El “resto”
se compone de los siguientes órganos y tejidos (14 en total, 13 por cada sexo): glándulas
suprarrenales, tejido extratorácico, vesícula biliar, corazón, riñones, ganglios linfáticos,
músculo, mucosa oral, páncreas, próstata, intestino delgado, bazo, timo y útero/cérvix.

E= wT HT = wT wR DTR (25)
T T R
donde E es la dosis efectiva, HT es la dosis equivalente del tejido T y wR el factor

de ponderación por el tipo de radiación. Cuando se calcula la dosis efectiva,
para los órganos incluidos dentro del “resto” se toma la dosis absorbida media
de los trece órganos incluidos (que dependen del sexo) y se multiplica por el
factor de ponderación 0,12.
5.2. Efectos hereditarios
Como ya hemos comentado, no existen evidencias suficientes sobre efec-
tos hereditarios de la radiación en humanos obtenidas de estudios epidemio-
lógicos. Las tasas de mutación se obtienen de estudios animales empleando
el método de la dosis de duplicación, que se define como la dosis absorbida
necesaria para producir tantas mutaciones como las que aparecen de forma
espontánea en una generación.
Sea m1 la tasa promedio de mutaciones espontáneas en un gen, y m2 la tasa
promedio de inducción de mutaciones en el mismo gen por unidad de dosis,
entonces la dosis de duplicación será:
m1 1
DD = = (26)
m2 RMR
donde RMR es el riesgo de mutación relativo por unidad de dosis.
[ 252 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
Para calcular la dosis de duplicación se utilizan datos humanos para la tasa

de mutación espontánea y datos de ratón para la tasa de mutación inducida
(ICRP 2007), puesto que es muy improbable que las tasas de mutación espon-
táneas en ratones y humanos sean iguales. El valor admitido actualmente para
la dosis de duplicación es (0,82 ±0,29) Gy para irradiación crónica con baja LET;
aunque es conveniente redondearlo a 1 Gy, lo cual evita dar la falsa impresión
de que este valor es muy bien conocido.
En condiciones normales existe un equilibrio en la población entre las mu-
taciones espontáneas y las que se eliminan en cada generación por selección.
Si la irradiación es continua podemos hacer la hipótesis de que se alcance un
nuevo equilibrio; pues bien, el método de la dosis de duplicación permite de-
terminar el riesgo adicional del nuevo equilibrio:
p × MC
Riesgo por unidad de dosis = × PRCF (27)
DD
donde p es la prevalencia de los desórdenes genéticos espontáneos y

MC, igual o menor que 1, es la componente mutacional específica de la clase de
enfermedad en cuestión, factor necesario puesto que todas las mutaciones no
dan lugar a desórdenes genéticos. También se introduce el factor PRCF, factor
de corrección de la capacidad de recuperación potencial, que permite corregir las
tasas de mutaciones inducidas por la radiación determinadas en ratones; de
manera que se tenga en cuenta que una parte de las mutaciones que causan
enfermedad en humanos nacidos vivos pueden recuperarse. En la tabla 7 se
indican los valores de la frecuencia basal, la componente mutacional y el factor
de corrección de la capacidad de recuperación potencial para los diferentes
tipos de enfermedades genéticas.
El aumento de riesgo en la primera generación se estima a partir del equi-
librio bajo ciertas suposiciones. Cuando la población se expone a la radiación
una sola vez los genes mutados se añaden al conjunto de genes, pero su fre-
cuencia de aparición disminuye gradualmente hasta que se alcanza de nuevo
el equilibrio; por tanto, la integral del riesgo sobre todas las generaciones fu-
turas para una exposición única es igual a la del equilibrio bajo la condición de
irradiación continua con la misma dosis en cada generación. Por consiguiente,
la estimación del riesgo en las condiciones de equilibrio puede tomarse como
representación del riesgo total para una exposición única de una generación.
La discusión para establecer los coeficientes de riesgo concretos que re-
comienda la ICRP puede seguirse en ICRP 2007; como resumen se muestra
aquí la tabla 8, en la que se indican los coeficientes de riesgo hasta la segunda
[ 253 ]
Baeza 8 28/12/2016
Frecuencia
Clase de enfermedad MC PRCF
basal ( p)
Autosómica dominante 1,65% 0,15-0,30
Mendelianas y ligada al cromosoma X 0,3
Autosómica recesiva 0,75% 1(a)
Cromosómica 0,40% (b)
Multifactorial crónica 65% 0,02 0,02-0,09

Multifactorial congénita 6% No se emplea el método de la DD
(a) Las mutaciones recesivas no dan lugar a enfermedades recesivas, al menos en las primeras gene-
raciones, y no se ha estimado el valor de PRCF para ellas. De cualquier modo, el producto pMC es
prácticamente cero en este caso.
(b) Incluidas en parte en las enfermedades autosómicas dominantes y ligadas al cromosoma X y en
parte en las anomalías congénitas.
Tabla 7. Frecuencias basales, componente mutacional y capacidad de recuperación

potencial para las enfermedades genéticas del ser humano.
generación cuando la población está expuesta a la radiación generación tras

generación. Debe tenerse en cuenta que para la población total los riesgos se
obtienen de los derivados para la población en edad reproductora multipli-
cándolos por 0,4 (proporción de individuos en edad reproductora dentro de la
población total).
5.3. Establecimiento de los límites de dosis

Asumiendo que estamos dispuestos a aceptar ciertos riesgos a cambio de
los beneficios que proporciona el empleo de las radiaciones ionizantes, han
de establecerse unas dosis por encima de las cuales las consecuencias para el
individuo sean ampliamente consideradas como inaceptables. La propuesta
de unos límites de dosis implica, necesariamente, juicios de carácter subjetivo,
además de las conclusiones técnicas o científicas en las que se apoye.
Población reproductora Población global

Clase de enfermedad
Rango Promedio Promedio
Enfermedades mendelianas 0,13-0,25 0,19 0,08
Enfermedades crónicas 0,03-0,12 0,08 0,03
Anomalías congénitas 0,24-0,30 0,27 0,11
Total 0,54 0,22
Tabla 8. Coeficientes de riesgo para la población reproductora y global obtenidos hasta

la segunda generación, cuando la población está expuesta a la radiación generación tras
generación. Los valores se expresan en porcentaje por Gy (ICRP 2007).
[ 254 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 5:
La ICRP, en su publicación 103 (ICRP 2007), considera que los límites de do-
sis establecidos en la publicación 60 (ICRP 1991) continúan proporcionando un
nivel adecuado de protección. Los coeficientes nominales de riesgo, que serán
considerados en el siguiente apartado, son algo menores en las últimas esti-
maciones que los indicados en la publicación 60, pero esto no tiene ninguna
relevancia práctica. Por tanto, examinaremos en lo que sigue el procedimiento
por el que fueron establecidos los límites de dosis del informe 60 de la ICRP.
En la publicación nº 26 de la ICRP (ICRP 1977), los límites de dosis propues-
tos fueron calculados atendiendo a que una probabilidad de muerte como
consecuencia del trabajo de 1 en 1 000, es decir 10−3, debería suponerse en
la frontera de lo inaceptable. Este nivel de riesgo se tomaba por comparación
con las tasas de muerte por accidentes en las industrias no relacionadas con la
radiación. Para los miembros del público, la probabilidad de muerte adicional
como consecuencia de las radiaciones debía estar por debajo de 1 en 100 000,
o sea 10−5. Este enfoque fue abandonado ya que, aun siendo posible llegar a
un acuerdo sobre el nivel de riesgo a partir del cual se derivan los límites, esto
supondría asumir un mismo nivel de riesgo aceptable para actividades muy
diferentes. Por otro lado, comparar riesgos de ocupaciones distintas no es sen-
cillo. Así, en el trabajo con radiaciones también pueden existir riesgos que no
tengan que ver con estas, como sucede en minas y factorías. Además, en todas
las industrias pueden producirse enfermedades ocupacionales que lleven a la
muerte, y las pérdidas de vida por accidentes pueden ser muy distintas depen-
diendo del tipo de ocupación (en industrias pueden alcanzar 35 años, mientras
que para la radiación se estima una media de 15 años si se produce un cáncer
fatal). La elección de un límite de dosis adecuado para un miembro del público
es incluso más difícil, debido a la gran cantidad de fuentes de riesgo, además
de la radiación, a las que está expuesto.
El enfoque de la ICRP en su informe 60 consistió en la selección de un con-
junto de valores de dosis efectiva anual: 10 mSv, 20 mSv, 30 mSv y 50 mSv, para
cada uno de los cuales, suponiendo que se alcanzan en todos y cada uno de
los años de vida profesional, se evalúan los diferentes atributos del detrimento
(Tabla 9).
La ICRP concluye que una probabilidad superior al 8% de que los riesgos
debidos a la radiación en el lugar de trabajo provoquen la muerte de un indi-
viduo, aunque esta se produzca a edad avanzada, es excesiva. Por ello, el límite
de 50 mSv/año establecido en 1977 se redujo hasta 20 mSv/año (promediados
en cinco años), asumiendo que una probabilidad del 3,6% sí es tolerable y re-
sulta similar a la aceptada en 1977.
Para los límites del público no se aplica el mismo criterio que para los lí-
mites ocupacionales; excluyendo las exposiciones al radón (que se tratan por
[ 255 ]
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Dosis efectiva anual (mSv) 10 20 30 50 50 (datos de 1977)

Dosis efectiva total en la vida
0,5 1,0 1,4 2,4 2,4
profesional (Sv)
Probabilidad de muerte atribuible (%) 1,8 3,6 5,3 8,6 2,9
Contribución ponderada de cáncer
0,4 0,7 1,1 1,7 —
no mortal (%)
Contribución ponderada de efectos
0,4 0,7 1,1 1,7 1,2
hereditarios (%)
Detrimento global (%) 2,5 5 7,5 12 —
Tiempo de vida perdido por muerte
13 13 13 13 10-15
(años)
Tabla 9. Detrimento estimado para diferentes exposiciones que se repiten anualmente

a lo largo de toda la vida profesional de un trabajador (47 años). La ICRP estableció
en su publicación 60 (ICRP 1991), un límite de 20 mSv anuales para los trabajadores
profesionalmente expuestos a la radiación, lo que supone que no se alcance 1 Sv en toda la
vida profesional de un individuo. Se ha destacado en negrita la columna correspondiente
a 20 mSv.
separado en Protección radiológica), el valor medio de exposición por cau-

sas naturales es de 1 mSv, y ese es precisamente el límite para las dosis de los
miembros del público.
5.4. Estimación aproximada del riesgo de una exposición a la

radiación ionizante
Para realizar estimaciones aproximadas de los riesgos de exposición, la
ICRP recomienda emplear coeficientes nominales de riesgo para efectos estocás-
ticos, de tal manera que se “agrupen” en un mismo valor a hombres y mujeres
de un amplio rango de edades; aunque se sigue haciendo una distinción entre
los trabajadores y la población en general, ya que en ésta se incluyen grupos
de corta edad más sensibles.
En la tabla 10 se presentan los coeficientes de probabilidad para los dis-
tintos efectos estocásticos. Estos coeficientes nos permiten obtener la proba-
bilidad estimada del efecto por unidad de dosis efectiva. Es decir, un valor del
detrimento de 5,6 ·10¡2 Sv¡1 para los trabajadores significa que el riesgo aso-
ciado a 1 Sv es de 5,6%.
Nótese que el empleo de estos coeficientes de riesgo, junto con los factores
de ponderación por tipo de radiación y tejido que permiten calcular las dosis
equivalente y efectiva, proporciona una base para la estimación de la probabi-
lidad de aparición de efectos estocásticos para dosis absorbidas muy inferiores
a las que producen efectos deterministas. Además, para estimar las consecuen-
[ 256 ]
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Tema 5:
Detrimento (× 10−2 Sv−1)

Población expuesta
Cáncer Efectos hereditarios Total
Población entera 5,5 0,2 5,7
Trabajadores adultos 4,1 0,1 4,2
Tabla 10. Coeficientes nominales de riesgo ajustados al detrimento para efectos estocásticos
(ICRP 2007).
cias de la exposición de una población conocida es mejor, en muchos casos,

emplear la dosis absorbida y datos específicos de la eficacia biológica relativa
de la radiación, junto con los coeficientes de probabilidad correspondientes a
esa población.
6. Referencias
[1] BRENNER D.J., DOLL R., GOODHEAD D.T., HALL E.J., LAND C.E., LITTLE
J.B., LUBIN J.H., PRESTON D.L., PRESTON R.J., PUSKIN J.S., RON E., SACHS
R.K., SAMET J.M., SETLOW R.B., ZAIDER M. (2003). “Cancer risks attributa-
ble to low doses of ionizing radiation: assessing what we really know”. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 100:13761-6.
[2] CULLINGS H.M., FUJITA S. (2003). “The way to DS02: Resolving the neutron
discrepancy”. RERF Update 14:17-23.
[3] DOODY M.M., LONSTEIN J.E., STOVALL M., HACKER D.G., LUCKYANOV
N., LAND C.E. (2000). “Breast cancer mortality after diagnostic radiogra-
phy: findings from the U.S. Scoliosis Cohort Study”. Spine (Phila Pa 1976).
25:2052-63.
[4] EPA (1994). “Estimating radiogenic cancer risks”. U.S. Environmental
Protection Agency, Washington.
[5] IARC (2005). “Cancer risk following low doses of ionising radiation a
15-country study”. International Agency for Research on Cancer. World
Health Organization.
[6] ICRP (1977). “Recommendations of the ICRP”. ICRP Publication 26. Ann.
ICRP 1(3).
[7] ICRP (1991). “1990 Recommendations of the International Commission on
Radiological Protection”. ICRP Publication 60. Ann. ICRP 21(1-3). Existe
una traducción oficial al español de la SEPR publicada en 1995.
[ 257 ]
Baeza 8 28/12/2016
[8] ICRP (2003). “Biological effects after prenatal irradiation (embryo and fe-
tus)”. ICRP Publication 90. Ann. ICRP 33 (1-2).
[9] ICRP (2007). “The 2007 Recommendations of the International Commission
on Radiological Protection”. ICRP Publication 103. Ann. ICRP 37 (2-4).
Existe una traducción oficial al español de la SEPR y la APCNEAN publi-
cada en 2008.
[10] ICRP (2012). “ICRP statement on tissue reactions/early and late effects of ra-
diation in normal tissues and organs – Threshold doses for tissue reactions
in a radiation protection context”. ICRP Publication 118. Ann. ICRP 41 (1/2).
[11] JOINER M.C., MARPLES B., LAMBIN P., SHORT S., TURESSON I. (2001).
“Low dose hypersensitivity: current status and possible mechanism”. Int. J.
Radiat. Oncol. Biol. Phys. 49:379-89.
[12] KAUL D.C. (1998). “The origin of DS86”. En Peterson L.E., Abrahamson S.,
editores: “Effects of ionizing radiation. Atomic bomb survivors and their
children (1945-1995)”. Joseph Henry Press, Washington D.C. p. 31-49.
[13] KELLERER A.M. (2002). “Radiation risk–historical perspective and current
issues”. J. Radiol. Prot. 22:A1-A10.
[14] KERR G.D. (1998). “Development of A-Bomb survivor dosimetry”. En
Peterson L.E., Abrahamson S., editores: “Effects of ionizing radiation.
Atomic bomb survivors and their children (1945-1995)”. Joseph Henry
Press, Washington D.C. p. 3-29.
[15] NAGASAWA H., LITTLE J.B. (1992). “Induction of sister chromatid exchang-
es by extremely low doses of alpha-particles”. Cancer Res. 52:6394-6.
[16] NRC (2006). “Health risks from exposure to low levels of ionizing radiation:
BEIR VII Phase 2. National Research Council of the National Academies”. The
National Academies Press, Washington.
[17] OZASA K., SHIMIZU Y., SUYAMA A., KASAGI F., SODA M., GRANT E.J.,
SAKATA R., SUGIYAMA H., KODAMA K. (2012). “Studies of the mortality
of atomic bomb survivors, Report 14, 1950-2003: an overview of cancer and
noncancer diseases”. Radiat. Res. 177:229-43.
[18] PIERCE D.A., PRESTON D.L. (2000). “Radiation-related cancer risks at low
doses among atomic bomb survivors”. Radiat. Res. 154:178-86.
[19] PRESTON D.L., SHIMIZU Y., PIERCE D.A., SUYAMA A., MABUCHI K. (2003).
“Studies of mortality of atomic bomb survivors. Report 13: solid cancer and
noncancer disease mortality: 1950-1997”. Radiat. Res. 160:381-407.
[ 258 ]
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Tema 5:
[20] PRESTON D.L., PIERCE D.A., SHIMIZU Y., CULLINGS H.M., FUJITA S.,
FUNAMOTO S., KODAMA K. (2004). “Effect of recent changes in atomic
bomb survivor dosimetry on cancer mortality risk estimates”. Radiat. Res.
162:377-89.
[21] RERF (2003). Department of Statistics. “Facts and figures”. RERF Update
14:24.
[22] RON E., MODAN B., PRESTON D., ALFANDARY E., STOVALL M., BOICE J.D.
JR. (1989). “Thyroid neoplasia following low-dose radiation in childhood”.
Radiat. Res. 120:516-31.
7. Bibliografía
[1] ICRP (2005). “Low-dose extrapolation of radiation-related cancer risk”. ICRP
Publication 99. Ann. ICRP 35 (4).
[2] UNSCEAR (2000). “Sources and effects of ionizing radiation. Volume I and II”.
United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation.
New York.
[ 259 ]
Baeza 8 28/12/2016
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
Fraccionamiento e isoefecto
en Radioterapia
Baeza 8 28/12/2016
Baeza 8 28/12/2016
Fraccionamiento e isoefecto en Radioterapia
Hospital Universitario San Cecilio de Granada
Servicio Andaluz de Salud
[email protected]
1. Introducción
El fraccionamiento de la dosis absorbida en Radioterapia, Radioterapia
fraccionada, consiste en impartir un determinado número de sesiones de trata-
miento a una dosis absorbida dada separadas por un cierto intervalo de tiem-
po entre ellas, según un esquema temporal prefijado, en lugar de administrar
una dosis absorbida alta en una única sesión. La razón principal del uso ge-
neralizado de la Radioterapia fraccionada es que su beneficio fue establecido
empíricamente. De hecho, la mayoría de los tratamientos en Radioterapia se
realizan impartiendo una fracción diaria de 1,8 o 2,0 Gy, cinco días a la semana,
durante un intervalo de tiempo que va de 3 a 7 semanas, en lo que se conoce
como fraccionamiento convencional o estándar.
Aunque las dos primeras aplicaciones de los RX con fines terapéuticos con-
sistieron en esquemas fraccionados, seguramente motivados por las limitacio-
nes técnicas de los equipos generadores de RX, Grubbé trató a una mujer con
cáncer de mama durante 18 sesiones diarias de una hora y Freund a un niño
con una lesión en la piel mediante 10 sesiones diarias de 2 h, no fue hasta las
primeras décadas del siglo pasado cuando se empezó a establecer el benefi-
cio de los esquemas fraccionados de forma más sólida. Regaud, junto a otros
investigadores (Regaud y Ferraux 1927), realizaron distintos experimentos irra-
diando los testículos de carneros para conseguir su esterilización. Estos auto-
res encontraron que realizando exposiciones diarias de radiación a lo largo de
varias semanas se conseguía la esterilidad de los carneros sin producir daño
sobre la piel del escroto, en contraposición a cuando se realizaba una única ex-
posición a una dosis absorbida mucho mayor, con la que no siempre se conse-
guía la esterilización y provocaba daños severos sobre la piel. Siguiendo estos
trabajos fue Coutard (Coutard 1932) el que, utilizando teleterapia con rayos X,
[ 263 ]
Baeza 8 28/12/2016
trató a pacientes con tumores extensos de cabeza y cuello ensayando distintos

esquemas de fraccionamiento y analizando sistemáticamente los resultados,
para lo que evaluó la curación del tumor y la aparición de efectos secundarios.
Estableció que dando dosis absorbidas totales de radiación altas en dosis por
fracción pequeñas se mantenía el efecto tumoricida reduciéndose la aparición
de efectos secundarios tanto precoces como tardíos. Estableció además, que
los efectos sobre los epitelios y sobre el tumor eran semejantes, por lo que
apuntó a que las células tumorales provenían de estos epitelios.
La aparición de las unidades de megavoltaje, con mejor distribución de la
dosis absorbida en profundidad, llevó en la década de los años 70 a la realiza-
ción de mejores estudios como los realizados en el hospital de Hammersmith
por Morrison (Morrison 1975) o el ensayo aleatorizado iniciado por Ellis (Ellis
1969) auspiciado por el British Institute of Radiology, que aportaron pruebas su-
ficientes para establecer los esquemas fraccionados de Radioterapia con una
dosis absorbida por fracción de 1,8-2,0 Gy, impartida 5 días a la semana duran-
te 6-7 semanas, como los esquemas de elección en la Radioterapia clínica.
Los principales procesos que contribuyen al fenómeno del fraccionamien-
to de la dosis absorbida son conocidos como las 4 erres de la Radioterapia, a
saber: reparación celular, repoblación celular, reoxigenación celular y redistribu-
ción de las células dentro del ciclo celular. A las que podemos añadir una última
erre, radiosensibilidad y sensibilidad al fraccionamiento, en lo que constituyen
las 5 erres de la Radioterapia.
Dividiendo la dosis absorbida total en fracciones de dosis absorbida más
pequeñas mejoramos la respuesta de los tejidos normales, permitiendo la
reparación del daño de los tejidos y dando tiempo a la proliferación celular.
Por otro lado, incrementamos el daño sobre el tumor, ya que permitimos la
reoxigenación de las células tumorales hipóxicas y la redistribución de células
tumorales en fases del ciclo celular más radiosensibles. Pero la importancia de
estos efectos presenta diferencias entre los tejidos normales y el tumor, provo-
cando algunas veces efectos opuestos. Por ejemplo, a medida que el tiempo
de tratamiento aumenta, damos más oportunidad a la reoxigenación de las
células hipóxicas del tumor que son más radioresistentes, pero a la vez damos
más tiempo para que se produzca la repoblación de las células tumorales. Solo
conociendo la importancia de la contribución relativa de cada efecto podre-
mos establecer el esquema óptimo de tratamiento, entendido como la dosis
absorbida por fracción (en adelante dosis por fracción) y el tiempo total de
tratamiento óptimos.
[ 264 ]
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Tema 6:
80
Piel Piel (precoces)
(tardíos)
60
Dosis absorbida total (Gy)-Varios isoefectos 50 Piel (tardíos)
40
Colon
Médula Testículos Riñón
30 espinal
Pulmón
Yeyuno
20
Fibrosarcoma
10 Vértebra
8
Médula ósea
6
10 8 6 4 2 1 0,8 0,6
Dosis por fracción (Gy)
Figura 1. Curvas de isoefecto obtenidas en experimentos con ratones de laboratorio en

las que se presenta la dosis absorbida total necesaria para provocar un cierto efecto sobre
un tejido, para diferentes tejidos, en función de la dosis por fracción. En línea continua
se representan los efectos tardíos o crónicos y en línea discontinua los efectos agudos o
precoces. La pendiente de las curvas para efectos tardíos son mayores que para efectos
precoces. Tomada de Thames (Thames y cols. 1982).
2. Tejidos de respuesta precoz y tardía.

Radiobiología experimental
Una de las mayores contribuciones a la hora de entender cómo afecta
el fraccionamiento a los diferentes tipos de tejidos fue el trabajo de Thames
(Thames y cols. 1982). En este estudio se obtuvieron las dosis absorbidas tota-
les (en adelante dosis totales) necesarias para producir un determinado efecto
sobre un cierto tejido, para diferentes binomios efecto-tejido, en función de la
dosis por fracción, realizando irradiaciones sobre ratones de laboratorio. Los
esquemas de fraccionamiento se diseñaron conservando un tiempo total de
tratamiento corto para eliminar la influencia de la repoblación tisular en los re-
sultados. La colección de curvas de isoefecto obtenidas se presenta en la figu-
ra 1. Las líneas continuas corresponden a binomios tejido-efecto de respues-
[ 265 ]
Baeza 8 28/12/2016
ta tardía o crónica y las discontinuas a binomios efecto-tejido de respuesta

aguda o precoz. El principal hallazgo del estudio fue la diferencia sistemática
de la pendiente que presentan las curvas de los efectos de respuesta precoz
frente a los tardíos, que es mayor en estos últimos. Así, el aumento de dosis
total que hay que realizar cuando reducimos la dosis por fracción es mayor
para los efectos crónicos de los tejidos que para los agudos, presentando, por
tanto, los efectos crónicos, una mayor sensibilidad al fraccionamiento de la
dosis absorbida.
Estos resultados pueden ser explicados en términos del modelo de muerte
celular lineal-cuadrático, que permite explicar el comportamiento diferencial
entre los efectos de respuesta precoz y tardía de los tejidos al cambio de frac-
cionamiento.
3. Fraccionamiento y modelo lineal-cuadrático

El modelo lineal-cuadrático (LQ de su sigla en inglés, “linear-quadratic”) es
un modelo basado en una aproximación empírica que es capaz de reproducir
la mayoría de las curvas de supervivencia experimentales. Según el modelo LQ,
la fracción de supervivencia celular con la dosis absorbida se ajusta bien a una
expresión del tipo:
2
S(D) = e−α D − βD (1)
donde α y β son los dos parámetros de ajuste del modelo. Si representamos

la fracción de supervivencia en escala logarítmica frente a la dosis absorbi-
da en escala lineal, ésta adoptará la forma de un polinomio de segundo gra-
do, ln S(D) = −α D − βD2, cuya pendiente en cada punto vendrá dada por
[ln S(D)] = −α − 2βD. Se puede observar cómo la pendiente de la curva au-
menta con la dosis absorbida.
El parámetro α, además de controlar la parte lineal de esta curva, coincide
con el valor de la pendiente en el origen (D = 0). A su vez, el parámetro β con-
trola la parte cuadrática de la curva. Resulta fácil deducir que la contribución
del término lineal será igual a la del término cuadrático para un valor de la dosis
D = α /β, como se indica en la figura 2.
Las curvas de fracción de supervivencia representadas en escala semilo-
garítmica que tienen un valor del parámetro α/β bajo, presentan una curva-
tura mayor, “hombro” más pronunciado, que las que tienen un valor α/β alto
(Figura 3). En general los tumores y efectos precoces de los tejidos sanos pre-
sentan un valor del parámetro α/β alto, y el valor α/β = 10 Gy es adecuado
[ 266 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
0,1
exp(−α D − βD2 )
0,01
exp(−α D)
exp(−2α D) α /β = 3 Gy
0,001
0 1 2 3 4 5 6
Figura 2. Representación de la fracción de supervivencia en escala logarítmica con respecto

a la dosis absorbida en escala lineal según el modelo LQ para un valor de α/β = 3 Gy. Se
indica la contribución de la componente lineal y de la componente cuadrática. Ambas
componentes se igualan para un valor de la dosis absorbida D = α /β.
1
α /β = 2 Gy
α /β = 10 Gy
0,1
0,01
0,001
0,0001
0 2 4 6 8 10 12 14

Figura 3. Curvas de fracción de supervivencia en escala semilogarítmica según el modelo
LQ típicas para tejidos de respuesta precoz y tumores (α/β = 10 Gy), y para tejidos de
repuesta tardía (α/β = 2 Gy).
para caracterizarlos. En tal caso, el término lineal (controlado por α) domina a

dosis bajas, con lo que la curva de supervivencia tiene una acusada pendien-
te inicial con un comportamiento bastante lineal, y no empieza a “curvarse”
hasta valores altos de dosis absorbida. En la figura 3 (curva continua) la con-
[ 267 ]
Baeza 8 28/12/2016
tribución del término lineal se iguala con el término cuadrático a una dosis de
10 Gy. Por contra, los efectos tardíos de los tejidos sanos presentan un valor
de α /β bajo, y un valor de α/β de entre 2 y 3 Gy es adecuado para caracterizar-
los. En esta situación, el término cuadrático de la curva de supervivencia (con-
trolado por β) tiene mayor importancia, presentándose mayor curvatura a ba-
jas dosis absorbidas. En la figura 3 (curva discontinua) la contribución del tér-
mino lineal se iguala con el término cuadrático a una dosis absorbida de 2 Gy.
Si en lugar de una irradiación aguda a una dosis absorbida D, realizamos
una irradiación mediante un esquema fraccionado compuesto de n fracciones
a una dosis por fracción igual a d, la fracción de supervivencia vendrá dada por
la expresión:
2 n 2
S(n, d) = [S(d)]n = e−α d − βd = e−α nd − βnd (2)
siempre que supongamos que las células supervivientes a la primera fracción

son idénticas a las células originales y que, por tanto, la fracción de superviven-
cia obtenida tras la primera fracción es idéntica a la obtenida tras la segunda y
así para las sucesivas fracciones.
El efecto que el fraccionamiento tiene en la curva de la fracción de super-
vivencia permite una descripción gráfica, según el modelo LQ. En el panel iz-
quierdo de la figura 4 se presenta la curva de la fracción de supervivencia con
la dosis absorbida en un esquema fraccionado impartido a 4 Gy por fracción.
Podemos observar cómo la segunda fracción genera una curva de superviven-
cia idéntica a la generada en la primera fracción, pero que comienza en el pun-
to donde termina la primera y así sucesivamente. La curva de supervivencia
observada será una línea que pasa por los puntos donde termina la curva de
supervivencia de las distintas fracciones.
En el panel derecho de la figura 4 se puede observar la influencia que tiene
el fraccionamiento sobre los distintos tipos de efectos de los tejidos caracteri-
zados por diferentes valores del parámetro α/β. En el caso de valores altos de
α/β el efecto del fraccionamiento es menos importante, es decir, la diferencia
entre las supervivencias de dos esquemas administrados con dosis por frac-
ción distintas es pequeña; por el contrario, cuando α/β es pequeño, el efecto
del fraccionamiento en la supervivencia global producida por dos esquemas
administrados con dosis por fracción distintas es más importante. Podemos es-
tablecer, por tanto, que el efecto que el fraccionamiento tiene sobre los efectos
tardíos o crónicos de los tejidos sanos (valores de α/β bajos) es mayor que el
que provoca sobre los efectos agudos o precoces de los tejidos sanos y tumo-
res (valores de α/β altos).
[ 268 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
1 1ª fracción
1 α /β = 3 Gy, d = 2 Gy
2ª fracción α /β = 3 Gy, d = 4 Gy
3ª fracción
4ª fracción
0,1
0,1 supervivencia
observada
0,01
0,01
α = 0,15 Gy−1 0,001
β = 0,05 Gy−2 α /β = 15 Gy, d = 2 Gy
α /β = 3 Gy α /β = 15 Gy, d = 4 Gy
0,001 0,0001
0 4 8 12 16 20 0 4 8 12 16 20
Dosis absorbida (Gy) Dosis absorbida (Gy)
Figura 4. Izquierda: curva de supervivencia y supervivencia observada para un esquema

fraccionado de 4 Gy por fracción según el modelo LQ. Derecha: curvas de supervivencia y
supervivencias observadas para esquemas fraccionados de 2 y 4 Gy por fracción con dos
valores diferentes del parámetro α/β.
En definitiva, el modelo LQ da cuenta de que el fraccionamiento de la dosis

absorbida provoca un cambio en la fracción de supervivencia, y este cambio es
mayor para tejidos de respuesta tardía que para tejidos de respuesta precoz y
tumorales. O de otra forma, el modelo LQ explica el comportamiento diferen-
cial que presentan, ante el cambio de fraccionamiento, los efectos de respuesta
precoz y tardía de los tejidos.
4. Isoefecto en el modelo lineal-cuadrático

Dos esquemas de tratamiento serán equivalentes cuando produzcan el
mismo efecto biológico sobre el tejido considerado. El término isoefecto, por
tanto, hace referencia al mismo efecto biológico sobre un cierto tejido.
El modelo LQ proporciona diversas formas de calcular relaciones de
isoefecto, pero todas ellas se basan en la suposición de que un cierto efecto
biológico causado por la radiación está determinado por una cierta fracción
de células muertas, es decir, por una cierta fracción de supervivencia celular.
Siguiendo esta suposición, diversos autores, en la década de 1980, introduje-
ron distintas magnitudes para establecer relaciones de isoefecto basadas en
ellas. En 1982, Barendsen (Barendsen 1982) introduce la Dosis Extrapolada
de Tolerancia (DET), en 1987, Thames y Hendry (Thames y Hendry 1987) in-
troducen el efecto total y en 1989, Fowler (Fowler 1989) introduce la Dosis
Biológica Equivalente (DBE) para una magnitud equivalente a la DET. Aquí,
en lo que sigue, emplearemos esta magnitud, la DBE, para establecer las re-
laciones de isoefecto.
[ 269 ]
Baeza 8 28/12/2016
Partiremos de la misma ecuación (2) acerca de la fracción de supervivencia

dada por el modelo lineal-cuadrático para un esquema de n fracciones de dosis
d, administradas con suficiente separación entre ellas para que dé tiempo a
que la reparación del daño subletal sea completa:
2 n
S(n, d) = [S(d)]n = e−α d − βd = e−nd(α + βd) (3)
Si suponemos que el efecto biológico, E, que se produce en los tejidos irra-

diados solo depende de la fracción de muerte celular, éste estará determinado
por el valor del exponente de la ecuación de la fracción de supervivencia (ecua-
ción (3)):
E = − ln(S) = nd (α + βd)
(4)
Sin más que dividir ambos miembros de la ecuación por α, obtenemos la

dosis biológica equivalente (DBE)1:
E d
DBE = = nd 1 + (5)
α α /β
magnitud que solo depende de la dosis absorbida administrada en cada frac-

ción, d, del número de fracciones, n, y del parámetro α/β, característico del bi-
nomio tejido-efecto considerado.
Al contenido entre paréntesis de la ecuación (5) se le denomina Eficacia
Relativa por unidad de dosis absorbida (RE, de la sigla inglesa de “Relative
Effectiveness”), por lo que la DBE se puede escribir como:
DBE = (Dosis Total) × (Eficacia Relativa)

(6)
d
= D × RE con RE = 1 +
α /β
La DBE tiene unidades de dosis absorbida (Gy). Representa la dosis absor-

bida requerida para producir un cierto efecto en un tejido si la administrára-
1 La “Dosis biológica equivalente” es el término que se ha impuesto en español para la “Biologically effective dose”
en inglés.
[ 270 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
mos a dosis por fracción infinitamente pequeña (número de fracciones infini-

tamente grande),
lı́m DBE = nd = D
d→0 (7)
Dado que la DBE se basa en que el efecto está directamente relacionado

con la fracción de células muertas, la DBE será aditiva para un mismo tejido-
efecto considerado, es decir, que la DBE total de varias irradiaciones consecu-
tivas será la suma de la DBE de cada una de ellas.
De la ecuación (5) se sigue que si dejamos constante el valor de la dosis to-
tal, D = nd, la DBE aumentará a medida que la dosis por fracción, d, aumente.
Este incremento es mayor para efectos sobre los tejidos que se caractericen por
un valor de α/β bajo, efectos tardíos, que para efectos sobre los tejidos con un
valor de α/β alto, efectos precoces del tejido sano y tejidos tumorales (véase
el panel izquierdo de la figura 5). Visto de otra forma, si fijamos un cierto nivel
de efecto sobre un tejido, valor fijo de DBE, podemos observar que la dosis
total que hay que administrar, a medida que aumentamos la dosis por fracción,
disminuye, y lo hace más rápidamente para los efectos tardíos de los tejidos sa-
nos, α/β bajo, que para los efectos precoces y tejidos tumorales, α/β alto (véase
el panel derecho de la figura 5).
150 80
D = 50 Gy DBE = 80 Gy
60
100
DBE (Gy)
D (Gy)
40
50
α /β = 3 Gy 20 α /β = 3 Gy
α /β = 10 Gy α /β = 10 Gy
0 0
0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5
Dosis por fracción d (Gy) Dosis por fracción d (Gy)
Figura 5. Izquierda: variación de la DBE con la dosis por fracción para un valor de dosis total
fijo de 50 Gy. Se puede observar que la DBE aumenta a medida que la dosis por fracción
aumenta, y este aumento es mayor para tejidos con α/β = 3 Gy, representativo de efectos
tardíos, que para α/β = 10 Gy, representativo de efectos precoces y tejidos tumorales.
Derecha: variación de la dosis total en función de la dosis por fracción, conservando un valor
fijo de DBE de 80 Gy para dos valores del parámetro α/β correspondientes a 3 y 10 Gy. Para
α/β = 3 Gy, representativo de efectos tardíos, la dosis total disminuye más rápidamente
a medida que aumentamos la dosis por fracción que para un valor de α/β = 10 Gy,
representativo de efectos precoces y tejidos tumorales.
[ 271 ]
Baeza 8 28/12/2016
Para un cierto binomio tejido-efecto caracterizado por un valor de α/β,

tendremos que dos tratamientos de Radioterapia, con diferente esquema
de fraccionamiento, serán equivalentes cuando posean el mismo valor de
DBE. Si cada uno de los esquemas de fraccionamiento está definido por un
número de fracciones y un valor de la dosis por fracción de (n1 , d1 ) y (n2 , d2 )
respectivamente, serán equivalentes si cumplen la siguiente condición:
d1 d2
DBE1 = n1 d1 1 + = n 2 d2 1 + = DBE2 (8)
α /β α /β
La expresión anterior también será útil cuando queramos calcular la dosis

total de un esquema de fraccionamiento alternativo, con respecto a uno de
referencia.
En muchas ocasiones, debido a que la experiencia clínica está basada en

esquemas de tratamiento impartidos con fraccionamiento estándar, resulta
útil comparar los esquemas de tratamiento con un esquema impartido con
fraccionamiento de 2 Gy. Si partimos de un esquema de tratamiento caracte-
rizado por un número de fracciones y una dosis por fracción (n1 , d1 ), se puede
calcular cuál debería ser la dosis que administrada a 2 Gy por fracción nos pro-
porcionará la misma DBE para un cierto efecto de un tejido, α/β dado, sin más
que sustituir d2 = 2 Gy en la ecuación (8) y operar:
(α /β) + d1
DEquiv, 2 Gy = n1 d1 (9)
(α /β) + 2
donde DEquiv, 2 Gy es la dosis total que tendríamos que administrar en el esque-

ma estándar para conseguir la equivalencia.
En la tabla 1 se presentan los valores de α/β para distintos tipos de binomio

tejido-efecto y tumores obtenidos en humanos. En la práctica, la población hu-
mana posee un amplio espectro de variación en los valores de α y β, lo que
provoca que pocas veces se disponga de valores precisos del cociente α/β, y
se recomienda usar un rango de valores de este parámetro en los cálculos. De
forma general podemos establecer que los tumores y los efectos precoces de
los tejidos sanos quedan caracterizados por un valor de α/β alto; un valor de
entre 10 y 15 Gy es adecuado en una gran variedad de situaciones, aunque
tanto para cáncer de mama (valores de α/β en el rango de 4 a 5 Gy) como para
cáncer de próstata (valores de α/β en el rango de 1,5 a 4 Gy) los valores de α/β
[ 272 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
Órgano/tejido Efecto α/β (Gy) I.C. 95% (Gy)
Efectos precoces
Eritema 8,8 6,9-11,6
Eritema 12,3 1,8-22,8
Piel
Descamación seca ~8 N/A
Descamación 11,2 8,5-17,6
Mucositis 9,3 5,8-17,9
Mucosa oral Mucositis 15 (−15)-45
Mucositis ~8 N/A
Efectos tardíos
Telangiectasia 2,8 1,7-3,8
Piel/vascular Telangiectasia 2,6 2,2-3,3
Telangiectasia 2,8 (−0,1)-8,1
Piel/subcutáneo Fibrosis 1,7 0,6-2,6
Cambio cosmético (en apariencia) 3,4 2,3-4,5
Mama
Enduración (fibrosis) 3,1 1,8-4,4
Músculo/vascular/cartílago Alteración del movimiento del hombro 3,5 0,7-6,2
Plexopatía braquial < 3,5* N/A
Nervio Plexopatía braquial ~2 N/A
Neuropatía óptica 1,6 (−7)-10
Médula espinal Mielopatía < 3,3 N/A
Ojo Lesión en la córnea 2,9 (−4)-10
Estenosis/perforación 3,9 2,5-5,3
Intestino
Diversos efectos tardíos 4,3 2,2-9,6
Neumonitis 4,0 2,2-5,8
Pulmón
Fibrosis (radiológica) 3,1 (−0,2)-8,5
Cabeza y cuello
Laringe supraglótica Diversos efectos tardíos 3,8 0,8-14
Cavidad oral + Orofaringe Diversos efectos tardíos 0,8 (−0,6)-2,5
Tabla 1. Valores de α/β para algunos tumores y tejidos sanos en humanos. La tabla se ha
tomado de Bentzen y Joiner (Bentzen y Joiner 2009), donde pueden consultarse los trabajos
originales de los que se han obtenido estos datos.
(Continúa)
[ 273 ]
Baeza 8 28/12/2016
Órgano/tejido Efecto α/β (Gy) I.C. 95% (Gy)
Tumores
Cabeza y cuello
Varios 10,5 6,5-29
Laringe 14,5* 4,9-24
Cuerda vocal ~13 “amplio”
Mucosa bucal 6,6 2,9-∞
Amígdala 7,2 3,6-∞
Nasofaringe 16 (−11)-43
Piel 8,5* 4,5-11,3
Próstata** 1,1 (−3,3)-5,6
Mama 4,6 1,1-8,1
Esófago 4,9 1,5-17
Melanoma 0,6 (−1,1)-2,5
Liposarcoma 0,4 (−1,4)-5,4
I.C., Intervalo de confianza.
* Reanálisis de los datos originales publicados.
** Varias estimaciones más están disponibles a partir de comparaciones de los resultados después del tratamiento
con Braquiterapia frente a la Radioterapia externa.
Tabla 1. Valores de α/β para algunos tumores y tejidos sanos en humanos. La tabla se ha
tomado de Bentzen y Joiner (Bentzen y Joiner 2009), donde pueden consultarse los trabajos
originales de los que se han obtenido estos datos.
que se tienen que considerar en los cálculos han de ser menores. Por otro lado,
los efectos tardíos o crónicos de los tejidos sanos se caracterizan por un valor
de α/β bajo; un valor entre 1,5 y 3 Gy puede ser representativo en la mayoría
de las situaciones.
Ejemplo 1
¿Cuál será el número de fracciones que es necesario impartir en un esque-
ma de tratamiento dado a 3 Gy por fracción, 1 fracción al día, 5 días a la semana
para que sea equivalente a un tratamiento en el que se imparten 50 Gy a 2 Gy
por fracción, 1 fracción al día, 5 días a la semana? Consideraremos un valor de
α/β = 10 Gy para efectos de respuesta precoz y tejidos tumorales y un valor de
α/β = 3 Gy para efectos de respuesta tardía de los tejidos sanos.
Haciendo uso de la ecuación (8), tendremos:
[ 274 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
Efectos precoces y tejidos tumorales (α/β = 10 Gy):
3 2
DBE1 = n × 3 1 + = 25 × 2 1 + = DBE2
10 10
con lo que n = 15,38 fracciones, y dado que el número de fracciones tiene que
ser entero, podemos aproximar a 15 fracciones.
Efectos precoces y tejidos tumorales (α/β = 3 Gy):
3 2
DBE1 = n × 3 1 + = 25 × 2 1 + = DBE2
3 3
con lo que n = 13,88 fracciones, que podemos aproximar a 14 fracciones.

Y aquí nos aparece un primer dilema. Cuando queremos que dos esque-
mas de tratamiento sean equivalentes, tenemos que elegir con respecto a
qué queremos que sean equivalentes: con respecto a los efectos crónicos, con
respecto a los efectos agudos o con respecto al tejido tumoral. Debido a que
cada tipo de efecto sobre un tejido estará caracterizado por un valor de α/β
distinto, no podremos encontrar un esquema de tratamiento que sea equiva-
lente simultáneamente para todos ellos. En el ejemplo se puede apreciar que si
queremos conservar la equivalencia sobre el tumor y efectos precoces necesi-
taremos impartir 15 fracciones de 3 Gy, pero si queremos conservar la equiva-
lencia sobre los efectos tardíos solo podremos impartir 14 fracciones de 3 Gy.
En la mayoría de las situaciones clínicas los condicionantes de un tratamiento
de Radioterapia están fijados por el nivel de aparición de los efectos tardíos o
crónicos de los tejidos por lo que, generalmente, son respecto a éstos con los
que se busca la equivalencia. Siguiendo esta idea, en este ejemplo nos queda-
ríamos con que solo podremos impartir 14 fracciones de 3 Gy (dosis total de
42 Gy) para satisfacer el requerimiento de conservar el mismo nivel de efectos
tardíos que en el esquema en el que se imparten 25 fracciones de 2 Gy (dosis
total de 50 Gy).
Ejemplo 2
En un tratamiento se administran 54 Gy en 16 fracciones, 1 fracción al día,
5 días a la semana. ¿Cuál será la dosis equivalente administrada en 2 Gy por
fracción, 1 fracción al día, 5 días a la semana con respecto a los efectos tardíos
de los tejidos sanos?
[ 275 ]
Baeza 8 28/12/2016
Ya que se imparten 54 Gy en 16 fracciones, la dosis por fracción será de

n = 54/16 = 3,375 Gy. Haciendo uso de la ecuación (9), y considerando un
valor de α/β = 3 Gy para los efectos tardíos, tenemos que:
(α/β ) + d1 (3 + 3,375)
DEquiv, 2 Gy = n1 d1 = 54 × = 68,85 Gy
(α/β) + 2 (3 + 2)
Por tanto, el esquema en el que se imparten 54 Gy en 16 fracciones provo-

caría el mismo nivel de efectos tardíos que uno en el que hubiéramos adminis-
trado algo más de 68 Gy en fracciones de 2 Gy.
Ejemplo 3
Sobre un tumor de cabeza y cuello se planifica un tratamiento de 60 Gy
en 30 fracciones a 2 Gy por fracción, una fracción al día, 5 días a la semana.
En este tratamiento original la médula recibe 48 Gy y la piel 60 Gy durante el
tratamiento. Por un error dosimétrico, durante las 10 primeras fracciones del
tratamiento tanto el tumor, como la médula y la piel reciben 2,5 Gy por frac-
ción. Una vez detectado el error se decide continuar el tratamiento conforme
a la planificación inicial. ¿Cuántas fracciones de 2 Gy según la planificación
original habrá que administrar para conseguir un tratamiento equivalente al
previsto? Consideraremos la fibrosis subcutánea como efecto tardío en la piel
(α/β = 2 Gy), la mielopatía de la médula espinal (α/β = 3 Gy) y un valor de
α/β = 10 Gy para el tumor. No se tendrá en cuenta el efecto de la proliferación.
Fibrosis subcutánea de la piel (α/β = 2 Gy):

La piel recibe 60 Gy en las 30 fracciones del esquema original por lo que la
dosis por fracción recibida será de 60/30 = 2 Gy. La DBE según el esquema
original será:
2
DBEori = 30 × 2 1 + = 120 Gy2
2
Calcularemos ahora la DBE impartida en las 10 fracciones del fracciona-

miento erróneo:
2,5
DBEerr = 10 × 2,5 1 + = 56,25 Gy2
2
[ 276 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
Como ya se ha justificado anteriormente, la DBE es una magnitud aditiva

para un mismo tipo de efecto-tejido considerado. Por tanto, se ha de ser cuida-
doso para no mezclar DBE de distintos binomios efecto-tejido. Para evitar posi-
bles confusiones, en la práctica, se suele indicar el valor de α/β empleado para el
cálculo como subíndice de las unidades de DBE, a saber, Gyα/β. Así, solo podrán
combinarse valores de DBE cuyas unidades tengan el mismo subíndice, es decir,
que correspondan al mismo tejido-efecto, caracterizado por su correspondiente
valor de α/β. Aplicando la propiedad aditiva de la DBE para el mismo efecto-teji-
do considerado, el esquema corregido ha de proporcionarnos una DBE que será:
DBEori = DBEerr + DBEcorr ⇒ DBEcorr = DBEori − DBEerr

2
DBEcorr = n × 2 1 + = 120 − 56,26 = 63,75 Gy2
2
de donde n = 15,94 y dado que el número de fracciones ha de ser un número

entero redondearemos a n = 16.
Mielopatía de la médula espinal (α/β = 3 Gy):

En el caso de la médula, ya que en el esquema original recibe 48 Gy durante
las 30 sesiones, ésta la recibe a 48/30 = 1,6 Gy por fracción. La DBE según el
esquema original será:
1,6
DBEori = 30 × 1,6 1 + = 73,6 Gy3
3
Calcularemos ahora la DBE impartida en las 10 fracciones a fraccionamien-

to erróneo:
2,5
DBEerr = 10 × 2,5 1 + = 45,8 Gy3
3
Si queremos conservar el mismo nivel de efectos sobre la médula, el esque-

ma corregido ha de proporcionarnos una DBE que será:
DBEori = DBEerr + DBEcorr ⇒ DBEcorr = DBEori − DBEerr

1,6
DBEcorr = n × 1,6 1 + = 73,6 − 45,8 = 27,8 Gy3
3
de donde n = 11,3 y redondearemos a n = 11.
[ 277 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tumor (α/β = 10 Gy):

En el caso del tumor procederemos igual que en el caso de la fibrosis sub-
cutánea de la piel pero empleando un valor de α/β = 10 Gy, obteniendo un
número de fracciones n = 17.
Como el valor más restrictivo es el obtenido para el caso de la mielopatía
de la médula espinal, nos quedaremos con que podremos impartir solo 11 frac-
ciones planificadas según el esquema original tras haber administrado las 10
fracciones iniciales con el fraccionamiento erróneo.
Podemos resumir el resultado final en forma de tabla (Tabla 2).
Administrado Total:
Tejido Original Erróneo Corregido
Erróneo + Corregido
Tumor 72 31,2 26,4 57,6 (−20%)
Piel (fibrosis) 120 56,25 44 100,25 (−16,5%)
Médula (mielopatía) 73,6 45,8 27 72,8 (−1%)
Tiempo total (días)+ 40 12 15 29
+ Para el cálculo del tiempo total se ha supuesto que el tratamiento comienza un lunes y no ha sufrido interrupciones.
Tabla 2. Resumen de los resultados del ejemplo 3 para la DBE (Gy).
Se puede observar cómo debido al error cometido, asegurar el mismo nivel

de complicaciones sobre la médula espinal se puede conseguir, pero solo a
costa de perder un 20% de la DBE sobre el tumor con la consiguiente pérdida
de probabilidad de control tumoral.
Ejemplo 4
A un paciente con un cáncer de la esfera ORL se le ha planificado un esquema
de tratamiento de 70 Gy a 2 Gy por fracción, 1 fracción al día, 5 días a la semana.
Al final del tratamiento se detecta que, por un error de posicionamiento, el pa-
ciente ha recibido diariamente un 10% más de dosis absorbida sobre un órgano
de riesgo que ya recibía una dosis de 2 Gy por fracción en el esquema original,
y del cual nos preocupa un efecto secundario tardío caracterizado por un valor
de α/β = 3 Gy. ¿Cuál es el aumento de DBE sufrido para ese órgano-efecto?
La DBE del esquema original planificado es:
2
DBEori = 35 × 2 1 + = 116,7 Gy3
3
[ 278 ]
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Tema 6:
La DBE administrada realmente, debido al error cometido es:
2,2
DBEerr = 35 × 2,2 1 + = 133,5 Gy3
3
Por tanto ha recibido 16,8 Gy3 más de DBE, o dicho de otro modo, un error
dosimétrico de un 10% más de dosis total ha provocado un incremento de
DBE de 14,4%. Este ejemplo ilustra que el aumento de la DBE, aumento de
efecto biológico, se debe a dos causas, por un lado al aumento de la dosis total
y por otro al aumento de la dosis por fracción. Este efecto se denomina efecto
“double trouble” (Lee y cols. 1995).
Hasta ahora, hemos calculado la DBE para un cierto efecto sobre un tejido
suponiendo que todo el volumen de tejido ha sido irradiado con una dosis
homogénea, supuesto que no ocurre en la práctica, puesto que la situación
más frecuente es la irradiación de un cierto volumen del tejido con una dis-
tribución de dosis heterogénea. Esta situación provoca que diferentes partes
del volumen del tejido irradiado reciban distintas dosis absorbidas y a distintas
dosis por fracción, hecho que ha de ser tenido en cuenta cuando se realiza
una valoración más precisa sobre el efecto biológico y por tanto sobre la DBE
impartida.
4.1. Histogramas de dosis-volumen (HDV)

Los Histogramas de Dosis-Volumen (HDV), constituyen una forma conden-
sada de representar la matriz de dosis tridimensional asociada a un cierto vo-
lumen.
Como el propio nombre de histograma nos indica, los HDV son diagramas
de barras donde se representa el volumen o fracción de volumen, respecto al
volumen total, que recibe una dosis absorbida que pertenece a un cierto inter-
valo de dosis (Figura 6). A este tipo de HDV se le denomina HDV diferencial o,
simplemente, HDV.
Si llamamos Vi al volumen o fracción de volumen que recibe una dosis ab-
sorbida perteneciente al intervalo Di, el valor del histograma se puede escribir
como:
HDV (Di ) = Vi (10)
En la práctica, debido a que los intervalos de dosis son pequeños, los HDV
suelen aparecer representados como una curva. En este tipo de HDV, HDV di-
ferencial, cada punto de la curva representa el volumen o fracción de volumen
que recibe una dosis absorbida dada (Figura 6).
[ 279 ]
Baeza 8 28/12/2016
0,4
Fracción de volumen
0,3
0,2
0,1
0,0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Figura 6. Ejemplo de un HDV diferencial representado como diagrama de barras y como

curva.
Existe otro tipo de HDV, denominado HDV integral o acumulado, que se

obtiene al acumular el HDV diferencial:

j
(11)
HDVACUM (D j ) = Vi
i=0
Ahora, en cada intervalo de dosis absorbida se representa la suma del vo-

lumen o fracción de volumen de todos los intervalos anteriores (véase el panel
izquierdo de la figura 7). Al último intervalo de dosis le corresponderá una frac-
ción de volumen de 1,0 (100% del volumen) cuando estemos representando
fracción de volumen, o un valor de V igual al volumen total (VT) en el otro caso.
Por último, en Radioterapia, es muy frecuente trabajar con un tipo de HDV
que se obtiene de asignar a cada intervalo de dosis absorbida un valor de frac-
ción de volumen igual a uno menos el valor del HDV integral (véase el panel
derecho de la figura 7) y que aquí notaremos como HDVRT:
j
HDVRT (D j ) = 1 − HDVACUM (D j ) = 1 − Vi (12)
i=0
A este tipo de HDV se le suele llamar de forma poco acertada “HDV integral
o acumulado”, aunque, como ya hemos descrito, no es un HDV integral o acu-
mulado en sentido estricto. Cada punto de un HDV integral de este tipo repre-
[ 280 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
1,00 1,00
0,75 0,75
0,50 0,50
0,25 0,25
0,00 0,00
0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48
Figura 7. Izquierda: HDV integral o acumulado (HDVACUM) obtenido a partir del HDV
diferencial representado en la figura 6. Derecha: HDV usado en radioterapia (HDVRT)
obtenido a partir del HDV acumulado del panel izquierdo de esta figura.
1,0 1,0
V V
El 100 % del V
recibe al menos D p
0,5 0,5 (1)) El 100 % del V recibe al
menos una dosis de D1 < D p (2)
0,15
D1 D2
0,0 0,0
0 20 40 60 D p 80 0 20 40 60 D p 80
Dosis (Gy)
Figura 8. Izquierda: HDVRT en una situación ideal sobre un volumen PTV (asociado al
tumor). El 100% del volumen recibe una dosis mayor o igual a la prescrita, Dp. Derecha:
HDVRT en una situación real. Se puede ver que en (1) el 100% del volumen recibe al
menos una dosis D1 menor que la dosis prescrita, Dp. También se puede observar en (2)
que una pequeña fracción de volumen recibe una dosis mayor que la prescrita (el 15% del
volumen).
senta el volumen o fracción de volumen con respecto al volumen total (tanto

por ciento de volumen total), que recibe una dosis absorbida mayor o igual a
una dada. Así, una forma nemotécnica de llamar al HDV integral podría ser la
de denominarlo histograma “al menos” ya que, si en el histograma a la dosis
Dj le corresponde el volumen o fracción de volumen Vj se puede decir que el
volumen Vj recibe una dosis de “al menos” Dj. Según esta definición un HDV in-
tegral de este tipo para el volumen blanco, PTV, en un tratamiento ideal estaría
representado por una curva en forma de caja, figura 8, la cual nos indicaría que
[ 281 ]
Baeza 8 28/12/2016
todo el volumen blanco, VT, recibe una dosis de “al menos” la dosis absorbida
prescrita para ese tratamiento, Dp. Además, también se puede deducir de este
HDV integral ideal que todo el volumen recibiría una dosis absorbida homo-
génea igual a la prescrita, Dp, ya que en el histograma Dp es la dosis absorbida
máxima que recibe el volumen tumoral, por lo que ninguna parte del volumen
recibiría una dosis absorbida mayor.
4.2. Efecto de la distribución de dosis

Consideremos ahora el efecto de la heterogeneidad de la distribución de
dosis impartida a un cierto volumen y cómo esto se traduce en que distintas
partes del volumen reciben distintas dosis absorbidas y a distinta dosis por
fracción. Vamos a partir de la información contenida en un HDV diferencial
(Figura 9), correspondiente a la médula espinal, en un tratamiento de cáncer
de pulmón en el que se administran 50 Gy en fracciones de 2 Gy, durante 25
fracciones para analizar este efecto.
3,0
2,5
(1) (3)
Volumen (cm )
2,0
(2)
1,5
1,0
0,5
0,0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Figura 9. HDV diferencial correspondiente a la médula espinal en un tratamiento de cáncer
de pulmón.
Si observamos los puntos (1), (2) y (3) del HDV de la figura 9, resulta que un
volumen V1 de la médula recibe una dosis absorbida D1 = 3 Gy, un volumen
V2 recibe una dosis absorbida D2 = 21 Gy y un volumen V3 recibe una dosis
D3 = 45 Gy. Como el tratamiento se imparte en 25 fracciones tenemos que la
dosis por fracción en estas tres partes del volumen de la médula espinal ha sido
de:
[ 282 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
(1) ⇒ V1 ⇒ 2,5 Gy/25 fracciones = 0,1 Gy/fracción

Por tanto, el efecto sobre distintas partes de la médula será diferente ya

que, no solo han recibido distintas dosis absorbidas, sino que lo han hecho a
distinta dosis por fracción. Para tener en cuenta este hecho se podría usar la
ecuación de isoefecto y calcular la DBE de cada intervalo del HDV, obteniendo
un HDV de DBE en lugar de dosis absorbida (a veces se dice “dosis física”), en el
que ya se tendría en cuenta la distinta dosis absorbida en las distintas partes del
órgano y el efecto de haberla recibido a distinto fraccionamiento. En lugar de
esta opción, lo que se hace habitualmente es transformar la dosis absorbida de
cada intervalo de dosis a dosis equivalente a la que se hubiese recibido a 2 Gy
por fracción mediante la ecuación (9), dosis absorbida por fracción para la que
se definen los niveles de tolerancia de los diferentes efectos sobre los tejidos.
En la figura 10 se representa el HDVRT y el HDV transformado a dosis equi-
valente a 2 Gy por fracción correspondiente a la vejiga, para un tratamiento en
el que se han prescrito 50 Gy a 2 Gy por fracción.
Se ha señalado la zona del histograma donde se produce el efecto "double-
trouble", que podríamos traducir por problema sobrevenido, debido a un doble
1,00
Fracción del volumen
0,75
0,50
double-trouble
0,25 original
equiv. a 2 Gy/fr
0,00
0 10 20 30 40 50

Figura 10. HDVRT (curva continua) y HDV transformado a dosis equivalente a 2 Gy por
fracción (curva discontinua), correspondientes a la vejiga en un tratamiento en el que se
han prescrito 50 Gy a 2 Gy por fracción. Se puede observar la zona donde se produce el
efecto “double-trouble”.
[ 283 ]
Baeza 8 28/12/2016
motivo: la dosis absorbida es mayor y se imparte a mayor dosis por fracción

(efecto descrito en el ejemplo 4 de este tema).
5. Hipofraccionamiento
El hipofraccionamiento se refiere a esquemas de Radioterapia con dosis
por fracción mayores que las convencionales (aquí consideraremos 2 Gy por
fracción como la dosis por fracción de referencia en un esquema estándar) en
los que se reduce el número de fracciones. Conforme aumentamos la dosis por
fracción con respecto a la dosis por fracción de referencia de 2 Gy, la dosis total
necesaria para conseguir un mismo efecto, dosis de isoefecto, deberá ser re-
ducida (ver panel derecho de la figura 5), hecho que ha sido corroborado por
numerosos estudios clínicos. En la figura 11 se representa la razón de la dosis
total necesaria para conseguir un cierto efecto sobre un tejido con respecto
a la dosis total necesaria impartida a 2 Gy fracción, para conseguir el mismo
efecto, a medida que varía la dosis por fracción, para diferentes tejidos-efectos
considerados (distintos valores de α/β). Podemos observar que para valores
de α/β bajos las curvas son más inclinadas que para valores de α/β altos. Por
ejemplo, la dosis total isoefectiva a una de 70 Gy dada a 2 Gy por fracción, si
aumentamos la dosis por fracción a 5 Gy, ha de ser reducida por un factor 0,5
con respecto a la de referencia, es decir ha de reducirse un 50%, para un valor
de α/β = 1 Gy. Sin embargo, para un valor α/β = 10 Gy, la dosis total solo
tendría que reducirse un 20 %.
1,50
Razón de dosis isoefectiva
1,25
a 2 Gy por fracción
1,00 valores de
α /β
0,75
15
10
0,50
4
2
0,25 1
0,00
0 2 4 6 8 10 12
Figura 11. Razón de la dosis total necesaria con respecto a la dosis total impartida a 2 Gy
por fracción, para conseguir un cierto efecto sobre un tejido, a medida que varía la dosis por
fracción, para diferentes tejidos-efectos considerados (distintos valores de α/β).
[ 284 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
1,50
α /β T = 10 Gy, α /β N = 3 Gy
Factor de variación en la α /β T = 1,5 Gy, α /β N = 3 Gy
1,25
DBE del tumor
1,00
0,75
0,50
0 2 4 6 8 10
Dosis por fracción (Gy)
Figura 12. Factor de variación de la DBE del tumor en función de la dosis por fracción
cuando se mantiene fija la DBE de los efectos tardíos de los tejidos sanos (caracterizados
por un valor de α/βN = 3 Gy) en dos situaciones diferentes: una, en el caso de tumores
caracterizados por un valor de α/β alto (α/βT = 10 Gy) y la otra, para tumores con un valor
de α/β bajo (α/βT = 1,5 Gy).
Por tanto, al aumentar la dosis por fracción si queremos conservar el nivel

de efectos tardíos sobre los tejidos sanos, α/β bajo, tendremos que asumir una
dosis de isoefecto menor sobre el tumor, α/β alto, lo que nos llevaría a una pér-
dida de control tumoral. Si asumimos, por tanto, que en general el valor de α/β
del tumor es más alto que el valor de α/β de los efectos crónicos de los tejidos
sanos, el aumento de la dosis por fracción es desfavorable.
Pero vamos a analizar esta cuestión de una forma más amplia. Si considera-
mos los efectos tardíos o crónicos de los tejidos sanos como los limitantes a la
hora de elegir un determinado esquema terapéutico y suponemos un valor de
α/β = 3 Gy como representativo para este tipo de efectos, podemos calcular
cuál es el factor de variación que se produce en la DBE del tumor en función
de la dosis por fracción cuando se mantiene fija la DBE de los efectos tardíos
del tejido sano, es decir, cuando se mantiene fijo un cierto nivel de efecto. En
la figura 12 se ha representado este factor de variación sobre la DBE en dos
situaciones distintas, en línea continua cuando el valor de α/β para el tumor es
alto (α/β = 10 Gy) y en línea discontinua cuando el valor de α/β para el tumor
es bajo (α/β = 1,5 Gy) y más pequeño que el valor α/β de los efectos tardíos
del tejido sano, en este caso α/β = 3.
Como vemos en la figura 12 , los esquemas hipofraccionados serían poten-
cialmente atractivos para los cánceres en los que el valor del parámetro α/β del
[ 285 ]
Baeza 8 28/12/2016
tumor fuera similar o menor que el de los efectos crónicos de los tejidos sanos
presentes. En estos casos, un aumento de la dosis por fracción sería más perju-
dicial para los tejidos de α/β más bajo, en este caso el tumor. O de otro modo,
un aumento de la dosis por fracción nos permitiría aumentar la DBE sobre el
tumor manteniendo fijo el nivel de efectos tardíos sobre los tejidos sanos.
En general, un esquema hipofraccionado se puede diseñar siguiendo dos
posibles estrategias: manteniendo el mismo nivel de probabilidad de compli-
caciones sobre los tejidos sanos, aumentar la DBE sobre el tumor y, por tanto,
aumentar la probabilidad de control tumoral; o bien manteniendo fija la DBE
sobre el tumor, es decir manteniendo fija la probabilidad de control tumoral,
reducir la DBE sobre los tejidos sanos y, por tanto, reducir la probabilidad de
complicaciones.
El paradigma de la situación en la que el hipofraccionamiento de la dosis
absorbida sería beneficioso es la que se da en el cáncer de próstata, para el
que varios estudios han estimado que presenta un valor de α/β que está entre
1-3 Gy, aceptándose en la actualidad un valor de 1,5 Gy (Brenner 2003) para
este tipo de cáncer. Este valor de α/β bajo refleja la baja tasa de proliferación
de estos tumores comparados con los de otros tipos. Debido a esta baja tasa
de proliferación, estos tumores responden a la radiación de forma similar a los
efectos tardíos de los tejidos normales. Este valor de α/β de 1,5 Gy para el cán-
cer de próstata es un valor menor que el que se atribuye a los efectos crónicos
del recto, principal órgano de riesgo en este tipo de tratamientos. El uso de es-
quemas hipofraccionados, dosis por fracción altas, está totalmente justificado
y nos aportaría una considerable ganancia terapéutica. Por ejemplo, Fowler
(Fowler y cols. 2003) asumiendo un valor de α/β de 1,5 para el cáncer de prós-
tata propusieron un esquema hipofraccionado de 10 fracciones de 4,69 Gy en
lugar de 36 fracciones de 2 Gy para asegurar isoefecto en los efectos crónicos
de los tejidos sanos con α/β = 3 Gy. Este nuevo esquema hipofraccionado
aporta un incremento de DBE sobre el tumor de 26 Gy respecto al esquema
de referencia. Entre 2002 y 2006 en el Reino Unido se llevó a cabo un ensayo
clínico comparando un esquema convencional de 74 Gy en 37 fracciones, a
2 Gy por fracción, con 2 esquemas hipofraccionados: 60 o 57 Gy en 20 y 19
fracciones a 3 Gy por fracción respectivamente (CHHiP Trialist’ Group 2012).
Aunque aún está en fase de seguimiento, los resultados muestran que ana-
lizando la toxicidad grado 2 en la escala de la RTOG sobre recto y vejiga, el
esquema hipofraccionado es igual de seguro que el de referencia (Dearnaley
y cols. 2012). En la actualidad, otros muchos ensayos clínicos están activos o
en fase de seguimiento en países como Canadá y Países Bajos. Estos ensayos
clínicos se han diseñado, además, para poder obtener un valor preciso del pa-
rámetro α/β, que justifique el empleo de esquemas hipofraccionados en el
tratamiento del cáncer de próstata.
[ 286 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
En el caso del cáncer de mama el valor de α/β es de unos 4 Gy (START

Trialists’ Group 2013) comparable, por tanto, al de la respuesta tardía del teji-
do sano afectado por el tratamiento. Por consiguiente, no podemos aplicar en
este caso los mismos argumentos que para el cáncer de próstata. ¿Qué venta-
jas hay en el hipofraccionamiento entonces?
Un sencillo cálculo nos indica que el tratamiento convencional mediante
Radioterapia externa de la mama, 50 Gy administrados en 25 fracciones de
2 Gy, es equivalente, si tomamos α/β = 4 Gy, a 43,5 Gy administrados en 15
fracciones de 2,9 Gy. Si suponemos un α/β = 2 Gy para algunas reacciones tar-
días del tejido sano (fibrosis de la piel, por ejemplo), el valor de la DBE en este
caso aumenta un 6,6% en el esquema hipofraccionado respecto del clásico. No
obstante, en el caso de tratamientos de estadios precoces en los que no suele
usarse “boost” y el grado de efectos secundarios es bajo, obtendríamos tasas
de control tumoral semejantes a las del esquema clásico con menos molestias
para las pacientes y ahorro de recursos.
Como vemos, aparte de la ganancia terapéutica, el hipofraccionamiento
tiene otras ventajas de tipo logístico, económico y de comodidad para los pa-
cientes, debido al empleo de menor número de fracciones que los esquemas
convencionales, aunque éstas no deberían ser las que primen a la hora de es-
tablecer el hipofraccionamiento como esquema terapéutico de elección en el
tratamiento de ciertas patologías.
Antes de acabar este apartado ha de señalarse que el modelo LQ tiene limi-
taciones cuando las dosis por fracción superan los 10 Gy, debido a que sobres-
tima la muerte celular producida por la radiación pues su curvatura aumenta
indefinidamente, lo cual contradice los datos experimentales (Astrahan 2008).
Por tanto, no es posible predecir los resultados del hipofraccionamiento extre-
mo con lo que sabemos sobre los fraccionamientos convencionales. En otras
palabras, el valor de α/β estimado para fraccionamientos convencionales no
puede usarse adecuadamente en el caso de fracciones de dosis mayores de
10 Gy.
Uno de los caminos más prometedores en la implementación clínica de los
esquemas hipofraccionados será el desarrollo futuro de biomarcadores para
poder establecer valores de α/β individuales para cada paciente, y así poder
personalizar el esquema terapéutico. Las estimaciones del parámetro α/β es-
tán basadas en estudios poblacionales, y la variación del valor de este paráme-
tro entre individuos puede tener un efecto significativo en la eficacia individual
del tratamiento.
[ 287 ]
Baeza 8 28/12/2016
6. Reparación incompleta
El daño más importante que la radiación provoca a nivel celular es el daño
infligido sobre el ADN (Nuñez y cols. 1996). Las células poseen mecanismos
para reparar este daño aunque no en todos los casos lo consiguen, pudiendo
ocurrir que el daño sobre el ADN persista y que la célula termine muriendo, si
bien en otros casos la reparación del ADN será satisfactoria, quedando la célula
inalterada.
Así, denominaremos daño letal a aquel daño que provoque inevitablemen-
te la muerte celular. De otra forma, denominaremos daño subletal al daño que,
dejando transcurrir el tiempo suficiente para que los mecanismos de repara-
ción celular actúen, la célula es capaz de reparar, quedando como si no se le
hubiera infligido daño alguno. En estas circunstancias, si, antes de que la célula
haya reparado totalmente el daño subletal, le provocamos un daño adicional,
éste puede interactuar con el daño subletal residual, pudiendo resultar la cé-
lula letalmente dañada. Es decir, dos sucesos separados que produzcan daño
subletal pueden llevar a la célula a una situación tanto de daño letal como de
daño subletal.
La forma en que la célula repara el daño subletal será, por tanto, un aspecto
importante en el efecto de la radiación sobre los tejidos. En general, el proceso
de reparación del daño subletal es un proceso que tarda en resolverse comple-
tamente un tiempo que va desde las horas hasta los días.
6.1. Modelos de reparación
Aunque existen diferentes modelos para describir la reparación del daño
celular, aquí solo vamos a describir dos de ellos basados en una disminución
exponencial con el tiempo del daño subletal.
La hipótesis más simplista asume una reparación del daño subletal expo-
nencial simple con el tiempo, modelo de reparación mono-exponencial,
A(t) = A(0)e−µt (13)
donde A(t) es la cantidad de daño que persiste sin reparar un tiempo t después
de que una cantidad de daño A(0) haya sido producido y μ la constante de tasa
de reparación. Este modelo asume, por tanto, que la tasa de reparación en un
tiempo t será directamente proporcional al número de lesiones no reparadas
que persisten en ese tiempo t.
[ 288 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
Se puede definir un tiempo medio de reparación, T1/2, que será el tiempo

que tarde la célula en reparar la mitad del daño, y que se relaciona con la cons-
tante de tasa de reparación, μ, mediante la expresión:
ln 2
T1/2 = (14)
µ
Diferentes estudios clínicos han puesto de manifiesto que un modelo de

reparación monoexponencial no explica bien los datos de reparación obteni-
dos experimentalmente. En la mayoría de los casos se ha visto que usando dos
o más componentes exponenciales de reparación, los datos quedan bien des-
critos. Cada componente exponencial de reparación quedará descrita con dos
parámetros, la constante de tasa de reparación y la proporción de daño que
sigue esa componente del modelo, (µi ; fi ). Así, se puede plantear la ecuación
de un modelo de reparación multiexponencial con n componentes, que con-
tendrá (2n − 1) parámetros de ajuste, como:
n
A(t) = A(0) f1 e−µ1 t + f2 e−µ2 t + · · · + fn e−µn t = A(0) fi e−µi t (15)
i=1
n
con fi = 1
i=1
En la mayoría de los casos un modelo con dos componentes es suficien-

te para reproducir los datos experimentales. Sirva de ejemplo el modelo de
dos componentes propuesto para explicar la reparación del daño subletal pro-
vocado en la médula espinal de ratas (Ang y cols. 1992). En este caso los pa-
rámetros obtenidos para las dos componentes del modelo (µi ; fi ) fueron de
(0,99 h−1; 0,4) para la primera componente y (0,182 h−1; 0,6) para la segunda.
Así, los datos quedan bien descritos suponiendo que existen dos componentes
en la reparación; una rápida y otra lenta, de tal forma que al principio domina
la componente rápida de reparación y posteriormente a medida que el tiempo
aumenta empieza a dominar la componente lenta. En la tabla 3 se recogen va-
lores del tiempo medio de reparación para diferentes efectos de tejidos sanos
en humanos.
[ 289 ]
Baeza 8 28/12/2016
Efecto final Modalidad de Radioterapia* T1/2 (h) I.C. 95% (h)
Eritema, piel MFD 0,35 y 1,2** ?

MFD 2-4 ?
Mucositis, cabeza y cuello
FLDR 0,3-0,7 ?
Edema laríngeo MFD 4,9 3,2; 6,4
Mielopatía radioinducida MFD >5 ?
MFD 0,4 y 3,5** ?
Telangiectasia
MFD 3,8 2,5; 4,6
Fibrosis subcutánea MFD 4,4 3,8; 4,9
Necrosis de lóbulo temporal MFD >4 ?
Diferentes complicaciones pélvicas HDR/LDR 1,5-2,5 ?
I.C. 95%, intervalo de confianza del 95%.
* MFD, múltiples fracciones diarias; FLDR, irradiación fraccionada con baja tasa de dosis; HDR/LDR, comparación
entre alta tasa y baja tasa de dosis.
** Evidencia de dos componentes de reparación con diferentes tiempos medios.
Tabla 3. Valores de tiempos medios de reparación (T1/2) en horas, para diferentes efectos
finales en humanos. La tabla se ha tomado de Bentzen y Joiner (Bentzen y Joiner 2009),
donde pueden consultarse los trabajos originales de los que se han obtenido estos datos.
6.2. Modelo de isoefecto con reparación incompleta

Si el tiempo entre fracciones es tal que la reparación del daño subletal es
incompleta, la fracción de muerte celular que provoca una fracción será en ge-
neral mayor que la que provocó la fracción anterior y así sucesivamente, provo-
cando un aumento en el efecto biológico producido. Si no tenemos en cuenta
los efectos de la distribución celular dentro del ciclo ni de la proliferación celu-
lar, cuando sometemos a una población uniforme de células a un tratamiento
completo de Radioterapia en el que se administra una dosis absorbida D, la
fracción de supervivencia vendrá dada por:
2
S(D) = e−α D − G β D (16)
donde G es el factor de prolongación de la dosis de Lea-Catcheside (Sachs y

cols. 1997), que obedece a la siguiente expresión:

2 T t (17)
G= 2 Ḋ(t) dt e−µ(t − t ) Ḋ(t ) dt
D 0 0
[ 290 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
En esta expresión Ḋ(t) es una función de la tasa de dosis absorbida que des-
cribe el programa completo de Radioterapia ya sea un régimen agudo de irra-
diación, fraccionado, de alta tasa, de baja tasa, de baja tasa variable o cualquier
combinación de ellos; T indica el tiempo total de tratamiento y el término ex-
ponencial da cuenta de la reducción de lesiones a lo largo del tiempo debi-
do a la reparación, que aquí se supone independiente de la dosis por fracción
(Thames 1985), y que sigue un modelo de reparación exponencial con una
constante de tasa de reparación μ.
Para una irradiación aguda, G = 1 (no se produce reparación), mientras que

G es menor que 1 para una irradiación prolongada debido a que se produce
reparación durante la irradiación o entre irradiaciones agudas consecutivas, y
tomará el valor G = 0 cuando se produzca reparación completa del daño.
En Nilsson (Nilsson y cols. 1990) se pueden encontrar los detalles de la re-

solución de la ecuación (17), para una irradiación fraccionada de n fraciones de
dosis d y de duración τ a tasa constante d/τ, separadas entre sí un tiempo ∆t.
En el caso de que la irradiación de las diferentes fracciones se realice de forma
aguda, τ ! 0, G valdrá:
1
G= [1 + hn (θ)] con θ = e−µ∆t (18)
n
donde,
2 θ (1 − θ n ) (19)
hn = · · n−
n (1 − θ) (1 − θ)
Es fácil observar que en el caso de n fracciones agudas separadas un tiem-

po suficientemente largo entre ellas como para asegurar la reparación comple-
ta, ∆t suficientemente grande, θ ! 0, con lo que G = 1/n.
Un caso práctico de interés son los esquemas hiperfraccionados en los que
se imparten n fracciones totales de forma aguda a dosis d, con m fracciones
diarias separadas entre sí un tiempo ∆t inferior al necesario para que se pro-
duzca la reparación completa del daño entre ellas, y suponiendo reparación
completa entre la última fracción de un día y la primera del día siguiente. En
esta situación la fracción de supervivencia será:
2 2
S(D) = e−α D − G βD = e−α n d − (1 + hm )β n d (20)
[ 291 ]
Baeza 8 28/12/2016
y la ecuación de DBE que incluye la reparación incompleta adoptará la forma:
d (1 + hm ) 2 θ (1 − θ m ) (21)
DBE = nd 1 + con hm = · · m−
α /β m (1 − θ) (1 − θ)
donde hm es el factor de reparación incompleta y representa la fracción del

daño reparable tras administrar la primera fracción que queda sin reparar
cuando se administra la segunda. hm tomará un valor entre 0 y 1: 0 en el caso en
que esperemos el tiempo suficiente para que la reparación sea completa y 1 si
administramos una fracción inmediatamente después de la primera. Se puede
observar que cuando hm es mayor que 0 se producirá un aumento de la DBE,
que será mayor para tejidos de α/β bajos y para dosis por fracción, d, altas.
Cuando se administran 2 fracciones diarias, m = 2, el factor hm de repara-
ción incompleta se simplifica, y resulta:
h2 = θ = e−µ∆t (22)
Hay que notar que se pueden obtener otras expresiones para la DBE intro-
duciendo distintos modelos de reparación, como por ejemplo el multiexpo-
nencial (Haustermans y cols. 1997), aunque no los vamos a desarrollar en este
texto.
6.3. Hiperfraccionamiento
Si volvemos sobre la figura 12, y analizamos ahora el caso en que el valor
de α/β del tumor es alto (línea continua), podemos observar que el factor de
variación de la DBE sobre el tumor dejando constante la DBE sobre los efec-
tos tardíos de los tejidos sanos, es mayor que 1 cuando disminuimos la dosis
por fracción por debajo de la dosis de referencia, d = 2 Gy. Así, cuando α/β es
alto para el tumor y bajo para los efectos del tejido sano, resulta conveniente
disminuir la dosis por fracción. Esta disminución de la dosis por fracción ha de
hacerse de tal modo que no se produzca un aumento del tiempo total de tra-
tamiento que provoque un aumento de la proliferación tumoral, comprome-
tiendo los resultados de la terapia. Esto se consigue administrando más de una
fracción al día, lo que da lugar a los esquemas de tratamiento denominados
hiperfraccionados. Según esto, los esquemas hiperfraccionados son esquemas
con dosis por fracción menores de 1,8 a 2 Gy en los que se imparten más de una
fracción al día, generalmente entre 2 y 3. En los esquemas hiperfraccionados
juega un papel muy importante el intervalo de tiempo entre las fracciones que
[ 292 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
se imparten el mismo día, ya que puede que no haya tiempo suficiente para
reparar todo el daño generado, provocando un aumento en la DBE que conlle-
vará un aumento de complicaciones sobre los tejidos sanos.
Como en el caso de las altas dosis por fracción, el modelo LQ presenta limi-
taciones cuando las dosis por fracción son muy bajas. Esto se debe a la existen-
cia del fenómeno de hipersensibilidad a baja dosis (Joiner y cols. 2001): muchas
líneas celulares presentan una radiosensibilidad mayor de la predicha por el
modelo LQ para dosis por fracción inferiores a 1 Gy.
Ejemplo 5
Como ejemplo de hiperfraccionamiento vamos a describir y analizar el en-
sayo EORTC-22791 en el que se comparan dos esquemas de fraccionamiento:
uno convencional en el que se imparten 70 Gy durante 7 semanas con una
fracción al día de 2 Gy, y otro hiperfraccionado en el que se imparten 80,5 Gy
durante 7 semanas con dos fracciones diarias de 1,15 Gy para pacientes con
carcinoma de orofaringe (excluido el de base de lengua) en estadios T2, T3, N0,
N1, M0 de menos de 3 cm. El intervalo entre las fracciones impartidas el mismo
día fue de 4 horas como mínimo, y estuvo entre 4 y 5 horas en el 80% de los
casos.
Vamos a calcular los valores de DBE de cada esquema de fraccionamiento
del ensayo, para lo que tomaremos α/β = 10 Gy para el tumor y las reaccio-
nes precoces del tejido sano, α/β = 3 Gy para las reacciones tardías, un tiem-
po medio de reparación de 2 h para todos los tejidos implicados y un tiempo
de 4,5 h entre las fracciones impartidas en el mismo día. Supondremos que
el tiempo entre la última fracción de un día y la primera del día siguiente es
suficientemente largo como para asegurar la reparación completa del daño.
Habitualmente se considera que un tiempo superior a 8 h garantiza la repara-
ción de prácticamente todo el daño para la mayoría de los tejidos.
Para calcular la DBE del esquema convencional o estándar (DBEEST) em-
plearemos la ecuación (5) y para calcular la DBE del esquema hiperfraccionado
(DBEHIPER) emplearemos la ecuación (21). En el cálculo del factor de repara-
ción incompleta, hm, como el número de fracciones diarias es m = 2, podemos
utilizar la expresión dada en la ecuación (22), con un intervalo de tiempo entre
fracciones de 4,5 h:
ln 2
− × 4,5
h2 = θ = e−µ∆t = e 2
= 0,21
[ 293 ]
Baeza 8 28/12/2016
Reacciones precoces del tejido sano y tumor (α/β = 10 Gy):
2
DBEEST = 70 1 + = 84 Gy10
10
1,15
DBEHIPER = 80,5 1 + (1 + 0,21) × = 91,7 Gy10
10
Reacciones tardías del tejido sano (α/β = 3 Gy):
2
DBEEST = 70 1 + = 116,7 Gy3
3
1,15
DBEHIPER = 80,5 1 + (1 + 0,21) × = 117,8 Gy3
3
Los resultados obtenidos se resumen en la tabla 4.
Respuesta precoz del tejido

Respuesta tardía del tejido sano
Esquema del tratamiento sano y del tumor
(α/β = 3 Gy)
(α/β = 10 Gy)
DBE-Estándar 116,7 Gy3 84,0 Gy10

DBE-Hiperfraccionado 117,8 Gy3 91,7 Gy10
Diferencia (%) + 0,9% + 9,2%
Tabla 4. Resumen de los resultados obtenidos en el ejemplo 5.
Podemos observar cómo el esquema hiperfraccionado produce un au-

mento de la DBE sobre el tumor, lo que debería traducirse en un aumento de
control tumoral, y los efectos agudos de los tejidos sanos, así como un nivel de
efectos tardíos similar al esquema convencional.
Estos resultados confirman los obtenidos en el estudio clínico en el que
los dos esquemas presentaron un nivel similar de efectos tardíos en los tejidos
sanos (mucosas y huesos, fibrosis y edema), un aumento de efectos agudos en
el esquema hiperfraccionado que no impidió que los pacientes completaran el
tratamiento (el 93% de los pacientes completó el tratamiento) y un aumento
del control local en el esquema hiperfraccionado (59% a 5 años) con respecto
al esquema convencional (40% a 5 años).
[ 294 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
En el caso particular de los cánceres de cabeza y cuello tratados mediante

Radioterapia hiperfraccionada existe un metanálisis que muestra una mejora
de la supervivencia del 8% a 5 años para el esquema hiperfraccionado frente al
convencional (MARCH Collaborative Group 2010).
Este ejemplo nos muestra la capacidad de mejora de los resultados clínicos
cuando se elije un esquema de fraccionamiento adecuado y la capacidad del
modelo L-Q con la inclusión de la reparación incompleta para predecirla.
7. Braquiterapia. Efecto de la tasa de dosis

La Braquiterapia consiste en la irradiación de un volumen blanco median-
te el uso de fuentes radiactivas colocadas dentro del tejido correspondiente
al volumen blanco o a cortas distancias de éste. Esto provoca distribuciones
de dosis absorbida caracterizadas por un alto nivel de conformación y por un
alto gradiente. Las tasas de dosis absorbida que suministran los radionuclei-
dos utilizados cubren un rango muy amplio, desde valores por debajo del cGy/
min en el caso de baja tasa de dosis hasta valores similares a los utilizados en
Radioterapia externa en el caso de la Braquiterapia de alta tasa. Por otro lado,
los esquemas de irradiación utilizados son muy diversos: desde varias fraccio-
nes con una duración de unos pocos minutos (alta tasa de dosis) pasando por
aplicaciones que duran desde varias horas a días (baja tasa de dosis), hasta im-
plantes permanentes. En general, se producirá reparación del daño subletal
durante la aplicación del tratamiento, y este efecto tiene un papel muy impor-
tante en Braquiterapia.
La dosis biológica equivalente en estas condiciones vendrá dada por:
E D
DBE = = D 1+ G(T ) (23)
α α /β
donde G(T) será función del tiempo total de tratamiento.

Si resolvemos la integral de la ecuación (17), en el caso de una irradiación
continua que dura un tiempo T a una tasa de dosis absorbida constante D/T,
obtenemos que:
2 1 − e−µT (24)
G(T ) = 1−
µT µT
[ 295 ]
Baeza 8 28/12/2016
donde μ es la constante de tasa de reparación, que recordemos es igual a

μ = ln 2/T1/2 y T1/2 el tiempo medio de reparación del daño subletal.
Valores típicos de μ son 0,46 h−1 para tejidos de respuesta tardía, que co-
rresponde a un valor del tiempo medio de reparación de T1/2 = 1,5 h, y entre
0,46 y 1,4 h−1 para tejidos de respuesta precoz y tumores, que corresponden a
tiempos medios de reparación en el rango de 1,5 a 0,5 h.
7.1. Braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR)

La Braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR, sigla del inglés “High Dose
Rate”), emplea fuentes de alta actividad que proporcionan tasas de dosis ab-
sorbida por encima de 12 Gy/h. Los tratamientos suelen consistir en varias frac-
ciones de unos pocos minutos de duración, separadas un tiempo, generalmen-
te superior a un día, en las que se administra una dosis absorbida en torno a
6 o 7 Gy. El hecho de que el tiempo entre fracciones sea largo permite que el
daño subletal que persiste al final de cada fracción pueda ser reparado antes
de administrar la siguiente. Por otro lado, debido a que el tiempo de irradiación
es corto, de unos cuantos minutos, comparado con el tiempo medio de repa-
ración, el valor de G(T) se puede calcular sin más que hacer la aproximación
de T tendiendo a cero y el desarrollo en serie de e−μT en la ecuación (24), con
lo que se obtiene que G(T) = 1. Es decir, que la reparación del daño subletal
no modifica la expresión de la fracción de supervivencia celular del modelo
LQ, y por tanto la expresión de la DBE será la misma que se obtuvo en el caso
de Radioterapia externa fraccionada con reparación completa entre fracciones:
d RT
DBE = D 1 + = nRT 1 + (25)
α /β α /β
cuando el tratamiento se administra a una tasa de dosis R y T es el tiempo de

duración de cada fracción.
7.2. Braquiterapia de baja tasa de dosis (LDR)

La Braquiterapia de baja tasa de dosis (LDR, sigla del inglés “Low Dose
Rate”), o Braquiterapia “tradicional”, utiliza fuentes de actividad relativamente
baja y de periodo de semidesintegración largo comparado con el tiempo que
se emplea en impartir el tratamiento. La administración de la dosis absorbida
transcurre en un periodo de tiempo que va desde varias horas a varios días,
lo que hace que el efecto de la repoblación pueda considerarse despreciable.
Por otro lado, como ya hemos descrito antes, durante cualquier irradiación, no
todo el daño producido es inevitablemente letal, produciéndose una cantidad
[ 296 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
de daño, denominado subletal, que en parte puede ser reparado por la propia
célula sin llegar a convertirse en letal. El hecho de que en los tratamientos de
Braquiterapia de baja tasa el tiempo de administración de la dosis absorbida
sea de varias horas proporciona la oportunidad de que parte del daño subletal
sea reparado durante la propia administración del tratamiento y, por tanto, que
el daño celular producido sea menor a cuando administramos la misma dosis
absorbida en un corto periodo de tiempo. De hecho, para tasas por debajo del
cGy/h los tiempos de tratamiento son lo suficientemente largos como para que
todo el daño subletal sea reparado. En estas circunstancias, la curva de super-
vivencia tendrá un comportamiento casi lineal con la dosis absorbida en escala
semilogarítmica, ya que el término que va con el cuadrado de la dosis absorbi-
da y que recoge el daño letal por acumulación, responsable del “hombro” de la
curva de supervivencia, será casi despreciable.
En este caso la DBE y la G(T) serán las obtenidas anteriormente en la ecua-
ción (23) y en la ecuación (24). Hay que hacer notar que G(T) es una función del
tiempo de tratamiento (y por tanto de la tasa de dosis absorbida) y da cuenta
de la reducción en la fracción de muerte celular a medida que aumentamos el
tiempo de tratamiento, es decir, disminuimos la tasa de dosis absorbida, cuan-
do administramos una dosis absorbida, D, dada.
Si el tratamiento se administra a una tasa de dosis absorbida, R (cGy/h), la
ecuación para la DBE puede escribirse como (Dale 1985):
2D (1 − e−µT )
DBE = D 1 + 1−
µT(α /β) µT
2R (1 − e−µT ) (26)
= RT 1 + 1−
µ(α /β) µT
Para valores del tiempo de irradiación moderadamente largos, T por enci-

ma de 12 h, la expresión de la DBE se puede simplificar, quedando como:
2R
DBE = RT 1 + (27)
µ(α /β)
7.3. Efecto de la tasa de dosis

Podemos analizar el efecto de la tasa de dosis sin más que introducir la ex-
presión (24) en la ecuación (23) para la DBE y escribir la eficacia relativa como
sigue:
[ 297 ]
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2D (1 − e−µT ) (28)
DBE = D × RE = D 1 + 1−
µT(α /β) µT
de donde la eficacia relativa será igual al término entre corchetes:
2D (1 − e−µT ) (29)
RE = 1 + 1−
µT(α /β) µT
Analizando este término podemos ver cómo varía RE a medida que varía el
tiempo de tratamiento, T, para una dosis absorbida dada, D. En la figura 13 se
representa esta variación para dos valores distintos de dosis absorbida, D = 5
y D = 10 Gy, y para cada valor de dosis absorbida para dos valores distintos de
la constante de tasa de reparación, μ = 0,5 y μ = 1,5 h−1, en efectos sobre los
tejidos caracterizados por un valor de α/β = 3 Gy (efectos tardíos o crónicos).
Se puede observar que cuando T tiende a cero, RE alcanza su valor máxi-
mo (1 + D/(α /β)) y coincide con el valor de RE obtenido en el caso de los
tratamientos con HDR (tiempos de tratamiento muy cortos y tasa de dosis
muy alta, lo que no permite la reparación del daño subletal).
5
D = 10 Gy, µ = 0,5 h−1
D = 10 Gy, µ = 1,5 h−1
4
D = 5 Gy, µ = 0,5 h−1
D = 5 Gy, µ = 1,5 h−1
3
RE
α /β = 3 Gy
2
0
0,01 0,1 1 10 100 1000
T (h)
Figura 13. Variación de la eficacia relativa (RE) con respecto al tiempo de duración del
tratamiento cuando se administran 10 o 5 Gy, y para dos valores distintos de la constante
de tasa de reparación en cada caso. En todos los supuestos se ha considerado un valor
de α/β = 3 Gy. Una vez fijada la dosis absorbida, un aumento del tiempo que dura el
tratamiento, T, es equivalente a una disminución de la tasa de dosis absorbida.
[ 298 ]
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Tema 6:
En el otro extremo, cuando los tiempos de tratamiento son muy largos, T

tendiendo a infinito, y por tanto la tasa de dosis absorbida es muy baja, la efi-
cacia relativa del tratamiento, RE, tiende a un valor mínimo e igual a 1 (permite
la reparación completa del daño subletal durante el tratamiento). Entre estos
dos extremos, la RE cambia de forma continua con la tasa de dosis absorbida,
existiendo un rango de valores de T en los que el efecto de la tasa de dosis es
más acusado (zona de caída abrupta de la curva). El rango de variación de la RE
representa la magnitud del efecto de la tasa de dosis (D/(α /β)) y depende de
la dosis total impartida, D, y del efecto sobre el tejido considerado a través del
parámetro α/β. La magnitud del efecto de la tasa de dosis disminuye cuando
disminuimos la dosis total impartida, D, aumenta el parámetro α/β y vicever-
sa. Por tanto el efecto de la tasa de dosis será más importante para tejidos de
respuesta tardía, valores de α/β bajos, que para tejidos de respuesta precoz y
tejidos tumorales, valores de α/β altos.
Por último, para tiempos medios de reparación cortos (valores grandes de
μ) la curva se desplaza a la izquierda y la zona abrupta de caída de la RE se
presenta a tiempos de tratamiento más pequeños. Esto se debe a que para
tiempos de tratamiento más cortos, y por tanto tasas de dosis absorbidas más
altas, se asegura la reparación de la mayor parte del daño subletal cuando los
tiempos medios de reparación son cortos.
7.4. Implantes permanentes de Braquiterapia

Por último, trataremos el caso de los implantes permanentes de Bra-
quiterapia, como por ejemplo el caso de los implantes con semillas de 125I para
el cáncer de próstata. Los implantes permanentes constituyen un caso parti-
cular de Braquiterapia de baja tasa de dosis en el que, debido al corto periodo
de semidesintegración del radionucleido implantado y a que las semillas se
implantan de forma permanente, la tasa de dosis absorbida variará a lo largo
del tiempo de tratamiento. Hay que recordar que en el caso de Braquiterapia
de alta tasa (HDR) y de Braquiterapia de baja tasa “tradicional”, las fuentes ra-
diactivas contienen radionucleidos con periodos de semidesintegración mu-
cho más largos que el tiempo de tratamiento, por lo que se puede considerar
que la tasa de dosis absorbida que producen las fuentes permanece constante
durante la irradiación. La DBE, en el caso de implantes permanentes, adopta
la siguiente expresión (Dale 1989):
R0
DBE = D 1 + (30)
(µ+ λ )(α /β)
[ 299 ]
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donde R0 es la tasa de dosis absorbida inicial y λ es la constante de desinte-

gración del radionucleido implantado. Dado que las semillas radiactivas se im-
plantan de forma permanente en el paciente, la dosis total administrada será
∞
R0 (31)
D = R0 e−λ T dT =
0 λ
y por tanto la DBE se puede reescribir como:
R0 R0
DBE = 1+ (32)
λ (µ+ λ )(α /β)
Como la tasa de dosis absorbida decae durante el tratamiento, llegará un

momento en el que alcance justo un valor que provoque una fracción de muer-
te celular que iguale a la fracción de crecimiento de los clonógenos tumora-
les. A partir de este momento, si no se ha alcanzado el control tumoral, resulta
muy poco probable la aniquilación de todos los clonógenos tumorales. A este
tiempo se le denomina tiempo de tratamiento efectivo del implante, TE, y está
determinado por (Dale 1989):
1 ln 2
TE = − ln (33)
λ α R0 TD,av
donde TD,av es el tiempo de duplicación medio de los clonógenos tumorales.

En este tipo de implantes permanentes, la repoblación tumoral irá cobran-
do importancia, incluso para tumores de lento crecimiento, la cual contribuirá
a reducir la DBE sobre el tumor y habrá de ser tenida en cuenta, junto con la
reparación del daño subletal, dando lugar a expresiones más complejas para la
DBE (Lazarescu y Battista 1997).
Antipas (Antipas y cols. 2001) sugieren que para los tumores más radio-
rresistentes o de más rápido crecimiento el uso de radionucleidos de periodo
más corto, como el 103Pd (T1/2 de 17 días) hace que aumente la probabili-
dad de control tumoral con respecto al uso de radionucleidos de periodo
más largo, como el 125I (T1/2 de 60 días). En este sentido, Armpilia (Armpilia
y cols. 2003) calculó el periodo óptimo del radionucleido desde el punto de
vista radiobiológico, y encontró que tendría que estar en el rango de entre
4 y 17 días, sugiriendo como deseable el uso del radionucleido 131Cs (T1/2
[ 300 ]
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Tema 6:
de 9,7 días), disponible comercialmente, para los implantes permanentes de

Braquiterapia.
Ejemplo 6
Un tratamiento de cáncer de cérvix consiste en impartir 40 Gy en 48 h
mediante un implante de Braquiterapia de baja tasa de dosis (LDR). Se quiere
sustituir este tratamiento por uno que imparta la misma DBE sobre el tumor
mediante la aplicación de cuatro fracciones de Braquiterapia de alta tasa de
dosis (HDR). ¿Cuál es la dosis absorbida que hay que administrar en cada
fracción? Supondremos un valor de α/β = 10 Gy y μ = 0,5 h−1 para el tumor
y que ambos esquemas de tratamiento se imparten en un periodo suficien-
temente corto como para despreciar el efecto de la repoblación del tumor.
El tratamiento de LDR se impartirá a una tasa de dosis absorbida de
R = 40 Gy/48 h = 0,833 Gy/h.
Ya que el tiempo de tratamiento es relativamente largo, podemos hacer
uso de la ecuación (27) para el cálculo de la DBE:
La DBE del esquema de 4 fracciones de HDR, de acuerdo con la ecuación
(25), será:
d d
DBEHDR = D 1 + = 4×d 1+
α /β 10
Para obtener equivalencia, la DBE de ambos tratamientos ha de ser la

misma:
DBELDR = DBEHDR
y se obtiene un valor de la dosis por fracción de d = 7,58 Gy, para cada una
de las cuatro fracciones de HDR, lo que supone una dosis total de D = 4 ×
7,58 Gy = 30,3 Gy.
Nos podemos preguntar qué aumento de DBE sobre los efectos tar-
díos de los tejidos sanos tendremos con el nuevo esquema de tratamiento.
Eligiendo un valor de α/β = 3 Gy para los efectos tardíos, obtenemos:
2 × 0,833
DBELDR = 40 × 1 + = 84,4 Gy3
0,5 × 3
7,58
DBEHDR = 4 × 7,58 1 + = 106,9 Gy3
3
[ 301 ]
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El esquema de 4 fracciones de 7,58 Gy por fracción de Braquiterapia de

HDR representa un aumento de algo más del 26% de DBE para los efectos
tardíos de los tejidos sanos, con respecto al esquema original de Braquiterapia
de LDR.
Ejemplo 7
Un tratamiento de Braquiterapia de baja tasa de dosis consiste en la ad-
ministración de 40 Gy en 4 días. Se quiere diseñar un tratamiento equivalente
mediante un implante permanente con semillas de 125I. ¿Qué dosis absorbida
habrá que prescribir en el implante de semillas para mantener el mismo nivel
de efectos tardíos sobre el tejido sano?
Usaremos un valor de α/β = 3 Gy para los efectos tardíos, y un valor de la
constante de tasa de reparación, μ = 0,5 h−1.
La tasa de dosis absorbida en el tratamiento con Braquiterapia LDR será
R = 40 Gy/96 h = 0,42 Gy/h, y se obtiene una DBE (ecuación (25)) igual a:
2 × 0,42
DBELDR = 40 × 1 + = 62,4 Gy3
0,5 × 3
El periodo de semidesintegración del 125I es de 59,4 días, con lo que la cons-

tante de desintegración de este radionucleido es λ = ln 2/T1/2 = 0,693/(59,4
× 24 h) = 0,000 486 h−1. Si R0 es la tasa de dosis absorbida inicial, la DBE del
implante se puede escribir como (ecuación (32)):
R0 R0 R0 R0
DBEI−125 = 1+ = × 1+
λ (µ+ λ )(α /β) 0,000486 (0,5 + 0,000486) × 3
Para que los tratamientos sean equivalentes,
DBELDR = DBEI−125 ⇒ R0 = 0,0297 Gy h−1
Lo que significa que la dosis total implantada ha de ser D = R0/λ = 

0,0297/0,000 486 = 61,11 Gy.
[ 302 ]
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Tema 6:
Ejemplo 8
En un tratamiento de cáncer de próstata mediante un implante con se-
millas de 125I se prescriben 145 Gy. En términos de los efectos tardíos del te-
jido sano, suponiendo un valor de α/β = 3 Gy y μ = 0,5 h−1 para los efectos
tardíos, ¿a qué dosis absorbida de Radioterapia externa impartida a 2 Gy por
fracción es equivalente este tratamiento?
R0 R0
DBEI−125 = 1+
λ (µ+ λ )(α /β)
0,07051
= 145 × 1 + = 151,8 Gy3
(0,5 + 0,000486) × 3
2
DBERT −EXT = n × 2 1 +
3
DBEI−125 = DBERT −EXT ⇒ n = 45,5
Redondeando a la baja, tenemos n = 45, es decir una dosis total de 90 Gy

impartida en 45 fracciones, de 2 Gy al día, cinco días a la semana.
8. Conclusiones
La ecuación de isoefecto que se deriva del modelo lineal-cuadrático, cuan-
do no se considera el tiempo total de tratamiento, es adecuada para analizar
los diferentes esquemas de fraccionamiento que pueden emplearse en la prác-
tica clínica. Hay que tener en cuenta, no obstante, que el rango de dosis por
fracción para el que el modelo está suficientemente validado está entre 1 y
10 Gy (aunque algunos autores limitan este valor máximo); por debajo de 1 Gy
debe esclarecerse mejor la influencia del fenómeno conocido como hipersen-
sibilidad a baja dosis; por encima de 10 Gy, el modelo LQ puede sobrestimar el
efecto de la radiación.
En ciertos casos es importante la heterogeneidad de la distribución de
dosis absorbida en los volúmenes de interés para el cálculo de la DBE, por lo
que no será suficiente una sola estimación de esta magnitud para un tejido
determinado y deberán tenerse en cuenta especialmente los “puntos calien-
tes”.
Deben considerarse las limitaciones que nuestro relativo desconocimiento
de los parámetros adecuados en cada caso pueden suponer al aplicar el mo-
delo LQ en la práctica clínica, y tener en cuenta las incertidumbres asociadas
[ 303 ]
Baeza 8 28/12/2016
a estos cálculos. Sin embargo, el hecho de que exista incertidumbre en la apli-

cación de los modelos no debe ser un argumento para rechazar su empleo,
puesto que la alternativa es usar valoraciones subjetivas en la práctica clínica.
El hiperfraccionamiento y el hipofraccionamiento son herramientas me-
diante las que pueden conseguirse mejoras sustanciales en los resultados de
la Radioterapia.
9. Referencias
[1] ANG K.K., JIANG G.L., GUTTENBERGER R., THAMES H.D., STEPHENS L.C.,
SMITH C.D., FENG Y. (1992). “Impact of spinal cord repair kinetics on the
practice of altered fractionation schedules”. Radiother. Oncol. 25:287-94.
[2] ANTIPAS V., DALE R.G., COLES I.P. (2001). “A theoretical investigation into
the role of tumour radiosensitivity, clonogen repopulation, tumour shrink-
age and radionuclide RBE in permanent brachytherapy implants of 125-I
and 103-Pd”. Phys. Med. Biol. 46:2557-69.
[3] ARMPILIA C.I., DALE R.G., COLES I.P., JONES B., ANTIPAS V. (2003). “The
determination of radiobiologically optimised half-lives for radionuclides
used in permanet brachytherapy implants”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
55:378-85.
[4] ASTRAHAN M. (2008). “Some implications of linear-quadratic-linear radia-
tion dose-response with regard to hypofractionation”. Med. Phys. 35:4161-
72.
[5] BARENDSEN G.W. (1982). “Dose fractionation, dose-rate and issoeffect re-
lationships for normal tissue responses”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 8:
1981-97.
[6] BENTZEN S.M., JOINER M.C. (2009). “The linear-quadratic approach in
clinical practice”. En: “Basic clinical radiobioloy”, Ed. Joiner M., Van Der
Kojel A. Londres: Hodder Arnold. p 120-34.
[7] BRENNER D.J. (2003). “Hypofractionation for prostate cancer radiotherapy
- what are the issues?” Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 57:912-14.
[8] CHHIP TRIALISTS' GROUP. (2012). “Conventional or hypofractionated high
dose intensity modulated radiotherapy for prostate cancer”. http://www.
icr.ac.uk/our-research/our-research-centres/clinical-trials-and-statistics-
unit/clinical-trials/chhip.
[9] COUTARD H. (1932). “Roentgentherapy of epitheliomas of the tonsillar re-
gion, hypopharynx and larynx from 1920 to 1926”. Am. J. Roentgenol. 28:
313-43.
[ 304 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 6:
[10] DALE R.G. (1985). “The application of the linear quadratic theory to frac-
tionated and protracted radiotherapy”. Br. J. Radiol. 58:515-28.
[11] DALE R.G. (1989). “Radiobiological assesment of permanent implants us-
ing tumour repopulation factors in the linear-quadratic model”. Br. J. Radiol.
62:241-4.
[12] DEARNALEY D., SYNDIKUS I., SUMO G., BIDMEAD M., BLOOMFIELD
D., CLARK C., GAO A., HASSAN S., HORWICH A., HUDDART R., KHOO
V., KIRKBRIDE P., MAYLES H., MAYLES P., NAISMITH O., PARKER C.,
PATTERSON H., RUSSELL M., SCRASE C., SOUTH C., STAFFURTH J., HALL
E. (2012). “Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-mod-
ulated radiotherapy for prostate cancer: preliminary safety results from the
CHHiP randomised controlled trial”. Lancet Oncol. 13:43-54.
[13] ELLIS F. (1969). “Dose, time and fractionation. A clinical hypothesis”. Clin.
Radiol. 20:1-6.
[14] FOWLER J.F. (1989). “The linear-quadratic formula and progress in fraction-
ated radiotherapy”. Br. J. Radiol. 62:679-94.
[15] FOWLER J.F., RITTER M.A., CHAPPELL R.J., BRENNER D.J. (2003). “What
hypofractionated protocols should be tested for prostate cancer?”. Int. J.
[16] HAUSTERMANS K., FOWLER J.F., LANDUYT W., LAMBIN P., VAN DER
KOGEL A., VAN DER SCHUEREN E. (1997). “Is pulsed dose-rate more dam-
aging to spinal cord of rats than continuous low dose-rate?”. Radiother.
Oncol. 45:39-47.
[17] JOINER M.C., MARPLES B., LAMBIN P., SHORT S., TURESSON I. (2001).
“Low dose hypersensitivity: current status and possible mechanism”. Int. J.
[18] LAZARESCU G.R., BATTISTA J.J. (1997). “Analysis of the radiobiology of
ytterbium-169 and iodine-125 permanent brachytherapy implants”. Phys.
Med. Biol. 42:1727-36.
[19] LEE S.P., LEU M.Y., SMATHERS J.B., MCBRIDE W.H., PARKER R.G., WITHERS
H.R. (1995). “Biologically effective dose distribution based on the linear qua-
dratic model and its clinical relevance”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 33:
375-89.
[20] MARCH COLLABORATIVE GROUP. (2010). “Hyperfractionated or accel-
erated radiotherapy for head and neck cancer”. Cochrane Database Syst.
Rev. 12:CD002026.
[ 305 ]
Baeza 8 28/12/2016
[21] MORRISON R. (1975). “The results of treatment of cancer of the bladder - a

clinical contribution of radiobiology”. Clin. Radiol. 26:67-75.
[22] NILSSON P., THAMES H.D., JOINER M.C. (1990). “A generalized formula-
tion of the 'incomplete-repair' model for cell survival and tissue response to
fractionated low dose-rate irradiation”. Int. J. Radiat. Biol. 57:127-42.
[23] NUÑEZ M.I., MCMILLAN T.J., VALENZUELA M.T., RUIZ DE ALMODOVAR
J.M., PEDRAZA V. (1996). “Relationship between DNA damage, rejoining
and cell killing by radiation in mammalian cells”. Radiother. Oncol. 39:155-
65.
[24] REGAUD C., FERROUX R. (1927). “Discordance des effets de rayons X, d'une
part dans le testicule, par le fractionnement de la dose: disminution de l'efi-
cacité dans la peau maintien de l'eficacité dans le testicule”. Compt. Rend.
Soc. Biol. 97:431-4.
[25] SACHS R.K., HAHNFELD P., BRENNER D.J. (1997). “The link between low-
LET dose-response relations and the underlying kinetics of damage produc-
tion/repair/misrepair”. Int. J. Radiat. Biol. 72:351-74.
[26] START TRIALISTS' GROUP. (2013) “The UK Standardisation of Breast
Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treat-
ment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised
controlled trials”. Lancet Oncol. 14:1086-94.
[27] THAMES H.D., WITHERS H.R., PETERS L.J., FLETCHER G.H. (1982).
“Changes in early and late radiation responses with altered dose fraction-
ation: Implications for dose-survival relationships”. Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys. 8:219-26.
[28] THAMES H.D. (1985). “An "incomplete repair" model for survival after frac-
tionated and continuous irradiations”. Int. J. Radiat. Biol. 47:319-39.
[29] THAMES H.D., HENDRY J.H. (1987). “Fractionation in radiotherapy".
London: Taylor and Francis.
10. Bibliografía
[1] DALE R.G., JONES B. (2007). Eds. “Radiobiological modelling in radiation
oncology”. London: The British Institute of Radiology.
[2] GUERRERO R., GUIRADO D., VILCHES M. (2007). Eds. “Principios de ra-
diobiología clínica”. Ronda: AETR.
[ 306 ]
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Tema 6:
[3] HALL E.J., GIACCIA A.J. (2006). Eds. “Radiobiology for the Radiologist”.

6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
[4] JOINER M., VAN DER KOGEL A. (2009). Eds. “Basic clinical radiobiology”.
4th ed. London: Hodder Arnold.
[5] MOULD R.F., BATTERMANN J.J., MARTINEZ A.A., SPEISER B.L. (1994).
Eds. “Brachytherapy from radium to optimization”. Veenendaal: Nucletron
International B.V.
[6] SEFM. (2003). “Radiobiología clínica”. Madrid: Sociedad Española de Físi-
ca Médica.
[ 307 ]
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Tema 7:
Efecto de la proliferación en la
Radioterapia fraccionada
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Baeza 8 28/12/2016
Efecto de la proliferación en la Radioterapia
fraccionada
Hosp. Univ. San Cecilio de Granada
[email protected]
[email protected]
1. Introducción
El efecto del tiempo, en lo concerniente a la respuesta de las células a la
Radioterapia, se manifiesta básicamente a través de cuatro fenómenos que
constituyen las denominadas “cuatro erres de la Radioterapia”: reparación, re-
población, redistribución en el ciclo de proliferación y reoxigenación.
Si nos centramos en los dos primeros, ambos mecanismos son empleados
por los tejidos para contrarrestar el daño que la radiación les provoca. En ge-
neral, en los tejidos poco proliferantes domina la reparación del daño celular,
mientras que en los proliferantes es la propia proliferación el mecanismo más
importante que poseen los tejidos para preservar su función.
En la figura 1, puede verse, mediante la representación de la dosis absor-
bida administrada en fracciones de 3 Gy que produce un mismo efecto (dosis
isoefectiva), cómo influyen la reparación y la repoblación en los diferentes ti-
pos de tejidos y en las diferentes fases tras el comienzo de un tratamiento de
Radioterapia fraccionada.
Durante la administración de cada fracción del tratamiento, que puede su-
poner hasta 1 día, el aumento del tiempo influirá en la reparación del daño
subletal. Por tanto, tendrá muy poco efecto sobre los tejidos de respuesta rá-
pida (como las mucosas o la mayoría de los tumores) en los que la reparación
no juega un papel dominante, mientras que tendrá un efecto importante so-
bre los tejidos de respuesta lenta (como la médula espinal) ya que en éstos
[ 311 ]
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Restaur.
Reparación Repoblación largo plazo
160
140
120
Dosis isoefectiva (Gy)
100
80 Médula espinal (α/β = 2 Gy)
60
40
Mucosa oral (α/β = 11 Gy)
20
0
0,00001 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100
Intervalo de tiempo (días)
Figura 1. Cambios en la tolerancia de los tejidos normales con el tiempo, expresados

como la dosis absorbida total equivalente a la administrada en fracciones de 3 Gy. Para
tiempos menores de un día el proceso dominante es la reparación del daño subletal y
afecta, fundamentalmente, al tejido de respuesta lenta (α/β bajo). Entre un día y varias
semanas (esto es, la duración del programa de Radioterapia) la tolerancia aumenta debido
a la proliferación para los tejidos de respuesta rápida (α/β alto). Finalmente, para tiempos
largos tras la Radioterapia, algunos tejidos de respuesta lenta, como la médula espinal, se
recuperan de parte del daño que les produjo la radiación. Tomada de Dörr (Dörr 2009).
la reparación es el mecanismo principal para compensar el daño sufrido. La

dosis isoefectiva cambiará mucho en este último caso; y podrá aumentarse si
se produce un incremento del tiempo de irradiación, ya que las células pue�
den reparar el daño subletal. Si consideramos la duración total del tratamiento
(desde 1 a 60 días aproximadamente), sucede lo contrario; existe una influencia
muy importante del tiempo en los tejidos proliferantes (de respuesta rápida), y
muy poca en los poco proliferantes (respuesta lenta). Después del tratamiento
se produce la recuperación del daño causado por la radiación a los tejidos de
respuesta rápida (salvo que se produzcan efectos consecuentes), es decir, los
efectos agudos remiten generalmente sin secuelas; mientras que los tejidos
de respuesta lenta pueden presentar un daño tardío irreversible. No obstante,
para algunos tejidos, como la médula espinal, si el efecto no se ha producido,
es posible que se recupere en unos meses parte del daño causado por la radia�
ción y que, por tanto, la dosis isoefectiva pueda aumentarse. Esto se observa en
[ 312 ]
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Tema 7:
Efecto de la proliferación en la Radioterapia fraccionada
la parte final del gráfico, y es importante cuando se considera la reirradiación

de un tejido.
En este tema trataremos exclusivamente el efecto que la proliferación de
las células tumorales tiene en el resultado de la Radioterapia fraccionada.
2. Influencia de la proliferación tumoral en los

resultados de la Radioterapia
La proliferación celular de muchos tumores tiene una influencia importan�
te en el resultado de la Radioterapia (Withers y cols. 1988; Trott y Kummermehr
1991). El que históricamente los esquemas partidos produjeran peores resul�
tados que los esquemas continuados (Parsons y cols. 1980; Overgaard y cols.
1988), junto con la experiencia clínica de una necesidad de mayores dosis ab�
sorbidas para programas de terapia más largos (Taylor y cols. 1990; Barton y
cols. 1992), se han citado como pruebas de la proliferación de las células tu�
morales durante la Radioterapia. Esta proliferación explica por qué una pro�
longación del tiempo total de tratamiento produce una reducción de la tasa
de curación entre los pacientes que la sufren, sean tratados exclusivamente
con Radioterapia o mediante cirugía o quimioterapia seguida de Radioterapia
(Fowler y Lindstrom 1992; Pedraza y cols. 2001; Suwinski y cols. 2003).
Dos hechos principales pueden provocar un aumento del tiempo que fa�
vorezca la proliferación celular en el tratamiento de pacientes sometidos a un
programa de Radioterapia: la demora en el inicio de la Radioterapia y las inte�
rrupciones en el transcurso del tratamiento.
2.1. Interrupciones en el transcurso de un programa de

Radioterapia
Cada vez más trabajos aumentan las pruebas de que las interrupciones en
el transcurso de un programa de Radioterapia y, por tanto, un aumento en el
tiempo total que dura el tratamiento, conocido como “overall time” en inglés,
provocan una disminución en el control local de la enfermedad y una dismi�
nución en la tasa de curación. En general, se puede asumir que los pacientes
con tumores de crecimiento rápido se verán más afectados por un aumento en
el tiempo total de tratamiento (Hendry y cols. 1996). En este sentido, Withers
(Withers y cols. 1988), realizó una revisión de los trabajos publicados para cán�
cer de cabeza y cuello analizando la dosis absorbida para alcanzar el 50% de
control local de la enfermedad como una función del tiempo total de trata�
miento. El análisis estableció que es necesaria una dosis absorbida adicional de
entre 0,6 y 0,9 Gy por cada día que se prolonga el tratamiento para compensar
[ 313 ]
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el efecto de la proliferación. Además, los datos analizados permitieron deducir

que a lo largo del programa de Radioterapia se produce una aceleración en el
mecanismo de repoblación, a partir de 28 ± 7 días de iniciado el tratamiento; y
este hecho es compatible con un tiempo de duplicación tumoral en torno a 4
días, mucho menor que el tiempo de duplicación de unos 60 días que presen�
tan estos tumores inicialmente, cuando no son perturbados por la radiación.
El estudio concluyó que los esquemas de Radioterapia tienen que realizarse
según el programa propuesto tan pronto como sea posible, estableciendo que
tal vez es mejor retrasar el inicio de la Radioterapia que introducir paradas, so�
bre todo al final del tratamiento. Un hecho similar sucede cuando se aplica qui�
mioterapia o la combinación de Radioterapia y quimioterapia. De hecho hay
evidencia de que, para algunos cánceres en humanos, la Radioterapia ofrece
peores resultados si está precedida por un tratamiento con quimioterapia; evi�
dencia que se puede explicar recurriendo al efecto del aumento en el ritmo
de proliferación desencadenado por la quimioterapia previa a la Radioterapia.
Estos resultados se pueden extender a otros tumores de tipo escamoso. De
hecho, otros trabajos que analizan los datos de pacientes con carcinomas de
tipo escamoso de cabeza y cuello, cuello de útero y pulmón, establecen que
una interrupción de un día de tratamiento en el programa de Radioterapia con
intención radical provoca una disminución de control local entre un 1% y un
1,4% (Barton y cols. 1992; Hendry y cols. 1996; Dale y Jones 1996).
Para los tumores de crecimiento más lento, los resultados no son tan con�
cluyentes, aunque ya se han publicado trabajos que muestran que un aumen�
to del tiempo total de tratamiento conlleva un aumento del riesgo de recaída
local de la enfermedad, por ejemplo en pacientes con cáncer de mama (Bese
y cols. 2005).
Todo esto indica que el tiempo total de tratamiento tiene un efecto muy
importante en el resultado final de la Radioterapia fraccionada, especialmente
en cánceres de rápido crecimiento como los de cabeza y cuello. En definitiva,
puede considerarse probado que el aumento del tiempo total de tratamien�
to produce un empeoramiento de los resultados de la Radioterapia (Guirado
2003; Bese y cols. 2007).
Para entender la relevancia que las interrupciones tienen en los programas
de Radioterapia fraccionada podemos citar los resultados de un estudio reali�
zado en tres hospitales andaluces, en el que se analizaron 2052 tratamientos
de pacientes impartidos durante los años 2007 y 2008, y que muestra que en el
83% de ellos se interrumpió el tratamiento al menos una vez y en el 63% al me�
nos dos veces (Ríos y cols. 2009). Para tumores de células escamosas de cabeza
y cuello el tiempo total de tratamiento se aumentó de media 7 días y, en una
primera aproximación, esto supone una reducción del 10% en la probabilidad
[ 314 ]
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Tema 7:
de control tumoral que hubiese podido alcanzarse de no existir interrupciones

(Bese y cols. 2007). Entre las causas de estas interrupciones están las relaciona-
das directamente con el paciente, a saber: toxicidad asociada al tratamiento,
enfermedades no asociadas al cáncer y causas de tipo personal y psicosocial; y
otras que no tienen relación directa con él: días festivos, días de mantenimien-
to y averías de las unidades de tratamiento o problemas con el transporte al
hospital.
Ante la magnitud del problema y el grado de evidencia alcanzado de que
las interrupciones condicionan el resultado de la Radioterapia, el Royal College
of Radiologists inglés publicó en 1996 una guía para la gestión de las interrup-
ciones de los tratamientos con Radioterapia, de la que en 2002 y 2008 se publi-
caron su segunda y tercera edición (The Royal College of Radiologist 2008). En
esta guía se establece la importancia de evitar las interrupciones y, si esto no es
posible, las medidas que deben adoptarse para compensar el efecto adverso
que provocan (The Royal College of Radiologist 2008; James y cols. 2008). Estas
acciones deben contemplarse en el marco de los programas de calidad de las
unidades de Radioterapia. En general, la mayoría de las medidas a adoptar para
realizar una gestión adecuada de las interrupciones no suponen un gasto eco-
nómico importante, y evitan una disminución en la tasa de curación que hace
que el balance coste-beneficio de las mismas sea excelente. Por ejemplo, en el
caso del estudio de Ríos (Ríos y cols. 2009) habilitar el tratamiento de pacientes
los días festivos hubiera evitado el 45% de las interrupciones.
2.2. Demora en el inicio de la Radioterapia

En algunos estudios sobre pacientes tratados exclusivamente con
Radioterapia parece que la espera entre el diagnóstico y la terapia, al menos
en los tiempos usuales que esto supone, no tiene influencia en los resultados
(Withers y cols. 1988; Roberts y Hendry 1993). En pacientes irradiados tras ci-
rugía, los resultados de los estudios clínicos disponibles son controvertidos;
mientras que algunos muestran una influencia negativa de la demora (Pedraza
y cols. 2001), otros no muestran influencia alguna (León y cols. 2003). No obs-
tante, es razonable suponer que la demora en el comienzo de la Radioterapia
influya en su resultado (Mackillop 2007) y los análisis teóricos sobre este parti-
cular así lo indican (Al-Dweri y cols. 2004; Lallena y Guirado 2007; Wyatt y cols.
2008). En este caso, también es patente la preocupación por una gestión y con-
trol adecuados de los tiempos de espera para el comienzo de la Radioterapia,
que pueden variar mucho de unos hospitales a otros (Jack y cols. 2007).
En resumen, puede afirmarse que existe una gran diferencia entre la de-
mora de la Radioterapia y su interrupción. Mientras que para las demoras, bien
sea por las listas de espera o por la administración de otros tratamientos pre-
[ 315 ]
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vios, tenemos una débil constatación de su influencia en el resultado final, si

tenemos alguna, para las interrupciones estas pruebas son sólidas, aunque la
cuantificación de su efecto es también difícil.
3. La proliferación en la ecuación de isoefecto

Vamos a introducir ahora los útiles matemáticos usuales para la considera�
ción del efecto del tiempo en que se administra un tratamiento de Radioterapia
fraccionada. Obsérvese que este tiempo solo se refiere al período que va desde
el inicio de la Radioterapia a su final.
Uno de los problemas que, en la década de 1980, se presentó a medida que
el modelo lineal-cuadrático (LQ) fue extendiendo su uso, era que no incorpora�
ba el efecto de la proliferación. La proliferación puede incorporarse al modelo
razonando de la siguiente manera (Travis y Tucker 1987; Wheldon y Amin 1988;
Dale 1989; Fowler 1989; Tucker y Travis 1990). Si la fracción de supervivencia
para un esquema de Radioterapia fraccionada es S, los clonógenos presentes
que no hayan sido afectados por la radiación proliferarán, lo que implica que la
fracción de supervivencia ha de ser aumentada por un factor que dependerá
del ritmo de proliferación durante el tratamiento. Escribiendo la fracción de
supervivencia según el modelo LQ, tendremos que ésta se verá aumentada por
un factor según:
S = e−nd (α + β d) × FR (1)
donde FR representa el factor de corrección por repoblación que dependerá

del tiempo de duplicación y de la duración del tratamiento.
Una de las aproximaciones más sencillas para modelar el crecimiento de
los clonógenos presentes en el tumor es suponer un aumento exponencial de
su número a lo largo del tiempo. Si partimos de la idea de que un clonógeno
al duplicarse se divide en 2, estos dos se dividen a su vez en 4, esos 4 en 8, y así
sucesivamente a ritmo constante según un tiempo de duplicación TD, después
de n = T/TD intervalos de tiempo el número de clonógenos presentes en la
muestra será de 2n. Si el número de clonógenos inicial es N0, el número de clo�
nógenos presentes en función del tiempo vendrá dado por la expresión:
N(T ) = N0 2T /TD (2)
o de forma equivalente, la fracción de aumento del número de clonógenos

presentes en la muestra será:
[ 316 ]
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Tema 7:
ln 2
N(T ) T (3)
FR = = 2T /TD = e TD
N0
Así, la fracción de supervivencia, teniendo en cuenta el efecto combinado

de la Radioterapia y la repoblación durante el tratamiento, adopta la siguiente
forma:
2 2
S = e−n α d + β d eln 2(T /TD ) = e −n α d + β d + ln 2(T /TD ) (4)
en donde el factor de corrección por repoblación ha sido escrito según la ex-

presión (3).
Como ya se explicó en el tema anterior, de acuerdo con el modelo lineal-
cuadrático, el efecto E que produce un esquema de n fracciones de dosis ab-
sorbida d, administradas con suficiente intervalo de tiempo entre ellas como
para que la reparación de todo el daño subletal sea completa, puede ahora
escribirse como:
ln 2
E = − ln S = n d (α + β d) − T (5)
TD
donde T es el tiempo total en que se administra el tratamiento y TD es el tiem-

po de duplicación. De esta forma la DBE adoptaría esta nueva expresión:
E d
DBE = = nd 1+ −κ T (6)
α α /β
con κ = ln 2/(α TD ). A κ se le llama factor tiempo y representa, para un cierto

esquema terapéutico empleado como referencia, la DBE “perdida” por cada
día que aumenta el tiempo total de tratamiento respecto del tiempo emplea-
do en el esquema de referencia. Hay que insistir en el hecho de que, aunque κ
tiene unidades de dosis absorbida, no representa la dosis absorbida necesaria
para compensar el efecto de la repoblación por cada día de prolongación del
tratamiento, sino la DBE requerida. Naturalmente, la proliferación aumenta la
fracción de supervivencia, disminuyendo la efectividad de la dosis absorbida
para producir un determinado efecto biológico y, por tanto, entra con un signo
negativo en la ecuación anterior.
[ 317 ]
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Efecto del tiempo total Factor tiempo

Tumor Referencias
de tratamiento (Gy/día)
Withers y cols. 1988; Maciejewski
Significativo 0,6
Cabeza y cuello y cols. 1989
Significativo 1,09 Suwinski y cols. 2003
Glotis No significativo 0,48 [−0,88; 1,83]a Saarilahti y cols. 1998
Significativo 0,64-0,73 Barton y cols. 1992
Significativo 0,5 (T2), 0,6 (T3) Slevin y cols. 1992
Significativo 0,8 [0,5; 1,1]a Roberts y cols. 1994
Laringe
Significativo 0,6-0,8 Hendry y cols. 1994
Significativo 0,89 [0,35; 1,43]a Robertson y cols. 1998
Significativo 0,76 [0,51; 1,26]a Chappell y cols. 1995
Faringe/laringe No significativo 0,3 [−9,2; 1,3]a Chappell y cols. 1995
Nasofaringe No significativo — Lee y cols. 1995
Orofaringe Significativo 0,68 [0,05; 1,3]a Bentzen y cols. 1991
No significativo (T1) −3,75
Esófago
Significativo (T2) 0,24 [0,1; 1,96]a Kajanti y cols. 1995
Pulmón Significativo — Cox y cols. 1993

Koukourakis y cols 1996; Chen y
(non-small cell) Significativo 0,45
cols. 2000
No significativo Thames y cols. 1990
Mama
Significativo Bese y cols. 2005
Significativo (est. III) — Lanciano y cols. 1993
Fyles y cols. 1992; Girinsky y cols.
Cuello uterino Significativo — 1993; Pérez y cols. 1995; Petereit y
cols. 1995
No significativo — Erridge y cols. 2002
Vejiga Significativo 0,36 Maciejewski y Majewski 1991
De Neve y cols. 1995; Moonen y
No significativo —
cols. 1998
Significativo 0,20 Majewski y cols. 2004
No significativo — Kajanti y cols. 1993
Significativo (si D > 72 Gy) — Pérez y cols. 2004
Próstata Significativo — D’Ambrosio y cols. 2008
Significativo 0,24 [0,03; 0,45]a Thames y cols. 2010
Significativo 0,34 [0,21; 0,47]a Miralbell y cols. 2012
a Intervalo de confianza del 95%
Tabla 1. Resultados de varios estudios clínicos sobre la influencia del tiempo total de
tratamiento en el control local y factor tiempo estimado en ellos para varios tipos de cáncer.
El factor tiempo para la ecuación de isoefecto, κ, se calcula multiplicando el factor tiempo
de esta tabla, que corresponde a un esquema de 2 Gy por fracción, por [1 + 2/(α /β)], donde
α/β se toma de acuerdo con el tipo de tumor considerado (Hendry y cols. 1996).
[ 318 ]
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Tema 7:
Es importante también notar que el factor tiempo κ depende de α. Así, tu-

mores que posean el mismo tiempo de duplicación, TD , presentarán diferentes
valores de κ si poseen distintos valores de α. En la tabla 1 se muestra un resu-
men de los datos de varios estudios clínicos sobre esta influencia del tiempo
total de tratamiento en la probabilidad de control tumoral, y se da el factor
tiempo estimado para distintos tipos de tumores cuando está disponible.
La presentación de estos datos en forma de tabla parece otorgarles una
consistencia de la que carecen, pues proceden de estudios retrospectivos y,
por tanto, deficientes en muchos aspectos (Bentzen y Thames 1991; Keane
1994). No obstante, como se aprecia en la tabla 1, incluso para los tumores que
se han considerado clásicamente de proliferación lenta, como los de la prósta-
ta, se apunta una influencia del tiempo total de tratamiento. Es necesario, por
tanto, esclarecer esta cuestión mediante métodos alternativos a los ensayos
retrospectivos que se valen de las herramientas usuales de la estadística; méto-
dos que nos permitan obtener valores fiables para el factor tiempo que puedan
aplicarse en la práctica clínica.
3.1. Repoblación acelerada
Como ya se ha adelantado en el epígrafe 2.1, el fenómeno conocido como
repoblación acelerada consiste en un aumento del ritmo de crecimiento de un
tumor, respecto del que poseía antes de comenzar la terapia, conforme el tra-
tamiento progresa. Los mecanismos que dan lugar a la repoblación acelerada
no son bien conocidos, aunque se han propuesto varias explicaciones basadas
principalmente en tres procesos (Dörr 2009; Fowler 1991; Trott y Kummermehr
1991): acortamiento del tiempo del ciclo celular, aumento de la fracción de cre-
cimiento y reducción de la pérdida celular. Puesto que los patrones de prolife-
ración varían mucho de unos tipos de tumores a otros, y ya que la repoblación
acelerada es característica, por ejemplo, de los tumores de células escamosas,
se ha sugerido que estos tumores retienen algunos de los mecanismos ho-
meostáticos característicos de los tejidos de los que proceden (como la mu-
cosa oral) (Trott y Kummermehr 1991) y la aceleración es así resultado de la
compensación de la pérdida celular producida por la radiación u otros agentes.
Como la repoblación acelerada se manifiesta varias semanas después de
comenzar el tratamiento (Withers y cols. 1988), puede modificarse la ecuación
(6) para tener en cuenta este hecho:
d
DBE = n d 1 + − κ MAX (T − T0 , 0) (7)
α /β
[ 319 ]
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70
Tiempo de duplicación (días)

60
50
40
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
10 9 10 7 10 5 10 3 10 1
Días tras el comienzo del tratamiento
Número de clonógenos supervivientes
Figura 2. Posible evolución del tiempo de duplicación conforme progresa un tratamiento de

acuerdo con la hipótesis de repoblación acelerada; en la fase final el tiempo de duplicación
puede llegar a ser de unos pocos días.
Es decir, el efecto del tiempo total de tratamiento no se hace sentir si no

superamos un cierto tiempo T0 . Para tumores de cabeza y cuello la estimación
para T0 es de unos 28 ± 7 días para un intervalo de confianza del 95% (Dale y
cols. 2002).
Aunque la ecuación (7) es la que se usa comúnmente en la práctica clínica,
parece más natural considerar que el tiempo de duplicación, TD , disminuye a
lo largo del tratamiento de acuerdo con algún modelo; por ejemplo, con el de
Gompertz. En la figura 2 se muestra la posible evolución del tiempo de dupli-
cación a lo largo de un tratamiento conforme se produce una disminución de
número de células tumorales. Naturalmente, considerar un tiempo de duplica-
ción variable impide usar una expresión para la DBE tan sencilla como la dada
por la ecuación (7); sin embargo, será fácil plantearlo así en las simulaciones
que haremos más tarde. Nótese que el uso de un tiempo de duplicación va-
riable considera automáticamente el efecto de la intensidad del tratamiento,
pues su valor dependerá directamente del número de clonógenos presentes y,
solo indirectamente, del tiempo.
3.2. Demora en el inicio de la Radioterapia

Para estimar las posibles implicaciones que la demora en el inicio de la
Radioterapia puede tener sobre la pérdida de control tumoral o, lo que es equi-
[ 320 ]
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Tema 7:
valente, sobre la tasa de curación, podemos usar un razonamiento similar al

empleado por Burnett (Burnett y cols. 2000).
La idea central del argumento es partir del valor de la probabilidad de con-
trol tumoral (PCT) para estimar el número de clonógenos supervivientes al tra-
tamiento y, a partir de éste, poder responder a la cuestión de qué probabilidad
de control tumoral cabría esperar si el tratamiento hubiera sufrido un retraso
en su inicio de un tiempo T.
Para estimar el número medio de clonógenos (N) que han sobrevivido a
un tratamiento que posee una determinada probabilidad de control tumoral,
utilizaremos el modelo de Poisson para la PCT, cuya expresión viene dada por:
PCT = e−N (8)
con lo que el número medio de clonógenos supervivientes en una población

de pacientes que hayan completado el tratamiento será:
N = − ln(PCT)
(9)
Dado que el número de clonógenos supervivientes al final del tratamiento

es proporcional al número de clonógenos al inicio del mismo, podemos esta-
blecer que si se produce un retraso de un tiempo T en el inicio del tratamiento,
el número promedio de clonógenos supervivientes será NT
NT = N eln 2(T /TD ) (10)
en donde hemos asumido un crecimiento exponencial del número de clonó-

genos con un tiempo de duplicación TD .
La probabilidad de control tumoral para los pacientes que han sufrido un
retraso en el inicio del tratamiento de T días será ahora:
PCT = e−NT = e−N exp (ln 2 (T /TD )) (11)
A modo de ejemplo, pensemos en un determinado tratamiento que pre-

sente una probabilidad de control tumoral del 50%. El número medio de
clonógenos supervivientes será de 0,693 según la ecuación (9). Si estos pa-
cientes hubieran sufrido una demora en el inicio de la Radioterapia de 45 días,
[ 321 ]
Baeza 8 28/12/2016
y suponiendo un tiempo de duplicación de 30 días para el tumor, el número

medio de clonógenos supervivientes sería de 1,96, según la ecuación (10). En
estas condiciones, la probabilidad de control tumoral será de 14% (ecuación
(11)). En otras palabras, hemos estimado que la demora de 45 días en el inicio
de la Radioterapia les ha supuesto a los pacientes pasar de una probabilidad de
control tumoral del 50% al 14%.
Aunque estos valores son una mera estimación, parece justificada la ne-
cesidad de no producir demoras innecesarias en el inicio de los tratamientos
después del diagnóstico del cáncer, así como entre la cirugía y la Radioterapia.
4. Simulación de la Radioterapia fraccionada

Los estudios clínicos retrospectivos tienen defectos importantes y la infor-
mación que nos proporcionan es limitada. Si a esto añadimos que los ensayos
clínicos aleatorios sobre los efectos de la demora o la interrupción de los tra-
tamientos en Radioterapia fraccionada nos están vedados por constricciones
éticas, cabe desear alguna suerte de experimentos virtuales en los que puedan
realizarse ese tipo de ensayos sin comprometer la calidad del tratamiento de
los pacientes reales. Estos ensayos pueden desarrollarse mediante técnicas de
simulación Monte Carlo que permiten introducir en las poblaciones virtuales,
objeto de tales ensayos, la variabilidad observada en los pacientes reales.
4.1. Procedimiento de simulación
En la Radioterapia del cáncer tras cirugía (o quimioterapia) podemos con-
siderar tres etapas en la evolución de un tumor. La primera es el tiempo que
va de la cirugía al comienzo de la Radioterapia, en ella los clonógenos que
no han sido eliminados proliferan y el tumor crece. La segunda corresponde
a la Radioterapia propiamente dicha, y en ella se produce una reducción del
número de clonógenos como consecuencia de la radiación, pero ha de tener-
se en cuenta que, durante el tiempo que media entre las distintas fracciones
del tratamiento, se produce nuevamente la proliferación de los clonógenos
tumorales. Por último, si el tumor no ha sido completamente eliminado por
la Radioterapia, los clonógenos supervivientes lo harán crecer de nuevo has-
ta que sea detectable clínicamente. Este conjunto de acontecimientos puede
ser modelado convenientemente mediante una simulación Monte Carlo, que
incluirá, como ingredientes fundamentales, el crecimiento del tumor como
consecuencia de la división celular y el efecto de la Radioterapia a través de la
supervivencia celular.
[ 322 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 7:
10⁰
Número de clonógenos
10⁵
10⁰
0 100 200 300 400 500 600 80 100 120 140 160
Días desde el diagnóstico Días desde el diagnóstico
Figura 3. Evolución del número de clonógenos en la simulación de un tumor desde la

cirugía (o desde el diagnóstico si no hay cirugía) y tras la aplicación de un tratamiento con
radiaciones que no los destruye completamente. La figura de la derecha muestra un detalle
en el que se aprecia mejor lo que acontece durante la Radioterapia.
Para simular la evolución de los tratamientos en las etapas que hemos des�
crito se genera un conjunto de tumores virtuales que reproducen la heteroge�
neidad en tamaños, cinética celular y respuesta a la radiación (supervivencia)
que puede esperarse en la clínica (véanse los detalles de todo el procedimiento
en (Al-Dweri y cols. 2004; Guirado 2012)). Para ello, los parámetros de la simu�
lación se obtienen para cada tumor de acuerdo con una distribución de pro�
babilidad adecuada. En la figura 3 puede verse un ejemplo de simulación que
emplea los procedimientos descritos. En este ejemplo, un tumor crece durante
100 días tras la cirugía, que no ha conseguido eliminar todas sus células, hasta
que comienza la Radioterapia. El tratamiento con radiaciones dura 40 días en
los que, sesión tras sesión, el número de clonógenos disminuye; puede notarse
la influencia de los 5 fines de semana en el aumento del número de células, que
se aprecia con más detalle en la gráfica derecha. El tratamiento no ha tenido
éxito y el tumor vuelve a crecer tras la Radioterapia hasta que alcanza un tama�
ño que permite su detección clínica un año y medio después, y que en la figura
3 corresponde a un contenido celular de 109 células. En esta simulación se ha
utilizado el modelo de Gompertz para describir la proliferación celular, cuyo
efecto puede apreciarse tanto en la lentificación del crecimiento del tumor tras
la Radioterapia hasta que alcanza el tamaño que puede detectarse clínicamen�
te, como en el aumento de la pendiente del tramo que indica el crecimiento
durante los fines de semana conforme progresa la Radioterapia. Para evitar los
artefactos de un tiempo de duplicación excesivo o muy pequeño, se han in�
[ 323 ]
Baeza 8 28/12/2016
troducido limitaciones en el valor máximo y mínimo que pueden alcanzar los

tiempos de duplicación (180 y 5 días, respectivamente).
Para que los resultados de las simulaciones que se han descrito tengan sig�
nificación clínica deben buscarse unos valores adecuados para sus parámetros
relevantes: número de clonógenos inicial, valores del parámetro de prolife�
ración (que dependerán del modelo de crecimiento usado), supervivencia y
las distribuciones de probabilidad de estos parámetros en la población bajo
estudio. Para fijarlos podemos servirnos de resultados clínicos reales. A pesar
de las importantes deficiencias de los estudios clínicos retrospectivos, pueden
emplearse para obtener datos valiosos que nos llevarán a los parámetros bus�
cados.
Si disponemos de todos los datos que pueden recogerse de las historias
clínicas de los pacientes sobre los que se hace un determinado estudio retros�
pectivo, podemos determinar las distribuciones reales de variables importan�
tes para la respuesta de los tumores de esos pacientes a la radiación: dosis ab�
sorbida total, dosis por fracción, tiempo entre cirugía y Radioterapia (o entre
cualquier otro tratamiento y la Radioterapia), interrupciones del tratamiento y
momento en el que acontecen, y otras. Además, conocemos la tasa de curacio�
nes de esa muestra de pacientes en particular y, para los que no se han curado,
la distribución de los tiempos en que se manifiesta el fracaso del tratamiento
tras el fin de la Radioterapia (aparición de la recidiva). Todas las causas de varia�
bilidad pueden introducirse en las simulaciones directamente con las distribu�
ciones determinadas en el análisis retrospectivo. De este modo, con la elección
de tamaños tumorales de partida adecuados, trataremos de reproducir con la
simulación el resultado clínico real observado, en cuanto a tasa de aparición de
recidivas y porcentaje de control tumoral alcanzado. Para ello, debemos probar
con diferentes conjuntos de valores para los parámetros que aún no se han fija�
do: los de crecimiento y los de supervivencia. A este proceso podemos llamarlo
“sintonización” de la simulación.
4.2. Efecto de las demoras en el comienzo del tratamiento

A partir de un estudio sobre 214 pacientes con cáncer escamoso de ca�
beza y cuello tratados con Radioterapia tras cirugía (Pedraza y cols. 2001), y
empleando los métodos de simulación descritos en el apartado anterior, Al-
Dweri (Al-Dweri y cols. 2004) obtiene los resultados que se muestran en la fi�
gura 4. Para un esquema de 60 Gy de dosis absorbida total, administrada en 5
fracciones semanales de 2 Gy, la probabilidad de control tumoral disminuye
linealmente cuando el tiempo entre cirugía y Radioterapia, tSR, aumenta. Las
pendientes determinadas en varios posibles escenarios (en los que difieren el
número de células clonogénicas tras cirugía y el modelo de crecimiento em�
[ 324 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 7:
0,85
(a)
0,80
TCP60 Gy
0,75
0,70
0,65
20
(b)
15
∆d[Gy]
10
0
0 30 60 90 120 150
tSR [dı́as ]
Figura 4. (a) Efecto del intervalo de tiempo entre cirugía y Radioterapia sobre la probabilidad
de control tumoral. Las simulaciones se realizan considerando una dosis absorbida total de
60 Gy en varios escenarios posibles, en los que difieren el número de células tumorales tras
la cirugía y el modelo de crecimiento empleado. (b) Aumento de la dosis absorbida total
necesario para alcanzar la misma probabilidad de control, PCT, que se hubiese obtenido de
no existir retraso alguno; los símbolos y curvas se corresponden con los mismos escenarios
que en la gráfica (a). Las incertidumbres (k = 2) en las líneas son menores de 3% y no se
han dibujado por claridad. Las incertidumbres para los datos representados mediante los
símbolos son más pequeñas que éstos. Tomada de Al-Dweri (Al-Dweri y cols. 2004).
pleado) son prácticamente iguales y suponen una reducción de la probabili�

dad de control tumoral entre 0,08% y 0,1% por día de retraso en el inicio de la
Radioterapia. Finalmente, las simulaciones permiten determinar la dosis absor�
bida extra necesaria para compensar el efecto de la repoblación tumoral entre
la cirugía y la Radioterapia; esto es, el factor tiempo que, en este caso, está entre
0,09 y 0,13 Gy/día.
4.3. Efecto de las interrupciones en los tratamientos

Aplicaremos ahora los métodos expuestos al análisis de los resultados de
un estudio retrospectivo que podría considerarse amplio en cuanto al número
de pacientes que incluye. Se trata del trabajo publicado por Suwinski (Suwinski
y cols. 2003), en el que se examina el efecto del tiempo en una muestra de 868
pacientes con cánceres de cabeza y cuello (laringe, cavidad oral, orofaringe e
[ 325 ]
Baeza 8 28/12/2016
0, 4 0, 3
(a) (b)
Frecuencia
Frecuencia
0, 3
0, 2
0, 2
0, 1
0, 1
0, 0 0, 0
0 1 2 3 4 5 6 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19
Número de paradas Duración de la parada (días)
Figura 5. (a) Frecuencia del número de paradas en la muestra clínica de Suwinski (Suwinski
y cols. 2003); para el 70% de los pacientes se interrumpe al menos una vez su tratamiento.
(b) Distribución de la duración de las paradas en esta misma muestra de pacientes; la
duración media de una parada es 4,8 días. Tomada de Guirado (Guirado 2012).
hipofaringe) que siguen un programa de Radioterapia tras cirugía y que no han

recibido quimioterapia.
Emplearemos los datos de cinética celular deducidos del estudio de
Pedraza (Pedraza y cols. 2001) para un determinado escenario del número de
clonógenos inicial, e introduciremos en las simulaciones las distribuciones ob-
servadas en la muestra de pacientes de Suwinski (Suwinski y cols. 2003), para
las siguientes variables: tiempo de retraso entre la cirugía y la Radioterapia, do-
sis absorbida total administrada en la Radioterapia y paradas que se producen
a lo largo del tratamiento.
En la figura 5 se muestran las distribuciones para el número de paradas a
lo largo del tratamiento y su duración. El 70% de los pacientes paran al menos
una vez y la duración media de esta parada es de 4,8 días. La distribución del
momento de la parada a lo largo del tratamiento es prácticamente uniforme
en la muestra clínica; así, durante 6 semanas de tratamiento, el porcentaje de
las paradas es: semana 1, 15%; semana 2, 16%; semana 3, 15%; semana 4, 18%;
semana 5, 17%; semana 6, 13%; resto, 6%. De este modo se considera en las
simulaciones.
En lugar de hacer una simulación con muchos pacientes realizaremos va-
rias con 868 pacientes, distribuidos para cada tiempo de retraso como en la
muestra empleada en el estudio clínico: menos de 30 días, 41; entre 30 y 60
días, 450; entre 61 y 90 días, 311; y más de 90 días, 66. El objetivo de esta forma
de proceder es determinar la incertidumbre asociada a los resultados que pue-
de ofrecernos el estudio retrospectivo que estamos analizando. En la figura 6(a)
se muestran los resultados de las simulaciones para el modelo de crecimiento
de Gompertz.
[ 326 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 7:
100 100
Probabilidad de control (%)
Probabilidad de control (%)

(a) (b)
90 90
80 80
70 70
60 60
50 50
< 30 30-60 60-90 > 90 < 30 30-60 60-90 > 90
Tiempo de retraso (días) Tiempo de retraso (días)
Figura 6. (a) Resultados de las simulaciones descritas para las demoras en el inicio de la
Radioterapia consideradas en el estudio de Suwinski (Suwinski y cols. 2003)(cuadrados) junto
a los datos clínicos indicados por estos autores (círculos). (b) Resultados de la simulación
cuando se eliminan las paradas durante el tratamiento (rombos), cuando se tienen en cuenta
(cuadrados) y datos clínicos (círculos). El estudio clínico no proporciona incertidumbres y
las que corresponden a las simulaciones, que representan dos desviaciones típicas, se han
determinado a partir de 15 simulaciones para cada tiempo de retraso con el mismo número
de pacientes que incluye el estudio clínico. Tomada de Guirado (Guirado 2012).
El aspecto más destacable de estos resultados es la incertidumbre que cabe

esperar de los datos obtenidos del estudio Suwinski (Suwinski y cols. 2003),
y que la simulación nos proporciona de un modo directo. El estudio clínico,
que emplea los métodos usuales de la estadística para estos casos, no pue-
de realizar una estimación adecuada de las incertidumbres asociadas a estos
datos, y por eso los autores no las muestran en su trabajo. A pesar de que 868
pacientes puede parecer un número suficiente para un estudio clínico, la simu-
lación demuestra que es pequeño para conocer el efecto de la demora sobre
el resultado de la Radioterapia; habida cuenta de las incertidumbres que cabe
esperar, son posibles conjuntos de datos que muestren desde un efecto nulo
hasta una importante influencia de la demora en la probabilidad de control.
Esta es la razón de que unos estudios retrospectivos señalen una correlación
entre la probabilidad de control tumoral y la espera para Radioterapia mientras
que otros no.
Como resultado preliminar de la aplicación de estos métodos al caso de
las interrupciones de la Radioterapia, en la figura 6(b) se muestran los datos
de probabilidad de control tumoral tras efectuar las mismas simulaciones que
antes cuando no hay paradas durante el tratamiento, de manera que todos los
pacientes terminan su programa cuando está previsto. La diferencia en la pro-
babilidad de control que se produce en esta situación es notable con respecto
al caso en que las paradas tienen lugar, y supone entre el 6,5% y el 9,2% de
variación absoluta en la PCT. Esta importante influencia de las interrupciones
[ 327 ]
Baeza 8 28/12/2016
en el efecto final de la Radioterapia para pacientes de cabeza y cuello explica

por qué ha sido indicada por los estudios retrospectivos a pesar de sus defi�
ciencias.
5. Conclusiones
En la Radioterapia fraccionada de algunos cánceres, como los de cabeza y
cuello, la proliferación de las células tumorales puede ser muy intensa, sobre
todo en la fase final de los tratamientos, cuando el número de células se reduce
como consecuencia de las irradiaciones previas; esta proliferación puede com�
prometer el resultado de la terapia. También, para algunos tipos de cáncer con�
siderados hasta ahora de proliferación lenta, como el de próstata, el aumento
del tiempo de tratamiento puede ser perjudicial. Por tanto es necesaria una
gestión adecuada de las interrupciones y demoras en la Radioterapia fraccio�
nada, considerándolas explícitamente en los planes de calidad de las unidades
que la practican.
Los avances en Radioterapia no provienen solo de los nuevos desarrollos
en equipos e infraestructuras sino que pueden mejorarse los resultados de los
tratamientos mediante la aplicación de planes de calidad y de actuaciones que
requieren pequeñas inversiones. Este es el caso si se aplica una gestión adecua�
da de los tiempos en la Radioterapia fraccionada del cáncer.
A modo de ejemplo se describe en el anexo siguiente el procedimiento
para la gestión de las interrupciones empleado en el Hospital San Cecilio de
Granada; se trata de una adaptación de las recomendaciones internacionales a
la práctica clínica de este centro.
6. Anexo “Actuaciones en caso de interrupción de los

tratamientos”
En su elaboración se ha seguido el principio de que siempre es mejor tener
un buen procedimiento, aunque incompleto, que tratar de conseguir el mejor
de los posibles; cada hospital tiene sus particularidades y no siempre puede
llegarse a la mejor de las soluciones, pero sí incorporar algunas mejoras en la
práctica clínica.
En la descripción literal del procedimiento, que se muestra a continuación,
se ha quitado el logotipo del centro hospitalario, el tipo y número de proce�
dimiento y el nombre de las personas que han intervenido en su redacción,
revisión y aprobación.
[ 328 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 7:
A. Ámbito de aplicación y objeto

En este documento se describe el procedimiento a seguir en el caso de la
interrupción de los tratamientos de Radioterapia externa fraccionada que se
administran en el Hospital San Cecilio de Granada.
En primer lugar se presentan los fundamentos clínicos y biológicos que
permiten establecer un procedimiento concreto, después se indican los res-
ponsables de cada etapa de actuación y, por último, se dan las pautas genera-
les que deben seguirse para cada tipo de tumor.
B. Generalidades
B.1. Principios en los que se basa este procedimiento
•• Las interrupciones de la Radioterapia fraccionada son aconteci-
mientos adversos que pueden comprometer la efectividad del tra-
tamiento y requieren una consideración especial en el plan de cali-
dad de la unidad clínica.
•• Existe un responsable de iniciar el procedimiento y un responsable
que decidirá las acciones correctoras necesarias.
•• Se realizarán los registros precisos para archivar toda la información
relevante, y existirá un responsable para ello que designará la uni-
dad clínica.
•• Las pautas a seguir y los medios de corrección más adecuados para
cada caso se establecerán, bajo la supervisión de la Comisión de
Garantía de Calidad en Radioterapia, de acuerdo con el conocimien-
to disponible y las recomendaciones de las sociedades nacionales e
internacionales, y se actualizarán cuando el cambio de estas reco-
mendaciones y conocimientos así lo indiquen.
•• Existirán indicadores de calidad asociados a las interrupciones de
los tratamientos y la unidad clínica, de acuerdo con las normas
aceptadas para la mejor práctica clínica, los incluirá en su plan de
calidad y en el proceso de mejora continua.
B.2. Clasificación de los pacientes. Aunque en la referencia (The Royal
College of Radiologist 2008) se establecen tres categorías de pacien-
tes en función de la intención del tratamiento y del tipo de tumor, en
este procedimiento solo se utilizan dos categorías (para evitar confu-
sión se nombran de modo diferente al habitual):
•• Categoría A: tumores de proliferación rápida o intermedia para los
cuales la intención de la Radioterapia es radical.
[ 329 ]
Baeza 8 28/12/2016
•• Categoría B: tumores de proliferación intermedia en los que se usa

un esquema hipofraccionado y pacientes para los cuales la inten-
ción de la Radioterapia es paliativa.
Aunque se ha considerado que los tumores de próstata son de pro-
liferación lenta, debido a la larga duración de los tratamientos y a las
nuevas pruebas científicas acumuladas (Vogelius y Bentzen 2013),
en nuestro procedimiento se incluyen dentro de la categoría A.
B.3. Tipos de interrupciones
•• Interrupciones previstas: de este tipo son las fiestas y los manteni-
mientos preventivos de las unidades de radiación. Se tendrán en
cuenta en la fase de planificación inicial, durante la prescripción y
en la sesión técnica.
•• Interrupciones fortuitas: cualquier tipo de interrupción que no sea
previsible antes de comenzar el tratamiento.
B.4. Formas de compensación. Se emplean tres posibles formas de com-
pensación:
•• Administrar dos fracciones diarias, separadas al menos 6 horas, de la
misma dosis por fracción que las empleadas en el tratamiento que
sigue el paciente.
•• Administrar una fracción de mayor dosis, equivalente a dos fraccio-
nes del tratamiento original con respecto al daño tardío del tejido
sano, considerando un valor de α/β = 3 Gy. Esto supone, en general,
el empleo de dosis por fracción de 3,0 o 3,2 Gy según se trate de un
esquema de fracciones de 1,8 y 2,0 Gy, respectivamente.
•• Administrar tantas fracciones como sea preciso al final del trata-
miento; su número se calculará a partir del factor tiempo del tumor
de que se trate. En general, y puesto que la solución planteada para
los tumores de cabeza y cuello es la administración de dos fraccio-
nes al día, el factor tiempo considerado será 0,3 Gy/día.
C. Responsabilidades
C.1. Del técnico de Radioterapia. Registrar en la ficha de tratamiento de
cada paciente las interrupciones y el motivo por el que se han pro-
ducido.
C.2. Del radiofísico. Registrar las interrupciones de cada paciente en la
base de datos de tratamientos.
[ 330 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 7:
Realizar el informe semanal de interrupciones. En este informe se

incluyen todas las interrupciones que se han producido durante la
semana y las medidas correctivas propuestas de acuerdo con este
procedimiento. Para ello también realizará los cálculos oportunos de-
pendientes del caso.
Comunicar al oncólogo radioterápico responsable de cada paciente
que ha visto interrumpido su tratamiento este hecho y la medida co-
rrectora que propone.
C.3. Del oncólogo radioterápico. Adoptar, con la ayuda del informe del ra-
diofísico y siguiendo este documento, la decisión final para cada pa-
ciente en particular del que sea responsable (también puede adoptar
la decisión de no realizar corrección alguna).
D. Procedimiento
D.1. Interrupciones previstas. Se tendrán en cuenta en la fase de planifi-
cación inicial, durante la prescripción y en la sesión técnica. Para cada
paciente el oncólogo radioterápico responsable establecerá si existe
necesidad de realizar acciones concretas y su naturaleza, de acuerdo
con este procedimiento y con la ayuda del resto de profesionales de
la unidad clínica. En el caso de que se realicen acciones concretas se
incluirán todos los detalles en el plan de tratamiento.
Existirá un plan especial para las fiestas navideñas y de Semana Santa.
D.2. Interrupciones fortuitas. Para cada paciente que sufra una interrup-
ción, y en el mismo día en que acontezca, el técnico en Radioterapia
encargado de la aplicación del tratamiento inicia el procedimiento
comunicando al oncólogo radioterápico encargado del paciente que
se ha producido la interrupción. El oncólogo responsable adopta, con
la ayuda del radiofísico y siguiendo este documento, las acciones co-
rrectivas adecuadas para ese paciente en particular (también puede
adoptar la decisión de no realizar corrección alguna). Tras el estableci-
miento, en su caso, del nuevo plan de tratamiento previsto se realiza-
rán los registros oportunos que incluirán:
•• Fecha de la parada.
•• Motivo de la parada.
•• Duración de la parada.
•• Acción correctora empleada (también debe registrarse la decisión
de no emprender ninguna acción correctora), que incluirá todos los
[ 331 ]
Baeza 8 28/12/2016
detalles sobre el nuevo esquema de tratamiento seguido, en parti-

cular los que atañen al fraccionamiento y la dosis absorbida total.
La forma en que se realizan los registros debe establecerse explí-
citamente. Se emplea para ello la base de datos de pacientes de
Radioterapia que mantiene la Unidad de Radiofísica.
E. Indicadores de calidad
En el plan de calidad de la unidad de Radioterapia se evaluarán anualmen-
te lo siguientes aspectos:
•• Número y duración de las paradas por patologías.
•• Casos en los que se realiza corrección y método utilizado.
•• Causas de las paradas.
F. Correcciones por tipo de tumor

Todos los casos serán estudiados individualmente aunque hay pautas ge-
nerales según patologías que se indican en la siguiente tabla.
Factor
tiempo en
Categoría Descripción Patologías Acciones
caso de ser
necesario
•• Epidermoide de cabeza y
cuello
•• Dos fracciones diarias 0,8 Gy/día
•• Ca. de cérvix con una separación
mínima de 6 horas entre
•• Ca. de pulmón epidermoide
ellas
•• Próstatas de alto riesgo
0,3 Gy/día
durante el tratamiento base
•• Sustitución de una
•• Ca. de cérvix preoperatorio fracción estándar 0,8 Gy/día
Pacientes para por una fracción no
los que cualquier estándar de 3,0 o 3,2 Gy
interrupción según sea la dosis por
del tratamiento fracción de 1,8 o 2 Gy,
•• Ca. de recto preoperatorio 0,3 Gy/día
A puede tener respectivamente
consecuencias
importantes para •• Ca. de mama con
la curación de su fraccionamiento estándar
•• Sesión de 3,2 Gy
enfermedad
•• Ca. de mama 0,3 Gy/día
•• Añadir sesiones al final
hipofraccionado con “boost”
del tratamiento
si la interrupción se produce
en el “boost”
•• Añadir sesiones al final
•• Linfoma 0,3 Gy/día
del tratamiento
•• Próstata de alto riesgo en el •• Sesión de 3,2 Gy
“boost”, o próstata de riesgo equivalente a dos 0,3 Gy/día
bajo o intermedio sesiones de 2 Gy
[ 332 ]
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Tema 7:
Factor
tiempo en
Categoría Descripción Patologías Acciones
caso de ser
necesario
Pacientes para
los que las
prolongaciones
de tratamiento •• Tratamientos paliativos
no tienen
•• Mama hipofraccionada sin
B consecuencias No se realiza compensación
“boost”
clínicamente
significativas y •• Tumores cerebrales
que, por tanto, no
requieren acciones
correctoras
7. Referencias
[1] AL-DWERI F.M.O., GUIRADO D., LALLENA A.M., PEDRAZA V. (2004).
“Effect on tumour control of time interval between surgery and postopera-
tive radiotherapy: an empirical approach using Monte Carlo simulation”.
Phys. Med. Biol. 49:2827-2839.
[2] BARTON M.B., KEANE T.J., GADALLA T., MAKI E. (1992). “The effect of treat-
ment time and treatment interruption on tumour control following radical
radiotherapy of laryngeal cancer”. Radiother. Oncol. 23:137-143.
[3] BENTZEN S.M., JOHANSEN L.V., OVERGAARD J., THAMES H.D. (1991).
“Clinical radiobiology of squamous cell carcinoma of the oropharynx “. Int.
J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 20:1197-1206.
[4] BENTZEN S.M., THAMES H.D. (1991). ”Clinical evidence for tumour clono-
gen regeneration: interpretation of the data”. Radiother. Oncol. 22:161-
166.
[5] BESE N.S., SUT P.A., OBER A. (2005). “ The effect of treatment interruptions
in the postoperative irradiation of breast cancer”. Oncology 69:214-233.
[6] BESE N.S., HENDRY J., JEREMIC B. (2007). “Effects of prolongation of over-
all treatment time due to unplanned interruptions during radiotherapy
of different tumour sites and practical methods for compensation”. Int. J.
[7] BURNET N.G., BENSON R.J., WILLIAMS M.V., PEACOCK J.H. (2000).
“Improving cancer outcomes through radiotherapy. Lack of UK radiothera-
py resources prejudices cancer outcomes”. Br. Med. J. 320:198-199.
[ 333 ]
Baeza 8 28/12/2016
[8] CHAPPELL R., NONDAHL D.M., REZVANI M., FOWLER J.F. (1995). “Further
analysis of radiobiological parameters from the first and second british in-
stitute of radiology randomized studies of larynx/pharynx radiotherapy”.
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 33:509-518.
[9] CHEN M., JIANG G.L., FU X.L., WANG L.J., QIAN H., CHEN G.Y., ZHAO S.,
LIU T.F. (2000). “The impact of overall treatment time on outcomes in radia-
tion therapy for non-small cell lung cancer”. Lung Cancer 28:11-19.
[10] COX J.D., PAJAK T.F., ASBELL S., RUSELL A.H., PEDERSON J., BYHARDT
R.W., EMANI B., ROACH M. (1993). “Interruptions of high-dose radiation
therapy decrease longterm survival of favorable patients with unresectable
non-small cell carcinoma of the lung: analysis of 1244 cases from 3 radia-
tion therapy oncology group (RTOG) trials”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.
27:493-498.
[11] DALE R.G., JONES B. (1996). “The reduction of tumour control with increas-
ing overall time: mathematical consideration”. Br. J. Radiol. 96:830-838.
[12] DALE R.G., HENDRY J.H., JONES B., ROBERTSON A.G., DEEHAN C.,
SINCLAIR J.A. (2002). “Practical methods for compensating for missed
treatment days in radiotherapy, with particular reference to head and neck
schedules”. Clin. Oncol. 14:382-393.
[13] DALE R.G. (1989). “Time-dependent tumour repopulation factor in the lin-
ear-quadratic ecuations-implications for treatment strategies”. Radiother.
Oncol. 15:371-382.
[14] D’AMBROSIO D.J., LI T., HORWITZ E.M., CHEN D.Y., POLLACK A.,
BUYYOUNOUSKI M.J. (2008). “Does treatment duration affect outcome
after radiotherapy for prostate cancer?”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 72:
1402-1407.
[15] DE NEVE W., LYBEERT M.L.M., GOOR C., CROMMELIN M.A., RIBOT J.G.
(1995). “Radiotherapy for T2 and T3 carcinoma of the bladder: the influence
of overall treatment time”. Radiother. Oncol. 36:183-188.
[16] DÖRR W. (2009). “Time factors in normal-tissue responses to radiation”. En
“Basic clinical radiobiology”, 4ª ed. M.C. Joiner y A. van der Kogel (ed).
Publicado por Hodder Arnold. 149-157.
[17] ERRIDGE S.C., KERR G.R., DOWNING D., DUNCAN W., PRICE A. (2002).
“The effect of overall treatment time on the survival and toxicity of radical
radiotherapy for cervical carcinoma”. Radiother. Oncol. 63:59-66.
[18] FOWLER J.F. (1989). “The linear quadratic formula and progress in fraction-
ated radiotherapy”. Br. J. Radiol. 62:679-694.
[ 334 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 7:
[19] FOWLER J.F. (1991). “The phantom of tumor treatment-continually rapid

proliferation unmasked”. Radiother. Oncol. 22:156-158.
[20] FOWLER J.F., LINDSTROM M.J. (1992). “Loss of local control with prolonga-
tion in radiotherapy”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 23:457-467.
[21] FYLES A., KEANE T.J., BARTON M., SIMM J. (1992). “The effect of treatment
duration in the local control of cervix cancer”. Radiother. Oncol. 25:273-279.
[22] GIRINSKY T., REY A., ROCHE B., HAIE C., GERBAULET A., RANDRIA-
NARIVELLO H., CHASSAGNE D. (1993). “Overall treatment time in ad-
vanced cervical carcinomas: A critical parameter in treatment outcome”. Int.
J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 27:1051-1056.
[23] GUIRADO D. (2003). “El tiempo en radioterapia fraccionada”. En
“Radiobiología clínica” Almería: Sociedad Española de Física Médica: 71-
89.
[24] GUIRADO D. (2012). “Variabilidad en radiobiología”. Universidad de
Granada.
[25] HENDRY J.H., ROBERTS S.A., SLEVIN N.J., KEANE T.J., BARTON M.B.,
AGREN-CRONQVIST A. (1994). “Influence of radiotherapy treatment time
on control of laryngeal cancer: comparisons between centres in Manchester,
UK and Toronto, Canada”. Radiother. Oncol. 31:14-22.
[26] HENDRY J.H., BENTZEN S.M., DALE R.G., FOWLER J.F., WHELDON T.E.,
JONES B., MUNRO A.J., SLEVIN N.J., ROBERTSON A.G. (1996). “A modelled
comparison of the effects of using different ways to compensate for missed
treatment days in radiotherapy”. Clin. Oncol. 8:297-307.
[27] JACK R.H., DAVIES E.A., ROBINSON D., SAINSBURY R., MOLLER H. (2007).
“Radiotherapy waiting times for women with breast cancer: a population-
based cohort study”. BMC Cancer 7:71.
[28] JAMES N., WILLIAMS M., SUMMERS E., JONES K., COTTIER B. (2008). “The
management of interruptions to radiotherapy in head and neck cancer: an
audit of the effectiveness of National Guidelines”. Clin. Oncol. 20:599-605.
[29] KAJANTI M., HOLSTI L.R., HOLSTI P., MÖYKKYNEN K. (1993). “Effect of
split-course radiotherapy on survival and local control in advanced local-
ized prostatic carcinoma”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 26:211-216.
[30] KAJANTI M., KALETA R., KANKAANRANTA L., MUHONEN T., HOSTI L.
(1995). “Effect of overall treatment time on local control in radical radio-
therapy for squamous cell carcinoma of esophagus”. Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys. 32:1017-1023.
[ 335 ]
Baeza 8 28/12/2016
[31] KEANE T.J. (1994). “Limits to the analysis and interpretation of non-experi-
mental clinical data”. Radiother. Oncol. 30:95-98.
[32] KOUKOURAKIS M., HLOUVERAKIS G., KOSMA L., SKARLATOS J., DAMI-
LAKIS J., GIATROMANOLAKI A., YANNAKAKIS D. (1996). “The impact of
overall treatment time on the results of radiotherapy for non-small cell lung
cancer”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 34:315-322.
[33] LALLENA A.M., GUIRADO D. (2007). “Study of the time factor in fractionat-
ed radiotherapy by Monte Carlo methods”. Radiother. Oncol. 84 (Suppl. 1):
S57-8.
[34] LANCIANO R.M., PAJAK T.F., MARTZ K.M., HANKS G.E. (1993). “The influ-
ence of treatment time on outcome for squamous cell cancer of the uter-
ine cervix treated with radiations: a patterns-of-care study”. Int. J. Radiat.
[35] LEE A.W., CHAN D.K., FOWLER J.F., POON Y.F., FOO W., LAW S.C., O S.K.,
TUNG S.Y., CHAPPELL R. (1995). “Effect of time, dose and fractionation on
local control of nasopharyngeal carcinoma”. Radiother. Oncol. 36:24-31.
[36] LEÓN X., DE VEGA M., ORÚS C., MORÁN J., VERGÉS J., QUER M. (2003).
“The effect of waiting time on local control and survival in head and neck
carcinoma patients treated with radiotherapy”. Radiother. Oncol. 66:277-
281.
[37] MACIEJEWSKI B., WITHERS H.R., TAYLOR J.M.G., HLINIAK A. (1989). “Dose
fractionation and regeneration in radiotherapy for cancer of the oral cav-
ity and oropharynx: tumor dose-response and repopulation”. Int. J. Radiat.
[38] MACIEJEWSKI B., MAJEWSKI S. (1991). “Dose fractionation and tumour re-
population in radiotherapy for bladder cancer”. Radiother. Oncol. 21:163-
170.
[39] MACKILLOP W.J. (2007). “ Killing time: the consequences of delays in radio-
therapy”. Radiother. Oncol. 84:1-4.
[40] MAJEWSKI W., MACIEJEWSKI B., MAJEWSKI S., SUWINSKI R., MISZCZYK
L., TARNAWSKI R. (2004). “Clinical radiobiology of stage T2-T3 bladder can-
cer”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 60:60-70.
[41] MIRALBELL R., ROBERTS S.A., ZUBIZARRETA E., HENDRY J.H. (2012).
“Dose fractionation sensitivity of prostate cancer deduced from radiothera-
py outcomes of 5 969 patients in seven international institutional data sets:
α/β = 1.4 (0.9-2.2) Gy”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 82:17-24.
[ 336 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 7:
[42] MOONEN L., VOET H., DE NIJS R., HORENBLAS S., HART A.A.M.,
BARTELINK H. (1998). “Muscle-invasive bladder cancer treated with ex-
ternal beam radiation: influence of total dose, overall treatment time, and
treatment interruption on local control”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 42:
525-530.
[43] OVERGAARD J., HJELM-HANSEN M., JOHANSEN L.V., ANDERSEN A.P.
(1988). “Comparison of conventional and split-course radiotherapy as pri-
mary treatment in carcinoma of the larynx”. Acta Oncol. 27:147-152.
[44] PARSONS J.T., BOVA F.J., MILLION R.R. (1980). “A re-evaluation of split-
course technique for squamous cell carcinoma of the head and neck“. Int. J.
[45] PEDRAZA V., GUERRERO M.R., LUNA DEL CASTILLO J.D. (2001). “Time-
dose-response relationships in postoperatively irradiated patients with
head and neck squamous cell carcinomas”. Radiother. Oncol. 60:137-145.
[46] PÉREZ C.A., GRIGSBY P.W., CASTRO-VITA H., LOCKETT M.A. (1995).
“Carcinoma of the uterine cervix. I. Impact of prolongation of overall treat-
ment time and timing of brachytherapy on outcome of radiation therapy”.
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 32:1275-1288.
[47] PÉREZ C.A., MICHALSKI J., MANSUR D., LOCKETT M.A. (2004). “Impact of
elapsed treatment time on outcome of external-beam radiation therapy for
localized carcinoma of the prostate”. Cancer 10:349-356.
[48] PETEREIT D.G., SARKARIA J.N., CHAPPELL R., FOWLER J.F., HARTMANN
T.J., KINSELLA T.J., STITT J.A., THOMADSEN B.R., BUCHLER D.A. (1995).
“The adverse effect of treatment prolongation in cervical carcinoma “. Int. J.
[49] RÍOS M.B., GARCÍA S., CASTRO I.J., RICHARTE J.M., ARIZA M., GUERRERO
R., ALMANSA J., RODRIGUEZ M., CASTILLO I., VILCHES M., BAQUERO L.,
ROLDÁN J.M., QUINONES L.A., DÍAZ L., BÉJAR A., HERNÁNDEZ P., JAÉN
J., GUIRADO D. (2009). “A study about the interruption causes in fraction-
ated radiotherapy”. Radiother. Oncol. 96 (Suppl. 1):S618.
[50] ROBERTS S.A., HENDRY J.H. (1993). “The delay before onset of accelerated
tumour cell repopulation during radiotherapy: a direct maximum-likeli-
hood analysis of a collection of worldwide tumour-control data”. Radiother.
Oncol. 29:69-74.
[51] ROBERTS S.A., HENDRY J.H., BREWSTER A.E., SLEVIN N.J. (1994). “The in-
fluence of radiotherapy treatment time on the control of laryngeal cancer: a
direct analysis of data from two British Institute of Radiology trials to calcu-
late the lag period and the time factor”. Br. J. Radiol. 67:790-794.
[ 337 ]
Baeza 8 28/12/2016
[52] ROBERTSON C., ROBERTSON A.G., HENDRY J.H., ROBERTS S.A., SLEVIN
N.J., DUNCAN W.B., MACDOUGALL R.H., KERR G.R., O’SULLIVAN B.,
KEANE J.J. (1998). “Similar decreases in local tumor control are calculated
for treatment protraction and for interruptions in the radiotherapy of car-
cinoma of the laryns in four centres”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 40:
319-329.
[53] SAARILAHTI K., KAJANTI M., LEHTONEN H., HÄMÄLÄINEN T., JOENSUU
H. (1998). “Repopulation during radical radiotherapy for T1 glottic cancer”.
Radiother. Oncol. 47:155-159.
[54] SLEVIN N.J., HENDRY J.H., ROBERTS S.A., AGREN-CRONQVIST A. (1992).
“The ��
effect of increasing the treatment time beyond three weeks on the con-
trol of T2 and T3 laryngeal cancer using radiotherapy”. Radiother. Oncol.
24:215-220.
[55] SUWINSKI R., SOWA A., RUTKOWSKI T., WYDMANSKI J., TARNAWSKI R.,
MACIEJEWSKI B. (2003). “Time factor in postoperative radiotherapy: a mul-
tivariate locoregional control analysis in 868 patients”. Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys. 56:399-412.
[56] TAYLOR J.M., WITHERS H.R., MENDENHALL W.M. (1990). “Dose-time con-
siderations of head and neck squamous cell carcinomas treated with irra-
diation”. Radiother. Oncol. 17:95-102.
[57] THAMES H.D., BENTZEN S.M., TURESON I., OVERGAARD M., VAN DER
BOGAERT W. (1990). “Time-dose factors in radiotherapy : a review of the
human data”. Radiother. Oncol. 19:219-235.
[58] THAMES H.D., KUBAN D., LEVY L.B., HORWITZ E.M., KUPELIAN P.,
MARTINEZ A., MICHALSKI J., PISANSKY T., SANDLER H., SHIPLEY W.,
ZELEFSKY M., ZIETMAN A. (2010). “The role of overall treatment time in
the outcome of radiotherapy of prostate cancer: An analysis of biochemical
failure in 4839 men treated between 1987 and 1995”. Radiother. Oncol. 96:
6-12.
[59] THE ROYAL COLLEGE OF RADIOLOGIST (2008). Board of Faculty of
Clinical Oncology. “The timely delivery of radical radiotherapy: standards
and guidelines for the management of unscheduled treatment interrup-
tions”. 3ª edición. Londres. The Royal College of Radiologist.
[60] TRAVIS E.L., TUCKER S.L. (1987). “Isoeffect models and fractionated radia-
tion therapy”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 13:283-287.
[61] TROTT K.R., KUMMERMEHR J. (1991). “Rapid repopulation in radiothera-
py: a debate on mechanism. Accelerated repopulation in tumours and nor-
mal tissues”. Radiother. Oncol. 22:159-160.
[ 338 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 7:
[62] TUCKER S.L., TRAVIS E.L. (1990). “Comments on a time-dependent version

of the linear quadratic model “. Radiother. Oncol. 18:155-163.
[63] VOGELIUS I.R., BENTZEN S.M. (2013). “Meta-analysis of the alpha/beta
ratio for prostate cancer in the presence of an overall time factor: bad news,
good news, or no news?” Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 85:89-94.
[64] WHELDON T.E., AMIN A.E. (1988). “The linear-quadratic model “. Br. J.
Radiol. 61:700-702.
[65] WITHERS H.R., TAYLOR J.M.G., MACIEJEWSKI B. (1988). “The hazard of ac-
celerated tumor clonogen repopulation during radiotherapy”. Acta Oncol.
27:131-146.
[66] WYATT R.M., JONES B.J., DALE R.G. (2008). “Radiotherapy treatment de-
lays and their influence on tumour control achieved by various fraction-
ation schedules”. Br. J. Radiol. 81:549-563.
[ 339 ]
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Tema 8:
Relaciones dosis-respuesta
en Radioterapia
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Relaciones dosis-respuesta en Radioterapia
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1. Introducción
En los temas anteriores se ha considerado la naturaleza del cáncer y su po-
sible tratamiento mediante la irradiación de los tejidos sobre los que se asien-
ta. La Radioterapia persigue detener el crecimiento de los tumores y, como
efecto secundario, produce lesiones en los tejidos sanos que circundan a estos
tumores. Es preciso, por tanto, definir qué es el crecimiento tumoral y cómo
puede evaluarse la respuesta de los tumores a la radiación; también, cuál es la
estructura de organización de los tejidos sanos y su respuesta a la agresión que
suponen las radiaciones ionizantes. En este tema mostraremos algunas formas
de hacerlo pero, antes, es menester que dediquemos al menos unos párrafos
a definir en qué consiste y qué perseguimos con la Radioterapia. Ciertamente,
esto ha sido expresado ya en este libro, pero necesitamos hacerlo una vez más
en el contexto adecuado para desarrollar este tema.
Cuando un paciente termina su terapia deberíamos preguntarnos si el tra-
tamiento ha sido de calidad. Para responder a esta pregunta hemos de aclarar
primero qué significa calidad. El Real Decreto sobre Calidad en Radioterapia
selecciona de entre varias definiciones posibles la siguiente: conjunto de carac-
terísticas de un proceso radioterapéutico que le confieren la aptitud para satisfa-
cer las necesidades establecidas y las implícitas del paciente. Así pues, la calidad
debe satisfacer las necesidades establecidas por algún tipo de contrato entre
el paciente y el departamento de Radioterapia. El consentimiento informado
puede hacer las veces de tal contrato, y debe expresar tanto las pretensiones
del tratamiento como sus riesgos. Por tanto, se refiere en primer lugar a la in-
tención terapéutica, que puede ser radical o paliativa.
[ 343 ]
Baeza 8 28/12/2016
Un tratamiento tiene intención radical cuando pretende disminuir el nú-

mero de células tumorales hasta un nivel con el que se consiga el control local
permanente del tumor. En el caso de un tratamiento con intención paliativa,
se persigue disminuir los síntomas producidos por el crecimiento neoplásico,
por ejemplo, el dolor cuando existen metástasis óseas. Por tanto, la mejoría
del paciente se refiere a la finalidad establecida por el médico especialista en
Oncología radioterápica al inicio del proceso de tratamiento. Puesto que la irra-
diación de células tumorales se hace a costa de irradiar también tejidos sanos,
esperamos efectos secundarios que, en función de la situación particular de
cada paciente, obligan a establecer si el tratamiento es o no aceptable y a elegir
una técnica terapéutica adecuada al caso.
Antes de seguir hemos de matizar dos cosas. En primer lugar, la
Radioterapia se aplica en casi todos los casos junto con cirugía o quimiote-
rapia, por consiguiente es difícil contemplar el resultado de un tratamiento
atendiendo exclusivamente al efecto de la radiación. Por otra parte, las de-
finiciones de los volúmenes relevantes para el tratamiento están sujetas a
incertidumbres y, en ciertos casos, no podrán incluir todos los tejidos en los
que existe enfermedad. Si un tratamiento no se aplica a sabiendas en todo el
volumen en el que se sospecha la existencia de enfermedad, no podrá consi-
derarse radical y, por tanto, en esta situación la ausencia de control tumoral
no es un fracaso, sino la consecuencia más probable de una mala elección del
objetivo terapéutico.
Si hemos logrado ponernos de acuerdo sobre lo que significa el éxito y
el fracaso de un tratamiento, debemos establecer para cada caso particular la
valoración del resultado terapéutico. Esto pasa por el seguimiento del paciente
durante años; periódicamente registraremos la evolución de cada individuo:
en lo que se refiere al tumor, si ha sido controlado o aparecen recidivas; y en lo
que respecta a los tejidos sanos, si se observa el desarrollo de efectos crónicos
producidos por la radiación. De este modo se genera la retroactividad en el
proceso radioterápico que permite cerrar el bucle de la calidad: el conocimien-
to de los efectos a largo plazo nos permite diseñar estrategias de tratamiento
cuyos resultados solo se entenderán tras un largo seguimiento de los pacien-
tes. Por tanto, la programación de un tratamiento depende del conocimiento
de los resultados de otros tratamientos, lo que supone el análisis de distribu-
ciones estadísticas para conjuntos de pacientes suficientemente grandes de
los que se tengan datos de buena calidad, es decir, obtenidos con un control
adecuado de los registros y de todas las variables que intervienen en el proce-
dimiento: volúmenes irradiados, distribuciones de dosis en esos volúmenes y
otras. Solo así alcanzaremos un nivel de conocimientos adecuado que nos per-
mita establecer el objetivo de la terapia con precisión y evaluar, también con
precisión, si el resultado se corresponde o no con lo pretendido.
[ 344 ]
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Tema 8:
De los estudios clínicos se tratará en el próximo tema, en lo que sigue se

consideran las bases cuantitativas para analizar las relaciones dosis-respuesta
de los tumores y los tejidos sanos. En primer lugar, hablaremos sobre la res-
puesta de los tumores a la radiación; después abordaremos los modelos de
respuesta de los tejidos sanos, y analizaremos en profundidad el concepto de
tolerancia y las herramientas que permiten valorar tratamientos alternativos;
finalmente, se tratará con brevedad de la individuación de la Radioterapia.
2. Respuesta de los tumores a la radiación
2.1. Modelos de crecimiento tumoral

Uno de los aspectos característicos del cáncer es el crecimiento, por tan-
to, una evaluación del resultado del tratamiento de un tumor comienza por
el examen de la evolución de su tamaño a lo largo del tiempo. En el tema 2 se
han definido la regresión tumoral y los conceptos asociados a ella (recaída, re-
misión completa y otros). Examinaremos ahora cómo puede establecerse una
evaluación cuantitativa del resultado del tratamiento mediante el examen de
la evolución del volumen tumoral a través de un modelo matemático que lo
describa. Hemos visto en el tema precedente que la utilidad de estos modelos
va más allá de lo que supone una lección en un curso de Radiobiología, mos-
trando su aplicación al estudio de un problema importante en Radioterapia:
el efecto del tiempo total de tratamiento en el resultado de la Radioterapia
fraccionada.
Ya se ha mostrado que el modelo más simple de crecimiento que puede
plantearse es el exponencial. Este modelo se caracteriza por un tiempo de
duplicación constante y esto, que puede considerarse adecuado cuando los
períodos de observación son cortos, no se corresponde con la evidencia clíni-
ca y experimental de que el crecimiento se ralentiza cuando el tamaño de los
tumores se hace más grande. Este enlentecimiento es consecuencia de la dis-
tribución de nutrientes en el seno de los tumores, que se va modificando con
su tamaño y produce el desarrollo de regiones hipóxicas, donde no hay prolife-
ración, y de necrosis por muerte celular. En la figura 1 se presenta un esquema
del proceso de crecimiento y la curva sigmoidea que lo describe.
De entre los modelos que pueden reproducir este comportamiento uno de
los más sencillos y, por ello, de los más usados, es el modelo de Gompertz. Su
expresión matemática es la siguiente:
V (t) = V0 exp {A [1 − exp(−at)]} (1)
[ 345 ]
Baeza 8 28/12/2016
corteza (prolif nt e)
(proliferante)
anillo viable
manto (no
(noproliferativo)
proliferante)
modelo núcleo necrótico

Diámetro
“plateau”
crecimiento lineal
crecimiento geométrico
Tiempo de crecimiento
Figura 1. Representación de la evolución del tamaño de un tumor para el que permanece

constante el espesor de la capa de células que se dividen (proliferantes); esto responde a la
hipótesis de que la penetración de los nutrientes en el seno del tumor solo se produce hasta
una determinada profundidad desde el exterior (Conger y Ziskin 1983). El modelo predice
un crecimiento indefinido, al contrario de lo que sucede para el modelo de Gompertz, en el
que existe un volumen máximo.
donde A y a son los parámetros del modelo (constantes para un determinado

tumor) y V0 es el volumen inicial (en el tiempo t = 0).
Uno de los defectos de este modelo es la predicción de un volumen máxi-
mo que contradice nuestra experiencia de que los tumores no cesan en su cre-
cimiento. Sin embargo, visto desde otra perspectiva, este aparente artefacto
del modelo puede explicarse atendiendo a lo que sucede en la realidad bioló-
gica: los tumores ralentizan su crecimiento cuando se topan con barreras que
les impiden crecer o acceder a los nutrientes, sin embargo, una vez superadas
estas barreras, el crecimiento se acelera de nuevo como en tirones. El volumen
máximo del modelo de Gompertz viene dado por:
Vmáx = V0 exp(A) (2)
En la figura 2 se presenta una comparación entre el modelo exponencial

y el de Gompertz. Como puede observarse, ambos modelos representan ade-
cuadamente el crecimiento en las primeras fases de expansión del tumor; pero,
mientras que el modelo exponencial predice un crecimiento indefinido al mis-
mo ritmo durante todo el proceso, el de Gompertz muestra el fenómeno del
[ 346 ]
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Tema 8:
500
400
300
200
Exponencial
100
Gompertz
1
0 100 200 300 400 500 600
Tiempo (días)
Figura 2. Representación gráfica de los modelos exponencial y de Gompertz. El tiempo

de duplicación para el modelo exponencial es de 30 días. En el modelo de Gompertz los
parámetros son: A = 6, a = 0,008 días−1.
enlentecimiento. Esto se expresa matemáticamente diciendo que el modelo

exponencial tiene un tiempo de duplicación constante, TD = 30 días para el
ejemplo mostrado en la figura; es decir, cuando pasan 30 días desde un tiempo
de referencia el tamaño se duplica. Para el modelo de Gompertz el tiempo de
duplicación es variable: aumenta cuando el tumor se hace más grande, es de-
cir, es preciso cada vez más tiempo para que el tamaño se haga el doble del to-
mado como referencia en un determinado instante. Es más, llega un momento
en que el tumor ya no podrá doblar su tamaño (porque es más de la mitad del
volumen máximo) y el tiempo de duplicación se hará infinito. Todo esto tam-
bién puede verse a la inversa, cuando el tratamiento va destruyendo células del
tumor las que quedan proliferan más rápidamente, TD se hace cada vez más
corto. Esto permite explicar el fenómeno de la proliferación acelerada del que
se hablaba en el tema 7; allí, en la figura 2, se describía el hecho experimental
de la repoblación acelerada de algunos tumores humanos. Por ejemplo, duran-
te las primeras semanas de un programa terapéutico para el tratamiento del
cáncer de laringe, las interrupciones parecen tener menos influencia sobre el
control local de la enfermedad de la que tienen si se producen en las últimas
semanas.
Como se anunciaba antes, mediante un modelo de crecimiento podemos
establecer algunos parámetros que nos permitan describir cuantitativamente
el resultado del tratamiento atendiendo a la evolución del volumen tumoral. En
[ 347 ]
Baeza 8 28/12/2016
100 100
µm3 )
Volumen(×106 µm3 )
A B
75 75
6
Volumen(×10
50 50
25 25
V
0 0
0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25
Tiempo tras la irradiación (días) Tiempo tras la irradiación (días)
100 100
C D
75 75
50 50
25 25
0 0
0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25
Tiempo tras la irradiación (días) Tiempo tras la irradiación (días)
Figura 3. Modelos de la respuesta de un tumor a la radiación cuando, tras ésta, se le supone

compuesto de dos poblaciones celulares que evolucionan por separado: la de células
supervivientes, que crece de acuerdo con el modelo de Gompertz, y la de células muertas,
que se van eliminando del tumor. La evolución de la población superviviente se representa
por la línea de trazos y la línea de puntos representa la evolución de las células muertas. La
población conjunta está representada por la línea continua. En (A), (B) y (C) la eliminación
se produce a ritmos diferentes. En (D) no se eliminan las células muertas y éstas pemanecen
en el agregado tumoral durante mucho tiempo. En todos los casos V0 = 30 × 106 mm3 y
V0, sup = 5 × 106 mm3. Para más detalles del modo en que se obtienen estas curvas véase
Guirado (Guirado 2012).
general, no es posible aplicar esto de modo inmediato a los pacientes, puesto

que un conocimiento del volumen tumoral con el detalle preciso es imposible
en este caso; sin embargo, en el laboratorio sí puede estudiarse la evolución de
tumores de experimentación durante un largo período de tiempo. Esto permi-
te comparar la evolución de estos tumores cuando se dejan crecer “libremente”
(en un medio de cultivo o en un animal) y cuando se someten a ciertos trata-
mientos (con radiaciones, drogas, etc.). En la figura 3 se muestra un modelo
para la respuesta de los tumores cuando son irradiados; la hipótesis básica es
que la población celular puede dividirse, tras la irradiación, en dos grupos: el de
células muertas y el de células supervivientes.
V (t) = Vsup(t) +Vm (t) (3)
[ 348 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
Las células supervivientes serán las responsables del “recrecimiento” del

tumor y de la recaída. Por tanto, este modelo permite, una vez tomadas las
funciones adecuadas para describir la evolución de cada población, calcular la
supervivencia de las células de un tumor de experimentación sin disgregarlo
en sus constituyentes (y, por tanto, con la menor perturbación del sistema ex-
perimental) mediante el estudio de la variación de su volumen a lo largo del
tiempo. La supervivencia celular y su representación en curvas de superviven-
cia son imprescindibles en el desarrollo teórico de la Radiobiología (véase el
tema 4).
2.2. Relaciones dosis-respuesta para los tumores

En este contexto una relación dosis-respuesta es la expresión matemática
de la variación con la dosis absorbida de un determinado efecto sobre un teji-
do humano o un cultivo celular, simbólicamente:
Efecto = Efecto(D) (4)
Así, los primeros ejemplos de relaciones de dosis-respuesta son las curvas

de supervivencia que se han estudiado con detalle en el tema 4. En ese caso,
el efecto es la fracción de células supervivientes que son capaces de generar
una colonia, efecto que es una función decreciente de la dosis absorbida (dis-
minuye cuando la dosis absorbida aumenta). No obstante, cuando hablamos
de relación dosis-respuesta, por lo común nos referimos a la relación entre un
efecto global sobre el tejido, entendido como un conjunto de síntomas clíni-
cos, y la dosis absorbida en ese tejido; en general, estas curvas representan una
función creciente con la dosis absorbida: la gravedad o probabilidad del efecto
aumentan cuando la dosis absorbida aumenta. Usualmente, las funciones con
las que trabajaremos establecen un efecto y su gravedad como “efecto final”
(“end point”), por lo que son una representación de la incidencia de ese efecto
con la dosis absorbida. Por ejemplo, la descamación seca y la descamación hú-
meda son dos efectos finales distintos que se valoran en la piel, y se establece-
rán relaciones de dosis-respuesta distintas en cada uno de esos casos. En lo que
sigue trabajaremos siempre con estas relaciones de dosis-incidencia.
Para los tumores lo que más nos interesa es la probabilidad de control tu-
moral (PCT), por cuanto el objetivo del tratamiento es la destrucción de todo
crecimiento maligno. Para un paciente en particular, después de un programa
de Radioterapia completo, el control tumoral se producirá o no se producirá;
es decir, la respuesta a la pregunta ¿hay control local de la enfermedad?, será sí
o no. Para cada paciente que recibe un determinado esquema de tratamiento
en unas determinadas condiciones (definido por su dosis absorbida total, dosis
[ 349 ]
Baeza 8 28/12/2016
por fracción, tiempo de tratamiento, etc.), y si suponemos que todas las células
tumorales son irradiadas con la misma dosis absorbida, la función de dosis-
respuesta será prácticamente un escalón: no hay curación si la dosis absorbida
está por debajo de cierto valor (la función toma el valor 0) y sí la hay cuando lo
supera (la función vale 1). En realidad, la naturaleza probabilística de la muerte
celular hace que este escalón no sea perfecto y, más que una dosis absorbida
concreta que separa la curación de la falta de curación, tenemos un pequeño
intervalo de dosis absorbida para el que la probabilidad de curación va pasan-
do desde 0 hasta 1. En la figura 4 se representa la curva de probabilidad de
control tumoral para 5 pacientes diferentes (o grupos de pacientes muy homo-
géneos en cuanto a las características de su enfermedad y del tratamiento que
reciben); están separadas porque cada paciente y cada tratamiento particular
tienen características propias: número de células tumorales, sensibilidad de
estas células a la radiación, forma de administrar la dosis absorbida y otras. Si
suponemos ahora que el tratamiento de un paciente en particular puede darse
de formas ligeramente distintas, de manera que la distribución de dosis no sea
uniforme ni exactamente la misma en todos los casos, este escalón abrupto se
suaviza un poco, lo que se traduce en una menor pendiente de la curva de pro-
babilidad de control: los “defectos” en la distribución de dosis inclinan la curva
(porque la función distribución de probabilidad de la que proviene se hace más
ancha). Estos defectos proceden de las incertidumbres asociadas al cálculo de
la propia distribución de dosis, de las incertidumbres en la definición de los
volúmenes de interés y de los errores en la administración de los tratamientos.
En la figura 4 se ha representado el efecto global de todo esto sobre la curva de
PCT del paciente número 3 mediante una línea de trazos.
Pero las causas de la mezcla estadística no acaban aquí; además de todo
lo anterior, no conocemos el valor de la dosis absorbida por encima del cual se
produciría la curación para un paciente en particular, y solo tenemos una idea
estadística de la probabilidad de curación a partir del análisis de los resultados
de muchos tratamientos semejantes aplicados a grupos extensos de pacientes.
Esto supone que la curva de probabilidad de control de la población se obtiene
como promedio de las curvas individuales, y que su pendiente se hace todavía
más pequeña. En la figura 4 se representa mediante la línea continua gruesa la
curva representativa de la probabilidad de control tumoral para la población
de pacientes en su conjunto.
Para expresar matemáticamente todo esto hemos de elegir un modelo.
Consideremos, en primer lugar, un modelo basado en la biología del problema
(es lo que solemos llamar modelo mecanicista, puesto que trata de explicar el
fenómeno biológico a partir de leyes mecánicas que cumple el mundo inorgá-
nico): el control local es consecuencia de la muerte de las células que compo-
nen el tumor, y todas ellas son idénticas en cuanto a su respuesta a la irradia-
[ 350 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
1,00
1
2
0,75
3
PCT
0,50 4
5
población:
0,25 γ=3
D50 = 50 Gy
0,00
30 40 50 60 70 80

Figura 4. Curvas de probabilidad de control tumoral para cinco pacientes individuales (líneas
finas) y para la población en su conjunto (línea gruesa). La variabilidad en las características
tumorales y de distribución de dosis en la población produce curvas de control con menor
pendiente.
ción. Como se ha visto en el tema 4, la naturaleza de la supervivencia celular es

probabilística, y el modelo de Poisson puede describirla. Por tanto, el control
tumoral, que se produce si no existen células clonogénicas tras el tratamiento,
tiene una probabilidad expresada por:
PCT (D) = exp(−N) (5)
donde N es el número de clonógenos supervivientes tras un cierto esquema

de tratamiento con dosis absorbida total D. Si ahora tomamos la superviven-
cia a partir del modelo lineal cuadrático, podremos expresar N del modo co-
nocido:
N(D) = N0 exp(−α D − βD2 ) (6)
donde N0 es el número de clonógenos tumorales al inicio del tratamiento.

Simplificamos un poco las cosas, y para este análisis es adecuado hacerlo, si
tomamos solo el término lineal de la ecuación anterior para llevarlo a la expre-
sión de la probabilidad de control tumoral:
[ 351 ]
Baeza 8 28/12/2016
PCT (D) = exp [−N0 exp(−α D)] (7)
Esta expresión del modelo de Poisson hace depender la probabilidad de

control de tres cantidades: una asociada al tamaño tumoral, N0; otra a la sensi-
bilidad de la población celular irradiada, α; y, por último, la que relacionamos
con la intensidad del tratamiento, la dosis absorbida total del esquema tera-
péutico. Las dos primeras dependen del paciente, la tercera del criterio clínico.
Volveremos sobre esta cuestión más tarde.
A partir de la ecuación (7) analizaremos los efectos de la mezcla estadística
sobre nuestro conocimiento de la curva de control tumoral. Fijado un número
de clonógenos tumorales (en el ejemplo se toman 106), cada una de las líneas
continuas delgadas de la figura 5 representa la probabilidad de control que
cabe esperar, a partir de la ecuación de Poisson, para un conjunto de pacien-
tes agrupados por su radiosensibilidad; es decir, cada curva corresponde a un
valor de α. Es más fácil curar los tumores más sensibles y, por ello, las curvas
se ordenan de izquierda a derecha en el gráfico empezando con el valor de
α más grande y terminando con el más pequeño. Si tomamos ahora una po-
blación de pacientes compuesta por individuos de los que desconocemos su
radiosensibilidad (α varía de unos a otros) pero con tamaño tumoral idéntico
(esos 106 clonógenos), observamos el efecto de la mezcla de poblaciones en la
curva representada en una línea de trazos: la pendiente disminuye. Si, además,
el número de clonógenos es también variable, la pendiente disminuye todavía
más (línea continua gruesa). Esto puede traducirse en algo muy importante en
Radioterapia: si fuésemos capaces de conocer las características de cada pa-
ciente en particular respecto de su tamaño tumoral (expresado como número
de clonógenos) y de la radiosensibilidad de las células que integran el tumor,
sería más sencillo relacionar la dosis absorbida de tratamiento con la probabi-
lidad de control y, por tanto, más fácil la prescripción. Esta afirmación cobrará
todo su sentido cuando tengamos en cuenta también la probabilidad de daño
en el tejido sano, puesto que la probabilidad de control y el riesgo de efectos
secundarios han de considerarse conjuntamente; dejaremos este tema pen-
diente hasta el apartado 4.
La figura 5 se ha elaborado para poder fijar nuestra atención en otros de-
talles interesantes además de los ya expuestos. En primer lugar, se ha hecho
una representación para las poblaciones con mezcla estadística basada en un
conjunto pequeño de puntos con sus incertidumbres (que corresponden a un
intervalo de confianza del 95%). Los puntos se han obtenido considerando un
grupo de 100 pacientes para cada dosis absorbida y realizando un sorteo alea-
torio de las características tumorales de cada uno de ellos para, finalmente,
obtener el valor medio de la PCT de la muestra. Este número de pacientes,
[ 352 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
1,00
0,75
PCT
0,50
N, α ctes.
0,25
α variable
α , N var.
0,00
20 30 40 50 60 70 80 90 100

Figura 5. Curvas de probabilidad de control tumoral del modelo de Poisson en diferentes
situaciones: mediante líneas delgadas continuas se representa la PCT para grupos de
pacientes en los que el número de clonógenos y su radiosensibilidad es constante;
mediante cuadrados se muestran los datos obtenidos para 5 grupos de 100 pacientes en los
que el número de clonógenos al iniciar el tratamiento es igual a 106 pero cuyo parámetro
de radiosensibilidad, α, es variable según una distribución normal de media 0,3 Gy−1 y
desviación típica 0,05 Gy−1; y mediante círculos para la población en su conjunto, en la
que pueden variar la radiosensibilidad, como antes, y el número de clonógenos según una
distribución uniforme entre 104 y 109. Las líneas gruesas de trazos y continua son el resultado
del ajuste del modelo de Poisson a los datos, cuyas barras de incertidumbre corresponde a
un intervalo de confianza del 95%.
500 en total, y este rango de dosis absorbida, de 45 a 65 Gy, es mejor de lo que

suele ser habitual en los estudios clínicos. En el “experimento virtual” que aca-
bamos de realizar están perfectamente controlados los parámetros biológicos
(número de clonógenos y radiosensibilidad) y físicos (la dosis absorbida y su
distribución) y, aun así, podemos ver que la incertidumbre asociada a los datos
es importante y el rango de dosis absorbida para el que se obtienen pequeño.
Podemos, por tanto, hacernos una idea de las dificultades que nos encontra-
mos en los estudios clínicos para obtener una relación de dosis-respuesta.
Tal vez el lector ya ha caído en la cuenta de que la ecuación (7) es muy sim-
ple. Se ha dedicado todo el tema 6 al estudio de los efectos del fraccionamien-
to, y éste no aparece en la ecuación. Por otra parte, los tumores crecen durante
el tratamiento, algunos de modo especialmente importante al final; y no apa-
recen términos asociados a la proliferación en la expresión (7). Ambos aspectos
pueden introducirse en el modelo y, naturalmente, lo complican. Por eso es
muy común, en lugar de emplear modelos basados en presupuestos biológi-
[ 353 ]
Baeza 8 28/12/2016
cos, utilizar modelos empíricos suficientemente flexibles como para describir

las curvas de control tumoral que pueden observarse en la clínica atendiendo
a un conjunto pequeño de parámetros libres. Trataremos de uno de ellos a con-
tinuación, aunque son posibles otros (véase Källman y cols. 1992).
Las curvas sigmoideas que relacionan la probabilidad de control tumoral
tras un tratamiento con la dosis absorbida pueden caracterizarse por un pará-
metro relacionado con su pendiente en un punto significativo, γ, y por el valor
de la dosis absorbida que produce un 0,5 (o 50%) de probabilidad de control,
D50. Así, una expresión matemática que permite describirlas adecuadamente
es la del modelo logístico:
4γ −1
D50
PCT (D) = 1 + (8)
D
donde D es la dosis absorbida administrada en el tratamiento completo, y los

parámetros D50 y γ dependen del esquema de fraccionamiento y de todos los
factores indicados antes. Hemos dicho que γ está relacionada con la pendiente,
si definimos k como el producto de la dosis absorbida por la derivada de la
función de probabilidad de control:
dPCT
k=D (9)
dD
γ puede expresarse como el valor máximo de k:
dPCT
γ= D = kmáx (10)
dD máx
Esto hace que γ sea adimensional y que, para el modelo logístico que esta-
mos usando, este valor máximo se produzca cuando la dosis absorbida es igual
a D50; lo que podríamos haber expresado diciendo γ = k50.
En los tumores humanos los valores de D50 varían mucho de unos casos
a otros; como hemos visto, esta dosis absorbida nos indica la posición de la
curva de dosis-respuesta. Para un caso de cáncer de laringe, por ejemplo,
en el que la radiosensibilidad de las células tumorales sea alta, el volumen
tumoral pequeño y el programa terapéutico adecuado, puede estar en tor-
no a los 50 Gy. Sin embargo, en un caso con volumen tumoral grande (T3 o
[ 354 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
T4) y radiosensibilidad intermedia, aunque la técnica de tratamiento sea muy

buena, el valor de D50 puede llegar a 70 Gy. Con respecto a los valores de γ
podemos decir que para los tumores de cabeza y cuello están entre 1 y 2,5;
esto significa que la heterogeneidad en la población analizada para estable-
cer la relación de dosis-respuesta es grande. Podemos aclarar esto prestando
atención de nuevo a la figura 5. Allí, cuando se fijan el número de clonóge-
nos tumorales y el parámetro de radiosensibilidad, los valores de γ son todos
iguales a 5,1 (líneas continuas delgadas); sin embargo, si se tiene en cuenta la
variabilidad en el parámetro de radiosensibilidad (línea discontinua gruesa),
γ = 2,2; y cuando hay variabilidad en α y en el número de clonógenos (línea
continua gruesa), γ = 1,3. Notemos por último que el valor de D50 también
aumenta con la variabilidad: pasa de 47,7 Gy cuando solo cambia el valor de
α, a 51,5 Gy cuando varían α y N.
Como conclusión puede establecerse que obtenemos ventajas si separa-
mos los tumores por estadios, esto hará que la curva de dosis-respuesta que
corresponde a cada grupo sea más vertical (tenga un escalón más abrupto re-
presentado por un valor de γ grande) y que su posición esté más localizada
(mejor conocimiento de D50). No debe sorprendernos que el modelo teórico
reproduzca la práctica clínica habitual, que consiste en prescribir más dosis
absorbida para los tumores avanzados y con mayor tamaño. Debe llamarse la
atención, sin embargo, sobre el hecho de que aspiramos a que esta aproxi-
1,00
0,75
PCT
0,50
0,25 Poisson
logístico
0,00
20 30 40 50 60 70 80 90

Figura 6. Comparación de los modelos logístico y de Poisson para los casos presentados
en la figura 5. Las diferencias entre ambos son patentes en las regiones de alta y baja
probabilidad de control, pero no es sencillo, a partir de los datos clínicos disponibles, decidir
cuál de los dos modelos es más adecuado.
[ 355 ]
Baeza 8 28/12/2016
mación empírica relativamente grosera sea sustituida por un empleo más fre-
cuente de los modelos teóricos, cuando los datos clínicos permitan disponer
de parámetros más correctos y podamos confiar en sus predicciones.
Llegados aquí hemos de responder a la siguiente pregunta: ¿es lo mismo
describir la probabilidad de control tumoral con el modelo logístico que con el
modelo de Poisson? La respuesta se ofrece en la figura 6. En la región central
(lineal) de las curvas no existen diferencias, sin embargo en los tramos inicial
y final las diferencias son claras aunque, dada la incertidumbre asociada a los
datos de probabilidad de control que se obtienen de los estudios clínicos, no
podemos establecer cuál de los dos modelos es mejor para describirlos.
2.3. Efecto volumen en los tumores

El efecto del volumen irradiado en la respuesta de un tejido a la radiación
suele estudiarse en relación con los tejidos sanos; no obstante, podemos gene-
ralizar esta idea y aplicarla a los tumores. En este apartado estudiaremos cómo
puede modelarse matemáticamente la influencia de las heterogeneidades en
la distribución de la dosis y de la respuesta celular a la radiación en el seno de
un tumor.
Podemos suponer que los tumores se organizan “en paralelo”, es decir, sus
“unidades funcionales”, las células clonogénicas malignas, son independientes.
Para producir la curación es preciso destruir todas y cada una de ellas, ya que
una sola puede regenerar completamente el tumor si sobrevive. Si la respuesta
de cada célula clonogénica es independiente de la respuesta del resto, puede
aplicarse una conocida propiedad de la probabilidad: la probabilidad de que
acontezcan varios sucesos independientes de manera conjunta es igual al pro-
ducto de las probabilidades de que se produzca cada suceso por separado. Así,
si dividimos un tumor en p partes, la probabilidad de control del tumor es igual
al producto de las probabilidades de control de cada parte:
p p
PCT = PCT1 × PCT2 × · · · × PCTp = ∏ PCTi = ∏ exp [−Ni exp(−α i Di )] (11)
i i
Hemos escrito la expresión (11) para el modelo de Poisson, aunque podría-

mos haberlo hecho para el logístico de igual modo. Ni y ai son, respectivamen-
te, el número de células clonogénicas y el parámetro de radiosensibilidad del
volumen i-ésimo.
Cuando la distribución de dosis en un tumor (en el PTV de la planificación)
es heterogénea, podemos dividir el volumen en partes tales que la dosis ab-
[ 356 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
D1 = 60 Gy
D2 = 55 Gy
1 2 4 D3 = 50 Gy
D4 = 40 Gy
3
Figura 7. Regiones de un tumor irradiado para el que la distribución de dosis absorbida es
heterogénea y que sirven para aplicar la ecuación (11) en el ejemplo que se desarrolla en
el texto.
sorbida en cada una de ellas pueda considerarse constante. Si, además, existe
heterogeneidad en la respuesta de cada una de las regiones del tumor (por su
diferente oxigenación, por ejemplo), también esto puede tenerse en cuenta
dividiendo el tumor en regiones de sensibilidad constante y, dentro de ellas, en
regiones de dosis homogéneamente distribuida. Para aclarar el uso del modelo
en una situación simple veremos el siguiente ejemplo.
Supongamos un tumor constituido por 106 células, y supongamos que
la distribución de dosis es tal que puede dividirse en 4 partes: 3 de ellas que
contienen 3,2 × 105 células y otra más con 4 × 104. Sea α = 0,3 Gy en todo el
tumor, y supongamos que las dosis absorbidas en las diferentes regiones son
las indicadas en la figura 7.
Hagamos primero el cálculo suponiendo que la dosis absorbida es igual a
la dosis media en todo el volumen:
(3,2 × 60 + 3,2 × 55 + 3,2 × 50 + 0,4 × 40)

D= = 54,4 Gy
10
La probabilidad de control es:
PCT = exp −106 exp(−0,3 × 54,4) = 0,922
Es decir, un 92,2%.
Veamos el resultado cuando se utiliza la ecuación (11):
[ 357 ]
Baeza 8 28/12/2016
PCT = exp −3,2 × 105 exp(−0,3 × 60) × exp −3,2 × 105 exp(−0,3 × 55)
× exp −3,2 × 105 exp(−0,3 × 50) × exp −0,4 × 105 exp(−0,3 × 40)
= 0,995 × 0,978 × 0,907 × 0,782 = 0,690
Es decir, un 69%, mucho menos de lo que predice la suposición de que la

dosis recibida por el tumor es igual a la dosis media. Notemos que, si la región
irradiada con 40 Gy hubiese recibido 55 Gy, el resultado sería el 88% de PCT.
Podemos sacar inmediatamente una importantísima conclusión: la proba-
bilidad de control tumoral depende mucho de la región que menos dosis reci-
be, y esta “zona fría” no puede compensarse irradiando a más dosis absorbida
otras zonas (“zonas calientes”). Por ello es determinante para el resultado de
un tratamiento que la distribución de dosis sea homogénea en los volúme-
nes tumorales definidos por el oncólogo radioterápico. Volveremos sobre este
asunto en el apartado 4.
2.4. Dosis uniforme equivalente

Los sistemas de planificación de tratamientos de Radioterapia proporcio-
nan distribuciones de dosis en los volúmenes de interés; distribuciones que
son heterogéneas y contienen una información que, en la mayor parte de
los casos, es conveniente simplificar en una sola magnitud con el objeto de
emplearla en el proceso de optimización de la planificación inversa, realizar
comparaciones entre diferentes alternativas de los tratamientos o hacer más
sencillos los informes que de ellos se derivan. En el caso de los volúmenes tu-
morales la falta de uniformidad en la distribución de la dosis es, o debería ser,
relativamente pequeña; en esta situación es más fácil condensar la información
de la distribución completa en un solo valor representativo del efecto final que
la distribución real tendrá sobre la probabilidad de control tumoral.
Siguiendo el trabajo de Niemierko (Niemierko 1997), para una cierta dis-
tribución heterogénea de la dosis absorbida en un cierto volumen de tejido,
existirá una distribución homogénea, para la cual todo el tejido recibiría exac-
tamente la misma dosis absorbida, que producirá el mismo efecto que la dis-
tribución real; a esta dosis la llamamos dosis uniforme equivalente (EUD por su
sigla en inglés). Veremos en lo que sigue cómo puede calcularse.
Tomemos un modelo de supervivencia exponencial:
S(D) = exp (−D/D0 ) (12)
[ 358 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
donde D0 es es el parámetro libre del modelo que suele llamarse dosis letal me-
dia. Si escribimos esta ecuación a partir de la fracción de supervivencia resul-
tante para una dosis absorbida de 2 Gy, S2 Gy, podemos eliminar el parámetro
D0 de la ecuación (12) y escribir:
D/2
S(D) = S2 Gy (13)
Si las células se distribuyen uniformemente en el tumor la fracción de su-

pervivencia global puede escribirse:

N
S({Di }) = vi S(Di ) (14)
i=1
donde la media ponderada se ha calculado para N subvolúmenes, cada uno de

ellos irradiado homogéneamente. Para estimar esta cantidad podemos acudir
al histograma de dosis-volumen del blanco tumoral proporcionado por el sis-
tema de planificación.
Si suponemos que esta misma fracción de supervivencia se obtendría para
cierta dosis homogéneamente distribuida, la EUD, usando (13) y (14) llegamos
a la siguiente expresión:
N
D /2
ln vi S2 iGy
i=1
EUD = 2 (15)
ln S2 Gy
Para ver el modo en que este modelo básico puede aumentar su comple-
jidad, mediante la inclusión de otros aspectos radiobiológicos como el frac-
cionamiento o la proliferación, puede consultarse el trabajo de Niemierko.
Naturalmente, existen otras formas de considerar la distribución heterogénea
de la dosis absorbida en el volumen tumoral para estimar la probabilidad de
control, pueden consultarse algunas de ellas en Velázquez (Velázquez 2003).
3. Respuesta de los tejidos sanos a la radiación

Si para los tumores lo que más nos interesa es la probabilidad de control
tumoral, para los tejidos sanos queremos saber cuál es la incidencia de efec-
[ 359 ]
Baeza 8 28/12/2016
tos secundarios, esto es, la probabilidad de que se produzca un determinado

efecto adverso. Al igual que la PCT aumenta cuando lo hace la dosis absorbida,
también aumenta el riesgo de que se produzcan efectos adversos. No obstan-
te, mientras que para los tumores el efecto considerado siempre se conoce tras
un seguimiento muy largo, para los tejidos sanos tenemos dos tipos de efectos
en cuanto al momento de su aparición: precoces y tardíos. Para estos últimos
el tiempo de seguimiento también es necesariamente muy largo, mientras que
para los efectos precoces bastan unas semanas de observación, durante y tras
la Radioterapia, para conocer completamente su incidencia.
Las consideraciones hechas antes sobre la influencia de la variabilidad es-
tadística entre pacientes, o la incertidumbre en el conocimiento de las distri-
buciones de dosis en los volúmenes de interés, pueden aplicarse también a
los tejidos sanos. Una estratificación de los datos (agrupamiento que limita su
heterogeneidad estadística) permite mejorar el conocimiento sobre la posición
y la pendiente de la curva de dosis-respuesta. En general, puede decirse que el
valor de γ para la respuesta crónica de los tejidos sanos es mayor que para los
tumores, y oscila entre 1 y 6. La razón de esto hay que buscarla en una mayor
homogeneidad para la respuesta biológica de los tejidos sanos de individuos
diferentes, frente a una mayor heterogeneidad de los tumores.
3.1. Estructura de los tejidos sanos y modelos de dosis-

respuesta
En lo que respecta a los modelos discutidos anteriormente, si bien la inter-
pretación mecanicista de la probabilidad de control tumoral mediante el mo-
delo de Poisson es posible, no está tan claro el modo en que debe interpretarse
para los tejidos sanos. Los tumores, en una primera aproximación, pueden su-
ponerse compuestos de un conjunto de células idénticas y que responden de
modo independiente a la radiación; si todas se destruyen el tumor se destruye,
si quedan algunas el tumor se regenera. Para los tejidos sanos este punto de
vista es muy simple; en general la función de los órganos es realizada por es-
tructuras celulares complejas (como las nefronas en los riñones y los alvéolos
en los pulmones).
La radiosensibilidad de los diferentes órganos y tejidos depende mucho
de la forma en que se organizan y de la capacidad de proliferación y migra-
ción de las células que los constituyen; particularmente en lo que atañe a su
respuesta a las distribuciones heterogéneas de la dosis absorbida. Así, la piel
y las mucosas pueden ser irradiadas en pequeños volúmenes con altas dosis,
puesto que la repoblación se produce rápidamente a partir de células gene-
radas en las regiones circundantes. La estructura de los tejidos sanos puede
modelarse suponiendo tres tipos básicos: los tejidos en serie, cuyo arquetipo es
[ 360 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
m
(1) m
(3)
(2)
n
n
Figura 8. Modelos básicos de organización tisular: (1) tejido en serie con m unidades
funcionales, (2) tejido en paralelo con n unidades funcionales, (3) tejido en serie-paralelo
con n × m unidades funcionales. Estos modelos pueden tomarse como punto de partida
para calcular la probabilidad de lesión en cada tipo de tejido (véase Källman y cols. 1992).
la médula espinal; los tejidos en paralelo, como los pulmones; y los tejidos en
serie-paralelo, como el corazón. En la figura 8 se muestra el esquema de estas
tres estructuras básicas.
De este modo, la definición de subunidades funcionales o unidades de res-
cate del tejido (aquéllas capaces de regenerarlo tras un daño producido en una
parte del tejido) permite, en principio, usar el modelo de Poisson para estimar
la probabilidad de complicaciones, pero el resultado no es muy satisfactorio y
la interpretación de los parámetros no está clara: los ajustes producen muchas
veces números de unidades funcionales claramente incorrectos. No obstante,
es usual encontrar aplicaciones de los modelos basados en las estructuras de
los tejidos que acaban de describirse (véase Källman y cols. 1992) y, además,
la referencia a parámetros que identifican la estructura (serie o paralelo) do-
minante en un tejido concreto es constante en esta área de la Radiobiología,
como veremos más adelante en los modelos que se presentan en este tema.
Por esto, perdida la supuesta ventaja de disponer de un modelo con base
biológica, y dadas las posibilidades de mejora de la ecuación logística que más
tarde se mostrarán, nos centramos en este último modelo para el análisis que
sigue.
3.2. Tolerancia
Para los diferentes efectos que pueden acontecer en los principales ór-
ganos y tejidos humanos, y con el objeto de realizar planes de tratamiento
adecuados, es importante determinar las dosis de tolerancia. Estas se definen
como las dosis absorbidas que, en un esquema de tratamiento clásico de 1,8
[ 361 ]
Baeza 8 28/12/2016
1,00
vejiga 3/3
Probabilidad del efecto
no procede de
0,75 vejiga 2/3
estudios clínicos
logístico con
efecto volumen
0,50
logístico simple
3/3 2/3 3/3 → D50 = 80 Gy, γ = 3,55
0,25
2/3 → D50 = 85 Gy, γ = 12,14
0,00
60 65 70 75 80 85 90
Figura 9. Datos de tolerancia para la contractura y pérdida de volumen de la vejiga según

que la irradiación se produzca en 2/3 de su volumen o en el volumen completo (Emami y
cols. 1991). Las líneas continuas corresponden al ajuste del modelo logístico simple a estos
datos agrupados por la fracción del volumen irradiado, tal y como se explica en el texto. Ha
de resaltarse el efecto paradójico de que la curva correspondiente a la irradiación de los 2/3
supere a la que corresponde a la irradiación del volumen total. Esto es una consecuencia del
pequeño número de datos y de que uno de ellos ha sido propuesto sin base clínica, porque
la vejiga no se irradia hasta 80 Gy por completo prácticamente nunca. Cuando ajustamos
el modelo logístico que incluye el efecto volumen sin tener en cuenta el dato inventado, la
curva predicha para el volumen 2/3 es la misma que se ajusta con el modelo simple de la
ecuación (8), pero esto no sucede para la correspondiente al volumen total, líneas de trazos
en la figura.
a 2 Gy por fracción y 5 fracciones por semana, suponen una determinada pro-

babilidad, 5% o 50%, de que se produzca un determinado efecto tardío a los
5 años: se escriben TD5/5 y TD50/5 respectivamente. En la figura 9 se muestran
dos parejas de puntos (cuadrados y círculos) que indican las dosis de tolerancia
para la vejiga urinaria cuando el efecto final considerado es la contractura o
la pérdida de volumen; cada pareja corresponde a una fracción del volumen
vesical irradiada. Como hemos visto, el volumen del tejido irradiado es muy
importante para el efecto final, también para los tejidos sanos; y, como muestra
la figura 9, una misma probabilidad para el efecto se produce a menores dosis
absorbidas para un volumen irradiado mayor.
No obstante, aproximarse al concepto de tolerancia de manera tan directa
mediante la definición de la dosis de tolerancia no es adecuado. La tolerancia se
refiere a una decisión clínica e implica un juicio que ha de justificarse para un
paciente en particular, y tiene que ver con el daño que es capaz de soportar un
determinado tejido. Así, para un tratamiento particular perfectamente defini-
do en todos sus aspectos, un órgano como el riñón tolerará o no la irradiación
[ 362 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
y, por tanto, no sufrirá un cierto daño o sí lo sufrirá. Por desgracia, para un riñón
en particular no es posible saber con certeza qué sucederá tras un tratamiento;
sí tenemos acceso, por el contrario, a colecciones de datos clínicos que nos per-
miten un conocimiento estadístico de lo que puede suceder si administramos
ese tratamiento. Es decir, tenemos una estimación de la frecuencia con que se
presentará ese efecto en el riñón cuando se administra el tratamiento en cues-
tión a un conjunto de personas.
Así pues, cuando nos enfrentamos a la decisión de administrar un deter-
minado tratamiento con radiaciones o buscar alternativas, nos vemos obli-
gados a prescindir del sentido genuino del término tolerancia, puesto que
su conocimiento es, por ahora, inaccesible. Decimos así que la tolerancia se
refiere a la probabilidad de complicaciones límite por encima de la cual no es
aceptable el tratamiento para ese paciente en particular. Y con este sentido,
aunque prescindiendo de la necesaria singularidad de cada caso, se afirma
por ejemplo que la tolerancia para la médula espinal es de 50 Gy. Que, en reali-
dad, quiere decir: si irradiamos la médula espinal de nuestros pacientes de cán-
ceres de cabeza y cuello en un esquema de 1,8 a 2 Gy por fracción durante 5 días
a la semana hasta 50 Gy, cabe esperar que en 5 de cada 100 de ellos se produzcan
efectos neurológicos graves e irreversibles a largo plazo; y este 5% nos parece un
compromiso de riesgo admisible para el objetivo que perseguimos, que no es otro
que la curación del cáncer de las tres cuartas partes de esos pacientes.
Esta definición puede acotarse todavía más, aunque no es frecuente ha-
cerlo de forma explícita. En primer lugar, debemos considerar la singularidad
de cada persona que deviene en un paciente que nos preocupa: dependiendo
de la intención terapéutica, de la edad o del estado de salud del individuo,
podemos admitir un mayor o menor riesgo para el tratamiento. El riesgo ha de
entenderse como la probabilidad del efecto considerado; y se refiere, como
ya hemos visto, al porcentaje de pacientes de una población (más o menos
estratificada dependiendo de la información previa sobre la enfermedad que
tengamos) para los que se espera que tal efecto se produzca si se alcanza una
determinada dosis absorbida; dosis absorbida que dependerá del procedi-
miento terapéutico empleado: esquema de fraccionamiento, conformación,
tratamientos concomitantes, etc.
Así, para un paciente en particular del que tenemos cierta información so-
bre su enfermedad (extensión, diferenciación, etc.), su estado general antes del
tratamiento, sus posibles sensibilidades o resistencias respecto de lo que es co-
mún entre nuestros pacientes, y para el que tenemos una idea aproximada del
resultado en términos de curación que puede dar el tratamiento; asumimos un
límite superior para el riesgo de que se produzca un determinado efecto sobre
cada uno de los órganos o tejidos importantes comprometidos por el trata-
[ 363 ]
Baeza 8 28/12/2016
miento. A estos límites los llamamos tolerancias. Naturalmente este proceso

debe culminar con la información al paciente y, por tanto, la decisión sobre la
tolerancia será compartida con él; más aún, debería ser adoptada por él.
A veces, las opciones de tratamiento son limitadas y suponen altas dosis
absorbidas en los órganos de riesgo para que las dosis absorbidas sobre los
tejidos tumorales también lo sean. En estos casos, el proceso para tomar una
decisión clínica se complica y las herramientas que se muestran en este tema
pueden ser de ayuda en el proceso del consentimiento informado al paciente
(Guirado y cols. 2009).
La discusión anterior no impide que sea común referirse a la tolerancia
cuando quiere hablarse de TD5/5 y TD50/5 u otros índices que representen dosis
absorbidas, dosis biológicas equivalentes o puntos de los histogramas dosis-
volumen. Por otra parte, es preciso tener muy presentes en la práctica clínica
los valores de esas dosis para los diferentes órganos y tejidos. La tabla 1 resume
el compendio sobre los valores de TD5/5 y TD50/5 realizado por B. Emami y sus
colaboradores en 1991 (Emami y cols. 1991).
Actualmente, muchos de los datos recopilados por Emami y sus colabora-
dores no se consideran ya adecuados. No obstante, creemos que siguen siendo
una referencia importante para introducir el concepto de tolerancia; en parti-
cular porque algunos se siguen usando y porque suele compararse cualquier
nuevo valor publicado, si la comparación es posible, con el correspondiente
valor de la tabla 1. Por estas razones, y para la discusión general sobre la tole-
rancia, tomamos como punto de partida los datos de Emami y colaboradores;
dedicaremos un apartado de este tema a los nuevos datos de tolerancia de que
disponemos, en particular los del proyecto QUANTEC.
Hecha la discusión conceptual, volvamos a las matemáticas. Supongamos
un paciente en particular para el que se ha adoptado una decisión (compartida
con él) sobre la tolerancia de los diferentes órganos y tejidos sanos que resulta-
rán afectados por la radiación durante el tratamiento. Supongamos que se tra-
ta de un caso de cáncer de próstata que trataremos con Radioterapia externa y
una dosis absorbida total de 70 Gy; centrémonos en un órgano en particular, la
vejiga urinaria. Supongamos que la tolerancia que se admite en este caso es de
3% de complicaciones a los 5 años (el modo en que se llega a esa decisión está
fuera de los objetivos de estas notas, tómese como un ejemplo para plasmar en
números el desarrollo de este apartado).
Para determinar si una opción concreta de tratamiento cumple con la exi-
gencia establecida por la tolerancia de la vejiga, podemos acudir en primer lu-
gar a la tabla 1. De lo que allí encontramos podemos afirmar que, si irradiamos
la vejiga completamente, la dosis absorbida que reciba deberá ser menor de
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Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
TD5/5 (cGy) TD50/5 (cGy)

Órgano Efecto final
1/3 2/3 3/3 1/3 2/3 3/3
Riñón 5 000 3 000 2 300 — 4 000 2 800 Nefritis clínica
Contractura
Vejiga 8 000 6 500 8 500 8 000 sintomática
y pérdida de volumen
Cabeza femoral 5 200 6 500 Necrosis
Articulación Marcada limitación de
6 500 6 000 6 000 7 700 7 200 7 200
mandibular la función articular
Costilla 5 000 6 500 Fractura patológica
Piel 10 cm2 30 cm2 100 cm2 10 cm2 30 cm2 100 cm2
5 000 6 500 Telangiectasia
7 000 6 000 5 500 7 000 Necrosis
Cerebro 6 000 5 000 4 500 7 500 6 500 6 000 Necrosis, infarto
Base del encéfalo 6 000 5 300 5 000 6 500 Necrosis, infarto
Nervio óptico No vol. parcial 5 000 6 500 Ceguera
Quiasma No vol. parcial 5 000 6 500 Ceguera
Médula espinal 5 cm 10 cm 20 cm 5 cm 10 cm 20 cm
5 000 5 000 4 700 7 000 7 000 Mielitis, necrosis
Cola de caballo No efecto vol. 6 000 6 000 Daño nervioso clínico
Plexo braquial 6 200 6 100 6 000 7 700 7 600 7 500 Daño nervioso clínico
Catarata que requiere
Cristalino No vol. parcial 1 000 1 800
intervención
Retina No vol. parcial 4 500 6 500 Ceguera
Oído med/ext 3 000 3 000 3 000 4 000 4 000 4 000 Otitis aguda
Oído med/ext 5 500 5 500 5 500 6 500 6 500 6 500 Otitis crónica
Parótida 3 200 3 200 4 600 4 600 Xerostomía
Laringe 7 900 7 000 7 000 9 000 8 000 8 000 Necrosis del cartílago
Laringe 4 500 4 500 8 000 Edema laríngeo
Pulmón 4 500 3 000 1 750 6 500 4 000 2 450 Neumonitis
Corazón 6 000 4 500 4 000 7 000 5 500 5 000 Pericarditis
Tabla 1. Valores de las dosis de tolerancia para un 5% de complicaciones y un 50% de

complicaciones a los 5 años con indicación del volumen irradiado. Se refieren en todos los
casos a un tratamiento administrado con dosis absorbida por fracción de 1,8 a 2 Gy, 5 días
por semana (Emami y cols. 1991).
(Continúa)
[ 365 ]
Baeza 8 28/12/2016
TD5/5 (cGy) TD50/5 (cGy)

Órgano Efecto final
1/3 2/3 3/3 1/3 2/3 3/3
Estenosis clínica, perfo-
Esófago 6 000 5 800 5 500 7 200 7 000 6 800
ración
Estómago 6 000 5 500 5 000 7 000 6 700 6 500 Ulceración, perforación
Intestino Obstrucción, perforación,
5 000 4 000 6 000 5 500
delgado fístula
Colon 5 500 4 500 6 500 5 500 Obstrucción, perforación
Necrosis, fístula,
Recto No efecto vol. 6 000 8 000
estenosis, proctitis severa
Hígado 5 000 3 500 3 000 5 500 4 500 4 000 Fallo hepático
Tabla 1. Valores de las dosis de tolerancia para un 5% de complicaciones y un 50% de

complicaciones a los 5 años con indicación del volumen irradiado. Se refieren en todos los
casos a un tratamiento administrado con dosis absorbida por fracción de 1,8 a 2 Gy, 5 días
por semana (Emami y cols. 1991).
65 Gy; y si solo irradiamos dos terceras partes de la vejiga, la dosis absorbida

puede aumentarse hasta 80 Gy como máximo. Esto es solo una aproximación.
No tenemos datos en la tabla 1 para un 3% de complicaciones, así que no po-
demos establecer la dosis de tolerancia; pero este problema se resuelve fácil-
mente sin más que ajustar el modelo logístico de la ecuación (8) a los cuatro
datos de que disponemos. El resultado se presenta en la figura 9. Para cada
fracción de volumen irradiada (3/3 o 2/3) tenemos una curva. En la misma figu-
ra vemos los valores de D50 y γ que corresponden a los ajustes.
Es preciso hacer una digresión en este punto para explicar la paradoja
que se observa en la figura 9: atendiendo a los ajustes, una dosis absorbida de
90 Gy produce más fácilmente el efecto secundario sobre la vejiga cuando se
irradian 2/3 partes del volumen que cuando se irradia el volumen completo.
Esto, naturalmente, no tiene sentido, y es una consecuencia del pequeñísimo
número de datos con los que se ha realizado el ajuste y de su mala calidad: en
particular, el dato correspondiente TD50/5 para la irradiación de toda la vejiga
es una estimación sin base clínica (léase el trabajo original de Emami y cola-
boradores). Muchas veces se achaca imprecisión a la aplicación teórica de los
modelos, pero esta se debe casi siempre a la falta de buenos datos con los que
llevarlos a la práctica.
Dicho esto, recuperemos el hilo de nuestra argumentación. Ahora sí pode-
mos calcular los valores de dosis absorbida que corresponden al 3% de proba-
bilidad de complicaciones. Por ejemplo, para una irradiación completa de la
vejiga:
[ 366 ]
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Tema 8:
4×3,545 −1
80
0,03 = 1 + ⇒ T D3/5 = 62,6 Gy
T D3/5
Pero ahora se hace patente otra dificultad, ¿sabemos exactamente la frac-

ción de vejiga que se irradia? Dicho en otros términos, en general no irradia-
remos toda la vejiga ni las dos terceras partes, sino una fracción del volumen
vesical distinta; pero los datos de la tabla 1 se refieren a esos dos únicos casos.
Esta cuestión puede resolverse modificando el modelo logístico para tener en
cuenta el efecto de la fracción de volumen irradiada.
3.3. Efecto volumen en los tejidos sanos

Como se ha afirmado ya, pueden emplearse modelos basados en la ar-
quitectura de los órganos y tejidos para generar una expresión de la relación
dosis-respuesta que incluya el efecto del volumen irradiado (Källman y cols.
1992), pero estas expresiones son más complicadas y no producen mejores re-
sultados que los modelos puramente empíricos; por ello seguiremos usando el
modelo logístico con una sencilla modificación para incluir el efecto del volu-
men en la irradiación de los tejidos sanos.
En la expresión sencilla del modelo logístico dada por la ecuación (8), he-
mos visto que los parámetros fundamentales son la dosis absorbida para la
cual se produce el 50% de probabilidad de daño, D50, y el valor máximo del
gradiente de dosis-respuesta normalizado, γ; para modificar convenientemen-
te la ecuación y llegar a una expresión en la que se tenga en cuenta el volumen
irradiado basta cambiar D50 por lo siguiente:
D50 (v) = D50 (1) × v−n (16)
Esta relación, también empírica, nos dice que el valor de la dosis absorbi-
da que produce un 50% de complicaciones cuando se irradia una fracción del
volumen total v, D50(v), puede obtenerse como el producto de la dosis absor-
bida que produce un 50% de complicaciones cuando se irradia el órgano por
completo, D50(1), por una función potencia de ese volumen parcial de expo-
nente (−n). Al parámetro n se le llama parámetro de volumen, y adopta valores
comprendidos entre 0, si el órgano no presenta efecto de volumen porque se
organiza en serie, y 1, cuando el órgano presenta el mayor efecto de volumen
posible porque se organiza en paralelo.
La expresión mejorada para el modelo logístico es así:
[ 367 ]
Baeza 8 28/12/2016
4γ −1
D50 (1)
PCT(D) = 1 + (17)
Dv n
En la tabla 2 se presentan los resultados de ajustar los parámetros de la

ecuación (17) a los datos de la tabla 1. Como vemos, hay tejidos como la mé-
dula espinal que tienen un valor de n prácticamente igual a 0; y tejidos en los
que n alcanza casi el valor 1, como los pulmones. Algunos órganos de pequeño
tamaño no tienen efecto volumen, n = 0, pero esto se debe a nuestra falta de
datos para la irradiación parcial; ejemplos de esto son el cristalino o las cabezas
femorales.
Tejido/órgano γ TD50/5 (cGy) n Efecto final considerado
Riñón 3,22 28,1 0,88 Nefritis clínica

Vejiga 12,14 69,0 0,52 Contractura, pérdida de volumen
Cabeza femoral 3,30 65,0 0,00 Necrosis
Articulación mandibular 3,84 72,0 0,08 Limitación de la función articular
Piel 2,81 65,0 0,00 Telangiectasia
Piel 3,05 70,0 0,22 Necrosis
Cerebro 2,58 58,4 0,39 Necrosis, infarto
Base del encéfalo 2,77 65,0 0,17 Necrosis, infarto
Nervio óptico/quiasma 2,81 65,0 0,00 Ceguera
Médula espinal 2,10 69,7 0,00 Mielitis, necrosis
Plexo braquial 3,34 75,1 0,02 Daño nervioso clínico
Cristalino 1,25 18,0 0,00 Catarata que requiere cirugía
Retina 2,00 65,0 0,00 Ceguera
Oído medio/externo 2,56 40,0 0,00 Otitis aguda
Oído medio/externo 4,41 65,0 0,00 Otitis crónica
Parótida 2,03 46,0 0,00 Xerostomía
Laringe 4,41 78,9 0,11 Necrosis
Laringe 1,28 80,0 0,00 Edema laríngeo
Tabla 2. Ajustes del modelo logístico modificado para incluir el efecto de volumen a los
datos de Emami (Emami y cols. 1991). La dosis absorbida que produce una probabilidad de
efecto del 50% se refiere al órgano completo salvo en los casos en que esto no tiene sentido,
como la piel (100 cm3) o la médula espinal (20 cm). Puesto que ese valor es directamente la
dosis de tolerancia para el 50% de probabilidad de efecto crónico a los 5 años, se ha escrito
TD50/5 en lugar de D50(1), pero el significado de ambas notaciones es idéntico.
(Continúa)
[ 368 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
Tejido/órgano γ TD50/5 (cGy) n Efecto final considerado
Pulmón 1,65 26,6 0,85 Neumonitis

Corazón 3,71 49,4 0,31 Pericarditis
Esófago 3,80 68,0 0,05 Estenosis clínica, perforación
Estómago 4,11 65,0 0,07 Ulceración, perforación, fístula
Intestino delgado 3,74 55,0 0,08 Obstrucción, perforación, fístula
Colon 4,09 55,0 0,15 Necrosis, fístula, estenosis
Recto 2,56 80,0 0,00 Necrosis, fístula, proctitis severa
Hígado 7,24 40,0 0,29 Fallo hepático
Tabla 2. Ajustes del modelo logístico modificado para incluir el efecto de volumen a los
datos de Emami (Emami y cols. 1991). La dosis absorbida que produce una probabilidad de
efecto del 50% se refiere al órgano completo salvo en los casos en que esto no tiene sentido,
como la piel (100 cm3) o la médula espinal (20 cm). Puesto que ese valor es directamente la
dosis de tolerancia para el 50% de probabilidad de efecto crónico a los 5 años, se ha escrito
TD50/5 en lugar de D50(1), pero el significado de ambas notaciones es idéntico.
Ya se previno antes al lector sobre la calidad de estos datos, aunque no he-

mos de quitar méritos al esfuerzo de los autores que nos ofrecieron tan buen
punto de partida con su trabajo. En el apartado siguiente se hará una revisión
de los datos más modernos que poseemos sobre la tolerancia de los diferentes
tejidos y órganos.
En la figura 10 se presenta el ajuste de la ecuación (17) a los datos de Emami
y colaboradores para la vejiga urinaria. Los resultados están en la tercera fila
n
ume
d e l vol 1,0
ción 50,7
Frac 0,50
0,25
l efecto
0,0
1,0
Incidencia de
0,5
0,0
60
80
Dosis 100
abso
rbida 120
(Gy)
Figura 10. Ajuste del modelo logístico a los datos de Emami (Emami y cols. 1991) para la
vejiga urinaria.
[ 369 ]
Baeza 8 28/12/2016
de la tabla 2. A partir de aquí podemos seguir con el ejemplo planteado en el

apartado anterior.
Recordemos que la dificultad que nos detuvo consistía en que el modelo
logístico simple, ajustado a los datos recopilados por Emami y sus colaborado-
res, no permite calcular la probabilidad del efecto para una fracción cualquiera
del órgano irradiado. Este problema queda sorteado con la expresión (17), ya
que el volumen parcial irradiado es una de las variables del modelo. Por tanto,
si conocemos la dosis absorbida por un volumen parcial cualquiera podemos
calcular la probabilidad de complicaciones; o a la inversa, si conocemos el vo-
lumen parcial irradiado y la tolerancia (probabilidad de complicaciones que
admitimos), podemos calcular la dosis de tolerancia.
No se le escapará al avisado lector que este no era el último escollo, y que el
problema no está definitivamente resuelto. En un tratamiento nunca se irradia
exclusivamente un volumen parcial de un tejido con una determinada dosis
absorbida distribuida homogéneamente. La realidad consiste en la existencia
de una distribución de dosis heterogénea en el volumen de interés y, por tanto,
la ecuación (17) vuelve a ser inútil para la práctica clínica. Salvo que encontre-
mos un método que permita reducir una distribución de dosis compleja a una
sola pareja de valores de volumen parcial y dosis absorbida en ese volumen,
(ve , De ), que produzcan un efecto equivalente al de la distribución real. Lo ve-
remos en el próximo apartado.
3.4. Métodos de reducción de los histogramas dosis-volumen

Partiendo de los Histogramas de Dosis-Volumen (HDV) que proporcionan
los sistemas de planificación de tratamientos (véase el tema 6), podemos con-
densar la información que suministran, que consiste en un conjunto de puntos
{(vi , Di ), i = 1, . . . , k}, en un solo punto (ve , De ). Este nuevo histograma de un
solo intervalo es equivalente, en lo que respecta al efecto final sobre el tejido
irradiado, al histograma original. La forma en que se define esta equivalencia
distingue los diferentes modos de obtenerla (Lyman y Wolbarst 1989; Kutcher
y cols. 1991; Cozzi y cols. 2000).
Aquí se mostrará el método de Kutcher y Burman (Kutcher y Burman 1989),
que se basa en utilizar una relación semejante a la (16) para transformar el HDV
diferencial completo del tejido que nos interesa en una pareja de valores que
representa la fracción de volumen que recibe una dosis absorbida igual a la do-
sis absorbida máxima; a este volumen lo llamamos volumen efectivo. Tenemos
así que un intervalo (v1 , D1 ) es equivalente a otro (v2 , D2 ) para un tejido carac-
terizado por un cierto valor del parámetro n si:
D1 vn1 = D2 vn2 (18)
[ 370 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
Por lo tanto, el volumen efectivo que, al recibir una dosis absorbida igual
a la dosis absorbida máxima de manera homogénea, supone un efecto final
igual al de la distribución de dosis heterogénea en ese tejido es:
1/n
Dj
veff = vj (19)
j
Dmáx
Empleando estas ecuaciones también puede calcularse la dosis uniforme

equivalente asociada a la irradiación del órgano completo:
 n
EUDKB =  vj Dj 
1/n
(20)
j
Resumiendo, para un volumen de tejido sano del que tenemos el HDV pro-
ducido por el sistema de planificación, se calcula la dosis uniforme equivalente
mediante la expresión anterior y se lleva a la ecuación (8) para estimar la pro-
babilidad de que se produzca el efecto considerado.
Hasta aquí hemos empleado en las explicaciones y ejemplos de los últimos
apartados el modelo logístico, ya que resulta adecuado en las aplicaciones y
sencillo en su manejo. Es usual, no obstante, encontrar en las publicaciones so-
bre esta materia el modelo normal como base para el cálculo (véase por ejem-
plo, Burman y cols. 1991); su expresión es:
t
1 −x2
PCT(D) = √ exp dx (21a)
2π −∞ 2
donde
D − D50 (v)
t= (21b)
m D50 (v)
D50 (v) viene también dado por la ecuación (16), mientras que m es la pendien-
te de la curva de dosis-respuesta.
[ 371 ]
Baeza 8 28/12/2016
4. Datos actuales de tolerancia

En apartados anteriores se ha definido la dosis de tolerancia para el tejido
sano y se han descrito los criterios marcados por Emami y sus colaboradores en
su ya reconocido trabajo. Estos criterios provienen, en general, de datos poco
fiables desde los niveles científicos actuales y muchas veces emanan de la opi-
nión derivada de la práctica clínica de los expertos en la materia.
Sin embargo, poco después de la aparición de este trabajo, en el ecuador
de la década de los noventa, se propone sistematizar la aplicación de la de-
nominada medicina basada en la evidencia, de la que se hablará con más pro-
fundidad en el tema siguiente. Este cambio de paradigma supone sustituir la
experiencia clínica y la opinión personal de los expertos por observaciones
sistemáticas y controladas de las que se puedan obtener evidencias científicas
para la práctica de la Medicina. Es decir, se cambia el paradigma del que bebe
el trabajo de Emami y sus colaboradores.
Esta área de investigación, la de las dosis de tolerancia del tejido sano en
Radioterapia, no es ajena al cambio de visión de la Medicina; así, se empie-
zan a publicar trabajos que proporcionan nuevos datos de dosis absorbida en
volúmenes de órganos de riesgo relacionados con efectos adversos en esos
órganos. Al mismo tiempo que empieza a calar entre la comunidad vinculada
al ámbito de la Radioterapia la necesidad de registrar de manera adecuada las
dosis absorbidas que reciben los órganos de riesgo, así como los efectos adver-
sos que la radiación produce en ellos (Bentzen y cols. 2003).
En este apartado vamos a analizar ambos aspectos. En primer lugar se
tratará la actualización de los criterios de tolerancia de los órganos de ries-
go, basándonos principalmente en el trabajo de recopilación del Quantitative
Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) publicado en un nú-
mero especial de la revista International Journal of Radiation Oncology, Biology
and Physics (Lawrence y cols. 2010). Este análisis es de carácter general y no
se hará órgano a órgano, para eso remitimos al lector al documento original,
aunque sí se proporcionarán algunos ejemplos concretos para ilustrar dicho
análisis. En segundo lugar, se discutirá sobre la necesidad de recoger de forma
conveniente la dosis absorbida que reciben los órganos de riesgo por parte del
especialista en Radiofísica hospitalaria y del registro, por parte del oncólogo ra-
dioterápico, de los efectos adversos que son observados durante el tratamien-
to o posteriormente a él.
Hemos de señalar que, hasta ahora, solo nos hemos referimos al conoci-
miento clínico, es decir, al ámbito de los tratamientos de Radioterapia. En el
año 2012 la International Commission on Radiological Protection (ICRP) publicó
un documento en el que se realizaba una revisión de este tema desde el ámbi-
[ 372 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
to de la Protección radiológica, por lo que se incluyen también los efectos de la

radiación en la baja dosis (ICRP 2012). Este extenso y concienzudo documento
es una lectura obligada para conocer el estado actual de la cuestión desde una
perspectiva más amplia, aunque queda fuera del ámbito de este texto.
4.1. Actualización de los criterios de dosis de tolerancia del

tejido sano
Después de la aparición del trabajo de Emami y colaboradores, se han pu-
blicado numerosos trabajos que, con mayor o mejor calidad científica, ofrecían
datos que relacionaban la dosis absorbida recibida por volúmenes de tejidos
sanos con los efectos adversos observados en esos tejidos debido a los trata-
mientos de Radioterapia. Con la intención de actualizar el trabajo de Emami y
colaboradores se creó en 2007 el grupo QUANTEC, de forma que el resultado
de revisar de manera crítica el conocimiento generado por todos los trabajos
científicos publicados hasta ese momento sobre el tema, fuera una guía prác-
tica que permitiera categorizar el riesgo de toxicidad en los tejidos sanos de
acuerdo con parámetros dosis-volumen u otros modelos que se propusieran
(Lawrence y cols. 2010).
El resultado de dicha revisión es desigual según el órgano que se analice;
hay órganos de los que se tiene mucha información, como pueden ser la mé-
dula espinal, el pulmón (más de 70 trabajos analizados) o las parótidas, en cam-
bio, de otros órganos se dispone de menos datos, este es el caso del intestino
delgado o la laringe.
Además, la forma en que se presentan los datos difiere entre órganos; es
decir, se utilizan diferentes modelos para establecer la probabilidad de apari-
ción de determinado efecto adverso tardío en dicho órgano. En cada modelo
se trata de utilizar el parámetro que mejor pueda representar el daño que se
produce al órgano, así para el nervio óptico y la médula se utiliza la dosis absor-
bida máxima, tal y como corresponde a su estructura en serie; en otros, como
el pulmón, hígado o parótida, se utiliza la dosis absorbida media al ser órganos
más cercanos a una estructura en paralelo. Finalmente, en otros órganos como
el tronco cerebral o el recto, se sirven de curvas de isoefecto para presentar un
resumen de los datos.
En todos los casos, la principal fuente de información proviene de los his-
togramas dosis-volumen, por lo que es ignorada toda información espacial de
la distribución de dosis. Esto puede ser importante en órganos para los que su
funcionalidad no es uniforme; por ejemplo, para el pulmón es conocido que
existe una funcionalidad mayor en la base que en el ápex, mayor también en
la parte distal que en la proximal. Otros órganos pueden contener en su anato-
[ 373 ]
Baeza 8 28/12/2016
mía estructuras críticas, este es el caso del conducto excretor en las glándulas
parótidas.
En cualquier caso, los autores participantes en el proyecto ya advierten de
que la aplicación de las recomendaciones que se sugieren para cada uno de los
órganos de riesgo debe realizarse con precaución. Esto es debido a la dispari-
dad de la calidad científica que hay entre los datos, la falta de información sobre
detalles en el diseño de los estudios (lo que posibilita la introducción de algún
tipo de sesgo como veremos en el tema siguiente), las diferentes técnicas de
tratamiento que hay entre los estudios, cómo es considerado el volumen del
órgano estudiado, la falta de homogeneidad entre poblaciones de los estudios
o los diferentes criterios a la hora de valorar los grados en la toxicidad de los
órganos implicados, e incertidumbre de los datos. Estos y otros factores hacen
que la validez externa, es decir, la evidencia científica de la validez de extrapo-
lar los datos obtenidos a partir de la población del estudio a cualquiera otra, se
vea comprometida. Además, muchos de los estudios clínicos que participan
de la revisión no tienen en su publicación un análisis de la validez interna del
modelo que proponen. Así pues, la aplicación de los criterios de tolerancia en
la práctica de la Radioterapia tomando como referencia el informe QUANTEC
requiere de una lectura crítica del mismo.
Por esto mismo QUANTEC no es solo una colección de datos sobre dosis de
tolerancia en órganos de riesgo, también es un compendio de recomendacio-
nes sobre cómo definir los volúmenes de los órganos de riesgo, recomendacio-
nes sobre parámetros de los modelos radiobiológicos que se quieran aplicar
(modelos NTCP como los explicados en el tema), sobre el modo de registrar los
efectos adversos para cada órgano, las posibles comorbilidades que puedan
existir en la expresión de los efectos adversos debido a la existencia de otras
patologías, o cómo deberían ser los estudios clínicos que se quieran realizar en
el futuro. Este último aspecto trata de conseguir el objetivo de homogeneizar
el resultado de los estudios clínicos, de manera que sean comparables entre sí;
esto permitiría, por ejemplo, agrupar los datos de los diferentes estudios clíni-
cos y aplicarles técnicas estadísticas como las del metanálisis, de forma que la
evidencia científica de las conclusiones que deriven de ellos sea mucho mayor
al aumentar el tamaño de la población de estudio.
Hay que señalar que no existe en QUANTEC un estudio de los efectos ad-
versos agudos de los órganos analizados, esto se debe a que en este conjunto
de trabajos se analizan datos dosis-volumen del tratamiento completo, por lo
que no tiene sentido estudiar la aparición de efectos agudos en mitad del tra-
tamiento, tales como mucositis o radiodermitis.
En la tabla 3 se reproducen algunos de los criterios sobre órganos de riesgo
que se extraen de QUANTEC, y que tienen una correspondencia con la tabla de
[ 374 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
Órgano Volumen Parámetro Efecto final Incidencia (%)
Dosis media < 15-18 Gy 5

Dosis media < 28 Gy 50
Riñón Bilateral Disfunción renal
V12 < 55%, V20 < 32%
5
V23< 30%, V28 < 20%
No son robustos,
V65 < 50%, V70< 35% recomendaciones
Vejiga Todo el órgano G3 o mayor (RTOG)
V75< 25%, V80 < 15% para tratamientos
de próstata
Dmax < 60 Gy <3

Cerebro Todo el órgano Dmax = 72 Gy Necrosis sintomática 5
Dmax = 90 Gy 10
Dmax < 55 Gy <3

Nervio
Todo el órgano Dmax [55-60] Gy Neuropatía óptica [3, 7]
óptico
Dmax > 60 Gy [7, 20]
Dmax 50 Gy 0,2
Médula Parcial Dmax 60 Gy Mielopatía 6
Dmax 69 Gy 50
Bilateral Dosis media < 25 Gy 25% de pérdida de la 20

Parótida Unilateral Dosis media < 20 Gy funcionalidad previa a la 20
Bilateral Dosis media < 39 Gy Radioterapia 50
V20 < 30% < 20

Dosis media 7 Gy <5
Dosis media 13 Gy < 10
Pulmón Todo el órgano Neumonitis sintomática
Dosis media < 26 Gy Pericarditis (1 solo estudio) < 15

Pericardio
V30 < 46% Pericarditis (1 solo estudio) < 15

Corazón Pericardio
Mortalidad causas <1
Todo el órgano V25 < 10% cardiacas
Esófago Todo el órgano Dosis media < 34 Gy Esofagitis [5, 20]
V50 < 50%, V60 < 35% 10%

recomendaciones
Recto Todo el órgano V65 < 25%, V70 < 20% G3 o mayor
para tratamientos
V75 < 15% de próstata
Tabla 3. Recomendaciones de QUANTEC para diferentes órganos de riesgo en los trata-

mientos de Radioterapia fraccionada. Estas recomendaciones deben aplicarse después de
una lectura crítica de dicho documento. En todos los casos se refieren a un tratamiento 3D
con dosis absorbida por fracción entre 1,8 a 2 Gy por sesión. En la tabla se ha usado dosis
por dosis absorbida.
[ 375 ]
Baeza 8 28/12/2016
Emami y colaboradores (Tabla 1). Una de las conclusiones más importantes, y

con una evidencia científica más clara, es que la médula espinal puede llegar
a recibir 50 Gy en una sección transversal completa y que la probabilidad de
mielitis no sería de 5%, como indicaba el trabajo de Emami, sino de 0,2%; para
aproximarnos a una probabilidad del 5% tendríamos que llegar hasta 60 Gy.
Algo similar ocurre para el nervio óptico, que parece más radiorresistente de lo
que en un principio señala el trabajo de Emami y colaboradores.
El riñón, por el contrario, parece ser más sensible a la radiación que lo que
indicaban los datos previos. Así QUANTEC recomienda que un 32% del volu-
men no reciba más de 20 Gy, mientras que en el trabajo de Emami y colabo-
radores la recomendación era de hasta 50 Gy; ambos para una incidencia del
5%. Por otra parte, es interesante señalar que las recomendaciones para la ve-
jiga provienen de las restricciones que señala el grupo de la RTOG (Radiation
Therapy Oncology Group) 0415 para los tratamientos de cáncer de próstata.
Esto se debe a que no existen datos fiables para este órgano de riesgo.
4.2. Registro de los efectos adversos en los órganos de riesgo

Una de las conclusiones más importantes de la revisión QUANTEC es que
la calidad de los datos científicos que se han publicado hasta ahora es limita-
da. Esta revisión dedica, para cada órgano de riesgo, un apartado para explicar
cómo deberían plantearse los estudios futuros. Estos estudios deben incluir un
seguimiento de los pacientes que proporcione datos actuariales, de manera
que puedan obtenerse curvas de supervivencia que permitan una imagen real
de la incidencia de los efectos adversos a lo largo del tiempo. Las curvas de
supervivencia serán abordadas en el tema siguiente. Este tipo de diseños no re-
sulta del todo sencillo porque sabemos que hay efectos adversos que pueden
tardar años en presentarse, lo que encarece y dificulta los estudios.
En todo caso creemos que, independientemente de que se participe en un
estudio clínico, tanto el especialista en Radiofísica hospitalaria como el oncó-
logo radioterápico están obligados a registrar de manera adecuada los datos
del tratamiento que afecten a los efectos adversos que este tratamiento pueda
provocar. El especialista en Radiofísica realizando un informe dosimétrico con-
creto para cada órgano de riesgo implicado en el tratamiento; en él debe figu-
rar no solo el histograma, también los datos que se decidan que pueden ser
indicadores de la aparición del efecto adverso o no: dosis media, dosis máxi-
ma, algún dato concreto del histograma dosis-volumen o de la reducción de
los histogramas a través de los métodos que se han expuesto en este tema. El
radioterapeuta debe registrar en las revisiones que se hagan, durante o tras
el tratamiento, la aparición de los efectos adversos; para ello debe utilizar las
escalas que existen para tal propósito (RTOG, CTCAE, LENT/SOMA). Ambos es-
[ 376 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
pecialistas pueden seguir las recomendaciones de QUANTEC para tales tareas;

si todos los especialistas lo hicieran se generarían datos comparables entre po-
blaciones muy diversas.
Finalmente, este registro deber realizarse de manera que sea accesible. En
el modo más básico a través de la historia clínica del paciente, en el modo más
adecuado a través de bases de datos. Las bases de datos permiten un acceso
rápido, directo y fiable a los datos que se generan en la actividad clínica, ade-
más ordenan los datos de manera que los análisis estadísticos son sencillos
a través de herramientas informáticas dedicadas especialmente a ello como
SPSS, Stata o R. De poco sirve establecer una dosis media de tolerancia para
el corazón en los tratamientos de cáncer de mama de 10 Gy si no sabemos
cuántos tratamientos sobrepasan o no esta dosis absorbida. Este conocimiento
permitiría, por ejemplo, tomar acciones concretas en ciertos casos: si la propor-
ción de tratamientos que sobrepasa la dosis de tolerancia es del 90%, o bien
debemos mejorar la técnica que estamos aplicando, o bien tenemos que elevar
esta dosis de tolerancia si no hay capacidad de mejora. Si, además, podemos
intentar relacionar los datos del informe dosimétrico con el registro de la apari-
ción de efectos adversos, las decisiones que se tomen al respecto estarán más
fundamentadas. Si en el ejemplo anterior superamos el 90% de las veces la
dosis de tolerancia con nuestros tratamiento, pero se observa que solo aparece
pericarditis aguda en un 0,5% de los paciente tratados, podemos plantearnos
que la técnica puede ser adecuada pero la dosis de tolerancia demasiado res-
trictiva.
En definitiva, se trata de establecer procesos de calidad para los tratamien-
tos, de forma que a partir de los propios datos o indicadores que vaya generan-
do nuestra actividad clínica sea posible mejorarla. Este método permite análisis
sencillos, como el del ejemplo que hemos puesto, pero también más poten-
tes, como el planteamiento de modelos radiobiológicos que sean aplicables
a nuestra propia población y para cada órgano de riesgo. Incluso, cuando la
población sea lo suficientemente grande, permitiría dividirla en subgrupos en
función de variables que sabemos que pueden afectar a la aparición de efec-
tos adversos o a la curación del tumor, lo que facilitaría la aplicación de una
Radioterapia individualizada.
5. Individualización de la Radioterapia
Hemos visto en los apartados anteriores cómo el justificado deseo de esta-
blecer para cada paciente un valor adecuado de la tolerancia, se nos ha ido des-
liendo en una asunción basada en el conocimiento estadístico de la respuesta
de muchos pacientes. Pero nuestras aspiraciones de que cada paciente reciba
[ 377 ]
Baeza 8 28/12/2016
el tratamiento que necesita de acuerdo con su situación particular siguen in-

tactas.
La Radioterapia debería aplicarse atendiendo a todas las característi-
cas de cada paciente en particular, pero esto, por ahora, está lejos de ser así.
Claramente, en muchos aspectos que tienen que ver con la anatomía, esto es
cierto; también lo es en algunos detalles sobre la localización y extensión tu-
moral, estado general del paciente y otras. Sin embargo, no lo es con respecto
a nuestro conocimiento sobre la sensibilidad de los tejidos tumorales y sanos,
y sobre la extensión y estructura microscópica y la cinética de proliferación del
tumor. La individualización de la Radioterapia en estos aspectos básicos es, por
ahora, solo una aspiración que, afortunadamente, tienen muchos científicos
activos.
Nos topamos así con situaciones en las que asumimos un riesgo del 5% de
complicaciones para un paciente al que no podremos curar con el esquema
terapéutico habitual; o casos en los que se administrará una dosis absorbida
insuficiente a un paciente especialmente resistente al que hubiésemos curado
aumentado un poco la dosis absorbida de ese esquema habitual.
En espera de que la individualización sea un hecho, y de que los datos clí-
nicos nos permitan desvelar parámetros adecuados para la población y cada
individuo, que hagan de los modelos algo habitual en la práctica clínica, toda-
vía podemos plantearnos algunas cosas desde el punto de vista teórico que
nos ayudarán a entender el problema de la Radioterapia y a prepararnos para
lo que está por venir.
Supongamos que se conocen las relaciones dosis-respuesta tanto para el
tumor como para el tejido sano (si estas relaciones se refieren a un paciente
en particular o a una población no es importante en lo que sigue). Ya se ha
dicho muchas veces que pretendemos curar sin producir un daño excesivo a
los tejidos sanos, ahora es el momento de traducir esta frase a un lenguaje ma-
temático.
Si la probabilidad de que se produzca una determinada complicación
en el tejido sano es PC, entonces la probabilidad de que no se produzca será
(1 − PC ). Si suponemos independientes la probabilidad de control tumoral,
PCT y la probabilidad de complicación, la probabilidad de que se produzcan
conjuntamente el control y la ausencia de complicación, PCSC, puede obtener-
se como el producto de las probabilidades de cada una de esas cosas por sepa-
rado. Así podemos escribir:
PCSC = PCT × (1 − PC ) (22)
[ 378 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
1,00 1,00
Pr obabilidad de l efecto
Pr obabilidad de l efecto
A B
0,75 0,75
0,50 0,50
0,25 0,25
0,00 0,00
30 40 50 60 70 80 30 40 50 60 70 80
Dosis absorbida prescrita (Gy) Dosis absorbida prescrita (Gy)
Figura 11. Representación de las curvas de probabilidad de control tumoral (línea

continua) y de probabilidad de complicaciones para el tejido sano (línea de trazos) en dos
situaciones diferentes. Las curvas de trazo grueso representan la probabilidad de curación
sin complicaciones. (A) La ventana terapéutica es amplia y puede conseguirse un nivel de
complicaciones relativamente bajo y una PCT alta; la curva de probabilidad de curación sin
complicaciones presenta un valor máximo en 57 Gy: para esa dosis tenemos un 12,5% de
probabilidad de complicaciones y un 67% de PCT. (B) La ventana terapéutica es estrecha
y solo puede alcanzarse un nivel del control tumoral alto a costa de una probabilidad de
complicaciones también alta; el valor máximo de la curva de curación sin complicaciones
está en unos 48 Gy: para esa dosis absorbida tenemos un 25% de probabilidad de
complicaciones y un 56% de PCT.
En la figura 11 se representa la curva de PCSC en dos casos diferentes: en

(A) la situación es favorable y la curva alcanza un valor máximo pronunciado;
en (B) la situación no es tan buena y el máximo es menor, una probabilidad de
curación alta conlleva una probabilidad de complicaciones también alta.
Como puede apreciarse en la figura 11, la curva de control sin complicacio-
nes se parece mucho a una distribución normal o de Gauss. Esto nos permite
expresarla matemáticamente del siguiente modo:
2
D − D̂ (23)
PCSC (D) = PCSC (Dˆ ) exp −π γ 2
D̂
donde D̂ es la dosis absorbida para la que se alcanza el máximo de la curva,

PCSC (D̂), y γ es la media de las pendientes normalizadas de las relaciones de
dosis-respuesta para el tumor y el tejido sano.
La expresión (23) no es necesaria para un análisis cualitativo de estas
cuestiones, pero permite mostrar el motivo por el que se afirma que la desvia-
ción dosimétrica global de un tratamiento debe ser como máximo de un 5%
(Brahme 1984). En un buen tratamiento deberíamos exigir, al menos, un 95%
[ 379 ]
Baeza 8 28/12/2016
de la probabilidad de control sin complicaciones máxima que pueda alcanzar-

se. Esto, llevado a (23) significa que:
2 2
D − D̂ ln(0,95) D − D̂
0,95 = exp −π γ 2 ⇒ =
D̂ −π γ 2 D̂
∆D 1 ln(0,95) ∆D 1
⇒ = ⇒ ≈
D̂ γ −π D̂ 8γ
Es decir, en un caso general el valor medio para γ puede tomarse igual

a 2,5 (1,5 para el tumor y 3,5 para el tejido sano) y, por tanto, la variación de
dosis absorbida que puede admitirse será:
∆D 1
= = 0,05
D̂ 20
esto es, un 5%. Hemos de notar que, si existe una probabilidad muy alta de
complicaciones severas porque trabajamos muy cerca del límite, las dosis ex-
cesivas deben evitarse. Recordemos también la discusión acerca de la presen-
cia de puntos fríos y su efecto en la disminución de la PCT. Todo esto reduce
el rango aceptable para la heterogeneidad de la distribución de dosis en los
tejidos tumorales, que las recomendaciones ICRU establecen entre un 5% por
debajo y un 7% por encima de la dosis absorbida prescrita por el oncólogo
radioterápico.
6. Problemas para la estimación de las relaciones

dosis-respuesta a partir de los datos clínicos
En el apartado anterior se ha mostrado una justificación de la necesidad de
exactitud en la administración de la dosis y, por consiguiente, de todas las ac-
ciones que se contemplen en un programa de calidad para alcanzarla; esta justi-
ficación, en última instancia, procede del conocimiento de las relaciones dosis-
respuesta. Por otra parte, aspiramos a prever la respuesta de los pacientes tras
un conocimiento estadístico de esa misma respuesta en pacientes que fueron
tratados antes que ellos. El progreso de nuestra especialidad depende de esa re-
troactividad y, por ello, comienza en los estudios de resultados clínicos. Esto nos
sitúa de lleno en el problema de cuáles son los estudios clínicos adecuados; bas-
tará tomar esta cuestión a la inversa y hablar de qué estudios clínicos no lo son.
[ 380 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 8:
Entre los aspectos más destacables que contribuyen a oscurecer el análi-

sis de la influencia de los diferentes factores que confluyen en un tratamiento,
pueden tomarse los siguientes:
1. Aspectos clínicos: es necesario disponer de información anatómica su-
ficiente y establecer criterios adecuados para la delimitación de los vo-
lúmenes de interés en cada tratamiento. Además, la evaluación de los
efectos finales exige un tiempo de seguimiento muy largo y el estable-
cimiento de criterios comunes para el registro de los datos en todos los
centros.
2. Aspectos dosimétricos: existen incertidumbres asociadas a la dosimetría
física de los equipos de irradiación, a la estimación de dosis absorbida
mediante los sistemas de planificación, y también incertidumbres aso-
ciadas a las dosis absorbidas que verdaderamente se imparten durante
cada una de las sesiones de tratamiento.
3. Aspectos estadísticos: el análisis de los datos finalmente recopilados
exige el empleo de métodos estadísticos adecuados (actuariales) que
tengan en cuenta, por ejemplo, los casos que se van perdiendo por fa-
llecimientos, por no acudir a las revisiones, etc.
Como conclusión puede establecerse la necesidad de implantar en cada

centro en que se practique la Radioterapia un plan de calidad, de modo que
se garantice un proceso terapéutico que mantenga bajo control las variables
que influyen en el resultado de un tratamiento. El desarrollo adecuado de este
plan exige la participación de todos y cada uno de los integrantes del equipo
humano de la unidad de Radioterapia; y, como hemos visto, es tan importan-
te una prescripción adecuada del tratamiento, como la correcta aplicación de
ese tratamiento en cada sesión. El mantenimiento de los registros, que no solo
afectan a las revisiones periódicas, sino a cada una de las etapas del proceso,
depende de todos y, muchas veces, las incidencias del día a día son mejor co-
nocidas por los miembros del equipo que trabajan en las unidades de trata-
miento que por el resto de la plantilla.
Nota final: en este tema se han incluido, revisados y actualizados, buena
parte de los contenidos de las referencias Guirado 2007 y 2012.
7. Referencias
[1] BENTZEN S.M., DÖRR W., ANSCHER M.S., DENHAM J.W., HAUER-JENSEN
M., MARKS L.B., WILLIAMS J. (2003). “Normal tissue effects: reporting and
analysis”. Semin. Radiat. Oncol. 13:189-202.
[ 381 ]
Baeza 8 28/12/2016
[2] BRAHME A. (1984). “Dosimetric precision requirements in radiation thera-

py”. Acta Radiol. Oncol. 23:379-91.
[3] BURMAN C., KUTCHER G.J., EMAMI B., GOITEIN M. (1991). “Fitting of nor-
mal tissue tolerante data to an analytic function”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol.
Phys. 21:123-35.
[4] CONGER A.D., ZISKIN M.C. (1983). “Growth of mammalian multicellular
tumor spheroids”. Cancer Res. 43:556-60.
[5] COZZI L., BUFFA F.M., FOGLIATA A. (2000). “Comparative analysis of dose
volume histogram reduction algorithms for normal tissue complication
probability calculations”. Acta Oncol. 39:165-71.
[6] EMAMI B., LYMAN J., BROWN A., COIA L., GOITEIN M., MUNZENRIDER
J.E., SHANK B., SOLIN L.J., WESSON M. (1991). “Tolerance of normal tissue
to therapeutic irradiation”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 21:109-22.
[7] GUIRADO D. (2007). “Relaciones dosis-respuesta en radioterapia”. En
Principios de radiobiología clínica, editado por Guerrero R., Guirado
D. y Vilches M. Asociación Española de Técnicos en Radiología. Ronda
(Málaga).
[8] GUIRADO D., NAVARRO A.M., WALS A., VILCHES M. (2009). “Una perspec-
tiva multidisciplinar del proceso de consentimiento informado en radiote-
rapia”. Rev. Fis. Med. 10:207-14.
[9] GUIRADO D. (2012). “Variabilidad en Radiobiología”, capítulos 1 y 2. Tesis
doctoral, Universidad de Granada.
[10] ICRP (2012). Publication 118. “ICRP statement on tissue reactions and early
and late effects of radiation in normal tissues and organs--threshold doses
for tissue reactions in a radiation protection context”. Ann. ICRP;41:1-322.
[11] KÄLLMAN P., AGREN A., BRAHME A. (1992). “Tumour and normal tissue
responses to fractionated non-uniform dose delivery”. Int. J. Radiat. Biol.
62:249-62.
[12] KUTCHER G.J., BURMAN C. (1989). “Calculation of complication probabil-
ity factors for non-uniform normal tissue irradiation: the effective volume
method”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 16:1623-30.
[13] KUTCHER G.J., BURMAN C., BREWSTER L.J., GOITEIN M., MOHAN R.
(1991). “Histogram reduction method for calculating complication prob-
abilities for three-dimensional treatment planning evaluations”. Int. J.
[ 382 ]
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Tema 8:
[14] LAWRENCE B.M., RANDALL K.T.H., MARY K.M. (2010). Guest Editor’s in-
troduction to “Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic”.
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 76:S1-S2.
[15] LYMAN J.T., WOLBARST A.B. (1989). “Optimization of radiation therapy, IV:
A dose-volume histogram reduction algorithm”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol.
Phys. 17:433-6.
[16] NIEMIERKO A. (1997). “Reporting and analyzing dose distributions: a con-
cept of equivalent uniform dose”. Med. Phys. 24:103-10.
[17] VELÁZQUEZ S. (2003). “Relaciones dosis-respuesta”. En Radiobiología
Clínica. Sociedad Española de Física Médica (SEFM), Almería.
8. Bibliografía
[1] AAPM (2012). TG 166. “The use and QA of biologically related models for
treatment planning”. American Association of Physicists in Medicine.
[2] GUERRERO R., GUIRADO D., VILCHES M. (2007). Editores. “Principios de
radiobiología clínica”. Asociación Española de Técnicos en Radiología
(AETR). Ronda (Málaga).
[ 383 ]
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Tema 9:
Métodos estadísticos para el
análisis de la respuesta de los
tejidos a la radiación
Baeza 8 28/12/2016
Baeza 8 28/12/2016
Métodos estadísticos para el análisis de la
respuesta de los tejidos a la radiación
[email protected]
1. Introducción
El desarrollo clínico de la Radioterapia está influenciado por la aparición
constante de la innovación tecnológica y esta se sucede de manera vertiginosa
desde la última década: IMRT, IGRT, tomoterapia, arcoterapia volumétrica, pro-
tonterapia, etc. Se han sugerido cuatro criterios que se deben considerar para
afirmar que un avance tecnológico es significativo (Halperin 2009):
1. Si es necesario el entrenamiento del personal sanitario y su acreditación

para poner en marcha el procedimiento.
2. Si se trata o se diagnostica una condición que previamente no existía.
3. Si la innovación, aunque dirigida para la mejora o curación del enfermo,

podría suponer un detrimento para ese mismo paciente.
4. Cuando el precio de la innovación es tan alto que podría suponer para

el sistema de salud un dilema coste-beneficio.
Además, si el avance tecnológico ha supuesto una mejora de la eficacia

de un tratamiento, cabría preguntarse lo siguiente (Bentzen 1998; Bentzen y
cols. 2003; Miften y cols. 2007): ¿Ha significado una mejora en los parámetros
de valoración de la calidad de vida? ¿El coste económico-efectividad se puede
considerar adecuado? Las respuestas a estas dos preguntas no tienen por qué
arrojar resultados en la misma dirección.
[ 387 ]
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Estos aspectos sugieren la necesidad de realizar estudios clínicos, en espe-

cial el ensayo clínico aleatorizado, para validar las innovaciones tecnológicas y
que esta práctica sea algo general y no excepcional (Soares y cols. 2005; Gran y
Gran 2005; Lee 2008; Halperin 2009).
En lo que respecta a las innovaciones clínicas, la Radiobiología ha ido plan-
teando diferentes propuestas: hiperfraccionamiento, hipofraccionamiento,
Radioterapia estereotáxica o, simplemente, un aumento de la dosis absorbida
para diferentes patologías; muchas veces asociadas a una innovación tecnoló-
gica. Aquí sí, el empleo de estudios clínicos para demostrar la mejora significa-
tiva de estos tratamientos está cada vez más extendido.
Hay que asumir que una innovación en un tratamiento (tecnológica o ra-
diobiológica) no tiene por qué ser sinónimo de una mejora estadísticamente
significativa de ese tratamiento. Un análisis de Soares y colaboradores de todos
los ensayos clínicos (fase 3) finalizados en el Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG) entre 1968 y 2002, señala que solo el 12% de los tratamiento innovado-
res suponían una mejora significativa con respecto al tratamiento usual (Soares
y cols. 2005).
Tampoco debemos circunscribirnos a las innovaciones cuando nos pre-
guntamos por la efectividad de un tratamiento; aún hoy existen interrogantes
sobre cuestiones ampliamente estudiadas en nuestra especialidad, como el
tratamiento de IMRT de próstata (Bauman y cols. 2012), o sobre las dosis de
tolerancia en los tejidos sanos (Lawrence y cols. 2010), e incluso el programa de
cribado para la detección precoz del cáncer de mama (Gøtzsche y Jørgensen
2013; Jørgensen 2013); estos son solo algunos ejemplos. En la toma diaria de
decisiones en nuestra especialidad, al igual que en las especialidades médi-
cas desde hace dos décadas (Elstein 2004), se deben aplicar criterios científicos
basados en los resultados de estudios clínicos o en la revisión de un conjunto
de ellos (revisiones sistemáticas o metaanálisis) (Sheth y cols. 2012). Este tema
tiene como principal objetivo introducir los conceptos básicos que se manejan
en los textos científicos de investigación sanitaria, para así realizar una aproxi-
mación crítica a su lectura (Trisha 2001). Este análisis es el que debe permitir la
toma de decisiones basadas en la evidencia científica. Así mismo, estas ideas
pueden servir como punto de partida para un estudio más profundo de la ma-
teria que aquí se expone, y aplicar posteriormente las herramientas aprendidas
en el diseño de proyectos de investigación en Radioterapia; ya sea en el área de
la Radiobiología, de la innovación tecnológica u otra aplicación clínica relacio-
nada con nuestra especialidad.
[ 388 ]
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Tema 9:
Métodos estadísticos para el análisis de la respuesta de los tejidos a la radiación
2. De la significación estadística a la evidencia

científica
La significación estadística es el resultado que arroja una cierta prueba rea-
lizada sobre una muestra de la población de estudio para validar una hipótesis
planteada a propósito de esa población. Estas pruebas de hipótesis se pueden
clasificar en cuatro tipos (Doménech 2010):
1. Bondad del ajuste. Trata de comprobar, por ejemplo, la idoneidad de la

forma de una distribución teórica de una variable asociada a una po-
blación.
2. Conformidad. Comprueba si un determinado parámetro de la pobla-
ción se ajusta a un valor.
3. Independencia. Estudia la asociación o no entre dos variables.
4. Homogeneidad. Trata de verificar si el valor de un parámetro en dos
muestras de una población es similar.
En el enunciado de todas estas pruebas se plantea una hipótesis de par-
tida, de la que se pretende comprobar su viabilidad a partir de los datos re-
cogidos en una o varias muestras; es decir, se parte de la premisa de que esta
hipótesis es cierta. A esta hipótesis se la denomina nula (H0). Por ejemplo: “para
el tratamiento del cáncer de mama el fraccionamiento a 2 Gy/día, 5 veces por
semana durante 5 semanas, produce la misma supervivencia global que el frac-
cionamiento a 2,67 Gy/día, 5 veces por semana, durante 3 semanas”.
Dependiendo del tipo de hipótesis se aplica una prueba estadística dife-
rente. Analizar cada prueba estadística queda fuera de la intención de este te-
ma y las más utilizadas se pueden consultar en cualquier libro básico de esta-
dística. El resultado de la prueba estadística arrojará un valor de un parámetro
denominado p, o grado de significación estadística. En el área de Ciencias de la
Salud se ha tomado como valor de referencia 0,05; si p es menor o igual a 0,05
se acepta que existe una diferencia estadísticamente significativa y se rechaza
la hipótesis nula.
Sin embargo, la interpretación de p no siempre se hace de manera correcta
y, en algunos casos, p no es el más importante de los datos (Goodman 2008;
Rothman 2014). Así, p es la probabilidad de obtener el resultado observado, o
resultados más extremos de la distribución, si se cumple la hipótesis nula. No
es una probabilidad de una decisión clínica tomada en la práctica diaria que
deriva de los resultados de un estudio (esto dependerá de la validez externa
del estudio), ni una probabilidad de certidumbre sobre H0.
[ 389 ]
Baeza 8 28/12/2016
Por ejemplo, en un hospital se está estudiando la posibilidad de adminis-

trar un fármaco que retrase la aparición de reacciones agudas graves en los
tratamientos de tumores de cabeza y cuello. Se duda sobre dos candidatos di-
ferentes: fármacos A y B. Para decidir se recurre a los resultados de dos estudios
diferentes que analizan la eficacia de los fármacos, ambos están diseñados de
la misma forma: se administra el fármaco a un grupo de pacientes y a los que
forman el otro grupo, llamado grupo de control, se les da un placebo. Los resul-
tados de los dos estudios arrojan valores distintos de p: pA = 0,001 y pB = 0,055
para el fármaco A y B respectivamente. Descartar el fármaco B porque supera
el valor umbral de 0,05 sería un error, así se asume un interpretación dicotó-
mica de la evidencia científica, es decir, no se analizan todas las características
del diseño del estudio (tamaño de la muestra, características de los pacientes,
criterios de inclusión y de exclusión, etc.) ni cómo se ha desarrollado el mismo;
en definitiva, no se realiza una lectura crítica de los resultados. Es más acertado
un análisis de todo el estudio, no solo del valor de p, que tenga en cuenta todos
estos factores para llegar de manera progresiva a una conclusión final, como se
irá desgranando a lo largo de este tema.
Así, y aplicado a nuestro ejemplo, si nos fijamos en la figura 1 podemos ver
la magnitud del efecto provocado por la aplicación de los nuevos fármacos en
el grupo experimental. La administración del fármaco A al grupo experimental
retrasa la aparición de reacciones agudas graves en 2,1 sesiones de media con
respecto al grupo al que se le administra el placebo, mientras que el fármaco
B lo hace en 7,9 sesiones. Es decir, el efecto del fármaco B es mucho más be-
neficioso, a pesar de no llegar al valor de p que se ha fijado como umbral de
significación estadística. Por otro lado, el tamaño de la muestra es menor en
el estudio del fármaco B, 45 pacientes frente a 1000 del estudio del fármaco
A. Este ejemplo muestra que la significación estadística depende del tamaño
de la muestra. Se pueden encontrar efectos pequeños que pueden presentar
diferencias estadísticamente significativas si el tamaño de la muestra es sufi-
cientemente grande, ya que la anchura de las gaussianas va disminuyendo.
Por el contrario, efectos grandes pueden no tener significación estadística si
no se planificó un tamaño de la muestra adecuado cuando se diseñó el estu-
dio.
Tras analizar la importancia del efecto podría parecer que las bondades
del fármaco B están más claras; sin embargo, si analizamos la tabla 1 vemos
que la distribución de tres variables (edad, estadio del tumor y existencia de
quimioterapia concomitante en el tratamiento) en cada uno de los estudios
y entre los dos grupos que lo forman es desigual. En el estudio del fármaco A
las tres variables están bien balanceadas entre el grupo del placebo frente al
grupo del fármaco: la edad media es parecida y el porcentaje de pacientes con
estadios bajos y con quimioterapia concomitante es similar. En definitiva, am-
[ 390 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 9:
1,5 1,5
Fármaco A Fármaco B
1,0 1,0
Frecuencia
Frecuencia
0,5 0,5
0,0 0,0
8 10 12 14 4 8 12 16 20 24
Sesión en la que se presentó el efecto Sesión en la que se presentó el efecto
Figura 1. Resultados de los dos estudios que analizan la eficacia de los fármacos A y B. Con
línea continua se muestran los resultados del grupo de control al que se le ha administrado
un placebo; es decir, la forma de la distribución de la sesión en la que se detecta la aparición
de un efecto grave debida al tratamiento con Radioterapia. Con línea discontinua se
muestra la distribución para el grupo al que se le ha administrado el fármaco. En el estudio
del fármaco A se empleó una muestra de 1000 pacientes en cada grupo y en el del fármaco
B una muestra de 45 pacientes.
Estudio 1 Estudio 2
Grupo Grupo
Grupo placebo Grupo placebo
fármaco A fármaco B
Edad media
60,2 60,1 60,2 53,2
(años)
T1-T2 (%) 40,0 37,9 40,0 65,9
Quimioterapia
65,1 67,2 65,1 20,2
(%)
Tabla 1. Distribución de las variables edad, estadio tumoral y presencia de quimioterapia

concomitante en el tratamiento en el grupo de control y en el grupo del fármaco para cada
uno de los estudios.
bos grupos son comparables al tener características parecidas. Por el contrario,

en el segundo estudio el grupo del fármaco B tiene menor edad media, mayor
porcentaje de estadios de tumores de menor tamaño y menor presencia de
quimioterapia concomitante en los tratamientos con respecto al grupo del pla-
cebo. Las tres variables influyen en la aparición de reacciones agudas, de forma
que se ha podido enmascarar el efecto en el grupo del fármaco, haciéndonos
creer que la diferencia en el retraso se debe a la acción del fármaco y no a que
existen pacientes en el grupo del fármaco que, de partida, tienen una situación
más favorable que en el grupo del placebo. Se puede afirmar que los resultados
del estudio del fármaco B no son aplicables a la práctica clínica, no porque no
[ 391 ]
Baeza 8 28/12/2016
tengan significación estadística, sino porque el estudio estuvo mal diseñado o

mal ejecutado.
Por lo tanto, el análisis de un estudio clínico o de un modelo no puede
basarse solamente en la significación estadística o en el valor del efecto produ-
cido (medida de asociación), sino que debe hacerse una aproximación crítica
a estos valores: ¿está bien diseñado el estudio?, ¿cuenta con las referencias bi-
bliográficas básicas sobre el tema que trata?, ¿están actualizadas estas referen-
cias?, ¿están contempladas todas las variables?, ¿las pruebas o modelos esta-
dísticos son los adecuados?, ¿la ejecución del estudio fue buena?, ¿se justifica
la aplicación clínica por el coste beneficio?, etc.Todo esto constituye lo que se
define como evidencia científica.
Este concepto de evidencia científica es el que se ha desarrollado sobre las
bases de la visión frecuentista del análisis de datos, desarrollada en la primera
década del siglo XX por Fisher, Neyman y Pearson fundamentalmente, y que
constituye el actual paradigma de la investigación en Ciencias de la Salud. Sin
embargo, en los últimos años algunos autores han señalado que esta visión im-
pide la toma de decisiones clínicas en función de probabilidades propiamente
dichas, y que en el diseño y análisis de los datos no se incluye la información
previa que existe sobre el tema investigado. Frente a la visión actual se propone
un cambio de paradigma hacia el enfoque bayesiano, que trata de incorporar al
estudio los conocimientos previos mediante una distribución a priori. Esta dis-
tribución y los datos propios del estudio serán los que determinen la distribu-
ción del efecto producido (a través del teorema de Bayes) (Spiegelhalter y cols.
2004). La controversia y diferencias entre la visión frecuentista y la bayesiana
sobrepasan el fin que persigue este tema, pero es necesario señalar que existen
alternativas al paradigma actual que se pueden aplicar.
3. Medidas de asociación. Intervalos de confianza

En el anterior apartado vimos cómo la diferencia entre dos medias puede
ser una medida de la magnitud o fuerza de la relación que tienen dos valores
diferentes de una misma variable medidos en muestras distintas. Expresado de
manera práctica, si la diferencia hubiese sido cero habría indicado una ausen-
cia de efecto del fármaco que se estudiaba, ausencia de relación; valores de la
diferencia más altos indican que la magnitud del efecto que provoca el fárma-
co en el retraso de la aparición de reacciones adversas graves en los pacientes
tratados con Radioterapia es mayor. A estos parámetros en epidemiología se
les denomina medidas de asociación. La medida de asociación de interés ven-
drá determinada por el tipo de estudio que se realiza, por las características de
los datos recogidos y por el modelo que se utiliza para interpretarlos.
[ 392 ]
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Tema 9:
Técnica de planificación empleada

Toxicidad
Estándar Nueva Total
Sí a0 = 10 a1 = 5 m1 = 15
No b0 = 20 b1 = 25 m0 = 45
Total n0 = 30 n1 = 30 60
RR 0,5 (IC 95%: 0,19; 1,29)
OR 0,4 (IC 95%: 0,12; 1,37)
p 0,14
Tabla 2. Las tablas de contingencia contienen toda la información disponible en un estudio

sobre dos o más variables. En este caso se trata de un hipotético ensayo clínico de 60
pacientes, 30 de ellos fueron tratados con la técnica usual y otros 30 con una nueva técnica.
Se considera que existe toxicidad si el efecto adverso es de grado igual o mayor que 2 en la
escala de referencia para los órganos de riesgo.
Fijémonos en la tabla 2 (tabla de contingencia), que muestra los resultados

de un estudio hipotético de cohortes donde el tratamiento de Radioterapia
de 30 pacientes ha sido planificado con la técnica estándar para su patología,
y otros 30 con una nueva técnica de planificación que disminuye la dosis ab-
sorbida en los órganos de riesgo. Se espera que esta disminución de la dosis
absorbida se traduzca en una menor aparición de reacciones adversas (grado
igual o mayor que 2 en la escala usual).
A partir de esta tabla podemos definir:
•• Riesgo (R): proporción de sujetos que presentan la reacción adversa de

entre todos los sujetos del grupo. Esta definición es aplicable a cada
uno de los grupos de pacientes, tanto los sometidos a la técnica usual
como a la nueva.
•• Riesgo relativo (RR): la proporción de reacciones adversas que se pro-
ducen en el grupo de la técnica nueva frente a los de la técnica usual.
•• “Odd” (O): proporción de sujetos que desarrolla la reacción adversa fren-
te a los que no la desarrollan dentro de su grupo.
•• Razón de “odds” (OR): la división de “odds” del grupo de pacientes trata-
dos con la técnica nueva frente al de la técnica estándar.
Así, el riesgo de presentar una reacción adversa con la técnica estándar de

planificación es de R0 = 10/30 = 0,333, y con la nueva técnica R1 = 5/30 = 0,167;
el riesgo relativo es RR = R1/R0 = 0,5. El valor de “odd” con la técnica estándar
[ 393 ]
Baeza 8 28/12/2016
es de O0 = 10/20 = 0,5, y con la nueva técnica O1 = 5/25 = 0,2; la razón de

“odds” es OR = O1/O0 = 0,4. Con los datos podemos dar una interpretación a
los valores relativos:
•• Si RR o OR es menor que 1 se dice que la asociación es negativa, en este
caso es favorable a la nueva técnica ya que el objeto de estudio está
relacionado con la toxicidad. Si estuviera relacionado con la curación de
la enfermedad la asociación sería desfavorable a la nueva técnica.
•• Si RR o OR es igual a 1 conlleva una ausencia de asociación.
•• Si RR o OR es mayor que 1 la asociación es positiva.
Según los datos de la anterior tabla de contingencia podríamos pensar que

la nueva técnica de planificación es indiscutiblemente mejor, porque disminu-
ye el riesgo de tener reacciones adversas a la mitad (RR = 0,5). Sin embargo,
una medida de asociación no se puede analizar correctamente si no se propor-
cionan los intervalos de confianza (IC) de su valor (Guyatt y cols. 1995; Altman
y cols. 2000). Si la desviación típica del ln(RR) se expresa como:

1 1 1 1
σ ln(RR) = − + − (1)
a0 n 0 a 1 n 1
entonces el IC se puede expresar como:
IC = RR exp −k σ ln(RR) , RR exp k σ ln(RR) (2)
donde k define el nivel de confianza que se posee de que el valor verdadero

del parámetro se encuentre contenido en el IC. El valor de k dependerá de
cómo estén distribuidos los valores del parámetro; para un distribución nor-
mal y un nivel de confianza del 95%, k = 1,96; este valor es el que se suele to-
mar como referencia en las publicaciones científicas. En el ejemplo propuesto
resulta que el RR = 0,5 (IC 95%: 0,19, 1,29), el IC contiene el valor 1 (lo que
equivale a ausencia de asociación); por lo tanto, desde el punto de vista esta-
dístico y al nivel de confianza establecido, no se puede asegurar que la nueva
técnica sea superior a la usual. Si se elige un valor de k menor, el IC de confian-
za disminuirá y puede que deje de contener el valor 1, pero también lo hará el
nivel de evidencia científica. En la tabla 2 también podemos ver el IC del OR,
que contiene el valor 1; y el valor de p, que en este caso mide lo alejada de 1
que está la distribución de valores del RR; en este caso no hay significación
estadística.
[ 394 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 9:
El IC depende, al igual que el valor de p, del tamaño de la muestra. Así, en

el ejemplo que se ha propuesto, una posible conclusión del estudio podría ser
que la nueva técnica parece mostrar cierto beneficio en la aparición de efectos
adversos en los órganos de riesgo, pero que se necesita diseñar un estudio con
más sujetos para poder afirmarlo con mayor seguridad.
Es importante señalar que, a veces, no basta con que el IC de la medida de
asociación no contenga el valor de no asociación, sino que es necesario que
tampoco contenga el valor umbral a partir del cual se considera que la impor-
tancia clínica del hallazgo no es relevante. Esta condición se establece antes
de la realización del estudio y su valor depende del criterio del investigador,
en general basado en el estado del problema que se aborda. Por ejemplo, si se
quiere estudiar un nuevo tratamiento para una patología con una superviven-
cia baja, en torno al 10%, se puede establecer que una mejora del 3-4% puede
ser suficiente para considerarla clínicamente significativa. En cambio, para otra
patología que tenga una supervivencia alta, alrededor del 85%, se puede fijar
un umbral del 7-8%. Estas mejoras tendrán que ponderarse con el coste econó-
mico que conlleva la implantación de las mismas.
4. Modelos de regresión
La regresión permite estudiar la asociación entre una variable dependien-
te Y, y una o varias variables independientes Xi. Estas variables son escogidas
para formar parte del estudio durante el diseño del mismo. Entre las variables
deben estar todas aquellas de las que ya se conoce o se sospecha una relación
con Y (factores de riesgo, factores pronóstico, modificadores del efecto, etc.) y
pueden estar variables cuya asociación con Y no se conoce, y que son objeto
del estudio. La inclusión de las variables adecuadas es importante, ya que si no
están todas las que deben estar se pueden falsear los resultados del estudio y
conducir a conclusiones erróneas.
Según la finalidad que tiene el estudio, los modelos de regresión pueden

clasificarse fundamentalmente en tres tipos:
1. Descriptivo. Se pretende explicar la relación de la variable Y a través del

valor del menor número posible de variables Xi, lo que se denomina la
mayor parsimonia posible.
2. Predictivo. Se quiere predecir el valor de la variable Y en función de los
valores de las variables Xi; el modelo será aquel que realice las mejores
predicciones independientemente del número de variables emplea-
do.
[ 395 ]
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3. Finalmente están aquellos estudios que quieren medir el efecto en Y

de una o varias variables independientes Xi (variables de exposición),
teniendo en cuenta la presencia de ciertas variables que pueden con-
fundir la interpretación del resultado o alterar el efecto, Li (variables de
confusión y modificadores de efecto respectivamente). Las variables
de confusión producen un sesgo en la estimación del efecto ya que se
relacionan tanto con el efecto como con la exposición. Por ejemplo, si
se pretende medir el efecto sobre la supervivencia de la quimioterapia
concomitante a la Radioterapia, el estadio del tumor puede ser una va-
riable de confusión; puesto que el estadio del tumor está relacionado
con la supervivencia y puede determinar si se aplica o no la quimiote-
rapia. La presencia de los modificadores de efecto alteran la magnitud
de la respuesta.
Existen diferentes modelos de regresión, vamos a plantear dos de los más

extendidos.
4.1. Modelo lineal múltiple

Los modelos descriptivos y explicativos para tres variables X1, X2 y X3, se
pueden plantear mediante la siguiente ecuación:
Y = β 1 X1 + β 2 X2 + β 3 X3 + γ12 X1 X2 + γ13 X1 X3 + γ23 X2 X3 + α (3)
donde β1, β2 y β3 son los coeficientes de regresión del modelo que explican
la variación de Y debida a los valores observados de las variables X1, X2 y X3
respectivamente, que se han recogido durante el desarrollo del estudio clínico.
La principal diferencia con el modelo lineal simple, de una sola variable, es que
el valor de estos coeficientes está afectado por el efecto que las otras variables
tienen sobre el valor de Y. Es usual introducir en el modelo teórico de partida
las interacciones de primer orden entre las variables seleccionadas para parti-
cipar en el estudio; estas interacciones tratan de explicar el efecto conjunto de
cada par de variables sobre el valor de Y y el valor de los coeficientes de regre-
sión γ12, γ13 y γ23 es la expresión de esta doble acción. Finalmente α representa
el valor de Y cuando ninguna de las variables está actuando sobre ella.
Cuando se realiza una regresión la medida de asociación es el valor de los
coeficientes de regresión, entre la variable Y y cada una de las variables (y las
interacciones existentes entre ellas) que forman el modelo. De esta forma, si el
valor de coeficiente es cero o su IC contiene al valor cero, esto indica que esta-
dísticamente la asociación de la variable o de la interacción con la variable Y es
nula. A pesar de ello, una variable con poco peso estadístico o con ausencia de
[ 396 ]
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Tema 9:
asociación puede mantenerse en el modelo porque mejora el carácter predic-

tivo del mismo o, porque desde el punto de vista del investigador, su salida del
modelo no tiene sentido por el planteamiento teórico del estudio.
La forma de seleccionar el mejor modelo dependerá de si este tiene una
finalidad descriptiva o predictiva. Si la finalidad es descriptiva se puede acudir
al valor del cuadrado del coeficiente de correlación múltiple; este valor indica
qué parte de la variación observada en Y es explicada por el modelo lineal y de
esta forma se escogería aquel modelo que maximice su valor. En cambio si la
finalidad es predictiva se podría utilizar por ejemplo la varianza residual como
criterio. Existen diferentes criterios de selección y métodos para alcanzar el mo-
delo final (Hocking 2013).
Para el tercer tipo de modelo se puede plantear una expresión sencilla. Por
ejemplo, aquel que trata de medir el efecto sobre una variable Y de una ex-
posición X, en la que además existen dos variables L1 y L2, se puede plantear
mediante la siguiente ecuación:
Y = β X + γ1 L1 + γ2 L2 + δ1 XL1 + δ2 XL2 + α (4)
La principal diferencia con la ecuación (3) es que γ1 y γ2 son los coeficientes

de regresión del modelo que representan la confusión, mientras que δ1 y δ2
representan los coeficientes asociados a la interacción. En general, el proceso
para encontrar el mejor modelo analiza primero los términos de interacción,
estudiando la significación estadística y eliminando aquellos que no sean sig-
nificativos. Posteriormente, se eliminan aquellos términos de confusión que no
producen un cambio clínico importante sobre el efecto, es decir, se analiza el
modelo con el factor de confusión y sin él; si el cambio que se produce en el
valor de β es grande (en general mayor de 10%) el término de confusión per-
manece en el modelo independientemente de la significación estadística. Es
importante señalar que si una interacción es significativa, automáticamente
el término de confusión debe permanecer en el modelo. Por ejemplo, supon-
gamos que en la ecuación (4) el término δ2 resulta que no es significativo (p
es mayor que 0,05 o contiene el valor cero en su IC) y δ1 sí lo es, entonces γ1
deberá permanecer en la ecuación. Finalmente habría que estudiar si γ2 es un
factor de confusión, en caso de serlo permanece en la ecuación, que finalmen-
te quedaría:
Y = (β + δ1 L1 ) X + γ1 L1 + γ2 L2 + α (5)
[ 397 ]
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Ahora podemos ver más claramente cómo modifica el efecto la variable L1:
modula el valor de β en función del coeficiente δ1.
La regresión lineal no es la más utilizada en el ámbito clínico de la
Radioterapia, pero es el modelo más sencillo. Sin embargo, las ideas que se han
desarrollado en esta sección son válidas para los modelos más utilizados en los
estudios clínicos de Radioterapia: logístico y de Cox.
4.2. Modelo logístico
En un estudio clínico la variable Y investigada puede presentar dos valores
(respuesta binaria); por ejemplo, en el estudio de la respuesta del tejido sano
a un tratamiento de Radioterapia estos valores pueden ser 0, si no se presenta
el efecto, y 1 si el efecto se presenta. En otros casos pueden existir más de dos
valores, pero categorizados, como sucede, por ejemplo, para la respuesta de un
paciente a determinado tratamiento de quimioterapia: 0 si no hay respuesta
al tratamiento, 1 si la respuesta es parcial o 2 si es completa. Para este tipo de
estudios se utilizan los modelos logísticos. Las variables dependientes pueden
ser continuas, binarias o categóricas.
La forma genérica del modelo logístico es:
1
Y= (6)
1 + e−Z
donde Z contiene todas las variables dependientes que se incluyen en el es-

tudio, de forma análoga al planteamiento de la regresión lineal de la sección
precedente. Así, para un estudio descriptivo o explicativo y tres variables
Z = β 1 X1 + β 2 X2 + β 3 X3 + γ12 X1 X2 + γ13 X1 X3 + γ23 X2 X3 + α.
Para simplificar la explicación comenzaremos interpretando el modelo de
la respuesta de una variable binaria ante una exposición X, en este caso el mo-
delo sería:
1
Y= (7)
1 + e−(β X+α )
Los valores de Y representan la proporción de sujetos que presentan el

efecto estudiado para un determinado nivel de exposición. Por ejemplo, X pue-
de ser la dosis absorbida que recibe cierto órgano de riesgo e Y la presencia o
ausencia de una reacción adversa determinada. Si despejamos la exponencial:
[ 398 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 9:
Y
e(β X+α ) = = OR (8)
1 −Y
El valor de la exponencial será igual a la proporción de sujetos que sufren

el efecto dividida por la proporción de sujetos que no lo sufren, que se ajusta
a la definición de OR. En la figura 2 se representa la respuesta de un órgano de
riesgo ante la dosis absorbida media que recibe durante un tratamiento; para
un valor de 20 Gy el 50% de los pacientes de este estudio han presentado una
determinada reacción adversa en el órgano de riesgo.
La interpretación del valor de la exponencial como un OR resulta espe-
cialmente atractiva en epidemiología. El motivo es que el valor de Z se puede
considerar como la contribución de todas las variables independientes al valor
del OR, y así para un conjunto de valores de las variables que conforman Z se
puede definir:
OR1 = exp (β 1 X1 + β 2 X2 + β 3 X3 + γ12 X1 X2 + γ13 X1 X3 + α ) (9)
Si ahora se incrementa el valor de una de las variables, por ejemplo X1, en

una unidad se obtendría un nuevo valor del OR pero relacionado con el an-
terior: OR2 = OR1 e β1. Esto dota de sentido a cada factor exponencial de los
coeficientes de regresión: es un sistema multiplicativo en el que se puede ver
el efecto que cada variable independiente (exposiciones, factores de riesgo,
1,00
0,75
0,50
Y
0,25
0,00
0 10 20 30 40
Dmedia (Gy)
Figura 2. Modelo logístico de la respuesta de un órgano de riesgo, que puede presentar o
no cierta reacción adversa, en función de la dosis absorbida media que recibe durante un
determinado tratamiento de Radioterapia.
[ 399 ]
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pronóstico, variables de confusión, modificadores de efecto, etc.) tiene sobre la

variable dependiente, y se puede valorar así el grado de asociación. Se conside-
ra que una variable no tiene influencia sobre Y si el IC del valor de e β1 contiene
el valor 1, y la medida de asociación será más fuerte conforme más se aleje de
la unidad.
5. Análisis de supervivencia
Hasta ahora, en los modelos que se han presentado, se ha obviado la in-
fluencia del tiempo, es decir, el análisis se ha realizado sobre una foto fija de
los datos tomada al final del estudio. Sin embargo, en algunos casos analizar la
probabilidad de ocurrencia de un suceso a lo largo del tiempo puede ser rele-
vante. El diseño de estos estudios tiene en cuenta que el paciente será seguido
durante un tiempo determinado o hasta que el estudio finalice. Este hecho ad-
quiere en Radioterapia especial importancia; la eficacia de un tratamiento se
mide por el tiempo que el paciente está libre de enfermedad y la calidad del
mismo por cuánto tardan en aparecer (y en qué grado) los efectos adversos
asociados a su aplicación. En este último punto es importante señalar que, aun-
que todavía no se realiza de manera generalizada, desde hace dos décadas se
ha indicado que para calcular adecuadamente la probabilidad de aparición de
un efecto adverso es necesario realizar un análisis de supervivencia (Bentzen
y cols. 1995); de otro modo, la tasa de incidencia se calcula de forma errónea
porque hay sujetos que en la foto fija final no aparecen, pero sí son evaluados
durante un tiempo en el estudio, por lo que contribuyen a la probabilidad final
del efecto, tal y como veremos posteriormente.
Para comprender cómo se realiza el análisis de supervivencia se necesita

comprender primero el significado de una serie de conceptos particulares aso-
ciados al mismo.
5.1. Conceptos fundamentales en el análisis de supervivencia

Los estudios que tienen previsto seguir al paciente durante un tiempo es-
tablecen en la fase de diseño cuánto va durar el estudio. Durante ese periodo
los pacientes pueden entrar en el estudio en cualquier fecha y entonces son
seguidos de la forma que se haya establecido y evaluados con una periodici-
dad programada.
Se denomina de forma genérica tiempo de supervivencia al tiempo transcu-
rrido desde que un sujeto entra en el estudio hasta que presenta cierto suceso:
muerte, curación de una enfermedad, aparición de alguna reacción adversa
debida a un tratamiento, etc. Aunque el suceso puede ser distinto de la muer-
[ 400 ]
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Tema 9:
te, muchas de las expresiones que se utilizan en el análisis de supervivencia

siguen esta designación. Este suceso final, conocido también como “end point”,
se declara previamente, durante el diseño del estudio. La definición del suce-
so final debe ser clara, de forma que no exista confusión sobre el estado del
paciente en cada evaluación. Hay estados finales como "muerte debida a cual-
quier causa", equivalente a la supervivencia global, que no causan problemas
porque su definición es muy exacta; otros, como la aparición de efectos adver-
sos debido a los tratamientos en Radioterapia, presentan más inconvenientes
debido a la indefinición de las escalas utilizadas para su categorización. Una
recapitulación de los sucesos finales o “end points” más importantes en el área
de la Radioterapia y sus características se encuentra en (Bentzen 1998; Bentzen
y cols. 2003).
Es importante señalar que en el desarrollo que sigue se considera un solo
suceso final, cuando ocurre, el paciente sale del seguimiento. En la práctica pue-
de plantearse un estudio que contenga la posibilidad de varios sucesos finales
o que el mismo suceso pueda ocurrir diferentes veces durante el seguimiento,
hablaremos entonces de sucesos competitivos y recurrentes respectivamente.
El análisis de supervivencia en estos estudios es diferente en diversos aspectos
al modelo de un solo suceso final y se puede consultar en cualquier libro que
verse sobre análisis de supervivencia (Kleinbaum y Klein 2005).
En la panel izquierdo de la figura 3 se puede ver el calendario de un estudio
de supervivencia en el que se muestra los pacientes, hasta un total de siete,
que van entrando en él. El estudio pretende estimar la aparición de una reac-
ción adversa aguda durante la aplicación de un tratamiento de Radioterapia;
supondremos que el suceso final está perfectamente definido. El estudio está
pensado para que dure 16 semanas. Cada semana el paciente tiene una revi-
sión con el médico responsable de su tratamiento para evaluar si presenta la
reacción adversa; si es así se registra la semana en la que ha ocurrido el suceso
(marcado con la letra E en la figura), este es el caso de los pacientes 1, 2, 4 y 6.
Aunque un paciente finalice su tratamiento las semanas posteriores seguirá
teniendo una cita con el médico para ser evaluado.
Sin embargo, el estado final del sujeto puede ser tal que no haya presenta-
do el efecto adverso, es decir, está “vivo” en la última observación; el paciente
presenta lo que se denomina un tiempo censurado. Existen dos posibilidades,
la primera es que el paciente haya completado el seguimiento sin presentar
el suceso final, entonces se considera que el paciente es “retirado vivo” del es-
tudio, como ocurre con el paciente 5. La otra posibilidad es que el paciente
desaparezca del estudio, los motivos pueden ser diversos: la muerte durante
el tratamiento, el paciente decide abandonarlo, el médico suspenderlo, etc. Es
el caso de los pacientes 3 y 7. Estos últimos pacientes, como veremos en la
[ 401 ]
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1 E 3 P
2 E 4 E
3 P 7 P
Paciente
Paciente
4 2 E
E
R E
5 1
6 E 6 E
R
7 P 5
4/6/12 2/7/12 30/7/12 27/8/12 24/9/12 1 3 5 7 9

Fecha de revisión Seguimiento (semana)
Figura 3. El panel de la izquierda muestra cómo van entrado los pacientes en el estudio,
según el calendario. También muestra cuándo al paciente se le detecta la reacción adversa
(E), suceso final, si el paciente se pierde por algún motivo (P) o si el paciente llega al final
del estudio sin presentar el efecto final (retirado vivo, R). El panel de la derecha muestra el
tiempo que los pacientes han tenido un seguimiento y de qué forma finalizó.
siguiente sección, participan del cálculo de probabilidad en el análisis de su-

pervivencia. Un estudio con un número muy alto de sujetos perdidos puede
introducir un sesgo en los resultados, reduciendo la fiabilidad de las conclu-
siones que se puedan extraer del análisis. Estos sujetos pueden contribuir a la
probabilidad porque se presupone que cumplen el principio de independen-
cia entre los tiempos censurados y de supervivencia que hubieran presentado
si no se hubieran censurado.
5.2. Curvas de supervivencia: método de Kaplan-Meier

Las curvas de supervivencia, S(t), muestran la probabilidad de que el su-
ceso final no ocurra para un tiempo t. El método de Kaplan-Meier (KM) estima
el valor de S(t) para cada uno de los intervalos de tiempo de seguimiento en
los que se haya producido un suceso final durante el estudio; esto se debe a
que entre suceso final y suceso final la probabilidad de supervivencia no debe
variar. Si nos fijamos en el panel de la derecha de la figura 3 vemos que se han
producido 4 sucesos finales pero con tres valores de tiempo de supervivencia
diferentes, los pacientes 1 y 6 expresan el mismo tiempo. En total habrá que
estudiar 4 intervalos (i = 0, 1, 2, 3), los tres tiempos de supervivencia más el
intervalo inicial: [0,2[, [2,5[, [5,7[ y [7,16]. En el intervalo inicial S(t) debe valer
1 por definición.
En la tabla 3 se puede ver un resumen de los datos para cada intervalo
analizado y el cálculo que se ha seguido hasta llegar al valor de S(t). Es más
intuitivo comenzar estudiando la probabilidad de morir en un intervalo deter-
[ 402 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 9:
Periodo Riesgo Muertos Retirados Perdidos M(ti |ti−1 ) S(ti |ti−1 )

[ti ,ti+1 ) (ni ) (mi ) (ri ) (pi ) S(ti )
[0,2[ 7 0 0 1 0 1−0=1 1
[2,5[ 6 1 0 1 1/6 = 0,17 1 − 0,17 = 0,83 1 · 0,83 = 0,83
[5,7[ 4 1 0 0 1/4 = 0,25 1 − 0,25 = 0,75 1 · 0,83 · 0,75 = 0,62
[7,16] 3 2 1 0 2/3 = 0,66 1 − 0,67 = 0,33 1 · 0,83 · 0,75 · 0,33 = 0,2
Tabla 3. Cálculo de S(t), según el método de KM, para el ejemplo mostrado en la figura 3. La
primera columna muestra los periodos en los que varía la supervivencia. Para cada periodo
se muestran los sujetos que están en riesgo de sufrir el suceso (ni = ni−1 − mi−1 − ri−1 − pi−1),
los que muestran el suceso final (muertos, mi), los sujetos retirados vivos (ri) y los perdidos
(pi). Además se muestra la probabilidad de morir en el intervalo si se había sobrevivido
anteriormente, M(ti |ti−1 ); la probabilidad de sobrevivir ese intervalo si se había sobrevivido
anteriormente S(ti |ti−1 ) = 1 − M(ti |ti−1 ) y la probabilidad de supervivencia acumulada S(ti).
minado si se ha llegado “vivo” hasta ese punto, probabilidad condicionada y

que se puede expresar como M(ti |ti−1 ). Esta definición es una suerte de pro-
babilidad “instantánea” de morir, en la que solo hay que fijar la atención en
los valores propios del intervalo, así en el intervalo dos los pacientes en ries-
go son 6, los que han sobrevivido hasta ese punto, y se produce una “muerte”
(aparición de la reacción adversa) por tanto la probabilidad M(ti |ti−1 ) = 1/6.
La probabilidad de sobrevivir durante este intervalo de tiempo si se ha llega-
do “vivo” hasta ese punto, será el complemento a uno de esta probabilidad:
1 − M(ti |ti−1 ) = S(ti |ti−1 ).
Finalmente la probabilidad acumulada de sobrevivir un tiempo t, última
columna de la tabla 3, será la multiplicación de todas las probabilidades con-
dicionales precedentes S(ti |ti−1 ). Si analizamos el intervalo 2, fijándonos exclu-
sivamente en la foto final, podría plantearse la posibilidad de que han llegado
4 sujetos libres de la reacción adversa y que la probabilidad de supervivencia
sería 4/7 = 0,57; sin embargo, esto no es así porque han ido desapareciendo
sujetos en los intervalos precedentes que no han “muerto” y cuyo tiempo es
censurado, en nuestro ejemplo dos pacientes se perdieron en el estudio an-
tes del tercer intervalo. Estos pacientes antes de desaparecer han contribuido
al cálculo de probabilidades aumentando el número de pacientes en riesgo,
por eso la probabilidad final es 0,62. En cada nuevo intervalo los pacientes
en riesgo se calculan con los pacientes en riesgo del periodo precedente me-
nos los que murieron, fueron retirados vivos o se perdieron en ese intervalo:
ni = ni−1 − mi−1 − ri−1 − pi−1. Existen otros procedimientos para calcular cur-
vas de supervivencia diferentes del método de KM, como pueden ser el actua-
rial o el método de Nelson-Aalen (Collet 2000; Kleinbaum y Klein 2005), aunque
el de uso más extendido es el primero.
[ 403 ]
Baeza 8 28/12/2016
En general se puede expresar el valor de S(ti) de cada intervalo i (p en total)

como:
p
mi
S(ti ) = ∏ 1− (10)
i=0 ni
La figura 4 muestra la curva de supervivencia para los datos del ejemplo

que se ha desarrollado en esta sección. Inicialmente vale 1 y después la función
va descendiendo de valor en forma de escalera para cada momento en el que
se produce un suceso final. Conforme aumente el número de sujetos de un
estudio esta función en escalera verá suavizada su forma.
Se pueden comparar curvas de supervivencia diferentes, por ejemplo para
analizar dos tratamientos con fraccionamientos diferentes (Kleinbaum y Klein
2005; Collet 2000). Un ejemplo es el ensayo clínico aleatorizado “START” que
compara diferentes curvas de supervivencia de pacientes libres de enferme-
dad para esquemas de fraccionamiento de dosis distintos en pacientes con
cáncer de mama (Haviland y cols. 2013). La figura 5 reproduce las curvas de
supervivencia para tres de los esquemas de fraccionamiento: 50 Gy en 25 frac-
ciones de 2 Gy durante 5 semanas (línea continua); 41,6 Gy en 13 fracciones de
3,2 Gy durante 5 semanas (línea punteada) y 39 Gy en 13 fracciones de 3 Gy
durante 5 semanas (línea de trazos). El número de pacientes reclutado en cada
grupo fue 749, 750 y 739 respectivamente. La supervivencia en este caso sig-
nifica que el paciente está libre de enfermedad en el seguimiento. El trabajo
compara la curva de supervivencia del fraccionamiento estándar con las otras;
1,2 1,2
1,0 1,0
0,8 0,8
H(t)
S(t)
0,6 0,6
0,4 0,4
0,2 0,2
0,0 0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
t (semanas)
Figura 4. Se representa la curva de supervivencia según el método de KM obtenida de los
valores de la tabla 3 (línea continua), junto con su curva de riesgo acumulado (línea a trazos).
[ 404 ]
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Tema 9:
1,0
S(t)
0,8
0,6
1 3 5 7 9
Tiempo de seguimiento (años)
Figura 5. Reproducción de las curvas de supervivencia obtenidas del ensayo clínico “START
A” publicadas en (Haviland y cols. 2013). La supervivencia en este caso representa que el
paciente está libre de enfermedad. La línea continua representa la curva de supervivencia
para el grupo de pacientes que recibió el fraccionamiento estándar: 50 Gy en 25 fracciones
durante 5 semanas. Las otras dos curvas corresponden a los grupos que se trataron con los
fraccionamientos innovadores: 41,6 Gy en 13 fracciones durante 5 semanas (línea punteada)
y 39 Gy en 13 fracciones durante 5 semanas (línea de trazos).
en este caso, los investigadores emplean para la comparación el test de Wald.

El resultado del valor de p es de 0,57 y 0,48 en la comparación con las curvas
de 41,6 Gy y 39 Gy respectivamente. Por lo que se puede concluir que no hay
diferencias significativas de los dos fraccionamientos con respecto al fracciona-
miento estándar en la curva de supervivencia que evalúa a los paciente libres
de enfermedad durante un periodo de seguimiento de 10 años. Las tres curvas
de supervivencia presentan un aspecto muy suavizado, sin los escalones que
se observaban en la figura 4; este hecho se produce porque el tamaño de la
muestra es grande, y porque la frecuencia de ocurrencia de los sucesos finales
es uniforme y no muy elevada.
Otra función que se suele utilizar en los análisis estadísticos de los estudios clí-
nicos con seguimiento es la función de riesgo acumulado, H(t) = − log S(t), que
es la probabilidad acumulada que se tiene de morir en un instante de tiempo
t si se ha ido sobreviviendo a los intervalos precedentes. En la figura 4 se re-
presenta con línea de trazos la curva para los datos de nuestro ejemplo; en el
intervalo inicial el riesgo es cero ya que no se ha producido ningún suceso final,
conforme el tiempo pasa el riesgo va creciendo.
5.3. Modelo de Cox
El método de KM es útil si se quiere estudiar la supervivencia cuando no
intervienen más variables que el tiempo en el análisis. Sin embargo, pueden
existir otras variables que influyan en las posibilidades de que el suceso final se
produzca o no (edad, sexo, existencia de enfermedades previas, etc.), de mane-
ra similar al planteamiento que se propuso en los modelos de regresión lineal y
[ 405 ]
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logística en sus tres variantes. En estos casos se recurre a otros modelos de re-
gresión que van más allá de la curva de supervivencia, el de uso más extendido
es el modelo de riesgos proporcionales de Cox (Cox 1972).
El planteamiento de este modelo es que el riesgo acumulado se puede ex-
presar como:
H(t, Z) = H ∗ (t) eZ (11)
donde Z se puede describir de manera análoga al modelo logístico pero sin el

término α. Así para tres variables, y si el modelo tiene una intención descriptiva,
tenemos para la expresión de Z:
Z = β 1 X1 + β 2 X2 + β 3 X3 + γ12 X1 X2 + γ13 X1 X3 + γ23 X2 X3 (12)
El valor de e β1 se puede interpretar de igual forma que en el modelo logís-

tico, si se tenía inicialmente un riesgo acumulado H1, al incrementar la variable
X1 en una unidad el riesgo acumulado pasaría a ser: H2 = H1 e β1. La función de
riesgo acumulado se divide por tanto en dos partes: la primera es una función
del riesgo que solo depende del tiempo, H ∗ (t), y la segunda depende de forma
exponencial de las demás variables incluidas en el estudio.
Esta interpretación de los coeficientes exponenciales hace que, para un
mismo tiempo t y dos conjuntos de valores diferentes de las variables incluidas
en Z, las funciones de riesgo acumulado de ambas sean proporcionales entre
sí. A este supuesto se le llama de proporcionalidad.
Todo lo expuesto para la regresión logística tiene validez para la regresión
de Cox sin más que tener en cuenta que lo que se está ajustando es el riesgo,
en lugar de tener un OR se hablará de una razón de riesgos HR. De esta forma,
si el valor de HR es 1, o su IC contiene la unidad, se puede concluir que esa va-
riable no tiene importancia estadística en la función riesgo; un valor menor de
la unidad tendrá un efecto protector frente al riesgo que se evalúa, lo contrario
ocurrirá si se encuentra un valor mayor de la unidad (con la premisa de que el
suceso final es negativo para los sujetos que participan en el estudio).
6. Estudios epidemiológicos
Se ha ido desgranando a lo largo del capítulo que la evidencia científica va
más allá de la significación estadística e incluso de la fuerza de la asociación
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Baeza 8 28/12/2016
Tema 9:
entre las variables estudiadas. Tan importante como esos factores es el dise-
ño previo que se haya realizado del estudio epidemiológico del que se han
obtenido los datos. El diseño de un estudio no implica solo seleccionar el tipo
de estudio clínico que se va a utilizar, sino que abarca asuntos tan diversos
como los siguientes: el modo en que se haya decidido el tamaño de la mues-
tra, qué información previa se ha buscado y qué fuentes se han utilizado, qué
variables van a ser controladas, cuál es la población de estudio, cómo se han
recogido los datos, qué técnicas estadísticas se van a emplear en el análisis y
otros (Woodward 1999).
Cada tipo de estudio epidemiológico tiene sus ventajas e inconvenientes;

la elección de un estudio u otro puede conducir a conclusiones diferentes. En
general, se tiene la creencia de que el ensayo clínico aleatorizado doble o triple
ciego es el estudio epidemiológico que conduce a una mayor evidencia cien-
tífica. Sin embargo, este estudio no está exento de inconvenientes. La realidad
es que el mejor estudio es aquel que, bien diseñado, es capaz de responder a
la pregunta que trata de resolver: no siempre es necesario recurrir al ensayo
clínico aleatorizado. En algunos casos, su elección puede plantear incluso más
dudas éticas que otras opciones. Por ejemplo, si queremos estimar cuál es el
grado de beneficio que aporta la IMRT en la aparición de efectos adversos en
las glándulas parótidas frente a un tratamiento estándar para la Radioterapia
del cáncer de cabeza y cuello, se puede plantear que con los datos que se tie-
nen actualmente, provenientes de resultados de estudios previos, y sabiendo
que la parótida va a recibir menos dosis absorbida con la técnica de la IMRT
que con la estándar, no es necesario hacer un ensayo clínico aleatorizado, pues
sabemos que los pacientes del grupo de control (técnica estándar) van a recibir
un tratamiento peor desde el punto de vista del órgano de riesgo.
En conclusión, tanto el diseño como la elección del estudio van a tener

consecuencias sobre la evidencia científica, y estas deben ser bien evaluadas
teniendo en cuenta las posibles cuestiones éticas que se puedan plantear con
esta elección (BOE 2007).
6.1. Características diferenciadoras de un estudio

Se distingue, básicamente, entre dos tipos de estudios: los de observación
y los de intervención (también llamados experimentales). En el primero de
los casos se pretende describir o analizar algún hecho concreto, pero sin que
medie la intervención directa de los investigadores; el investigador es un ob-
servador externo al medio donde se desarrolla la cuestión, a la que se quiere
dar respuesta. En cambio, en los estudios de intervención, o experimentales,
el investigador pretende evaluar el efecto de incluir cierta variable en el pro-
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blema, desde un medicamento a una técnica de tratamiento o un programa

de prevención. En estos casos existe una acción directa sobre el medio que se
estudia.
Por otro lado, los estudios pueden ser prospectivos o retrospectivos, de-
pendiendo de si los datos que es preciso recoger se producen durante el estu-
dio o previamente a él respectivamente. La recogida de información de mane-
ra retrospectiva tiene una desventaja, y es que los datos fueron recogidos sin la
intención de participar en el estudio. Esto puede acarrear que los datos no sean
de la calidad que el estudio necesita e incluso introducir sesgos desconocidos,
ya que no se ha tenido control sobre la recolección de la información.
En los estudios puede existir o no un grupo de comparación o de control,
cuya finalidad es servir de cotejo con el grupo que se quiere observar o sobre
el que se realiza la intervención.
Finalmente los sujetos de un estudio pueden estar sometidos a un segui-
miento o no estarlo; en este último caso hablamos de estudios transversales.
En general, los estudios de intervención tienen seguimiento.
6.2. Principales estudios epidemiológicos

Existen multitud de estudios epidemiológicos, algunos de ellos híbridos
entre los que aquí se presentan. En este apartado hablaremos de las principa-
les características de los estudios epidemiológicos que podemos encontrar con
más frecuencia en las publicaciones científicas de nuestra área, estos son: es-
tudio de cohortes, de casos y controles, de corte, ensayo clínico y metaanálisis.
Los estudios de cohortes son estudios de observación que tienen como
finalidad analizar la influencia de una o varias variables sobre el estado de una
población con características bien definidas (cohorte). Es decir, el estudio parte
de estas variables para evaluar el efecto final que se produce en la población y
definir el grado de asociación que hay. Estos estudios pueden tener un grupo
de comparación en el que las variables de estudio tengan valor “nulo”. En cam-
bio, los estudios de casos y controles recorren el camino inverso: estudian una
determinada población a raíz de la presencia de cierto estado y a partir de ese
momento se evalúan los antecedentes de las variables para llegar a determinar
el grado de asociación. El grupo de control se seleccionará entre aquellos que
no presenten el estado objeto de estudio en una población definida previa-
mente. Ambos estudios incluyen el seguimiento del paciente. La ventaja prin-
cipal del estudio de casos y controles es que es barato y rápido de implementar,
ya que la mayoría de los datos están generados; la desventaja es que los da-
tos pueden estar sometidos a muchos sesgos que difícilmente desaparecerán.
Este hecho hace que sean inapropiados cuando se sospecha que la asociación
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Tema 9:
puede ser débil. En los estudios de cohortes, por el contrario, el control de los
sesgos es mucho mayor ya que existe una planificación previa a la recogida de
los datos, además el estudio sigue la evolución natural de los hechos y es más
sencillo demostrar la causalidad. Sin embargo, estos estudios son más costo-
sos tanto en tiempo como económicamente, lo que puede hacerlos inviables
cuando el tiempo de latencia para la aparición del estado final sea elevado (en
el ámbito de la Radioterapia la aparición de ciertos efectos adversos tardíos o
los procesos de carcinogénesis).
Otros estudios de observación muy extendidos son los de corte o transver-
sales. Estos estudios se caracterizan porque analizan el estado de una pobla-
ción en un momento dado del tiempo, lo que impide que se pueda establecer
ninguna relación causal entre las variables estudiadas, pero pueden ser muy
útiles para conocer la situación de un determinada enfermedad o de un deter-
minado proceso. Este hecho los hace apropiados para la mejora en la calidad
de procedimientos asistenciales en la práctica clínica.
Los estudios de intervención se pueden clasificar en dos: si se actúa sobre
el individuo se les denomina ensayos clínicos, si es sobre el grupo son ensayos
comunitarios; los programas de prevención se englobarían en estos últimos.
Los ensayos clínicos pueden o no tener grupo de control, y se denominan alea-
torizados si la asignación a estos grupos, de igual tamaño, se realiza con igual
probabilidad. El proceso de aleatorización debe estar bien detallado cuando se
diseña el estudio y ser adecuado, su no cumplimiento o no idoneidad puede
conducir a sesgos en el estudio. Además, los ensayos pueden incluir diferentes
enmascaramientos: del sujeto observado, que no sabe a qué grupo pertene-
ce; del observador y, finalmente, de la persona que realiza el análisis estadís-
tico. Según los enmascaramientos que el ensayo contenga, se les denomina
de ciego simple, doble o triple. La presencia de los enmascaramientos reduce
la posibilidad de sesgos y, en general, hace que los niveles de asociación sean
menores que si no están presentes en el estudio.
Los pacientes que son seleccionados para entrar en un estudio de inter-
vención deben cumplir unos criterios de elegibilidad muy definidos, si no los
cumple el individuo es descartado para participar en el ensayo. Por otro lado,
el criterio de aleatorización hace que los dos grupos, experimental y de control,
reciban los pacientes de manera que al final del proceso ambos sean equipa-
rables según las variables de confusión que se hayan previsto. Ambas caracte-
rísticas producen que la asociación tenga más posibilidades de estar libre de
confusión y el criterio de causalidad está muy controlado al seleccionar de ma-
nera específica los individuos que pueden participar. Sin embargo, este control
tan estricto hace que los ensayos clínicos tengan en muchos casos problemas
de validez externa, es decir, que las conclusiones a las que se llegan se puedan
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extrapolar a otras poblaciones con características diferentes a las del estudio. El

diseño de los ensayos clínicos debe superar cuestiones éticas, como por ejem-
plo dar un placebo al grupo de control, y la participación de los sujetos debe ir
acompañada de un consentimiento firmado por ellos (BOE 2007).
Finalmente existen los llamados metaanálisis, que tratan de recopilar
todos los estudios que existen sobre un tema y aplicar técnicas que preten-
den limitar el efecto de los sesgos con la finalidad de llegar a conclusiones
integradoras de todos los estudios participantes. Si el análisis se realiza de
manera cualitativa se le denomina revisión sistemática, en cambio el nom-
bre metaanálisis se suele reservar para aquellos que realizan una integración
cuantitativa, a través de técnicas estadísticas propias de este tipo de estudio.
Los metaanálisis tratan de aumentar la potencia de las pruebas estadísticas
de los estudios individuales, y esto se consigue porque al usar varios estu-
dios individuales se aumenta el tamaño de la muestra global. Los metaanálisis
también realizan una valoración de cómo fueron diseñados y la metodología
seguida en cada estudio individualmente, y valorar la evidencia científica que
aporta cada uno. Así, al inicio del estudio, se establecen unos criterios de se-
lección que, si no son cumplidos, provocan el descarte del estudio individual.
La asociación Cochrane (www.cochrane.org) trata de promover la realización
de metaanálisis para agrupar la evidencia científica y así facilitar la toma de
decisiones clínicas.
Es importante señalar que los metaanálisis están afectados por un sesgo
muy particular que es el sesgo de publicación, y que consiste en que tanto
las revistas científicas, como los revisores y los autores, tienden a publicar los
estudios epidemiológicos solo cuando existe asociación entre las variables del
estudio. Sin embargo no valoran que los estudios que no presentan asocia-
ción dan una información científica importante.
No es sencillo valorar el diseño y la metodología que un estudio clínico
presenta a través de su publicación científica. Existen guías que marcan las
directrices que debe seguir cada estudio epidemiológico y que nos pueden
ayudar a evaluar una publicación científica cuando nos enfrentamos a ella. Así
tenemos la guía “CONSORT” para ensayos clínicos (Schulz y cols. 2011); la guía
“STROBE” para estudios de observación (Von Elm E y cols. 2008), o “PRISMA”
para las revisiones sistemáticas (Moher y cols. 2010). Valorar la evidencia cien-
tífica de un trabajo requiere más que la simple lectura de una publicación; es
una aproximación crítica a lo que ahí se expone, lo que requiere conocimien-
tos específicos, no solo sobre la cuestión que se trata, sino también sobre la
metodología que se emplea en la investigación en Ciencias de la Salud.
[ 410 ]
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Tema 9:
7. Referencias
[1] ALTMAN D.G., MACHIN D., BRYANT T.N., GARDNER M.J. (2000). “Statistics
with confidence”, 2ª ed. Bristol: BMJ.
[2] BAUMAN G., RUMBLE R.B., CHEN J., LOBLAWX A., WARDE P., WHITTON A.,
ETHERIDGE S. (2012). “Intensity-modulated Radiotherapy in the treatment
of prostate cancer”. Clin. Oncol. 24:461-73.
[3] BENTZEN S.M. (1998). “Towards evidence based radiation oncology: im-
proving the design, analysis, and reporting of clinical outcome studies in
radiotherapy”. Radiother. Oncol. 46:5-18.
[4] BENTZEN S.M., DORR W., ANSCHER M.S., DENHAM J.W., HAUER-JENSEN
M., MARKS L.B., WILLIAMS J. (2003). “Normal tissue effects: reporting and
analysis”. Semin. Radiat. Oncol. 13:189-202.
[5] BENTZEN S.M., VAETH M., PEDERSEN P.D., OVERGAARD J. (1995). “Why
actuarial estimates should be used in reporting late normal-tissue effects of
cancer treatment”. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 32:1531-4.
[6] BOE (2007). “Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica”. BOE
28826-48.
[7] COLLET D. (2000). “Modelling survival data in medical research”. 2ª ed.
Boca Raton: Chapman and Hall.
[8] COX D. (1972). “Regression models and life tables”. J. R. Stat. Soc. 34:187-
220.
[9] DOMÉNECH J.M. (2010). “Fundamentos de Diseño y Estadística. UD 7.
Comprobación de hipótesis: Pruebas de significación, pruebas de hipótesis
y tamaño de los grupos”. 11ª ed. Barcelona: Signo.
[10] ELSTEIN A.S. (2004). “On the origins and development of evidence-based
medicine and medical decision making”. Inflamm. Res. 53:S184-9.
[11] GOODMAN S. (2008). “A dirty dozen: twelve p-value misconceptions”.
Semin. Hematol. 45:135-40.
[12] GØTZSCHE P.C., JØRGENSEN K.J. (2013). “Screening for breast cancer with
mammography (Review)”. The Cochrane Library 6.
[13] GRANN A., GRANN V.R. (2005). “The case for randomized trials in cancer
treatment new is not always better”. JAMA 293:1001-3.
[14] GUYATT G., JAESCHKE R., HEDDLE N., COOK D. (1995). “Basics statis-
tics for clinicians: 2. Interpreting study results: Confidence intervals”. CMAJ
152:169-73.
[ 411 ]
Baeza 8 28/12/2016
[15] HALPERIN E.C. (2009). “Randomized prospective trials of innovative radio-

therapy technology are necessary”. J. Am. Coll. Radiol. 6:33-7.
[16] HAVILAND J.S., OWEN J.R., DEWAR J.A., AGRAWAL R.K., BARRET J.,
BARRETT-LEE P.J., DOBBS H.J. (2013). “The UK Standardisation of Breast
Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treat-
ment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised
controlled trials”. Lancet Oncol. 14:1086-94.
[17] HOCKING R.R. (2013). “Methods and aplications of linear models”, 3ª Ed.
Hoboken: John Wiley & Sons.
[18] JØRGENSEN K.J. (2013). “Mammography screening. Benefits, harms, and
informed choice”. Dan. Med. J. 60: B4614.
[19] KLEINBAUM D.G., KLEIN M. (2005). “Survival analysis”, 2ª ed. New York:
Springer.
[20] LAWRENCE B.M., YORKE E.D., JACKSON A., TEN HAKEN R.K., CONSTINE
C.S., EISBRUCH A., BENTZEN S.M., NAM J., DEASY J.O. (2010). “Use of
normal tissue complication probabilities models in the clinic”. Int. J. Radiat.
Oncol. Biol. Phys. 76:S10-9.
[21] LEE W.R. (2008). “Technology assessment: vigilance required”. Int. J. Radiat.
[22] MIFTEN M.G.O., PARDA D.S., PROSNITZ R.G., MARKS L.M. (2007). “Using
quality of life information to rationally incorporate normal tissue effecs into
treatment plan evaluation and scoring”, in CURED I - LENT Late effects of
cancer treatment on normal tissue, 1st ed., P. C. L. Rubin, L. B. Marks and
P. Okunieff, eds. New York: Springer.
[23] MOHER D., LIBERATI A., TETZLAFF J., ALTMAN D.G., THE PRISMA GROUP.
(2010). “Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analy-
ses: the PRISMA statement”. Int. J. Surg. 8:336-41.
[24] ROTHMAN K.J. (2014). “Six persistent research misconceptions”. J. Gen.
Intern. Med. 29:1060-4.
[25] SCHULZ K.F., ALTMAN D.G., MOHER D., CONSORT GROUP. (2011).
“CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group
randomised trials”. Int. J. Surg. 9:672-7.
[26] SHETH S.A., KWON C.S., BARKER F.G. (2012). “The art of management
decision: From intuition to evidence-based medicine”. Otolaryngol. Clin. N.
Am. 45:333-51.
[ 412 ]
Baeza 8 28/12/2016
Tema 9:
[27] SOARES H.P., KUMAR A., DANIELS S., SWANN S., CANTOR A., HOZO
I., CLARK M., SERDAREVIC F., GWEDE C., TROTTI A., DJULBEGOVIC B.
(2005). “Evaluation of new treatments in radiation oncology: are they bet-
ter than standard treatments?” JAMA 293:970-8.
[28] SPIEGELHALTER J.D., ABRAMS R.K., MYLES P.J. (2004). “Bayesian ap-
proaches to clinical trials and health-care evaluation”. 1st ed. Chichester:
John Wiley & Sons.
[29] TRISHA G. (2001). “How to read a paper? The basics of evidence based med-
icine”. 2nd ed. London: BMJ Books.
[30] VON ELM E., ALTMAN D.G., EGGER M., POCOCK S.J., GØTZSCHE P.C.,
VAN-DENBROUCKE J.P., STROBE INITIATIVE. (2008). “The Strengthening
the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) state-
ment: guidelines for reporting observational studies”. J. Clin. Epidemiol.
61:344-9.
[31] WOODWARD M. (1999). “Epidemiology. Study design and data analysis”.
Boca Raton: Chapman & Hall.
8. Bibliografía
[1] BRUNER D.W. (2007). “Outcomes research in cancer sympton management
trials: The Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) conceptual model”.
J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 37:12-5.
[2] EVIDENCE-BASED MEDICINE WORKING GROUP. (1992). “Evidence-based
medicine. A new approach to teaching the practice of medicine”. JAMA
268:2420-5.
[3] GREENLAND S. (2006). “Bayesian perspectives for epidemiological re-
search: I. Foundations and basic methods”. Int. J. Epidemiol. 35:765-75.
[4] NAVIDI W. (2006). “Pruebas de hipótesis”. En Estadística para ingenieros y
científicos, 1ª ed., 368-474. México DF: Mc Graw-Hill Interamericana.
[5] SESHIA S.S., YOUNG G.B. (2013a). “The evidence-based medicine para-
digm: Where are we 20 years later? Part 1”. Can. J. Neurol. Sci. 40:465-74.
[6] SESHIA S.S., YOUNG G.B. (2013b). “The evidence-based medicine para-
digm: Where are we 20 years later? Part 2”. Can. J. Neurol. Sci. 40:475-81.
[ 413 ]
Baeza 8 28/12/2016
Baeza 8 28/12/2016
Fundamentos
de Física Médica
Volumen 1
Fundamentos
de Física Médica
adiobiología y principios
Medida de la radiación
Volumen 2
Radiodiagnóstico: bases físicas, equipos
Volumen 3
Radioterapia externa I.
de Oncología
Bases físicas, equipos, determinación de la dosis
absorbida y programa de garantía de calidad
Volumen 4 Volumen 8
Radioterapia externa II.
Dosimetría clínica, algoritmos de cálculo, Radiobiología y principios
sistemas de planificación y control de calidad
Volumen 5
de Oncología
Volumen 8. R
Braquiterapia: bases físicas, equipos
y control de calidad Editor de la colección:
Volumen 6
Medicina nuclear: bases físicas, equipos Editor del volumen:
y control de calidad Damián Guirado Llorente
Volumen 7
Proteccion radiológica hospitalaria
Volumen 8
de Física Médica
Radiobiología y principios de Oncología
Fundamentos
Volumen 9
Radiaciones no ionizantes I.
Ultrasonidos. Bases físicas, equipos
Volumen 10
Radiaciones no ionizantes II.
Resonancia magnética. Bases físicas,
equipos y control de calidad
ISBN 978-84-944186-3-1
ISBN: 978-84-944186-3-1
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Editor del volumen:

Depósito legal: M-41301-2016

Teresa Eudaldo Puell

Damián Guirado Llorente

José Manuel de la Vega Fernández

Manuel Vilches Pacheco

Amadeo Wals Zurita

Tema 1. Principios de Oncología. Epidemiología y

5. Neoplasias malignas más prevalentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

6. Factores de riesgo de cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

Tema 2. Principios de Oncología. Clasificación,

2. Metodología del estudio de un paciente oncológico . . . . . . . . . . . . 62

4. Modalidades de tratamiento oncológico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

5. Reevaluación y seguimiento tras la terapia oncológica . . . . . . . . . . 79

2. Interacción de la radiación con el medio celular . . . . . . . . . . . . . . . . 89

3. Modificación físico-química de la respuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

4. El ADN nuclear y la información genética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

5. Daño radioinducido en el ADN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

6. Reparación del daño celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

7. Efectos en el genoma. Mutaciones y aberraciones

8. Eficacia tóxica de las radiaciones ionizantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

9. Epigenética y genómica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

11. Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

12. Créditos de imágenes de Wikipedia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

Tema 4. Efectos celulares de la radiación . . . . 137

2. Ciclo celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

3. Muerte celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

4. El síndrome agudo de irradiación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163

5. Modelos matemáticos de supervivencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

6. El fraccionamiento de la dosis absorbida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

7. Factores que influyen en la supervivencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187

9. Radiobiología de las dosis absorbidas extremadamente altas . . 195

10. Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201

11. Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201

Tema 5. Estimación del riesgo para los efectos

2. Aspectos biológicos cuando las dosis absorbidas son bajas . . . . . 208

3. Riesgo a dosis absorbidas bajas. Epidemiología . . . . . . . . . . . . . . . . 221

4. Bases científicas para la estimación del riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . 230

5. Los límites de dosis de la ICRP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248

Tema 6. Fraccionamiento e isoefecto en

2. Tejidos de respuesta precoz y tardía. Radiobiología

3. Fraccionamiento y modelo lineal-cuadrático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266

4. Isoefecto en el modelo lineal-cuadrático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269

6. Reparación incompleta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288

7. Braquiterapia. Efecto de la tasa de dosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295

10. Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306

Tema 7. Efecto de la proliferación en la

2. Influencia de la proliferación tumoral en los resultados de la

3. La proliferación en la ecuación de isoefecto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316

4. Simulación de la Radioterapia fraccionada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322

6. Anexo “Actuaciones en caso de interrupción de los

2. Respuesta de los tumores a la radiación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345

3. Respuesta de los tejidos sanos a la radiación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359

4. Datos actuales de tolerancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372

5. Individualización de la Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377

6. Problemas para la estimación de las relaciones dosis-respuesta